FI70882C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara antrakinonderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara antrakinonderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI70882C FI70882C FI782481A FI782481A FI70882C FI 70882 C FI70882 C FI 70882C FI 782481 A FI782481 A FI 782481A FI 782481 A FI782481 A FI 782481A FI 70882 C FI70882 C FI 70882C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- hydroxy
- group
- bis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N31/00—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods
- G01N31/22—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods using chemical indicators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J45/00—Ion-exchange in which a complex or a chelate is formed; Use of material as complex or chelate forming ion-exchangers; Treatment of material for improving the complex or chelate forming ion-exchange properties
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G59/00—Polycondensates containing more than one epoxy group per molecule; Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups
- C08G59/18—Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups ; e.g. general methods of curing
- C08G59/40—Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups ; e.g. general methods of curing characterised by the curing agents used
- C08G59/62—Alcohols or phenols
- C08G59/621—Phenols
- C08G59/623—Aminophenols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G59/00—Polycondensates containing more than one epoxy group per molecule; Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups
- C08G59/18—Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups ; e.g. general methods of curing
- C08G59/68—Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups ; e.g. general methods of curing characterised by the catalysts used
- C08G59/686—Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups ; e.g. general methods of curing characterised by the catalysts used containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M1/00—Liquid compositions essentially based on mineral lubricating oils or fatty oils; Their use as lubricants
- C10M1/08—Liquid compositions essentially based on mineral lubricating oils or fatty oils; Their use as lubricants with additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M133/00—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing nitrogen
- C10M133/02—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing nitrogen having a carbon chain of less than 30 atoms
- C10M133/04—Amines, e.g. polyalkylene polyamines; Quaternary amines
- C10M133/12—Amines, e.g. polyalkylene polyamines; Quaternary amines having amino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Description
PD_ „ KUULUTUSJULKAISU „ Λ Λ Λ jgHA Μ 11^ UTLÄG G NIN G SSKRI FT 70882 C (45) Ρ" te.itti myönnetty
Piteet r.e J-Jele.t C7 10 100G
(51) Kv.lk.‘/lnt.ci.* C 07 C 97/26, 103/44, C 07 D 295/12, 203/12, 263/04 SUOMI FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 782481 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 15-08.78 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 1 5.08.78 (41) Tullut Julkiseksi — Blivit offentllg 1 6.02.79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväkslpanon ja kuul.julkaisun pvm.- 1$} ^
Patent- oeh registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publleerad lo .U / .00 (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prloritet 15- 08.77» 30.01.78, 30.01.78, 30.01.78, 05.05.78 USA(US) 82^872, 873040, 873041, 873174, 903292
Toteennäytetty-Styrkt (71) American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, USA(US) (72) Keith Chadwick Murdock, Pearl River, New York, Frederick Emil Durr,
Ridgewood, New Jersey, Ralph Grassing Child, Pearl River, New York, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten antrakinonijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av nya terapeutiskt användbara antrakinonderivat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten angrakinonijohdannaisten ja niiden tautomeeristen muotojen ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, XRl
r5 O NH-Q-N
Ec-Vi/R2
I I
_ O NH-Q-N
7 jossa kaavasssa A-B on CH=CH tai CH2-CH2, Q on (CH2)n, jossa n on kokonaisluku 2-4, ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta ve tyä, C.j _^-alkyyliä, monohydroksi-C2_4-alkyyliä, jolloin typpiato- 2 70882 miin nähden Λ-asemassa olevaan hiiliatomiin ei ole liittynyt hydr-oksiryhmää, tai ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta dihydr-oksi-C3_g-alkyyliä, jolloin typpiatomiin nähden Λ-asemassa olevaan hiiliatomiin ei ole liittynyt hydroksiryhmää, tai ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta formyyliä, trifluoriasetyyliä tai ryhmää, jonka kaava on -(CH2)n-°-R tai _(CH2)n_N:\ R4 jossa n on kokonaisluku 2-4, R on C^_^-alkyyli ja Rg ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai _^-alkyyliä, tai R^ ja R2 sekä typpiatomi, johon ne ovat liittyneet, tai Rg ja R4 sekä typpi-atomi, johon ne ovat liittyneet, muodostavat yhdessä morfolino-, piperatsino- tai oksatsolidinyyliryhmän tai ryhmän, jonka kaava on 2 m jossa m on kokonaisluku 2-4, R3 on vety tai hydroksi, Rg on vety tai hydroksi ja R^ on vety, hydroksi tai ryhmä, jonka kaava on /*8 -NH-CH2-CH2-N ^ R9 jossa Rg ja R^ tarkoittavat vetyä tai β-hydroksietyyliä, sillä edellytyksellä, että a) R^, R2, Rg, Rg ja R^ eivät samanaikaisesti tarkoita vetyä, b) kun Rg, Rg ja R^ tarkoittavat vetyä, R^/R2 ei ole vety/mo-nohydroksialkyyli, ja kun n on 2, R1/R2 ei ole -(CH2)2-0-(CH2)2~, vety/CH3, vety/C2Hg tai C2H5/C2H5, ja kun n on 3, R1/R2 ei ole CH3/CH3 tai -(CH2)4-, c) kun Rg ja R? tarkoittavat hydroksia ja kun n on 2, R1/R2 ei ole CHg/CHg, C4H9/C4H9 tai -(CH2)4-; kun n on 3, R^/R2 ei ole vety/vety, CHg/CHg, C3H7/C3H? tai -(CH2)2~0-(CH2)2~; kun n on 4, R1/R2 ei ole C2Hg/C2Hg, C4H9/C4H9 tai -(CH2)4-, ja 3 70882 d) kun Rg on hydroksi, toinen substituenteista Rg ja R^ on vety; kun R^ on vety, molemmat substituentit Rg ja R^ tarkoittavat vetyä.
Näillä yhdisteillä on todettu olevan kasvainten vastainen vaikutus.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A-B on CH2-CH2, ovat yleensä pysyviä yhdisteitä ja tunnetaan vastaavien antrakinonien leuko-muotoina. Näiden leuko-muotojen tiedetään esiintyvän vastaavina tautomeerisina muotoinaan, ja kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää myös nämä muodot. Leuko-muodot (tässä leuko-emäkset) ja niiden tautomeeriset muodot ovat esitettävissä seuraavien kaavojen avulla: / Rl o nh-q-n/ (I', leuko-emäs) n O NH-Q-N ^
7 1 N
1 /R1 R5 O «j-Q-N ^ r6vV\A R2 Τι (I", tautomeerinen ' _ muoto) VVV x«, R? O N-Q-N' R2
Kaavan I mukaisia antarkinonijohdannaisia, niiden tautomeerisia muotoja ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on R7 Ö x 4 70882 jossa A-B, R,., Rg ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on hydroksi tai halogeeni, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on h2n-q-n<^ R2 jossa Q, R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa ryhmä NR^R2 saadussa yhdisteessä muutetaan muuksi edellä määritellyksi ryhmäksi NR^R2, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa A-B on CH2~CH2, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A-B on CH=CH, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Tuote saadaan tavallisesti punertavanruskeana - sinisenmustana kiteisenä aineena, jolla on luonteenomainen sulamispiste ja ab-sorptiospektri ja joka voidaan puhdistaa uuttamalla alemmalla alka-nolilla sillä vapaat emäkset ovat suurimmiksi osaksi veteen liukenemattomia ja eräät niistä eivät liukene orgaanisiin liuottimiin. Orgaaniset emäkset (1,1' ja I") muodostavat myrkyttömiä additiosuolo-ja erilaisten farmakologisesti hyväksyttävien orgaanisten ja epäorgaanisten suolan muodostavien reagenssien kanssa. Täten happoaddi-tiosuoloja, joita valmistetaan sekoittamalla orgaanista vapaata emästä 1,2 - enintään 8 ekvivalentin kanssa happoa, sopivimmin neutraalisssa liuottimessa, muodostetaan sellaisten happojen kuten rikkihapon, fosforihapon, suolahapon, bromivetyhapon, sulfamiiniha-pon, sitruunahapon, maitohapon, omenahapon, meripihkahapon, viini-hapon, etikkahapon, bentsoehapon, glukonihapon, askorbiinihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa. Ensisijaisia happoja ovat suolahappo ja etikkahappo. Orgaanisten emästen happoadditiosuolat ovat, yleensä, kiteisiä kiinteitä aineita, suhteellisen hyvin veteen, me-tanoliin ja etanoliin liukenevia, mutta suhteellisen liukenemattomia polaarittomiin orgaanisiin liuottimiin kuten dietyylieetteriin, bentseeniin, tolueeniin ja näiden kaltaisiin liuottimiin.
Edellä kuvattu kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus suoritetaan edullisesti kuumentamalla reagoivia aineita noin 40-110°C:n lämpötilassa noin 2 - noin 10 tunnin ajan reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuten vedessä, alemmassa alkanolissa, esimerkiksi meta- 5 70882 nolissa, etanolissa, propanolissa, i-propanolissa, butanoli-isomee-rissä tai näiden kaltaisessa liuottimessa, tai amidi-liuottimessa kuten formamidissa, dimetyyliformamidissa tai näiden kaltaisessa liuottimessa, tai liuottimessa N,N,N',N'-tetrametyylietyleenidiamii-nissa tai niiden seoksessa.
Useimmissa tapauksissa tuote on kiinteätä ja kiteytyy itsestään, tai lisättäessä siemenkiteitä tai raaputettaessa, reaktioliuok-sesta tämän jäähtyessä ja voidaan koota talteen suodattamalla tai dekantoimalla. Toisissa tapauksissa reaktioseos voidaan konsentroida, esimerkiksi normaalia korkeammassa lämpötilassa vakuumissa, ja jäähtyessä tuote kiteytyy ja voidaan koota talteen suodattamalla tai dekantoimalla kuten edellä. Tietyissä muissa tapauksissa voi olla välttämätöntä, että liuotin haihdutetaan kuviin jotta tuote saataisiin talteen, tai vaihtoehtoisesti reaktioseokseen sekoitetaan toista sen kanssa sekoittuvaa liuotinta tai laimennetaan sillä, kuten esimerkiksi vettä, minkä jälkeen tuote kootaan talteen esimerkiksi suodattamalla tai uuttamalla. Koottu tuote voidaan puhdistaa esimerkiksi kiteyttämällä, kromatografisesti (levy- tai kolonnikroma-tografiaa käyttäen) tai edullisesti uuttamalla alemmalla alkanolil-la. Käyttökelpoisia ovat muutkin menetelmät kuten maserointi tai murskaaminen liuottimessa, esimerkiksi orgaanisessa liuottimessa kuten etanolissa.
Haluttaessa leuko-muodossa olevaa tuotetta, kolmirenkaisen lähtöaineen on oltava leuko-muodossa, ja sellaisia lähtöaineita on suojattava huolellisesti, erityisesti normaalia korkeammissa lämpötiloissa (so. huoneen lämpötilaa korkeammassa lämpötilassa) hapettavilta aineilta kuten, esimerkiksi, hapelta.
Täten haluttaessa leuko-tuotetta reaktio suoritetaan tavallisesti ja tehokkaasti ilmalta suojatussa atmosfäärissä. Täten reaktio voidaan suorittaa esim. typpi- tai argon-atmosfäärissä ja tätä varotoimenpidettä on käytettävä myös puhdistusmenetelmien yhteydessä, erityisesti menetelmissä, jotka edellyttävät normaalia korkeampia lämpötiloja. Haluttaessa aromaattista tuotetta ja käytettäessä aromaattista lähtöainetta, tällaiset varotoimet eivät tavallisesti ole välttämättömiä.
Leuko-muoto voidaan haluttaessa muuttaa helposti sinänsä tunnetuin menetelmin aromaattiseen muotoon. Eräs tällainen menetelmä on 6 70882 hapettaminen ilmalla. Muita menetelmiä ovat esimerkiksi käsittely kuumalla nitrobentseenillä, kloraniinilla, vetyperoksidilla ja nat-r iumperboraat il1a.
Kaavan I mukaisessa yhdisteessä esiintyvä määrätty ryhmä NR^R2 voidaan sinänsä tunnetuin menetelmin muuttaa muuksi edellä määritellyksi ryhmäksi NR^R2.
Esimerkiksi ryhmä NR^R2, jossa R1 ja/tai R2 tarkoittavat vetyä, voidaan helposti alkyloida esim. alkyylihalogenidilla, alkyyli-sulfaatilla, substituoidulla tai substituoimattomalla akryylonitrii-lillä tai näiden kaltaisella aineella. Käyttökelpoisia voivat olla myös aldehydit ja ketonit, jotka kondensoidaan pelkistysolosuhteissa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden muuttaminen happoadditiosuoloik-si voidaan suorittaa esimerkiksi liuottamalla tai suspendoimalla yhdiste liuottimeen, kuten alempaan alkanoliin (esim. metanoliin, etanoliin, isopropanoliin) ja käsittelemällä suolan muodostavalla reagenssilla, joka on liuotettu samaan tai erilaiseen liuottimeen. Yhdisteen etanolisuspensiota tai -liuosta voidaan käsitellä esim. laimealla tai väkevällä etikkahapolla, suolahapolla tai näiden kaltaisella hapolla, tai HCl:n etanoliliuoksella ja vastaava suola voidaan koota talteen esimerkiksi suodattamalla. Suolan muodostavaa reagenssia voidaan lisätä myös puhtaassa muodossa. Täten tuotteen liuosta tai suspensiota voidaan käsitellä jääetikkahapolla tai kaasun muodossa olevalla HClrlla, ja vastaava happoadditiosuola kootaan talteen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää aktiivisina aineosina farmaseuttisissa koostumuksissa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden on todettu ehkäisevän hiireen siirretyn kasvaimen kasvua ja aiheuttavat nisäkkäissä verisyövän ja sen sukuisten syöpälaatujen regressiota ja/tai lievittymistä kun niitä annetaan annoksin, joiden määrät ovat rajoissa noin 5 mg - noin 200 mg kehon painon kiloa kohden päivässä. Ensisijainen annostushoito-ohje optimituloksien saamiseksi on noin 5 mg - noin 50 mg kehon painon kiloa kohden päivässä, ja tällaisia annosyksiköitä käytetään siten, että aktiivista yhdistettä annetaan kaikkiaan noin 350 mg - noin 3,5 grammaa 24 tunnin aikana potilaalle, jonka kehon paino on noin 70 kg. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa millä tahansa sopivalla tavalla kuten suun kautta, laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaista tietä.
7 70882
Niitä voidaan antaa myös parenteraalisesti tai vatsaontelon sisäisesti. Vapaana emäksenä tai farmakologisesti hyväksyttävän suolan muodossa olevan aktiivisen aineosan liuoksia voidaan valmistaa veteen, johon on sopivasti sekoitettu pinta-aktiivista ainetta kuten hydroksipropyyliselluloosaa. Dispersioita voidaan valmistaa myös glyseriiniin, nestemäisiin polyetyleeniglykoleihin, ja niiden seoksiin sekä öljyihin. Tavanomaisissa varastointi- ja käyttöolosuhteissa nämä valmisteet sisältävät antiseptisia aineita mikro-organismien kasvun estämiseksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kasvainten vastainen vaikutus on osoitettu seuraavilla standardikokeilla.
Imusolu-verisyöpä P388-koe
Kokeissa käytetyt hiiret ovat DBA/2-hiiriä, kaikki samaa sukupuolta, minimipaino 17 g ja painoerojen ollessa enintään 3 grammaa. Koeryhmään kuuluu 5 tai 6 eläintä. Kasvainsiirros suoritetaan injektoimalla vatsaontelon sisäisesti 0,1 ml laimennettua vesivatsaisen nestettä, jossa on 106 imusolu-verisyöpä P388-solua. Koeyhdisteitä annetaan vatsaontelon sisäisesti (kasvaimen istuttamisen suhteen) ensimmäisenä, viidentenä ja yhdeksäntenä päivänä erilaisin annostuksin. Eläimet punnitaan ja eloon jääneiden määrä merkitään muistiin säännöllisin aikavälein 3C päivän aikana. Lasketaan keskimääräinen eloonjäämisaika ja eloonjäämisaikojen suhde käsitellyt eläimet (T)/ kontrolli-eläimet (C). Positiivisena kontrolliyhdisteenä on 5-fluo-riurasiili annettuna 60 mg/kg:n ruiskeannoksena. Tämän kokeen tulokset tätä keksintöä edustavien yhdisteiden osalta ilmenevät taulukosta I. Tehon kriteeriona on T/C x 100 > 125 %.
Taulukko I
70882
Imusolu-verisyöpä P388-koe
Yhdiste Annos Keskimääräinen T/C x 100 mg/kg eloanjääm. aika % _ (päiv.)__
Leuko-1,4-bis/7 2-aini- 100 19.0 158 noetyyli)-amino7-5,8- 50 23.0 192 dihydroksi-antrakinoni 25 19.0 158 12 18.0 150
Kontrolli 0 12.0 5-fluoriurasiili__60__19.5__162
Leuko-1,4-bis/2-(2- 200 2.0 18.0 iretyyliaminoe tyyli- 100 26.0 236.0 ammo)etyyliarnino7”5,8- 50 28.0 255.0 dihydroksi-antrakinoni 25 21.0 191.0 12.5 16.0 145.0 6.2 15.0 136
Kontrolli 0 11.0 5-fluoriurasiili__60__17.0__170
Leuko-1,4-bis/2-di- 200 18.0 200 metyyliaminopropyy- 100 15.0 167 liamino7-5,8-dihydrdk- 50 14.0 156 s i-antrakinoni 25 13.0 144 12.5 11.0 122
Kontrolli 0 9.0 5-f luor iurasiili__60__18.5__206 1,4-bis/J-(2-hydroksi- 12.5 13.0 130 etyyliamino)-etyyli- 6.2 20.0 200 aitdno7-5,8-dihydroksi- 3.1 22.0 220 antrakinoni-dihydro- 1.5 >29.0 >290 kloridi 0.78 >29.0 >290 0.39 27.0 270 0.19 25.0 250 0.09 21.0 210 0.04 20.0 200
Kontrolli 0 10.0 5-fluoriurasiili 60 20.0 200 9 70882
Taulukko I (jatkoa) Imusolu-verisyöpä P388-koe
Yhdiste Annos Keskimääräinen T/C x 100
Tvg./kg. eloonjääm. aika % (päiv.)
Leuko-1,4-bisZ2-(1-pipe- 200 7.0 78 ratsinyyli)-etyyliaminö?- 100 21.0 233 5,8-dihydroksi-antrakino- 50 16.0 178 ni 25 15.0 167 12.5 14.0 156
Kontrolli 0 9.0 j 5-fluoriurasiili__60__18.5__206_ 1.4- bis72-(metyyliamino)- 25 9.0 86 etyyliamino7-5,8-dihydrok- 12.5 16.0 152 ! si-antrakinani-dihydro- 6.2 20.0 190 kloridi 3.1 22.0 210 1.5 22.5 214 0.78 18.5 176 0.39 19.5 186 0.19 18.5 176 0.09 18.0 171 | 0.04 17.0 162 ;
Kontrolli 0 10.5 - | 5-fluoriurasiili__60__18.0__171_;
Leuko-1,4-bis {2-(2-hydrok- 25 12.0 114 si^etyyliamino) -etyyliami- 12.5 23.5 224 ! no/-5,8-dihydroksi-antra- 6.2 23.0 219 kinoni 3.1 26.0 248 1.5 >30.0 >286 0.78 28.0 267 0.39 22.0 209 0.19 21.5 205 f 0.09 21.5 205 0.04 18.5 176
Kontrolli 0 10.5 - 5-fluoriurasiili__60__18.0__171__ 1.4- bis/2-(2-aminoetyyli- 200 17.0 162 amino) -etyyliamino/-5,8- 100 16.0 152 dihydrbksi-antrakinoni 50 14.0 133 25 13.0 124
Kontrolli 0 10.5 - 5-fluoriurasiil i__60__17.0__162_’ 10 70882
Taulukko I (jatkoa)
Imusolu-verisyöpä P388-koe Kesk imääräinen
Yhdiste Annos eloonjääm. aika T/C x 100 m.g. Ag. (päiv.) % -----η
Leuko-l,4-/2-/di£Hiyd- 200 19.0 190 roksietyyli)amino7etyy- 100 17.0 170 liaraina/-5,8-dihydroksi- 50 16.0 160 antrakinoni 25 15.0 150 12.5 13.5 135 6.2 12.0 120
Kontrolli 0 10.0 5-fluoriurasiili__40__18.0__180_ 1.4- bisZ2-(2-hydroksi-l- 25 12.0 120 propyyliamino) etyyliami- 12.5 24.0 240 no?-5,8-dihydroksiantra- 6.2 23.0 230 kinoni-dihydrokloridi 3.1 22.0 220 1.56 19.0 190 0.78 19.0 190 0.39 17.5 175
Kontrolli 0 10.0 5-fluoriurasiili__40__18.0__180_ 1.4- bi3/2-72-(l-morfolii- 200 9.5 95 no)-etyyliamino/etyyli- 100 20.0 200 amino7~5,8-dihydraksi- 50 18.5 185 antrak inon i-tetrahydro- 25 19.5 195 kloridi 12.5 15.0 150 6.2 14.0 140 3.1 13.0 130
Kontrolli 0 10.0 5-fluoriurasiili__40__18.0__180_ 1.4- bis Q.-(3-hydroksi-l- 25 8.5 77 propyyliamino) etyyli- 12.5 >30.0 >273 andno7-5,8-dihydraksi- 6.25 26.0 236 antrakinoni-dihydroklo- 3.1 25.0 227 ridi 1.56 22.0 200 0.78 21.5 195
Kontrolli 0 11.0 5-fluoriurasiili__40__18.0__164_
Taulukko I (jatkoa) 11 70882
Imusolu-verisyöpä P388-koe
Yhdiste Annos Keskimääräinen T/C x 100 m.g./kg. eloanjääm. aika % (päiv.)
Leuko-1,4-bis/2-(3-hyd- 200 14.0 127 roksi-l-propyyliamino)- 100 38.0 345 etyyliamino7-5,8-dihydroksi 50 34.0 309 antrakinoni 25 22.0 200 12.5 19.5 177 6.25 16.5 150 3.1 18.5 168 | 1.56 19.5 177 0.78 18.0 164
Kontrolli 0 11.0 5-fluoriurasiili__40__17.0__155_j 1,4-bis/2-/di-(/Hiydrok- 200 >30.0 >333 | sietyyli)-aminc^etyyli- 100 22.0 244 j amino/-5,8-dihydroksi- 50 20.5 228 antrakinani-dihydro- 25 21.5 239 kloridi 12.5 18.5 206 6.2 18.5 206 3.1 19.0 211 1.56 16.0 178 0.78 14.5 161 j
Kontrolli 0 9.0 5-f luor iurasiil i__60__20.5__228_
Leuko-1,4-bisZ3-(2-hydrok- JOO 33.5 305 si-etyyliamino) -1-propyy- liamino/-5,8-dihydroksi- ' 12.5 Ϊ9.0 173 6.25 18.0 164 3.12 15.0 136
Kontrolli 0 11.0 5-fluoriurasiili__40__17.5__159_’
Leuko-1,4-bis (2-(2-hyd- 20Θ 9.0 82 roksi-l-prapyyliamino)- 100 26.5 241 etyyliamino7~5,8-dihyd- 50 24.0 218 raksiantrakincni 25 20.5 186 \ 12.5 i 21.5 j 195 I 6.25 20.0 f 182 !
Kontrolli I 0 j 11.0 j 5-fluoriurasiili_j_40_! 17.5_j 159_f 70882
Taulukko I (jatkoa) Imusolu-verisyöpä P388-koe
Yhdiste Annos Keskimääräinen T/C x 100 m.g.Ag. eloanjääm. aika % (päiv.) 1.4- bis/X- (2-hydroksi- Γ 100 12.5 114 etyyliamino)-1-propyyli- j 50 32.5 291 amino7-5,8-dihydroksi- 25 26.5 241 antrakinoni-dihydro- 12.5 22.5 205 kloridi 6.25 19.0 173 3.12 19.0 173 1.56 16.0 145 0.78 15.0 136
Kontrolli 0 11.0 5-fluoriurasiili__40__17.5__159 1.4- bis/2-(l-atsiridiino)- 100 28.5 285 etyyliaming7_5,8-dihydrcksi 50 21.5 215 antrakinoni 25 20.0 200 12.5 20.5 205 6.25 18.5 185 3.12 19.5 195 1.56 17.0 170 0.78 14.0 140
Kontrolli 0 5-fluoriurasiili__60__20.5__205 1,4 -bis [2- (2-metyy 1 iamino- 100 22.0 220 etyyliamino) etyyliamino?- 50 22.0 220 5,8-dihydroksiantrakinoni- 25 19.5 195 tetrahydrbkloridi 12.5 17.0 170 6.25 16.0 160 1.12 13.5 135 1.56 13.0 130
Kontrolli 0 10.0 5-f luor iurasiil i__40__16.0__160 1.4- bis-(2-aminoetyyli- 12.5 8.0 73 amino)-5,8-dihydroksi- 6.2 15.5 141 antrakinoni-dihydro- 3.1 30.0 273 kloridi 1.56 20.0 182 0.78 24.5 I 223 0.39 25.5 232 0.19 23.0 209
Kontrolli 0 11.0 ! 5-f luor iurasiil i_j_60__20.5_;_186 13 70882
Imusolu-verisyöpä P388-koe Käytetty menetelmä on muuten sama kuin aikaisemmin imu-soluverisyöpä P388-kokeen yhteydessä on selostettu, mutta kokeiltavia yhdisteitä annetaan eri annoksin suun kautta eikä vatsaontelon sisäisesti. Tämän kokeen tulokset, jotka on saatu tyypillisillä tämän keksinnön yhdisteillä, ilmenevät taulukosta II. Tehokkuuden kriteeriona on T/C x 100 125 %.
Taulukko II
Imusolu-verisyöpä P388-koe (lääkkeen anto suun kautta)
Yhdiste Annos Keskim. eloon- T/C x 100 mg/kg jäämisaika % päivinä (päiviä) _ 1-9__ 1,4-bis- (2-dimetyyliamino- 100 17.5 159 etyyliamino) -antrakinani 50 13.5 123 25 14.0 127
Kontrolli 0 11.0 5-fluorlurasiili 20_ 13.5_ 127_
Imusolu-verisyöpä L1210-koe
Menetelmä on muuten sama kuin imusolu-verisyöpä P388-ko-keessa, jossa anto tapahtui vatsaontelon sisäisesti, mutta kas-vainsiirteenä on imusolu-verisyöpä L1210, jota istutettiin kon-sentraation ollessa 105 solua hiirtä kohden ja laskettiin keskimääräinen eloonjäämisaika. Tätä keksintöä edustavalla yhdistellä saadut tulokset ilmenevät alla olevasta taulukosta III.
Taulukko III
70882
Imusolu-verisyöpä L1210-koe yhdiste Annos Keskimääräinen T/C x 100 mg/kg eloon jäämisaika „ (päiviä) 1,4-bis-(2-dimetyyli- 50 12,0 135 aminoetyyliamino) - 25 11,0 124 antrakinoni 12 9,4 106
Kontrolli 0 8,9 5-fluoriurasiili 20 17f6 188
Mslanoottinen tummasolusyöpä B16 Käytettävät eläimet ovat C57BC/6-hiiriä, kaikki samaa sukupuolta, minimipaino 17 g ja painoerojen ollessa enintään 3 g. Koeryhmässä on normaalisti 10 eläintä. Yhden gramman erä melanoottis-ta tummasolukasvainta B16 homogenisoidaan 10 ml:aan kylmää tasapainotettua suolaliuosta ja kuhunkin koehiireen istutetaan vatsaontelon sisäisesti 0,5 ml:n tasaosia homogenisaattia. Koeyhdisteitä annetaan vatsaontelon sisäisesti päivinä 1-9 (kasvaimen istuttamiseen nähden) erilaisin annoksin. Eläimet punnitaan ja eloon jääneet kirjataan säännöllisesti 60 päivän ajan. Lasketaan keskimääräinen eloonjäämisaika ja eloonjäämisaikojen suhde käsitellyt eläimet (T)/ kontrolli-eläimet (C). Positiivisena kontrolliyhdisteenä on 5-fluoriurasiili annettuna 20 mg/kg:n ruiskeannoksena. Tämän kokeen tulokset tätä keksintöä edustavien yhdisteiden osalta ilmenevät taulukosta IV. Tehokkuuden kriteeriona on T/C x 100 — 125 %.
Taulukko IV
15 70882
Melanoottinen tununasolusyöpä B16-koe
Yhdiste Annos Keskimääräinen T/C x 100 mg./kg. eloonjäämisaika % _ (päiv.)__ 1.4- bis/l3-diiretyyliamino- 25 20.0 125 propyyli)-aminoT-S,8-di- hydraksi-antrakinoni
Kontrolli 0 16.0 5-fluoriurasiili_ 20__26.5__166_
Leuko-1,4-bis/l2-amino- 12 32.0 200 etyyli)-amino/-5/8-dihyd- roksi-antrakinoni
Kontrolli 0 16.0 5-fluoriurasiili__20__26.5__166_
Leuko-1,4-bis(3-aminopro- 50 31.5 197 pyyliamino)-5,8-dihydrok- 25 27.0 169 si-antrakinoni 12 23.5 147 6 22.5 141
Kontrolli 0 16.0 5-fluoriurasiili__20__26.5__166_
Leuko-1,4-bis/2-dimetyyli- 100 21.0 124 aminopropyyliamino7-5,8- 50 28.5 168 dihydroksi-antrakinoni 25 24.5 144 12.5 20.5 121 6 19.5 115
Kontrolli 0 17.0 5-f luor iurasiil i__20__30.0__176_ 1.4- bis/2-(2-hydrbksietyyli- 12 11.0 73 amino) -e tyy 1 iamino7- 5.8- 6 15.0 100 dihydroksiantrakinoni- 3 >28.5 >190 dihydrbkloridi 1.5 >34.0 >227 0.7 >34.0 >227 0.3 34.0 227
Kontrolli 0 15.0 5-fluoriuraslili__60__23.0__153_
Leuko-1,4-bis(4-amino- 100 21.0 124 butyyliamino)-5,8- 50 20.0 118 dihydroksi-antrakinoni 25 18.5 109 12 16.0 94
Kontrolli 0 17.0 5-fluoriurasiili_ 20_30.0__176__ 16 70882
Taulukko IV (jatkoa)
Melanoottinen tummasolusyöpä Bl6-koe
Yhdiste Annos Keskimääräinen T/C x 100 mg./kg. eloonjäämisaika % ___ (päiv.)___
Leuko-1,4-bis/2-(2-hydrok- 6 9.5 59 sietyyliamino) -etyyliami- 3 20.5 128 nö7~5,8-dihydrdksi- 1.5 30.0 187 antrakinoni 0.75 28.5 178 0.37 22.0 137
Kontrolli 0 16.0 5-fluoriurasiili__20__27.5__172__
Leuko-1,4-bis (2-(metyyli- ^ amino) -etyyliamino7-5,8- ’ '194 dihydroksi-antrakinoni ^ 22^ 0.7 27.5 172
Kontrolli 0 16.0 5-fluoriurasiili_20_27.5_i_172__
Ridgway-luusarkooma Käytettävät eläimet ovat AKö^^/J-hiiriä, kaikki samaa sukupuolta, minimipaino 17 g, painoerojen ollessa enintään 3 g. Koeryhmässä on normaalisti 8 eläintä. Kasvainta annetaan ihonalaisesti troakaarilla viitenä 2 mm:n fragmenttinä hiirtä kohden. Koeyhdisteitä annetaan vatsaontelonsisäisesti joka neljäs päivä kaikkiaan kuutena injektona 15. päivästä alkaen (kasvaimen istuttamisesta laskien) erilaisin annoksin. Eläimet punnitaan ja eloonjääneet lasketaan säännöllisesti 90 päivän ajan. Kasvainten regressiot tallennetaan kaikkien eläinten osalta. Taulukossa V ovat tulokset tästä kokeesta, jotka on suoritettu tätä keksintöä edustavalla yhdisteellä, ilmaistuna prosentteina eläimiä, joilla esiintyi kasvaimen regressiota.
17 co ιο in η O' co o ro n rH 10 7 Π ft fi 0 o o i - oo oi r-i*-ira m en en t \J e.
g Q r-C ry f—< i—I t—I 4—I *—l H ri H
S > * IB o----- φ · > ¢9 I® uo m in m .s g. cä£' , ...
•HJj’.Sg y ro n co o o e\i en vo ooinm Οι-P ,v o nj op -tr ir σ> o n iin myy vo oo oo m :§ o vo p< Ui OJ <o in H 0 > tn • *“ S 8 •d^& o oocnooo cm o o o o n- E _ fr ojfM ή o o tn :3 <g Φ h h
Sh * ' Q) -H C 0 Φ <#> -ro E__ έ1 e t/ι icooHHcn y en vo o o en mQ) (Tl O Ί1 ID H in (M ro o o en
§ rH rH
55 I ?r n tn en en
$ io id -H
a ^ * E______ S C en r\i ro n o o vovoco oor^ H "d ^ co in vo in Γ' vd y m in r* im j> ^ 1-1 m id y σι in en h ' Λ5 Ϊ----- > s έ +1
0 <0 S JK
i> g ^ e^p a in in id co eno id m y y cd h Λί O =5 S Λ :r3 \ W W\ \ W W\ 3 n ENm o in m o o o «h o o y m y > h β·η g s s ?:f§
Eh tn _ E {o -h 3 m h !> j)----- d
•H C
I -H cn y h ω (N y n i—i ry y c\i en y >i ju vo r* vd co oo co in in m y en en
I SI
f s **-----
H < C
«s δ !2 ti :ro > <d "h in m n co oo n f' co ra oo ra vd n *s*j &*d +_ £ rH »H ---- tr in o m Λ< . · · y) V. i o o m n id inrsivo Hrto 0 ,o in (N M m h _
§ 0 · -· . -E
•5 w I J -H :¾ g ^ | ^ J $ 3 m I I I » I II iSSffi s g s S s-i jgf^-g s I ! + 18 70882
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
Leuko-1,4-bis(2-mofoliinoetyyliamino)-5,8-dihydroksiantra- kinoni
Liuoksesta, jossa on 15,62 g N-(2-aminoetyyli)morfoliinia 40 ml:ssa N,N,N',N'-tetrametyylietyleenidiamiinia poistetaan ilma johtamalla sen läpi kuplina typpeä 15 minuutin ajan. Hitaasti sekoittaen lisätään 10,97 gramman erä leuko-1,4,5,8-tetrahydroksiantra-kinonia ja suspensiota kuumennetaan öljyhauteella, jonka lämpötila on 49-51°C. Seoksen annetaan jäähtyä typpiatmosfäärissä. Kiinteä aine otetaan talteen ja pestään etanolilla, jolloin saadaan 18,07 g haluttua tuotetta oliivinvärisenä kiinteänä aineena, sp. 223-227°C.
Esimerkki 2 1,4-bis(2-morfoliinoetyyliamino)-5,8-dihydroksi-antrakinoni 13.90 gramman erä leuko-1,4-bis(2-morfoliinoetyyliamino)- 5,8-dihydroksi-antrakinonia hapetetaan 100 mlrssa nitrobentseeniä kuumentaen, jolloin saadaan 10,30 g haluttua tuotetta mustina sauvoina, sp. 241-243°C.
Esimerkki 3
Leuko-1, 4-bisZT( 2-dietyyliaminoetyyli) amino7-5,8-dihydroksi- antrakinoni
Toistetaan esimerkin 1 menetelmä käyttämällä 13,95 g N,N-di-etyylietyleenidiamiinia N-(2-aminoetyyli)-morfoliinin asemesta, jolloin saadaan 13,97 g haluttua tuotetta punaisenruskeana kiinteänä aineena, sp. 182-185°C.
Esimerkki 4 1, 4-bisZT( 2-dietyyliaminoetyyli) amino7-5,8-dihydroksi-antrakinoni 10.90 gramman erä leuko-1,4-bis/K2-dietyyliaminoetyyli)-amino?^ ,8-dihydroksiantrakinonia hapetetaan esimerkissä 2 selostetulla tavalla, jolloin saadaan 6,35 g haluttua tuotetta sinisenmustina neulasina, sp. 202-204°C.
70882 19
Esimerkki 5
Leuko-1,4-bis/2-(1-pyrrolidinyyli)etyyliamino7~5,8-dihydroksi-antrakinoni
Toistetaan esimerin 1 mukainen menetelmä käyttämällä 12,05 g N-2-pyrrolidiinoetyyliamiinia N-(2-aminoetyyli)-morfoliinin asemesta, ja 80 ml N,N,N',N'-tetrametyylietyleenidiamiinia, jolloin saadaan 13,24 g haluttua tuotetta punaisenruskeana kiinteänä aineena, sp. 180-185°C.
Esimerkki 6 1,4-bis^2- (1 -pyrrolidinyyli) etyyl laming-5,8-dihydroksiantra-kinoni 8,61 gramman erä leuko-1, 4-bis/Z2- (1 -pyrrolidinyyli) etyyli/-amino7~5,8-dihydroksiantrakinonia hapetetaan esimerkissä 2 selostetulla tavalla. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen tolueenista, jolloin saadaan 5,12 g haluttua tuotetta sinisenmustina kiteinä, sp. 193-196°C.
Esimerkki 7
Leuko-1,4-bisZ2-(metyyliamino)-etyyliaminoy-S,8-dihydroksi-antrakinoni
Toistetaan esimerkin 5 mukainen menetelmä käyttämällä 8,90 g N-metyylietyleenidiamiinia N-2-pyrrolidiinoetyyliamiinin asemesta, jolloin saadaan 13,73 g haluttua tuotetta tummanvihreänä kiinteänä aineena, sp. 157-160°C.
Esimerkki 8
Leuko-1,4-bis(2-aminoetyyliamino)-5,8-dihydroksi-antrakinoni Reaktioseosta, jossaon 10,97 g leuko-1,4,5,8-tetrahydroksi-antrakinonia 80 ml:ssa N,N,Ν',N'-tetrametyylietyleenidiamiinia, josta ilma on poistettu ja jossa on 7,22 g etyleenidiamiinia, lämmitetään ja sekoitetaan typen suojaamana 48-50°C:ssa tunnin ajan. Seoksen annetaan olla paikoillaan hitaan typpivirtauksen suojaamana, jolloin muodostuu kiinteätä ainetta, joka kootaan talteen ja pestään etyyliasetaatilla, asetonitriilillä ja petrolieetterillä, jolloin saadaan 13,8 g haluttua tuotetta punaisenmustana kinteänä aineena, joka ei sula vielä 350°C:ssa; IR 6,34, 8,20 yum.
20 70882
Esimerkki 9
Leuko-1/4-bis/2-(2-hydroksietyyliamino)etyyliamino7~5,8- dihydroksiantrakinoni
Suspensiota, jossa on 12,5 g 2-(2-aminoetyyliamino)-etanolia 40 niissä N,N,N',N'-tetrametyylietyleenidiamiinia sekoitetaan ja ilma poistetaan johtamalla sen läpi kuplina typpeä 15 minuutin ajan. Vähitellen lisätään sekoittaen 10,97 gramman erä leuko-1,4,5,8-tet-rahydroksi-antrakinonia. Suspensiota lämmitetään ja sekoitetaan typen suojaamana öljyhauteessa 50-52°C:ssa 5 tuntia. Seoksen annetaan olla paikoillaan ja jäähtyä typen suojaamana 12 tunnin ajan. Kiinteä aine kootaan talteen dekantoimalla, liotetaan etanolissa, kootaan talteen ja pestään etanolilla, jolloin saadaan 15,06 g haluttua tuotetta vihreänharmaana kiinteänä aineena, sp. 129-131°c.
Esimerkki 10
Leuko-1,4-bis/2-/3i ( £>-hydroksietyyli) aminq7etyylianino7_ 5,8-dihydroksiantrakinoni
Liuosta, jossa on 17,8 g N,N-di(2-hydroksietyyli)-etyleeni-diamiinia 100 mlissa metanolia jäähdytetään jäähauteessa, sekoitetaan ja ilma poistetaan johtamalla seoksen läpi kuplina typpeä 15 minuutin ajan. Sekoittaen lisätään vähitellen 10,97 gramman erä leuko-1,4,5,8-tetrahydroksiantrakinonia ja jatketaan jäähdyttämistä. Suspensiota lämmitetään ja sekoitetaan typen suojaamana öljy-hauteessa 50-52°C:ssa tunnin ajan ja sen jälkeen seoksen annetaan olla paikoillaan ja jäähtyä typen suojaamana yön ajan. Kiinteä aine kootaan talteen ja pestään etanolilla, jolloin saadaan 14,8 g punai-senruskeata kiinteätä ainetta, sp. 165-168°C.
Esimerkki 11 1,4-bis/2-(metyyliamino)etyylianing7-5,8-dihydroksi-antraki- noni-dihydrokloridi
Suspensioon, jossa oli 11,60 g (0,03 moolia) leuko-1,4-bis-/2-(metyyliamino)etyyliamino7-5,8-dihydroksiantrakinonia 200 ml:ssa 2-metoksietanolia lisättiin vähitellen sekoittaen 15 ml 8n kloori-vedyn etanoliliuosta. Systeemiä jäähdytettiin jäähauteessa ja sekoitettiin lisättäessä vähitellen 7,50 g (0,0305 moolia) kloraniili-jauhetta. Seosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa ja laimennettiin 600 mlilla eetteriä. Kiinteä aine koottiin talteen ja pestiin tetrahydrofuraani11a. Tuote (14,16 g) kiteytettiin uudelleen 21 70882 liuottamalla 130 ml:aan vettä ja lisäämällä 650 ml asetonia, jolloin saatiin 13,15 g sinisenmustaa kiinteätä ainetta, joka ei vielä sula 350°C:ssa, IR 6,20 6,39, 8,26, 12,13 yum.
Esimerkki 12 1,4-bisZ3~(2-aminoetyyliamino)etyyliamino7-5,8-dihydroksi- antrakinoni
Noudatettaessa esimerkin 3 yleistä menetelmää seoksesta, jossa oli 10,97 g leuko-1,4-5,8-tetrahydroksiantrakinonia, 80 ml N,N,N',N'-tetrametyylietyleenidiamiinia ja 21,84 g (0,24 moolia) dietyleenitriaminia, muodostui nopeasti paksu, jähmettynut massa, joka esti tehokkaan sekoituksen, minkä vuoksi reaktioaika pidennettiin 24 tunniksi. Seoksen annettiin jäähtyä ja pinnalla oleva neste dekantoitiin pois ja heitettiin menemään. Liuos, jossa hyytynyt massa oli 100 ml:ssa metanolia, suodatettiin, ja sen annettiin sitten hapettua ilmassa neljän päivän ajan osittain peitetyssä pullossa. Erotettu hyytelömäinen massa muuttuin kiinteäksi sekoitettaessa hapetettua seosta 200 ml:n kanssa asetonitriiliä ja sen jälkeen seoksen annettiin olla paikoillaan tunnin ajan. Kun kiinteä aine oli koottu talteen ja pesty ensin asetonitriilillä ja sitten eetterillä, saatiin 10,88 g sinisenmustaa jauhetta, joka ei vielä sula 350°C:ssa; IR 6,21, 6,42, 8,31 yum.
Esimerkki 13
Leuko-1 , 4-bis/~2-dimetyyliaminopropyyliamino7-5,8-dihydroksi- antrakinoni 12,26 g 2-dimetyyliaminopropyyliamiinia reagoidessa tunnin ajan 10,97 gramman kanssa leuko-1,4,5,8-tetrahydroksiantrakinonia 100 ml:ssa etanolia, saadaan 7,29 g punaisenruskeita kiteitä, jotka muuttuvat mustiksi 255°C:ssa, mutta eivät vielä sula 350°C:ssa; IR 6,31 , 8,11, 12,01 yum.
Esimerkki 14
Leuko-1,4-bisZ2~(2-metyyliaminoetyyliamino)etyyliamino7-5,8- dihydroksiantrakinonl
Liuokseen, jossa on 14,10 g 1-metyyli-dietyleenitriamiinia 50 ml:ssa etanolia ja 40 ml N,N,Ν',N'-tetrametyylietyleeniamiinia lisätään 10,97 g leuko-1,4,5,8-tetrahydroksiantrakinonia kuten esi- „ 70882 22 merkissä 1. Seosta lämmitetään 50°C:ssa ja sekoitetaan typen suojaamana tunnin ajan, jäähdytetään jäähauteessa, kiinteä aine kootaan talteen ja pestään kylmällä etanolilla, jolloin saadaan 7,23 g vihreänmustia kiteitä, sp. 108-111°C.
Esimerkki 15
Leuko-1,4-bis/2-(1-piperatsinyyli)etyyliamino/-5,8-dihydroksi-antrakinoni
Sovellettaessa esimerkin 14 menetelmää käyttämällä 1550 g N-(2-aminoetyyli)piperatsiinia saadaan 3,92 g mustaa jauhetta, joka ei sula 350°C:ssa ja heitetään pois. Emänesteen ja etanoli-pesunesteiden seoksesta, joka on ollut paikoillaan ja osittain pienentynyt haihtumalla varastoitaessa sekoittamatta kaksi viikkoa korkittomas-sa pullossa, saostuu kiinteätä ainetta, joka kootaan talteen ja pestään etanolilla, jolloin saadaan 6,19 g otsikon yhdistettä mustana kiinteänä aineena, sp. 200-203°C.
Esimerkki 16 1.4- bis(2-aminoetyyliamino)-5,8-dihydroksiantrakinoni-dihydro-kloridi
Hapettamalla kloraniilin kanssa 28,25 g esimerkin 8 tuotetta esimerkin 11 mukaisella menetelmällä, saadaan 29,66 g raakaa, sinisenmustaa kiinteätä ainetta, joka uutetaan sitten sekoittamalla 14 tuntia 800 ml:n kanssa vettä. Kiinteät aineet poistetaan sentri-fugoimalla ja pinnalla oleva neste pakkaskuivataan, jolloin jäljelle jää 16,38 g sinisenmustaa kiinteätä ainetta, joka ei sula 350°C:ssa.
Esimerkki 17 1.4- bis/2-(2-hydroksietyyliamino)etyyliamino7-5,8-dihydroksi-antrakinoni-dihydrokloridi
Hapetettaessa kloraniililla 17,86 g esimerkin 9 tuotetta esimerkin 11 mukaisella menetelmällä saadaan (uusintakiteytystä suorittamatta) 21,34 g sinisenmustaa kiinteätä ainetta, sp. 203-205°C. Esimerkki 18 1.4- bis/2-(2-metyyliaminoetyyliamino)etyyliaminoy-5,8-dihydr-oksi-antrakinoni-tetrahydrokloridi 23 7 0 8 8 2
Esimerkin 14 tuotetta {11,70 g) hapetetaan kloraniililla esimerkin 11 menetelmällä, jolloin saadaan 18,03 g sinisenmustaa kiinteätä ainetta, sp. 190-203°C.
Esimerkki 19 1.4- bis/2-(2-hydroksietyyliamino)etyyliamino7-5,8-dihydrok-si-antrakinoni
Esimerkin 9 synteesin muunnelmassa käytetään liuottimena 100 ml etanolia. Leuko-tuotteesta saadun emänesteen annetaan olla paikoillaan kaksi viikkoa korkittomassa pullossa, jolloin hapettunut tuote erottuu. Se kootaan talteen ja pestään etanolilla, kiteytetään sitten uudelleen etanolista, jolloin saadaan sinisenmustia kiteitä, sp. 175-177°C.
Esimerkki 20
Leuko-1,4-bis/5-(2-hydroksietyyliamino)-1-propyyliamino7- 5,8-dihydroksiantrakinoni
Sovelletaan esimerkin 1C menetelmää käyttämällä liuosta, jossa on 14,18 g 2-(3-aminopropyyliamino)etanolia 100 ml:ssa etanolia. Saatu liuos suodatetaan ja suodos laimennetaan 300 ml:11a eetteriä, tuotteen saostuessa tahmeana aineena. Kun pinnalla ollut liuos on dekantoitu pois, tahmea aine saadaan kiteytymään sekoittamalla sitä 100 ml:n kanssa tetrahydrofuraania. Pestäessä etanolilla saadaan 12,56 g vihreänmustaa kiinteätä ainetta, sp. 101-104°C.
Esimerkki 21 1.4- bis/3-(2-hydroksietyyliamino)-l-propyyliamino7-5,8-dihydr-oksiantrakinoni-dihydroklori di
Hapettamalla 9,95 g leuko-l,4-bis/3- (2-hydroksietyyliamino)-propyyliamino7-5,8-dihydroksiantrakinonia kloraniililla esimerkin 11 mukaisesti saadaan 11,70 g sinistä kiinteätä ainetta, joka ei sula 350°C:ssa.
Esimerkki 22
Leuko-1,4-bis/2-(3-hydroksi-l-propyyliamino)etyyliamino/-5,8-dihydroksiantrakinoni
Noudatetaan esimerkin 10 mukaista menetelmää käyttämällä 14,18 g N-(3-hydroksipropyyli)etyleenidiamiinia 100 ml:ssa etanolia, jolloin saadaan 14,63 g punaisenruskeita kiteitä, sp. 58-60°C.
E s imerkki 23 1.4- bis/2-(3-hydroksi-l-propyyliamino)etyyliamino7-5,8-di-hydroksiantrakinoni-dihydrokloridi 24 70882
Hapettamalla kloraniililla 10,77 g esimerkin 22 tuotetta esimerkin 11 menetelmällä saatiin 11,64 g tummansinistä kiinteätä ainetta, sp. 210-216°C.
Esimerkki 24
Leuko-1,4-bis/2- (2-hydroksi-l-propyyliamino) etyylianino/7- 5.8- dihydroksiantrakinoni Käyttämällä 14,18 g 1-(2-aminoetyyliamino)-2-propanolia 100 mltssa etanolia esimerkin 10 menetelmällä saadaan 17,61 g vihreän-mustia kiteitä, sp. 50-60°C.
Esimerkki 25 1,4-bis/2-hydroks i-1-p ropyy1i amino)etyyliamlno7~5,8-dihydrok- siantrakinoni-dihydrokloridi
Suodatettua liuosta, jossa on 14,44 g leuko-1,4-bis/2-(2-hydroksi-l-propyyliamino)etyyliamino7“l»4-dihydroksiantrakinonia 215 ml:ssa 2-metoksietanolia hapetetaan 7,65 g:lla kloraniilia esimerkin 11 mukaisella menetelmällä, jolloin saadaan 16,75 g purppu-ranväristä kiinteätä ainetta, sp. 177-185°C.
Esimerkki 26
Leuko-1,4-bis/2-/2-(2-hydroksietyyliamino)etyyliamino7~etyyli- amino/-5,8-dihydroksiantrakinoni
Noudattamalla esimerkin 10 menetelmää ja käyttämällä liuosta, jossa on 17,67 g 2-/2-(2-aminoetyyliamino)etyyliamino7etanolia 100 ml:ssa metanolia saadaan liuos, joka suodatetaan, laimennetaan sitten 300 ml:11a eetteriä, jolloin saostuu tahmeata ainetta, joka kovettuu yön ajan seisotettaessa. Kovettumista täydennetään liuottamalla kiinteätä ainetta liuottimessa. Kiinteä aine kootaan talteen ja pestään eetterillä, jolloin saadaan 16,82 g vihreänmustaa kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine pysyy rakeisena jos sitä varastoidaan -25°C:ssa, mutta sulautuu yhteen kiinteäksi kakuksi varastoitaessa 25°C:ssa, s.p. 75-85°C.
Esimerkki 27 1'4 ~his/2-/2-(2-hydroksietyyliamino)etyylianino/etyyliamino/- 5.8- dihydroksiantraklnoni-tetrahydrokloridl
Hapettamalla kloraniililla 12,10 g esimerkin 26 tuotetta esimerkin 11 menetelmällä, ja pesemällä kiinteätä ainetta lisäksi kolme kertaa metanolilla, saadaan 12,46 g tummansinistä, kiinteätä tuotetta, s.p. 119-202°C; IR 6,21, 6,38, 8,33 um.
25 70882
Esimerkki 28 1.4- bis/2- (2,3-dihydroksipropyyliamino) etyyliamino7~5,8- dihydroksiantrakinoni-dihydrokloridi
Esimerkin 10 mukaisella menetelmällä liuoksesta, jossa on 16,10 g 3-(2-aminoetyyliamino)-1,2-propaanidiolia /A.R.Surrey, C.M. Suter ja J.S. Buck, J.Am.Chem.Soc., 74, 4102(1952)/ 100 ml:ssa metanolia saadaan tahmeata ainetta, joka erottuu liuottimesta jäähdytettäessä jäähauteessa, minkä jälkeen dekantoidaan. Tahmea aine pestään neljä kertaa sekoittamalla 1,5 tuntia 25°C:ssa 100 ml:n erien kanssa metanolia, jäähdytetään jäähauteessa, minkä jälkeen dekantoidaan. Tahmean aineen suodatettua liuosta 280 mltssa 2-metoksieta-nolia hapetetaan 10,01 grammalla kloraniilia esimerkin 16 menetelmällä. Tuote pestään lisäksi etanolilla, jolloin saadaan 15,25 g sinisenmustaa kiinteätä ainetta, sp. 191-193°C.
Esimerkki 29
Leuko-1,4-bis/2-(1-atsiridiino)etyyliamino7-5,8-dihydroksi- antrakinoni Käytettäessä 10,33 g N-(2-aminoetyyli)atsiridiinia 80 ml:ssa N,N,M1,N'-tetrametyylietyleenidiamiinia esimerkin 10 menetelmällä saadaan jäykkää hartsia. Päällä oleva liuos heitetään seuraavana päivänä pois, lisätään 100 ml eetteriä ja hartsia liuotetaan siinä ajoittain toisena päivänä, jolloin hartsi on suurimmaksi osaksi kovettunut. Kovettumista täydennetään liuottamalla kiinteätä ainetta kolmella pesuerällä eetteriä, jolloin saadaan 17,66 g sinisenmustaa, rakeista jauhetta, s.p. 120-132°C; IR 6,37,6,89,8,20,12,03 um.
Esimerkki 30 1.4- bis/2-(1-atsiridiino)etyyliamino7-5,8-dihydroksi-antra- kinoni
Suspensioon, jossa on 4,10 g esimerkin 29 tuotetta 40 ml:ssa kloroformia lisätään liuos, jossa on 1,74 a dietyyliatsodikarboksy-laattia 25 ml:ssa kloroformia. Seosta sekoitetaan 20 minuuttia, saatu tummansininen liuos suodatetaan, ja suodos haihdutetaan kuiviin 30° :ssa. Jäännöksen liuosta 40 ml:ssa kloroformia sekoitetaan viisi minuuttia 2 gramman kanssa värin poistavaa hiiltä, suodatetaan ja pestään toisella 25 ml:n kloroformierällä. Lisättäessä suodok-siin 100 ml eetteriä saostuu hartsia, joka poistetaan dekantoimalla ja suodattamalla. Suodoksista saostuu kiteitä, jotka pestään pie- 26 70882 neliä määrällä asetonia. -60°C:seen jäähdytetystä kloroformi-eet-teri-emänesteestä saostuu toinen erä kiteitä, jotka pestään eetterillä ja metanolilla. Liuosta, jossa on molemmat kide-erät 20 ml:ssa kloroformia sekoitetaan värin poistavan hiilen kanssa, suodatetaan, haihdutetaan ^25°C:ssa 5 ml:n tilavuiseksi, laimennetaan 20 ml:11a eetteriä, minkä jälkeen jäähdytetään -60°C:seen. Saatujen sinisenmustien kiteiden määrä, eetterillä suoritetun pesun jälkeen, on 0,64 g, sp. 168-170°C. Silikageelillä levyllä kromato-grafioitaessa tuote liikkuu sinisenä täplänä kloroformitrietyyli-amiini-metanoliseoksen ollessa ajonesteenä suhteessa 29/3/1 (tilavuussuhde) .
Esimerkki 31 1.4- bis/y-Z3-(1-morfoliino)etyyliaminp7etyyliamina7-5,8- dlhydroksiantrakinoni-tetrahydrokloridi
Esimerkin '10 mukaisessa menetelmässä käytetään liuosta, jossa on 20,80 g N-(morfoliinoetyyli)etyleenidiamiinia 100 ml:ssa etanolia, jolloin saadaan liuos, joka suodatetaan ja laimennetaan 900 ml:11a eetteriä, jolloin saostuu tahmeata ainetta. Päällä oleva liuos dekantoidaan pois, tahmea aine liuotetaan 175 ml:aan 2-metok-sietanolia ja hapetetaan 5,29 g:11a kloraniilia esimerkin 16 mukaisella menetelmällä, jolloin saadaan 17,7 g tummansinistä kiinteätä ainetta, sp. 265°C.
Esimerkki 32
Leuko-1,4-bis/2-(asetamido)etyyliamino7-5,8-dihydroksiantra- kinoni
Esimerkin 10 menetelmällä saadaan liuoksesta, jossa on 12,26 g N-asetyylietyleenidiamiinia 100 ml:ssa etanolia, 15,27 g tummaa, punaisenruskeata kiinteätä ainetta, sp. 125°C.
Esimerkki 33 1.4- bis/2-(asetamido)etyyliaminö7-5,8-dihydroksiantrakinoni
Suspensiota, jossa on 11,95 g leuko-1,4-bis^2-(asetamido)- etyyliamino/-5,8-dihydroksiantrakinonia hapetetaan 6,76 grammalla kloraniilia 61 tunnin ajan esimerkin 11 mukaisella menetelmällä, jolloin saadaan hyvin hapanta hydrokloridi-suolaa, joka muutetaan vapaaksi emäkseksi pesemällä neljä kertaa vedellä. Kiteyttämällä 110 ml:sta dimetyylisulfoksidia (kiehauttamalla vain 2 minuuttia ja yrittämättä kuuma-suodatusta), ja pesemällä sitten dimetyylisulfok- 27 7 0 8 8 2 sidilla ja etanolilla saadaan 7,76 g sinisenmustaa kiinteätä ainetta, sp. 273-274°C.
Esimerkki 34 1.4- bis/2-/N-(2-hydroksletyyli)trifluoriasetamida/-etyyli-amino7-5,8-dihydroksiantrai.inoni
Suspensiota, jossa on 1,50 g 1,4-bis/_2-(2-hydroksietyyliami-no) etyyliaming7-5,8-dihydroksiantrakinonia 75 ml:ssa etyylitrifluo-riasetaattia ja 75 ml metanolia sekoitetaan 10 minuuttia. Haihduttamalla saatu liuos kuiviin vakuumissa 30°C:ssa jäljelle jää jäännös joka pestään ja liuotetaan metyleenikloridin kanssa, jolloin saadaan 2,11 g sinisenmustaa kiinteätä ainetta, sp. 162°C.
Esimerkki 35 1.4- bis/2-amino-2-karboksietyyliaminQ7-5,8-dihydroksi-antra-kinoni · 3/4 HCl
Liuokseen, jossa on 6,23 g dl- ok , [$ -diaminopropionihappoa 30 ml:ssa lämmintä vettä lisätään 1,078 g litiumhydroksidia ja 60 ml dimetyylisulfoksidia. Systeemi huuhdellaan typellä ja sekoittaen lisätään vähitellen 4,12 g leuko-1,4,5,8-tetrahydroantrakinonia. Seosta sekoitetaan ja lämmitetään öljyhauteella 50°C:ssa, ensin 15 tuntia typen suojaamana, sitten 21 tuntia hapetettaessa alku-tuotetta johtamalla liuoksen läpi kuplina ilmaa. Kromatografioitaes-sa levyllä silikageeliä käyttäen metanoli-vesi-väkevä ammoniakki-seoksella (tilavuussuhde 25/5/1) kaikki tuotetäplät osoittautuvat hapettumisen päätyttyä sinisiksi. Seoksen jäähdyttyä kiinteät aineet poistetaan suodattamalla ja pestään kerran dimetyylisulfoksidi-vesi-seoksella (2/1). Lisättäessä suodoksiin 400 ml metanolia kiinteä aine saostuu ja kootaan talteen ja pestään metanolilla. Pestäessä edelleen kaikkiaan 13 ml:11a 0,01-normaalista etikkahapon vesiliuosta käytännöllisesti katsoen kaikki kiinteä aines liukenee. Lisättäessä etikkahapposuodoksiin 3 ml väkevää suolahappoa saostuu sinisenmustaa kiinteätä ainetta, joka pestään asetonilla, jolloin saadaan 0,24 g tuotetta; IR 5,76, 6,21, 6,40, 8,32, 12,10 pm. Esimerkki 36 1.4- bls/J- (1,3-oksatsolldln-1-yyli)etyyliamlno7-5,8-dihydr-oksiantrakinonl 28 7 0 8 8 2
Liuosta, jossa on 1,62 g 37-prosenttista formaldehydin vesi-liuosta 50 mlrssa vettä, sekoitetaan yön ajan 4,44 gramman kanssa 1,4-bis/2-(2-hydroksietyyliamino)etyyliamino7-5,8-dihydroksiantra-kinonia. Saatu kiinteä aine pestään vedellä, jolloin saadaan haluttu tuote, sp. 203-204°C.
Esimerkki 37 1.4- bisZ2-(1,3-oksatsin-2-one-1-yyli)etyyliamino7-5,8-di- hydroksiantraklnoni
Liuosta, jossa on 0,48 g natriumia 25 mlrssa metanolia sekoitetaan ja lämmitetään yön ajan 75 mlrn kanssa dietyylikarbonaat-tia ja 5,45 gramman kanssa 1,4-bis/2-(3-hydroksi-1-propyyliamino)-etyyliamino7“5,8-dihydroksiantrakinoni-dihydrokloridia. Seoksen jäähdyttyä sitä sekoitetaan 0,1 mlrn kanssa etikkahappoa. Kiinteä tuote kootaan talteen suodattamalla ja pestään metanolilla ja sitten vedellä, sp. 254-256°C.
Esimerkki 38 1.4- bis^2-Z5i ( /3-hydroksietyyli)amino7etyyliamino7-5,8-dihydr- oksiantrakinoni-dihydrokloridi
Hapetettaessa 10,77 g esimerkin 10 tuotetta kloraniililla esimerkin 11 menetelmällä saadaan 11,64 g tummansinistä kiinteätä ainetta, sp. 216°C.
Esimerkki 39 1.4- bis(2-dimetyyliaminoetyyliamlno)-antrakinonin valmistus
Seosta, jossa on 3 g kinitsariinia, 10 g N,N-dimetyylietylee- nidiamiinia ja 17,5 ml vettä sekoitetaan ja lämmitetään kiehuttaen 3,5 tuntia. Seos jäähdytetään ja kiinteä aine kootaan talteen ja pestään vedellä, jolloin saadaan 2,96 g haluttua tuotetta tummansinisenä kiinteänä aineena, sp. 170-172°C.
Vaihtoehtoisesti edellä mainittua tuotetta voidaan valmistaa sekoittamalla ja lämmittämällä kiehuttaen 5 tuntia seosta, jossa on 2,4 g kinitsariinia, 2,82 g Ν,Ν-dimetyylietyleenidiamiinia ja 9 ml Ν,Ν,Ν',N1-tetrametyylietyleenidiamiinia. Tuote otetaan talteen edellä selostetulla tavalla.
Esimerkki 40 1.4- bis(2-morfoliinoetyyliamino)-antrakinonin valmistus 9,60 gramman erän kinitsariinia, 46,90 g N-(2—aminoetyyli)- morfoliinia ja 56 ml vettä annetaan reagoida keskenään, jolloin 29 7 0 8 8 2 saadaan 9,92 g haluttua tuotetta sinisenmustana kiinteänä aineena, sp. 158-159°C.
Esimerkki 41 1,4-bis(2-piperidlnoetyyliamlno)-antrakinonin valmistus
Seosta, jossa on 4,07 g kinitsariinia, 21,74 g N-(2-amino-etyyli)piperidiiniä ja 26 ml vettä sekoitetaan kiehuttaen 2 tuntia ja sen jälkeen sen annetaan olla paikoillaan yön ajan. Hartsimainen kiinteä aine kootaan talteen ja pestään veden kanssa sentrifugoi-malla, jolloin saadaan 1,99 g sinisenmustaa kiinteätä ainetta.
Tämä kiinteä aine liuotetaan 15 ml:aan kloroformia ja kromatogra-fioidaan, käyttämällä lyhennettyä märkäkolonni-menetelmää, 100 grammalla aluminiumoksidia, eluoimalla kloroformilla. Eluaattia kootaan kaikkiaan 180 ml kahdeksana erillisenä jakeena siitä lähtien kun eluaatti muuttuu siniseksi siihen asti kunnes musta nauha lähestyy kolonnin pohjaa. Jakeet 1-6 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1,42 g sinisenmustia kiteitä, jotka kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 1,35 g haluttua tuotetta sinisenmustina neulasina, sp. 140-141°C. Vakuumissa 78°C:ssa kuivattu tuote suli 156-157°C:ssa.
Esimerkki 42
Leuko-1,4-bis(2-dimetyyliaminoetyyliamino)antrakinonin valmistus
Liuoksesta, jossa on 26,44 g N,N-dimetyylietyleenidiamiinia 75 ml:ssa Ν,Ν,Ν',N'-tetrametyylietyleenidiamiinia, poistetaan ilma johtamalla sen läpi typpeä 15 minuutin ajan. Sitten lisätään 12,11 g leukokinitsariinia ja saatua seosta sekoitetaan ^in suojaamana lämmitettäessä 48-50°C:ssa 21 tuntia. Seoksen jäähdyttyä yön aikana typen suojaamana, kiinteä aine kootaan talteen suodattamalla ja pestään kolme kertaa liettämällä asetonitriilin kanssa ja sitten kaksi kertaa petrolieetterin kanssa. Näin saadaan 12,52 g tumman-vihreitä kiteitä, sp. 150-157°C; kuumalla mikroskoopin objektipöy-dällä sp. on 153-154°C.
Esimerkki 43
Leuko-1,4-bis,£Z~ (2-metyyliaminoetyyliamino) e tyyl jäminä?- antrakinoni
Liuoksesta, jossa on 14,10 g (0,12 moolia) 1-metyyli-dietyyli-nitriamiinia 100 ml:ssa etanolia, poistetaan ilma johtamalla sen 30 7 0 8 8 2 läpi kuplina typpeä 15 minuutin ajan; sitten lisätään vähitellen sekoittaen 9,69 g (0,04 moolia) leukokitnisaariinia. Seosta sekoitetaan typen suojaamana ja lämmitetään öljyhauteessa 50°C:ssa 21 tuntia. Seoksen annetaan jäähtyä, tuote kootaan talteen suodattamalla ja pestään asetonitriilillä ja sitten petrolieetterillä, jolloin saadaan otsikon yhdistettä tummanvihreänä kiinteänä aineena.
Esimerkki 44 1.4.4- trisZl2-aminoetyyli)amino7-8-hydroksi-antrakinoni 100 ml:n erästä etyleenidiamiinia poistetaan ilma johtamalla sen läpi kuplina typpeä 15 minuutin ajan. Lisätään 10,97 gramman erä leuko-1,4,5,8-tetrahydroksiantrakinonia ja seosta sekoitetaan typen suojaamana 50-51°C:ssa tunnin ajan. Seos jäähdytetään ja suodatetaan. Korkittamattoman suodoksen annetaan jäähtyä ja pidetään 10°C:ssa 2 tuntia, jolloin muodostuu kiinteätä ainetta, joka kootaan talteen ja pestään etanolilla, jolloin saadaan 2,25 g haluttua tuotetta tummanpurppuranvärisenä kiinteänä aineena. Liuotettuna 2-metoksietanoliin sillä on UV-absroptichuippu 763 nm:ssä päinvastoin kuin 1,4-bis(aminoalkyyliaminoll4-5,6-dihydroksiantrakinonil-la, jolla on huippu lähellä 660 nm.
Esimerkki 45 1.4- bisZ~(2-dimetyyliamlnoetyyli) amino7-5,6-dihydroksi- antrakinoni 30 gramman erä sinkkiä lisätään annoksittain kiehuvaan seokseen, jossa on 1,5 litraa jääetikkahappoa ja 40 ml vettä, joka sisältää 27,2 g 1,4,5,6-tetrahydroksiantrakinonia. Seosta kiehutetaan 30 minuuttia, suodatetaan ja suodos jäähdytetään. Muodostuvat oranssiruskeat kiteet kootaan talteen, jolloin saadaan 19,7 g leuko-1 ,4, 5, 6-tetrahydroksiantrakinonia, sp. 255-257°C.
7,9 gramman erää dimetyyliaminoetyyliamiinia lämmitetään 75 ml:ssa tetrametyylietyleenidiamiinia 80-100°C: seen ja ilma poistetaan typen avulla. Seokseen lisätään annoksittain 8,22 g leuko- 1,4,5,6-tetrahydroksiantrakinonia sekoittamalla typen suojaamana ja lämmitetään 6 tuntia 90-100°C:ssa. Seos suodatetaan kuumana. Suodos jäähdytetään 4°C:seen, käsitellään eetterin kanssa ja seoksen oltua paikoillaan 48 tuntia, saadaan tummansinistä hartsia. Päällä oleva neste dekantoidaan erilleen, käsitellään kaksinkertaisella 31 708 8 2 tilavuusmäärällä eetteriä ja jäähdytetään, jolloin saadaan sinistä hartsia. Tämän päällä olevan nesteen annetaan olla paikoillaan ja sen jälkeen lisätään lisää eetteriä, jolloin saadaan 1,5 g haluttua lopputuotetta sinisenä kiinteänä aineena, sp. 133-135 C.
Claims (5)
- 70882 32
- 1. Menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten antrakinonijohdannaisten ja niiden tautomeeristen muotojen ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, r O NH-Q-N ^ VyV /Rl *7 0 NH-Q-N ^ R2 jossa kaavassa A-B on CH=CH tai CH2-CH2, Q on (CH2)n, jossa n on kokonaisluku 2-4, ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, C.^-alkyyliä, monohydroksi-C2_4-alkyyliä, jolloin typpiato-miin nähden Λ-asemassa olevaan hiiliatomiin ei ole liittynyt hydr-oksiryhmää, tai R^ ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta dihydr-oksi-C3_g-alkyyliä, jolloin typpiatomiin nähden α-asemassa olevaan hiiliatomiin ei ole liittynyt hydroksiryhmää, tai R1 ja R0 tarkoittavat toisistaan riippumatta formyyliä, trifluoriasetyyliä tai ryhmää, jonka kaava on S R3 - (0Ho) —O—R tai - (CH_) 2 n 2 n \ R4 jossa n on kokonaisluku 2-4, R on C1_4~alkyyli ja R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^_4-alkyyliä, tai R^ ja R2 sekä typpiatomi, johon ne ovat liittyneet, tai R3 ja R4 sekä typpi-atomi, johon ne ovat liittyneet, muodostavat yhdessä morfolino-, piperatsino- tai oksatsolidinyyliryhmän tai ryhmän, jonka kaava on 70882 jossa m on kokonaisluku 2-4, Rg on vety tai hydroksi, Rg on vety tai hydroksi ja Ry on vety, hydroksi tai ryhmä, jonka kaava on ^R8 -NH-CH2CH2-N ^R9 jossa Rg ja Rg tarkoittavat vetyä tai β -hydroksietyyliä, sillä edellytyksellä, että a) R, , R_, Rc, R, ja R„ eivät samanaikaisesti tarkoita ± / o o 7 vetyä, b) kun Rg, Rg ja Ry tarkoittavat vetyä, R1/R2 ei °^e vetY/ monohydroksialkyyli, ja kun n on 2, R1/R2 ei ole ~ (CH2) 2**0- ^CH2^ 2~' vety/CHg, vety/C2Hg tai C2H5/C2H5' 3a kun n on 3, R^Rj ei ole CH3/CH3 tai -(CH2)4-, c) kun Rg ja R? tarkoittavat hydroksia ja kun n on 2, R1/R2 ei ole CHg/CHg, C4H9/C4H9 tai kun n on 3, R1/R2 ei ole vety/vety, CHg/CHg, C^y/C^Ay tai -(CH2)2-0-(CH2>2~; kun n on 4, R-l^ ei ole C2Hg/C2Hg, C4H9/C4H9 tai -(CH2)4“, ja d) kun Rg on hydroksi, toinen substituenteista Rg ja R^ on vety; kun Rg on vety, molemmat substituentit Rg ja R^ tarkoittavat vetyä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on R5 O X R6TVi 't Ry O X 34 7088 2 jossa A-B, R,., Rg ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on hydroksi tai halogeeni, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on h2n-q-n<T \r2 jossa Q, R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa ryhmä NR^R2 saadussa yhdisteessä muutetaan muuksi edellä määritellyksi ryhmäksi NR^R2, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa A-B on CH2~CH2, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A-B on CH=CH, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuoläksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1,4-bis£2-(2-hydroksietyyliamino)-etyyliaminp7-5,8-dihydroksiantrakinoni.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l,4-bis/2-(2-hydroksietyyliamino)-etyyliaminö7-5/8-dihydroksiantrakinoni-dihydrokloridi. 70882
- 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara antrakinonderivat med formeln I och tautomera former och farmaceu-tiskt godtagbara syraadditionssalter därav, /R1 R5 o nh-q-n ^ R 1 R? 0 NH-Q-N ^ ^R2 i vilken formel A-B är CH=CH eller CH2-CH2, Q är (CH2)n, där n är ett heltal 2-4, R^ och R0 betecknar oberoende av varandra väte, C^_^-alkyl, monohydroxi-C2_4~alkyl, varvid det tili kolatomen, som är i Λ-ställning i förhällande tili kväveatomen, ej bundits en hydr-oxigrupp, eller och R2 betecknar oberoende av varandra dihydroxi-C2_6~alkyl, varvid det tili kolatomen, som är i ci-ställning i förhällande tili kväveatomen, ej bundits en hydroxigrupp, eller R^ och R2 betecknar, oberoende av varandra formyl, trifluoracetyl eller en grupp med formeln X3 -(CH2)n-0-R eller -(CH^-N.^ R4 där n är ett heltal 2-4, R är C^_^-alkyl och R^ och R^ betecknar oberoende av varandra väte eller C^_^-alkyl, eller R^ och R0 samt kväveatomen, tili vilken de är bundna, eller P-3 och R^ samt kväveatomen, tili vilken de är bundna, bildar tillsammans en morfolino-, piperazino- eller oxazolidinylgrupp eller en grupp med formeln 36 70882 där m är ett heltal 2-4, Rg är väte eller hydroxi, Rg är väte eller hydroxi och R? är väte, hydroxi eller en grupp med for-meln -NH-CH2CH2-N ^ där Rg och Rg betecknar väte eller /? -hydroxietyl, förutsatt att, a) R^, R2, Rg, Rg och R^ ej samtidigt betecknar väte, b) da Rg, Rg och betecknar väte, är R3/R2 väte/ monohydroxialkyl, och da n är 2, är R]/R2 -(CH2)2~0-(CH2>2~, väte/CHg, väte/C2Hg eller C2Hg/C2Hg, och da n är 3, är R^/R2 ej CH3/CH3 eller -(CH2)4-, c) dä Rg och R^ betecknar hydroxi och da n är 2, är Rl/R2 CH3/CH3, C4H9/C4H9 eller -(CH2)4~; da n är 3, är R3/R2 ej väte/väte, CH3/CH3, C3H?/C3H7 eller -(CH2)2-0-(CH2)2~; d& n är 4, är Rj/I^ ej C2Hg/C2H5, C4H9/C4Hg eller -(CH2)4~, och d) da Rg är hydroxi, är en av substituenterna Rg och R? väte; dä Rg är väte, är bäda substituenterna Rg och R? väte, kännetecknat därav, att en förening med formeln R5 O X R I i! 6 ' \Ά·α R? O x
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82487277A | 1977-08-15 | 1977-08-15 | |
| US82487277 | 1977-08-15 | ||
| US87304078A | 1978-01-30 | 1978-01-30 | |
| US87304178A | 1978-01-30 | 1978-01-30 | |
| US87317478A | 1978-01-30 | 1978-01-30 | |
| US87304078 | 1978-01-30 | ||
| US87317478 | 1978-01-30 | ||
| US87304178 | 1978-01-30 | ||
| US05/903,292 US4138415A (en) | 1978-05-05 | 1978-05-05 | 1,4-Bis(aminoalkylamino)-anthraquinones and leuco derivatives thereof |
| US90329278 | 1978-05-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782481A FI782481A (fi) | 1979-02-16 |
| FI70882B FI70882B (fi) | 1986-07-18 |
| FI70882C true FI70882C (fi) | 1986-10-27 |
Family
ID=27542240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782481A FI70882C (fi) | 1977-08-15 | 1978-08-15 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara antrakinonderivat |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6463556A (fi) |
| AR (1) | AR225884A1 (fi) |
| AT (1) | AT359484B (fi) |
| AU (1) | AU527103B2 (fi) |
| BE (1) | BE869688A (fi) |
| CH (1) | CH644840A5 (fi) |
| DD (1) | DD139256A5 (fi) |
| DE (1) | DE2835661A1 (fi) |
| DK (1) | DK158836C (fi) |
| FI (1) | FI70882C (fi) |
| FR (1) | FR2400504A1 (fi) |
| GB (1) | GB2004293B (fi) |
| GR (1) | GR74415B (fi) |
| IE (1) | IE47253B1 (fi) |
| IL (1) | IL55218A (fi) |
| IT (1) | IT1107773B (fi) |
| NL (1) | NL188981C (fi) |
| NO (2) | NO148777C (fi) |
| NZ (1) | NZ187989A (fi) |
| PL (1) | PL122586B1 (fi) |
| PT (1) | PT68420A (fi) |
| SE (1) | SE445996B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4275009A (en) * | 1979-05-29 | 1981-06-23 | American Cyanamid Company | 1-(Aminoalkylamino)-5,8-dihydroxy-4-substituted-anthraquinones |
| US4275010A (en) * | 1979-10-24 | 1981-06-23 | American Cyanamid Company | 5,8-Dihydroxy-1,4-bis(guanidinylamino)anthraquinones |
| US4296030A (en) * | 1980-04-09 | 1981-10-20 | American Cyanamid Company | Metal chelates of 1,4-bis(substituted-amino-5,8-dihydroxy-anthraquinones |
| US4278605A (en) * | 1980-06-30 | 1981-07-14 | American Cyanamid Company | Heteroalkylenebisanthraquinones |
| EP0052853A1 (de) * | 1980-11-24 | 1982-06-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Bis-Aminomethyl-anthrachinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung |
| EP0083683A1 (en) * | 1981-10-26 | 1983-07-20 | American Cyanamid Company | Method of preparing 1,4-bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0154117B1 (en) * | 1984-02-27 | 1989-12-27 | American Cyanamid Company | Use of 1,4 bis(substituted) anthrachinones for the manufacture of immunosuppresiva |
| EP0182135A3 (en) * | 1984-11-19 | 1987-08-05 | American Cyanamid Company | Novel bis-(substituted amino) anthraquinones |
| US5436243A (en) * | 1993-11-17 | 1995-07-25 | Research Triangle Institute Duke University | Aminoanthraquinone derivatives to combat multidrug resistance |
| GB9815910D0 (en) | 1998-07-21 | 1998-09-23 | Btg Int Ltd | Synthetic method |
| JP2007516270A (ja) * | 2003-12-23 | 2007-06-21 | ソマンタ リミテッド | 抗ガン性化合物としてのアントラキノン化合物 |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| CN102325783A (zh) | 2008-12-23 | 2012-01-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 嘌呤核苷的合成 |
| PA8855601A1 (es) | 2008-12-23 | 2010-07-27 | Forformidatos de nucleósidos | |
| CA2748034A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Pharmasset, Inc. | Purified 2'-deoxy'2'-fluoro-2'-c-methyl-nucleoside-phosphoramidate prodrugs for the treatment of viral infections |
| SG184323A1 (en) | 2010-03-31 | 2012-11-29 | Gilead Pharmasett Llc | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
| DE102012203981A1 (de) * | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Mittel zum Färben und/oder Mattieren von keratinhaltigen Fasern enthaltend neuartige1,4-Diaminoanthrachinonfarbstoffe |
| GB201214169D0 (en) | 2012-08-08 | 2012-09-19 | Biostatus Ltd | New compounds and uses thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1422016A (fr) * | 1962-10-29 | 1965-12-24 | Oreal | Nouveaux colorants anthraquinoniques et leur application à la teinture des cheveux |
| GB1157506A (en) * | 1965-09-10 | 1969-07-09 | Ilford Ltd | Anthraquinone Dye Colour Couplers and their use in Colour Photographic Materials |
| US3646072A (en) * | 1970-07-27 | 1972-02-29 | Du Pont | Turquoise biscationic anthraquinone dyes |
| US3700398A (en) * | 1970-07-27 | 1972-10-24 | Du Pont | Process for dyeing acid-modified nylon fibers |
| US4051155A (en) * | 1975-12-15 | 1977-09-27 | Allied Chemical Corporation | Anthraquinone dyes |
-
1978
- 1978-07-19 SE SE7807987A patent/SE445996B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-26 IL IL55218A patent/IL55218A/xx active IP Right Grant
- 1978-07-27 NZ NZ187989A patent/NZ187989A/xx unknown
- 1978-08-03 AR AR273195A patent/AR225884A1/es active
- 1978-08-07 GR GR56957A patent/GR74415B/el unknown
- 1978-08-09 AU AU38776/78A patent/AU527103B2/en not_active Expired
- 1978-08-09 FR FR7823503A patent/FR2400504A1/fr active Granted
- 1978-08-11 IE IE1636/78A patent/IE47253B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-11 BE BE78189842A patent/BE869688A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-14 DK DK358678A patent/DK158836C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-14 DE DE19782835661 patent/DE2835661A1/de active Granted
- 1978-08-14 PT PT68420A patent/PT68420A/pt unknown
- 1978-08-14 IT IT50730/78A patent/IT1107773B/it active
- 1978-08-14 NO NO782756A patent/NO148777C/no unknown
- 1978-08-14 AT AT590678A patent/AT359484B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-14 CH CH862778A patent/CH644840A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-15 FI FI782481A patent/FI70882C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-15 GB GB7833365A patent/GB2004293B/en not_active Expired
- 1978-08-15 PL PL1978209065A patent/PL122586B1/pl unknown
- 1978-08-15 DD DD78207292A patent/DD139256A5/xx unknown
- 1978-08-15 NL NLAANVRAGE7808475,A patent/NL188981C/xx not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-02-01 NO NO820290A patent/NO150482C/no unknown
-
1987
- 1987-12-16 JP JP62316353A patent/JPS6463556A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI70882C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara antrakinonderivat | |
| US4197249A (en) | 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof | |
| EP0348341B1 (de) | Aminoalkylindole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| JP2854971B2 (ja) | 制癌化合物 | |
| EP0037486B1 (en) | Metal chelates of 1,4-bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxy-anthraquinones | |
| Zimcik et al. | Synthesis, Properties and In Vitro Photodynamic Activity of Water‐soluble Azaphthalocyanines and Azanaphthalocyanines | |
| CN103382207A (zh) | 一种甲基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用 | |
| US4526989A (en) | 1,4-Bis (substituted-amino)-5,8-dihydroxy-anthraquinones and leuco bases thereof | |
| US4138415A (en) | 1,4-Bis(aminoalkylamino)-anthraquinones and leuco derivatives thereof | |
| US6187787B1 (en) | Bis(9-aminoacridine) DNA intercalating agents having antitumor activity | |
| RU2138495C1 (ru) | Тиоксантеноновые соединения и фармацевтические композиции, обладающие противоопухолевой активностью | |
| AU1958995A (en) | An improved method of synthesis for 6,9-bis((2-aminoethyl)amino)benzo(g)isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt | |
| EP0618901A1 (en) | BIS-NAPHTALIMIDES HIGHLY SOLUBLE IN WATER USEFUL AS ANTI-CANCER AGENTS. | |
| Morgan et al. | Synthesis and photodynamic activity of some tetraazoporphyrin derivatives | |
| US4820738A (en) | 1,4-bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxy-anthraquinones and leuco bases thereof | |
| FI71726C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara antracen-9,10-bis-karbonylderivat. | |
| Da Re et al. | . beta.-Adrenergic blocking agents of the chromone and xanthone groups. II. Propanolol type derivatives | |
| US4456552A (en) | 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof | |
| Piper et al. | Hydroxy derivatives of S-2-(3-aminopropylamino) ethyl dihydrogen phosphorothioate and related compounds as antiradiation agents | |
| De Jong et al. | Photoisomerization of 2-isocyano-and 2, x'-diisocyanobiphenyls in cyclohexane | |
| JPH0152365B2 (fi) | ||
| US3957989A (en) | Antiviral compositions containing bis-basic ketones of xanthene and xanthen-9-one | |
| US4146624A (en) | Method of treating viruses with bis-basic ketones of dibenzofuran | |
| US4540519A (en) | 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof | |
| US3577558A (en) | 1-aminoalkylamino-4-alkoxymethylthioxanthene derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: AMERICAN CYANAMID COMPANY |