CN110944629A - 酶触发的一氧化碳释放分子 - Google Patents

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Abstract

本发明一般涉及释放一氧化碳的化合物和组合物，以及它们作为一氧化碳前药的用途。本文公开的化合物包含环戊二烯酮部分、非反应性亲双烯体和将环戊二烯酮部分连接至非反应性亲双烯体的酶可裂解的系链部分。酶可裂解的系链部分的裂解导致非反应性亲双烯体转化为反应性亲双烯体。

Description

酶触发的一氧化碳释放分子
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年6月12日提交的美国临时专利申请62/518,467的优先权，其全文通过引用被纳入本文。
关于在联邦政府资助的研究与开发下完成的发明权利的声明
本发明是在政府支持下由国家卫生研究院授予的基金号CA 180519资助完成。政府对本发明拥有一定的权利。
背景技术
一氧化碳(CO)是熟知的致命有毒气体。然而，CO也是哺乳动物系统中信号转导分子的气体递质家族的重要成员，其重要性与NO和H2S不分上下。NO是哺乳动物中第一个鉴定出的气态小分子生物信使。硝基甘油(三硝酸甘油酯)用作NO的外源性来源并且是最广泛使用的用于血管舒张和治疗心脏病症的药物。
CO还具有有益的治疗效果。在哺乳动物系统中，CO的内源性产生是通过血红素加氧酶(HO-1和HO-2)的活性来实现的。这些酶调控血红素的代谢并且在多种反应，如应激反应和昼夜节律调节中起到重要作用。研究已经显示当载气(空气)中CO的浓度范围为10至250ppm时，CO具有抗炎、抗增殖和抗凋亡效果。
已经发现CO在各种炎性和心血管疾病中起到关键的有益作用。在各种炎性相关病症中，CO可有效治疗炎性肠病(IBD)、牛皮癣、中耳感染诱导的炎症、葡萄膜炎、以及烧伤和损伤相关炎症。对于炎症相关病症中的一些，详细机制可能不必是完全清楚的。例如，由于涉及炎性过程的多种因素如遗传突变、细菌感染、以及生理和免疫应激反应，IBD的发病机理仍然未明。肿瘤坏死因子α(TNF-α)在IBD的发病机理中起到核心作用，如在多个临床试验中用抗-TNF-α抗体成功治疗患者所示。已经使用脓毒血症的动物模型和细胞培养物报道了CO的抗炎效果。在用脂多糖(LPS)处理之后，RAW 264.7细胞中的CO给予或HO-1过表达抑制了TNF-α的表达。在多种炎性模型中，已经报道了CO抑制粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)表达，导致炎症衰减。IBD的有效和靶向治疗主要受限于明显的全身副作用。直到现在，抗炎药物和免疫抑制剂是用于IBD治疗的2个选项。正开发一些分裂原-激活的蛋白激酶(MAPK)抑制剂作为治疗选项。对于其他炎症相关综合征，情况是相似的。例如，牛皮癣具有有限的有效治疗选择，例如皮质激素和抗TNFα。
类风湿关节炎和骨关节炎是可以用CO治疗的炎性疾病的另外两个例子。在胶原诱导的关节炎模型中从一氧化碳释放分子(CORM)给予CO抑制了疾病的临床和组织病理学表现。该数据与关节组织中炎性细胞因子如白介素和TNF-α水平降低相一致，并且显示减少的细胞浸润、关节炎症和软骨破坏。
除了抗炎效果以外，证据表明CO在治疗心血管疾病中起到有益作用。肺动脉性高血压(PAH)，一种类型的肺高血压，在目前是无法治愈的疾病，并且描述为在肺的动脉中的高血压。其由在肺动脉中增加的血管平滑肌扩张驱动并且导致右心肥大和梗塞。已经研究呼吸低浓度的CO气体(例如，150ppm)作为治疗以改善肺动脉高血液并且正处于II期临床试验中。初步结果显示，与治疗前值相比，在16周后，肺血管阻力已降低了20％。已经报道了CO在治疗PAH中的作用机制涉及内皮驱动NO以诱导高增殖性血管平滑肌细胞的凋亡。
使用CO作为治疗剂的关键问题是将低剂量安全递送至所需的作用部位。已经研究了多种一氧化碳释放分子(CORM)。现有的CO递送系统是含金属的CORM，其可释放CO，尤其是在接触光和/或水时。锰基光CORM是这些分子的代表。然而，对于医疗应用，尤其是对于全身给药，克服残留金属离子的毒性是关键问题。
已经研究了硼酸络合物用于在体内递送CO的非光化学方法。在使用UV照射递送CO的情况中，CO的释放速率一般较低(半衰期比金属-CORM低约20倍)并且毒性问题已经限制了这些化合物的开发。除了有机金属化合物以外，二烷基醛、草酸盐、硼羧酸盐和硅羧酸盐是没有过渡金属并且可在温和条件下释放CO的CORM。硼羧酸盐是熟知的CO释放物并且具有良好的水溶性。例如，硼碳酸二钠已经用于疾病治疗的动物模型。在亲核试剂存在下，硅羧酸(R3SiCOOH)可递送化学计量的CO。然而，毒性问题和有限的化学转化能力使得这些分子不是治疗应用的合适候选物。其他有机分子也释放CO作为副产物。但是，这些反应不容易控制，或者必须使用紫外线来激活这些分子，这限制了它们作为药物的应用。
因此，需要可以在体内和体外可控地释放CO而几乎没有或没有毒性并且不需要外部刺激的分子。本发明解决了这些和其他需求。
发明概述
一方面，本发明提供了一种化合物，其包含环戊二烯酮部分，非反应性亲双烯体以及将环戊二烯酮部分与非反应性亲双烯体连接的酶可裂解的系链部分。酶可裂解的系链部分的裂解导致非反应性亲双烯体转化为反应性亲双烯体。
在一个相关方面，本发明提供了根据式I的化合物：
Figure BDA0002313248000000031
或其药学上可接受的盐，其中：
-X-Y-部分选自：-C(O)-O-和-O-C(O)-；
Z选自：-O-和-S-；
R1选自：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和-C(O)R1a；
R1a选自：C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、3-至8-元杂环基、5-至12-元杂芳基、–NR1bR1c、–OR1b和增溶部分；
R1b和R1c独立地选自：H、C1-8烷基、C3-8环烷基和增溶部分；
R2和R3独立地选自C6-10芳基，或者R2和R3任选地一起形成稠合的三环部分；
R4、R5和R6独立地选自：H和C1-6烷基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6任选地并且独立地被一个或多个R7取代；
每个R7独立地选自：C1-4烷基、卤素、-CN、-ORa、-C(O)Rb、-C(O)ORa、-OC(O)Rb、-N(Ra)2、–NRaC(O)Rb、-C(O)N(Ra)2、-S(O)Rb、-S(O)2Rb、-S(O)2ORa、-S(O)2N(Ra)2和-NRaS(O)2Rb；
每个Ra独立地选自：H和C1-4烷基；
每个Rb是C1-4烷基；以及
下标t为0、1、2或3。
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中-X-Y-部分为-O-C(O)-。在一些实施方案中，R2和R3一起形成稠合的三环部分。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐具有根据式Ia的结构：
Figure BDA0002313248000000041
在本发明的一些实施方案中，式Ia的化合物或其药学上可接受的盐具有根据式Ib的结构：
Figure BDA0002313248000000042
在一些实施方案中，本发明提供本文所述的任何一种式的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1a选自：3-至8-元杂环基和-NR1bR1c；
R1b选自：H和C1-8烷基；和
R1c选自：H、C1-8烷基和增溶部分。
在一些实施方案中，本发明提供本文所述的任何一种式的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述增溶部分选自：低聚(乙二醇)部分，聚(乙二醇)部分和单糖部分。
在一些实施方案中，本发明提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐，其选自下组：
Figure BDA0002313248000000051
在另一个相关的方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供了用于将一氧化碳递送至需要其的对象的方法。该方法包括给予对象本文所述的化合物或药物组合物。
在另一方面，本发明提供了用于治疗疾病或病症的方法。该方法包括给予有需要的对象有效量的本文所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，所述疾病或病症是炎症、癌症、器官移植、细菌感染或血栓形成。
附图说明
图1：用于制备本发明示例性化合物1a和2a以及对照化合物3a的合成方案。本文公开了所有合成步骤的缩写和细节。
图2A显示了在37℃下，在5％DMSO/PBS(pH＝7.4)中有猪肝酯酶(圆圈)或无猪肝酯酶(正方形)(10单位/mL)的1a(20μM)的CO释放动力学。
图2B显示了在37℃下，在5％DMSO/PBS(pH＝7.4)中有猪肝酯酶(圆圈)或无猪肝酯酶(正方形)(10单位/mL)的2a(20μM)的CO释放动力学。
图3：1a的CO-肌红蛋白测定结果的紫外-可见光谱。虚线表示脱氧肌红蛋白对照的吸收光谱。实线表示已经暴露于酯酶的脱氧肌红蛋白和化合物1a的溶液的吸收光谱。
图4A显示了化合物1a/1b的MTT测定结果。斑点柱＝1a；实心柱＝1b。
图4B显示了化合物2a的MTT测定结果。斑点柱＝2a；实心柱＝1b，2b。
图5显示了在LPS攻击的Raw 264.7细胞中1a，1b，2a，2b和3a的TNF-α抑制作用。上图：1a/1b的抗炎结果。中图：2a/2b的抗炎结果。下图：3a的抗炎结果。斑点柱＝1a，2a，3a；实心柱＝1b，2b。
图6A显示了使用COP-1从2a释放细胞内CO的示意图。左图：COP-1(1μM)+2a(25μM)。右图：COP-1(1μM)+2a(50μM)。
图6B显示了在对照条件下细胞内CO释放的示意图。左图：仅COP-1(1μM)。右图：COP-1(1μM)+3a(50μM)。
图6C示出了COP-1的结构。
图7显示了一氧化碳释放化合物的结构。
发明详述
I.概述
本文描述了酶敏感的分子，可以在体内和体外可控地和选择性地释放CO，几乎没有或没有毒性，并且不需要外部刺激。还描述了使用酶敏感性一氧化碳释放化合物治疗疾病和病症的方法。
II.定义
如本文所用，术语“化合物”和“本发明的化合物”可互换使用，并且是指本发明的分子，其包含环戊二烯酮部分，非反应性亲双烯体或反应性亲双烯体以及酶可裂解的系链部分，其可进行分子内环化以释放一氧化碳。
如本文所用，术语“一氧化碳”是指
Figure BDA0002313248000000061
和
Figure BDA0002313248000000062
以及其他在生理条件下形成的一氧化碳的形式。
如本文所用，术语“分子内环化”是指一氧化碳释放化合物的环戊二烯酮部分与相同一氧化碳释放化合物的反应性亲双烯体之间的反应，导致形成环状结构并伴随释放一氧化碳。
如本文所用，术语“环加成反应”是指周环化学反应，例如狄尔斯-阿尔德(Diels–Alder)反应，其中2个或更多个不饱和分子或者一个分子内的2个不饱和部分合并形成环状加成物，其中键的多样性发生净减少。术语“狄尔斯-阿尔德反应”和“DAR”可互换使用，是指一种周环化学反应，其中三个π键断裂，两个σ键和一个新的π键形成6-元环。
如本文所用，术语“环戊二烯酮部分”是指具有以下结构的本发明化合物的部分：
Figure BDA0002313248000000071
其中R是H或本文所述的另一个取代基。在一些实施方案中，R为如下所定义的R1、R2和R3。在生理条件下，一氧化碳释放化合物的环戊二烯酮部分通过与相同化合物的反应性亲双烯体的环加成参与狄尔斯-阿尔德反应。
如本文所用，术语“非反应性亲双烯体”是指在没有刺激物(例如，酶)的情况下，在生理条件下，不能与相同化合物的环戊二烯酮部分反应的化合物的亲双烯体(例如，烯烃，炔烃)。
如本文所用，术语“反应性亲双烯体”是指在生理条件下，能够经由与相同化合物的环戊二烯酮部分的环加成反应而参与狄尔斯-阿尔德反应的化合物的烯烃或炔基部分。通常，通过切割相同化合物的酶可裂解的系链部分来产生反应性亲双烯体，从而将非反应性亲双烯体转化为反应性亲双烯体。
如本文所用，术语“生理条件”是指生理温度、pH和张力的一种或多种。体温一般范围为约33℃至约40℃，优选约35℃至约38℃，如约37℃。生理pH一般为约6.8至8，优选6.8至约7.5，如约7.0。然而，该pH可能在特定部位和/或由于特定疾病状态而较低或较高。例如，较低的pH通常与患病组织，如肿瘤组织相关。
如本文中所用，术语“酶”是指催化化学反应的蛋白质。酶可以是内源或外源蛋白质。酶包括但不限于：水解酶、酯酶、磷酸酶、糖苷酶、氧化酶、还原酶、脂肪酶、转移酶、聚合酶和连接酶。在一些实施方案中，酶是水解酶。在一些实施方案中，酶是酯酶。在一些实施方案中，酶是糖苷酶。在一些实施方案中，酶是磷酸酶。在一些实施方案中，该酶通过裂解化合物的酶可裂解的系链部分来催化化合物的环戊二烯酮部分和亲双烯体之间的分子内环化反应。裂解导致非反应性亲双烯体转化为反应性亲双烯体，并伴随释放一氧化碳。
如本文所用，术语“酶可裂解的系链部分”是指具有可裂解共价键的官能团(例如，酯或酰胺)。在一些实施方案中，酶可裂解的系链部分具有通式“-X-Y-”，其中X和Y如本文所述进行定义。在本文所述的合适的酶的存在下，酶可裂解的系链部分易于切断X和Y之间的键。X和Y之间的键的裂解将非反应性亲双烯体转化为反应性亲双烯体。作为非限制性实例，酯酶可以裂解-C(O)-O-部分的-C(O)-与O之间的键。
如本文所用，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定数量碳原子的直链或支链的饱和脂族基团。烷基可包括任何数目的碳，例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。例如，C1-6烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。烷基还可指具有最多20个碳原子的烷基，例如但不限于庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可以是取代的或未取代的。除非另有说明，否则“取代的烷基”基团可以被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰胺基、酰基、硝基、氰基和烷氧基的基团取代。
如本文所用，术语“烷氧基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有式-OR的基团，其中R为如上所述的烷基。
如本文中所用，术语“环烃基”本身或作为另一取代基的一部分，是指包含3-12个环原子、或指定数量原子的饱和的或部分不饱和的单环、稠合二环或桥接多环组成物。环烃基可包括任意数量的碳，如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8、C5-8、C6-8、C3-9、C3-10、C3-11和C3-12。饱和的单环烃基环包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。饱和的二环和多环环烃基环包括：例如，降冰片烷、[2.2.2]二环辛烷、十氢化萘和金刚烷。环烃基基团还可以是部分不饱和的，在其环中具有一个或多个双键或三键。代表性的部分不饱和的环烃基包括但不限于：环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1,3-和1,4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-、1,4-和1,5-异构体)、降冰片烯和降冰片二烯。当环烃基是饱和单环C3-8环烷基时，示例性的基团包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当环烃基是饱和单环C3-6环烷基时，示例性的基团包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。环烃基可以是取代的或未取代的。除非另有说明，否则“取代的环烃基”基团可以被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰胺基、酰基、硝基、氰基和烷氧基的基团取代。
如本文所用，术语“亚烷基”是指与至少两个其它基团相连的上文所定义的烷基，即二价烷基基团。与亚烷基相连的两个部分可以与亚烷基的相同或不同的碳原子连接。
如本文所用，术语“卤代”和“卤素”本身或作为另一取代基的一部分，是指氟、氯、溴或碘原子。
如本文中所用，术语“卤代烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指其中一些或全部氢原子被卤素原子取代的烷基。就烷基而言，卤代烷基可具有任何适当数目的碳原子，如C1-6。例如，卤代烷基包括三氟甲基，氟甲基等。某些情形中，术语“全氟”可用于表示所有氢被氟替代的化合物或基团。例如，全氟甲基是指1,1,1-三氟甲基。
如本文所用，术语“芳基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有任何合适数目碳环原子和任何合适数目环的芳族环系统。芳基可包括任何合适数量的碳环原子，例如C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16，以及C6-10、C6-12、或C6-14。芳基基团可以是单环，稠合以形成双环(例如，苯并环己基)或三环基团，或由键连接以形成联芳基。代表性的芳基基团包括苯基、萘基和联苯基。其它芳基基团包括具有亚甲基连接基团的苄基。一些芳基基团具有6-12个环原子，如苯基、萘基或联苯基。其它芳基基团具有6-10个环原子，如苯基或萘基。一些其它芳基基团具有6个环原子，如苯基。芳基可以是取代的或未取代的。除非另有说明，否则“取代的芳基”基团可以被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰胺基、酰基、硝基、氰基和烷氧基的基团取代。
本文所用术语“杂芳基”本身或作为另一取代基的一部分，是指含有5至16个环原子的单环或稠合双环或三环芳族环组成物，其中1至5个环原子是杂原子，例如N、O或S。还可以使用其他杂原子，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子可以氧化以形成例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-的部分。杂芳基可包括任何数目的环原子，例如C5-6、C3-8、C4-8、C5-8、C6-8、C3-9、C3-10、C3-11或C3-12，其中至少一个碳原子被杂原子取代。杂芳基基团中可包含任何合适数目的(如1、2、3、4或5个，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5个)杂原子。例如，杂芳基可以是C5-8杂芳基，其中1-4个碳环原子被杂原子取代；或C5-8杂芳基，其中1-3个碳环原子被杂原子取代；或C5-6杂芳基，其中1-4个碳环原子被杂原子取代；或C5-6杂芳基，其中1-3个碳环原子被杂原子取代。所述杂芳基基团可包括如下基团：例如，吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、和异噁唑。所述杂芳基基团也可稠合至芳族环系统(如苯环)以形成包括但不限于：苯并吡咯(如吲哚和异吲哚)、苯并吡啶(如喹啉和异喹啉)、苯并吡嗪(喹喔啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并哒嗪(如酞嗪和噌啉)、苯并噻吩和苯并呋喃。其它杂芳基基团包括由化学键连接的杂芳基环(如联吡啶)。杂芳基可以是取代的或未取代的。除非另有说明，否则“取代的杂芳基”基团可以被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰胺基、酰基、硝基、氰基和烷氧基的基团取代。
杂芳基基团可通过环上的任何位置连接。例如，吡咯包括1-,2-和3-吡咯，吡啶包括2-,3-和4-吡啶，咪唑包括1-,2-,4-和5-咪唑、吡唑包括1-,3-,4-和5-吡唑，三唑包括1-,4-和5-三唑，四唑包括1-和5-四唑，嘧啶包括2-,4-,5-和6-嘧啶，哒嗪包括3-和4-哒嗪，1,2,3-三嗪包括4-和5-三嗪，1,2,4-三嗪包括3-,5-和6-三嗪，1,3,5-三嗪包括2-三嗪，噻吩包括2-和3-噻吩，呋喃包括2-和3-呋喃，噻唑包括2-,4-和5-噻唑，异噻唑包括3-,4-和5-异噻唑，噁唑包括2-,4-和5-噁唑，异噁唑包括3-,4-和5-异噁唑，吲哚包括1-,2-和3-吲哚，异吲哚包括1-和2-异吲哚，喹啉包括2-,3-和4-喹啉，异喹啉包括1-,3-和4-异喹啉，喹唑啉包括2-和4-喹唑啉，噌啉包括3-和4-噌啉，苯并噻吩包括2-和3-苯并噻吩，并且苯并呋喃包括2-和3-苯并呋喃。
一些杂芳基基团包括具有5至10个环原子和1至3个包括N、O或S的环原子的基团，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩和苯并呋喃。其它一些杂芳基基团包括具有5至8个环原子和1至3个杂原子的基团，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。其它一些杂芳基基团包括具有9至12个环原子和1至3个杂原子的那些基团，例如吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩、苯并呋喃和联吡啶。其它杂芳基基团包括具有5-6个环原子和1-2个包括N、O或S的环原子的基团，如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、和异噁唑。
一些杂芳基基团包含5至10个环原子和仅氮杂原子，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。其它一些杂芳基基团包含5-10个环原子和仅氧杂原子，例如呋喃和苯并呋喃。其它一些杂芳基基团包含5-10个环原子和仅硫杂原子，例如噻吩和苯并噻吩。其它一些杂芳基基团包含5-10个环原子和至少2个杂原子，例如咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。
如本文所用，术语“杂环基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有3至12个环原子和1至4个N、O和S杂原子的饱和环系统。还可以使用其他杂原子，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子可以氧化以形成例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-的部分。杂环基包括任何数目的环原子，例如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8、C5-8、C6-8、C3-9、C3-10、C3-11或C3-12，其中至少一个碳原子被杂原子取代。任何合适数量的碳环原子可以被杂环基中的杂原子取代，例如1、2、3或4，或1至2、1至3、1至4、2至3、2至4或3至4。所述杂环基可包括：如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷(azocane)、奎宁环、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪(1,2-，1,3-和1,4-异构体)、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、噁烷(四氢吡喃)、氧杂环庚烷、硫杂丙环、硫杂环丁烷、四氢硫杂茂(thiolane)(四氢噻吩)、硫杂环己烷(thiane)(四氢噻喃)、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、吗啉、硫代吗啉、二噁烷或二噻烷。所述杂环基还可与芳族或非芳族环系统稠合以形成包括但不限于二氢吲哚的基团。杂环基可以是未取代的或取代的。除非另有说明，否则“取代的杂环基”基团可以被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氧代、烷基氨基、酰胺基、酰基、硝基、氰基和烷氧基的基团取代。
杂环基基团可通过环上的任何位置连接。例如，氮杂环丙烷可以是1-或2-氮杂环丙烷，氮杂环丁烷可以是1-或2-氮杂环丁烷，吡咯烷可以是1-、2-或3-吡咯烷，哌啶可以是1-、2-、3-或4-哌啶，吡唑烷可以是1-、2-、3-、或4-吡唑烷，咪唑烷可以是1-、2-、3-或4-咪唑烷，哌嗪可以是1-、2-、3-或4-哌嗪，四氢呋喃可以是1-或2-四氢呋喃，噁唑烷可以是2-、3-、4-或5-噁唑烷，异噁唑烷可以是2-、3-、4-或5-异噁唑烷，噻唑烷可以是2-、3-、4-或5-噻唑烷，异噻唑烷可以是2-、3-、4-或5-异噻唑烷，并且吗啉可以是2-、3-或4-吗啉。
当杂环基包括3-8个环原子和1-3个杂原子时，代表性的成员包括但不限于，吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、噁烷、四氢噻吩、硫杂环戊烷、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、吗啉、硫代吗啉、二噁烷和二噻噁烷。杂环基也可形成具有5-6个环原子和1-2个杂原子的环，代表性的成员包括但不限于：吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷和吗啉。
如本文所用，术语“保护基团”(即“PG”)是指使官能团(例如氨基)不反应但也可除去以便恢复氨基的化学部分。保护基团的实例包括但不限于：醚(例如，甲氧基甲基醚，对甲氧基苄基醚等)；甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基醚，叔丁基二苯基甲硅烷基醚等)；苄氧基羰基(Z或Cbz)；9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；叔丁氧基羰基(Boc)；烯丙氧基羰基(Alloc)；对甲苯磺酰基(Tos)；2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基(Pmc)；2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)；均三甲苯基-2-磺酰基(Mts)；4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基磺酰基(Mtr)；乙酰胺基；邻苯二甲酰亚胺等等。其他保护基团是本领域技术人员已知的，包括例如由Green和Wuts(《有机合成中的保护基团》(Protective Groups inOrganic Synthesis)，第4版，2007，Wiley-Interscience，纽约)描述的那些。
如本文所用，术语“羰基”本身或作为另一取代基的一部分，是指–C(O)–，即与氧双键并与具有羰基的部分中的两个其他基团结合的碳原子。
如本文所用，术语“氨基”是指-NR2部分，其中每个R基团是H或烷基。氨基部分可以被离子化以形成相应的铵阳离子。“二烷基氨基”是指其中每个R基团是烷基的氨基部分。
如本文所用，术语“磺酰基”是指-SO2R部分，其中R基团是烷基、卤代烷基或芳基。氨基部分可以被离子化以形成相应的铵阳离子。“烷基磺酰基”是指其中R基团是烷基的氨基部分。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH部分。
如本文所用，术语“氰基”是指三键合至氮原子的碳原子(即，部分-C≡N)。
如本文所用，术语“羧基”是指–C(O)OH部分。可以使羧基部分离子化以形成相应的羧酸根阴离子。
如本文所用，术语“酰胺基”是指部分–NRC(O)R或–C(O)NR2，其中每个R基团为H或烷基。
如本文所用，术语“硝基”是指-NO2部分。
如本文所用，术语“氧代”是指与化合物双键连接的氧原子(即，O＝)。
如本文所用，术语“增溶部分”是指用于增加本发明化合物在溶剂(例如水或有机溶剂)中的溶解度的部分。增溶部分的实例包括但不限于：糖(单糖，寡糖和多糖)；多元醇(例如甘油，丙二醇等)，合成聚合物(例如亲水性聚合物，例如低聚乙二醇，聚乙二醇(PEG)，聚三亚甲基二醇，聚(N-异丙基丙烯酰胺)(NIPAM)，聚乙烯吡咯烷酮，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物等)和生物聚合物(例如蛋白质，淀粉，纤维素，肝素，透明质酸等)。
如本文所用，术语“单糖”是指具有五元碳主链(即戊糖)或六元碳主链(即己糖)的糖。单糖的实例包括但不限于:葡萄糖，核糖，岩藻糖，木糖，阿拉伯糖，半乳糖，甘露糖，葡糖醛酸和艾杜糖酸。单糖还包括被羟基、氧代基团、氨基、乙酰氨基和其他官能团取代的戊糖和己糖。
如本文所用，术语“寡糖”是指含有至少两个共价连接在一起的单糖的化合物。寡糖包括二糖，三糖，四糖，五糖，六糖，七糖，八糖等。用于连接糖的共价键通常由相邻糖的羟基形成的糖苷键(即C-O-C键)组成。相邻糖的1碳(异头碳)和4碳(即1-4键)，相邻糖的1碳和3碳(即1-3键)，相邻糖的1碳和6碳(即1-6键)或相邻糖的1碳和2碳(即1-2键)之间可以形成连接链。寡糖中可以存在其他连接键，具体取决于存在的具体的糖亚基。本领域技术人员将理解，糖可在寡糖内连接，使得异头碳处的糖苷键为α-或β-构型。
如本文所用，术语“多糖”通常是指包含如寡糖所述的连接在一起的10个或更多个糖的化合物。
如本文所用，术语“盐”是指本发明化合物的酸盐或碱盐。药学上可接受的盐的说明性示例包括无机酸盐(盐酸、氢溴酸、磷酸等的盐)、有机酸盐(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等的盐)、和季铵盐(甲基碘、乙基碘等的盐)。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于适合的药学上可接受的盐的其它信息可参见《雷明顿药物科学》(Remington:The Science&Practice of Pharmacy)，第20版，宾西法尼亚州费城的LWW出版社(Lippincott Williams&Wilkins)，2000，其通过引用纳入本文。
本发明的酸性化合物的药学上可接受的盐是由碱形成的盐，即阳离子盐，例如，碱金属和碱土金属盐，例如钠、锂、钾、钙、镁，以及铵盐，例如铵、三甲基铵、二乙基铵，和三(羟基甲基)-甲基-铵盐。
类似地，酸加成盐，例如无机酸、有机羧酸和有机磺酸的盐，例如，盐酸、甲磺酸、马来酸的盐，也可提供碱性基团，例如吡啶基，组成结构的部分。
所述化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并以传统方式将母体化合物分离进行再生。所述化合物的母体形式在某些物理性质(例如，在极性溶剂中的溶解度)与多种盐形式不同，但其它情况下所述盐等同于用于本发明目的的化合物的母体形式。
本发明的化合物包括其全部互变异构体和立体异构体，其是混合或者纯或基本纯的形式。本发明的化合物在碳原子处有手性中心，并且因此本发明的化合物可以非对映异构体或对映异构体形式或其混合物存在。所有构象异构体(例如，顺式和反式异构体)和所有光学异构体(例如，对映异构体和非对映异构体)，这类异构体的外消旋、非对映异构体和其他混合物，以及溶剂合物、水合物、同形体、多晶型物和互变异构体均在本发明的范围内。可使用非对映异构体、对映异构体或外消旋混合物作为起始物质制备本发明的化合物。此外，可通过色谱、分步结晶或本领域技术人员已知的其它方法分离非对映异构体和对映异构体产物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，应涵盖在本发明范围内。本发明的某些化合物可以多晶或无定形形式存在。通常，在本发明所考虑的应用中所有物理形式是等同的，并且旨在于在本发明的范围内。
本文给出的任何化合物或化学式旨在代表化合物的未标记的形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给定化学式所描述的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子代替。可掺入本发明化合物的同位素的示例包括：氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术(如正电子发射断层成像术(PET)或单光子发射计算体层成像术(SPECT))，包括药物或底物组织分布试验，或对患者的放射性治疗中。
本公开还包括本文所述的化合物的“氘代类似物”，其中连接至碳原子的1至n个氢被氘取代，其中n是分子中的氢数。这样的化合物对代谢表现出增加的抗性，因此当给予哺乳动物，特别是人时，可用于增加任何化合物的半衰期。参见，例如，Foster，“药物代谢研究中的氘同位素效应(Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism)”，Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。此类化合物通过本领域公知的方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢已被氘取代的原料。
本公开内容的氘标记或取代的治疗化合物可具有与分布、代谢和排泄(ADME)有关的改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质。另外，用较重同位素如氘取代能提供因代谢稳定性较高而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期延长，剂量要求降低和/或改善治疗指标。18F,3H,11C标记的化合物可用于PET或SPECT或其他成像研究。本发明的同位素标记化合物及其前药通常可通过进行下面方案或实施例和制备中公开的方法来制备，所述方法是用易于获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂。应当理解的是，此处所述的氘被认为是本公开的化合物的取代基。
这类较重同位素(具体是氘)的浓度可以通过同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当将位置具体指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为在其自然丰度同位素组成中具有氢。
如本文所用，术语“药物组合物”旨在包括含有特定量特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分组合获得的产品。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指协助活性剂给予对象的物质。“药学上可接受的”是指赋形剂与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。可用于本发明的药物赋形剂包括但不限于：粘合剂，填充剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，包衣，甜味剂，调味剂和着色剂。
本文所用术语“处理”、“治疗”和“疗法”是指任何在治疗或缓解损伤、病变、病症、或症状(例如，疼痛)上的任何成功，包括任何主观或客观参数，如消减；消退；消除症状或使症状、损伤、病变或病症对患者而言更可忍受；降低症状或病症的频率或持续时间；或者，在一些情况中，防止症状发生。症状的治疗或缓解可基于任何主观或客观参数，包括，例如，身体检查的结果。
如本文所用，术语“有效量”和“治疗有效量”是指化合物(例如一氧化碳释放化合物)的剂量，该剂量可导致例如给予该化合物的结果，例如治疗效果。当使用“有效量”来描述体内方法时，所需结果可以指治疗效果。当使用“有效量”来描述离体方法时，所需结果可以指可检测水平的一氧化碳。确切的剂量将取决于治疗的目的，且可由本领域技术人员采用已知技术确定(参见例如，Lieberman,《药物剂型》(Pharmaceutical Dosage Forms)(第1-3卷，1992)；Lloyd,《药学混配的艺术、科学与技术》(The Art,Science and Technologyof Pharmaceutical Compounding)(1999)；Pickar,《剂量计算》(Dosage Calculation)(1999)；Goodman和Gilman，《治疗剂的药理学基础》(The Pharmacological Basis ofTherapeutics),第11版,2006,Brunton编,McGraw-Hill；以及《雷明顿：药物科学与实践》(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，第21版，2005,Hendrickson编,Lippincott,Williams&Wilkins)。
如本文中用来修饰数值的术语“大约”和“约”指示围绕该明确值的近距离范围。如果“X”是值，则“大约X”或“约X”将指示从0.9X到1.1X的值。因此，“大约X”包括例如从0.95X到1.05X，或者从0.98X到1.02X，或者从0.99X到1.01X的值。任何提及“大约X”或“约X”具体至少表示值X、0.90X、0.91X、0.92X、0.93X、0.94X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X、1.05X、1.07X、1.08X、1.09X和1.10X。因此，“大约X”和“约X”旨在教导和提供对例如“0.98X”的权利要求限制的书面描述支持。
III.一氧化碳释放化合物
本发明的一氧化碳释放化合物包含环戊二烯酮部分，非反应性亲双烯体以及将环戊二烯酮部分与非反应性亲双烯体连接的酶可裂解的系链部分。酶可裂解的系链部分的裂解导致非反应性亲双烯体转化为反应性亲双烯体。经由反应性亲双烯体和环戊二烯酮部分反应的分子内环化导致从环戊二烯酮部分释放一氧化碳。
在一些实施方案中，本发明提供了根据式I的化合物：
Figure BDA0002313248000000171
或其药学上可接受的盐，其中：
-X-Y-部分选自：-C(O)-O-和-O-C(O)-；
Z选自：-O-和-S-；
R1选自：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和-C(O)R1a；
R1a选自：C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、3-至8-元杂环基、5-至12-元杂芳基、–NR1bR1c、–OR1b和增溶部分；
R1b和R1c独立地选自：H、C1-8烷基、C3-8环烷基和增溶部分；
R2和R3独立地选自C6-10芳基，或者R2和R3任选地一起形成稠合的三环部分；
R4、R5和R6独立地选自：H和C1-8烷基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6任选地并且独立地被一个或多个R7取代；
每个R7独立地选自：C1-4烷基、卤素、-CN、-ORa、-C(O)Rb、-C(O)ORa、-OC(O)Rb、-N(Ra)2、–NRaC(O)Rb、-C(O)N(Ra)2、-S(O)Rb、-S(O)2Rb、-S(O)2ORa、-S(O)2N(Ra)2和-NRaS(O)2Rb；
每个Ra独立地选自：H和C1-4烷基；
每个Rb是C1-4烷基；和
下标t为0、1、2或3。
式I化合物中的R1通常选自：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和-C(O)R1a。例如，R1可以是H，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，支链戊基，正己基，支链己基，正庚基，支链庚基，正辛基或支链辛基。在一些实施方案中，R1选自：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。在一些实施方案中，R1选自：环丁基，环戊基和环己基。在一些实施方案中，R1选自：苯基，萘基和联苯基。在一些实施方案中，R1是-C(O)R1a。
式I化合物中的R1a通常选自：C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、3-至8-元杂环基、5-至12-元杂芳基、–NR1bR1c、和增溶部分。例如，R1a可以是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，支链戊基，正己基，支链己基，正庚基，支链庚基，正辛基或支链辛基。在一些实施方案中，R1a选自：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。在一些实施方案中，R1a选自：环丁基，环戊基和环己基。在一些实施方案中，R1a选自：哌嗪基，吡咯烷基，二噁烷基，吗啉基和四氢呋喃基。在一些实施方案中，R1a选自：吡咯基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，三唑基，吡嗪基，三嗪基，吲哚基，异吲哚基和喹啉基。在一些实施方案中，R1a是增溶部分。例如，R1a可以是丙二醇，低聚(乙二醇)，聚(乙二醇)，聚(N-异丙基丙烯酰胺)，聚乙烯吡咯烷酮或单糖。
在一些实施方案中，R1a是–NR1bR1c。通常，R1b和R1c独立地选自：H、C1-8烷基、C3-8环烷基和增溶部分；例如，R1b和R1c独立地选自：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，支链戊基，正己基，支链己基，正庚基，支链庚基，正辛基和支链辛基。在一些实施方案中，R1b和R1c独立地选自：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。在一些实施方案中，R1b和R1c独立地选自：环丁基，环戊基和环己基。在一些实施方案中，R1b和R1c独立地选自：丙二醇，低聚(乙二醇)，聚(乙二醇)，聚(N-异丙基丙烯酰胺)，聚乙烯吡咯烷酮和单糖。
通常，式I化合物中的R2和R3是独立选择的C6-10芳基，或者R2和R3任选地一起形成稠合的三环部分。例如，R2和/或R3可选自：苯基，萘基和联苯基。在一些实施方案中，R2和R3一起形成稠合的三环部分。
通常，式I的R4、R5和R6独立地选自：H和C1-8烷基。例如，R4、R5和R6独立地选自：H，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，支链戊基，正己基，支链己基，正庚基，支链庚基，正辛基或支链辛基。
式I的每个R1、R2、R3、R4、R5和R6取代基任选地且独立地被一个或多个R7取代，其中每个R7独立地选自：C1-4烷基、卤素、-CN、-ORa、-C(O)Rb、-C(O)ORa、-OC(O)Rb、-N(Ra)2、–NRaC(O)Rb、-C(O)N(Ra)2、-S(O)Rb、-S(O)2Rb、-S(O)2ORa、-S(O)2N(Ra)2和-NRaS(O)2Rb。例如，每个任选的R7可以独立地为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。
通常，每个Ra取代基独立地选自：H和C1-4烷基。例如，每个Ra取代基可以是H，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基或叔丁基。每个Rb取代基是独立选择的C1-4烷基。例如，Rb可以是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中-X-Y-部分是-O-C(O)-并且R2和R3一起形成稠合的三环部分。
在一些实施方案中，本发明提供了具有式Ia结构的化合物：
Figure BDA0002313248000000191
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I和/或式Ia化合物中的R1选自：C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和-C(O)R1a。在一些这样的实施方案中，R1是-C(O)R1a。在一些实施方案中，式I和/或式Ia化合物中的R1是-C(O)R1a并且R1a选自：C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、3-至8-元杂环基、5-至12-元杂芳基、–NR1bR1c、和增溶部分。在一些这样的实施方案中，R1a选自3至8元杂环基，5至12元杂芳基和–NR1bR1c。
在一些实施方案中，式I和/或式Ia化合物中的R6为H，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，支链戊基，正己基或支链己基。在一些实施方案中，R6是-H或甲基。在一些实施方案中，式I和/或式Ia化合物中的-X-Y-部分为-O-C(O)-。
在一些实施方案中，式I和/或式Ia化合物中的R1为-C(O)R1a并且R1a选自：吡啶基，嘧啶基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基。在一些这样的实施方案中，R6选自H和C1-8烷基。在一些这样的实施方案中，-X-Y-部分为-O-C(O)-。在一些这样的实施方案中，Z是-O-。
在一些实施方案中，式I和/或式Ia化合物中的R1是-C(O)R1a并且R1a是–NR1bR1c，其中R1b和R1c独立地选自：C1-8烷基和增溶部分。在一些这样的实施方案中，R6选自H和C1-8烷基。在一些这样的实施方案中，-X-Y-部分为-O-C(O)-。在一些这样的实施方案中，Z是-O-。
在一些实施方案中，式I和/或式Ia化合物中的R1是-C(O)R1a并且R1a是–NR1bR1c，R1b选自：甲基，乙基，正丙基和异丙基，R1c是低聚(乙二醇)或聚(乙二醇)。在一些这样的实施方案中，R6选自H和C1-8烷基。在一些这样的实施方案中，-X-Y-部分为-O-C(O)-。在一些这样的实施方案中，Z是-O-。
在一些实施方案中，式I和/或式Ia化合物中的R1为-C(O)R1a并且R1a选自：3-8元杂环基和–NR1bR1c。在一些这样的实施方案中，R6选自：H，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，支链戊基，正己基和支链己基。在一些这样的实施方案中，R6选自：H和甲基。在一些这样的实施方案中，-X-Y-部分为-O-C(O)-。在一些这样的实施方案中，Z是-O-。
在一些实施方案中，式I和/或式Ia化合物中的R1是-C(O)R1a，R1a选自：吡啶基，嘧啶基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基，R6选自：H和C1-8烷基，-X-Y-部分是-O-C(O)-。在一些这样的实施方案中，Z是-O-。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有根据式Ib的结构：
Figure BDA0002313248000000201
式I、式Ia和/或式Ib化合物中的R1a取代基通常选自：C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、3-至8-元杂环基、5-至12-元杂芳基、–NR1bR1c、和增溶部分。
在一些实施方案中，式I、式Ia和/或式Ib化合物中的R1a选自：C3-8环烷基，C6-10芳基，3-至8-元杂环基、5-至12-元杂芳基和–NR1bR1c。在一些实施方案中，R1a选自3至8元杂环基，5至12元杂芳基和–NR1bR1c。在一些实施方案中，R1a选自：3至8元杂环基和–NR1bR1c。
在一些实施方案中，R1a选自：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。在一些实施方案中，R1a选自：环丁基，环戊基和环己基。在一些实施方案中，R1a选自：哌嗪基，吡咯烷基，二噁烷基，吗啉基和四氢呋喃基。在一些实施方案中，R1a选自：吡咯基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，三唑基，吡嗪基，三嗪基，吲哚基，异吲哚基和喹啉基。
在一些实施方案中，R1a是–NR1bR1c。通常，式I、式Ia和/或式Ib化合物中的R1b和R1c独立地选自：H、C1-8烷基、C3-8环烷基和增溶部分。例如，R1b和R1c可独立地选自：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，支链戊基，正己基，支链己基，正庚基，支链庚基，正辛基和支链辛基。在一些实施方案中，R1b和R1c独立地选自：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。在一些实施方案中，R1b和R1c独立地选自：环丁基，环戊基和环己基。在一些实施方案中，R1b和R1c独立地选自：丙二醇，低聚(乙二醇)，聚(乙二醇)，聚(N-异丙基丙烯酰胺)，聚乙烯吡咯烷酮和单糖。
在一些实施方案中，式I、式Ia和/或式Ib化合物中的R1b是H或C1-8烷基。例如，R1b可以是H，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，支链戊基，正己基，支链己基，正庚基，支链庚基，正辛基或支链辛基。在一些实施方案中，式I、式Ia和/或式Ib化合物的–NR1bR1c部分中的R1c是H、C1-8烷基或增溶部分。例如，R1c可以是H，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，支链戊基，正己基，支链己基，正庚基，支链庚基，正辛基或支链辛基。在一些实施方案中，R1c是丙二醇，低聚(乙二醇)，聚(乙二醇)，聚(N-异丙基丙烯酰胺)，聚乙烯吡咯烷酮或单糖。在一些具体的实施方案中，R1b是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基或仲丁基，并且R1c是聚(乙二醇)或聚(N-异丙基丙烯酰胺)。在一些实施方案中，–NR1bR1c中的R1b可以是甲基，乙基或异丙基，并且–NR1bR1c中的R1c选自聚(乙二醇)(PEG)和聚(N-异丙基丙烯酰胺)(NIPAM)。在一些具体的实施方案中，–NR1bR1c中的R1b可以是异丙基，并且–NR1bR1c中的R1c可以是聚(乙二醇)(PEG)和聚(N-异丙基丙烯酰胺)(NIPAM)。
在一些实施方案中，化合物选自：
Figure BDA0002313248000000221
及其药学上可接受的盐。
IV.一氧化碳释放化合物的合成
化合物可以使用本文公开的方法及其常规修饰来制备，鉴于本文公开的内容和本领域众所周知的方法，这将是显而易见的。除了本文的教导之外，可以使用常规的和众所周知的合成方法。本文所述的典型化合物的合成可以如以下实施例中所述进行。除非另有说明，应理解虽然给定了典型或优选的方法条件(即反应温度、时间、反应物摩尔比例、溶剂、压强等)，其他方法条件亦可使用。较佳的反应条件可随着具体反应物或溶剂而变化，但该条件可由本领域技术人员通过常规优化程序进行确定。
另外，对于本领域技术人员显而易见的是，常规的保护基团对于防止某些官能团进行不希望的反应可能是必需的。用于各种官能团的合适的保护基团以及用于保护和脱保护特定官能团的合适的条件是本领域众所周知的。例如，在Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.,和Greene,T.W.(2006).格林的有机合成中的保护基团》(Greene’s protective groups inorganic synthesis).Hoboken,N.J.,Wiley-Interscience中描述了许多保护基团，该文献通过引用并入本文。
此外，本发明的化合物可包含一个或多个手性中心。因此，如果需要，可以将这些化合物制备或分离为纯的立体异构体，即单独的对映异构体或非对映异构体或富集立体异构体的混合物。除非另有说明，所有这些立体异构体(和富集的混合物)都包括在本公开的范围内。可以使用例如本领域众所周知的旋光起始原料或立体选择性试剂制备纯的立体异构体(或富集的混合物)。或者，可以使用例如手性柱色谱法，手性拆分剂等分离这些化合物的外消旋混合物。
用于以下反应的起始原料是通常已知的化合物，或者可以通过已知的方法或其明显的修饰来制备。例如，许多起始原料可从商业供应商处获得，例如奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical Co.)(美国威斯康星州密尔沃基)，巴亨公司(Bachem)(美国加利福尼亚州托伦斯)，爱姆卡-凯米克公司(Emka-Chemce)或西格玛公司(Sigma)(美国密苏里州圣路易斯)。其他化合物可以通过标准参考文献中所述的方法或其明显修改来制备，例如《Fieser和Fieser的有机合成试剂》(Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis)，第1-15卷(约翰韦利父子公司(John Wiley,and Sons)，1991)，《Rodd的碳化合物的化学》(Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds)，第1-5卷，以及增补版(Elsevier科学出版社，1989年)有机反应，第1-40卷(约翰韦利父子公司，1991年)，《March的高级有机化学》(March’s Advanced Organic Chemistry)，(约翰韦利父子公司，第5版，2001年)和《Larock的综合有机转化》(Larock’s Comprehensive Organic Transformations)(VCH出版有限公司，1989)。
当指示用于以下反应时，使用偶联剂。合适的偶联剂(或活化剂)是本领域已知的，包括例如碳二亚胺(例如，N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，N,N′-二环戊基碳二亚胺，N,N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，N-叔丁基-N-甲基碳二亚胺(BMC)，N-叔丁基-N-乙基碳二亚胺(BEC)，1,3-双(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基甲基)碳二亚胺(BDDC)等)，鏻盐(HOBt，PyBOP，HOAt等)，聚合物支持的试剂(例如，聚合物结合的碳二亚胺，聚合物结合的TBTU，聚合物结合的2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪，聚合物结合的HOBt，聚合物结合的HOSu，聚合物结合的IIDQ，聚合物结合的EEDQ等)等(参见，例如，E1-Faham等人，Chem.Rev.，2011，111(11)：6556-6602；Han等人，Tetrahedron，2004，60：2447-2467)。还可将羧酸转化成活化的衍生物，包括但不限于酸酐(包括对称酸酐，混合酸酐或环状酸酐)，活化的酯(例如对硝基苯基酯，五氟苯基酯，N-琥珀酰亚胺酯等)，酰基唑(例如，使用羰基二咪唑制备的酰基咪唑等)，酰基叠氮化物和酰卤(例如，酰氯)。
术语“溶剂”，“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在结合其描述的反应条件下为惰性的溶剂(包括例如苯，甲苯，乙腈，四氢呋喃(“THF”)，二甲基甲酰胺(“DMF”)，氯仿，二氯甲烷，乙醚，甲醇，吡啶等)。除非有相反的说明，否则在本公开的反应中使用的溶剂是惰性有机溶剂，并且该反应在惰性气体，优选氮气下进行。
方案1
Figure BDA0002313248000000241
上面的方案1显示了本发明化合物(即式I，式Ia和式Ib的化合物)的一般合成，其中PG是适当的保护基团，并且–X-Y–、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和t如本文所定义。
如方案1中所述，化合物可以通过以下过程制备：使适当取代的2-(2-羟乙基)苯酚或2-(2-羟乙基)硫代苯酚(1.12)与适当的保护基团(PG)(例如，甲硅烷基如TBSO或烷氧基醚)接触，以形成1.11和1.10的化合物。然后可以使用例如有机锂试剂和卤代甲酸酯使被保护的化合物1.10经历亲核取代反应，以形成化合物1.9。–Z(PG)部分的选择性脱保护得到1.8，然后与取代的醇进行光延反应(Mitsunobu reaction)，形成化合物1.7。–X(PG)部分的选择性脱保护得到1.6。化合物1.6的酯(-Y-OEt)水解后，可以使用碱(例如KOH)进行随后的内酯化，随后是炔基部分脱保护，得到化合物1.5。1.5的羟乙基取代基脱保护形成化合物1.4，然后使用琼斯试剂将其氧化，得到化合物1.3。然后可以使用合适的偶联剂(例如EDC)将化合物1.3转化为化合物1.2，然后将其脱保护以形成化合物1.1。然后将化合物1.1与合适的1,2-二酮缩合，得到化合物1。
V.形成和释放一氧化碳的方法
在另一方面，本发明提供了形成和/或释放一氧化碳的方法。该方法包括使如本文所述的一氧化碳释放化合物与酶接触；其中，所述化合物包含环戊二烯酮部分，非反应性亲双烯体和酶可裂解的系链部分；并且其中，所述接触是在足以裂解酶可裂解的系链部分并将非反应性亲双烯体转化为反应性亲双烯体的条件下进行的。系链部分的裂解使得反应性亲双烯体与环戊二烯酮部分通过反应环化化合物并且伴随释放一氧化碳。
在一些实施方案中，本发明提供了通过方案2中所示的机理起作用的一氧化碳释放化合物。
方案2
Figure BDA0002313248000000251
形成一氧化碳的方法通常包括形成反应性中间体，该反应性中间体包括环戊二烯酮部分、反应性亲双烯体和裂解的系链部分。相同化合物的反应性亲双烯体和环戊二烯酮部分在一氧化碳释放后经历分子内环化反应，以形成环化的化合物。
在一些实施方案中，该酶选自：水解酶，磷酸酶，酯酶，糖苷酶，氧化酶和还原酶。在一些实施方案中，酶是酯酶。通常，本发明方法中酯酶会催化酯键水解。本发明方法中，磷酸酶会催化磷酸键水解。本发明方法中，糖苷酶会催化糖苷酸键水解。本发明方法中，蛋白酶会催化肽键(即，酰胺)水解。在一些实施方案中，水解通过化合物的反应性亲双烯体和相同化合物的环戊二烯酮部分的分子内环加成反应促进环化的化合物的形成。
在某些实施方案中，本发明提供了形成一氧化碳的方法，其中使式I、式Ia或式Ib的化合物与酶接触以裂解本文所述的-X-Y-部分，从而提供炔与环戊二烯酮的环化作用以释放一氧化碳。一氧化碳可以例如在含有本文所述的酶和化合物的反应混合物中在体外形成和释放。一氧化碳也可以在体内形成和释放，其中在给予化合物后，本发明的化合物在对象中被内源酶裂解。
VI.药物制剂
在相关方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物(式I、式Ia和/或式Ib的化合物)和药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于纯化水，缓冲剂，或其他药学上可接受的溶剂。一氧化碳释放化合物也可以配制成脂质体或胶束。基于要产生的一氧化碳的量，可以容易地确定化合物的给药量。
化合物可以以剂量单位制剂经口，局部，胃肠外，通过吸入或喷雾或直肠给药。术语“通过注射给药”包括静脉内注射、肌内注射、皮下注射和胃肠外注射、以及使用输注技术。一种或多种化合物可以与一种或多种无毒的药学上可接受的载体以及其它活性成分(如果需要)一起存在。
胃肠外给药可包括通过静脉内，皮内，动脉内，腹膜内，病灶内，颅内，关节内，前列腺内，胸膜内，气管内，玻璃体内，肿瘤内，肌肉内，皮下，结膜下，囊内，心内，脐带内，通过注射以及通过输注向患者给药。
肠胃外制剂可以使用本领域已知的技术制备为水性组合物。一般而言，这种组合物可制备成可注射制剂，例如，溶液或悬液；适用于制备溶液或悬液的固体形式，其在注射前添加重建介质；乳液，如油包水(w/o)乳液、水包油(o/w)乳液、及其微乳液、脂质体、或乳质体。载体可以是溶剂或分散介质，含有，例如，水、乙醇、一种或多种多元醇(例如，甘油、乙二醇、和液体聚乙二醇)、油如植物油(例如，花生油、玉米油、芝麻油等)，及其组合。可通过使用包衣如卵磷脂、如果是分散体则保持所需粒度和/或使用表面活性剂，来维持合适的流动性。在很多情况中，优选包括等张剂，例如糖类或氯化钠。非水液体制剂的更多细节在下面公开。
一氧化碳释放化合物作为游离酸或碱或药学上可接受的盐的溶液和分散体可在与一种或多种药学上可接受的赋形剂适当混合的水或其他溶剂或分散介质中制备，该赋形剂包括但不限于，表面活性剂、分散剂、乳化剂、pH调节剂、粘度调节剂及其组合。
合适的表面活性剂可以是阴离子，阳离子，两性或非离子表面活性剂。合适的阴离子表面活性剂包括但不限于含有羧酸根，磺酸根和硫酸根离子的那些。阴离子表面活性剂的示例包括长链烷基磺酸和烷基芳基磺酸的钠、钾、铵盐，如十二烷基苯磺酸钠；二烷基磺基琥珀酸钠，如十二烷基苯磺酸钠；二烷基磺基琥珀酸钠，如双-(2-乙基亚硫酰)-磺基琥珀酸钠；和烷基硫酸盐如月桂基硫酸钠。阳离子表面活性剂包括但不限于，季铵化合物，如苯扎氯铵、苄索氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵、聚氧乙烯和椰油胺。非离子表面活性剂的示例包括单硬脂酸乙二醇酯、肉豆蔻酸丙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油基-4-油酸酯、去水山梨糖醇酰化物(sorbitan acylate)、蔗糖酰化物、PEG-150月桂酸酯、PEG-400单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚山梨酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、PEG-1000鲸蜡醇醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、
Figure BDA0002313248000000271
401、硬脂酰单异丙醇酰胺、和聚氧乙烯氢化的牛油酰胺(tallow amide)。两性表面活性剂的示例包括N-十二烷基-β-丙氨酸钠、N-月桂基-β-亚氨基二丙酸钠、肉豆蔻酰两性基乙酸酯、月桂基甜菜碱和月桂基磺基甜菜碱。
该制剂可含有防腐剂以防止微生物生长。合适的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚，山梨酸和硫柳汞。该制剂还可包含抗氧化剂以防止活性剂降解。
通常将制剂缓冲至pH 3-8，以在重建时胃肠外给药。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐缓冲剂，乙酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂。
水溶性聚合物通常用于胃肠外给药的制剂中。合适的水溶性聚合物包括但不限于，聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、羧甲基纤维素、和聚乙二醇。
可将所需量的化合物和一种或多种上述赋形剂根据需要掺入合适溶剂或分散介质后过滤灭菌，从而制备无菌注射液。通常，将不同的无菌活性成分纳入含有碱性分散介质和上述其它所需成分的无菌载体中制备分散液。当制备无菌注射液制备所需的无菌粉末时，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，由之前无菌过滤的溶液得到活性组分和任何其它所需组分的粉末。可以这种方式制备粉末，使得颗粒本身是多孔的，其可增加颗粒的溶解。制备多孔颗粒的方法是本领域众所周知的。
可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何合适方法来制备用于口服的组合物。合适的口服剂型包括片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和锭剂。该组合物可含有选自稀释剂、甜味剂、调味剂、着色剂或防腐剂的一种或多种试剂，以提供可口的制剂。可以使用本领域众所周知的压制或模制技术来制备片剂。使用本领域熟知的技术，明胶或非明胶胶囊可制备成硬或软胶囊壳，其可包封液体、固体、和半固体填充材料。
可以使用药学上可接受的载体来制备制剂。如本文通常使用的，“载体”包括但不限于稀释剂，防腐剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂，膨胀剂，填充剂，稳定剂及其组合。
载体也包括包衣组合物的所有组分，其可包括增塑剂、颜料、着色剂、稳定剂和助流剂。可以如标准参考文献中所述制备延迟释放制剂。这些参考资料提供了有关制备片剂和胶囊剂的载体，材料，设备和方法以及片剂，胶囊剂和颗粒剂的延迟释放剂型的信息。
合适的包衣材料的例子包括但不限于：纤维素聚合物，例如邻苯二甲酸乙酸纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯；聚邻苯二甲酸酯乙酸乙烯酯，丙烯酸聚合物和共聚物，和以商品名
Figure BDA0002313248000000281
购得的甲基丙烯酸树脂(德国魏特施塔特的罗斯制药公司(Roth Pharma,Westerstadt,Germany))、玉米醇溶蛋白、虫胶和多糖。
另外，包衣材料可包含常规载体，例如增塑剂，颜料，着色剂，助流剂，稳定剂，成孔剂和表面活性剂。
任选的药学上可接受的赋形剂包括但不限于：稀释剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂，着色剂，稳定剂和表面活性剂。稀释剂，也称为“填充剂”，一般是增加固体剂型的体积所必需的，使得提供实际尺寸用于压实片剂或形成珠和颗粒。合适的稀释剂包括但不限于：磷酸二钙二水合物，碳酸钙，硫酸钙，乳糖，蔗糖，甘露醇，山梨糖醇，纤维素，微晶纤维素，高岭土，氯化钠，磷酸钠，碳酸钠，干淀粉，水解淀粉，预胶化淀粉，二氧化硅，氧化钛，硅酸铝镁和糖粉。
使用粘合剂来向固体剂型制剂赋予粘性，并且因此确保片剂或珠或颗粒在配制剂型之后保持完整。合适的粘合剂材料包括但不限于，淀粉、预胶化淀粉、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖醇)、聚乙二醇、蜡、天然和合成胶如阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、纤维素，包括羟丙基纤维素、乙基纤维素、和硅酸铝镁、和合成聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮。
润滑剂用于促进片剂的制造。合适的润滑剂的示例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二十二烷酸甘油酯、聚乙二醇、滑石、和矿物油。
崩解剂和制粒剂用于促进剂型在给药后崩解或“断裂”，并且一般包括但不限于，淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、粘土、纤维素、藻酸盐、胶或交联的聚合物，如交联的PVP(来自GAF化学公司的(GAF ChemicalCorp)
Figure BDA0002313248000000291
XL)。
稳定剂用于抑制或阻滞药物分解反应，其包括例如氧化反应。合适的稳定剂包括但不限于，抗氧化剂、丁羟甲苯(BHT)；抗坏血酸，其盐和酯；维生素E，生育酚及其盐；亚硫酸盐如焦亚硫酸钠；半胱氨酸及其衍生物；柠檬酸；没食子酸丙酯，和丁基化羟基茴香醚(BHA)。
片剂可以是未包衣的，也可通过已知技术进行包衣，以延迟崩解和胃肠道的吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。这些化合物也可以固体、快速释放的形式制备。
用于口服使用的组合物也可配制成其中活性成分与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水或油性介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软明胶胶囊。
含水悬浮液含有一氧化碳释放化合物与适用于制造含水悬浮液的赋形剂的混合物。此赋形剂是悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄芪树胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂(如卵磷脂)，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(如十七烷基乙烯氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(如聚乙烯山梨聚糖单油酸酯)。含水悬浮液也可含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、以及一种或多种甜味剂(如蔗糖或糖精)。
适用于通过加水制备含水悬浮液的可分散粉末和颗粒提供化合物，其与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂的例子通过上文所提及的那些进行列举。也可存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
所述化合物也可以是非含水的液态制剂形式，例如，通过将活性成分悬浮于植物油(如落花生油(arachis oil)，橄榄油，芝麻油或花生油(peanut oil)，或矿物油如液体石蜡)中配制的含油悬浮液。含油悬浮液可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂(例如，如上所述的那些)和调味剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(如橄榄油或落花生油)，或者是矿物油(如液体石蜡)，或者是它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然产生的树胶，如阿拉伯胶或黄芪树胶；天然产生的磷脂，如大豆、卵磷脂；以及脂肪酸和己糖醇酐产生的酯或偏酯，例如山梨聚糖单油酸酯；以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。乳液还可以包含甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可与甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)一起配制。这样的制剂还可以包含缓和剂，防腐剂以及调味剂和着色剂。
化合物也可以栓剂形式进行给予，用于药物的直肠给药。这些组合物可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合进行制备，这些合适的无刺激性赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，并因此在直肠中融化并释放药物。这类材料包括可可油和聚乙二醇。
VII.治疗方法
本发明的化合物(也称为一氧化碳释放化合物)和方法可用于解决一氧化碳需求的任何治疗方法。该需求可能是由于对象中一氧化碳缺乏所致。所述化合物和方法还可用于治疗具有正常水平的内源性一氧化碳但将从一氧化碳增加中受益的患者。因此，本发明涉及用于治疗和预防至少部分地由内源性一氧化碳介导的疾病的方法。
因此，本发明另一方面提供了向有需要的对象提供一氧化碳的方法。在一些实施方案中，所述方法包括：在足以形成一氧化碳的环境下，给予对象本发明的化合物、或含有本发明组合物的药物组合物。在一些实施方案中，所述方法包括给予对象根据式I的化合物。在一些实施方案中，一氧化碳释放化合物用于治疗选自以下的病症：心血管疾病，眼科疾病，神经疾病，泌尿科疾病，糖尿病，炎症，细菌感染，高血压，体温过低，糖尿病，哮喘，胃损伤，肠易激综合征，肾功能不全，败血症，局部缺血，呼吸窘迫综合征，自身免疫性疾病，血栓形成和癌症。一氧化碳释放化合物还可用于伤口愈合，器官保存，并用于减少器官移植中的排斥反应(例如，器官保护)。在其他实施方案中，本发明的化合物还可以用于预防、最小化或逆转与各种治疗剂例如阿霉素的给药有关的毒性。因此，本发明的化合物可以作为单一疗法单独给予或与其他活性剂组合给予。
在一些实施方案中，一氧化碳释放化合物用于治疗心血管疾病。在一些实施方案中，心血管疾病选自：心肌梗塞，心力衰竭，心脏病，中风，心肌病，心肌纤维化，肺动脉高压(PAH)和心绞痛。
在一些实施方案中，一氧化碳释放化合物用于治疗癌症。在一些实施方案中，所述癌症选自：肺癌、乳腺癌、前列腺癌、脑癌、骨癌、膀胱癌、宫颈癌、胃癌、口腔癌、卵巢癌、睾丸癌、肝癌、直肠癌、视网膜癌、尿道癌、子宫癌、和阴道癌。
癌症可以是癌(carcinoma)、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病、以及实体淋巴癌(solidand lymphoid cancer)。不同类型癌症的例子包括但不限于：肺癌(例如，非小细胞肺癌或NSCLC)、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌(colorectal cancer)、肝癌(即，肝细胞癌(hepatocarcinoma))、肾癌(即，肾细胞癌)、膀胱癌、乳腺癌、甲状腺癌、胸膜癌(pleuralcancer)、胰腺癌、子宫癌、子宫颈癌、睾丸癌、肛癌(anal cancer)、胰腺癌、胆道癌、肠胃道类肿瘤、食管癌、胆囊癌、阑尾癌(appendix cancer)、小肠癌、胃癌(stomach(gastric)cancer)、中枢神经系统癌、头颈癌(head and neck cancer)、血癌、骨肉瘤、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、小细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、单核细胞性靶细胞、髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、以及多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，一氧化碳释放化合物用于治疗炎性疾病，包括但不限于：关节炎(即类风湿性关节炎和胶原诱导的关节炎)，炎性肠病(IBD)，牛皮癣，葡萄膜炎，中耳炎症和骨关节炎。在一些实施方案中，所述化合物用于治疗阿尔茨海默氏病。在一些实施方案中，所述化合物用于治疗帕金森氏病。
针对任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，所述因素包括所采用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物组合、以及进行治疗的病症的严重程度。
一氧化碳释放化合物可以在本发明的方法中以任何合适的剂量给予。一般而言，一氧化碳释放化合物以以下范围的剂量给予：约0.1毫克至约1000毫克/千克对象体重(即，约0.1-1000mg/kg)。一氧化碳释放化合物的剂量可以是，例如，约0.1-1000mg/kg、或约1-500mg/kg、或约25-250mg/kg、或约50-100mg/kg。一氧化碳释放化合物的剂量可以是，例如，约10-20mg/kg、或5-25mg/kg、或1-50mg/kg、或0.1-100mg/kg。化合物的剂量可以是约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg/kg。可以低于约1、低于约2、低于约3、低于约4、低于约5、低于约10、低于约15、低于约20、低于约25、低于约30、低于约35、低于约40、低于约45、低于约50、低于约55、低于约60、低于约65、低于约70、低于约75、低于约85、低于约90、低于约95、低于约100、低于约150、低于约200、低于约250、低于约300、低于约350、低于约400、低于约450、低于约500、低于约550、低于约600、低于约650、低于约700、低于约750、低于约800、低于约850、低于约900、低于约950、或低于约1000mg/kg的剂量给予一氧化碳释放化合物的剂量。
在一些实施方案中，化合物的剂量足以释放一氧化碳，其量应使得从对象获得的血液样品中不超过约20％的血红蛋白以羧基血红蛋白(HbCO)的形式存在。在一些实施方案中，化合物的剂量足以释放一氧化碳，其量应使得从对象获得的血液样品中不超过约15％的血红蛋白以HbCO的形式存在。在一些实施方案中，化合物的剂量足以释放一氧化碳，基于样品中的血红蛋白总量，释放的量应使得从对象获取的血液样品中HbCO的量为约5％至约15％(例如，约5-12％)。化合物给予后，可以在几分钟到几小时或更长时间的时间段内进行采样和HbCO定量，并且可以使用已知的定量方法和设备确定HbCO浓度(例如，参见美国专利6,397,093；5,491,341；和4,997,769)。可以调节剂量，以使HbCO的峰值浓度不超过一定水平(例如15％)。
剂量可以根据患者的需要，给予的特定制剂和其他因素而变化。给予患者的剂量应足以在患者中产生有益治疗反应。剂量大小也可由伴随具体患者的药物给予的任何不良副作用的存在、性质、和程度来决定。确定用于具体状况的合适剂量在本领域从业人员的技术范围内。总剂量可以在适合解决一氧化碳需求的一段时间内分批给予。
本发明化合物的给药可以进行一段时间，该时间将取决于特定的一氧化碳需求的性质，其严重性和患者的整体状况。可例如，每小时、每2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、或每天2次，包括每12小时，或其中的任何间隔进行给药。可每天一次、或每36小时或48小时、或每个月或每几个月进行给药。在治疗后，可监测患者其病症的变化和一氧化碳需要症状的缓解。一氧化碳释放化合物的剂量可在患者对特定剂量水平没有显著响应的情况中增加，或者如果观察到一氧化碳需要的症状缓解，或如果一氧化碳需要已经消除，或特定剂量下观察到不可接受的副作用，则可减少剂量。
治疗有效量的一氧化碳释放化合物可以以包括剂量间隔至少1小时或6小时或12小时或24小时或36小时或48小时的治疗方案给予对象。可在至少72、96、120、168、192、216、或240小时，或等量的天的间隔下进行给药。剂量方案可由2种或更多不同间隔组组成。例如，剂量方案的第一部分可每天多次、每天、每隔一天、或每隔两天给予对象。给药方案可从每隔一天、每隔两天、每周、每两周或每月给予对象开始。给药方案的第一部分可给予，例如，持续多达30天，如7、14、21或30天。之后可以是任选的具有每周、每14天、或每月给药的不同给药间隔的后续给药方案的第二部分，其持续4周至2年或更久，如4、6、8、12、16、26、32、40、52、63、68、78、或104周。或者，如果一氧化碳需求降低，剂量可维持或者保持低于最大量。如果需求增加，可恢复第一剂量方案直至观察到改善，并且可再次实施第二给药方案。这种循环可根据需要重复多次。
本领域技术人员将理解，任何公开的实施方案的一氧化碳释放化合物的给药可以涉及包含环戊二烯酮部分、非反应性亲双烯体和酶可裂解的系链部分的一氧化碳释放化合物和/或包含环戊二烯酮部分、反应性亲双烯体和裂解的系链部分的一氧化碳释放化合物。
VIII.实施例
通常，在本发明的一氧化碳释放化合物的合成过程的每个步骤中使用的所有试剂和溶剂都是试剂级的。必要时，使用快速硅胶(Sorbent 230-400目)和P-2凝胶(Bio-Gel，粒径范围45-90μm)进行柱色谱分离。在硅胶板(Sorbent Silica G UV254)上进行薄层色谱(TLC)分析。在Avance Bruker仪器上以400MHz(针对1H)和100MHz(针对13C)记录核磁共振(NMR)光谱。使用相应的溶剂(1H NMR,13C NMR)作为内标，化学位移(δ值)和偶联常数(J值)分别以ppm和赫兹为单位。
实施例1：合成化合物1.11a
Figure BDA0002313248000000341
N2下，将化合物1.12a(2.0g,14.5mmol)和咪唑(1.5g,21.7mmol)溶解在无水二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中。然后，在室温下逐滴滴加叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)(4.2g,15.2mmol)。所得混合物在室温下再搅拌1小时。然后，将该混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。所得有机层经无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物与己烷一起研磨，并将形成的沉淀物过滤，得到标题化合物1.11a。产率：90％.1H NMR(CDCl3):δ8.16(s,1H),7.66(d,J＝6.8Hz,4H),7.51–7.39(m,6H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,2H),6.90(t,J＝7.2Hz,1H),3.92(t,J＝5.2Hz,2H),2.98(t,J＝5.2Hz,2H),1.13(s,9H).13C NMR(CDCl3):δ155.8,135.6,132.0,130.9,130.1,128.4,127.9,126.9,120.4,117.1,66.8,35.1,26.7,18.9.C24H28O2SiNa的HRMS(ESI)[M+Na]+计算值399.1756,实测值399.1744。
实施例2：合成化合物1.10a
Figure BDA0002313248000000351
0℃下，向化合物1.11a(1.5g,4mmol)的无水DMF(25mL)的溶液中分批加入NaH(191mg,4.8mmol)。然后将所得混合物在0℃下再搅拌0.5小时，然后逐滴加入甲氧基甲基氯(MOMCl)(480mg，6mmol)。所得混合物在室温下再搅拌4小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将所得有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将获得的残余物在硅胶柱上纯化，得到化合物1.10a，为无色油状物(产率：90％)。1H NMR(CDCl3):δ7.76–7.61(m,4H),7.54–7.37(m,6H),7.28–7.20(m,2H),7.17–7.06(m,1H),6.99(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.14(s,2H),3.96(t,J＝7.2Hz,2H),3.40(s,3H),3.05(t,J＝7.2Hz,2H),1.13(s,9H).13C NMR(CDCl3):δ155.4,135.6,134.0,131.4,129.5,127.6,127.5,121.4,113.6,94.1,63.8,55.9,34.1,26.8,19.2.C26H32O3SiNa的HRMS(ESI)[M+Na]+计算值443.2025,实测值443.2018。
实施例3：合成化合物1.9a
Figure BDA0002313248000000352
在0℃下，向化合物1.10a(1.0g，2.4mmol)在无水四氢呋喃(THF)(30mL)的溶液中加入四甲基乙二胺(TMEDA)(417mg，3.6mmol)，然后在N2下，逐滴加入正丁基锂(n-BuLi)(1.8mL，3.6mmol，2M己烷溶液)。所得溶液在室温下再搅拌1小时。将获得的褐色溶液冷却至-78℃，然后逐滴添加氯甲酸乙酯(520mg，4.8mmol)。立即形成白色沉淀。将所得混合物在缓慢升至室温的温度下搅拌(约1小时)。然后将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将获得的残余物在硅胶柱上纯化，得到化合物1.9a，为无色油状物(产率：78％)。1H NMR(CDCl3):δ7.74(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,1.6Hz,4H),7.49–7.33(m,7H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),5.03(s,2H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),3.95(t,J＝6.8Hz,2H),3.54(s,3H),3.06(t,J＝6.8Hz,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H),1.07(s,9H).13C NMR(CDCl3):δ166.4,156.2,135.6,135.4,133.9,133.8,129.7,129.6,127.6,124.9,123.6,101.4,63.8,61.0,57.4,33.7,26.9,19.2,14.3.C29H36O5SiNa的HRMS(ESI)[M+Na]+计算值515.2238,实测值515.2230。
实施例4：合成化合物1.8a
Figure BDA0002313248000000361
将化合物1.9a(500mg，1.0mmol)和CBr4(497mg，1.5mmol)在异丙醇(20mL)中的溶液加热回流3小时。然后，干燥反应混合物，并在硅胶柱上纯化，得到化合物1.8a，为无色油状物(产率：70％)。1H NMR(CDCl3):δ10.99(s,1H),7.75(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.69–7.56(m,4H),7.50–7.31(m,7H),6.80(t,J＝7.7Hz,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),3.92(t,J＝6.7Hz,2H),2.96(t,J＝6.7Hz,2H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H),1.04(s,9H).13C NMR(CDCl3):δ170.6,160.1,137.2,135.6,133.9,129.5,128.0,127.6,127.4,118.3,112.1,62.9,61.3,33.3,26.9,19.2,14.3.C27H32O4SiNa的HRMS(ESI)[M+Na]+计算值471.1968,实测值471.1984。
实施例5：合成化合物1.7a和3.7a
Figure BDA0002313248000000371
0℃，在氮气下向化合物1.8a(1当量)、取代的醇(即1.7a，1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-醇；3.7a，1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-醇)(1.5当量)和PPh3(1.5当量)在无水THF的溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(1.5当量)。将所得溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物在硅胶柱上纯化，得到化合物1.7a或化合物3.7a，为浅黄色油。
化合物1.7a(产率:75％).1H NMR(CDCl3):δ7.77(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.71–7.56(m,4H),7.49–7.34(m,7H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),4.91(t,J＝5.6Hz,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.10–3.79(m,4H),3.39(dt,J＝13.3,6.5Hz,1H),2.87(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.07(s,9H),0.94(s,9H),0.14(s,3H),0.13(s,3H),0.08(s,9H).13C NMR(CDCl3):δ166.6,155.2,135.7,135.6,135.2,135.1,133.9,133.8,129.9,129.5,127.7,127.6,125.4,123.6,101.8,93.2,75.0,65.7,63.9,60.9,33.7,26.9,25.9,19.2,18.4,14.3,-0.4,-5.2,-5.2.C40H58O5Si3Na的HRMS(ESI)[M+H]+计算值725.3490,实测值725.3500。
化合物3.7a(产率:76％).1H NMR(CDCl3):δ7.65–7.61(m,5H),7.48–7.32(m,8H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),4.38(q,J＝6.8Hz,2H),4.16–4.03(m,1H),3.91–3.72(m,3H),3.59(dd,J＝10.2,5.9Hz,1H),3.08–2.95(m,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H),1.23(d,J＝6.2Hz,3H),1.05(s,9H),0.86(s,9H),0.02(s,6H).13C NMR(CDCl3):δ167.2,155.7,135.6,134.8,134.1,133.9,129.5,127.6,125.0,122.6,81.0,66.1,63.8,60.9,33.4,26.8,25.8,21.6,19.2,18.2,16.9,14.3,-5.4.C36H52O5Si2 Na的HRMS(ESI)[M+H]+计算值643.3251,实测值643.3243。
实施例6：合成化合物1.6a和3.6a
Figure BDA0002313248000000381
向化合物1.7a或化合物3.7a(6mmol)的THF(30mL)溶液中加入10％HCl(5mL)，并将所得溶液在室温搅拌3小时。用乙酸乙酯萃取该反应混合物。合并的有机层依次用NaHCO3溶液和盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物在硅胶柱上纯化，得到化合物1.6a或化合物3.6a，为无色油状物。
化合物1.6a(产率：82％).1H NMR(CDCl3):δ7.79(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.65(dd,J＝7.9,1.5Hz,2H),7.60(dd,J＝8.0,1.5Hz,2H),7.49–7.33(m,7H),7.12(t,J＝7.7Hz,1H),4.86(dd,J＝6.3,3.9Hz,1H),4.42–4.35(m,2H),3.99–3.81(m,4H),3.48–3.36(m,2H),2.89–2.82(m,1H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H),1.05(s,9H),0.08(s,9H).13C NMR(CDCl3):δ166.5,155.6,135.6,135.5,135.1,133.7,133.7,129.9,129.6,129.6,127.7,127.6,124.8,123.9,100.2,94.4,75.6,65.6,63.9,61.3,34.2,26.8,19.2,14.3,-0.5.C34H44O5Si2Na的HRMS(ESI)[M+H]+计算值611.2625,实测值611.2635。
化合物3.6a(产率：84％).1H NMR(CDCl3):δ7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.65–7.60(m,4H),7.50–7.32(m,7H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),4.48–4.34(m,2H),4.25–4.09(m,1H),3.95–3.86(m,2H),3.74(d,J＝11.8Hz,1H),3.60(dd,J＝11.9,5.6Hz,1H),3.09–2.89(m,2H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H),1.17(d,J＝6.3Hz,3H),1.05(s,9H).13C NMR(CDCl3):δ167.0,155.8,135.6,135.3,134.2,133.7,133.6,129.7,129.6,127.7,127.6,125.0,123.2,81.5,65.9,63.7,61.4,33.5,26.8,19.2,16.0,14.2.C30H38O5SiNa的HRMS(ESI)[M+H]+计算值529.2386,实测值529.2360。
实施例7：合成化合物1.5a和3.5a
Figure BDA0002313248000000391
室温下，将化合物1.6a或化合物3.6a(1当量)和KOH(2当量)在甲醇和水的溶液于室温搅拌4小时。将反应混合物倒入冰/水中，并用10％HCl酸化以将pH值调节至约2。然后将混合物用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有机层依次用NaHCO3溶液和盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物溶于Ac2O，并加热回流1小时。然后将反应混合物干燥，并将残余物在硅胶柱上纯化，得到化合物1.5a或化合物3.5a，为无色油。
化合物1.5a(产率：70％).1H NMR(CDCl3):δ7.65–7.62(m,3H),7.56–7.53(m,3H),7.47–7.29(m,6H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),5.22(ddd,J＝10.0,4.4,2.0Hz,1H),4.35(dd,J＝13.6,4.4Hz,1H),4.23(dd,J＝13.6,10.0Hz,1H),3.98–3.92(m,1H),3.88–3.82(m,1H),3.32(dt,J＝12.5,6.0Hz,1H),2.88(dt,J＝13.8,7.1Hz,1H),2.50(d,J＝2.0Hz,1H),1.05(s,9H).13C NMR(CDCl3):δ169.2,149.8,136.9,135.6,135.5,133.8,133.6,133.5,129.9,129.6,127.7,124.8,124.5,70.3,66.8,63.7,33.4,26.9,19.2.C29H30O4SiNa的HRMS(ESI)[M+H]+计算值493.1811,实测值493.1829。
化合物3.5a(产率：74％).1H NMR(CDCl3):δ7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.3Hz,2H),7.56(d,J＝7.3Hz,2H),7.48–7.31(m,7H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),4.50(br,1H),4.21(d,J＝13.4Hz,1H),4.04(dd,J＝13.4,5.5Hz,1H),3.87(q,J＝6.0Hz,2H),3.03–2.98(m,1H),2.91–2.86(m,1H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H),1.04(s,9H).13C NMR(CDCl3):δ169.9,151.9,136.5,135.5,133.7,133.6,131.9,130.6,129.6,127.6,123.3,122.7,99.9,68.7,63.6,33.5,26.8,19.2,17.7.C28H32O4SiNa的HRMS(ESI)[M+H]+计算值483.1968,实测值483.1965。
实施例8：合成化合物1.4a和3.4a
Figure BDA0002313248000000401
向化合物1.5a或化合物3.5a(1当量)的THF溶液中，加入四正丁基氟化铵(TBAF)(1.5当量)的THF溶液，并将得到的溶液搅拌2-3小时。将反应混合物倒入冰/水中，并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物在硅胶柱上纯化，得到化合物1.4a或化合物3.4a，为无色油状物。
化合物1.4a(产率：90％).1H NMR(CDCl3):δ7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),5.39–5.22(m,1H),4.38(dd,J＝13.6,4.3Hz,1H),4.24(dd,J＝13.4,10.3Hz,1H),3.89–3.74(m,2H),3.29–3.23(m,1H),2.85–2.79(m,1H),2.66(s,1H),2.23(br,1H).13C NMR(CDCl3):δ169.2,149.8,136.2,133.3,129.9,125.2,124.6,77.3,70.5,66.8,62.6,33.2.C13H12O4Na的HRMS(ESI)[M+H]+计算值255.0633,实测值255.0632。
化合物3.4a(产率：85％).1H NMR(CDCl3):δ7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),4.71–4.67(m,1H),4.31(dd,J＝13.5,2.8Hz,1H),4.14(dd,J＝13.5,5.8Hz,1H),3.82(t,J＝6.5Hz,2H),3.00(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),2.86(dt,J＝13.4,6.5Hz,1H),1.43(d,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(CDCl3):δ169.9,151.8,135.9,131.9,130.6,123.8,123.2,68.7,62.6,33.5,17.7.C12H14O4Na的HRMS(ESI)[M+H]+计算值245.0790,实测值245.0794。
实施例9：合成化合物1.3a和3.3a
Figure BDA0002313248000000402
0℃，向化合物1.4a或化合物3.4a(1当量)的丙酮溶液中加入琼斯试剂(由250mgCrO3、0.25mL H2SO4和0.75mL H2O制备)，直到反应混合物呈红色溶液。然后将反应混合物在室温下再搅拌3小时。然后将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物在硅胶柱上纯化，得到白色固体的化合物1.3a或化合物3.3a。
化合物1.3a(产率：65％).1H NMR(CD3OD):δ7.65(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.61(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),5.41(ddd,J＝9.0,4.2,2.2Hz,1H),4.52(dd,J＝13.7,4.2Hz,1H),4.31(dd,J＝13.7,9.0Hz,1H),4.01(d,J＝16.8Hz,1H),3.70(d,J＝16.8Hz,1H),3.23(d,J＝2.2Hz,1H).13C NMR(CD3OD):δ173.5,169.7,150.2,136.4,130.2,129.4,124.6,124.4,77.8,77.1,70.8,66.9,34.8.C13H9O5的HRMS(ESI)[M-H]-计算值245.0450,实测值245.0444。
化合物3.3a(产率：68％).1H NMR(CDCl3):δ7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),4.78–4.65(m,1H),4.35(d,J＝13.6Hz,1H),4.21(dd,J＝13.6,5.4Hz,1H),3.77(d,J＝16.4Hz,1H),3.66(d,J＝16.4Hz,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(CDCl3):δ177.0,169.4,152.3,136.2,132.3,126.7,123.3,121.9,77.8,68.8,35.8,17.7.C12H11O5的HRMS(ESI)[M-H]-计算值235.0606,实测值235.0617。
实施例10：合成化合物1.2a和3.2a
Figure BDA0002313248000000411
0℃，向化合物1.3a或化合物3.3a(1当量)、2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.4当量)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1.4当量)的DCM溶液中分批加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)(1.4当量)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用DCM(30mL)稀释，并依次用5％HCl溶液和盐水洗涤。所得有机层经无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物在硅胶柱上纯化，得到化合物1.2a或化合物3.2a，为黄色固体。
化合物1.2a(产率：75％).1H NMR(CDCl3)δ15.46(s,1H),7.73(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.52(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),5.33–5.30(m,1H),4.88(d,J＝17.5Hz,1H),4.46–4.42(m,2H),4.33(dd,J＝13.7,9.7Hz,1H),2.67(d,J＝2.2Hz,1H),1.80(s,3H),1.78(s,3H).13C NMR(CD3OD):δ171.6,170.2,150.6,136.7,129.4,124.4,124.1,101.9,77.7,77.4,70.8,67.3,60.2,25.0,19.5,13.1.C19H15O8的HRMS(ESI)[M-H]-计算值371.0767,实测值371.0760。
化合物3.2a(产率：73％).1H NMR(CD3OD):δ7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(br,1H),7.11(t,J＝7.2Hz,1H),4.63(br,1H),4.39–4.31(m,2H),4.16–4.05(m,2H),1.64(s,6H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H).13C NMR(CD3OD):δ195.7,171.6,171.1,166.8,152.5,136.2,131.3,130.8,129.6,123.0,102.2,101.7,89.3,77.6,68.9,60.1,42.5,24.9,19.5,16.7,13.1.C18H17O8的HRMS(ESI)[M-H]-计算值361.0923,实测值361.0915。
实施例11：合成化合物1.1a,2.1a和3.1a
Figure BDA0002313248000000421
化合物1.2a或化合物3.2a(1当量)、胺(即1.1a，吗啉；2.1a和3.1a，N-异丙基-2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-胺)(2当量)和三甲基氯硅烷(TMSCl)(3当量)的甲苯溶液加热回流2小时，然后将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并依次用NaHCO3溶液和盐水洗涤。所得有机层经无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物在硅胶柱上纯化，得到化合物1.1a，化合物2.1a或化合物3.1a，为淡黄色油。
化合物1.1a(产率：75％).1H NMR(CDCl3):δ7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.39–7.08(m,1H),5.37–5.17(m,1H),4.44(dd,J＝13.6,4.1Hz,1H),4.35–4.18(m,2H),3.85(d,J＝17.1Hz,1H),3.68–3.61(m,8H),3.45–3.30(m,2H),2.72(s,1H).13C NMR(CDCl3):δ200.9,168.5,164.9,149.9,136.9,131.3,128.3,125.4,124.4,78.1,70.7,66.7,66.7,66.6,48.4,46.8,44.3,42.2.C19H19NO6Na的HRMS(ESI)[M+H]+计算值380.1110,实测值380.1110。
化合物2.1a(产率：70％).1H NMR(CD3OD):δ7.66(t,J＝8.1Hz,1H),7.56(t,J＝6.7Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),5.42–5.39(m,1H),4.70–4.40(m,2H),4.41–4.19(m,2H),4.05–3.71(m,3H),3.70–3.56(m,19H),3.51–3.39(m,2H),3.36(s,3H),3.33(br,3H),1.25–1.18(m,6H).13C NMR(CD3OD):δ202.6,201.7,169.5,169.5,168.9,167.7,150.2,136.8,136.7,130.6,130.5,129.0,128.8,124.8,124.7,124.4,124.3,78.4,78.2,77.3,77.2,71.6,70.4,70.2,70.1,70.0,69.9,68.4,66.9,57.71,49.7,49.1,48.3,44.2,43.8,43.6,40.4,20.0,19.9,19.1,19.0.C31H45NO11Na的HRMS(ESI)[M+H]+计算值630.2890,实测值630.2878。
化合物3.1a(产率：74％).1H NMR(CDCl3):δ7.79–7.55(m,1H),7.45(d,J＝7.4Hz,1H),7.15–7.10(m,1H),4.63–4.55(m,1H),4.33(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),4.16(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),4.0–3.81(m,2H),3.71–3.45(m,26H),3.45–3.14(m,5H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H),1.16(d,J＝5.7Hz,6H).13C NMR(CDCl3):δ202.4,201.8,171.9,169.5,169.4,167.4,166.3,152.3,152.2,136.6,136.5,131.9,131.8,127.7,127.4,123.6,123.5,122.5,122.4,77.8,77.7,71.9,70.8,70.7,70.6,70.5,70.4,68.8,68.7,68.6,59.0249.4,48.9,48.6,46.4,44.8,44.7,43.7,40.7,21.2,20.4,17.7.C30H47NO11Na的HRMS(ESI)[M+H]+计算值620.3047,实测值620.3043。
实施例12：合成化合物1a,2a和3a
Figure BDA0002313248000000441
将化合物1.1a、化合物2.1a或化合物3.1a(1当量)，苊烯-1,2-二酮(1当量)和Et3N(1.5当量)在THF/MeOH(1:1)中的溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物在真空下干燥，并将获得的残余物溶于Ac2O(2mL)。将获得的溶液冷却至0℃，然后加入1-2滴浓硫酸。将得到的深紫色溶液用乙酸乙酯稀释，依次用NaHCO3溶液和盐水洗涤。所得有机层经无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物在硅胶柱上纯化，得到化合物1a，2a或3a。
化合物1a(深色固体。产率：64％).1H NMR(CDCl3):δ8.08(d,J＝7.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.85(d,J＝7.1Hz,1H),7.81–7.67(m,2H),7.61(m,2H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),5.13(s,1H),4.39(s,1H),4.25(s,1H),3.94–3.70(m,6H),3.58(d,J＝3.0Hz,2H),2.46(d,J＝1.9Hz,1H).13C NMR(CDCl3):δ198.8,171.2,168.8,163.5,162.6,155.2,145.6,136.2,131.6,129.7,129.6,128.8,128.0,125.4,124.8,67.2,66.9,65.8,60.4,47.9,42.7,21.7,15.3,14.2.C31H22NO6的HRMS(ESI)[M+H]+计算值504.1442,实测值504.1429。
化合物2a(深色粘稠的油。产率：60％).1H NMR(CD3CN):δ8.05(d,J＝8.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.90–7.56(m,6H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),5.19(br,1H),4.55–4.41(m,1H),4.26–4.17(m,1H),3.82–3.37(m,22H),3.31(d,J＝5.7Hz,5H),2.95(s,0.3H),2.71(s,0.6H),1.40(d,J＝6.7Hz,2H),1.30(d,J＝7.0Hz,0.4H),1.23–1.17(m,3.6H).13C NMR(CD3CN):δ198.9,168.7,163.9,157.7,150.0,144.8,136.0,131.8,130.9,129.6,128.9,128.8,128.0,125.2,123.1,71.6,70.2,70.0,69.8,68.6,66.7,57.9,50.6,40.2,20.9,20.8,19.8.C43H48NO11的HRMS(ESI)[M+H]+计算值754.3222,实测值754.3210。
化合物3a(深色粘稠的油。产率：68％).1H NMR(CDCl3):δ8.00–7.81(m,4H),7.77(dd,J＝17.7,7.0Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.63–7.49(m,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),4.78–4.55(m,2H),4.23–4.01(m,2H),3.82(t,J＝6.2Hz,2H),3.79–3.50(m,20H),3.50–3.31(m,5H),1.45–1.06(m,9H).13C NMR(CDCl3):δ198.8,169.56 164.3,159.9,155.2,145.3,136.1,132.8,131.7,130.9,129.9,128.9,128.7,127.9,123.6,117.3,78.1,71.9,70.6,70.5,68.9,59.0,50.8,40.6,21.7,21.6,20.6.C42H49NO11Na的HRMS(ESI)[M+Na]+计算值766.3203,实测值766.3241。
实施例13：化合物1a和2a的一氧化碳释放
Figure BDA0002313248000000451
将化合物1a或化合物2a(10mg)和猪肝酯酶(15mg)在30％DMSO/PBS(50mL)中的溶液在37℃下孵育48小时。然后加入MeOH(60mL)，并将溶液离心以除去蛋白质。将获得的溶液在真空下干燥，并将残余物酸化并用乙酸乙酯萃取。所得有机层经无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物在硅胶柱上纯化，得到环化的化合物1b或环化的化合物2b。
化合物1b.1H NMR(DMSO-d6):δ8.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(d,J＝7.1Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,2H),7.91(d,J＝7.0Hz,1H),7.73(m,3H),7.36(s,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),5.37(s,1H),3.95–3.75(m,4H),3.60(m,4H),3.39(s,1H),3.19(d,J＝12.3Hz,1H).13CNMR(DMSO-d6):δ167.9,136.6,133.9,132.3,131.7,130.3,128.9,128.6,128.5,128.4,127.6,123.9,123.8,122.9,121.9,79.5,66.4,61.7,47.5,42.0.C30H24NO6的HRMS(ESI)[M+H]+计算值494.1598,实测值494.1583。
化合物2b.1H NMR(CD3OD):δ8.45(d,J＝7.2Hz,1H),8.38(t,J＝8.4Hz,1H),7.99–7.93(m,3H),7.69–7.58(m,3H),7.33–7.22(m,2H),5.39(br,1H),4.11–3.90(m,2H),3.88–3.54(m,17H),3.50–3.38(m,4H),3.28–3.23(m,8H),1.56-1.52(m,1.6H),1.33(d,J＝6.9Hz,0.4H),1.24(d,J＝6.5Hz,1H),1.20(d,J＝6.5Hz,1H),1.14(d,J＝6.5Hz,1H),0.98(d,J＝6.4Hz,1H).13C NMR(CD3OD):δ171.2,150.2,136.4,136.1,135.9,135.2,135.2,134.8,133.8,132.5,131.3,131.1,130.9,130.3,128.2,127.9,127.8,127.7,127.4,123.7,123.5,122.4,122.2,121.7,121.4,79.6,76.8,71.4,70.2,70.1,70.0,69.9,69.9,69.8,69.7,69.6,68.7,68.6,65.5,61.3,57.7,57.7,54.8,51.2,51.2,40.5,33.9,20.4,20.3,20.0,19.9,19.4,19.2,18.8.C42H50NO11的HRMS(ESI)[M+H]+计算值744.3378,实测值744.3367。
实施例14：酶触发的一氧化碳释放
以下实施例描述了化合物1a和2b的一氧化碳释放研究。
在猪肝酯酶存在下，化合物1a和2b容易进行内酯基的水解和环加成以释放CO，半衰期分别为1小时和4小时(图2A和2B)。酯酶触发的一氧化碳释放的图解在方案3中描述。
方案3
Figure BDA0002313248000000461
通过对环化产物1b和2b的完全表征，可以确认CO的释放。此外，HPLC研究表明，在整个实验过程中均未观察到水解中间体(1ab*和2ab*，方案3)，环化产物1b和2b是各自反应中的唯一产物，这表明环化反应在实验条件下迅速发生，并且酶催化水解是限速步骤。同时，在没有酯酶的情况下，1a和2a的内酯水解相当缓慢，半衰期分别约为24小时或17小时(图2B-C，方形符号)。这也表明1a和2a的7元内酯环将炔的构象保持在不利于环加成的位置，证实了如果不使用酶水解就不能形成环化产物1b和2b。
为了进一步确认一氧化碳的释放，选择1a进行CO-肌红蛋白测定(图3)。为此目的，通过用氮气鼓泡至少20分钟，使肌红蛋白(0.5mg/ml)和酯酶(10单位/mL)的PBS(10mL，pH＝7.4)溶液脱气。向该脱气溶液中加入1a(0.45mg)的DMSO(1mL)溶液，并将所得溶液在37℃孵育4小时。然后加入连二亚硫酸钠溶液(1mL，22mg/mL)，得到红色溶液，将其用冰浴冷却至0℃，再搅拌1小时。然后，获取所得的粉红色溶液的UV-可见光光谱以确认CO的释放。结果示于图3。
实施例15：化合物1a和2a的细胞毒性结果
以下实施例描述了化合物1a和2a的细胞毒性测定。
将RAW 264.7细胞接种到96孔板中，并在补充有10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素/链霉素的达氏改良伊氏培养基(DMEM)中于37℃和5％CO2培养24小时。然后将RAW 264.7细胞在含有1％DMSO和化合物1a和2a(0–50μM)的DMEM中孵育24小时。然后将10μL MTT溶液添加到每个孔中，并在37℃下再孵育3小时。使用酶标仪测定570nm处的吸光度。测量细胞活力。1a/1b(斑点柱＝1a；实心柱＝1b)的细胞毒性结果示于图4A，2a/2b(斑点柱＝2a；实心柱＝2b)的细胞毒性结果示于图4B。
实施例16：化合物1a和2a的抗炎作用
确认1a和2a可以响应酯酶释放一氧化碳，因此研究了这些化合物的抗炎作用。具体地，研究了化合物对细胞内酯酶的反应，以便定量从化合物释放的一氧化碳的量。实验前一天，将RAW 264.7细胞接种到48孔板中。脂多糖(LPS)用于引发RAW 264.7细胞中的炎症反应。为此，将Raw 264.7细胞用不同浓度的1a，1b，2a，2b或3a预处理4小时，然后用LPS(1μg/mL)攻击1小时。LPS处理后1小时，收集细胞培养上清液。未经LPS处理的细胞培养物用作对照。细胞培养上清液中肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平通过商业ELISA试剂盒(ELISA Ready-SET-Go！
Figure BDA0002313248000000471
)进行测量。
如图5A和5B所示，1a和2a均剂量依赖性地抑制LPS诱导的TNF-α分泌。此外，对于1a和2a，在ELISA实验中均未观察到细胞活力的变化。同时，它们的CO释放后的环化产物没有显示出类似的作用，除了2b以外，在25μM时显示出一些TNF-α抑制作用(图5B)。作为另外的对照，细胞也用3a预处理，类似于前药1a和2a但没有炔烃部分。如所预期的，直到浓度达到25μM，3a才呈现有意义的抗炎作用(图5C)。这些结果表明观察到的效果是由释放的CO引起的，并且前药1a和2a释放了足够量的CO以抑制TNF-α的产生。
实施例17：CO释放的荧光成像
为了确认细胞内CO释放，采用报道的CO荧光探针COP-1来观察2a的CO释放。COP-1例如参见Michel等人(J.Am.Chem.Soc.2012,134,15668-15671)。成像实验前一天，将RAW264.7细胞接种到6孔板中。将化合物作为储备溶液溶解在DMSO中。将终浓度为1μM COP-1以及不同浓度的2a和3a(25μM，50μM)添加到细胞培养物中。加入化合物后，将细胞在37℃下孵育5小时。然后使用Zeiss荧光显微镜将细胞样品固定在FITC通道(激发：490nm，发射：525nm)下用于COP-1荧光的成像研究。如图6所示，用COP-1和2a共处理的细胞呈剂量依赖性显示荧光强度增加(图6A)，仅用探针或3a处理的细胞无荧光显示(图6B)，表明来自2a的细胞内CO释放。
IX.示例性实施方案
根据当前公开的主题提供的示例性实施方案包括但不限于权利要求和以下实施方案：
1.一种化合物，其包含环戊二烯酮部分、非反应性亲双烯体和将环戊二烯酮部分连接至非反应性亲双烯体的酶可裂解的系链部分，其中，所述酶可裂解的系链部分的裂解导致非反应性亲双烯体转化为反应性亲双烯体。
2.式I的化合物：
Figure BDA0002313248000000491
或其药学上可接受的盐，其中：
-X-Y-部分选自：-C(O)-O-和-O-C(O)-；
Z选自：-O-和-S-；
R1选自：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和-C(O)R1a；
R1a选自：C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、3-至8-元杂环基、5-至12-元杂芳基、–NR1bR1c、–OR1b和增溶部分；
R1b和R1c独立地选自：H、C1-8烷基、C3-8环烷基和增溶部分；
R2和R3独立地选自C6-10芳基，或者R2和R3任选地一起形成稠合的三环部分；
R4、R5和R6独立地选自：H和C1-6烷基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6任选地并且独立地被一个或多个R7取代；
每个R7独立地选自：C1-4烷基、卤素、-CN、-ORa、-C(O)Rb、-C(O)ORa、-OC(O)Rb、-N(Ra)2、–NRaC(O)Rb、-C(O)N(Ra)2、-S(O)Rb、-S(O)2Rb、-S(O)2ORa、-S(O)2N(Ra)2和-NRaS(O)2Rb；
每个Ra独立地选自：H和C1-4烷基；
每个Rb是C1-4烷基；和
下标t为0、1、2或3。
3.如实施方案2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述-X-Y-部分为-O-C(O)-。
4.如实施方案2或实施方案3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3一起形成稠合的三环部分。
5.如实施方案2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式Ia的结构：
Figure BDA0002313248000000501
6.如实施方案5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式Ib的结构：
Figure BDA0002313248000000502
7.如实施方案2-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R1a选自：3-至8-元杂环基和-NR1bR1c；
R1b选自：H和C1-8烷基；和
R1c选自：H、C1-8烷基和增溶部分。
8.如实施方案7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述增溶部分选自：低聚(乙二醇)，聚(乙二醇)和单糖。
9.如实施方案2所述的化合物，所述化合物选自下组：
Figure BDA0002313248000000503
及其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含实施方案1-9中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
11.一种用于将一氧化碳递送至需要的对象的方法，所述方法包括给予所述对象根据实施方案1-9中任一项所述的化合物或根据实施方案10所述的药物组合物。
12.一种用于治疗疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要的对象有效量的根据实施方案1-9中任一项所述的化合物或有效量的根据实施方案10所述的药物组合物。
13.如实施方案12所述的方法，其中，所述疾病或病症选自：炎症，癌症，器官移植，细菌感染和血栓形成。
虽然通过阐述和举例的方式详细描述了上述发明以进行清晰理解，但本发明技术人员应理解可在所附权利要求书范围内实施某些改变和修改。此外，本文提供的各参考文献通过引用全文纳入本文，就如同各参考文献单独通过引用纳入本文。

Claims (13)

1.一种化合物，其包含环戊二烯酮部分、非反应性亲双烯体和将环戊二烯酮部分连接至非反应性亲双烯体的酶可裂解的系链部分，其中，所述酶可裂解的系链部分的裂解导致非反应性亲双烯体转化为反应性亲双烯体。
2.如权利要求1所述的化合物，具有式I的结构：
Figure FDA0002313247990000011
或其药学上可接受的盐，其中：
-X-Y-部分选自：-C(O)-O-和-O-C(O)-；
Z选自：-O-和-S-；
R1选自：-C(O)R1a、H、C1-8烷基、C3-8环烷基和C6-10芳基；
R1a选自：–NR1bR1c、C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、3-至8-元杂环基、5-至12-元杂芳基、–OR1b和增溶部分；
R1b和R1c独立地选自：H、C1-8烷基、C3-8环烷基和增溶部分；
R2和R3一起形成稠合的三环部分，或
R2和R3是任选地独立选择的C6-10芳基；
R4、R5和R6独立地选自：H和C1-6烷基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6任选地并且独立地被一个或多个R7取代；
每个R7独立地选自：C1-4烷基、卤素、-CN、-ORa、-C(O)Rb、-C(O)ORa、-OC(O)Rb、-N(Ra)2、–NRaC(O)Rb、-C(O)N(Ra)2、-S(O)Rb、-S(O)2Rb、-S(O)2ORa、-S(O)2N(Ra)2和-NRaS(O)2Rb；
每个Ra独立地选自：H和C1-4烷基；
每个Rb是C1-4烷基；和
下标t为0、1、2或3。
3.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述部分-X-Y-为-O-C(O)-。
4.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3一起形成稠合的三环部分。
5.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式Ia的结构：
Figure FDA0002313247990000021
6.如权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式Ib的结构：
Figure FDA0002313247990000022
7.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R1a选自：3-至8-元杂环基和-NR1bR1c；
R1b选自：H和C1-8烷基；和
R1c选自：H、C1-8烷基和增溶部分。
8.如权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述增溶部分选自：低聚(乙二醇)，聚(乙二醇)和单糖。
9.如权利要求2所述的化合物，所述化合物选自下组：
Figure FDA0002313247990000031
及其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-9中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
11.一种用于将一氧化碳递送至需要的对象的方法，所述方法包括给予所述对象如权利要求1-9中任一项所述的化合物。
12.一种用于治疗疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要的对象有效量的如权利要求1-9中任一项所述的化合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述疾病或病症选自：炎症，癌症，器官移植，细菌感染和血栓形成。
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