JP2007516270A - 抗ガン性化合物としてのアントラキノン化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、一般式(I)のアントラキノン化合物又はその塩(式I)に関し、式中、R1〜R4はそれぞれH、C1−4アルキル、X1、−NHRON(R5)2、式(II)の基からなる群より選択され、R1〜R4の少なくとも一つが式(II)の基である場合、mは0又は1;nは1又は2;X1はハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシル基、アリールオキシ基又はアシルオキシ基;かつ、X2はハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシル基、アリールオキシ基又はアシルオキシ基である。N−オキシドは、低酸素症の腫瘍中で選択的に生体内還元されて対応する環式アミン誘導体となる有用なプロドラッグである。アミン化合物は細胞毒性を有し、トポイソメラーゼII阻害活性を有するアルキル化剤としてガン治療において使用可能である。
【選択図】なし
Description
R1〜R4の少なくとも一つが式IIの基である場合、
mは0又は1である;
nは1又は2である;
X1はハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシル基、アリールオキシ基又はアシルオキシ基である;かつ、
X2はハロゲン原子、脱離基、水酸基、C1−6アルコキシル基、アリールオキシ基又はアシルオキシ基である。
i)R6がCH2X2であり、かつ、R7がHである;又は、
ii)R6がHであり、かつ、R7がX2であり、
かつ、式中、X3はハロゲン原子又は脱離基である。その代わりに又はこれに加えて、R6はCH2CH2X3である。R6がCH2X3である場合、R9は同一基であると便利であろう。
を一般式IVの環状アミノアルキルアミン化合物:
X5は水酸基若しくは保護された水酸基である、又は、X5は脱離基若しくはX4とは異なるハロゲン原子である):で置き換える方法が提供される。
R29はH又はR26と同じ基である;
その又はそれぞれのR28はH又はR27と同じ基である;かつ、
rは1又は2である)。
R21がCH2OHかつR22がH、又は、
R21がHかつR22がOHである;
R24がH又はR21と同じ基である;
その又はそれぞれのR23がH又はR22と同じ基である):
のアミン基を保護し、その後OHをClで置き換える過程により塩素化し、脱保護により式VIIの所望の化合物を得るという予備合成法で作られる。
<<実施例>>
アミノアルキルアミノ側鎖の合成−概略方法>
1−(2−アミノエチル)ピロリジン及びピペリジン側鎖の合成は二段階過程であった。環式第二級アミンをブロモアセトニトリルによりアルキル化(無水Et3N、THF、45〜50℃、30分間、収率63〜92%)し、このニトリルをLiAlH4で還元して第一級アミンに変換した(THF、還流、5時間、収率27〜76%)。概略方法を、2−、3−及び4−ヒドロキシピペリジン、2−及び3−ヒドロキシピロリジン、並びに、2−及び6−ビスヒドロキシ−メチルピペリジンに使用する。
1,4−ジフルオロ−5,8−ジヒドロキシアントラキノンをN,N−ジメチルエチレンジアミンで処理することにより二置換及び一置換のアントラキノンの混合物を得、これから、フラッシュクロマトグラフィーにより中間体HAQ107を分離した(N,N−ジメチルエチレンジアミン、C5H5N、22℃、24時間、34%)(スキーム2、図1)。その後、純粋なHAQ107をピペリジン又はピロリジン側鎖と共に処理して目標化合物(HAQ71、HAQ73、HAQ110、HAQ111及びHAQ121)を得、精製して非ヒドロキシル化アナログHAQ148を好収率で得た(アミン、C5H5N、90℃、30分〜1時間、51〜65%)。非不斉アントラキノンであるHAQ70及びHAQ105をCの両フルオロ基を1−(2−アミノエチル)ピペリジン側鎖でイプソ置換することにより一段階で合成した(C5H5N、90℃、1時間、34〜37%)(スキーム3、図2)。クロロプロピルアミノアントラキノンCAQ74及びCAQ75の調製を、アルコールを対応ハロゲン化物に転換する際に一般的に使用される複合試薬であるトリフェニルホスフィン−炭素四塩化物で前駆体アルコール(それぞれHAQ70及びHAQ71)を処理することにより実施した(Ph3P、CCl4、CH2Cl2、還流、N2、5時間、68〜81%)。
参照例1
・3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル−アセトニトリル(S1)
BrCH2CN(3.19g、25.82mmol)を、3−ヒドロキシピペリジン(6.53g、64.55mmol)を無水THF(25mL)に溶解した溶液に、N2下で温度を45〜50℃の間で維持しながら滴下した。BrCH2CNの添加後、溶液を30分間還流し、その後溶液を室温まで冷却した。溶媒を真空中で除去し、溶離液としてCH2Cl2:CH3OH(9:1)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより残った油を精製した。表題化合物を淡黄色の油として得た(3.04g、83%)。δH(250MHz;CDCl3);1.9−2.15(m,3H,CH2CH2CH2,1xCH2CH2CHOH),2.25(m,1H,1xCH2CH2CHOH),2.55(d,OH),2.85−3(m,3H,NCH2CH2,1xNCH2CH),3.1(2xd,1H,1xNCH2CH),3.9(s,2H,NCH2CN) and 4.3(m,1H,CH2CHOH);FAB MS,m/z(M+H)+ 141.
・3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル−アセトニトリル(S2)
S1と同様の方法に従い、3−ピペリジンメタノール(4.79g、41.59mmol)、BrCH2CN(1.99g、16.64mmol)及び無水THF(25mL)を使用して実施する。溶離液としてCH2Cl2/CH3OH(9:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を淡黄色の油として得た(2.35g、92%)。dH(250MHz;CDCl3);1.05(m,1H,CHCH2OH),1.5−1.9(m,5H,OH,CH2CH2CH2 and CH2CH2CH),2.15(t,1H,J=10Hz,1xNCH2CH),2.35(3xd,1H,J=4Hz and J=10Hz,1xNCH2CH2),2.7(m,1H,1xNCH2CH2),2.85(2xd,1H,J=4Hz and J=12Hz,1xNCH2CH),3.52(s,2H,NCH2CN) and 3.45−3.65(m,2H,CHCH2OH);dC(62.9MHz;CDCl3);24.43, 26.14, 38.55, 46.75, 52.83, 55.73, 65.88 and 114.74(CN);FAB MS,m/z(M+H)+ 155.
・4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル−アセトニトリル(S3)
BrCH2CN(28.55g、0.238mmol)を、4−ヒドロキシピペリジン(24.98g、0.216mol)及びEt3N(33.18mL、0.238mmol)を無水THF(100mL)に溶解した溶液に、N2下で温度を45〜50℃の間で維持しながら滴下した。BrCH2CNの添加後、溶液を30分間還流し、その後溶液を室温まで冷却した。溶離液としてエーテル/CH3OH(19:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た(18.97g、63%)。dH(250MHz;CDCl3);1.65(m,2H,1xCH2CH2CH and 1xCHCH2CH2),1.75(s,1H,OH),1.95(m,2H,1xCH2CH2CH,1xCHCH2CH2),2.45(m,2H,1xNCH2CH2 and 1xNCH2CH2),2.78(m,2H,1xNCH2CH2 and 1xNCH2CH2),3.55(s,2H,NCH2CN) and 3.75(m,1H,CH2CHOH);δC(62.9MHz;CDCl3);33.96, 46.09, 49.73, 66.58 and 114.71(CN);IR υmax/cm−1;3375(broad),2230, 1420, 1330, 1150 and 1060;FAB MS,m/z(M+H)+ 141.
・2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル−アセトニトリル(S4)
S3と同様の方法に従い、2−ピペリジンメタノール(26.50g、0.230mol)、BrCH2CN(30.35g、0.253mol)、Et3N(35.27mL、0.253mol)及び無水THF(150mL)を使用して実施する。溶離液としてエーテル/CH3OH(19:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。表題化合物をエーテルから結晶化させ、クリーム色の結晶を得た(31.46g、89%)。δH(250MHz;CDCl3);1.2−1.85(m,6H,NCH2CH2CH2,CH2CH2CH2CH and CH2CH2CH),2.05(s(broad),6H,OH),2.4(m,1H,NCH2CH2),2.55(3xd,1H,1xNCH2CH2),2.95(m,1H,NCHCH2),3.45(d,1H,J=17Hz,1xNCH2CN),3.5(2xd,1H,J=3Hz and 12Hz,1xCHCH2OH),3.76(2xd,1H,J=3Hz and 12Hz,CHCH2OH) and 4.05(d,1H,J=17Hz,1xNCH2CN);δC(62.9MHz;CDCl3);23.71, 25.25, 28.69, 43.43, 54.04, 60.73, 64.46 and 115.05(CN);FAB MS,m/z(M+H)+ 155;IR υmax/cm−1;3400(OH,m broad),2350 and 2240(CN) and 1650.
・2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル−アセトニトリル(S11)
S3と同様の方法に従い、2−ピロリジンメタノール(24.27g、0.241mol)、BrCH2CN(31.81g、0.265mol)、Et3N(37mL、0.265mol)及び無水THF(150mL)を使用して実施する。エーテル/CH3OH(19:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物を淡黄色の油として得た(21.60g、64%)。δH(250MHz;CDCl3);1.5−2.0(m,5H,CH2CH2CH2,CH2CH2CH,OH),2.7(m,1H),2.85(m,1H),3.05(m,1H),3.45(2xd,1H,J=4Hz and J=11Hz,1xCHCH2OH),3.65(2xd,1H,J=4Hz and 11Hz,1xCHCH2OH) and 3.75(d,2H,NCH2CN);δC(62.9MHz;CDCl3);23.37, 27.45, 40.96, 53.95, 62.43, 63.06 and 115.48(CN);IR υmax/cm−1;3375(NH2),3300(NH2),3200(OH),2970−2800(CH2,CH3), 1600, 1475, 1375, 1230 and 1060;FAB MS,m/z(M+H)+ 141.
・3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル−アセトニトリル(S12)
S3と同様の方法に従い、3−ヒドロキシピロリジン(15g、0.172mol)、BrCH2CN(22.67g、0.189mmol)及び無水THF(60mL)を使用して実施する。溶離液としてCH2Cl2/CH3OH(9:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を淡黄色の油として得た(15.39g、71%)。δH(250MHz;CDCl3);1.9−2.25(m,2H,2xring−H),2.3(m,1H,ring−H),2.65(d,OH),2.85−3.05(m,3H,3xring−H),3.95(d,2H,NCH2CN) and 4.2(m,1H,CH2CHOH);FAB MS,m/z(M+H)+ 127.
・2,6−ビス−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル−アセトニトリル(S5)
段階1. 2,6−ピペリジンジメタノール(S15)
2,6−ピリジンジメタノール(15g、107.9mmol)を氷酢酸(250mL)中に懸濁し、触媒としてPtO2(1.5g)を使用し、大気圧かつ室温で48時間かけて水素化した。その後、触媒をセライト(商標)を通してろ過することにより除去し、酸性溶液を真空中で濃縮して油状残渣を得た。油をEtOAc(50mL)で希釈して氷冷温度で撹拌した。ブライン及び濃縮アンモニア(pH〜12)の飽和溶液をゆっくり添加してpHを11〜12にした。その後、有機相を水相から分け、EtOAc(3x50mL)で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、ろ過して溶媒を真空下で蒸発させることにより、淡黄色の油を得た(5.21g、33%)。FAB MS,m/z(M+H)+ 146。
参照例8
・1−(2−アミノ−エチル)−ピペリジン−3−オール(S6)
三ツ口丸底フラスコに入れた0℃の無水THF(20mL)にLiAlH4(2.44g、64.2mmol)をN2下で添加した。この溶液を15分間撹拌した後、無水THF(5mL)中に希釈した3−ヒドロキシピペリジン−1−イル−アセトニトリル(3g、21.4mmol)をシリンジでゆっくり添加した。続いて反応混合物を5時間還流し、その後溶液を室温まで冷却した。2.4mLのH2Oを滴下することにより過剰量のLiAlH4を破壊し、発泡が見られなくなるまでNaOH(15%)2.4mL及び最後にEtOAcを滴下した。形成された顆粒状の沈殿(水酸化リチウム及び水酸化アルミニウム)をろ過により除去し、CH2Cl2及びEtOAcで数回洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で除去して粘稠で黄みがかった油を得た。表題化合物をクーゲルロール蒸留(kugelrohr distillation)(172℃、0.05ミリバール)で精製し、淡黄色の油として得た(1.95g、63%)。δH(250MHz;CDCl3);1.45−1.7(m,3H,CH2CH2CH2,1xCH2CH2CHOH),1.76(m,1H,1xCH2CH2CHOH),1.95(s,3H,OH,NH2),2.25−2.55(m,6H,H2NCH2CH2,NCH2CH2,NCH2CH),2.75(t,2H,H2NCH2CH2), and 3.9(m,1H,CH2CHOH);δC(62.9MHz;CDCl3);21.93, 32.01, 38.88, 53.84, 60.80, 61.06 and 66.36;FAB MS,m/z(M+H)+ 145.
・[1−(2−アミノ−エチル)−3−ピペリジン−2−イル]メタノール(S7)
S6と同様の方法に従い、3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル−アセトニトリル(2.95g、19.1mmol)、LiAlH4(2.18g、57.3mmol)及び無水THF(15mL)を使用して実施する。クーゲルロール蒸留(164℃、0.01ミリバール)により表題化合物を無色の油として得た(2.30g、76%)。δH(250MHz;CDCl3);1.1(m,1H,(CHCH2OH),1.5−1.9(m,7H,OH,NH2,CH2CH2CH2 and CH2CH2CH),1.95(t,1H,J=10Hz,1xNCH2CH),2.1(3xd,1H,J=3Hz and 10Hz,1xNCH2CH2),2.4(t,2H,J=6Hz,H2NCH2CH2N),2.6(m,1H,1xNCH2CH2,2.8(t,3H,J=6Hz,H2NCH2CH2N and 1xNCH2CH),3.45−3.65(m,2H,CHCH2OH);δC(62.9MHz;CDCl3);24.66, 27.50, 38.19, 38.91, 54.54, 57.43, 61.61 and 66.55;IR υmax/cm−1;3375(broad), 1675, 1625, 1450, 1100 and 1050;FAB MS,m/z(M+H)+ 159.
・1−(2−アミノ−エチル)−ピペリジン−4−オール(S8)
S6と同様の方法に従い、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル−アセトニトリル(18.97g、0.136mol)、LiAlH4(15.48g、0.408mol)及び無水THF(150mL)を使用して実施する。クーゲルロール蒸留(178℃、0.05ミリバール)により表題化合物を淡黄色の油として得た(8.56g,44%)。δH(250MHz;CDCl3);1.55(m,2H,1xCHCH2CH2 and 1xCH2CH2CH),1.85(m,2H,1xCHCH2CH2 and 1xCH2CH2CH),2−2.25(m,5H,NCH2CH2,NCH2CH2 and OH),2.38(t,2H,H2NCH2CH2N),2.72(t,4H,H2NCH2CH2N,NH2) and 3.65(m,1H,CH2CHOH);δC(62.9MHz;CDCl3);34.56, 38.98, 51.35, 60.84 and 67.64;FAB MS,m/z(M+H)+ 145;IR υmax/cm−1;3375(broad), 1600, 1460, 1370, 1290 and 1070.
・[1−(2−アミノ−エチル)−ピペリジン−2−イル]−メタノール(S9)
S6と同様の方法に従い、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル−アセトニトリル(31.96g、0.208mol)、LiAlH4(23.68g、0.624mol)及び無水THF(200mL)を使用して実施する。クーゲルロール蒸留(225℃、0.13ミリバール)により表題化合物を淡黄色の油として得た(8.74g、27%)。δH(250MHz;CDCl3);1.2−1.75(m,6H,CH2CH2CH2,CH2CH2CH and CH2CH2CH),2.2(m,1H,1xNCH2CH2)2.35(m,2H,H2NCH2CH2N),2.58(s(broad),3H,OH and NH2),2.75(t,2H,H2NCH2CH2N),2.85(3xd,1H,1xNCH2CH2),2.92(m,1H,NCHCH2),3.4(2xd,1H,J=4Hz and 12Hz,1xCHCH2OH) and 3.76(2xd,1H,J=4Hz and 12Hz,1xCHCH2OH;FAB MS,m/z(M+H)+ 159.
・[1−(2−アミノ−エチル)−ピペリジン−ビス−2,6−イル]メタノール(S10)
S6と同様の方法に従い、2,6−ビス−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル−アセトニトリル(2.40g、13.04mmol)、LiAlH4(1.49g、39.13mmol)及び無水THF(30mL)を使用して実施する。精製せずに表題化合物を淡黄色の油として得た(1.03g、42%)。所望のジヒドロキシル化ジアミンの収率を最適化するためには、無水THF中で乾燥して破壊されたLiAlH4複合体を40℃で10時間撹拌する必要があることが分かった。FAB MS,m/z(M+H)+ 189。
・[1−(2−アミノ−エチル)−ピロリジン−2−イル]−メタノール(S13)
S6と同様の方法に従い、2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル−アセトニトリル(19.5g、0.139mol)、LiAlH4(15.84g、0.417mol) 及び無水THF(150mL)を使用して実施する。クーゲルロール蒸留(142℃、0.3ミリバール)により表題化合物を淡黄色の油として得た(12.5g、63%)。δH(250MHz;CDCl3);1.6−1.9(m,4H,CH2CH2CH2,CH2CH2CH),1.98(s(broad),3H,NH2,OH),2.3(m,1H),2.45(m,1H),2.55(m,1H),2.75−2,85(m,3H),3.19(m,1H,NCHCH2),3.4(2xd,1H,J=3Hz and J=11Hz,1xCHCH2OH),3.6(2xd,1H,J=3Hz and J=11Hz,1xCHCH2OH);IR υmax/cm−1;3375(NH2),3300(NH2),3200(OH),2970−2800(CH2,CH3), 1600, 1475, 1375, 1230 and 1060;FAB MS,m/z(M+H)+ 145.
・1−アミノ−エチル−ピロリジン−3−オール(S14)
S6と同様の方法に従い、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル−アセトニトリル(15g、0.107mol)、LiAlH4(10.17g、0.268mol)及び無水THF(150mL)を使用して実施する。表題化合物を淡黄色の油として得(9.55g、69%)、それ以上精製せずに次の段階で使用した。δH(250MHz;CDCl3);1.55−1.85(m,2H,2xring−H),2.05(s,3H,OH,NH2),2.25−2.55(m,6H,4xring−H and H2NCH2CH2N,2.9(t,2H,H2NCH2CH2N) and 4.05(m,1H,CH2CHOH);FAB MS,m/z(M+H)+ 131.
参照例15
・1,5−ジアミノ−4,8−ジヒドロキシアントラキノン
2リットルの丸底フラスコの中に1,5−ジアミノアントラセン−9,10−ジオン(12g、50mmol)を入れた。濃縮硫酸(180g)を添加してこの混合物を0℃で15分間撹拌した後、塩素酸ナトリウム(14.4g、134mmol)を45分間かけて少しずつ添加した。反応混合物を室温まで暖め、この温度で3時間撹拌し続けた後、1%冷亜硫酸水素ナトリウム溶液(1L)中に注いだ。沈殿した固体をろ過により除去し、冷水に続いて湯で連続的に洗浄した。一晩凍結乾燥させた後、生成物を青紫色の粗製の固体として得た(11.3g、83%)。FAB MS,m/z(M+H)+ 271。
・5,8−ジヒドロキシロイコキニザリン(dihydroxyleucoquinizarin)(ロイコ−1,4,5,8,−テトラヒドロキシアントラキノン)(B)
粗製の1,5−ジアミノ−4,8−ジヒドロキシアントラキノン(11g、0.041mol)にNaOH(2.5M、200mL)を添加し、この懸濁液を3時間ゆっくり還流した後、室温まで冷却した。水素亜硫酸ナトリウム(31.74g、0.182mol)を少しずつ添加し、反応混合物を3時間再び還流した。これを室温まで冷却し、濃塩酸で酸性化してpH3とした。沈殿をろ過して分離し、冷水に続いて湯で連続的に洗浄した。一晩凍結乾燥させた後、表題化合物を粗製の褐色固体として得た(8g、73%)。FAB MS,m/z(M+H)+ 251。
1,4−ジフルオロ−5,8−ジヒドロキシアントラキノン(C)
粉砕したAlCl3(2.955g、22.16mmol)、NaCl(432mg、7.39mmol)、1,4−ジヒドロキシベンゼン(224mg、2.03mmol)及び3,6−ジフルオロフタル(無水)(340mg、1.85mmol)の混合物を丸底フラスコ中で激しく撹拌し、油浴中で3時間かけて220℃に加熱した。油浴を外し、氷及び濃塩酸(10mL)の添加により反応を停止させた。最終的に得た水溶液を吸引ろ過し、沈殿物を水で洗浄した後、凍結乾燥させた。褐色の表題化合物(470mg、92%)はTLCによる観察並びにNMR及びMSによる確認の際に純粋であったため、それ以上の精密な検査の実施は必要なかった。δH(250MHz;CDCl3);7.3(s,2H),7.55(m,2H),12.9(s,2H);FAB MS,m/z(M+H)+ 277.
・1−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−4−フルオロ−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン(HAQ107)
1,4−ジフルオロ−5,8−ジヒドロキシアントラキノン(0.50g、1.812mmol)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.16g、1.812mmol)及びピリジン(3mL)を室温で24時間撹拌した。この混合物の反応を冷ブライン(50mL)中で停止させて3時間放置した後、粗生成物をろ過により分離した。MeOHの1〜5%CH2Cl2溶液の勾配溶離を使用するクロマトグラフィーにより粗生成物を分離した。生成物HAQ107を紫色の粉末として得た(0.24g、38%)。δH(250MHz;DMSO);2.35(s,6H,2xNCH3)2.7(t,2H,HNCH2CH2N),3.5(q,2H,HNCH2CH2N),7.1(s,1H),7.1(s,1H),7.4(s,2H,C(6)H and C(7)H),10.75(t,2H,C(1)NH and C(4)NH) and 13.4(s,2H,C(5)OH and C(8)OH);δC(62.9MHz;DMSO);FAB MS,m/z(M+H)+ 344.
実施例1及び2
・ロイコキニザリン(leucoquinizarin)及び5,8−ジヒドロキシロイコキニザリンのアミノ化
1−{[(2−ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−4−{[2−(3−ヒドロキシピペリジン−l−イル)エチル]アミノ}−アントラセン−9,10−ジオン(HAQ22)及び1,4−ビス−{[2−(3−ヒドロキシピペリジン−l−イル)エチル]−アミノ}−アントラセン−9,10−ジオン(HAQ24)
N−N−ジメチルエチレンジアミン(0.92g、10.42mmol)及び1−(2−アミノエチル)−3−ピペリジン−3−オール(1.50g、10.42mmol)をEtOH(5mL)に添加したものを、ロイコキニザリン(0.63g、2.61mmol)をEtOH(25mL)に懸濁した懸濁液にN2下で同時に添加した。還流温度で8時間撹拌した後、反応混合物を室温で更に14時間撹拌した。EtOHを真空中で除去して、残った残渣を氷冷ブラインに添加した。沈殿した固体をろ過により分離して凍結乾燥させた。紺青色の固体を短いカラム中で、まずCH2Cl2を使用して非極性の副生物を除去し、続いて極性を徐々に増加させて更に副生物を除去し、最後にCH2Cl2/CH3OH(4:1)を使用して所望の粗製の構成要素を得ることにより、フラッシュクロマトグラフィーで分離した。粗製の固体は、溶離液としてCH2Cl2/CH3OH/NH3(94:6:0.75)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。溶離液としてCH2Cl2/CH3OH/NH3(94:6:0.75)を使用する分取TLCにより最終精製を実施して純粋な構成要素を得た。HAQ22及びHAQ24を紺青色の固体(0.12g、10%)及び(0.16g、12%)としてそれぞれ得た。
・1,4−ビス−{[2−(3−ヒドロキシメチルピペリジン−l−イル)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン(HAQ70)
[1−(2−アミノエチル)−ピペリジン−3−イル]メタノール(1.9g、12mmol)をEtOH(2mL)に添加したものを、5,8−ジヒドロキシロイコキニザリン(272mg、1mmol)をEtOH(15mL)に懸濁した懸濁液を撹拌している中にN2下で添加した。還流温度で7時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却して更に16時間撹拌した。EtOHを真空中で除去して、残った残渣を氷冷ブラインに添加した。沈殿した固体をろ過により分離して凍結乾燥させた。CH2Cl2を使用し、続いて極性を徐々に増大させてCH2Cl2/CH3OH(4:1)を使用することにより、フラッシュクロマトグラフィーで紺青色の固体を分離した。その後、溶離液としてCH2Cl2/CH3OH/NH3(94:6:0.75)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を分離した。表題化合物を紺青色の固体として得た(115.9mg、21%)。M.p.180−183℃;δH(250MHz;CDCl3);1.1−1.95(m,12H,2xOH and 10xring−H),2.25(m,4H,4xring−H ),2.7(t,6H,2xHNCH2CH2N and 2xring−H),2.95(2xd,2H,2xring−H),3.5(m,4H,2xHNCH2CH2),3.65(m,4H,2xCHCH2OH),7.1(s,2H,C(2)H and C(3)H),7.2(s,2H,C(6)H and C(7)H),10.5(t,2H,C(1)NH and C(4)NH) and 13.6(s,2H,C(5)OH and C(8)OH);δC(62.9MHz;CDCl3);FAB MS,m/z(M+H)+ 553;IR υmax/cm−1;3400(OH),3225(NH),3100(Ar−CH),2960−2800(CH2,CH3), 1650, 1625, 1575, 1480, 1370 and 1225;Anal. calcd for C30H40N4O6:C, 65.20;H, 5.47;N, 10.14. Found:C, 65.16;H, 5.49;N, 9.93.
・1,4−ビス−{[2−(3−ヒドロキシメチルピペリジン−l−イル)エチル]アミノ}−アントラセン−9,10−ジオン(HAQ38)
スキーム3中には示していないが、HAQ70と同様の方法に従い、ロイコキニザリン(0.23g、0.95mmol)、[1−(2−アミノエチル)−ピペリジン−3−イル]メタノール(0.06g、3.8mmol)及びエタノール(25mL)を使用して実施した。表題化合物を紺青色の固体として得た(0.15g、29%)。M.p.112−114℃;δH(250MHz;CDCl3);1.15(m,2H,2xCH2CHCH2OH),1.5−1.75(m,6H,2xCH2CH2CH and 2xCH2CH2CH2),1.85(m,2H,2xCH2CH2CH),2.3(m,4H,4xring−H),2.5(s(broad),4H,2xring−H,2xOH),2.65(t,4H,J=5Hz,2xHNCH2CH2N),2.75(2xd,2H,J=3Hz and 12Hz,2xring−H),3.42(q,4H,J=5Hz,2xHNCH2CH2N),3.55(2xd,2H,J=5Hz and 12Hz,2xCHCH2OH),3.7(2xd,2H,J=9Hz and 12Hz,2xCHCH2OH),7.1(s,2H,C(2)H and C(3)H),7.6(m,2H,C(6)H and C(7)H),8.3(m,2H,C(5)H,C(8)H) and 10.75(t,2H,C(1)NH and C(4)NH);δC(62.9MHz;CDCl3);24.08, 26.92, 37.90, 40.52, 54.43, 56.95, 57.75, 65.70, 109.89, 123.87, 126.13, 132.09, 134.46, 146.6 and 182.36;FAB MS,m/z(M+H)+ 521;IR υmax/cm−1;3400(OH),3090(Ar−CH),2960−2800(CH2,CH3), 1650, 1585, 1550, 1520, 1265, 1175 and 1125;Anal. calcd for C30H40N4O4:C, 69.21;H, 7.74;N, 10.76. Found:C, 69.22;H, 7.88;N, 10.69.
実施例5
・1−[(2−ジメチルアミノ)エチルアミノ]−4−[2−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)エチルアミノ]−5,8−ジヒドロキシ−アントラセン−9,10−ジオン(HAQ71)
HAQ105(下記実施例7参照)と同様の方法に従い、HAQ107(200mg、0.581mmol)、[1−(2−アミノエチル)−ピペリジン−3−イル]メタノール(350mg、2.215mmol)、ピリジン(2mL)を使用して、90℃で30分間実施した。生成物を紺青色の粉末として得た(190mg、68%)。M.p.181−183℃;δH(250MHz;CDCl3);1.2(m,2H,2xring−H),1.6−1.9(m,5H,OH and 4xring−H),2.18−2.3(m,2H,ring−H),2.35(s,6H,2xNCH3),2.6−2.75(m,4H,2xHNCH2CH2N),2.9(2xd,1H,1xring−H),3.46(m,4H,2xHNCH2CH2N),3.65(2xd,2H,CHCH2OH),7.15(s,2H,C(2)H and C(3)H),7.2(s,2H,C(6)H and C(7)H),10.4(t,1H,C(1)H),10.5(t,1H,C(4)H),13.5(s,1H,C(8)H) and 13.6(s,1H,C(5)H);δC(62.9MHz;CDCl3);24.33, 26.92, 38.29, 40.03, 40.87, 45.42, 54.23, 57.03, 58.20, 65.99, 108.97, 115.33, 123.43, 123.65, 124.51, 145.99, 146.09, 155.32, and 184.98;FAB MS,m/z(M+H)+ 483;IR υmax/cm−1;3425(OH),3225(NH),3100(Ar−CH),2975−2800(CH2,CH3), 1650, 1625, 1575, 1490, 1360 and 1225;Anal. calcd for C26H34N4O5:C, 64.71;H, 7.10;N, 11.61. Found:C, 64.81;H, 7.14;N, 11.56.
・1−[(2−ジメチルアミノ)エチルアミノ]−4−[2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エチルアミノ]−5,8−ジヒドロキシ−アントラセン−9,10−ジオン(HAQ73)
HAQ105と同様の方法に従い、HAQ107(120mg、0.349mmol)、[1−(2−アミノエチル)−ピペリジン−3−オール(150mg、1.047mmol)、ピリジン(1mL)を使用して、90℃で30分間実施した。生成物を紺青色の粉末として得た(95mg、58%)。M.p.228−230℃;δH(250MHz;CDCl3);1.55−1.75(m,4H,4xring−H),1.83−2.0(m,2H,2xring−H),2.28(2xd,1H,ring−H),2.35(s,6H,2xNCH3),2.65−2.75(2xt,5H,2xHNCH2CH2N and OH),3.46(m,4H,HNCH2CH2N),3.9(m,1H,NCH2CHOH),7.1(s,2H,C(2)H and C(3)H),7.15(s,2H,C(6)H and C(7)H),10.4(t,1H,C(1)H),10.6(t,1H,C(4)H),13.4(s,1H,C(8)H) and 13.5(s,1H,C(5)H);δC(62.9MHz;DMSO);21.48, 31.52, 39.99, 41.26, 45.61, 53.31, 56.14, 58.43, 60.20, 66.03, 109.11, 115.43, 115.48, 123.81, 124.70, 146.29, 155.51, and 185.24;FAB MS,m/z(M+H)+ 469;IR υmax/cm−1;3425(OH),3240(NH),3100(Ar−CH),2975−2800(CH2,CH3), 1650, 1625, 1575, 1490, 1375 and 1225;Anal. calcd for C28H36N4O6:C, 64.09;H, 6.88;N, 11.96. Found:C, 63.88;H, 6.89;N, 11.98.
・1,4−ビス−{[2−(2−ヒドロキシメチルピペリジン−l−イル)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシ−アントラセン−9,10−ジオン(HAQ105)
1,4−ジフルオロ−5,8−ヒドロキシアントラキノン(0.17g、0.601mmol)及び[1−(2−アミノエチル)−ピペリジン−2−イル]メタノール(0.95g、6.01mmol)をピリジン(2mL)中で90℃において1時間撹拌した。反応混合物を氷冷ブラインに添加し、4℃で一晩置いた。沈殿した固体をろ過により分離して凍結乾燥させた。まずCH2Cl2/CH3OH(95:5)で溶出して非極性の不純物を除去し、続いてCH3OHを徐々に増加させてCH2Cl2/CH3OH(85:15)にすることによって、フラッシュクロマトグラフィーにより所望の生成物を精製した。その後、クロマトグラフィーで分離した生成物をCHCl3から結晶化させて、表題化合物HAQ105を紺青色の粉末として得た(0.11g、34%)。M.p.208−210℃;δH(250MHz;DMSO);1.15−1.65(m,12H,2xOH and 10xring−H),2.25−2.4(m,6H,6xring−H),2.6−2.7(t,4H,2xHNCH2CH2N),2.85(m,2H,2xring−H),3.55(t,4H,2xHNCH2CH2N),3.6−3.65(2xd,4H,2xCHCH2OH),7.2(s,2H,C(2)H and C(3)H),7.5(s,2H,C(6)H and C(7)H),10.75(t,2H,C(1)NH and C(4)NH) and 13.65(s,2H,C(5)OH and C(8)OH);δC(62.9MHz;DMSO);22.55, 24.92, 28.14, 50.99, 52.32, 61.94, 62.42, 107.03, 116.11, 123.89, 125.91, 147.07, 154.46, and 182.88;FAB MS,m/z(M+H)+ 553;IR υmax/cm−1;3400(OH),3225(NH),3100(Ar−CH),2960−2800(CH2,CH3), 1650, 1625, 1575, 1480, 1370 and 1225;Anal. calcd for C30H40N4O6. 1H2O:C, 63.14;H, 7.24;N, 9.82. Found:C, 63.07;H, 7.49;N, 9.77.
・1−{[(2−ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−4−{[2−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−l−イル)エチル]−アミノ}−5,8−ジヒドロキシ−アントラセン−9,10−ジオン(HAQ110)
HAQ105と同様の方法に従い、HAQ107(75mg、0.218mmol)、[1−(2−アミノエチル)−ピロリジン−2−イル]メタノール(650mg、4.114mmol)、ピリジン(2mL)を使用して、90℃で1時間実施した。生成物HAQ110を紺青色の粉末として得た(52mg、51%)。M.p.202−203℃;δH(250MHz;DMSO/CDCl3(1:1));1.55−1.9(m,4H,4xring−H),2.3(s,6H,2xNCH3),2.5−2.55(m,1H,1xring−H),3.25−3.4(m,7H,2xHNCH2CH2N,2xring−H and OH),3.45−3.6(m,6H,2xHNCH2CH2N and NCHCH2OH),7.05(s,2H,C(2)H and C(3)H),7.2(m,2H,C(6)H and C(7)H),10.6−10.7(2xt,2H,C(1)NH and C(4)NH), and 13.5(s,2H,C(5)OH,C(8)OH);δC(62.9MHz;DMSO/CDCl3(1:1));22.71, 27.65, 41.58, 44.83, 53.38, 53.53, 57.54, 64.07, 64.94, 107.10, 114.81, 123.73, 125.00, 125.11, 146.52, 154.36, and 183.17;FAB MS,m/z(M+H)+ 469;Anal. calcd for C25H32N4O5:C, 64.09;H, 6.88;N, 11.96. Found:C, 63.83;H, 6.99;N, 12.05.
・1−{[(2−ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−4−{[2−(4−ヒドロキシピペリジン−l−イル)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシ−アントラセン−9,10−ジオン(HAQ111)
HAQ105と同様の方法に従い、HAQ107(18mg、0.0523mmol)、N−(2−アミノエチル)−ピペリジン−4−オール(140mg、0.97mmol)、ピリジン(1mL)を使用して、90℃で1時間実施した。生成物HAQ111を紺青色の粉末として得た(16.1mg、65%)。M.p.231−233℃;δH(250MHz;DMSO/CDCl3(1:1));1.25−1.8(m,6H,6xring−H),2.2−2.25(m,2H,2xring−H),2.35(s,6H,2xNCH3),2.5−2.8(m,5H,2xHNCH2CH2N and 1xOH),3.5−3.55(m,5H,2xHNCH2CH2N and NCH2CHOH),7.1(s,2H,C(2)H and C(3)H),7.25(m,2H,C(6)H and C(7)H),10.65(t,2H,C(1)NH and C(4)NH), and 13.65(s,2H,C(5)OH,C(8)OH);δC(62.9MHz;DMSO/CDCl3(1:1));27.78, 32.15, 43.72, 49.49, 54.73, 56.39, 65.09, 106.48, 113.66, 122.55, 123.12, 123.39, 144.97, 153.33, 182.56;FAB MS,m/z(M+H)+ 469;Anal. calcd for C25H32N4O5.1H2O:C, 61.17;H, 6.84;N, 11.52. Found:C, 61.27;H, 6.64;N, 11.40.
・1,4−ビス−{[2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシ−アントラセン−9,10−ジオン(HAQ115)
スキーム3中には示していないが、HAQ105と同様の方法に従い、1,4−ジフルオロ−5,8−ヒドロキシ−アントラキノン(75mg、0.272mmol)、1−(2−アミノエチル)−ピロリジン−3−オール(1g、7.7mmol)、ピリジン(2mL)を使用して、100℃で1時間実施した。生成物HAQ115を紺青色の粉末として得た(59.2mg、44%)。M.p.197−199℃;δH(250MHz;DMSO/CDCl3(1:1));1.55−1.65(m,2H,2xring−H),2.0−2.1(m,2H,2xring−H),2.45−2.9(m,10H,8xring−H and 2xOH),2.75−2.85(t,4H,2xHNCH2CH2N),3.55−3.65(q,4H,2xHNCH2CH2N),4.05−4.15(m,2H,2xCH2CHOH),7.05(s,2H,C(2)H and C(3)H),7.3(m,2H,C(6)H and C(7)H),10.55(t,2H,C(1)NH and C(4)NH), and 13.55(s,2H,C(5)OH,C(8)OH);δC(62.9MHz;DMSO/CDCl3(1:1));28.01, 34.73, 41.22, 52.18, 54.42, 62.33, 69.26, 107.01, 115.04, 123.79, 124.90, 146.43, 154.38, and 183.21;FAB MS,m/z(M+H)+ 497;Anal. Calcd for C26H32N4O6:C, 62.88;H, 6.51;N, 11.28. Found:C, 62.50;H, 6.54;N, 11.00.
・1,4−ビス−{[2−(4−ヒドロキシピペリジン−l−イル)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシ−アントラセン−9,10−ジオン(HAQ116)
HAQ105と同様の方法に従い、1,4−ジフルオロ−5,8−ヒドロキシ−アントラキノン(45mg、0.163mmol)、1−(2−アミノエチル)−ピペリジン−4−オール(1g、42.6mmol)、ピリジン(2mL)を使用して、90℃で1時間実施した。生成物HAQ116を紺青色の粉末として得た(36.2mg、42%)。M.p.241−244℃;δH(250MHz;CDCl3);1.25−1.65(m,12H,12xring−H),1.7−2.0(m,4H,4xring−H),2.65−3.0(m,6H,2xNCH2CH2N and 2xOH),3.6−3.8(q,4H,2xHNCH2CH2N),4.1(m,2H,2xCH2CHOH),7.2(s,2H,C(2)H and C(3)H),7.6(m,2H,C(6)H and C(7)H),10.5(t,2H,C(1)NH and C(4)NH), and 13.6(s,2H,C(5)OH,C(8)OH);δC(62.9MHz;CDCl3);31.67, 39.45, 41.56, 49.56, 54.66, 109.22, 115.40, 124.82, 125.45, 146.39, 154.70, 164.022, and 183.54;FAB MS,m/z(M+H)+ 525.
・1−{[(2−ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−4−{[2−(3−ヒドロキシピロリジン−l−イル)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシ−アントラセン−9,10−ジオン(HAQ120)
HAQ105と同様の方法に従い、HAQ107(45mg、0.13mmol)、1−(2−アミノエチル)−ピロリジン−3−オール(880mg、6.77mmol)、ピリジン(1mL)を使用して、100℃で30分間実施した。生成物HAQ120を紺青色の粉末として得た(24mg、41%)。M.p.195−198℃;δH(250MHz;DMSO/CDCl3(1:1));1.55−1.7(m,1H,1xring−H),1.95−2.05(m,2H,2xring−H),2.3(s,6H,2xNCH3),2.35−2.4(m,1H,1xring−H),2.5−2.6(t,4H,2xHNCH2CH2N),2.6−2.85(m,2H,1xring−H and OH),3.5−3.55(q,4H,2xHNCH2CH2N),4.25(m,1H,CH2CHOH),7.1(s,2H,C(2)H and C(3)H),7.4(m,2H,C(6)H and C(7)H),10.5(t,2H,C(1)NH and C(4)NH), and 13.5(s,2H,C(5)OH,C(8)OH);δC(62.9MHz;DMSO/CDCl3(1:1));34.19, 41.22, 52.18, 54.42, 62.33, 69.26, 107.18, 114.78, 123.79, 124.90, 146.90, 154.38, and 183.16;FAB MS,m/z(M+H)+ 455.
・1−{[(2−ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−4−{[2−(2−ヒドロキシメチルピペリジン−l−イル)エチル]−アミノ}−5,8−ジヒドロキシ−アントラセン−9,10−ジオン(HAQ121)
HAQ105と同様の方法に従い、HAQ107(30mg、0.0872mmol)、[1−(2−アミノエチル)−ピペリジン−2−イル]メタノール(700mg、4.43mmol)、ピリジン(1mL)を使用して、100℃で30分間実施した。生成物HAQ121を紺青色の粉末として得た(21.3mg、51%)。M.p.201−203℃;δH(250MHz;CDCl3);1.7−2.1(m,7H,6xring−H and OH),2.6(s,6H,2xNCH3),2.8(m,2H,2xring−H),2.9(t,4H,2xHNCH2CH2N),2.9−3.1(m,1H,1xNCHCH2),3.6−3.65(t,4H,2xHNCH2CH2N)3.9−4.1(2x,2H,CHCH2OH),7.05(s,2H,C(2)H and C(3)H),7.15(m,2H,C(6)H and C(7)H),10.5(t,2H,C(1)NH and C(4)NH), and 13.65(s,2H,C(5)OH,C(8)OH);δC(62.9MHz;CDCl3);23.06, 23.93, 26.94, 40.57, 41.13, 45.59, 50.42, 51.88, 58.35, 61.44, 62.65, 108.67, 115.43, 123.45, 124.12, 146.11, 155.24, and 184.63;FAB MS,m/z(M+H)+ 483;Anal. calcd for C26H34N4O5:C, 64.71;H, 7.10;N, 11.61. Found:C, 64.45;H, 6.85;N, 11.79.
・1,4−ビス−{[2−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−l−イル)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシ−アントラセン−9,10−ジオン(HAQ125)
スキーム3中に示すように、HAQ105と同様の方法に従い、1,4−ジフルオロ−5,8−ヒドロキシ−アントラキノン(75mg、0.272mmol)、[1−(2−アミノエチル)−ピロリジン−2−イル]メタノール(1.5g、10.42mmol)、ピリジン(2mL)を使用して、100℃で2時間実施した。生成物HAQ125を紺青色の粉末として得た(58.1mg、41%)。M.p.202−204℃;δH(250MHz;DMSO/CDCl3(1:1));1.6−1.9(m,8H,8xring−H),2.2−2.3(m,2H,2xring−H),2.6−2.75(m,6H,2xHNCH2CH2N and 2xring−H),3.1−3.2(m,2H,2xring−H),3.3−3.6(m,10H,2xHNCH2CH2N,2xNCHCH2OH and 2xOH),7.1(s,2H,C(2)H and C(3)H),7.5(m,2H,C(6)H and C(7)H),10.7(t,2H,C(1)NH and C(4)NH), and 13.55(s,2H,C(5)OH,C(8)OH);δC(62.9MHz;DMSO/CDCl3(1:1));22.75, 27.65, 41.59, 53.56, 64.08, 64.96, 107.14, 114.92, 123.79, 125.30, 146.65, 154.37, and 183.15;FAB MS,m/z(M+H)+ 525;Anal. calcd for C28H36N4O6:C, 64.14;H, 6.87;N, 10.69. Found:C, 64.09;H, 6.98;N, 10.77.
・1−{[2−(2,6−ジヒドロキシメチルピペリジン−l−イル)エチル]−アミノ}−4−{[(2−ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン(HAQ143)
HAQ105と同様の方法に従い、HAQ107(78mg、0.227mmol)、[1−(2−アミノエチル)−ピペリジン−ビス−2,6−イル]メタノール(420mg、2.283mmol)、ピリジン(2mL)を使用して、100℃で30分間実施した。生成物HAQ143を紺青色の粉末として得た(63mg、54%)。M.p.216−218℃;δH(250MHz;CDCl3);1.4−1.8(m,6H,6xring−H),2.35(s,6H,2xNCH3),2.65(t,2H,1xHNCH2CH2N),2.75−2.85(s,2H,2xNCHCH2),3.0(t,2H,HNCH2CH2N),3.35−3.45(m,6H,2xHNCH2CH2N and 2xOH),3.7(d,4H,2xCHCH2OH)7.05(s,2H,C(2)H and C(3)H),7.15(m,2H,C(6)H and C(7)H),10.5(t,2H,C(1)NH and C(4)NH), and 13.65(s,2H,C(5)OH,C(8)OH);δC(62.9MHz;CDCl3);20.90, 24.85, 41.27, 42.35, 45.63, 50.50, 58.42, 61.95, 64.60, 107.01, 115.38, 123.89, 124.92, 146.39, 155.85, and 185.21;FAB MS,m/z(M+H)+ 513;Anal. calcd for C27H36N4O6:C, 63.26;H, 7.08;N, 10.93. Found:C, 62.93;H, 7.12;N, 10.84.
・1−{[2−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−l−イル)エチル]アミノ}−アントラセン−9,10−ジオン(HAQ163)(スキーム2)
[1−(2−アミノエチル)−ピロリジン−2−イル]メタノール(1.63g、11.3mmol)をピリジン(10mL)に添加したものに1−クロロアントラキノン(1.37g、5.646mmol)を添加し、この混合物を65℃で24時間撹拌した。ピリジンを真空中で除去し、得た油及び固体の混合物をCH2Cl2中に溶解してH2O(3x50mL)で洗浄することにより、未反応のアミンを完全に除去した。有機層を分けて真空中で除去し、CH2Cl2/CH3OH(97:3)を使用して粗生成物をクロマトグラフィーで分離した。所望の生成物を赤色の粉末として得た(0.21g、11%)。M.p.113−115℃;δH(250MHz;CDCl3);1.75−2.0(m,4H),2.25−2.35(m,1H),2.6−2.8(m,2H),3.15−3.3(m,2H),3.35−3.55(m,4H),3.75−3.85(2xd,1H),7.0(2xd,1H),7.45−7.6(m,2H),7.65−7.8(m,2H),8.2(2xd,H),8.45(2xd), and 10.05(s,1H,C(1)NH);δC(62.9MHz;CDCl3);24.11, 27.15, 41.64, 52.99, 53.82, 62.61, 65.26, 113.15, 115.60, 126.57, 132.86, 133.81, 135.32, 151.49, 183.77, and 184.89;FAB MS,m/z(M+H)+ 351;Anal. calcd for C21H22N2O3:C, 71.98;H, 6.33;N, 8.00. Found:C, 71.79;H, 6.13;N, 8.07.
・1−{[2−(3−クロロピペリジン−l−イル)エチル]アミノ}−4−{[(2−ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン(CAQ166M)
CAQ166Mの調製は5つの段階を含むものであり、中間体生成物は分離も精製もしなかった。調製は概してスキーム5(図4)に従い、続いてスキーム3(図2)に従う。
(i):モノヒドロキシル化ジアミン側鎖のBoc保護
(ii):Boc保護モノヒドロキシル化ジアミン側鎖のメシル化
(iii):モノメシル化ジアミン側鎖の塩素化
(iv):塩素化ジアミン側鎖のBoc基の脱保護
(v):1−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−4−フルオロ−5,8−ジヒドロキシアントラキノンのフッ化物の塩素化ジアミンによるイプソ置換
・1−{[2−(4−クロロピペリジン−l−イル)エチル]アミノ}−4−{[(2−ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン(CAQ172)
CAQ166Mと同様の方法に従った。
(i)1−(2−アミノエチル)−ピペリジン−4−オール(2g、13.89mmol)Et3N(2.32mL、16.65mmol)、CH3OH(20mL)、Boc2O(3.63g、16.65mmol)をCH3OH(5mL)に溶解した。反応混合物を18時間撹拌した。それ以上精製する必要なく、生成物を淡黄色の油として得た(2.35g、69%)。FAB MS,m/z(M+H)+ 245。
・1−{[2−(2−クロロメチルピロリジン−l−イル)エチル]−アミノ}−4−{[(2−ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン(CAQ176M)
CAQ166Mと同様の方法に従った。
(i)[1−(2−アミノエチル)−ピロリジン−2−イル]メタノール(5g、34.72mmol)Et3N(5.8mL、41.67mmol)、CH3OH(40mL)、Boc2O(9.10g、41.67mmol)をCH3OH(10mL)に溶解した。反応混合物を18時間撹拌した。それ以上精製する必要なく、生成物を淡黄色の油として得た(6.9g、82%)。
・1,4−ビス−{[2−(2−クロロメチルピロリジン−l−イル)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン(CAQ177M)
CAQ166Mと同様の方法に従った。
(i)[1−(2−アミノエチル)−ピロリジン−2−イル]メタノール(7g、48.61mmol)Et3N(8.12mL、58.33mmol)、CH3OH(50mL)、Boc2O(12.73g、58.33mmol)をCH3OH(15mL)に溶解した。反応混合物を20時間撹拌した。それ以上精製する必要なく、生成物を淡黄色の油として得た(9.36g、79%)。FAB MS,m/z(M+H)+ 245。
・1−{[2−(3−クロロピロリジン−l−イル)エチル]アミノ}−4−{[(2−ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン(CAQ188M)
CAQ166Mと同様の方法に従った。
(i)1−(2−アミノエチル)−ピロリジン−3−オール(1g、7.94mmol) Et3N(1.32mL、9.52mmol)、CH3OH(10mL)、Boc2O(2.08g、9.52mmol)をCH3OH(5mL)に溶解した。反応混合物を16時間撹拌した。それ以上精製する必要なく、生成物を淡黄色の油として得た(1.54g、86%)。FAB MS,m/z(M+H)+ 230。
実施例22
・1,4−ビス−{[2−(3−クロロメチルピペリジン−l−イル)エチル]アミノ}−アントラセン−9,10−ジオン(CAQ39)
Ph3P(377.7mg、1.44mmol)及びCCl4(425μL、432mmol)を15分間撹拌した後、HAQ38(125mg、0.24mmol)を無水CH2Cl2(5mL)に溶解した溶液を撹拌している中に還流温度においてN2下で滴下した。反応混合物を還流温度で4時間維持した後、室温まで冷却した。エーテル状HClをこの溶液に添加し、1時間撹拌後、沈殿した固体をろ過により除去した。過剰量のPh3P及びPh3POを除去するため、沈殿した固体を温CH3OH(10mL)中に溶解した。還流下で紺青色の溶液を撹拌しながら、固体の沈殿が観察されるまでEtOAc及びEtOHの混合物(1:1)を添加した。この溶液を1時間おいた後、沈殿した生成物をろ過により分離した;過剰量のPh3P及びPh3POがEtOAc/EtOH溶液中に残った。表題化合物を紺青色の固体として得た(98.3mg、65%)。M.p. dec. >300℃;δH(250MHz;CDCl3);1.1(m,2H,2xCH2CHCH2Cl),1.75(m,6H,CH2CH2CH and 2xCH2CH2CH2),2.05(m,4H,ring−H),2.18(3xd,2H,J=3Hz and 10Hz,2xNCH2CH2),2.73(t,4H,J=9Hz,2xHNCH2CH2N),2.8(m,2H,ring−H),2.96(2xd,2H,2xNCH2CH),3.5(m,8H,2xCHCH2Cl and 2xHNCH2CH2N),7.25(s,2H,C(2)H and C(3)H),7.7(m,2H,C(6)H and C(7)H),8.3(m,2H,C(5)H,C(8)H) and 10.75(t,2H,C(1)NH and C(4)NH);dC(62.9MHz;CDCl3);24.42, 28.34, 38.47, 40.56, 48.14, 54.22, 57.52, 57.60, 110.30, 123.52, 126.12, 132.01, 134.56, 145.82 and 182.65;FAB MS,m/z(M+H)+ 557;IR υmax/cm−1;3400(NH),3090, 2960−2825(CH2,CH3), 1650, 1600, 1585, 1525, 1275, 1025 and 740;Anal. calcd for C30H38Cl2N4O2.2HCl.2H2O:C, 54.06;H, 6.65;N, 8.41. Found:C, 54.07;H, 6.27;N, 8.14.
・1−{[2−(3−クロロピペリジン−l−イル)エチル]アミノ}−4−{[(2−ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−アントラセン−9,10−ジオン(CAQ46M)
CAQ39と同様の方法に従い、HAQ22(167mg、0.384mmol)、Ph3P(302mg、0.152mmol)、CCl4(333μL、3.456mmol)及び無水CH2Cl2(2mL)を使用して実施した。6時間還流した後で反応を停止させた。表題化合物を紺青色の固体として得た(131mg、75%)。δH(250MHz;CDCl3);1.4−1.8(m,4H,CH2CH2CH2 and CH2CH2CH),2.2(3xd,1H,J=3Hz and 11Hz,1xNCH2CH2),2.25(d,1H,J=11Hz,1xNCH2CH),2.35(s,6H,2xNCH3),2.7(t,2H,J=7Hz,HNCH2CH2N),2.75(t,2H,J=7Hz,HNCH2CH2N),2.9(m,1H,1xNCH2CH2),3.15(2xd,1H,J=3Hz and 11Hz,1xNCH2CH),3.5(m,4H,2xHNCH2CH2N),4.05(m,1H,CH2CHCl),7.1(d,2H,C(2)H,C(3)H),7.6(m,2H,C(6)H,C(7)H),8.3(m,2H,C(5)H,C(8)H), and 10.75(t,2H,C(1)NH and C(4)NH);δC(62.9MHz;CDCl3);24.50, 34.95, 40.42, 41.02, 45.65, 52.99, 55.88, 56.85, 58.55, 61.61, 110.23, 123.41, 126.12, 132.03, 134.48, 145.73 and 182.62;FAB MS,m/z(M+H)+ 455.
・1,4−ビス−{[2−(3−クロロメチルピペリジン−l−イル)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン(CAQ74)
CAQ39と同様の方法に従い、HAQ70(142mg、0.26mmol)、Ph3P(404mg、1.54mmol)、CCl4(447μL、4.63mmol)、及び、溶媒としてCHCl3/CH3CN(4:1)5mLを使用して実施した。5時間還流した後で反応を停止させた。表題化合物を紺青色の固体として得た(117mg、68%)。M.p. dec. > 300℃;δH(250MHz;CDCl3/D2O(10:1));1.4(m,2H,2xCH2CHCH2OH),1.85−2.3(m,8H,8xring−H),3.0(m,4H,ring−H),3.4−3.8(m,16H,2xHNCH2CH2N,2xHNCH2CH2N) and 8xring−H),6.96(s,2H,C(2)H and C(3)H) and 7(s,2H,C(6)H and C(7)H);δC(62.9MHz;CDCl3/D2O(10:1)),27.99, 38.45, 40.03, 48.97, 56.36, 58.40, 111.43, 117.38, 126.78, 127.37, 148.32, 156.32, and 187.18;FAB MS,m/z(M+H)+ 589;Anal. calcd for C30H38Cl2N4O4.2HCl.2H2O:C, 51.59;H, 6.35;N, 8.02. Found:C, 51.49;H, 6.14;N, 8.22.
・1−{[2−(2−クロロメチルピペリジン−l−イル)エチル]アミノ}−4−{[(2−ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン(CAQ75)
CAQ39と同様の方法に従い、HAQ71(48mg、0.1mmol)、Ph3P(78.7mg、0.3mmol)、CCl4(300μL、3.11mmol)及び無水CH2Cl2(10mL)を使用して実施した。5時間還流した後で反応を停止させた。生成物(CAQ75)を紺青色の粉末として得た(46.3mg、81%)。M.p. dec. > 300℃;δH(250MHz;DMSO:CDCl3(1:1));1.3−1.45(m,3H,3xring−H),1.45−1.6(m,2H,2xring−H),2.35(s,6H,2xNCH3),2.9−3(m,6H),3−3.2(m,2H),3.9(m,4H),4.1(d,2H,CHCH2Cl),7.15(s,2H,C(2)H and C(3)H),7.6(s,2H,C(6)H and C(7)H),10.45(t,2H,C(1)NH and C(4)NH), and 13.35(s,2H,C(5)OH,C(8)OH);δC(62.9MHz;CDCl3);22.45, 25.33, 41.70, 42.56, 54.63, 54.95, 61.95, 107.94, 114.43, 124.41, 125.03, 145.03, 145.81, 155.05, and 184.03;FAB MS,m/z(M+H)+ 501;Anal. calcd for C26H33ClN4O4.2HCl.2H2O:C, 51.20;H, 6.44;N, 9.19. Found:C, 51.30;H, 6.18;N, 9.01.
・1−{[2−(2−クロロメチルピペリジン−l−イル)エチル]アミノ}−4−{[(2−ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン(CAQ183M)
CAQ39と同様の方法に従い、HAQ121(105mg、0.21mmol)、Ph3P(165.23mg、0.63mmol)、CCl4(500μL、5.25mmol)及び無水CH2Cl2(10mL)を使用して実施した。3時間還流した後で反応を停止させた。生成物(CAQ183M)を紺青色の粉末として得た(88.8mg、73%)。M.p.233−235℃;δH(250MHz;CDCl3);1.55−2.1(m, 8H,8xring−H),2.8(s,6H,2xNCH3),3.2−3.35(m,4H),3.6−3.75(m,2H),3.9−4.15(m,4H),4.2(m,1H),7.15(s,2H,C(2)H and C(3)H),7.6(s,2H,C(6)H and C(7)H),10.45(t,2H,C(1)NH and C(4)NH), and 13.35(s,2H,C(5)OH,C(8)OH);δC(62.9MHz;CDCl3);21.60, 26.03, 36.70, 42.21, 51.73, 54.85, 62.25, 108.34, 114.23, 124.81, 124.93, 145.83, 145.90, 154.65, and 184.20;FAB MS,m/z(M+H)+ 501;Anal. calcd for C26H33ClN4O4.2HCl.3H2O:C, 49.73;H, 6.58;N, 8.92. Found:C, 50.09;H, 6.27;N, 8.96.
・1−{[2−(2,6−ジクロロメチルピペリジン−l−イル)エチル]−アミノ}−4−{[(2−ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン(CAQ187M)
CAQ39と同様の方法に従い、HAQ143(14mg、0.0273mmol)、Ph3P(43mg、0.164mmol)、CCl4(79μL、0.82mmol)及び無水CH2Cl2(5mL)を使用して実施した。5時間還流した後で反応を停止させた。生成物(CAQ187M)を紺青色の粉末として得た(12.2mg、81%)。δH(250MHz;CDCl3);1.3−1.65(m,6H,6xring−H),2.35(s,6H,2xNCH3),2.7(t,2H,1xHNCH2CH2N),2.8−2.9(m,2H,2xNCHCH2),3.0(t,2H,1xHNCH2CH2N),3.35−3.45(q,4H,2xHNCH2CH2N),3.8−3.9(d,4H,2xCHCH2Cl) 7.1(s,2H,C(2)H and C(3)H),7.15(m,2H,C(6)H and C(7)H),10.55(t,2H,C(1)NH and C(4)NH), and 13.65(s,2H,C(5)OH,C(8)OH);FAB MS,m/z(M+H)+ 549.
・1,4−ビス−{[2−(2−クロロメチルピペリジン−l−イル)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン(CAQ190M)
CAQ39と同様の方法に従い、HAQ105(60mg、0.109mmol)、Ph3P(171.5mg、0.654mmol)、CCl4(190μL、1.96mmol)及び無水CH2Cl2(5mL)を使用して実施した。5時間還流した後で反応を停止させた。生成物(CAQ190M)を紺青色の粉末として得た(49.8mg、78%)。M.p. decompose > 300℃;δH(250MHz;DMSO);1.5−1.65(m,4H,4xring−H),1.75−2.15(m,10H,10xring−H),3.4−3.8(m,8H,2xHNCH2CH2N and 4xring−H),4−4.1(q,4H,2xHNCH2CH2N),4.15(2xd,4H,2xNCHCH2Cl) 7.2(s,2H,C(2)H and C(3)H),7.65(s,2H,C(6)H and C(7)H),10.45(t,2H,C(1)NH and C(4)NH), and 13.45(s,2H,C(5)OH,C(8)OH);δC(62.9MHz;DMSO),26.11, 37.05, 42.78, 50.78, 51.83, 60.32, 62.26, 108.41, 114.33, 125.00, 126.56, 145.93, 154.69, 184.28;FAB MS,m/z(M+H)+ 589.
・1−{[2−(2−クロロメチルピロリジン−l−イル)エチル]アミノ}−アントラセン−9,10−ジオン(CAQ191M)
CAQ39と同様の方法に従い、HAQ163(115mg、0.329mmol)、Ph3P(260mg、0.99mmol)、CCl4(100μL、9.86mmol)及び無水CH2Cl2(5mL)を使用して実施した。3時間還流した後で反応を停止させた。生成物(CAQ191M)をオレンジ色の粉末として得た(91.9mg、69%)。M.p.250−253℃;δH(250MHz;CDCl3);1.6−2.1(m,4H),2.15−2.35(m,1H),2.65−2.75(m,2H),3.05−3.15(m,2H),3.4−3.6(m,4H),3.8(2xd,1H),7.2(2xd,1H),7.45−7.65(m,2H),7.75−7.95(m,2H),8.1−8.3(m,2H), and 9.95(s,1H,C(1)NH);δC(62.9MHz;CDCl3);FAB MS,m/z(M+H+ 351;Anal. calcd for C28H36N4O6:C, 62.23;H, 5.47;N, 6.91. Found:C, 62.15;H, 5.11;N, 6.77.
実施例30
・1−{[2−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−l−イル−N−オキシド)エチル]アミノ}−4−{[(2−ジメチルアミノ−N−オキシド)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシ−アントラセン−9,10−ジオン(HAQ132N)
無水ジメチルジオキシリンDCM(1mL)に溶解した酸化剤m−クロロペルオキシ安息香酸(酸m−CPBA)(25mg、0.145mmol)を、無水CH2Cl2(5mL)にHAQ110(20mg、0.043mmol)を溶解した溶液を撹拌している中にN2下で滴下した。−10℃で15分間撹拌した後(アセトン氷浴)、反応物を4℃で3時間撹拌した。その後この溶液をヘキサンで希釈し、2時間後、沈殿した固体をろ過により除去し、氷冷ヘキサン、エーテル、CH2Cl2及びEtOAcで連続的に洗浄した。粗生成物HAQ132Nを紺青色の粗製の固体として得た(15.5mg、73%)。Anal. calcd for C25H32N4O7:C, 59.99;H, 6.44;N, 11.19. Found:C, 52.94;H, 6.15;N, 10.01.
・1−{[2−(3−クロロピペリジン−l−イル−N−オキシド)エチル]アミノ}−4−{[(2−ジメチルアミノ−N−オキシド)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン(CAQ167MN)
HAQ132Nと同様の方法に従い、CAQ166M(19mg、0.0391mmol)、m−CPBA(21.6mg、0.125mmol)及び無水CH2Cl2(5mL)を使用して実施した。生成物CAQ167MNを紺青色の粗製の固体として得た(12.5mg、62%)。Anal. calcd for C25H31ClN4O6:C, 57.86;H, 6.02;N, 10.8. Found:C, 54.82;H,4.93;N, 7.43.
・1−{[2−(4−クロロピペリジン−l−イル−N−オキシド)エチル]アミノ}−4−{[(2−ジメチルアミノ−N−オキシド)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン(CAQ179N)
HAQ132Nと同様の方法に従い、CAQ172(17mg、0.035mmol)、m−CPBA(21.5mg、0.119mmol)及び無水CH2Cl2(5mL)を使用して実施した。生成物CAQ179Nを紺青色の粗製の固体として得た(15.5mg、86%)。Anal. calcd for C25H31ClN4O6:C, 57.86;H, 6.02;N, 10.80. Found:C, 54.62;H,4.84;N, 6.80.
・1−{[2−(2−クロロメチルピロリジン−l−イル−N−オキシド)エチル]アミノ}−4−{[(2−ジメチルアミノ−N−オキシド)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン(CAQ181MN)
HAQ132Nと同様の方法に従い、CAQ176M(48.3mg、0.0994mmol)、m−CPBA(58.3mg、0.338mmol)及び無水CH2Cl2(10mL)を使用して実施した。生成物CAQ181MNを紺青色の粗製の固体として得た(46.2mg、90%)。Anal. calcd for C25H31ClN4O6:C, 57.86;H, 6.02;N, 10.80. Found:C, 54.66;H,4.51;N, 6.81.
・1,4−ビス−{[2−(2−クロロメチルピペリジン−l−イル−N−オキシド)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン(CAQ192MN)
HAQ132Nと同様の方法に従い、CAQ190M(11mg、0.0187mmol)、m−CPBA(12.9mg、0.075mmol)及び無水CH2Cl2(5mL)を使用して実施した。生成物CAQ192MNを紺青色の粗製の固体として得た(10.2mg、83%)。Anal. calcd for C30H38Cl2N4O6:C, 57.97;H, 6.16;N, 9.01. Found:C, 55.46;H,4.49;N, 6.93.
・1,4−ビス−{[2−(ピペリジン−l−イル)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシ−アントラセン−9,10−ジオン(HAQ145)
HAQ105と同様の方法に従い、1,4−ジフルオロ−5,8−ヒドロキシ−アントラキノン(50mg、0.181mmol)、1−(2−アミノエチル)−ピペリジン(232mg、1.81mmol)、ピリジン(1mL)を使用して、100℃で30分間実施した。生成物HAQ145を紺青色の粉末として得た(31.7mg、35%)。M.p.219−221℃;δH(250MHz;CDCl3);1.45−1.55(m,4H,4xring−H),1.55−1.7(m,8H,8xring−H),2.55(m,8H,2xNCH2H2),2.65(t,4H,2xHNCH2CH2N),3.55(q,4H,2xHNCH2CH2N),7.05(s,2H,C(2)H and C(3)H),7.15(s,2H,C(6)H and C(7)H),10.5(t,2H,C(1)NH and C(4)NH), and 13.65(s,2H,C(5)OH,C(8)OH);δC(62.9MHz;CDCl3;24.37, 26.09, 40.72, 54.64, 57.63, 109.21, 115.48, 123.63, 124.63, 146.31, 155.46, and 185.35;FAB MS,m/z(M+H)+ 493;Anal. calcd for C28H36N4O6.1.5H2O:C, 64.66;H, 7.27;N, 10.78. Found:C, 64.70;H, 7.55;N, 10.67.
・1−{[(2−ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−4−{[2−(ピペリジン−l−イル)エチル]アミノ}−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン(HAQ148)
HAQ105と同様の方法に従い、HAQ107(62mg、0.18mmol)、1−(2−アミノエチル)−ピペリジン(250mg、1.953mmol)、ピリジン(1mL)を使用して、100℃で30分間実施した。生成物HAQ148を紺青色の粉末として得た(42.9mg、65%)。M.p.220−223℃;δH(250MHz;CDCl3);1.45−1.7(m,6H,6xring−H),2.35(s,6H,2xNCH3),2.55(m,4H,2xNCH2CH2),2.75(2xt,4H,2xHNCH2CH2N),3.5(q,4H,2xHNCH2CH2N),7.05(s,2H,C(2)H and C(3)H),7.1(m,2H,C(6)H and C(7)H),10.45(t,2H,C(1)NH and C(4)NH), and 13.55(s,2H,C(5)OH,C(8)OH);δC(62.9MHz;CDCl3);24.28, 25.93, 40.51, 41.24, 45.63, 54.62, 57.50, 58.39, 109.23, 115.41, 123.73, 123.99, 124.75, 146.24, 155.44, and 185.41;FAB MS,m/z(M+H)+ 453.
・置換ピロリジニル−及びピペリジニル−アルキルアミノアントラキノンの細胞毒性
表1は、側鎖水酸基部位を有する化合物(HAQ71、HAQ73、HAQ111)とHAQ148との活性を比較するものであり、ピペリジニル/ピロリジニル置換アルキルアミノアントラキノンの活性(nM)には水酸基が必要であることを示す(表1参照)。
シスプラチン耐性細胞に対して試験した化合物のパネルの中でRFが最も低い(0.2)化合物HAQ71及びそのクロロプロピル置換アナログを、マウスにおいて異種移植片として成長する腫瘍A2780及びA2780/cp70細胞を使用するin vivoマウス試験に使用するために選択した。HAQ71及びCAQ75は著しいin vivo抗ガン活性を示した;両化合物は、ヒト異種移植野生型及び獲得型シスプラチン耐性腫瘍(A2780/cp70)において類似する腫瘍成長遅延を示した。後者はシスプラチン及び他の共有結合剤に対する耐性が非常に強く、かつ、高レベルのグルタチオン、薬剤取り込み/流出の変化、及び、ミスマッチ修復欠損を含むDNA修復機構が特徴的である。
CAQ及び非共有結合アミノアントラキノンの新規ジ−N−オキシドの細胞毒性を卵巣癌腫野生型細胞系A2780、アドリアマイシン耐性2780AD及びシスプラチン耐性2780CP細胞系において調べた。
特記しない限り、化合物はいずれもR及びS混合物である。
特記しない限り、化合物はいずれも側鎖混合(不斉)である。
IC50は、細胞成長の50%阻害に必要な薬の濃度(nM)である。
A2780は野生型卵巣細胞系である;A2780/cp70シスプラチン及び2780ADアドリアマイシン耐性変異体。
RF=耐性因子(耐性細胞系におけるIC50/親細胞系におけるIC50)
()=50%寿命の増加パーセント−腫瘍が初期値の二倍に達するのにかかった時間として計算
化合物HAQ71は20mg/kgで投与、かつ、化合物CAQ75は16mg/kgで投与(いずれも腹腔内投与)
CR=細胞毒性率(アミンのIC50/N−オキシドのIC50)
Claims (36)
- 一般式Iのアントラキノン化合物又はその塩:
R1〜R4の少なくとも一つが式IIの基である場合、
mは0又は1である;
nは1又は2である;
X1はハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシル基、アリールオキシ基又はアシルオキシ基である;かつ、
X2はハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシル基、アリールオキシ基又はアシルオキシ基である。 - R1及びR2の両方が式IIの基である
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - R1が式IIの基であり、かつ、R2がNHRON(R5)2である
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 各R5は同一であってH又はCH3である
ことを特徴とする請求項3に記載の化合物。 - R1がアントラキノン環系上の4位にあり、R2が1位にある
ことを特徴とする請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - R3及びR4はH及び水酸基から選択される
ことを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - R3及びR4の両方が水酸基であり、かつ、アントラキノン環系の5位及び8位で置換されている
ことを特徴とする請求項6に記載の化合物。 - R3及びR4の両方がHである
ことを特徴とする請求項6に記載の化合物。 - mが1である
ことを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。 - mが0である
ことを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。 - nが2である
ことを特徴とする請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。 - X2はハロゲン原子又は脱離基である
ことを特徴とする請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。 - X2が塩素である
ことを特徴とする請求項12に記載の化合物。 - i)R6がCH2X3であり、かつ、R7がHである;又は、
ii)R6がHであり、かつ、R7がX3であり、
式中、X3はハロゲン原子又は脱離基である
ことを特徴とする請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。 - R6がCH2X3であり、かつ、R7がHである
ことを特徴とする請求項14に記載の化合物。 - nが2であり、かつ、R9がCH2X3であり、式中X3がR6中のX3と同じである
ことを特徴とする請求項15に記載の化合物。 - 治療による動物の処置方法において使用するための請求項9又は10及び/又は12に記載の化合物。
- 請求項9又は10及び/又は12に記載の化合物並びに賦形剤を含む組成物。
- 医薬組成物であり、かつ、賦形剤が医薬品に許容される賦形剤である
ことを特徴とする請求項18に記載の組成物。 - 治療による動物の処置において使用するための薬剤の製造における請求項9又は10及び/又は12に記載の化合物の使用。
- 動物が人間である
ことを特徴とする請求項20に記載の使用。 - 動物が腫瘍を患っており、かつ、治療が抗腫瘍治療である
ことを特徴とする請求項20又は21に記載の使用。 - 化合物が請求項9に記載の化合物であり、かつ、治療が細胞毒性薬の投与及び/又は腫瘍の放射線療法を更に含む
ことを特徴とする請求項22に記載の使用。 - 式IIIの化合物:
を一般式IVの環状アミノアルキルアミン化合物:
X5は水酸基若しくは保護された水酸基である、又は、X5は脱離基若しくはX4とは異なるハロゲン原子である、かつ、qは0若しくは1である):で置き換える
ことを特徴とする合成方法。 - X5基の少なくとも一つが水酸基又は保護された水酸基であり、生成物をハロゲン化化合物と(任意に脱保護後に)反応させてその又はそれぞれのX5水酸基をハロゲン原子で置き換える
ことを特徴とする請求項24に記載の方法。 - ハロゲン化剤が塩素化剤である
ことを特徴とする請求項25に記載の方法。 - qが0であり、かつ、生成物の環窒素原子を酸化して、対応するアミンオキシド(qが1)を形成する
ことを特徴とする請求項24〜26のいずれか1項に記載の方法。 - R11〜R14の一つが−NHR10N(R15)2基であり、かつ、前駆体化合物(対応するX6基(ハロゲン原子又は脱離基))を一般式VIの非環式アミノアルキルアミン化合物:
H2NR10N(R15)2 (式VI)
:と反応させる予備求核置換反応の予備段階を含み、前記反応において、X6が−NHR10N(R15)2(R15はH又は任意に置換されたC1−4アルキル基)で置き換える
ことを特徴とする請求項24〜28のいずれか1項に記載の方法。 - R11及びR12が同一であってX5であり、かつ、環式アミノアルキルアミン化合物IVの2等量を反応させることにより両X4基を前記一般式Vの基で置き換える
ことを特徴とする請求項23〜26のいずれか1項に記載の方法。 - R20は(CH2)2である
ことを特徴とする請求項30に記載の化合物。 - R26がCH2Cl、R27がH、かつ、R29がH及びCH2Clから選択される
ことを特徴とする請求項30又は31に記載の化合物。 - R26がH、R27がCl、R29がH、かつ、R28がHである
ことを特徴とする請求項30又は31に記載の化合物。 - rが1である
ことを特徴とする請求項30〜33のいずれか1項に記載の化合物。 - rが2である
ことを特徴とする請求項30〜33のいずれか1項に記載の化合物。
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