JPH04502166A

JPH04502166A - 制癌化合物

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Publication number: JPH04502166A
Application number: JP2514278A
Authority: JP
Inventors: パターソン，ローレンス・ヒルトン
Original assignee: ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド
Priority date: 1989-10-13
Filing date: 1990-10-12
Publication date: 1992-04-16
Anticipated expiration: 2014-02-10
Also published as: DE69006482T2; EP0450021B1; CA2038934C; CA2038934A1; NZ235658A; PT95584A; ZA908178B; GB8923075D0; ES2062558T3; WO1991005824A1; GB9022217D0; GB2237283B; ATE101181T1; PT95584B; AU6539590A; EP0450021A1; US5132327A; DK0450021T3; DE69006482D1; GB2237283A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】制癌化き物本発明は癌の処１に特に有用な新規アントラキノン票に関する。

多ｌ多様なアミノアルキルアミノアントラキノン（アミノアルキルアミノアントラセン−９，１０−ジオン票）が癌の処置のための化学療法薬として報告されているが、最も有効なものは恐らく次式のマイトキサントロン（マイトザントロン）であろう：これは米国特許第４，１９７，２４９号および英国特許第２，００４，２９３Ｂ号の対二である。しかし池の細胞毒性七字厘法藁と同様に、これらのアミノアルキルアミノアントラキノンはそれらの活性が新生細胞のみに限定されないことであり、従ってそれらは興なる化合物間で程度は増減するが、骨髄抑制および心臓毒性を含めた種ぐの不都合な副生用を示す３を発明の目的は、藁物自本より紹胞Ｓ注が少なく、好ましくは実質的に非細胞毒性である−７のアントラキ、ノン系プロドラッグを提供することであり、これらのプロドラッグは・インビボで新生Ｍ識内の嫌気的条件下で細胞毒性薬物に変換され、これによりその薬物を直接投与する際の副生用が避けられる。

従って本発明は式（Ｉ＞の化合物：［式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ５およびＲ４はそれぞれ別個に水素、Ｘ、Ｎ）（−Ａ− ＮＨＲおよびＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ’　Ｒ”から選ばれ、これらにおいてＸはヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ２−、アルカノイルオキシであり、ＡはＮＨとＮＨＲまたはＮ　（０）Ｒ’　Ｒ”との間の鎖長が炭素原子少なくとも２個の０２−、アルキレン基であり、そしてＲ，Ｒ’およびＲ″はそれぞれ別個にＣ３−、アルキル基ならびにＣ２−、ヒドロキシアルキルおよびＣ２−４ジヒドロキシアルキル基である（これらにおいて窒素原子に結合した炭素原子はヒドロキシ基を保有せず、２個のヒドロキシ基で置換された炭素原子はない）か、またはＲ′およびＲ″は一緒に０２−６アルキレン基であり、これはＲ′およびＲ″が結合している窒素原子と共に環中に３−７個の原子を含む複素環式基を形成し、ただしＲ１ないしＲ４のうち少なくとも１個は基ＮＨ− Ａ−Ｎ　（０）Ｒ’　Ｒ″である］および新型によりそれらの生理学的に受容しうる塩類の形である化合物からなる。

式（１）の化合物は、Ｎ−オキシド形の末端第三窒素原子を含む置換基ＮＨ−Ａ −Ｎ　（０）Ｒ’　Ｒ〜を少なくとも１個含む、この型の基は未知ではなく、たとえば欧州特許出願公開第０　１４５　２２６号明細書に−７の置換ニトロアクリドンにおける多種多様な形の置換基の１つとして記載されているが、末端第三窒素原子がＮ−オキシド形でない対応する基ＮＨ−Ａ−１”　Ｒ″を含む化合物と比較して、これらの置換基が価値ある特性を付与することはこれまで認識されていなかった。たとえばこれらのＮ−オキシドは新生組織内で生物還元作用により（ｂｉｏｒｅｄｕｃｔｉｖｅｌｙ）活性化されてＮＨ−Ａ−ＮＲ’Ｒ″を含む化合物を形成し、これによりこの化合物の目的とする制癌活性をもたらし、ただし目的外の副作用は軽減される。

式（Ｉ）の化合物が１個または２個以上のＮ−オキシド形置換基ＮＨ−Ａ−Ｎ（０）Ｒ′Ｒ″のほかに１個または２個以上の置換基ＮＨ−Ａ−ＮＨＲを含みうることは、認識されるであろう、これらの化合物は基Ｎ）（−Ａ−ＮＨＲを含まないものと比較しである程度細胞毒性を示す可能性があり、従って好ましさの程度は低いが、それにもかかわらずこれらはアミノアルキルアミノ基が全くＮ−オキシド形でない対応する化合物より低い水準であり、完全な細胞毒性は基ＮＨ−Ａ −Ｎ　（０）Ｒ′Ｒ″が基Ｎ）（−Ａ−ＮＲ′Ｒ″に変換された時点でのみ発現する基ＮＨ−Ａ−Ｎ）（ＲおよびＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ’　Ｒ−４ｍ関して、Ａは分枝鎖であってもよいが、直鎖アルキレン基、たとえばテトラメチレン、特にトリメチレン、または殊にエチレンであることが好都合である。

Ｒ，Ｒ′およびＲ″も分枝状炭素鎖を含んでもよいが、アルキル基またはヒドロキシ−置換アルキル基のいずれであっても直鎖であることが好都合である。Ｒ１Ｒ′またはＲ″′がモノヒドロキシアルキル基である場合これは末端で置換されていることが好都合であり、Ｒ，Ｒ’またはＲ′″がジヒドロキシアルキル基である場合これは末端でこれらヒドロキシ基のうち１個により置換されていることが好都合である。Ｒ，Ｒ’およびＲ″がアルキルである場合炭素原子３個、または特に２個もしくは１個の基が好ましく、Ｒ，Ｒ’およびＲ″がヒドロキシル置換アルキルである場合アルキル基は炭素原子３個のもの、またはモノヒドロキシアルキル基である場合炭素原子２個のものが好ましい。好ましい個々の基Ｒ，Ｒ ′およびＲ−はＣＨ，、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ：ＯＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０ＨｌＣＨ（ＣＨ，）ＣＨ２０ＨおよびＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２０Ｈ５特ｃ：　ＣＨ２ＣＨｓ　テある。Ｒ′およびＲ″は通常は等しい場合の方が多いが、後記のように等しくない基Ｒ′およびＲ″をもつ場合、ある種の利点もあり得る。

あるいは前記のようにＲ′およびＲ”はそれらが結合している窒素原子と共に複素環式基−Ｎ　（ＣＨ２）。（式中、ｎは２−６である）、たとえばアジリジン −１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１− イルおよびベルヒドロアゼピン−１−イルを表してもよく、比較的小型の基、たとえばアゼチジン−１−イル、特にアジリジン−１−イルが極めて重要である。

特に重要な個々の基Ｎ）Ｉ−Ａ−ＮＨＲは、ＮＨ−（ＣＨ２）２　ＮＨＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２）２　ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ，ＮＨ（ＣＨ２）２　ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２０Ｈ，ＮＨ（ＣＨｚ）２　ＮＨＣＨｚＣＨＯＨＣＨ２０Ｈ１特Ｇ：：ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣＨ２ＣＨ２０Ｈ１殊にＮＨ（ＣＨａ）２　ＮＨＣｚＨｓであり、一方特に重要な個々の基ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ’　Ｒ″は、ＮＨ（ＣＨ２）２　Ｎ（０）（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＮＨ−（ＣＨｚ）２　Ｎ　（０）（ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）２、ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ　（０）（ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）２、ＮＨ（ＣＨ２）　２　Ｎ　（０）（ＣＨ（ＣＨｚ）ＣＨｚＯＨ）２、ＮＨ−（ＣＨｚ）２　Ｎ　（０）＜ＣＨｘＣＨＯＨＣＨ２０Ｈ）　２、特にＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ　（０）（ＣＨ３）２、殊にＮＨ−（ＣＨ２）２　Ｎ　（０）（Ｃ２Ｈ５）２である。

基Ｘに関しては、ハロゲン基は好ましくはブロモ、特にクロロである。アルコキシおよびアルカノイルオキシ基Ｘは分枝鎖または特に直鎖であり、アルキル基については炭素原子１個または２ａのもの、アルカノイル基については炭素原子２個または３個のものが好都合である。従ってこれらの基Ｘの例はクロロ、アミン、特にメトキシ、エトキシ、アセチルおよびプロピオニルである。しかし、基Ｘとしてはヒドロキシ基が好ましい。

式（ＩＩ）はアントラセン−９，１０−ジオン環系の各位置に番号を付けるのに用いられる方式を示す。

この式から、この分子の対称性のため特定の置換様式、たとえば１，４および５．８は等しいことが分かるであろう、置換位置の優位性は、ここでは水素以外の基Ｒ１ないしＲ４を基Ｒ３、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１の順で示すことにより、かつ常法に従って置換位置を１．２．３．４．５．６．７．８の順で示すことにより表す。従ってたとえばオキソ基に対しメタの現位置にのみ１個の置換基をもつ化合物は、この置換基を基Ｒ３として１位に有し、基Ｒ２、Ｒ７およびＲ４は水素であると表す、　化合物（１）の１．２．３．４．５．６．７および８位はいずれも基ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ′Ｒ″で１換されうるが、１．４．５および８位がこの基による置換、および実際上池の置換基による置換についても極めて重要である。化合物Ｄ）において少なくとも１個の基ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ’　Ｒ″′ はオキソ基に対しメタ位にあることが好都合である（従ってＲ１は１位における基ＮＨ−Ａ−Ｎ（０）Ｒ′Ｒ−である）、シかし、化合物（Ｉ）は２個以上の基ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ’　Ｒ−を含んでもよく、これらはＡおよび／またはＲ ′およびＲ−に関して異なってもよいが、等しい場合が好都合である。これらの基が４個以上、特に３個存在してもよいが、好ましい化合物はこれらの基を２個含み、これらの基については１，８、特に１，４および１，５の置換様式が好都合である（従ってＲ３は１位における基ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ′Ｒ″であり、これと共にＲ２が４位における基ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ’　Ｒ″であるか、またはＲ１が５または８位における基ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ’　Ｒ″である）。

化合物（Ｉ）は１−３個の基ＮＨ−Ａ−ＮＨＲを含んでもよいが、これらの基の存在は２個を越えず１、好ましくは１個を越えないことが好都合である。１個または２個以上のこれらの基が存在する場合、これらは互いにＡおよび、・′またはＲに関して、および存在する基ＮＨ−Ａ−Ｎ（○）Ｒ′Ｒ−中のＡおよび／またはＲ′およびＲ″と比較して、異なっても異ならなくてもよい、しかし２個以上のこれらの基が存在する場合、それぞれの基ＮＨ−Ａ−ＮＨＲは等しいことが好ましい、基ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ”　Ｒ〜１個のみ、または同一のこれらの基２個以上が存在する場合、可能性はいずれの基ＮＨ−Ａ−ＮＨＲもＡに関して基ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ’　Ｒ〜と等しく、また好ましくはＲについてはＲ′ および／またはＲ〜と等しいことである。１個または２個以上の基ＮＨ−Ａ−ＮＨＲが存在する場合、好ましくはこの基１個はオキソ基に対しメタ位にある。この基を含む化合物は１．４．５および８位のうち１または２以上において、これまたはこれらの基により置換されていることが好都合である。この型の好ましい化合物は１個の基ＮＨ−Ａ−ＮＨＲおよび１個の基ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ’　Ｒ〜のみを含み、特に重要な化合物は基ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ”　Ｒ”を１位に、そして基ＮＨ−Ａ−ＮＨＲを８位に、または特に５位に、殊に４位に含み、所望により１個または２個以上の基Ｘ、特にヒドロキシにより、これらの位置の他の一方または両方において置換されている。

化合物（Ｉ）は少なくとも１個、好ましくは２個以上の基Ｘ、特にヒドロキシ基をも含むことが好都合である。この場合も基Ｘは１．２．３．４．５．６．７および８位のいずれにあってもよいが、この基は１．４．５および８位のうち１または２以上にあることが好都合である。ただしこれらが基ＮＨ−Ａ−ＮＨＲまたは基ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ′Ｒ−で占有されていない場合である。１個の基ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ’　Ｒ″が存在し、基ＮＨ−Ａ−ＮＨＲが存在しない場合、３個の基Ｘが存在することが好都合であり、２個の基ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ ’　Ｒ−または１個の基ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ”　Ｒ″と１個の基ＮＨ−Ａ− ＮＨＲが存在する場合、２個の基Ｘが存在することが好都合であり、これらの基Ｘは同一でも異なってもよい、好ましくは、１位が基ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ＝　Ｒ″で占有され、４．５および８位が基Ｘ、特にそれぞれヒドロキシ基で占有されるか、またはこれら３箇所のうち１箇所の位置がもう１個の基ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ’　Ｒ″もしくは基ＮＨ−Ａ−ＮＨＲで占有され、残り２箇所の位置が基Ｘ、特にそれぞれヒドロキシ基で占有される。５および８位にそれぞれ基Ｘ、特にそれぞれヒドロキシ基を有する化合物、たとえば下記の（１）、（５）および（７）に示すものが好ましい。

従って、特に重要な化合物は下記のいずれかを含む：（１）’Ｒ，＝ＮＨ−Ａ− Ｎ　（０）　Ｒ”　Ｒ〜（１位）　、　Ｒ，＝Ｈ，Ｒ，＝Ｒ，＝ＯＨ（５および８位）；（２）　ＲＩ＝ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）　Ｒ′Ｒ″（１位）　、Ｒ，＝ＯＨ（４位）、Ｒ３＝ＯＨ（５まり４１８位）　、　オＪ：ヒＲ，＝Ｈ。

（３）Ｒ１＝ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ’　Ｒ″（１位）、およびＲ２＝　Ｒｓ　＝　Ｒ４＝　ＯＨ（４，５および８位）：（４）Ｒ，＝Ｒ，＝ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ′Ｒ”　（１および８位、等しい基が好都合）、およびＲ，＝Ｒ，＝ＯＨ（それぞれ４および５位）：（５）Ｒ，＝Ｒ２＝ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ’　Ｒ”　（１お、Ｊび４位、等りい基が好都合）、およびＲｆｆ＝Ｒ，＝ＯＨ（５および８位）；（６）Ｒ，＝Ｒ，＝ＮＨ−Ａ −Ｎ　（０）Ｒ’　Ｒ″　（１および５位、等しい基が好都合）、およびＲ２＝Ｒ，＝ＯＨ（４および８位）；（７）　ＲＩ＝ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）　Ｒ’　Ｒ ″（１位）　、Ｒ２＝ＮＨＡ　ＮＨＲ（４位）、およびＲ，＝Ｒ，＝○Ｈ（５および８位）；（８）Ｒ，＝ＮＨ−Ａ−Ｎ（０）Ｒ′Ｒ”　（１位）　、Ｒ２＝ＯＨ（４位）、Ｒｓ＝ＮＨ−Ａ−ＮＨＲ（５位）、およびＲ，＝ＯＨ（８位）；または（９）Ｒ，＝ＮＨ−Ａ−Ｎ（０）Ｒ’　Ｒ″（１位）　、Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ（４および５位）、およびＲ，＝ＮＨ−Ａ−ＮＨＲ（８位）。

これらのうち（１）−（６）の型、特に（５）の型、殊に（６）の型が好ましい、　本発明による個々の化合物（Ｉ）には、上記（１）−（９）の型の化合物において、基ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ’　Ｒ”またはそのそれぞれ、および基ＮＨ −Ａ−ＮＨＲがある場合はそれがＡ＝　（ＣＨ２）２であり、Ｒ，Ｒ′およびＲ −がそれぞれ別個にＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ５ＣＨ（ＣＨ，）ＣＨ，ＯＨおよびＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２０Ｈ１または特４：　ＣＨ２ＣＨ３である化合物が含まれる。好ましくはＲ′およびＲ −がそれぞれの基ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ”　Ｒ〜について等しく、２個の基ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ′Ｒ〜が存在する場合はそれらが等しいことが好都合である。特に好ましい個々の化合物は、式（ＩＩＩ＞のもの、および特に式（ＩＶ）のもの、ならびにそれらの同族体であって、Ｎ　（０）（ＣＨ３＞２の２個のメチル基が２個のｎ−プロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２．３−ジヒドロキシプロピルまたは特にエチル基により置換されたものであり、これらの化合物は遊離塩基または塩の形である。

同様にある程度重要な他の一群の個々の化合物は、上記の化合物（Ｉ　Ｉ　Ｉ）および＜ＩＶ）ならびにそれらの同族体の同族体である化合物であって、ただし４および５位のＮＨ（ＣＨ２）２　Ｎ　（０）Ｒ′Ｒ″基が、基ＮＨ（ＣＨ２）　２−Ｎ　ＨＣＨ２ＣＨ２０Ｈによって、またはその２−ヒドロキシエチル基がメチル基、ｎ−プロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２．３−ジヒドロキシプロピルまたは特にエチル基により置換されたこの基の変異体によって置換されたものである。

（ＩＩＩ＞化合物（Ｉ）のある種の置換基は１個または２個以上の不斉炭素原子を含む場合があり、その場合それらの化合物は立体異性体の形で存在するであろう、さらにＲ′およびＲ−が異なる場合、これによりＮ−オキシド形窒素原子に不斉中心が導入されるであろう、ある化合物の１立体異性形が有利な物理的特性、たとえばより高い溶解性または生物活性によって特に重要である場合があることは認識されるであろう。

前記のように化合物（１）は生理学的に受容しうる塩の形で用いることができ、これらは有機または無機の酸、たとえば硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、スルファミン酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸およびアスコルビン酸のいずれかとの酸付加塩であろう、これらの塩類は通常は遊離塩基と類似の生理学的特性をもつが、それらは向上した溶解性などの利点をもつ場合がある。

化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ）の各基ＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ′Ｒ″がＮＨ−Ａ −ＮＲ’　Ｒ−の形である対応する化合物の第三アミノ基の酸化によって簡便に製造される。たとえば各種［２−（ジアルキルアミノ）エチルコアミノ、（２− ［ジー（ヒドロキシアルキル）アミノコニチル）アミノおよび［２−（サイクリックアルキレンアミノ）エチルコアミノ基を含むアントラセン−９，１０−ジオン類を酸化して、ω−Ｎ−オキシドとなすことができる。適宜、この酸化される前駆化合物は母体化合物と比較して修飾された基Ｘ、Ｒ，Ｒ’およびＲ”を１個または２個以上含み、酸化が行われたのち化合物（Ｉ）のものに対応する基Ｘ、Ｒ１Ｒ′およびＲ″が生成してもよい、特に、ヒドロキシアルキルもしくはジヒドロキシアルキルである基Ｒ，Ｒ”およびＲ″′中のヒドロキシ基、またはヒドロキシである基Ｘを、酸化中はたとえばベンジルオキシなどのエーテル基として保護し、次いでたとえばベンジルオキシ基の接触還元によりヒドロキシ基を再生するのが適切である。第三脂肪族アミンをＮ−オキシド形に変換するのに適したいずれかの酸化剤、たとえば過酸化水素、オキソン（モノ過硫酸カリウム）、および特に過酸、たとえば３−クロロ過安息香酸が適切である。室温で暗所において過剰のこの種の酸との一夜の反応が、Ｎ−オキシドへの変換を行うのに通常は十分である。

化合物（Ｉ）が亘および上形ならびに葺土形として存在する可能性がある場合、これら他の形を実質的に含まない状態で、または少なくともそれらと比較して主要な重量比率で、光学活性異性体を合成することができ、これはその化合物の合成に際して光学活性試薬を用いることにより、または特にＲ′とＲ″が異なる光学活性化合物の場合、特に光学活性な無機もしくは有機の酸を用いて異なる物理的特性を備えた２種の立体異性塩を得ることにより葺土形を分割することによって行われる。このような場合、また化合物（Ｉ）を塩の形で用いる場合、その塩は有機塩基（Ｉ）と適宜な無機または有機の酸を常法により、通常は溶液状で単に混合することにより反応させることによって製造しうる。酸付加塩は一般に、水、メタノール、エタノールおよびこれに類する溶剤に比較的可溶性の結晶質固体である。

従って本発明は、先に定めた式（Ｉ）の化合物の製法において、式（Ｉａ）の化合物：式中、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ化合物（Ｉ）におけるＲ２、Ｒ２、ＲコおよびＲ１に対応し、ただし化合物（Ｉ）におけるＮＨ−Ａ−Ｎ　（０）Ｒ”　Ｒ′型の基は化合物（Ｉａ）においてはそれぞれ代わりに基ＮＨ−Ａ−ＮＲ′Ｒ″であり、所望により化合物（Ｉａ）における基Ｘ、Ｒ，Ｒ’およびＲ″ のうち１個または２個以上は代わりに化合物（Ｉ）におけるそれらの基に変換しうる形であるコを酸化し、適宜化合物（Ｉａ）における修飾された基Ｘ＝　Ｒ，Ｒ’およびＲ″のうち１個または２個以上を化合ｍ（Ｊ）において存在する形に変換し、ならびに／あるいは生理学的に受容しうる有機または無機の酸との酸付加塩を形成することよりなる方法を包含する。

酸化されて本発明の化合物（Ｉ）となる中間体の合成のためには、種々の経路が用いられる。１および４位に基ＮＨ−Ａ−ＮＲ′Ｒ−を有する化合物の合成のために極めて好都合な１方法は、適宜置換された２、３−ジヒドロ（ロイコ）−１，４−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオンを使用し、これを適宜なアミンＲ″Ｒ′Ｎ−Ａ−ＮＨ２と縮合させ、その際ロイコ化合物の１，４位はアミンとの反応のために活性化される。この縮合反応は約２５または３５−５０または６０℃の範囲の温度で１時間以上、溶剤、たとえばメタノール、エタノール、水、ジメチルホルムアミド、２−メトキシエタノール、アセトニトリル、ニトロベンゼン、Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−テトラメチレンジアミンまたはそれらの混合物中で簡便に行うことができる。＃１合により、たとえば環式基ＮＲ′Ｒ″を含む化合物については、これより高い温度およびこれより短い反応時間が適切であろう１次いでこのロイコ誘導体を、簡便には空気酸化、または過酸化水素、タロラニル、過ホウ酸ナトリウムもしくは二酸化マンガンにより酸化して、完全に芳香性のアントラセン−９，１０−ジオン類となす。

２個のＮＨ−Ａ−ＮＲ’　Ｒ′基により置換された中間体を製造するために主にロイコ化合物が重要であるが、これらの基を３個以上含む化合物を製造するためにこれらを用いることもできる。たとえば２，３−ジヒドロ（ロイコ）−Ｌ　４．５，８−テトラヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオンおよび大過剰のアミンＮＨ，−Ａ−ＮＲ′Ｒ″を使用することにより、１．４および５位に３個の基ＮＨ−Ａ−ＮＲ′Ｒ″を有する８−ヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン類が製造される。

ロイコ誘導体自体は、対応する完全に芳香性の１．４−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン類の熱処理により、簡便には窒素流中で、必要に応じ適切な還元剤、たとえば亜ニチオン酸ナトリウムまたは亜鉛末の存在下で約９０℃に１時間以上加熱することにより得られる。各種アントラセン−９，１０−ジオン類、特にヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン類は市販されており、これらの化合物の各種合成法も文献に報告されている。それらを製造するのに適した１方法は、適宜置換された無水フタル酸とハイドロキノンを塩化アルミニウムおよび水酸化ナトリウムの存在下に１８０℃で１時間以上反応させることによる、１形態の置換基Ｘを含むアントラセン−９，１０−ジオン類を修飾して他の形態の置換基Ｘを付与することができ、たとえばアミノ基を有するジオンを水酸化ナトリウム／ジチオナイトで処理して対応するしドロキシ置換化合物を得ることができる。

Ｎ−オキシドへの酸化に用いる中間体を製造するための他の適切な方法には、適宜なりロロ置換アントラセンー９．１０−ジオン類と適宜なアミンＲ″Ｒ’Ｎ− Ａ−ＮＨ２を、たとえば過剰の該アミンと共にその還流温度に１時間以上加熱することにより反応させることが含まれる。これらクロロアントラセン−９，１０ −ジオンまのうちある種のものは既知であり、これらの化合物の各種合成法も文献に報告されている。たとえば１．５−ジクロロ−４，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオンは、化学量論的量の塩化スルフリルおよび制御された温度を用いて１，４．５．８−テトラヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオンを選択的に塩素化することにより製造しうる０次いでこの前駆物質を用いて１および５位に基ＮＨ−Ａ−ＮＲ′Ｒ”　、４および８位にヒドロキシ基を有する中間体を製造することができ、これらのヒドロキシ基はアミンＲ″Ｒ’　Ｎ−Ａ −ＮＨ，との反応中は保護しておくのが好都合である。同様な方法が他のクロロヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン系中間体の製造に適している。

化合物（Ｉ）が１個または２個以上の基ＮＨ−Ａ−ＮＲ’　Ｒ〜のほかに１個または２個以上の基ＮＨ−Ａ−ＮＨＲを含む場合、その化合物は前記の適切な前駆物質をアミンＲＨＮ−Ａ−ＮＨ２およびＲ′Ｒ”　Ｎ−Ａ−ＮＨ２の混合物との反応により製造し、次いで得られた生成物の混合物をたとえばクロマトグラフィーにより分離するのが好都合である。たとえば２．３−ジヒドロ（ロイコ）−１，４−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオンは２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミンおよび２−（ジエチルアミノ）エチルアミンの混合物との反応に際して、１．４−ビス（［２−（ジエチルアミノ）エチルコアミノ）アントラセン−９，１０−ジオン、１，４−ビス（［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルコアミノ）アントラセン−９，１０−ジオンおよび１−　（［２−（ジエチルアミノ）エチルコアミノ）−４−＋　［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルコアミノ）アントラセン−９，１０−ジオンの混合物を生成し、これから最後に挙げた化合物がたとえばクロマトグラフィーにより分離される。酸化に際しては、Ｒ２−（ジエチルアミノ）エチルコアミノ基の第三窒素原子のみがＮ−オキシド形に変換されるであろう。

１個または２個以上の置換基Ｘが存在する場合、合成経路に応じてこれらを合成期間中その最終形態で存在させるか、または合成の後段階で目的の基を生成させることが適切であろう、エーテルおよびエステル基Ｘはもちろん既知の方法に従ってヒドロキシ基の修飾によって容易に製造することができ、ヒドロキシ基Ｘを含む前駆物質が文献に記載されている頻度は対応するエーテルまたはエステル置換基を含むものより少ない。

しかし、特にこれらの中間体に間する文献から明らかなように、化合物（Ｉ）およびその中間体を製造するための各種の別法を採用しうろことは自明であろう、本発明の化合物（Ｉ）を製造するための中間体製法の詳細は、前記の米国特許第４，１９７，２４９号および英国特許第２，００４，２９３Ｂ号明細書に示されている。

ここに記載する化合物（Ｉ）に対応するがＮ−オキシド形の第三アミン残基を含まない中間体のうちある種のものは新規であり、本発明の範囲に包含される。

この種の中間体には、特にＲ，ないしＲ４のうち少なくとも１個が基ＮＨ−Ａ− ＮＲ”Ｒ−であり、他の少なくとも１個が異なる基ＮＨ−Ａ−ＮＲ′Ｒ”または基ＮＨ−Ａ−Ｎ）（Ｒである式（Ｉａ）のらのが含まれる。

化合物（Ｉ）は生理学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーと配合され、動物、たとえば哺乳動物、および特にヒト双方のための薬剤として種々の方法で用いられる。たとえばそれらを液体希釈剤またはキャリヤーを含む組成物として、たとえば水性もしくは油性の液剤、懸濁剤または乳剤として適用することができ、それらはしばしば非経口投与のための注射用列形で用いられ、したがって無菌および発ｐ！！、物質不含であることが好都合である。経口投与も採用され、このための組成物は液体希釈剤またはキャリヤーを含有しうるが、固体、たとえば通常の固体キャリヤー物質、たとえばデンプン、乳糖、デキストリンまたはステアリン酸マグネシウムを用いる方が一般的である。これらの固体組成物は散剤の形をとりうるが、たとえば錠剤、カシェ剤またはカプセル剤（スパンスルを含む）として成形された形のものである方が好都合である。あるいは、より特殊な種類の製剤にはリポソームおよびナノパーティクルが含まれる。

ヒトおよび動物用の双方として採用される、注射または経口経路による以外の投与形態には、坐剤またはペッサリーの使用が含まれる。他の形態の薬剤組成物は口内もしくは鼻内投与のためのもの、あるいは眼内投与のための液剤であり、− これらは無菌の希釈剤またはキャリヤーを含有することが好都合である。局所投与用の他の製剤にはローション、軟膏、クリーム、ゲルおよびシロップ剤が含まれる。

組成物は単位剤形、すなわち単位量または複数もしくはサブユニットの単位量を含む別個の列形に成形することができる。

化合物の用量は個々の化合物の活性および処置される状態に従って異なるが、参考として、０．１−２０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲、特に０．１−５ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲で選ばれる用量がしばしば適切であると言える。ただしこれより高い、たとえば０．１−５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲の用量（またはさらに米国特許第４，１９７，２４９号明細書に記載されるほど高いもの）も、化合物（Ｉ）を用いて生じる毒性副作用の水準が比較的低いことからみて考慮しうる。

しかし適宜この投与方式を当該患者に多数日継続することができ、その際１日量を所望により数回の別個の投与量に分割する。たとえば進行した乳癌、非ホジキン−リンパ腫およびヘパドームなどの症状の場合、１日の処置に続いてたとえば２１日の間隔を置いたのち反復投与するのが適切であり、一方急性非リンパ性白血病の処置の場合は連続５日間にわたる処置がより適切であろう。

化合物（Ｉ）はヒトを含めた溢血動物における癌の処置のために特に価値がある。これらの化合物は充実性腫瘍、たとえば各種形態の肉腫および癌腫、ならびに播種性腫瘍、たとえば白血病の処置に関して重要である。特に重要な分野は非ホジキン−リンパ腫、乳癌および急性非リンパ性白血病の処置である。癌の処置に際しては、非経口および時には局所投与がしばしば特に重要である。さらに化合物（、［）を、別個にまたは同一組成物において投与される他の制癌薬、たとえば下記のものとの併用処置に用いることが有利であろう：有糸分裂抑制薬、たとえばビンブラスチン；アルキル化剤、たとえばシスプラチン、カルポプラチンおよびサイクロホスファミド；他の代謝拮抗薬、たとえば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシトおよびオキシ尿素；介在性（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ）抗生物質、たとえばアドリアマイシンおよびプレオマイシン；酵素、たとえばアスパラギナーゼ；トボイソメラーゼ抑制薬、たとえばエトポシド、ならびに生物学的応答修飾薬、たとえばインターフェロン。

新生組織内での嫌気的条件によりＮ−オキシドの選択的還元を行う常法の変法において、新生組織と正常組織の間の選択性を高めることができる。たとえば常法により、特にハイブリドーマ技術を採用して腫瘍に対する抗体を形成し、これを各種の通常の結合剤のいずれかによりレダクターゼに共有結合させることができる。この結合体を患者に投与し、これが体内で腫瘍部位に局在した時点で化合物（Ｉ）を投与すると、レダクターゼの作用が腫瘍部位におけるその化合物の作用の特異性を高める。

従って本発明は、療法に有効な量の前記化合物（１）を患者に投与することよりなる、癌の退行および緩和の助成に適した方法を包含する。

化合物（Ｉ＞は制癌薬としてのそれらの用途のほかに、キレート化剤としてのそれらの活性からみて、他の各種の薬剤学的用途について重要である。

本発明を以下の実施例により説明する。

去進１１５−ビス−２−ジエ　ルアミノ−Ｎ−シト　エ　ル　アミノ　ア５．５２ｇ　（０，０２ｍｏｌ）の１．５−ジクロロアントラセン−９，１０−ジオンの、２３．２ｇ　（０，２ｍｏｌ）の２−（ジエチルアミノ）エチルアミン中の溶液を還流温度で４時間加熱した。混合物を水浴中で冷却し、１００ｍ１の濃塩酸を撹拌下に添加した。この酸性混合物を２００ｍ１のジエチルエーテルで３回、次いで２００ｍ１のクロロホルムで３回抽出した。水相を採取し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性となし、クロロホルム中へ抽出し、真空中３０”Ｃで蒸発させた。油性残渣を水洗し、メタノールに溶解し、乾燥ジエチルエーテル中の塩化水素を滴加して沈殿を得た。これを乾燥させて５．２ｇの表題化合物を塩酸塩として暗赤色固体状で得た。Ｎ１点１５８．５−１５９．５℃；λ、□（脱イオン水）（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２３１ｎｍ　（３４２８０）、５１６ｎｍ　（１０６９０）。

１．２５ｇ　（０，００４ｍｏｌ＞の１．５−ビス−＋　［２−（ジエチルアミノ）エチルコアミノ）アントラセン−９，１０−ジオン遊離塩基（（１）の油性残渣を水洗および乾燥することにより調製）の、２０ｍ１のクロロホルム中の溶液を水浴中で撹拌下に冷却した。この溶液を１，２ｇの３−クロロ過安息香酸で処理し、室温となし、遮光下に１８時間放置した。混合物を真空中で蒸発させて小容量となし、７０−２３０メツシユ（６０Ａ）シリカゲルカラムおよび溶離溶剤クロロホルム：メタノール（５：１ｖ／ｖ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行い、０．４５ｇの表題化合物を得た。融点（クロロホルムがら再結晶して暗赤色結晶を得たのち）１２５−１２９℃（分解）：λ、□（脱イオン水）　（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２３１ｎｍ　（４４０３０）、５１６ｎｍ　（１１３３０）。

寒旙Ａλ ４−ビス−２−ジエ　ルアミノ−Ｎ−シト　エ　ル　アミノ　アント−セン−９１０−ジ　ンの　゛（１）１４−ビス−２−ジエ　ルアミノ　エ　ル　アミノ　アント−セン−９１０−ジ　ン５ｇ　（０，０２１ｍｏ　１＞の１．４−ジヒドロキシアントラセン−９，１０ −ジオンおよび２ｇ　＜０．０１４ｍｏｌ）の亜ニチオン酸ナトリウムの、２０ｍ１の水中の混合物を、窒素下で９０℃に加熱しながら、混合物が橙色から２．３−ジヒドロ（ロイコ）−１，４−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオンの存在を示す褐色に変化するまで撹拌した。この反応混合物に２０ｇ　（０，１７ｍ０１）の２−（ジエチルアミノ）エチルアミンを３０分間にわたって滴加した。

混合物を５０−５５℃に２時間加熱し、２０ｍ１のエタノールを添加した０次いで溶液に通気し、２００ｍ１の２Ｍ＠酸を添加した。この酸性混合物を３×２００ｍ１のジエチルエーテル、次いで３Ｘ２００ｍｌのクロロホルムで洗浄した。

水相を水酸化ナトリウム溶液の添加によりアルカリ性となし、３Ｘ２００ｍｌのクロロホルムで抽出した。混合物を真空中で蒸発させて５ｍｌ容量となし、７０ −２３０メツシユ（６０Ａ＞シリカゲル（Ｓｉｇｈ）カラムおよび溶離溶剤クロロホルム、次いでクロロホルム：メタノール＜１：１ｖ／ｖ）ｅ用いるフラッシュクロマトグラフィーを行った。カラムからクロロホルム：メタノールで溶離した青黒色の物質な真空中で蒸発させて、０．７ｇの表題化合物を得た。融点１０７．５−１０８．５℃；λ５．８（脱イオン水）（Ｅ７’ｃｍ／Ｍ）２５６ｎｍ　（５０９５０）、５８４ｎｍ　（１８６５０）。

（２）１４−ビス−２−ジエ　ルアミノ−Ｎ−シト　エ　ル　アミノ　アントラセン−９１０−ジオン０．８ｇ　（０，ＯＯ１８ｍｏ＋＞の１．４−ビス−＋　［２−（ジエチルアミノ）エチルコアミノ）アントラセン−９，１０−ジオンの、１５ｒｒ−の乾燥クロロホルム中の溶液に、水冷下に１．５ｇ　（０，００８ｍｏｌ　）の３−り四日過安息香酸を添加した。混合物を３０分間攪拌し、室温となし、次いで遮光下に１８時間放置した。混合物を真空中で蒸発させて５ｍｌ容量となし、シリカゲルに結合したオクタデシルシラン（粒径１０μＭ）のカラムおよび溶離溶剤としてのメタノール：蟻酸アンモニウム、０．５Ｍ、ｐＨ４，２５（３０：　７０ｖ／ｖ）を用いる逆相クロマトグラフィーを行った。１層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール　１：１ｖ／ｖ）により単一の暗青色着色成分を含有することが同定された溶出画分をプールし、クロロホルムで抽出し、真空中で蒸発させた。五酸化リンにより乾燥させて、０．１７ｇの表題化合物を暗青色固体として得た。

融点１１５−１１８℃（分解）；λ１．つく脱イオン水）（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２５６ｎｍ　（２０９００）、５８４ｎｍ　（５８８０）。

大施伝旦１−　２−　ジエ　ルアミノ−Ｎ−シト　エ　ル　アミノ　アント−セン１２．１ｇ　（０，０５ｍｏｌ）の１−りｏｏアントラキノンおよび５８ｇ　（０，５ｍｏｌ）の２−（ジエチルアミノ）エチルアミンの混合物を還流下に２時間加熱した０反応生成物を実施例１に記載したと同様に仕上げ処理し、ただし油性残渣を水洗しただけで、次いで乾燥させ、３．２４ｇの表題化合物を遊離塩基として橙赤色固体状で得た。Ｍ点９８℃：＾、８゜（脱イオン水＞（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２４８ｎｍ　（２７１８０）、４９３ｎｍ　（５７７０）。

１．２５ｇ　（０，００３９ｍｏｌ）の１−　ｆ　［２−（ジエチルアミノ）エチルコアミノ）アントラセン−９，１０−ジオンおよび１．２ｇ　（０，００６８Ｍ）の３−クロロ過安息香酸を実施例１に記載したと同様に１８時間反応させた。実施例１と同様な、ただし溶離溶剤としてクロロホルム：メタノール（１：５ｖ／Ｖ）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、溶出液が得られ、これを真空中で蒸発させた。残渣をクロロホルムから再結晶して、０．４５ｇの表題化合物を橙赤色固体として得た。Ｍ＆点１２０−１２５℃（分解）；λ、１８（脱イオン水）（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２４８ｎｍ　（３２３３０）、４９３ｎｍ　（６１８０）。

天施凹Ａ８−ビス−２−ジエ　ル　ミノ−Ｎ−シト　エ　ル　アミノ　アント−セン−９１０−ジ　ンの　゛口５．５２ｇ　（０，０２ｍｏｌ）の１，８−ジクロロアントラキノンおよび２３．２ｇ　（０，２Ｍ）の２−（ジエチルアミノ）エチルアミンの混合物を還流下に３時間加熱した１反応生成物を実施例１に記載したと同様に仕上げ処理し、ただし油性残渣を水洗しただけで、次いで乾燥させ、３．６３ｇの表題化合物を遊離塩基として紫色固体状で得た。！ｉ点１０３．５−１０６．５℃；λ１１．（脱イオン水）（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２３６ｎｍ　（５４−９５０）、５４２ｎｍ　（１３２００）、（２＞１８−ビス−２−（ジエ　ルアミノ−Ｎ−オ　シト　エ　ル　アミノ　アント−セン−９１０−ジオン１．２５ｇ　（０，００３ｍｏ＋）の１．８−ビス−＜　［２−（ジエチルアミノ）エチルコアミノ）アントラセン−９，１０−ジオンおよび２．５ｇ　（０，０１３５ｍｏｌ）の３−クロロ過安息香酸を実施例１に記載したと同様に４時間反応させた。実施例１と同様な、ただし溶離溶剤クロロホルム：メタノール（１：１ｖ　／　ｖ　）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、溶出液が得られ、これを真空中で蒸発させた。残渣をクロロホルムから再結晶して、０．１８ｇの表題化合物を紫色固体として得た。融点１１８−１１９℃（分解）：λ１．．（脱イオン水）（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２３６ｎｍ　（３９５３０）、５４２ｎｍ　（８３６０）。

実施例５１４−ビス−２−ジエ　ルアミノ−Ｎ−シト　エ　ル　アミノ　−１，０ｇ　（０，００３７ｍｏｌ＞のロイコ−１，４，，５，８−テトラヒドロキシアントラキノンおよび５ｇ　（０，０４３ｍｏ　Ｉ　）のＮ、Ｎ−ジエチルアミノエチルアミンの、メタノール中の混合物を還流温度に１０分間加熱した。エタノールおよび未反応Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチルアミンを真空蒸留により除去し、残留固体を酢酸エチルから再結晶して、０．６４ｇの表題化合物を暗青色固体として得た。融点２０３℃、ジ塩酸塩として：λ１．。（蒸留水）（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２３９ｎｍ　（４４９１０）、６０５ｎｍ　（１０８９０）、６５９ｎｍ　（１０７１０，１０８ｇ　（０，０００２３ｍｏｌ）の１．４−ビス−（［２−（ジエチルアミノ）エチルコアミノｌ−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０ −ジオンを５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、この溶液を水浴中で撹拌下に冷却した。この溶液を０．２ｇ　（０，０００１１５ｍｏｌ）の３−りｏｏ過安息香酸で処理し、室温となし、遮光下に１８時間放置した。次いで混合物につきシリカゲル（６０Ａ）カラムおよび段階的濃度勾配の溶離溶剤ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミンを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行った：最初にジクロロメタン：トリエチルアミン＜９９：ｌｖ／ｖ）続いてジクロロメタン：メタノールニトリエチルアミンＶ）次いでジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン（４９．５：４９．５：ｌ　ｖ　／　ｖ　／　ｖ　）最後にメタノール：トリエチルアミン（９９：ｌｖ／ｖ）。

青色の主溶出画分を採取し、枦遇し、真空中で蒸発させて、０．０８ｇの表題化合物を暗青色固体として得た。融点１５５−１５８℃（分解）；λ１．。（蒸留水）　（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２４０ｎｍ　（１５６９０）、６０９ｎｍ　（８８０９）、６６２ｎｍ　（５７５０）。

夾施透１４−ビス−２−ジメ　ル　ミノ−Ｎ−シト　エ　ル　ミノ　−８−ジヒ゛ロ　シ　ン　−セン−９１０−ジ　ンの胛Ｉ゛（１）　４−ビス−２−ジメ　ル　ミノ　エ　ル　ミノ　−５８−ジヒドロ　シ　ントーセン−９１０−ジ　ン１．０ｇ　（０，００３７ｍｏｌ）のロイコ−１，４，５，８−テトラヒドロキシアントラキノンの、メタノール中の溶液を窒素下に還流した。これに２ｇ（０，０２３ｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルアミノエチルアミンを徐々に添加し、５０℃で１時間撹拌した０次いで混合物を空気中で１６時間撹拌した。エタノールおよび未反応Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルアミンを真空蒸留により除去し、残留固体を酢酸エチル／メタノール（２：１ｖ／ｖ）から再結晶して、０．６８ｇの表題化合物を暗青色固体として得た。融点１９９−２００．５℃、ジ塩酸塩として：λ１１．（蒸留水＞（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２４２ｎｍ　（４３２７０）、６０６ｎｍ（１８０５０）、６５８ｎｍ（１６２２０）。

（２＞１４−ビス−２−ジメ　ルアミノ−Ｎ−キシド　エ　ル　アミｎ二ｊ工溢二芝）上！彦シアント−セン−９１０−ジオン０．１０ｇ　（０，０００２４２ｍｏｌ）の１．４−ビス−（［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ！−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオンの、５ｍｌのジクロロメタン中の溶液を水浴中で撹拌下に冷却した。この溶液に０．２ｇ　（０，０００１１５ｍｏｌ）の３−クロロ過安息香酸を添加し、生成物を室温となし、遮光下に８時間放置した０次いで混合物につきシリカゲル（６０Ａ）カラムおよび段階的濃度勾配の溶離溶剤ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミンを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行った：最初にジクロロメタン：メタノール（５０：５０ｖ／ｖ）続いてジクロロメタン：メタノール（２０：８０ｖ／ｖ）最後にメタノール：トリエチルアミン（９９二ｌｖ／ｖ）。

青色の最終溶出画分を採取し、濾過し、真空中で蒸発させて、０．０７５ｇの表題化合物を暗青色固体として得た。＠点１２４−１２８℃（分解）：λ１．ハ蒸留水）（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２２２ｎｍ　（１５５００）、６１２ｎｍ　（６１１０）。

６６４ｎｍ　（３６８５）。

医施医ヱ１４−ビス−２−ジエ　ルアミノ−Ｎ−シト　プロピルコリし乙［−５８−ジヒドロ　シアントーセン−９１０−ジ　ンの　゛（１）１４−ビス−２−ジエ　ルアミノ　プロピル　ミノ　−５一旦一ジヒ゛ロ　シ　ン　−セン−９０−ジ　ン１．０ｇ　（０，００３７ｍｏｌ）のロイコ−１，４，５，８−テトラヒドロキシアントラキノンの、２０ｍ１の炭酸カリウム水溶液（５％ｗ　／　ｖ　）および０゜２ｇの亜ニチオン酸ナトリウム中の混合物を撹拌し、窒素でフラ・ンシした０次いで混合物を４ｇ　（０，００３ｍｏ　＋　）のＮ、Ｎ−ジエチルアミンプロピルアミンで処理し、空気中で８０℃において１８時間撹拌した。エタノールおよび未反応Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノプロピルアミンを真空蒸留により除去し、残留固体を酢酸エチルから再結晶して、０．８ｇの表題化合物を暗青色固体として得た。融点１２６−１２８℃：λ、、８（蒸留水＞（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２４１ｎｍ　（１５３７０）、６１１ｎｍ（１２４６０）、６６８ｎｍ、（１１２８０）。

（２）１４−ビス−２−ジエ　ルアミノ−Ｎ−シト　プロピル　アミノ　−５８ −ジヒドロ　シアントーセン−９１０−ジ　ン０．１０ｇ　＜０．０００２４２ｍｏｌ）の１，４−ビス−＋　［２−（ジエチルアミノ）プロピルコアミノ）− ５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオンを５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、水浴中で撹拌下に冷却した。この溶液を０．２ｇ　（０，０００１１５ｍｏｌ）の３−クロロ過安息香酸で処理し、室温となし、遮光下に８時間放置した。次いで混合物につきシリカゲル＜６０Ａ）カラムおよび段階的濃度勾配の溶離溶剤ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミンを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行った：最初にジクロロメタン：メタノール（５０：　５０Ｖ／Ｖ）続いてジクロロメタン：メタノール（２０：　８０Ｖ／Ｖ）最後にメタノール：トリエチルアミン（９９＋　ｌｖ／ｖ）。

青色の最終溶出画分を採取し、濾過し、真空中で蒸発させて、０．８ｇの表題化合物を暗青色固体として得た。これはデシケータ−中では固体のままであったが、融点測定を試みた際には粘着性となった；λ、８．（蒸留水）（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２４８ｎｍ　（１４２２０）、６１４ｎｍ　（８６００）、６６６ｎｍ　（５１４４）、夾施倒互１−　２−　ジエ　ルアミノ−Ｎ−シト　エ　ル　アミノ　−４−（２−２−ヒドロ　シエ　ル　ミノ　エ　ル　アミノ　−５８−ジヒドロシアントーセン−９１０−ジ　ンの　告（１）ｌｌＬ２−　ジエ　ル　乏　エ　ル　−″：　１−４ −１　つ−２−ヒドロ　シエ　ル　アミノ　エ　ル　アミノ　−５８−ジヒドロキシアントラセン−９１０−ジ　ン１．０ｇ　＜０．００３７ｍｏ　］　）の］ロイコー１．４，５．８−テトラヒドロキシγントラキノの、１０ｍ１のエタノール中の溶液を、窒素下に２．１．ｇ（０，００１８４ｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジエチルアミノエチルアミンおよび１．９ｇ＜０．００１．８４ｍｏ＋）の２−ヒドロキシエチルアミノエチルアミンと共に５０℃に６時間加熱し、次いで空気中で１６時間撹拌した。エタノールならびに未反応のＮ、Ｎ−ジエチルアミノエチルアミンおよび２−ヒドロキシエチルアミノエチルアミンを真空蒸留により除去した。残留固体をジクロロメタン：メタノール：０．３％ｗ／ｖアンモニア水溶液（９６：　３　：　１ｖ／ｖ／ｖ）に溶解し、シリカゲル（６０Ａ）および溶離溶剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア水溶液（９６＋　３　：　ＩＶ／Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュクロマトグラフィー処理を行った。主溶出画分を真空中で蒸発させ、固体につき再度、段階的濃度勾配の溶離溶剤ジクロロメタン：メタノール（５０：　５０ｖ／ｖ）　、続いてジクロロメタン：メタノール：アンモニア水溶液（４９，７５：４９．７５：０．５ｖ／ｖ　／　ｖ　）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行った。青色の主溶出画分を採取し、枦通し、真空中で蒸発させて、０．２ｇの表題化合物を暗青色固体として得た。融点１６５−１６７℃；λ１．ハ蒸留水）（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２３２ｎｍ２−　２−ヒドロ　シエ　ル　ミノ　エ　ル　アミノ　−５８−ジヒドロ　シアントーセン−９１０−ジ　ン０．１０ｇ（０，０００２３ｍｏｌ）の１−　＋　［２−（ジエチルアミノ）エチルコアミノ）− ４−１［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノコニチルコアミノ）−５，８− ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオンを５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、水浴中で撹拌下に冷却した。この溶液をＯ，１ｇ　（０，００００５８ｍｏｌ）の３−クロロ過安息香酸で処理し、室温となし、遮光下に１８時間放置した０次いで混合物につきシリカゲル（６０Ａ）カラムおよび実施例６に記載した段階的濃度勾配の溶離溶剤を用いるフラッジュクロマトグラフイーを行った。青色の最終溶出画分を採取し、沢遇し、真空中で蒸発させて、０．０６ｇの表題化合物を暗青色固体として得た。融点９２−９３．５℃（分解）；λ、。

、（リン酸Ｍ衝液、ｐＨ７，４）（Ｅ／ｃｍ／Ｍ＞２３８ｎｍ　（８２０３）、６０７ｎｍ　（６３９６）、６５８ｎｍ　（４７３３）。

叉旌医足１−　２−　ジエ　ルアミノ−Ｎ−シト　エ　ル　ミノ　−４−メ２−　エ　ル　ミノ　エ　ル　；　−５−ジヒ゛ロ　シ　ントーセン−９＝上Ｊ二乏オＺΩ製盗（１）１−（２−ジエ　ルアミノ　エ　ル　アミノ　−４−　２−（エルアミノ　エ　ル　アミノ　−５８−ジヒドロ　シアントーセン−９１０＝２オン１．０ｇ　（０，００３７ｍｏｌ）のロイコ−１，４，５，８−テトラヒドロキシアントラキノンの、１０ｍ１のプロパン−２−オール中の懸濁液を５０℃で窒素下に撹拌した。混合物に２．１ｇ　（０，０Ｏ１８４ｍｏｌ＞のＮ、Ｎ−ジエチルアミノエチルアミンおよび１．６ｇ　（０，００１８４ｍｏ　１）のＮ−エチルアミノエチルアミンを添加し、生成物を窒素下に１２時間、次いで空気中でさらに６時間撹拌した。エタノールならびに未反応のＮ、Ｎ−ジエチルアミノエチアミンおよびＮ−エチルアミノエチルアミンを真空蒸留により除去し、残留固体を酢酸エチルから再結晶して、０．２ｇの表題化合物を暗青色固体として得た。融点１６１−１６３℃：λ、、、（蒸留水＞（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２４２ｎｍ　（１５５２０＞、６０９ｎｍ　（１０１９６）、６５９ｎ、ｍ　（１２６４０）。

（２＞Ｊ−ジエ　ルアミノ−Ｎ−オ　シト　エ　ル　アミノ　−４−２−エ　ルアミノ　エ　ル　ミノ　−５８−ジヒドロ　シアントラセンー　０−ジ　ン０、］、Ｏｇ　（０，ＯＯ０２３ｍｏ　ｌ）の１−　＋　［２−（ジエチルアミノ）エチルコアミノ）−４−（［２−（エチルアミノ）エチルコアミノｌ−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオンを５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、この溶液を水浴中で撹拌下に冷却した。この溶液にＯ，１ｇ　（０，，００００５８ｍ０１）の３−クロロ過安息香酸を添加し、次いで室温となし、遮光下に１６時間数１した０次いで混合物につきシリカゲル（６０Ａ）カラムおよび段階的濃度勾配の溶離溶剤ジクロロメタン：メタノール（９０：　１０ｖ／ｖ）、続いてジクロロメタン：メタノール：０．３％ｗ／ｖアンモニア水溶液（９ −０：　９　：　ＩＶ／ｖ　／　ｖ　）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行った。青色のＲｎ溶出画分を採取し、濾過し、真空中で蒸発させて、０．０８ｇの表題化合物を暗青色固体として得た。これはデシゲータ−中では固体のままであったが、融点測定を試みた際には粘着性となった：λ１．ｆ（蒸留水）（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２４４ｎｍ　（１４７７６）、６１２ｎｍ　（１００８０）、６６２ｎｍ　（６５３２）。

火施凹１旦１４−ビス−２−ジ　２−ヒ゛ロ　シエ　ル　ミノ　−Ｎ−シドエ　ル　ミノ　 −５８−ジしドロ　シアントーセン−９１０−ジ　ンの１．０ｇ　（０，００３７ｍｏｌ＞のロイコ−１，４，５，８−テトラヒドロキシアントラキノンおよび４ｇ　（０，００３ｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノエチルアミンの混合物を、実施例７に記載したと同様に処理して暗色の固体を得た。

これを１０ｍ１のメタノール：ジクロロメタン（５０：５０ｖ／ｖ）に溶解し、段階的濃度勾配のジクロロメタン：メタノール（９０：１０ｖ／ｖ）、続いてジクロロメタン：メタノール（５０：５０ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル（６０Ａ）フラッシュクロマトグラフィー処理を行った。主溶出画分を採取し、一過し、真空中で蒸発させて、表題化合物を暗青色固体として得た。

これはデシクーター中では固体のままであったが、融点測定を試みた際には粘着性となった一λ１．８（蒸留水）（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２３５ｎｍ　（１２７２６）、６０５ｎｍ　（７２３６）、６５５ｎｍ　（６３９６）。

（２）１４−ビス−ｆ　２−　ジ　２−ヒドロ　シエ　ル　ミノ　−Ｎ−シドエ　ル　アミノ　−５８−ジヒドロ　シアントラセン−９１０−ジン０．０９ｇ　（０，０００１７ｍｏｌ）の１．４−ビス−＋　［２−（ジ（２− ヒドロキシエチル）アミン）エチルコアミノ＋−５，ｓ−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオンを５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、この溶液を水浴中で撹拌下に冷却した。この溶液にＯ，１ｇ　（０，ＯＯ０４４ｍｏ　１）の３− クロロ過安息香酸を添加し、次いで室温となし、遮光下に１６時間放置した０反応混合物を一過し、固体を２５ｍ１量のジクロロメタンで５回、次いで１０ｍ１量のメタノールで５回洗浄した。残渣を一過して０．０３ｇの表題化合物を暗青色固体として得た。融点１３４．５−１３５．５℃；λ、、、（蒸留水）（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２３８ｎｍ　（２４５２７＞、６１０ｎｍ　（９３３１）、６６６ｎｍ（５４３５）０人薦ＩＬ１−　２−　ジンール　ミノ−Ｎ−シト　エ　ル　アミノ１−４−ｆ　２−　２ −ヒドロ　シエ　ル　ミノ　エ　ル　アミノ　−５８−ジヒドロシ　ントーセン −９１０−ジ　ンの　１（１）１−　−　ジン　ル　ミノ　エ　ル　ミノ　−４ −’　２−　２−ヒドロ　シエ　ル　アミノ　エ　ル　ミノ　−５８−ジヒドロ　シアントーセン−９１０−ジ　ン１．０ｇ　（０，００３７ｍｏ　］　）の］ロイコー１．４．５．８−テトラヒドロキシアントラキノン１．６ｇ　（０，ＯＯ１８４ｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルアミノエチルアミンおよび１．９ｇ　（０，００１８４ｍｏりの２−ヒドロキシエチルアミノエチルアミンの、エタノール中の混合物を、窒素下に室温で３時間撹拌した。次いで混合物を空気中で１６時間撹拌した。エタノールならびに未反応のＮ、Ｎ−ジメチルアミンエチルアミンおよび２−ヒドロキシエチルアミノエチルアミンを真空蒸留により除去した。残留固体をジクロロメタン：メタノール：０３％ｗ／ｖアンモニア水溶液（４９，７５：４９．７５　：　０．５ｖ／ｖ／ｖ）に溶解し、シリカゲル（６０Ａ）によるカラムクロマトグラフィーを行った。ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン（９０：　９　：　１ｖ／ｖ／ｖ）を用いてクロマトグラフィー処理３反復し、主溶出画分を採取し、枦通し、真空中で蒸発させて、０．２６０ｇの表題化合物を暗青色固体として得た。融点１３６−１４０℃、ジ塩酸塩として；λ１．オ（蒸留水＞（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２４４ｎｍ　（３０４３０）、６０７ｎｍ　（１５６８３）、６５８ｎｍ　（１３５６０）。

（２）１−　２−　ジン　ルアミノ−Ｎ−オ　シト　エチル　アミノ　−４−一　つ−ヒ゛ロ　シエ　ル　；ノ　エ　ル　ミノ　−　−ジヒドロ　シアントーセン−９１０−ジオン０．１０ｇ　（０，０００２３ｍｏｌ）の１−　（［２−（ジメチルアミノ）エチルコアミノ）　−４−（［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノコエチルコアミノｌ−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０− ジオンを５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、この溶液を水浴中で撹拌下に冷却した。この溶液に０．１ｇ（０，００００５８ｍｏｌ）の３−りロワ過安息香酸を添加し、次いで室温となし、遮光下に１８時間放置しな０次いで混合物を実施例８に記載したと同様に処理して、０．０３ｇの表題化合物を暗青色固体として得た０Ｍ点１２８−１３２”ＣＣ分Ｍ−’）　；　λ、、、　（リン酸ｗＬ衝液、ｐＨ７，４）（Ｅ／ｃｍ／Ｍ）２４０ｎｍ（１３２４３）、６１０ｎｍ　（６４７５）、６６４ｎｍ　（５９１５）。

夾旅医よλ二生物括立下記４種の化合物：（ａ）１．８−ビス−＜　［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オキシド）エチルコアミノ）アントラセン−９，１０−ジオン（ｂ）１．４−ビス−（［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オキシド）エチルコアミノ）アントラセン−９，１０−ジオン（ｃ）１−　（［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オキシド）エチルコアミノ）アントラセン−９，１０−ジオンおよび（ｄ）１．５−ビス−＋　［２−（ジエチルアミノ−Ｎ−オキシド）エチルコアミノ）アントラセン−９，１０−ジオンの細胞毒性を好気的および嫌気的条件下で比較し、末端第三窒素原子がＮ−オキシド形でない対応する化合物の細胞毒性とも比較した。

ＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞系の細胞（５ｘｌＯ’／ｍ＋）を、１０％ｖ　／　ｖウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ　１６４０培地（フロー・ラボラトリーズ、スコツトランド、イルピング）を入れた１２ウエル培養プレートに接種し、３７℃でコンフルエンスになるまで増殖させた。好気的実験では、細胞を一定範囲の濃度の１化合物で処理し、次いで空気中で２４時間インキュベートした。嫌気的実験では、細胞を化合物で処理したのち窒素で３０分間フラッジした気密室（フロー・ラボラトリーズ）に培養プレートを入れ、次いで細胞を窒素下に２４時間インキュベートした。２種類の実験ののち、細胞を化合物不合となるまで等強大塩液で洗浄し、次いで空気中でさらに３日間増殖させた。生存細胞をクールター計数器により計数した。

得られた結果を図面に示す、その各部分（ａ）ないしくｄ）はこれらの文字で上記に示した４種の化合物に対応する。１２１の各部分においてプロット１は好気的条件下でのＮ−オキシドに対応し、プロット２は嫌気的条件下でのＮ−オキシドに対応し、プロット３は嫌気的条件下での第三アミンに対応する。

この図は、上記Ｎ−オキシドが空気中では実質的に非−ｍ服毒性であり、ただし細胞が窒素中でそれらにＪｌｌ露された場合５観察された細胞死滅の程度は同一条件下で母体第三アミンを等モル量用いて得られる程度に必ずしも完全に等しいわけではないが、これらの化合物が細胞毒性であることを示す。

図は、実施例１２において本発明のＮ−オキシド化合物（ａ）ないしくｄ）の細胞毒性を好気的および嫌気的条件下で比較した結果をそれぞれ示すグラフであり、図の各部分においてプロット１は好気的条件下でのＮ−オキシドに対応し、プロット２は嫌気的条件下でのＮ−オキシドに対応し、プロット３は嫌気的条件下でのそれぞれの母体第三アミンに対応する。

手続補正書浄書（内容に変更なし）国際調査報告平成　３年　６月２４日　置

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ別個に水素、Ｘ、ＮＨ−Ａ−ＮＨＲおよびＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ ′′から選ばれ、これらにおいてＸはヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ２−■アルカノイルオキシであり、ＡはＮＨとＮＨＲまたはＮ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′との間の鎖長が炭素原子少なくとも２個のＣ２−４アルキレン基であり、そしてＲ、Ｒ′およびＲ′′はそれぞれ別個にＣ１−４アルキル基ならびにＣ２−４ヒドロキシアルキルおよびＣ２−４ジヒドロキシアルキル基である（これらにおいて窒素原子に結合した炭素原子はヒドロキシ基を保有せず、２個のヒドロキシ基で置換された炭素原子はない）か、またはＲ′およびＲ′′ は一緒にＣ２−６アルキレン基であり、これはＲ′およびＲ′′が結合している窒素原子と共に環中に３−７個の原子を含む複素環式基を形成し、ただしＲ１ないしＲ４のうち少なくとも１個は基ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′である］および所望によりそれらの生理学的に受容しうる塩類の形である化合物。２．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ別個に水素、ヒドロキシ、ＮＨ−Ａ −ＮＨＲおよびＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′から選ばれる、請求項１に記載の化合物。３．Ａがエチレンである、請求項１または２に記載の化合物。４．Ｒ、Ｒ′およびＲ′′がそれぞれ別個にＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨから選ばれる、請求項１、２または３に記載の化合物。５．１個または２個以上の基ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′を含み、これらがそれぞれ別個にＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＮＨ−（ＣＨ２）２ −Ｎ（Ｏ）（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｏ）（Ｃ２Ｈ５）２、ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、ＮＨ−（ＣＨ２）２ −Ｎ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨおよびＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ）２から選ばれる、請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。６．１個の基ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′および１個の基ＮＨ−Ａ−ＮＲを含み、この後者の基がＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣＨ３、ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ２Ｈ５、ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ−（ＣＨ２）２ −ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨおよびＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨから選ばれる、請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物。７．請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の下記の化合物：（１）Ｒ１＝ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′（１位）、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＨ（５および８位）；（２）Ｒ１＝ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′（１位）、Ｒ２＝ＯＨ（４位）、Ｒ３＝ＯＨ（５または８位）、およびＲ４＝Ｈ；（３）Ｒ１＝ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′（１位）、およびＲ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＨ（４、５および８位）；（４）Ｒ１＝Ｒ３＝ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′（１および８位）、およびＲ２＝Ｒ４＝ＯＨ（４および５位）；（５）Ｒ１＝Ｒ２＝ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′（１および４位）、およびＲ３＝Ｒ４＝ＯＨ（５および８位）；または（６）Ｒ１＝Ｒ３＝ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′（１および５位）、およびＲ２＝Ｒ４＝ＯＨ（４および８位）。８．請求項６に記載の下記の化合物：（１）Ｒ１＝ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′（１位）、Ｒ２＝ＮＨ−Ａ−ＮＨＲ（４位）、およびＲ３＝Ｒ４＝ＯＨ（５および８位）；（２）Ｒ１＝ＮＨ−Ａ− Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′（１位）、Ｒ２＝ＯＨ（４位）、Ｒ３＝ＮＨ−Ａ−ＮＨＲ（５位）、およびＲ４＝ＯＨ（８位）；または（３）Ｒ１＝ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ ′Ｒ′′（１位）、Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ（４および５位）、およびＲ４＝ＮＨ−Ａ −ＮＨＲ（８位）。９．Ｒ１＝Ｒ２＝ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′（１および４位）、およびＲ３＝Ｒ４＝ＯＨ（５および８位）であるか、またはＲ１＝Ｒ３＝ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′（１および５位）、およびＲ２＝Ｒ４＝ＯＨ（４および８位）であり、両ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′がＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｏ）（ＣＨ３）２またはＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２である、請求項１に記載の化合物。１０．Ｒ１＝ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′（１位）、Ｒ２＝ＮＨ−Ａ−ＮＨＲ（４位）、およびＲ３＝Ｒ４＝ＯＨ（５および８位）であるか、またはＲ１＝ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′（１位）、Ｒ２＝ＯＨ（４位）、Ｒ３＝ＮＨ−Ａ− ＮＨＲ（５位）、およびＲ４＝ＯＨ（８位）であり、ＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ ′′がＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｏ）（ＣＨ３）２またはＮＨ−（ＣＨ２）２− Ｎ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２であり、ＮＨ−Ａ−ＮＨＲがＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣＨ３またはＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１に記載の化合物。１１．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製法において、式（Ｉａ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ化合物（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４に対応し、ただし化合物（Ｉ）におけるＮＨ−Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｒ′Ｒ′′型の基は化合物（Ｉａ）においてはそれぞれ代わりに基ＮＨ−Ａ−ＮＲ′Ｒ′′であり、所望により化合物（Ｉａ）における基Ｘ、Ｒ、Ｒ′およびＲ′′のうち１個または２個以上は代わりに化合物（Ｉ）におけるそれらの基に変換しうる形である〕を酸化し、適宜化合物（Ｉａ）における修飾された基Ｘ、Ｒ、Ｒ′およびＲ′′のうち１個または２個以上を化合物（Ｉ）において存在する形に変換し、ならびに／あるいは生理学的に受容しうる有機または無機の酸との酸付加塩を形成することよりなる方法。１２．次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ別個に水素、Ｘ、ＮＨ−Ａ−ＮＨＲおよびＮＨ−Ａ−ＮＲ′Ｒ′′ から選ばれ、これらにおいてＸはヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ２−６アルカノイルオキシであり、ＡはＮＨとＮＨＲまたはＮＲ ′Ｒ′′との間の鎖長が炭素原子少なくとも２個のＣ２−４アルキレン基であり、そしてＲ、Ｒ′およびＲ′′はそれぞれ別個にＣ１−４アルキル基ならびにＣ２−４ヒドロキシアルキルおよびＣ２−４ジヒドロキシアルキル基である（これらにおいて窒素原子に結合した炭素原子はヒドロキシ基を保有せず、２個のヒドロキシ基で置換された炭素原子はない）か、またはＲ′およびＲ′′は一緒にＣ２−６アルキレン基であり、これはＲ′およびＲ′′が結合している窒素原子と共に環中に３−７個の原子を含む複素環式基を形成し、ただしＲ１ないしＲ４のうち少なくとも１個は基ＮＨ−Ａ−ＮＲ′Ｒ′′であり、他の少なくとも１個は異なる基ＮＨ−Ａ−ＮＲ′Ｒ′′または基ＮＨ−Ａ−ＮＨＲである］および所望によりそれらの生理学的に受容しうる塩類の形である化合物。１３．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ別個に水素、ヒドロキシ、ＮＨ− Ａ−ＮＨＲおよびＮＨ−Ａ−ＮＲ′Ｒ′′から選ばれる、請求項１２に記載の化合物。１４．Ｒ１ないしＲ４のうち少なくとも１個が基ＮＨ−Ａ−ＮＲ′Ｒ′′であり、他の少なくとも１個が基ＮＨ−Ａ−ＮＨＲである、請求項１２または１３に記載の化合物。１５．請求項１４に記載の下記の化合物：（１）Ｒ１＝ＮＨ−Ａ−ＮＲ′Ｒ′′ （１位）、Ｒ２＝ＮＨ−Ａ−ＮＨＲ（４位）、およびＲ３＝Ｒ４（５および８位）；（２）Ｒ１＝ＮＨ−Ａ−ＮＲ′Ｒ′′（１位）、Ｒ２＝ＯＨ（４位）、Ｒ３＝ＮＨ−Ａ−ＮＨＲ（５位）、およびＲ４＝ＯＨ（８位）；または（３）Ｒ１＝ＮＨ −Ａ−ＮＲ′Ｒ′′（１位）、Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ（４および５位）およびＲ４＝ＮＨ−Ａ−ＮＨＲ（８位）。１６．Ａがエチレンである、請求項１２ないし１５のいずれかに記載の化合物１７．Ｒ、Ｒ′およびＲ′′がそれぞれ別個にＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３　）ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨから選ばれる、請求項１２ないし１５のいずれかに記載の化合物。１８．請求項１ないし１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、および生理学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物。１９．療法に用いられる、請求項１ないし１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。２０．療法に有効な量の請求項１ないし１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することよりなる、癌の退行および緩和の助成に適した方法。