JP2854971B2

JP2854971B2 - 制癌化合物

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Publication number: JP2854971B2
Application number: JP2514278A
Authority: JP
Inventors: パターソン，ローレンス・ヒルトン
Original assignee: BURITEITSUSHU TEKUNOROJII GURUUPU Ltd
Current assignee: BURITEITSUSHU TEKUNOROJII GURUUPU Ltd
Priority date: 1989-10-13
Filing date: 1990-10-12
Publication date: 1999-02-10
Anticipated expiration: 2014-02-10
Also published as: PT95584B; AU634125B2; GB2237283B; GB9022217D0; AU6539590A; NZ235658A; ES2062558T3; WO1991005824A1; CA2038934C; DK0450021T3; GB8923075D0; PT95584A; CA2038934A1; DE69006482T2; EP0450021A1; US5132327A; JPH04502166A; ATE101181T1; GB2237283A; DE69006482D1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は癌の処置に特に有用な新規なアントラキノン
類に関する。

多種多様なアミノアルキルアミノアントラキノン（ア
ミノアルキルアミノアントラセン−9,10−ジオン類）が
癌の処置のための化学療法薬として報告されているが、
最も有効なものは恐らく次式のマイトキサントロン（マ
イトザントロン）であろう：これは米国特許第4,197,249号および英国特許第2,00
4,293B号の対象である。しかし他の細胞毒性化学療法薬
と同様に、これらのアミノアルキルアミノアントラキノ
ンはそれらの活性が新生細胞のみに限定されないことで
あり、従ってそれらは異なる化合物間で程度は増減する
が、骨髄抑制および心臓毒性を含めた種々の不都合な副
作用を示す。

本発明の目的は、薬物自体より細胞毒性が少なく、好
ましくは実質的に非細胞毒性である一群のアントラキノ
ン系プロドラッグを提供することであり、これらのプロ
ドラッグはインビボで新生組織内の嫌気的条件下で細胞
毒性薬物に変換され、これによりその薬物を直接投与す
る際の副作用が避けられる。

従って本発明は式（Ｉ）の化合物：［式中、R₁、R₂、R₃およびR₄はそれぞれ別個に水素、
Ｘ、NH−Ａ−NHRおよびNH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″から
選ばれ、これらにおいてＸはヒドロキシ、ハロゲノ、ア
ミノ、C_1-4アルコキシまたはC_2-8アルカノイルオキシで
あり、ＡはNHとNHRまたはＮ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″との間の鎖
長が炭素原子少なくとも２個のC_2-4アルキレン基であ
り、そしてＲ、Ｒ′およびＲ″はそれぞれ別個にC_1-4ア
ルキル基ならびにC_2-4ヒドロキシアルキルおよびC_2-4ジ
ヒドロキシアルキル基である（これらにおいて窒素原子
に結合した炭素原子はヒドロキシ基を保有せず、２個の
ヒドロキシ基で置換された炭素原子はない）か、または
Ｒ′およびＲ″は一緒にC_2-6アルキレン基であり、これ
はＲ′およびＲ″が結合している窒素原子と共に環中に
３−７個の原子を含む複素環式基を形成し、ただしR₁な
いしR₄のうち少なくとも１個は基NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′
Ｒ″である］および所望によりそれらの生理学的受容し
うる塩類の形である化合物からなる。

式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−オキシド形の末端第三窒素
原子を含む置換基NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″を少なくと
も１個含む。この型の基は未知ではなく、たとえば欧州
特許出願公開第０ 145 226号明細書に一群の置換ニト
ロアクリドンにおける多種多様な形の置換基の１つとし
て記載されているが、末端第三窒素原子がＮ−オキシド
形でない対応する基NH−Ａ−NR′Ｒ″を含む化合物と比
較して、これらの置換基が価値ある特性を付与すること
はこれまで認識されていなかった。たとえばこれらのＮ
−オキキドは新生組織内で生物還元作用により（biored
uctively）活性化されてNH−Ａ−NR′Ｒ″を含む化合物
を形成し、これによりこの化合物の目的とする制癌活性
をもたらし、ただし目的外の含作用は軽減される。

式（Ｉ）の化合物が１個または２個以上のＮ−オキシ
ド形置換基NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″のほかに１個また
は２個以上の置換基NH−Ａ−NHRを含みうることは、認
識されるであろう。これらの化合物は基NH−Ａ−NHRを
含まないものと比較してある程度細胞毒性を示す可能性
があり、従って好ましさの程度は低いが、それにもかか
わらずこれらはアミノアルキルアミノ基が全くＮ−オキ
シド形でない対応する化合物より低い水準であり、完全
な細胞毒性は基NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″が基NH−Ａ−
NR′Ｒ″に変換された時点でのみ発現する。

基NH−Ａ−NHRおよびNH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″に関
して、Ａは分枝鎖であってもよいが、直鎖アルキレン
基、たとえばテトラメチレン、特にトリメチレン、また
は殊にエチレンであることが好都合である。

Ｒ、Ｒ′およびＲ″も分枝状炭素鎖を含んでもよい
が、アルキル基またはヒドロキシ−置換アルキル基のい
ずれであっても直鎖であることが好都合である。Ｒ、
Ｒ′またはＲ″がモノヒドロキシアルキル基である場合
これは末端で置換されていることが好都合であり、Ｒ、
Ｒ′またはＲ″がジヒドロキシアルキル基である場合こ
れは末端でこれらヒドロキシ基のうち１個により置換さ
れていることが好都合である。Ｒ、Ｒ′およびＲ″がア
ルキルである場合炭素原子３個、または特に２個もしく
は１個の基が好ましく、Ｒ、Ｒ′およびＲ″がヒドロキ
シ−置換アルキルである場合アルキル基は炭素原子３個
のもの、またはモノヒドロキシアルキル基である場合炭
素原子２個のものが好ましい。好ましい個々の基Ｒ、
Ｒ′およびＲ″はCH₃、CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂CH
₂OH、CH（CH₃）CH₂OHおよびCH₂CHOHCH₂OH、特にCH₂CH₃
である。Ｒ′およびＲ″は通常は等しい場合の方が多い
が、後記のように等しくない基Ｒ′およびＲ″をもつ場
合、ある種の利点もあり得る。

あるいは前記のようにＲ′およびＲ″はそれらが結合
している窒素原子と共に複素環式基−Ｎ（CH₂）_ｎ（式
中、ｎは２−６である）、たとえばアジリジン−１−イ
ル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピ
ペリジン−１−イルおよびペルヒドロアゼピン−１−イ
ルを表してもよく、比較的小型の基、たとえばアゼチジ
ン−１−イル、特にアジリジン−１−イルが極めて重要
である。

特に重要な個々の基NH−Ａ−NHRは、NH−（CH₂）_２−
NHCH₃、NH−（CH₂）_２−NHCH₂CH₂CH₂OH、NH−（CH₂）_２
−NHCH（CH₃）CH₂OH、NH−（CH₂）_２−NHCH₂CHOHCH₂O
H、特にNH−（CH₂）_２−NHCH₂CH₂OH、殊にNH−（CH₂）
_２−NHC₂H₅であり、一方特に重要な個々の基NH−Ａ−Ｎ
（Ｏ）Ｒ′Ｒ″は、NH−（CH₂）_２−Ｎ（Ｏ）（CH₃）C₂
H₅、NH−（CH₂）_２−Ｎ（Ｏ）（CH₂CH₂OH）_２、NH−（C
H₂）_２−Ｎ（Ｏ）（CH₂CH₂CH₂OH）_２、NH−（CH₂）_２−
Ｎ（Ｏ）（CH（CH₃）CH₂OH）_２、NH−（CH₂）_２−Ｎ
（Ｏ）（CH₂CHOHCH₂OH）_２、特にNH−（CH₂）_２−Ｎ
（Ｏ）（CH₃）_２、殊にNH−（CH₂）_２−Ｎ（Ｏ）（C
₂H₅）_２である。

基Ｘに関しては、ハロゲノ基は好ましくはブロモ、特
にクロロである。アルコキシおよびアルカノイルオキシ
基Ｘは分枝鎖または特に直鎖であり、アルキル基につい
ては炭素原子１個または２個のもの、アルカノイル基に
ついては炭素原子２個または３個のものが好都合であ
る。従ってこれらの基Ｘの例はクロロ、アミノ、特にメ
トキシ、エトキシ、アセチルおよびプロピオニルであ
る。しかし、基Ｘとしてはヒドロキシ基が好ましい。

式（II）はアントラセン−9,10−ジオン環系の各位置
に番号を付けるのに用いられる方式を示す。

この式から、この分子の対称性のため特定の置換様
式、たとえば1,4および5,8は等しいことが分かるであろ
う。置換位置の優位性は、ここでは水素以外の基R₁ない
しR₄を基R₁、R₂、R₃、R₄の順で示すことにより、かつ常
法に従って置換位置を１、２、３、４、５、６、７、８
の順で示すことにより表す。従ってたとえばオキソ基に
対しメタの環位置にのみ１個の置換基をもつ化合物は、
この置換基を基R₁として１位に有し、基R₂、R₃およびR₄
は水素であると表す。化合物（Ｉ）の１、２、３、４、
５、６、７および８位はいずれも基NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）
Ｒ′Ｒ″で置換されうるが、１、４、５および８位がこ
の基による置換、および実際上他の置換基による置換に
ついても極めて重要である。化合物（Ｉ）において少な
くとも１個の基NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″はオキソ基に
対してメタ位にあることが好都合である（従ってR₁は１
位における基NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″である）。しか
し、化合物（Ｉ）は２個以上の基NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′
Ｒ″を含んでもよく、これらはＡおよび／またはＲ′お
よびＲ″に関して異なってもよいが、等しい場合が好都
合である。これらの基が４個以上、特に３個存在しても
よいが、好ましい化合物はこれらの基を２個含み、これ
らの基については1,8、特に1,4および1,5の置換様式が
好都合である（従ってR₁は１位における基NH−Ａ−Ｎ
（Ｏ）Ｒ′Ｒ″であり、これと共にR₂が４位における基
NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″であるか、またはR₃が５また
は８位における基NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″である）。

化合物（Ｉ）は１−３個の基NH−Ａ−NHRを含んでも
よいが、これらの基の存在は２個を越えず、好ましくは
１個を越えないことが好都合である。１個または２個以
上のこれらの基が存在する場合、これらは互いにＡおよ
び／またはＲに関して、および存在する基NH−Ａ−Ｎ
（Ｏ）Ｒ′Ｒ″中のＡおよび／またはＲ′およびＲ″と
比較して、異なっても異ならなくてもよい。しかし２個
以上のこれらの基が存在する場合、それぞれの基NH−Ａ
−NHRは等しいことが好ましい。基NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）
Ｒ′Ｒ″１個のみ、または同一のこれらの基２個以上が
存在する場合、可能性はいずれの基NH−Ａ−NHRもＡに
関して基NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″と等しく、また好ま
しくはＲについてはＲ′および／またはＲ″と等しいこ
とである。１個または２個以上の基NH−Ａ−NHRが存在
する場合、好ましくはこの基１個はオキソ基に対しメタ
位にある。この基を含む化合物は１、４、５および８位
のうち１または２以上において、これまたはこれらの基
により置換されていることが好都合である。この型の好
ましい化合物は１個の基NH−Ａ−NHRおよび１個の基NH
−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″のみを含み、特に重要な化合物
は基NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″を１位に、そして基NH−
Ａ−NHRを８位に、または特に５位に、殊に４位に含
み、所望により１個または２個以上の基Ｘ、特にヒドロ
キシにより、これらの位置の他の一方または両方におい
て置換されている。

化合物（Ｉ）は少なくとも１個、好ましくは２個以上
の基Ｘ、特にヒドロキシ基をも含むことが好都合であ
る。この場合も基Ｘは１、２、３、４、５、６、７およ
び８位のいずれにあってもよいが、この基は１、４、５
および８位のうち１または２以上にあることが好都合で
ある、ただしこれらが基−NH−Ａ−NHRまたは基NH−Ａ
−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″で占有されていない場合である。１
個の基NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″が存在し、基NH−Ａ−
NHRが存在しない場合、３個の基Ｘが存在することが好
都合であり、２個の基NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″または
１個の基NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″と１個の基NH−Ａ−
NHRが存在する場合、２個の基Ｘが存在することが好都
合であり、これらの基Ｘは同一でも異なってもよい。好
ましくは、１位が基NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″で占有さ
れ、４、５および８位が基Ｘ、特にそれぞれヒドロキシ
基で占有されるか、またはこれら３箇所のうち１箇所の
位置がもう１個の基NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″もしくは
基NH−Ａ−NHRで占有され、残り２箇所の位置が基Ｘ、
特にそれぞれヒドロキシ基で占有される。５および８位
にそれぞれ基Ｘ、特にそれぞれヒドロキシ基を有する化
合物、たとえば下記の（１）、（５）および（７）に示
すものが好ましい。

従って、特に重要な化合物は下記のいずれかを含む：（１）R₁＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″（１位）、R₂＝
Ｈ、R₃＝R₄＝OH（５および８位）；（２）R₁＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″（１位）、R₂＝OH
（４位）、R₃＝OH（５または８位）、およびR₄＝H; （３）R₁＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″（１位）、および
R₂＝R₃＝R₄＝OH（４、５および８位）；（４）R₁＝R₃＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″（１および８
位、等しい基が好都合）、およびR₂＝R₄＝OH（それぞれ
４および５位）；（５）R₁＝R₂＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″（１および４
位、等しい基が好都合）、およびR₃＝R₄＝OH（５および
８位）；（６）R₁＝R₃＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″（１および５
位、等しい基が好都合）、およびR₂＝R₄＝OH（４および
８位）；（７）R₁＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″（１位）、R₂＝NH
−Ａ−NHR（４位）、およびR₃＝R₄＝OH（５および８
位）；（８）R₁＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″（１位）、R₂＝OH
（４位）、R₃＝NH−Ａ−NHR（５位）、およびR₄＝OH
（８位）；または（９）R₁＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″（１位）、R₂＝R₃
＝OH（４および５位）、およびR₄＝NH−Ａ−NHR（８
位）。

これらのうち（１）−（６）の型、特に（５）の型、殊
に（６）の型が好ましい。本発明による個々の化合物
（Ｉ）には、上記（１）−（９）の型の化合物におい
て、基NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″またはそのそれぞれ、
および基NH−Ａ−NHRがある場合はそれがＡ＝（CH₂）_２
であり、Ｒ、Ｒ′およびＲ″がそれぞれ別個にCH₃、CH₂
CH₂CH₃、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂CH₂OH、CH（CH₃）CH₂OHおよ
びCH₂CHOHCH₂OH、または特にCH₂CH₃である化合物が含ま
れる。好ましくはＲ′およびＲ″がそれぞれの基NH−Ａ
−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″について等しく、２個の基NH−Ａ−
Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″が存在する場合はそれらが等しいこと
が好都合である。特に好ましい個々の化合物は、式（II
I）のもの、および特に式（IV）のもの、ならびにそれ
らの同族体であって、Ｎ（Ｏ）（CH₃）_２の２個のメチ
ル基が２個のｎ−プロピル、２−ヒドロキシエチル、２
−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、2,3
−ジヒドロキシプロピルまたは特にエチル基により置換
されたものであり、これらの化合物は遊離塩基または塩
の形である。

同様にある程度重要な他の一群の個々の化合物は、上
記の化合物（III）および（IV）ならびにそれらの同族
体の同族体である化合物であって、ただし４および５位
のNH−（CH₂）_２−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″基が、基NH−（C
H₂）_２−NHCH₂CH₂OHによって、またはその２−ヒドロキ
シエチル基がメチル基、ｎ−プロピル、２−ヒドロキシ
プロピル、３−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキ
シプロピルまたは特にエチル基により置換されたこの基
の変異体によって置換されたものである。

化合物（Ｉ）のある種の置換基は１個または２個以上
の不斉炭素原子を含む場合があり、その場合それらの化
合物は立体異性体の形で存在するであろう。さらにＲ′
およびＲ″が異なる場合、これによりＮ−オキシド形窒
素原子に不斉中心が導入されるであろう。ある化合物の
１立体異性形が有利な物理的特性、たとえばより高い溶
解性または生物活性によって特に重要である場合がある
ことは認識されるであろう。

前記のように化合物（Ｉ）は生理学的に受容しうる塩
の形で用いることができ、これらは有機または無機の
酸、たとえば硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、スルフ
ァミン酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石
酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸およびアスコルビン酸
のいずれかとの酸付加塩であろう。これらの塩類は通常
は遊離塩基と類似の生理学的特性をもつが、それらは向
上した溶解性などの利点をもつ場合がある。

化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ）の各基NH−Ａ−Ｎ
（Ｏ）Ｒ′Ｒ″がNH−Ａ−NR′Ｒ″の形である対応する
化合物の第三アミノ基の酸化によって簡便に製造され
る。たとえば各種［２−（ジアルキルアミノ）エチル］
アミノ、｛２−［ジ−（ヒドロキシアルキル）アミノ］
エチル｝アミノおよび［２−（サイクリックアルキレン
アミノ）エチル］アミノ基を含むアントラセン−9,10−
ジオン類を酸化して、ω−Ｎ−オキシドとなすことがで
きる。適宜、この酸化される前駆化合物は母体化合物と
比較して修飾された基Ｘ、Ｒ、Ｒ′およびＲ″を１個ま
たは２個以上含み、酸化が行われたのち化合物（Ｉ）の
ものに対応する基Ｘ、Ｒ、Ｒ′およびＲ″が生成しても
よい。特に、ヒドロキシアルキルもしくはジヒドロキシ
アルキルである基Ｒ、Ｒ′およびＲ″中のヒドロキシ
基、またはヒドロキシである基Ｘを、酸化中はたとえば
ベンジルオキシなどのエーテル基として保護し、次いで
たとえばベンジルオキシ基の接触還元によりヒドロキシ
基を再生するのが適切である。第三脂肪族アミンをＮ−
オキシド形に変換するのに適したいずれかの酸化剤、た
とえば過酸化水素、オキソン（モノ過硫酸カリウム）、
および特に過酸、たとえば３−クロロ過安息香酸が適切
である。室温で暗所において過剰のこの種の酸との一夜
の反応が、Ｎ−オキシドへの変換を行うのに通常は十分
である。

化合物（Ｉ）がｄおよびｌ形ならびにdl形として存在
する可能性がある場合、これら他の形を実質的に含まな
い状態で、または少なくともそれらと比較して主要な重
量比率で、光学活性異性体を合成することができ、これ
はその化合物の合成に際して光学活性試薬を用いること
により、または特にＲ′とＲ″が異なる光学活性化合物
の場合、特に光学活性な無機もしくは有機の酸を用いて
異なる物理的特性を備えた２種の立体異性塩を得ること
によりdl形を分割することによって行われる。このよう
な場合、また化合物（Ｉ）を塩の形で用いる場合、その
塩は有機塩基（Ｉ）と適宜な無機または有機の酸を常法
により、通常は溶液状で単に混合することにより反応さ
せることによって製造しうる。酸付加塩は一般に、水、
メタノール、エタノールおよびこれに類する溶剤に比較
的可溶性の結晶質固体である。

従って本発明は、先に定めた式（Ｉ）の化合物の製法
において、式（I a）の化合物：式中、R₁、R₂、R₃およびR₄はそれぞれ化合物（Ｉ）にお
けるR₁、R₂、R₃およびR₄に対応し、ただし化合物（Ｉ）
におけるNH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″型の基は化合物（I
a）においてはそれぞれ代わりに基NH−Ａ−NR′Ｒ″で
あり、所望により化合物（I a）における基Ｘ、Ｒ、
Ｒ′およびＲ″のうち１個または２個以上は代わりに化
合物（Ｉ）におけるそれらの基に変換しうる形である］
を酸化し、適宜化合物（I a）における修飾された基
Ｘ、Ｒ、Ｒ′およびＲ″のうち１個または２個以上を化
合物（Ｉ）において存在する形に変換し、ならびに／あ
るいは生理学的に受容しうる有機または無機の酸との酸
付加塩を形成することによりなる方法を包含する。

酸化されて本発明の化合物（Ｉ）となる中間体の合成
のためには、種々の経路が用いられる。１および４位に
基NH−Ａ−NR′Ｒ″を有する化合物の合成のために極め
て好都合な１方法は、適宜置換された2,3−ジヒドロ
（ロイコ）−1,4−ジヒドロキシアントラセン−9,10−
ジオンを使用し、これを適宜なアミンＲ″Ｒ′Ｎ−Ａ−
NH₂と縮合させ、その際ロイコ化合物の1,4位はアミンと
の反応のために活性化される。この縮合反応は約25また
は35−50または60℃の範囲の温度で１時間以上、溶剤、
たとえばメタノール、エタノール、水、ジメチルホルム
アミド、２−メトキシエタノール、アセトニトリル、ニ
トロベンゼン、N,N,N′,N′−テトラメチレンジアミン
またはそれらの混合物中で簡便に行うことができる。場
合により、たとえば環式基NR′Ｒ″を含む化合物につい
ては、これより高い温度およびこれより短い反応時間が
適切であろう。次いでこのロイコ誘導体を、簡便には空
気酸化、または過酸化水素、クロラニル、過ホウ酸ナト
リウムもしくは二酸化マンガンにより酸化して、安全に
芳香性のアントラセン−9,10−ジオン類となす。

２個のNH−Ａ−NR′Ｒ″基により置換された中間体を
製造するために主にロイコ化合物が重要であるが、これ
らの基を３個以上含む化合物を製造するためにこれらを
用いることもできる。たとえば2,3−ジヒドロ（ロイ
コ）−1,4,5,8−テトラヒドロキシアントラセン−9,10
−ジオンおよび大過剰のアミンNH₂−Ａ−NR′Ｒ″を使
用することにより、1,4および５位に３個の基NH−Ａ−N
R′Ｒ″を有する８−ヒドロキシアントラセン−9,10−
ジオン類が製造される。

ロイコ誘導体自体は、対応する完全に芳香性の1,4−
ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン類の熱処理に
より、簡便には窒素流中で、必要に応じ適切な還元剤、
たとえば亜二チオン酸ナトリウムまたは亜鉛末の存在下
で約90℃に１時間以上加熱することにより得られる。各
種アントラセン−9,10−ジオン類、特にヒドロキシアン
トラセン−9,10−ジオン類は市販されており、これらの
化合物の各種合成法も文献に報告されている。それらを
製造するのに適した１方法は、適宜置換された無水フタ
ル酸とハイドロキノンを塩化アルミニウムおよび水酸化
ナトリウムの存在下に180℃で１時間以上反応させるこ
とによる。１形態の置換基Ｘを含むアントラセン−9,10
−ジオン類を修飾して他の形態の置換基Ｘを付与するこ
とができ、たとえばアミノ基を有するジオンを水酸化ナ
トリウム／ジチオナイトで処理して対応するヒドロキシ
置換化合物を得ることができる。

Ｎ−オキシドへの酸化に用いる中間体を製造するため
の他の適切な方法には、適宜なクロロ置換アントラセン
−9,10−ジオン類と適宜なアミンＲ″Ｒ′Ｎ−Ａ−NH₂
を、たとえば過剰の該アミンと共にその還流温度に１時
間以上加熱することにより反応させることが含まれる。
これらクロロアントラセン−9,10−ジオン類のうちある
種のものは既知であり、これらの化合物の各種合成法も
文献も報告されている。たとえば1.5−ジクロロ−4,8−
ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオンは、化学量論
的量の塩化スルフリルおよび制御された温度を用いて1,
4,5,8−テトラヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン
を選択的に塩素化することにより製造しうる。次いでこ
の前駆物質を用いて１および５位に基NH−Ａ−NR′
Ｒ″、４および８位にヒドロキシ基を有する中間体を製
造することができ、これらのヒドロキシ基はアミンＲ″
Ｒ′Ｎ−Ａ−NH₂との反応中は保護しておくのが好都合
である。同様な方法が他のクロロヒドロキシアントラセ
ン−9,10−ジオン系中間体の製造に適している。

化合物（Ｉ）が１個または２個以上の基NH−Ａ−NR′
Ｒ″のほかに１個または２個以上の基NH−Ａ−NHRを含
む場合、その化合物は前記の適切な前駆物質をアミンRH
N−Ａ−NH₂およびＲ″Ｒ′Ｎ−Ａ−NH₂の混合物との反
応により製造し、次いで得られた生成物の混合物をたと
えばクロマトグラフィーにより分離するのが好都合であ
る。たとえば2,3−ジヒドロ（ロイコ）−1,4−ジヒドロ
キシアントラセン−9,10−ジオンは２−（２−ヒドロキ
シエチルアミノ）エチルアミンおよび２−（ジエチルア
ミノ）エチルアミンの混合物との反応に際して、1,4−
ビス｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝アン
トラセン−9,10−ジオン、1,4−ビス｛［２−（２−ヒ
ドロキシエチルアミノ）エチル］アミノ｝アントラセン
−9,10ジオンおよび１−｛［２−（ジエチルアミノ）エ
チル］アミノ｝−４−｛［２−（２−ヒドロキシエチル
アミノ）エチル］アミノ｝アントラセン−9,10−ジオン
の混合物を生成し、これから最後に挙げた化合物がたと
えばクロマトグラフィーにより分離される。酸化に際し
ては、［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ基の第
三窒素原子のみがＮ−オキシド形に変換されるであろ
う。

１個または２個以上の置換基Ｘが存在する場合、合成
経路に応じてこれらを合成期間中その最終形態で存在さ
せるか、または合成の後段後で目的の基を生成させるこ
とが適切であろう。エーテルおよびエステル基Ｘはもち
ろん既知の方法に従ってヒドロキシ基の修飾によって容
易に製造することができ、ヒドロキシ基Ｘを含む前駆物
質が文献に記載されている頻度は対応するエーテルまた
はエステル置換基を含むものより少ない。

しかし、特にこれらの中間体に関する文献から明らか
なように、化合物（Ｉ）およびその中間体を製造するた
めの各種の別法を採用しうることは自明であろう。本発
明の化合物（Ｉ）の製造するための中間体製法の詳細
は、前記の米国特許第4,197,249号および英国特許第2,0
04,293B号明細書に示されている。

ここに記載する化合物（Ｉ）に対応するがＮ−オキシ
ド形の三アミン残基を含まない中間体のうちある種のも
のは新規であり、本発明の範囲に包含される。この種の
中間体には、特にR¹ないしR⁴のうち少なくとも１個が基
NH−Ａ−NR′Ｒ″であり、他の少なくとも１個が異なる
基NH−Ａ−NR′Ｒ″または基NH−Ａ−NHRであり、そし
て更に他に少なくとも１個がヒドロキシである式（1a）
のものが含まれる。

化合物（Ｉ）は生理学的に受容しうる希釈剤またはキ
ャリヤーと配合され、動物、たとえば哺乳動物、および
特にヒト双方のための薬剤として種々の方法で用いられ
る。たとえばそれらを液体希釈剤またはキャリヤーを含
む組成物として、たとえば水性もしくは油性の液剤、懸
濁剤または乳剤として適用することができ、それらはし
ばしば非経口投与のための注射用剤形で用いられ、した
がって無菌および発熱物質不含であることが不都合であ
る。経口投与も採用され、このための組成物は液体希釈
剤またはキャリヤーを含有しうるが、固体、たとえば通
常の固体キャリヤー物質、たとえばデンプン、乳糖、デ
キストリンまたはステアリン酸マグネシウムを用いる方
が一般的である。これらの固体組成物は散剤の形をとり
うるが、たとえば錠剤、カシェ剤またはカプセル剤（ス
パンスルを含む）として成形された形のものである方が
好都合である。あるいは、より特殊な種類の製剤にはリ
ポソームおよびナノパーティクルが含まれる。

ヒトおよび動物用の双方として採用される、注射また
は経口経路による以外の投与形態には、坐剤またペッサ
リーの使用が含まれる。他の形態の薬剤組成物は口内も
しくは鼻内投与のためのもの、あるいは眼内投与のため
の滴剤であり、これらは無菌の希釈剤またはキャリヤー
を含有することが好都合である。局所投与用の他の製剤
にはローション、軟膏、クリーム、ゲルおよびシロップ
剤が含まれる。

組成物は単位剤形、すなわち単位量または複数もしく
はサブユニットの単位量を含む別個の剤形に成形するこ
とができる。

化物物の用量は個々の化合物の活性および処置される
状態に従って異なるが、参考として、0.1−20kg/体重kg
/日の範囲、特に0.1−5mg/体重kg/日の範囲で選ばれる
用量がしばしば適切であると言える。ただしこれより高
い、たとえば0.1−50mg/体重kg/日の範囲の用量（また
はさらに米国特許第4,197,249号明細書に記載されるほ
ど高いもの）も、化合物（Ｉ）を用いて生じる毒性副作
用の水準が比較的低いことからみて考慮しうる。しかし
適宜この投与方式を当該患者に多数日継続することがで
き、その際１日量を所望により数回の別個の投与量に分
割する。たとえば進行した乳癌、非ホジキン−リンパ腫
およびヘパトームなどの症状の場合、１日の処置に続い
てたとえば21日の間隔を置いたのち反復投与するのが適
切であり、一方急性非リンパ性白血病の処置の場合は連
続５日間にわたり処置がより適切であろう。

化合物（Ｉ）はヒトを含めた温血動物における癌の処
置のために特に価値がある。これらの化合物は充実性腫
瘍、たとえば各種形態の肉腫および癌腫、ならびに播種
性腫瘍、たとえば白血病の処置に関して重要である。特
に重要な分野は非ホジキン−リンパ腫、乳癌および急性
非リンパ性白血病の処置である。癌の処置に際しては、
非経口および時には局所投与がしばしば特に重要であ
る。さらに化合物（Ｉ）を、別個にまたは同一組成物に
おいて投与される他の制癌薬、たとえば下記のものとの
併用処置に用いることが有利であろう：有糸分裂抑制
薬、たとえばビンブラスチン；アルキル化剤、たとえば
シスプラチン、カルボプラチンおよびサイクロホスファ
ミド：他の代謝拮抗薬、たとえば５−フルオロウラシ
ル、シトシンアラビノシドおよびオキシ尿素；介在性
（intercalating）抗生物質、たとえばアドリアマイシ
ンおよびブレオマイシン；酵素、たとえばアスパラギナ
ーゼ；トポイソメラーゼ抑制薬、たとえばエトポシド、
ならびに生物学的応答修飾鎖、たとえばインターフェロ
ン。

新生組織内での嫌気的条件によりＮ−オキシドの選択
的還元を行う常法の変法において、新生組織と正常組織
の間の選択性を高めることができる。たとえば常法によ
り、特にハイブリドーマ技術を採用して腫瘍に対する抗
体を形成し、これを各種の通常の結合剤のいずれかによ
りレダクターぜに共有結合させることができる。この結
合体を患者に投与し、これが体内で腫瘍部位に局在した
時点で化合物（Ｉ）を投与すると、レダクターゼの作用
が腫瘍部位におけるその化合物の作用の特異性を高め
る。

従って本発明は、療法に有効な量の前記化合物（Ｉ）
を患者に投与することによりなる、癌の退行および緩和
の助成に適した方法を包含する。

化合物（Ｉ）は制癌薬としてのそれらの用途のほか
に、キレート化剤としてのそれらの活性からみて、他の
各種の薬剤学的用途について重要である。

本発明を以下の実施例により説明する。

実施例１ 1,5−ビス−｛［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オキシ
ド）エチル］アミノ｝アントラセン−9,10−ジオンの製
造（１）1,5−ビス−｛［２−（ジエチルアミノ）エチ
ル］アミノ｝アントラセン9,10−ジオン 5.52g（0.02mol）の1,5−ジクロロアントラセン−9,1
0−ジオンの、23.2g（0.2mol）の２−（ジエチルアミ
ノ）エチルアミン中の溶液を還流温度で４時間加熱し
た。混合物を氷浴で冷却し、100mlの濃塩酸を攪拌下に
添加した。この酸性混合物を200mlのジエチルエーテル
で３回、次いで200mlのクロロホルムで３回抽出した。
水相を採取し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とな
し、クロロホルム中へ抽出し、真空中30℃で蒸発させ
た。油性残渣を水洗し、メタノールに溶解し、乾燥ジエ
チルエーテル中の塩化水素を添加して沈殿を得た。これ
を乾燥させて5.2gの表題化合物を塩酸塩として暗赤色固
体状で得た。融点158.5−159.5℃；λ_max（脱イオン
水）（E/cm/M）231nm（34280）,516nm（10690）。

（２）1,5−ビス−｛［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オ
キシド）エチル］アミノ｝アントラセン−9,10−ジオン 1.25g（0.004mol）の1,5−ビス−｛［２−（ジエチル
アミノ）エチル］アミノ｝アントラセン−9,10−ジオン
遊離塩基（（１）の油性残渣を水洗および乾燥すること
により調製）の、20mlのクロロホルム中の溶液を氷浴中
で攪拌下に冷却した。この溶液を1.2gの３−クロロ過安
息香酸で処理し、室温となし、遮光下に18時間放置し
た。混合物を真空中で蒸発させて小容量となし、70−23
0メッシュ（60A）シリカゲルカラムおよび溶離溶剤クロ
ロホルム：メタノール（5:1v/v）を用いるフラッシュク
ロマトグラフィーを行い、0.45gの表題化合物を得た。
融点（クロロホルムから再結晶して暗赤色結晶を得たの
ち）125−129℃（分解）；λ_max（脱イオン水）（E/cm/
M）231nm（44030）,516nm（11330）。

実施例２ 1,4−ビス−｛［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オキシ
ド）エチル］アミノ｝アントラセン−9,10−ジオンの製
造（１）1,4−ビス−｛［２−（ジエチルアミノ）エチ
ル］アミノ｝アントラセン−9,10−ジオン 5g（0.021mol）の1,4−ジヒドロキシアントラセン−
9,10−ジオンおよび2g（0.014mol）の亜二チオン酸ナト
リウムの、20mlの水中の混合物を、窒素下で90℃に加熱
しながら、混合物が橙色から2,3−ジヒドロ（ロイコ）
−1,4−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオンの存
在を示す褐色に変化するまで攪拌した。この反応混合物
に20g（0.17mol）の２−（ジエチルアミノ）エチルアミ
ンを30分間にわたって滴加した。混合物を50−55℃に２
時間加熱し、20mlのエタノールを添加した。次いで溶液
に通気し、200mlの2M塩酸を添加した。この酸性混合物
を３×200mlのジエチルエーテル、次いで３×200mlのク
ロロホルムで洗浄した。水相を水酸化ナトリウム溶液の
添加によりアルカリ性となし、３×200mlのクロロホル
ムで抽出した。混合物を真空中で蒸発させて5mlを容量
となし、70−230メッシュ（60A）シリカゲル（SiO₂）カ
ラムおよび溶離溶剤クロロホルム、次いでクロロホル
ム：メタノール（1:1v/v）を用いるフラッシュクロマト
グラフィオを行った。カラムからクロロホルム：メタノ
ールで溶離した青黒色の物質を真空中で蒸発させて、0.
7gの表題化合物を得た。融点107.5−108.5℃；λ
_max（脱イオン水）（E/cm/M）256nm（50950）,584nm（1
8650）。

（２）1,4−ビス−｛［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オ
キシド）エチル］アミノ｝アントラセン−9,10−ジオン 0.8g（0.0018mol）の1,4−ビス−｛［２−（ジエチル
アミノ）エチル］アミノ｝アントラセン−9,10−ジオン
の、15mlの乾燥クロロホルム中の溶液に、氷冷下に1.5g
（0.008mol）の３−クロロ過安息香酸を添加した。混合
物を30分間攪拌し、室温となし、次いで遮光下に18時間
放置した。混合物を真空中で蒸発させて5ml容量とな
し、シリカゲルに結合したオクタデシルシラン（粒径10
μＭ）のカラムおよび溶離溶剤としてのメタノール：蟻
酸アンモニウム、0.5M、pH4.25（30:70v/v）を用いる逆
相クロマトグラフィーを行った。薄層クロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール 1:1v/v）により単一の
暗青色着色成分を含有することが同定された溶出画分を
プールし、クロロホルムで抽出し、真空中で蒸発させ
た。五酸化リンにより乾燥させて、0.17gの表題化合物
を暗青色固体として得た。融点115−118℃（分解）；λ
_max（脱イオン水）（E/cm/M）256nm（20900）,584nm（5
880）。

実施例３１−｛［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オキシド）エチ
ル］アミノ｝アントラセン−9,10−ジオンの製造（１）１−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミ
ノ｝アントラセン−9,10−ジオン 12.1g（0.05mol）の１−クロロアントラキノンおよび
58g（0.5mol）の２−（ジエチルアミノ）エチルアミン
の混合物を還流下に２時間加熱した。反応生成物を実施
例１に記載したと同様に仕上げ処理し、ただし油性残渣
を水洗しただけで、次いで乾燥させ、3.24gの表題化合
物を遊離塩基として橙赤色固体状で得た。融点98℃；λ
_max（脱イオン水）（E/cm/M）248nm（27180）,493nm（5
770）。

（２）１−｛［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オキシド）
エチル］アミノ｝アントラセン−9,10−ジオン 1.25g（0.0039mol）の１−｛［２−（ジエチルアミ
ノ）エチル］アミノ｝アントラセン−9,10−ジオンおよ
び1.2g（0.0068M）の３−クロロ過安息香酸を実施例１
に記載したと同様に18時間反応させた。実施例１と同様
な、ただし溶離溶剤としてクロロホルム：メタノール
（1:5v/v）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーにより、溶出液が得られ、これを真空中で蒸発さ
せた。残渣をクロロホルムから再結晶して、0.45gの表
題化合物を橙赤色固体として得た。融点120−125℃（分
解）；λ_max（脱イオン水）（E/cm/M）248nm（32330）,
493nm（6180）。

実施例４ 1,8−ビス−｛［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オキシ
ド）エチル］アミノ｝アントラセン−9,10−ジオンの製
造（１）1,8−ビス−｛［２−（ジエチルアミノ）エチ
ル］アミノ｝アントラセン−9,0−ジオン 5.52g（0.02mol）の1,8−ジクロロアントラキノンお
よび23.2g（0.2M）の２−（ジエチルアミノ）エチルア
ミンの混合物を還流下に３時間加熱した。反応生成物を
実施例１に記載したと同様に仕上げ処理し、ただし油性
残渣を水洗しただけで、次いで乾燥させ、3.63gの表題
化合物を遊離塩基として紫色固体状で得た。融点103.5
−106.5℃；λ_max（脱イオン水）（E/cm/M）236nm（549
50）,542nm（13200）。

（２）1,8−ビス−｛［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オ
キシド）エチル］アミノ｝アントラセン−9,10−ジオン 1.25g（0.003mol）の1,8−ビス−｛［２−（ジエチル
アミノ）エチル］アミノ｝アントラセン−9,10−ジオン
および2.5g（0.0135mol）の３−クロロ過安息香酸を実
施例１に記載したと同様に４時間反応させた。実施例１
と同様な、ただし溶離溶剤クロロホルム：メタノール
（1:1v/v）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
り、溶出液が得られ、これらを真空中で蒸発させた。残
渣をクロロホルムから再結晶して、0.18gの表題化合物
を紫色固体として得た。融点118−119℃（分解）；λ
_max（脱イオン水）（E/cm/M）236nm（39530）,542nm（8
360）。

実施例５ 1,4−ビス−｛［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オキシ
ド）エチル］アミノ｝−5,8−ジヒドロキシアントラセ
ン−9,10−ジオンの製造（１）1,4−ビス−｛［２−ジエチルアミノ）エチル］
アミノ｝−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジ
オン 1.0g（0.0037mol）のロイコ−1,4,5,8−テトラヒドロ
キシアントラキノンおよび5g（0.043mol）のN,N−ジエ
チルアミノエチルアミンの、メタノール中の混合物を還
流温度に10分間加熱した。エタノールおよび未反応N,N
−ジエチルアミノエチルアミンを真空蒸留により除去
し、残留固体を酢酸エチルから再結晶して、0.64gの表
題化合物を暗青色固体として得た。融点203℃、ジ塩酸
塩として；λ_max（蒸留水）（E/cm/M）239nm（44910）,
605nm（10890）,659nm（10710）。

（２）1,4−ビス−｛［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オ
キシド）エチル］アミノ｝−5,8−ジヒドロキシアント
ラセン−9,10−ジオン 0.108g（0.00023mol）の1,4−ビス−｛［２−（ジエ
チルアミノ）エチル］アミノ｝−5,8−ジヒドロキシア
ントラセン−9,10−ジオンを5mlのジクロロメタンに溶
解し、この溶液を氷浴中で攪拌下に冷却した。この溶液
を0.2g（0.000115mol）の３−クロロ過安息香酸で処理
し、室温となし、遮光下に18時間放置した。次いで混合
物につきシリカゲル（60A）カラムおよび段階的濃度勾
配の溶離溶剤ジクロロメタン：メタノール：トリエチル
アミンを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行っ
た：最初にジクロロメタン：トリエチルアミン（99:1v/v）続いてジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン
（99:9:1v/v/v）次いでジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン
（49.5:49.5:1v/v/v）最後にメタノール：トリエチルアミン（99:1v/v）。

青色の主溶出画分を採取し、過し、真空中で蒸発させ
て、0.08gの表題化合物を暗青色固体として得た。融点1
55−158℃（分解）；λ_max（蒸留水）（E/cm/M）240nm
（15690）,609nm（8809）,662nm（5750）。

実施例６ 1,4−ビス−｛［２−（ジメチルアミノ−Ｎ−オキシ
ド）エチル］アミノ｝−5,8−ジヒドロキシアントラセ
ン−9,10−ジオンの製造（１）1,4−ビス−｛［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］アミノ｝−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10
−ジオン 1.0g（0.0037mol）のロイコ−1,4,5,8−テトラヒドロ
キシアントラキノンの、メタノール中の溶液を窒素下に
還流した。これに2g（0.023mol）のN,N−ジメチルアミ
ノエチルアミンを徐々に添加し、50℃で１時間攪拌し
た。次いで混合物を空気中で16時間攪拌した。エタノー
ルおよび未反応N,N−ジメチルアミノエチルアミンを真
空蒸留により除去し、残留固体を酢酸エチル／メタノー
ル（2:1v/v）から再結晶して、0.68gの表題化合物を暗
青色固体として得た。融点199−200.5℃、ジ塩酸塩とし
て；λ_max（蒸留水）（E/cm/M）242nm（43270）,606nm
（18050）,658nm（16220）。

（２）1,4−ビス−｛［２−（ジメチルアミノ−Ｎ−オ
キシド）エチル］アミノ｝−5,8−ジヒドロキシアント
ラセン−9,10−ジオン 0.10g（0.000242mol）の1,4−ビス−｛［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］アミノ｝−5,8−ジヒドロキシア
ントラセン−9,10−ジオンの、5mlのジクロロメタン中
の溶液を氷浴中で攪拌下に冷却した。この溶液に0.2g
（0.000115mol）の３−クロロ過安息香酸を添加し、生
成物を室温となし、遮光下に８時間放置した。次いで混
合物につきシリカゲル（60A）カラムおよび段階的濃度
勾配の溶離溶剤ジクロロメタン：メタノール：トリエチ
ルアミンを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行っ
た：最初にジクロロメタン：メタノール（50:50v/v）続いてジクロロメタン：メタノール（20:80v/v）最後にメタノール：トリエチルアミン（99:1v/v）。

青色の最終溶出画分を採取し、過し、真空中で蒸発さ
せて、0.075gの表題化合物を暗青色固体として得た。融
点124−128℃（分解）；λ_max（蒸留水）（E/cm/M）222
nm（15500）,612nm（6110）,664nm（3685）。

実施例７ 1,4−ビス−｛［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オキシ
ド）プロピル］アミノ｝−5,8−ジヒドロキシアントラ
セン−9,10−ジオンの製造（１）1,4−ビス−｛［２−（ジエチルアミノ）プロピ
ル］アミノ｝−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10
−ジオン 1.0g（0.0037mol）のロイコ−1,4,5,8−テトラヒドロ
キシアントラキノンの、20mlの炭酸カリウム水溶液（５
％w/v）および0.2gの亜二チオン酸ナトリウム中の混合
物を攪拌し、窒素でフラッシした。次いで混合物を4g
（0.003mol）のN,N−ジエチルアミノプロピルアミンで
処理し、空気中で80℃において18時間撹拌した。エタノ
ールおよび未反応N,N−ジエチルアミノプロピルアミン
を真空蒸留により除去し、残留固体を酢酸エチルから再
結晶して、0.8gの表題化合物を暗青色固体として得た。
融点126−128℃；λ_max（蒸留水）（E/cm/M）241nm（15
370）,611nm（12460）,668nm（11280）。

（２）1,4−ビス−｛［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オ
キシド）プロピル］アミノ｝−5,8−ジヒドロキシアン
トラセン−9,10−ジオン0.10g（0.000242mol）の1,4−
ビス｛［２−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−
5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオンを5mlの
ジクロロメタンに溶解し、氷浴中で撹拌下に冷却した。
この溶液を0.2g（0.000115mol）の３−クロロ過安息香
酸で処理し、室温となし、遮光下に８時間放置した。次
いで混合物につきシリカゲル（60A）カラムおよび段階
的濃度勾配の溶離溶剤ジクロロメタン：メタノール：ト
リエチルアミンを用いるフラッシュクロマトグラフィー
を行った：最初にジクロロメタン：メタノール（50:50v/v）続いてジクロロメタン：メタノール（20:80v/v）最後にメタノール：トリエチルアミン（99:1v/v）。

青色の最終溶出画分を採取し、濾過し、真空中で蒸発さ
せて、0.8gの表題化合物を暗青色固体として得た。これ
はデシケーター中では固体のままであったが、融点測定
を試みた際には粘着性となった；λ_max（蒸留水）（E/c
m/M）248nm（14220）,614nm（8600）,666nm（5144）。

実施例８１−｛［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オキシド）エチ
ル］アミノ｝−４−｛［２−［（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］エチル］アミノ｝−5,8−ジヒドロキシア
ントラセン−9,10−ジオンの製造（１）１−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミ
ノ｝−４−｛［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ］エチル］アミノ｝−5,8−ジヒドロキシアントラセ
ン−9,10−ジオン 1.0g（0.0037mol）のロイコ−1,4,5,8−テトラヒドロ
キシアントラキノンの、10mlのエタノール中の溶液を、
窒素下に2.1g（0.00184mol）のN,N−ジエチルアミノエ
チルアミンおよび1.9g（0.00184mol）の２−ヒドロキシ
エチルアミノエチルアミンと共に50℃に６時間加熱し、
次いで空気中で16時間撹拌した。エタノールならびに未
反応のN,N−ジエチルアミノエチルアミンおよび２−ヒ
ドロキシエチルアミノエチルアミンを真空蒸留により除
去した。残留固体をジクロロメタン：メタノール:0.3％
w/vアンモニア水溶液（96:3:1v/v/v）に溶解し、シリカ
ゲル（60A）および溶離溶剤としてジクロロメタン：メ
タノール：アンモニア水溶液（96:3:1v/v/v）を用いる
フラッシュクロマトグラフィー処理を行った。主溶出画
分を真空中で蒸発させ、固体につき再度、段階的濃度勾
配の溶離溶剤ジクロロメタン：メタノール（50:50v/
v）、続いてジクロロメタン：メタノール：アンモニア
水溶液（49.75:49.75:0.5v/v/v）を用いるフラッシュク
ロマトグラフィーを行った。青色の主溶出画分を採取
し、過し、真空中で蒸発させて、0.2gの表題化合物を
暗青色固体として得た。融点165−167℃；λ_max（蒸留
水）（E/cm/M）232nm（33850）,608nm（20782）,660nm
（18900）。

（２）１−｛［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オキシド）
エチル］アミノ｝−４−｛［２−［（２−ヒドロキシエ
チル）アミノ］エチル］アミノ｝−5,8−ジヒドロキシ
アントラセン−9,10−ジオン 0.10g（0.00023mol）の１−｛［２−（ジエチルアミ
ノ）エチル］アミノ｝−４−｛［２−［（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ］エチル］アミノ｝−5,8−ジヒドロ
キシアントラセン−9,10−ジオンを5mlのジクロロメタ
ンに溶解し、氷浴中で撹拌下に冷却した。この溶液を0.
1g（0.000058mol）の３−クロロ過安息香酸で処理し、
室温となし、遮光下に18時間放置した。次いで混合物に
つきシリカゲル（60A）カラムおよび実施例６に記載し
た段階的濃度勾配の溶離溶剤を用いるフラッシュクロマ
トグラフィーを行った。青色の最終溶出画分を採取し、
過し、真空中で蒸発させて、0.06gの表題化合物を暗
青色固体として得た。融点92−93.5℃（分解）；λ_max
（リン酸緩衝液、pH7.4）（E/cm/M）238nm（8203）,607
nm（6396）,658nm（4733）。

実施例９１−｛［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オキシド）エチ
ル］アミノ｝−４−｛［２−（エチルアミノ）エチル］
アミノ｝−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジ
オンの製造（１）１−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミ
ノ｝−４−｛［２−（エチルアミノ）エチル］アミノ｝
−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン 1.0g（0.0037mol）のロイコ−1,4,5,8−テトラヒドロ
キシアントラキノンの、10mlのプロパン−２−オール中
の懸濁液を50℃で窒素下に攪拌した。混合物に2.1g（0.
00184mol）のN,N−ジエチルアミノエチルアミンおよび
1.6g（0.00184mol）のＮ−エチルアミノエチルアミンを
添加し、生成物を窒素下に12時間、次いで空気中でさら
に６時間攪拌した。エタノールならびに未反応のN,N−
ジエチルアミノエチアミンおよびＮ−エチルアミノエチ
ルアミンの真空蒸留により除去し、残留固体を酢酸エチ
ルから再結晶して、0.2gの表題化合物を暗青色固体とし
て得た。融点161−163℃；λ_max（蒸留水）（E/cm/M）2
42nm（15520）,609nm（10196）,659nm（12640）。

（２）１−｛［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オキシド）
エチル］アミノ｝−４−｛［２−（エチルアミノ）エチ
ル］アミノ｝−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10
−ジオン 0.10g（0.00023mol）の１−｛［２−（ジエチルアミ
ノ）エチル］アミノ｝−４−｛［２−（エチルアミノ）
エチル］アミノ｝−5,8−ジヒドロキシアントラセン−
9,10−ジオンを5molのジクロロメタンに溶解し、この溶
液を氷浴中で攪拌下に冷却した。この溶液に0.1g（0.00
0058mol）の３−クロロ過安息香酸を添加し、次いで室
温となし、遮光下に16時間放置した。次いで混合物につ
きシリカゲル（60A）カラムおよび段階的濃度勾配の溶
離溶剤ジクロロメタン：メタノール（90:10v/v）、続い
てジクロロメタン：メタノール:0.3％w/vアンモニア水
溶液（90:9:1v/v/v）を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーを行った。青色の最終溶出画分を採取し、過
し、真空中で蒸発させて、0.08gの表題化合物を暗青色
固体として得た。これはデシケーター中では固体のまま
であったが、融点測定を試みた際には粘着性となった；
λ_max（蒸留水）（E/cm/M）244nm（14766）,612nm（100
80）,662nm,（6532）。

実施例10 1,4−ビス−｛［２−（ジ（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ−Ｎ−オキシド）エチル］アミノ｝−5,8−ジヒド
ロキシアントラセン−9,10−ジオンの製造（１）1,4−ビス−｛［２−ジ（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ）エチル］アミノ｝−5,8−ジヒドロキシア
ントラセン−9,10−ジオン 1.0g（0.0037mol）のロイコ−1,4,5,8−テトラヒドロ
キシアントラキノンおよび4g（0.003mol）のN,N−ジ
（２−ヒドロキシエチル）アミノエチルアミンの混合物
を、実施例７に記載したと同様に処理した暗色の固体を
得た。これを10mlのメタノール：ジクロロメタン（50:5
0v/v）に溶解し、段階的濃度勾配のジクロロメタン：メ
タノール（90:10v/v）、続いてジクロロメタン：メタノ
ール（50:50v/v）を用いるシリカゲル（60A）フラッシ
ュクロマトグラフィー処理を行った。主溶出画分を採取
し、過し、真空中で蒸発させて、表題化合物を暗青色
固体として得た。これはデシケーター中では固体のまま
であったが、融点測定を試みた際には粘着性となった；
λ_max（蒸留水）（E/cm/M）235nm（12726）,605nm（723
6）,655nm（6396）。

（２）1,4−ビス｛［２−（ジ（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ−Ｎ−オキシド）エチル］アミノ｝−5,8−
ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン 0.09g（0.00017mol）の1,4−ビス−｛［２−（ジ（２
−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル］アミノ｝−5,8
−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオンを5mlのジ
クロロメタンに溶解し、この溶液を氷浴中で攪拌下に冷
却した。この溶液に0.1g（0.00044mol）の３−クロロ過
安息香酸を添加し、次いで室温となし、遮光下に16時間
放置した。反応混合物を過し、固体を25ml量のジクロ
ロメタンで５回、次いで10ml量のメタノールで５回洗浄
した。残渣を過して0.03gの表題化合物を暗青色固体
として得た。融点134.5−135.5℃；λ_max（蒸留水）（E
/cm/M）238nm（24527）,610nm（9331）,666nm（543
5）。

実施例11 １−｛［２−（ジメチルアミノ−Ｎ−オキシド）エチ
ル］アミノ｝−４−｛［２−［（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］エチル］アミノ｝−5,8−ジヒドロキシア
ントラセン−9,10−ジオンの製造（１）１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミ
ノ｝−４−｛［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ］エチル］アミノ｝−5,8−ジヒドロキシアントラセ
ン−9,10−ジオン 1.0g（0.0037mol）のロイコ−1,4,5,8−テトラヒドロ
キシアントラキノン、1.6g（0.00184mol）のN,N−ジメ
チルアミノエチルアミンおよび1.9g（0.00184mol）の２
−ヒドロキシエチルアミノエチルアミンの、エタノール
中の混合物を、窒素下に室温で３時間攪拌した。次いで
混合物を空気中で16時間攪拌した。エタノールならびに
未反応のN,N−ジメチルアミノエチルアミンおよび２−
ヒドロキシエチルアミノエチルアミンを真空蒸留により
除去した。残留固体をジクロロメタン：メタノール:0.3
％w/vアンモニア水溶液（49.75:49.75:0.5v/v/v）に溶
解し、シリカゲル（60A）によるカラムクロマトグラフ
ィーを行った。ジクロロメタン：メタノール：トリエチ
ルアミン（90:9:1v/v/v）を用いてクロマトグラフィー
処理を反復し、主溶出画分を採取し、過し、真空中で
蒸発させて、0.260gの表題化合物を暗青色固体として得
た。融点136−140℃、ジ塩酸塩として；λ_max（蒸留
水）（E/cm/M）244nm（30430）,607nm（15683）,658nm
（13560）。

（２）１−｛［２−（ジメチルアミノ−Ｎ−オキシド）
エチル］アミノ｝−４−｛［２−［（２−ヒドロキシエ
チル）アミノ］エチル］アミノ｝−5,8−ジヒドロキシ
アントラセン−9,10−ジオン 0.10g（0.00023mol）の１−｛［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］アミノ｝−４−｛［２−［（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ］エチル］アミノ｝−5,8−ジヒドロ
キシアントラセン−9,10−ジオンを5mlのジクロロメタ
ンに溶解し、この溶液を氷浴中で攪拌下に冷却した。こ
の溶液に0.1g（0.000058mol）の３−クロロ過安息香酸
を添加し、次いで室温となし、遮光下に18時間放置し
た。次いで混合物を実施例８に記載したと同様に処理し
て、0.03gの表題化物を暗青色固体として得た。融点128
−132℃（分解）；λ_max（リン酸緩衝液、pH7.4（E/cm/
M）240nm（13243）,610nm（6475）,664nm（5915）。

実施例12:生物活性下記４種の化合物：（ａ）1,8−ビス−｛［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オ
キシド）エチル］アミノ｝アントラセン−9,10−ジオン（ｂ）1,4−ビス−｛［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オ
キシド）エチル］アミノ｝アントラセン−9,10−ジオン（ｃ）１−｛［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オキシド）
エチル］アミノ｝アントラセン−9,10−ジオンおよび（ｄ）1,5−ビス−｛［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オ
キシド）エチル］アミノ｝アントラセン−9,10−ジオンの細胞毒性を好気的および嫌気的条件下で比較し、末端
第三窒素原子がＮ−オキシド形でない対応する化合物の
細胞毒性とも比較した。

MCF−７ヒト乳癌細胞系の細胞（５×10⁵/ml）を、10
％v/vウシ胎仔血清を補充したPRMI 1640培地（フロー
・ラボラトリーズ、スコットランド、イルビング）を入
れた12ウェル培養プレートに接種し、37℃でコンフルエ
ンスになるまで増殖させた。好気的実験では、細胞を一
定範囲の濃度の１化合物で処理し、次いで空気中で24時
間インキュベートした。嫌気的実験では、細胞を化合物
で処理したのち窒素で30分間フラッシした気密室（フロ
ー・ラボラトリーズ）に培養プレートを入れ、次いで細
胞を窒素下に24時間インキュベートした。２種類の実験
ののち、細胞を化合物不含となるまで等張食塩液で洗浄
し、次いで空気中でさらに３日間増殖させた。生存細胞
をクールター計数器により計数した。

得られた結果を図面に示す。その各部分（ａ）ないし
（ｄ）はこれらの文字で上記に示した４種の化合物に対
応する。図の各部分においてプロット１は好気的条件下
でのＮ−オキシドに対応し、プロット２は嫌気的条件下
でのＮ−オキシドに対応し、プロット３は嫌気的条件下
での第三アミンに対応する。

この図は、上記Ｎ−オキシドが空気中では実質的に非
−細胞毒性であり、ただし細胞が窒素中でそれらに暴露
された場合、観察された細胞死滅の程度は同一条件下で
母体第三アミンを等モル量用いて得られる程度に必ずし
も完全に等しいわけではないが、これらの化合物が細胞
毒性であることを示す。

図は、実施例12において本発明のＮ−オキシド化合物
（ａ）ないし（ｄ）の細胞毒性を好気的および嫌気的条
件下で比較した結果をそれぞれ示すグラフであり、図の
各部分においてプロット１は好奇的条件下でのＮ−オキ
シドに対応し、プロット２は嫌気的条件下でのＮ−オキ
シドに対応し、プロット３は嫌気的条件下でのそれぞれ
の母体第三アミンに対応する。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 291/04,225/36 A61K 31/135,31/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（１）の化合物：〔式中、R₁、R₂、R₃およびR₄はそれぞれ別個に水素、
Ｘ、NH−Ａ−NHRおよびNH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″から
選ばれ、これらにおいてＸはヒドロキシ、ハロゲノ、ア
ミノ、C_1-4アルコキシまたはC_2-8アルカノイルオキシで
あり、ＡはNHとNHRまたはＮ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″との間の鎖
長が炭素原子少なくとも２個のC_2-4アルキレン基であ
り、そして、Ｒ、Ｒ′およびＲ″はそれぞれ別個にC_1-4
アルキル基ならびにC_2-4ヒドロキシアルキルおよびC_2-4
ジヒドロキシアルキル基である（これらにおいて窒素原
子に結合した炭素原子はヒドロキシ基を保有せず、２個
のヒドロキシ基で置換された炭素原子はない）か、また
はＲ′およびＲ″は一緒にC_2-6アルキレン基であり、こ
れはＲ′およびＲ″が結合している窒素原子と共に環中
に３−７個の原子を含む複素環式基を形成し、ただしR₁
ないしR₄のうち少なくとも１個は基NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）
Ｒ′Ｒ″である〕、または所望により生理学的に受容し
うる有機または無機の酸との酸付加塩の形である化合
物。
【請求項２】R₁、R₂、R₃およびR₄はそれぞれ別個に水
素、ヒドロキシ、NH−Ａ−NHRおよびNH−Ａ−Ｎ（Ｏ）
Ｒ′Ｒ″から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ａがエチレンである、請求項１または２に
記載の化合物。
【請求項４】Ｒ、Ｒ′およびＲ″がそれぞれ別個にC
H₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂CH₂OH、CH
（CH₃）CH₂OHおよびCH₂CHOHCH₂OHから選ばれる、請求項
１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】１個または２個以上の基NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）
Ｒ′Ｒ″を含み、これらがそれぞれ別個にNH−（CH₂）
_２−Ｎ（Ｏ）（CH₃）_２、NH−（CH₂）_２−Ｎ（Ｏ）（CH
₃）C₂H₅、NH−（CH₂）₂N（Ｏ）（C₂H₅）_２、NH−（C
H₂）_２−Ｎ（Ｏ）（CH₂CH₂OH）_２、NH−（CH₂）_２−Ｎ
（Ｏ）（CH₂CH₂CH₂OH）_２、NH−（CH₂）_２−Ｎ（Ｏ）
〔CH（CH₃）CH₂OH〕_２およびNH−（CH₂）_２−Ｎ（Ｏ）
（CH₂CHOHCH₂OH）_２から選ばれる、請求項１ないし４の
いずれかに記載の化合物。
【請求項６】１個の基NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″および
１個の基NH−Ａ−NRを含み、この後者の基がNH−（C
H₂）_２−NHCH₃、NH−（CH₂）_２−NHC₂H₅、NH−（CH₂）
_２−NHCH₂CH₂OH、NH−（CH₂）_２−NHCH₂CH₂CH₂OH、NH−
（CH₂）_２−NHCH（CH₃）CH₂OHおよびNH−（CH₂）_２−NH
CH₂CHOHCH₂OHから選ばれる、請求項１ないし５のいずれ
かに記載の化合物。
【請求項７】請求項１ないし請求項５のいずれかに記載
の化合物：（１） R₁＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″（１位）、R₂＝
Ｈ、R₃＝R₄＝OH（５および８位）；（２） R₁＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″（１位）、R₂＝
OH（４位）、R₃＝OH（５または８位）、およびR₄＝H; （３） R₁＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″（１位）、およ
びR₂＝R₃＝R₄＝OH（４、５および８位）；（４） R₁＝R₃＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″（１および
８位）、およびR₂＝R₄＝OH（４および５位）；（５） R₁＝R₂＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″（１および
４位）、およびR₃＝R₄＝OH（５および８位）；または（６） R₁＝R₃＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″（１および
５位）、およびR₂＝R₄＝OH（４および８位）。
【請求項８】請求項６に記載の下記化合物：（１） R₁＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″（１位）、R₂＝
NH−Ａ−NHR（４位）、およびR₃＝R₄＝OH（５および８
位）；（２） R₁＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″（１位）、R₂＝
OH（４位）、R₃＝NH−Ａ−NHR（５位）、およびR₄＝OH
（８位）；または（３） R₁＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″（１位）、R₂＝
R₃＝OH（４および５位）、およびR₄＝NH−Ａ−NHR（８
位）。
【請求項９】R₁＝R₂＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″（１お
よび４位）、およびR₃＝R₄＝OH（５および８位）である
か、またはR₁＝R₃＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″（１およ
び５位）、およびR₂＝R₄＝OH（４および８位）であり、
両NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″がNH−（CH₂）₂N（Ｏ）（C
H₃）_２またはNH−（CH₂）_２−Ｎ（Ｏ）（CH₂CH₂OH）_２
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】R₁＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″（１
位）、R₂＝NH−Ａ−NHR（４位）、およびR₃＝R₄＝OH
（５および８位）であるか、R₁＝NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′
Ｒ″（１位）、R₂＝OH（４位）、R₃＝NH−Ａ−NHR（５
位）、およびR₄＝OH（８位）であり、NH−Ａ−Ｎ（Ｏ）
Ｒ′Ｒ″がNH−（CH₂）₂N（Ｏ）（CH₃）_２またはNH−
（CH₂）₂N（Ｏ）（CH₂CH₂OH）_２あり、NH−Ａ−NHRがNH
−（CH₂）₂NHCH₃またはNH−（CH₂）_２−NHCH₂CH₂OHであ
る、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】1,4−ビス−｛〔２−（ジエチルアミノ
−Ｎ−オキシド）エチル〕アミノ｝−5,8−ジヒドロキ
シアントラセン−9,10−ジオン、1,4−ビス−｛〔２−
（ジエチルアミノ）−Ｎ−オキシド）ブロビル〕アミ
ノ｝−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオ
ン、１−｛〔２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オキシド）エ
チル〕アミノ）−４−｛〔２−〔（２−ヒドロキシエチ
ルアミノ〕エチル〕アミノ｝−5,8−ジヒドロキシアン
トラセン−9,10−ジオン、１−｛〔２−（ジエチルアミ
ノ−Ｎ−オキシド）エチル〕アミノ｝−４−｛〔２−
（エチルアミノ）エチル〕アミノ｝−5,8−ジヒドロキ
シアントラセン−9,10−ジオン、1,4−ビス−｛〔２−
（ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ−Ｎ−オキシド）
エチル〕アミノ｝−5,8−ジヒドロキシアントラセン−
9,10−ジオン、又はそれらの生理学的に受容しうる塩で
ある。請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】1,4−ビス−｛〔２−（ジエチルアミノ
−Ｎ−オキシド）エチル〕アミノ｝−5,8−ジヒドロキ
シアントラセン−9,10−ジオン、又はそれらの生理学的
に受容しうる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】１−｛〔２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オ
キシド）エチル〕アミノ｝−４−｛〔２−〔（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ〕エチル〕アミノ｝−5,8−ジヒ
ドロキシアントラセン−9,10−ジオン、又はそれらの生
理学的に受容しうる塩である、請求項１に記載の化合
物。
【請求項１４】請求項１に記載の式（１）の化合物の製
法において、式（1a）の化合物：〔式中、R¹、R²、R³およびR⁴はそれぞれ化合物（１）に
おけるR₁、R₂、R₃およびR₄に対応し、ただし化合物
（Ｉ）におけるNH−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ″型の基は化合
物（I a）においてはそれぞれ代わりに基NH−Ａ−NR′
Ｒ″であり、所望により化合物（I a）における基Ｘ、
Ｒ、Ｒ′およびＲ″のうち１個または２個以上は代わり
に化合物（Ｉ）におけるそれらの基に変換しうる形であ
る〕を酸化し、適宜化合物（I a）における修飾された
基Ｘ、Ｒ、Ｒ′およびＲ″のうち１個または２個以上を
化合物（Ｉ）において存在する形に変換し、ならびに／
あるいは生理学的に受容しうる有機または無機の酸との
酸付加塩を形成することによりなる方法。
【請求項１５】次式の化合物：〔式中、R¹、R²、R³およびR⁴はそれぞれ別個に水素、
Ｘ、NH−Ａ−NHRおよびNH−Ａ−NR′Ｒ″から選ばれ、
これらにおいてＸはヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C
_1-4アルコキシまたはC_2-8アルカノイルオキシであり、
ＡはNHとNHRまたはNR′Ｒ″との間の鎖長が炭素原子少
なくとも２個のC_2-4アルキレン基であり、そしてＲ、
Ｒ′およびＲ″はそれぞれ別個にC_1-4アルキル基ならび
にC_2-4ヒドロキシアルキルおよびC_2-4ジヒドロキシアル
キル基である（これらにおいて窒素原子に結合した炭素
原子は、ヒドロキシ基を保有せず、２個のヒドロキシ基
で置換された炭素原子はない）か、またはＲ′および
Ｒ″は一緒にC_2-6アルキレン基であり、これはＲ′およ
びＲ″が結合している窒素原子と共に環中に３−７個の
原子を含む複素環式基を形成し、ただしR¹ないしR⁴のう
ち少なくとも１個はNH−Ａ−NR′Ｒ″であり、他の少な
くとも１個は異なる基NH−Ａ−NR′Ｒ″または基NH−Ａ
−NHRであり、そして更に他の少なくとも１個はヒドロ
キシである〕、および所望により生理的に受容しうる有
機または無機の酸との酸付加塩の形である化合物。
【請求項１６】R¹、R²、R³およびR⁴はそれぞれ別個に水
素、ヒドロキシ、NH−Ａ−NHRおよびNH−Ａ−NR′Ｒ″
から運ばれる、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】R¹ないしR⁴のうち少なくとも１個が基NH
−Ａ−NR′Ｒ″であり、他の少なくとも１個が基NH−Ａ
−NHRである、請求項15または16に記載の化合物。
【請求項１８】請求項17に記載の下記の化合物：（１） R¹＝NH−Ａ−NR′Ｒ″（１位）、R²＝OH（４
位）、R³＝NH−Ａ−NHR（５位）、およびR⁴＝OH（８
位）；または（２） R¹＝NH−Ａ−NR′Ｒ″（１位）、R²＝R³＝OH
（４および５位）、およびR⁴＝NH−Ａ−NHR（８位）。
【請求項１９】Ａがエチレンである、請求項15ないし請
求項18のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】Ｒ、Ｒ′およびＲ″がそれぞれ別個にCH
₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂CH₂OH、CH（C
H₃）CH₂OHおよびCH₂CHOHCH₂OHから選ばれる、請求項15
ないし18のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】１−｛〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕アミノ｝−４−｛〔２−〔（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ〕エチル〕アミノ｝−5,8−ジヒドロキシア
ントラセン−9,10−ジオン、１−｛〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕アミノ｝−４−｛〔２−（エチルアミ
ノ）エチル〕アミノ｝−5,8−ジヒドロキシアントラセ
ン−9,10−ジオン、又はそれらの生理学的に受容しうる
塩である、請求項15に記載の化合物。
【請求項２２】１−｛〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕アミノ｝−４−｛〔２−〔（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ〕エチル〕アミノ｝−5,8−ジヒドロキシア
ントラセン−9,10−ジオン、又はそれらの生理学的に受
容しうる塩である、請求項15に記載の化合物。
【請求項２３】請求項１ないし10のいずれかに記載の式
（１）の化合物、および生理学的に受容しうる希釈剤ま
たはキャリヤーを含む癌治療用の薬剤組成物。
【請求項２４】請求項１ないし10のいずれかに記載の式
（１）の化合物を活性成分として含有する癌治療用の薬
剤。