CN112441980A - 用于fgfr抑制剂的吡唑类衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于FGFR抑制剂的吡唑类衍生物及其制备方法。具体为用作FGFR不可逆抑制剂的酰胺基吡唑类化合物、其制备方法和用途。本发明提供了式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、同位素取代物、前药或代谢产物。所述通式I的化合物具有FGFR抑制活性，能预防或治疗与FGFR活性或表达量相关的病症，优选比如癌症。

Description

用于FGFR抑制剂的吡唑类衍生物及其制备方法
技术领域
本发明公开了一种吡唑类衍生物及其制备方法，以及包含它们的药物组合物，和制备该药物组合物的方法，以及它们在治疗疾病中的用途。
背景技术
成纤维细胞生长因子(FGF)被认为是许多生理过程(如发育和血管发生过程中形态发生)的重要介质。目前存在超过25种已知的FGF家族成员。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族则包括4个成员：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，它们分别由胞外配体结合区、单跨膜区和细胞内胞质蛋白酪氨酸激酶区组成。在FGF刺激下，FGFR发生二聚作用和转磷酸作用，这导致受体活化。而受体的活化足以恢复和激活特定的下游信号配体，所述下游信号配体参与各种过程如细胞生长、细胞代谢和细胞存活的调节。结果就是FGF和FGFR有可能引起和/或促进肿瘤的生成。
目前已知很多证据表明FGF信号传导与人类癌症直接相关，有报道称在不同范围的肿瘤类型如膀胱、肾细胞和前列腺肿瘤中各种FGF的表达增加。FGF还被描述为强有力的血管生成因子。而在生理状态下，其受体成员之一FGFR4信号通路被严格控制，但FGFR4信号失调导致癌症的发生、发展、存活和转移。因此，成纤维细胞生长因子受体FGFR被广泛认为是一类抗肿瘤的重要药物靶点。比如，在PCT/GB2007/004917中公开的AZD4547就是靶向FGFR1、2和3的抑制剂，用于治疗乳腺癌和非小细胞肺癌。其结构如下所示：
Figure BDA0002507501350000011
上述的AZD4547已知对FGFR1、FGFR2和FGFR3的生物活性具有较强的抑制作用，但其对FGFR4的抑制作用较弱，因此其对依赖FGFR4活性的肿瘤抑制效果不显著，比如原发性肝癌等。而且，AZD4547属于可逆性FGFR抑制剂，因此，其具有药效不够持久和强烈、容易引发耐药等缺点。Fairhurst等人在Medchemcomm.2017；8:1604–1613公开了化合物a,可以做为泛FGFR不可逆抑制剂，但是该抑制剂存在着理化性质差、口服药代动力学性质差等缺点，不易开发成口服药物。
Figure BDA0002507501350000012
因此，本领域迫切需要开发能够口服起效的泛FGFR不可逆抑制剂。该类泛FGFR不可逆抑制剂对FGFR不同亚型依赖的肿瘤细胞均有较好活性，特别是对肝癌/胆管癌等异质性很强的肿瘤细胞株展现出了优异的抑制活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种泛FGFR不可逆性抑制剂，尤其是对于FGFR4不可逆的抑制剂。
本发明第一方面，提供了一种式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、同位素取代物、前药或代谢产物：
Figure BDA0002507501350000021
其中，
Figure BDA0002507501350000022
表示双键或三键；
R6选自H或无，且当
Figure BDA0002507501350000023
表示双键时，R6为H,当
Figure BDA0002507501350000024
为三键时，R6为无；
X、Y、Z分别独立的选自C或N；
R1的个数为1-3个，且独立地选自H、卤素，-OH，-CN，-NO2，
-CO2R1-1基团，
-CONR1-20R1-3基团，
-NR1-4COR1-5基团，
-NR1-6CO2R1-7基团，
-NR1-8R1-9基团，
-SO2R1-10基团，
-SO2NR1-11R1-12基团，
-NR1-13SO2R1-14基团，
C1-C8烷基基团，C3-C8环烷基基团，C2-C8链烯基基团，3-8元杂环基基团，C1-C6烷氧基基团，5-10元芳环基基团，5-10元杂芳环基团，或者两个相邻的R1基团与和它们连接的原子一起形成3-8元碳环基团或杂环基团，或者两个相邻的R1基团与和它们连接的原子一起形成5-10元芳环基团或杂芳环基团，所述的杂环基团或杂芳环基团包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S；且上述的基团可任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：-D、卤素、-OH、-CN、-NO2、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基硫基、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-NH(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基-C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基、取代或未取代的C1-C6烷氧基羰基、异羟肟酸基、-S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)2(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、
-S(O)N(取代或未取代C1-C6烷基)2、-S(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的5-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的3-8元杂环基，取代或未取代的3-8元碳环基，其中，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S，且所述取代基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C3-C6环烷基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、氨基(-NH2)、-N(未取代或卤代的C1-C6烷基)2、-NH(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CO2(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CF3；
R2选自F，
-CO2R2-1基团，
-CONR2-20R2-3基团，
-NR2-4COR2-5基团，
-NR2-6CO2R2-7基团，
-NR2-8R2-9基团，
-SO2R2-10基团，
-SO2NR2-11R2-12基团，
-NR2-13SO2R2-14基团，
C1-C8烷基基团，C2-C8链烯基基团，C1-C6烷氧基基团，3-8元碳环基基团，3-8元杂环基基团，5-10元芳环基基团，5-10元杂芳环基团，或者两个相邻的R2基团与和它们连接的原子一起形成3-8元碳环基团或杂环基团，所述的杂环基团或杂芳环基团包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S；且上述的基团可任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：F、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基硫基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C3-C8环烷基-C1-C8烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、5-10元芳基、5-10元杂芳基、3-8元杂环基，3-8元碳环基，其中，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S，且所述取代基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：F、氟代的C1-C6烷基、氟代的C1-C6烷氧基、氟代的C3-C8环烷基、氟代的C1-C6烷基硫基、(氟代的C1-C6烷基)NH-、(氟代的C1-C6烷基)2N-、-CO2(氟代C1-C6烷基)；
R3选自H，
-CO2R3-1基团，
-CONR3-20R3-3基团，
-NR3-4COR3-5基团，
-NR3-6CO2R3-7基团，
-NR3-8R3-9基团，
-SO2R3-10基团，
-SO2NR3-11R3-12基团，
-NR3-13SO2R3-14基团，
C1-C8烷基基团，C3-C8环烷基基团，C2-C8链烯基基团，3-8元杂环基基团，C1-C6烷氧基基团，5-10元芳环基基团，5-10元杂芳环基团，所述的杂环基团或杂芳环基团包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S；且上述的基团可任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：-D、卤素、-OH、-CN、-NO2、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基硫基、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-NH(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基-C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基、取代或未取代的C1-C6烷氧基羰基、异羟肟酸基、-S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)2(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)N(取代或未取代C1-C6烷基)2、-S(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的5-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的3-8元杂环基，取代或未取代的3-8元碳环基，其中，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S，且所述取代基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C3-C6环烷基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、氨基(-NH2)、-N(未取代或卤代的C1-C6烷基)2、-NH(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CO2(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CF3；
R5选自H、C1-C6烷基基团，C1-C6烷氧基基团；上述的基团可任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：-D、卤素、-OH、-CN、-NO2、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基硫基、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-NH(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基-C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基、取代或未取代的C1-C6烷氧基羰基、异羟肟酸基、-S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)2(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)N(取代或未取代C1-C6烷基)2、-S(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的5-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的3-8元杂环基，取代或未取代的3-8元碳环基，其中，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S，且所述取代基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、-N(未取代或卤代的C1-C6烷基)2、-NH(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CO2(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CF3；
R1-1代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、或未取代或卤代的C3-C6环烷基；
R1-2和R1-3各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R1-2和R1-3与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4-6元饱和杂环；
R1-4和R1-5各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R1-4和R1-5与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4-6元饱和杂环；
R1-6和R1-7各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R1-6和R1-7和与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4至6-元饱和杂环；
R1-8和R1-9各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R1-8和R1-9和与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4-6元饱和杂环；
R1-10代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基；
R1-11和R1-12各自独立代表H、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，或R1-11和R1-12和与它们连接的氮原子一起形成4-6元饱和杂环，且所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、-NH2、(未取代或卤代的C1-C4烷基)2N-、(未取代或卤代的C1-C4烷基)NH-、-OH；
R1-13和R1-14各自独立代表C1-C6烷基、C1-C6环烷基，或R1-13和R1-14和与它们连接的氮原子一起形成4-6元饱和杂环，且所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、-NH2、(未取代或卤代的C1-C4烷基)2N-、(未取代或卤代的C1-C4烷基)NH-、-OH；
R2-1代表氟代的C1-C6烷基或氟代的C3-C6环烷基；
R2-2和R2-3分别独立代表氟代C1-C6烷基，氟代的C3-C6环烷基，或R2-2和R2-3与它们连接的氮原子一起形成氟代的4-6元饱和杂环；
R2-4和R2-5分别独立代表氟代C1-C6烷基，氟代的C3-C6环烷基，或R2-4和R2-5与它们连接的氮原子一起形成氟代的4-6元饱和杂环；
R2-6和R2-7分别独立代表氟代C1-C6烷基，氟代的C3-C6环烷基，或R2-6和R2-7与它们连接的氮原子一起形成氟代的4-6元饱和杂环；
R2-8和R2-9分别独立代表氟代C1-C6烷基，氟代的C3-C6环烷基，或R2-8和R2-9与它们连接的氮原子一起形成氟代的4-6元饱和杂环，或R2-8和R2-9与它们连接的氮原子一起形成氟代的5-10元不饱和杂芳环，或R2-8和R2-9与它们连接的氮原子一起形成氟代的5-10元杂芳环；
R2-10代表氟代的C1-C6烷基或氟代的C3-C6环烷基；
R2-11和R2-12分别独立代表氟代C1-C6烷基，氟代的C3-C6环烷基，或R2-8和R2-9与它们连接的氮原子一起形成氟代的4-6元饱和杂环；
R2-13和R2-14分别独立代表氟代C1-C6烷基，氟代的C3-C6环烷基，或R2-8和R2-9与它们连接的氮原子一起形成氟代的4-6元饱和杂环；
R3-1代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、或未取代或卤代的C3-C6环烷基；
R3-2和R3-3各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R3-2和R3-3与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4-6元饱和杂环；
R3-4和R3-5各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R3-4和R3-5与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4-6元饱和杂环；
R3-6和R3-7各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R3-6和R3-7和与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4至6-元饱和杂环；
R3-8和R3-9各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R3-8和R3-9和与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4-6元饱和杂环；
R3-10代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基；
R3-11和R3-12各自独立代表H、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，或R3-11和R3-12和与它们连接的氮原子一起形成4-6元饱和杂环，且所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、-NH2、(未取代或卤代的C1-C4烷基)2N-、(未取代或卤代的C1-C4烷基)NH-、-OH；
R3-13和R3-14各自独立代表C1-C6烷基、C1-C6环烷基，或R3-13和R3-14和与它们连接的氮原子一起形成4-6元饱和杂环，且所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、-NH2、(未取代或卤代的C1-C4烷基)2N-、(未取代或卤代的C1-C4烷基)NH-、-OH。
作为一种优选的实施方式，R3选自5-10元芳环基基团，5-10元杂芳环基团，所述的杂环基团或杂芳环基团包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S；且上述的基团可任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：-D、卤素、-OH、-CN、-NO2、卤代或未取代的C1-C6烷氧基、卤代或未取代的C3-C8环烷基、卤代或未取代的C1-C6烷基硫基、-N(卤代或未取代的C1-C6烷基)2、-NH(卤代或未取代的C1-C6烷基)、卤代或未取代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、卤代或未取代的C3-C8环烷基-C1-C8烷基、卤代或未取代的C1-C6烷基羰基、卤代或未取代的C1-C6烷氧基羰基、异羟肟酸基、-S(O)2N(卤代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)2(卤代或未取代的C1-C6烷基)、-N(卤代或未取代的C1-C6烷基)S(O)2N(卤代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)N(卤代或未取代C1-C6烷基)2、-S(O)(卤代或未取代的C1-C6烷基)、-N(卤代或未取代的C1-C6烷基)S(O)N(卤代或未取代的C1-C6烷基)2、-N(卤代或未取代的C1-C6烷基)S(O)(卤代或未取代的C1-C6烷基)、卤代或未取代的5-10元芳基、卤代或未取代的5-10元杂芳基、卤代或未取代的3-8元杂环基，卤代或未取代的3-8元碳环基，其中，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S。
作为一种优选的实施方式，所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、同位素取代物、前药或代谢产物具有如下式II所示的结构：
Figure BDA0002507501350000071
其中，R4为1-5个，且各自独立表示H、卤素，-OH，-CN，-NO2，
-CO2R4-1基团，
-CONR4-20R4-3基团，
-NR4-4COR4-5基团，
-NR4-6CO2R4-7基团，
-NR4-8R4-9基团，
-SO2R4-10基团，
-SO2NR4-11R4-12基团，
-NR4-13SO2R4-14基团，
C1-C8烷基基团，C3-C8环烷基基团，C2-C8链烯基基团，3-8元杂环基基团，C1-C6烷氧基基团，5-10元芳环基基团，5-10元杂芳环基团，或者两个相邻的R1基团与和它们连接的原子一起形成3-8元碳环基团或杂环基团，或者两个相邻的R1基团与和它们连接的原子一起形成5-10元芳环基团或杂芳环基团，所述的杂环基团或杂芳环基团包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S；且上述的基团可任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：-D、卤素、-OH、-CN、-NO2、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基硫基、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-NH(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基-C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基、取代或未取代的C1-C6烷氧基羰基、异羟肟酸基、-S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)2(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)N(取代或未取代C1-C6烷基)2、-S(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的5-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的3-8元杂环基，取代或未取代的3-8元碳环基，其中，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S，且所述取代基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C3-C6环烷基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、氨基(-NH2)、-N(未取代或卤代的C1-C6烷基)2、-NH(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CO2(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CF3；
R4-1代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、或未取代或卤代的C3-C6环烷基；
R4-2和R4-3各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R1-2和R1-3与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4-6元饱和杂环；
R4-4和R4-5各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R4-4和R4-5与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4-6元饱和杂环；
R4-6和R4-7各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R4-6和R4-7和与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4至6-元饱和杂环；
R4-8和R41-9各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R4-8和R4-9和与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4-6元饱和杂环；
R4-10代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基；
R4-11和R4-12各自独立代表H、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，或R4-11和R4-12和与它们连接的氮原子一起形成4-6元饱和杂环，且所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、-NH2、(未取代或卤代的C1-C4烷基)2N-、(未取代或卤代的C1-C4烷基)NH-、-OH；
R4-13和R4-14各自独立代表C1-C6烷基、C1-C6环烷基，或R4-13和R4-14和与它们连接的氮原子一起形成4-6元饱和杂环，且所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、-NH2、(未取代或卤代的C1-C4烷基)2N-、(未取代或卤代的C1-C4烷基)NH-、-OH；
其他如上述定义。
作为一种优选的实施方式，R1选自下组：H、Cl、F、Br、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷基羟基、-(C1-C3烷基)N(C1-C3烷基)2、-(C1-C3烷基)NH2、C1-C3烷氧基、-O-(C1-C3烷基)-OH、-O(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NHPh、-NH(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)N(C1-C3烷基)2、-CONH2、-NHCO(C1-C3烷基)、-NHCOH、-NHCOPh、-CO2H、-CO2(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2。
作为一种优选的实施方式，R2选自下组：-F、氟代的C1-C4烷基、氟代的C1-C4烷基羟基、-(氟代的C1-C3烷基)N(C1-C3烷基)2、-(氟代的C1-C3烷基)NH(C1-C3烷基)、-(C1-C3烷基)N(氟代的C1-C3烷基)2、-(C1-C3烷基)NH(氟代的C1-C3烷基)、-(氟代的C1-C3烷基)NH2、氟代的C1-C3烷氧基、-O-(氟代的C1-C3烷基)-OH、-O(氟代的C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-O(C1-C3烷基)O(氟代的C1-C3烷基)、-N(氟代的C1-C3烷基)2、-NH(氟代的C1-C3烷基)、氟代苯基氨基、-NH(氟代的C1-C3烷基)N(C1-C3烷基)2、-NH(C1-C3烷基)N(氟代的C1-C3烷基)2、-NH(C1-C3烷基)NH(氟代的C1-C3烷基)、-NH(氟代的C1-C3烷基)NH(C1-C3烷基)、-NHCO(氟代的C1-C3烷基)、氟代苯酰胺、-CO2(氟代的C1-C3烷基)、-SO2(氟代的C1-C3烷基)、-NHSO2(氟代的C1-C3烷基)、-SO2N(氟代的C1-C3烷基)2、3-7元碳环基基团，3-7元杂环基基团，5-6元芳环基基团，5-6元杂芳环基团，所述的杂环基团或杂芳环基团包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S；且上述的环基基团可任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：F、氟代的C1-C4烷氧基、氟代的C3-C8环烷基、氟代的C1-C4烷基硫基、-N(氟代的C1-C6烷基)2、-NH(氟代的C1-C6烷基)、氟代的C1-C3烷基-O-C1-C3烷基、C1-C3烷基-O-氟代的C1-C3烷基、氟代的C3-C6环烷基-C1-C4烷基、C3-C6环烷基-氟代的C1-C4烷基、氟代的C1-C4烷基羰基、氟代的C1-C4烷氧基羰基、-S(O)2N(氟代的C1-C4烷基)2、-S(O)2(氟代的C1-C4烷基)、-N(氟代的C1-C4烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C4烷基)S(O)2N(氟代的C1-C4烷基)2、-S(O)N(氟代的C1-C4烷基)2、-S(O)(氟代的C1-C4烷基)、-N(氟代的C1-C4烷基)S(O)N(C1-C4烷基)2、-N(C1-C4烷基)S(O)N(氟代的C1-C4烷基)2、-N(氟代的C1-C4烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)(氟代的C1-C6烷基)、氟代的5-6元芳基、氟代的5-6元杂芳基、氟代的3-7元杂环基，氟代的3-7元碳环基，其中，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S。
作为一种优选的实施方式，R5选自下组：H、C1-C6烷基基团，C1-C6烷氧基基团；上述的基团可任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：-D、卤素、-OH、-CN、-NO2、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-NH(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的5-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的3-8元杂环基，取代或未取代的3-8元碳环基，其中，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S，且所述取代基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、-N(未取代或卤代的C1-C6烷基)2、-NH(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CF3。
作为进一步优选的实施方式，R1选自下组：H、Cl、F、Br、-OH、C1-C3烷基、C1-C3烷基羟基、-(C1-C3烷基)N(C1-C3烷基)2、-(C1-C3烷基)NH2、C1-C3烷氧基、-O-(C1-C3烷基)-OH、-O(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NHPh、-NH(C1-C3烷基)。
作为进一步优选的实施方式，R2选自下组：-F、氟代的C1-C3烷基、氟代的C1-C3烷氧基、-N(氟代的C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、-(氟代的C1-C3烷基)N(C1-C3烷基)2、-(氟代的C1-C3烷基)NH(C1-C3烷基)、-(C1-C3烷基)N(氟代的C1-C3烷基)2、-(C1-C3烷基)NH(氟代的C1-C3烷基)、-(氟代的C1-C3烷基)NH2、-O-(氟代的C1-C3烷基)-OH、-O(氟代的C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-O(C1-C3烷基)O(氟代的C1-C3烷基)、-N(氟代的C1-C3烷基)2、-NH(氟代的C1-C3烷基)、-NH(氟代的C1-C3烷基)N(C1-C3烷基)2、-NH(C1-C3烷基)N(氟代的C1-C3烷基)2、-NH(C1-C3烷基)NH(氟代的C1-C3烷基)、-NH(氟代的C1-C3烷基)NH(C1-C3烷基)、-NHCO(氟代的C1-C3烷基)、-CO2(氟代的C1-C3烷基)、-SO2(氟代的C1-C3烷基)、-NHSO2(氟代的C1-C3烷基)、-SO2N(氟代的C1-C3烷基)2、
Figure BDA0002507501350000091
Figure BDA0002507501350000092
其中这些环基中的H可被至少一个选自以下的基团的取代基取代：F、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2CF3、CH2CH2CHF2、CH2CF2CF3。
作为进一种优选的实施方式，R5选自下组：H、C1-C4烷基基团，C1-C4烷氧基基团；上述的基团可任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：-D、卤素、-OH、-CN、-NO2、取代或未取代的C1-C3烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷基、-N(取代或未取代的C1-C3烷基)2、-NH(取代或未取代的C1-C3烷基)、取代或未取代的5-6元芳基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的3-6元杂环基，取代或未取代的3-7元碳环基，其中，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S，且所述取代基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、未取代或卤代的C1-C3烷基、未取代或卤代的C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、-N(未取代或卤代的C1-C3烷基)2、-NH(未取代或卤代的C1-C3烷基)、-CF3。
作为更进一步的优选实施方式，R2选自下组：-F、氟代的C1-C3烷基、氟代的C1-C3烷氧基、
Figure BDA0002507501350000101
作为再进一步的优选方式，本发明所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、同位素取代物、前药或代谢产物，选自以下的结构：
Figure BDA0002507501350000111
本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、同位素取代物、前药或代谢产物用于治疗或预防与FGFR的活性或表达量相关的疾病。
在一个优选的实施方式中，所述的疾病选自下组：膀胱癌、肝癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、子宫颈癌、结肠癌、甲状腺癌、皮肤癌、胆管癌、急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、Burketts淋巴瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、早幼粒细胞白血病、纤维肉瘤、横纹肌瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤、神经胶状瘤。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：
(i)作为活性成分的如本发明第一方面所述的有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、同位素取代物、前药或代谢产物；和
(ii)药学上可接受的载体。
在一个优选实施方式中，所述的药物组合物还包括(iii)第二活性成分。
在另一个优选实施方式中，所述的药物组合物用于治疗或预防与FGFR的活性或表达量相关的疾病，优选地，所述的疾病选自下组：膀胱癌、肝癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、子宫颈癌、结肠癌、甲状腺癌、皮肤癌、胆管癌、急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、Burketts淋巴瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、早幼粒细胞白血病、纤维肉瘤、横纹肌瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤、神经胶状瘤。
本发明的第四方面，提供了一种如式I或式II化合物，或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、同位素取代物、前药、代谢产物或它们混合物用于选自下组的用途：
(1)制备治疗或预防与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病的药物组合物；
(2)制备FGFR激酶抑制剂。
在一个优选的实施方式中，所述的FGFR激酶选自下组：FGFR1、FGFR2、FGFR3，和FGFR4。
在一个优选的实施方式中，所述的疾病选自下组：膀胱癌、肝癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、子宫颈癌、结肠癌、甲状腺癌、皮肤癌、胆管癌、急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、Burketts淋巴瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、早幼粒细胞白血病、纤维肉瘤、横纹肌瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤、神经胶状瘤。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，如式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、同位素取代物、前药或代谢产物具有优异的FGFR激酶抑制活性，特别是对于FGFR4的抑制活性，因此可以用于治疗或预防FGFR激酶相关的疾病。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性，其可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”之义。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“羟基”是指-OH基团。
“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基。
“羰基”是指-C(＝O)-基团。
“硝基”是指-NO2。
“氰基”是指-CN。
“氨基”是指-NH2。
“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基。
“羧基”是指-COOH。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。就本发明而言，术语“烷基”指含有1至8个碳原子的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至20个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烃基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，环烃基中的碳原子可以任选地被氧化。环烃基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申请中，术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申请中，术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，“任选地”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。本发明权利要求书和说明书部分所述的“任选地”的取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环烃基。
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族则包括4个成员：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，它们分别由胞外配体结合区、单跨膜区和细胞内胞质蛋白酪氨酸激酶区组成。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and TechnicalLtd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
本发明还包括本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐的所有适宜的同位素变体。本发明的化合物或其药学上可接受的盐的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子数、但原子质量与自然界经常发现的原子质量不同的原子所替换的那些。可以掺入到本发明的化合物及其药学上可接受的盐中的同位素包括但不限于H、C、N和O的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Cl和125I。本发明所述化合物或其药学上可接受的盐的同位素变体可以通过常规技术、采用适宜试剂的适当同位素变体来制备。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明所述“肿瘤”包括但不限于努南综合症、豹综合症、青少年髓单核细胞白血病、成神经细胞瘤、肉瘤、黑色素瘤、关节软骨瘤、胆管瘤、白血病、乳腺癌、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、肾癌、口腔癌/头癌、成神经细胞瘤、头颈的鳞状细胞癌、间变性大细胞淋巴瘤或成胶质细胞瘤等疾病。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington’s,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganiSynthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
式I化合物
本发明提供了一种式I所示的化合物：
Figure BDA0002507501350000181
其中，式I化合物可转化为药学上可接受的盐，例如酸加成盐：例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或碱金属盐：例如钠盐或钾盐；
式I化合物还可以以立体异构体等形式存在，如常温下的互变异构体、几何异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物；
式I化合物中的氢原子可以以其同位素氘的形式而存在，例如-CH3可以以-CD3形式存在，-CH2-可以以-CD2-形式存在。
我们已发现本发明中定义的化合物或其药学上可接受的盐为有效的抗癌药，其性质被认为由FGFR活性的调节或抑制产生。因此本发明化合物被期望用于治疗完全由或部分由FGFR诱导的疾病或医学病症，即所述化合物可用于在需要此等治疗的温血动物中产生FGFR抑制作用。优选地，所述的FGFR包括：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。
本发明化合物被期望具有广谱抗癌特性，因为在众多人类癌症中己经观察到FGFR的非控表达或异常激活，包括但不限于膀胱、肝、胃、乳腺、前列腺和多发性骨髓瘤。因此期望本发明化合物将具有对抗这些癌症的抗癌活性。此外，期望本发明化合物将具有抗白血病、淋巴恶性肿瘤和实体瘤例如在组织：如肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤的活性。在一个实施方案中，本发明化合物被期望有利地延缓例如皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性实体瘤的生长。更具体地，本发明化合物或其药学上可接受的盐被期望抑制与FGFR有关的肿瘤的生长，特别是生长和扩散显著依赖于FGFR的那些肿瘤，包括例如某些膀胱、肝、胃、乳腺和前列腺肿瘤和多发性骨髓瘤。
药物组合物
本发明另一方面，提供了如文中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：黑素瘤、乳头状甲状腺癌、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴恶性肿瘤、多发性骨髓瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性的实体瘤。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包括如文中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。所述的药物组合物用于在温血动物如人中产生FGFR抑制作用或抗癌作用。
本发明提供了一种用于治疗温血动物如人中所患以下疾病的药物组合物：黑素瘤、乳头状甲状腺癌、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴恶性肿瘤、多发性骨髓瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和政腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺的原发性和再发性的实体瘤。所述组合物包括如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
可仅使用式I化合物及其药学上可接受的盐本身，但通常以药物组合物的形式给予，其中式(I)化合物或盐(活性成分)结合药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。药物组合物可包含总组合物重量的0.01-99％w(重量百分比)、0.05-80％w、0.10-70％w，和/或甚至0.10-50％w的活性成分，这取决于给予方式。
本发明进一步提供了一种制备本发明药物组合物的方法，所述药物组合物包括将如文中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合。
药物组合物可以局部(例如，皮肤或肺和/或气道)给予，例如以乳膏剂、溶液剂、混悬剂、六氟烷气雾剂和干粉制剂的形式；或全身给予，例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂形式的口服给药；或以溶液剂或混悬剂形式的胃肠道给予；或皮下给予；或以栓剂形式的直肠给药；或经皮给予。
使用本领域熟知的常规药物赋形剂通过常规方法可得到本发明组合物。因此，意欲用于口服使用的组合物可包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂制备的合适的药学上可接受的赋形剂，包括例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；成粒剂和崩解剂如玉米淀粉或algenic acid；粘合齐如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或丙脂，和抗氧剂如抗坏血酸。片剂可不包衣或使用本领域熟知的常规包衣料和方法包衣来改善其崩解和随后活性成分在胃肠道的吸收，或改善其稳定性和/或外观。
用于口服的组合物可为硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性团体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或可为软明胶胶囊形式，其中活性成分可与水，或油：如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
混悬水溶液通常包含细小粉末形式的活性成分和一种或多种助悬剂如羧甲基纤维素纳、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸纳、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂如卵磷脂或1，2-环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇)，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酸肝衍生的偏酯的缩合产物(如聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯(Polyethylenesorbitanmonooleate))。混悬水溶液还可包含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯、抗氧剂(如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿司帕坦))。
油性混悬剂可通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中来制备。油性混悬剂还可包含增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六烷基醇。可加入如前所列的那些甜味剂和矫味剂来获得可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧剂如抗坏血酸来保存。
适合于通过加水来制备水性混悬剂的可分散的粉剂和颗粒剂通常通过包含活性成分和分散或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂已通过以上提及的那些举例说明。还可存在其他赋形剂如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药物组合物还可为水包油型乳剂的形式。油相可为植物油如橄榄油或花生油，或矿物油如液体石蜡，或任何这些的混合物。合适的乳化剂可为例如天然存在的树胶如阿拉伯胶或西黄蓍胶，天然存在的磷脂如大豆磷脂、卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如脱水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可与甜味剂如丙三醇、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖配制，同时还可包含镇痛剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
药物组合物还可为无菌注射水性或油性混悬剂的形式，其可根据已知方法使用一种或多种以上已提及的适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂。无菌注射制剂还可为在毒、在胃肠外可接受的稀释剂或溶剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液)中的无菌注射溶液或混悬剂。
栓剂可通过将活性成分与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体并因此在直肠中熔化释放药物。合适的赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。
局部用制剂如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或水性或油性的溶液剂或混悬剂，通常可使用本领域熟知的常规方法通过用活性成分与常规的、局部可接受的赋形剂或稀释剂配制得到。
吹入给药的组合物可以含,例如平均粒径30μ或更小的细小分散的粉末给予，该粉末仅含活性成分本身或用一种或多种生理学可接受的载体如乳糖稀释。随后方使地将用于吹入的粉末置于含，例如1-50mg活性成分的胶囊剂中，与涡轮吸入装置(turbo-inhalerdevice)使用，例如用于吹入已知药物色甘酸纳。
经吸入给予的组合物可为常规加压气雾剂的形式，该加压气雾剂将活性成分配制成含细小分散固体或液滴的气雾剂。可使用常规气雾剂推进剂如挥发性氟化烃类或烃类并且该气雾剂装置能方便地测定活性成分的量。
根据众所周知的医学原则，用于治疗目的的本发明化合物的剂量大小将自然地根据病症的性质和严重程度、动物或病人的年龄和性别以及给药途径而变化。
一般而言，给予的本发明化合物以便获得例如0.1mg至1000mg范围的活性成分/kg体重的日剂量，如果需要也可以用分剂量形式给予。但是，日剂量必须根据所治疗的宿主、具体的给药途径、所治疾病的严重程度而变化。因此，最佳剂量可由治疗任何具体患者的医师决定。一般而言，当使用非胃肠道途径时给予剂量较低。因此，例如对于静脉内给药，通常将使用在例如0.1mg至30mg活性成分/kg体重的剂量。类似地，对于吸入给予，通常将使用在例如0.1mg至25mg活性成分/kg体重的剂量。但是优选口服给药。例如意欲人口服给药的制剂通常将包含0.1mg至2g活性成分。
对于其他制剂、给药途径和剂量方案的信息，可参考Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)的公开。
组合疗法
前文定义的抗癌治疗可用作单一疗法，也可用作组合疗法,即采用本发明化合物进行治疗外，还同时采用常规手术或放疗或化疗。此类化疗可包括一种或多种以下种类的抗肿瘤剂：
(1)用于肿瘤内科的其他抗增殖/抗肿瘤药及其组合：例如烷化剂(如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和硝基脲)，抗代谢药(如吉西他滨和抗叶酸剂如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶吟、阿糖胞苷和羟基脲)，抗肿瘤抗生素(如蒽环类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)，抗有丝分裂剂(长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，紫杉烷如紫杉醇和多西紫杉醇和polokinase抑制剂)，和拓扑异构酶抑制剂(鬼臼素如依托泊苷和替尼泊苷、安丫啶、托泊替康和喜树碱)；
(2)细胞生长抑制剂：抗雌激素药(如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素药(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、氟氯唑和依西美坦)和5*-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(3)抑制癌细胞入侵的药物：例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯代-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01194341)和N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]-2-甲基咪啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(dasatinib，BMS-354825，J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661)，和金属蛋白酶抑制剂例如马立马司他，和尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能的抑制剂或Heparanase的抗体；
(4)生长因子功能抑制剂：包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(如抗erbB2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]、抗-EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225])和由Stem等在Critical reviews in oncology/hematology，2005，第54卷，第11-29页中公开的任何生长因子或生长因子受体抗体)，这些抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂例如表皮生长因子家族抑制剂(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯代-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗琳代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼gefitinib，AZD1839)、N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺(AZD9291)、N-(3-乙块基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-酰基酰氨基-N-(3-氯代-4-氟苯基)-7-(3-吗琳代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼、血小板衍生生长因子家族抑制剂如伊马替尼、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY43-9006))、通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导抑制剂、肝细胞生长因子家族抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂，aurora激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4和/或CDK6抑制剂；
(5)抗血管生成剂：例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成剂(如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐羊抗[AvastinTM]和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(AZD6474；WO 01132651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、伐他拉尼(PTK787；WO98/35985)和SU11248(舒尼替尼；WO 01160814)，如公开于国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO98/13354的化合物和通过其它机制作用的化合物(如利诺胶、整合素αvb3功能抑制剂和血管生长抑素)；
(6)血管损伤剂：例如考布他汀A4和公开于国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01192224、WO 02/04434和WO 02/08213的化合物；
(7)反义疗法：如针对上述目标的疗法，如ISIS 2503(抗ras反义)；
(8)基因疗法：包括例如替代畸变基因如畸变p53或畸变BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因导向性酶前药疗法)法例如用胞咪啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法以及提高患者对化疗或放疗耐受性的方法例如多药耐药基因疗法；和
(9)免疫疗法：包括如免疫检查点封锁方法例如PD-1抗体如Opdivo和Keytruda和PD-L1抗体如Tecentriq,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy)，增加患者肿瘤细胞免疫原性的先体外后体内疗法和体内疗法，例如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无反应性的方法，用转染免疫细胞例如细胞因子转染的树突状细胞的方法，用细胞因子转染肿瘤细胞系的方法和用抗独特型抗体的方法。
式I化合物的制备
式I化合物可由如下路线制备得到：由起始原料I-A-1,经亲核取代反应得到I-A-1。接着用还原剂还原I-A-2的硝基，得到氨基化合物I-A-3。然后用取代(未取代)的丙烯酰氯或者取代(未取代)的丙炔酰氯对I-A-3进行酰基化得到I-A-4。最后I-A-4与I-B进行氨酯交换反应得到终产物式I化合物。
Figure BDA0002507501350000221
本发明的主要优点包括：
1.提供了一种如式I所示的化合物。
2.提供了一种结构新颖的FGFR抑制剂及其制备和应用，所述的抑制剂在极低浓度下即可抑制各类FGFR激酶的活性，所述的抑制剂有着较好的口服暴药量。
3.提供了一类治疗与FGFR激酶活性相关疾病的药物组合物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
中间体A：3-(3，5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑基-5-胺
Figure BDA0002507501350000231
冰浴下，在圆底烧瓶中放入21g(100mmol)3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸，加入200ml乙醇溶解之后滴加14.6mL(200mmol)氯化亚砜，反应液于室温搅拌反应12h之后，将反应液在减压下旋干，加入乙酸乙酯溶解之后用饱和NaHCO3溶液洗涤，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。硅胶柱层析分离纯化(梯度洗脱，石油醚：乙酸乙酯＝30:1至10:1)得到无色液体3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸乙酯(23.2g，97.4％)。
在圆底烧瓶中放入搅拌子，N2保护下加入100ml THF，将圆底烧瓶置于-78℃搅拌10min后加入74.4ml的n-BuLi(2.5M,185mmol)，将8.64mL(201.6mmol)乙腈溶于100ml THF后滴加到反应液中，搅拌1h之后再把20g(84mmol)化合物3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸乙酯溶于48ml THF中然后滴入反应液中。于-78℃搅拌3h之后缓慢升至室温，加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，所得溶液用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥。硅胶柱层析分离纯化(梯度洗脱，石油醚:乙酸乙酯＝30:1至5:1)得到浅黄色固体5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊腈(14.2g,73％)。
在圆底烧瓶中放入10.2g(43.78mmol)5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊腈，N2保护下加入280ml乙醇溶解，然后滴加12.86mL(218.9mmol)水合肼，升温至80℃反应。24h后将反应液在减压下旋干，加入乙酸乙酯萃取，所得溶液用H2O洗涤，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。硅胶柱层析分离纯化(梯度洗脱，二氯甲烷:甲醇＝200:1至20:1)得到浅黄色固体的标题中间体A(9.34g,86.35％)。
中间体B：2-丙烯酰胺-4-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
Figure BDA0002507501350000232
在一圆底烧瓶中加入B15g(25.8mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯6.5g(38.7mmol)和三乙胺10mL(77.4mmol)，并加入55mL DMSO，后加热至70度，搅拌5小时。LCMS监控原料反应完全，之后加入30mL冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离纯化(梯度洗脱，石油醚:乙酸乙酯＝30:1至2:1)得到黄色固体9.0g B2。收率92％。
LCMS：m/z＝325.0(M+H)+。
Figure BDA0002507501350000233
将化合物B22.5g(6.6mmol)用30ml DCM溶解，加入12M盐酸乙醇7mL(84mmol)，室温条件下反应2小时。LCMS检测反应完全，旋干得到浅黄色固体B3(2.32g)，为盐酸盐，收率100％。
LCMS：m/z＝280.1(M+H)+。
Figure BDA0002507501350000241
将化合物B32.3g(6.6mmol)用30mLDMF溶解，然后加入三乙胺3.2mL(23.1mmol)和三氟碘丙烷3.25g(14.5mmol)，反应于90℃下搅拌过夜16小时。LCMS监控原料反应完全，之后加入60mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离纯化(梯度洗脱，石油醚:乙酸乙酯＝30:1至3:1)得到黄色固体1.42g B4，收率：57％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝2.5Hz,1H),6.96(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.36(t,J＝5.0Hz,4H),2.64(dt,J＝19.8,6.4Hz,6H),2.35(s,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS：m/z＝376.1(M+H)+
Figure BDA0002507501350000242
在一圆底烧瓶中加入B41.42g(3.79mmol)，还原铁粉1.06g(19mmol)和氯化铵1.26g(19mmol)，并加入30mL乙醇和3mL水，后加热至80度，搅拌2小时。LCMS监控原料反应完全，反应液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯(20mL×2)洗两次，合并旋干得到浅黄色固体1.25gB5。收率96％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(d,J＝9.1Hz,1H),6.48(s,2H),6.22(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),6.13(d,J＝2.4Hz,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.18(dd,J＝6.3,3.8Hz,4H),2.53(dd,J＝10.8,4.3Hz,8H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS：m/z＝346.1(M+H)+。
Figure BDA0002507501350000243
将化合物B51.25g(3.62mmol)溶于15mL二氯甲烷中，冰水浴冷却至0～5℃。加入三乙胺0.80mL(5.80mmol)，丙烯酰氯0.38mL(4.70mmol)，室温搅拌12小时，LCMS检测反应完全，加入50mL冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离纯化(梯度洗脱，石油醚:乙酸乙酯＝30:1至2:1)得到B黄色固体1.16g，收率：80％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.58(s,1H),8.47(d,J＝2.6Hz,1H),7.92(d,J＝9.0Hz,1H),6.54(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),6.45–6.28(m,2H),5.77(dd,J＝10.0,1.5Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.42(t,J＝5.2Hz,4H),2.71–2.54(m,6H),2.42–2.28(m,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS：m/z＝400.1(M+H)+。
中间体C：2-丙烯酰胺-4-(4-(2,2,2-三氟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
Figure BDA0002507501350000251
中间体C的合成参照中间体B路线。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.16(d,J＝2.6Hz,1H),7.82(d,J＝9.1Hz,1H),6.74(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),6.44–6.22(m,2H),5.89–5.73(m,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.38–3.17(m,6H),2.75(t,J＝5.0Hz,4H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS：m/z＝386.1(M+H)+。
中间体D：2-丙烯酰胺-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
Figure BDA0002507501350000252
中间体D的合成参照中间体B路线。
LCMS：m/z＝368.1(M+H)+。
实施例1：化合物1的合成
2-丙烯酰胺-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002507501350000253
在三颈烧瓶中加入310mg(1.25mmol)中间体A，N2保护下加入3ml超干的二甲苯溶解，在冰浴下搅拌10min后滴加1.9mL(2M,3.75mmol)的三甲基铝溶液，反应1h之后加入500mg(1.25mmol)中间体B，搅拌10min后移去冰浴，115℃反应3h之后，降温，滴加H2O将反应淬灭，乙酸乙酯萃取，所得溶液用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。硅胶柱层析分离纯化(梯度洗脱，二氯甲烷:甲醇＝200:1至10:1)得到白色粉末状固体2-丙烯酰胺-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物1,157mg,21％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),12.04(s,1H),10.59(s,1H),8.22(d,J＝2.5Hz,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H),6.42(d,J＝2.3Hz,3H),6.39–6.18(m,3H),5.85–5.73(m,1H),3.71(s,6H),3.28(s,4H),2.87(s,4H),2.56(m,8H).LCMS：m/z＝601.2(M+H)+。
实施例2：化合物2的合成
2-丙烯酰胺-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002507501350000261
在二颈瓶中加入963mg(3.9mmol)化合物A，N2保护下加入30ml超干二甲苯溶解之后，冰浴下搅拌片刻，然后再缓慢加入5.85ml(2M,11.69mmol)三甲基铝溶液，冰浴下继续搅拌一个小时。一小时后，加入1.5g(3.9mmol)化合物C，然后将反应体系移到115℃油浴下继续搅拌。反应3小时后点板，反应结束。往反应液中加入10mL水将反应液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。加入硅胶制砂，硅胶柱分离纯化(从DCM：MeOH＝100:1开始梯度洗脱至DCM：MeOH＝10:1)得乳白色粉末2-丙烯酰胺-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物2，535mg，23.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),12.02(s,1H),10.61(s,1H),8.21(d,J＝2.6Hz,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),6.71(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),6.43–6.21(m,6H),5.81(dd,J＝9.9,1.8Hz,1H),3.71(s,6H),3.30(t,J＝5.2Hz,4H),3.27–3.21(m,2H),2.86(s,4H),2.76(t,J＝5.1Hz,4H).LCMS：m/z＝587.3(M+H)+。
实施例3：化合物3的合成
2-丙烯酰胺-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002507501350000262
将114mg(0.463mmol)化合物A在氮气保护下加入到5mL超干二甲苯中，冰水浴下搅拌片刻，缓慢加入三甲基铝的2M甲苯溶液0.7mL(1.4mmol)，保持冰水浴搅拌1小时，加入117mg(0.463mmol)化合物D，反应体系转移至油浴下加热回流(115℃)，反应3小时，LCMS检测反应结束，反应液倒入30mL水中淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，旋干溶剂，后制备，冻干，得白色固体2-丙烯酰胺-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺(化合物3，60mg，23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),12.03(s,1H),10.60(s,1H),8.21(d,J＝2.6Hz,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.5Hz,1H),6.42(m,3H),6.39–6.16(m,4H),5.81(dd,J＝9.9,1.9Hz,1H),3.71(s,6H),3.29(m,4H),2.87(s,4H),2.78(dd,J＝15.7,4.3Hz,2H),2.67(dd,J＝6.8,3.1Hz,4H).LCMS：m/z＝568.2(M+H)+。
实施例4：化合物4的合成
2-丙烯酰氨基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002507501350000271
步骤一：将2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸(4-1，3.0g，12.2mmol，1.0eq)和DMF(0.3mL)溶于二氯甲烷(50mL)中，置换三次氩气，在氩气保护下降温到0度，加入草酰氯(4.05g，31.90mmol，2.5eq)加完升温到室温，反应过夜，反应完毕。减压旋掉溶剂及过量的草酰氯，甲苯(20mL)带一次，旋干后溶于二氯甲烷(50mL)，将混合物加入到甲醇(50mL)中，室温搅拌3小时，反应完毕。浓缩过柱(PE:EA＝20/1)得到浅绿色液体2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯4-2(3.14g，收率：98.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),3.97(s,3H).
步骤二：将2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(4-2，3.14g,12.6mmol,1.0eq)溶于甲醇(60mL)中。氢气条件下加入钯炭(310mg)，室温反应过夜，反应完毕。过滤浓缩得到类白色固体2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯4-3(2.6g，收率：94％)。LCMS:m/z 220.2[M+H]+
步骤三：将2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(4-3，1.5g,6.8mmol,1.0eq)和三乙胺(1.05g，10.3mmol，1.5eq)溶于二氯甲烷(30mL)中。在氩气保护下降温到0度后滴加丙烯酰氯(807mg，8.9mmol，1.3eq)，升温到室温，搅拌3小时，反应完毕。加水淬灭，二氯甲烷(50mL)萃取三次，合并有机相，以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩过柱(PE:EA＝8/1)得到白色固体2-丙烯酰氨基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯4-4(750mg，收率：40％)。
LCMS:m/z 274.2[M+H]+
步骤四：将3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-胺(4-3，305mg，1.23mmol)悬浮于二甲苯(25mL)中，在氩气保护下降温到0度后滴加三甲基铝(2M/L,0.62mL，1.23mmol),加完后保温反应1小时。将2-丙烯酰氨基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(4-4，330mg，1.23mmol)溶于二甲苯(5mL)后滴加到上述反应体系中，升温到100度反应3小时，反应完毕。反应液冰水淬灭，乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后经过柱和Prep-TLC纯化得到化合物4：白色固体2-丙烯酰氨基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg，收率：17％)。
LCMS:m/z 489.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.17(s,1H),9.45(s，1H)，9.30(brs，1H)，9.09(s，1H)，7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(s,1H),6.47(d,J＝16.8Hz,1H)，6.32(s,3H),6.30(d,J＝16.8Hz,1H),5.83(d,J＝10.4Hz,1H)，3.77(s，6H)，2.97-2.91(m,4H).
实施例5：化合物5的合成
2-丙烯酰氨基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002507501350000281
步骤一：将2,2,2-三氟乙-1-醇(188mg,1.880mmol)溶解到DMF(5mL)中。氩气保护下，冰水降温到0度。缓慢加入钠氢(60％，45mg，1.125mmol)后搅拌1小时。0度下滴加4-氟-2-硝基苯甲酸乙酯(B1，200mg，0.938mmol)的DMF(2mL)溶液。自然升温到室温，搅拌反应过夜。将反应液倒入冰氯化铵水溶液(100mL)中，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将得到的残留物通过硅胶色谱法纯化(0至3％梯度的乙酸乙酯：石油醚)纯化得2-硝基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸乙酯(5-1,172mg，收率：62.5％)。
步骤二：将2-硝基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸乙酯(5-1,172mg，0.587mmol)溶于无水甲醇(10mL)中。加入钯碳(10％，28mg)，真空氢气置换5次。氢气下室温搅拌过夜，TLC(PE/EA＝10/1)检测反应完毕。滤除钯碳，滤液浓缩，得粗品(2-氨基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)(乙氧基)甲醇(5-2，146mg，收率按100％计)，直接用于下一步。
LCMS:m/z 264.4[M+H]+
步骤三：将粗品(2-氨基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)(乙氧基)甲醇(5-2，146mg，0.587mmol)和三乙胺(95mg，0.939mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。氩气保护，0度下滴加丙烯酰氯(5，69mg，0.762mmol。室温搅拌过夜。将反应液倒至冰水中，二氯甲烷萃取3次。合并有机相，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将得到的残留物通过硅胶色谱法纯化(0至20％梯度的乙酸乙酯：石油醚)纯化得2-丙烯酰氨基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸乙酯(5-3，133mg,收率：71.4％)。
LCMS:m/z 318.0[M+H]+
步骤四：将3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-胺(A，106mg,0.334mmol)溶于二甲苯(5mL)中。氩气保护，0度下滴加三甲基铝(0.6mL,1.2mmol)。0度保温1小时后滴加2-丙烯酰氨基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸乙酯(5-3，133mg,0.419mmol)的二甲苯溶液(5mL)。110度搅拌3小时，TLC(DCM/MeOH＝50/1)检测反应完全。将反应液倒入冰水(100mL)中。乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，prep-HPLC纯化得白色固体2-丙烯酰氨基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺(化合物5,110mg，收率：50.6％)。
LCMS:m/z 519.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),11.69(s,1H),10.84(s,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.92–6.89(m,1H),6.42–6.28(m,6H),5.86–5.83(m,1H),4.89–4.82(m,2H),3.72(s,6H),2.88(s,4H).
实施例6：化合物6的合成
2-丙烯酰氨基-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002507501350000291
步骤一：将4-氟-2-硝基苯甲酸乙酯(B1，300mg,1.407mmol)溶解到DMF(6mL)中。依次加入3,3-二氟氮杂环丁烷(230mg,1.776mmol)和无水碳酸钾(777mg,5.626mmol)。氩气保护下，50度搅拌反应过夜。将反应液倒入冰水(50mL)中。乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将得到的残留物通过硅胶色谱法纯化(0至3％梯度的乙酸乙酯：石油醚)纯化得4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-硝基苯甲酸乙酯(6-1,139mg，收率：34.5％)。LCMS:m/z 287.3[M+H]+
步骤二：将4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-硝基苯甲酸乙酯(6-1,139mg，0.4857mmol)溶于无水甲醇(10mL)中。加入钯碳(10％，20mg)，氢气置换5次。氢气下室温搅拌过夜。TLC(PE/EA＝10/1)检测反应完毕。滤除钯碳，滤液浓缩得粗品2-氨基-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸乙酯(6-2，121mg，收率按100％计)，直接用于下一步。
LCMS:m/z 257.4[M+H]+
步骤三：将粗品2-氨基-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸乙酯(6-2，121mg，0.486mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。加入三乙胺(79mg，0.781mmol)。氩气保护，0度下滴加丙烯酰氯(5，57mg，0.630mmol)。室温搅拌过夜。将反应液倒至冰水中，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将得到的残留物通过硅胶色谱法(0至20％梯度的乙酸乙酯：石油醚)纯化得2-丙烯酰氨基-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸乙酯(6-3，108mg,收率：71.6％)。
LCMS:m/z 311.4[M+H]+
步骤四：将3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-胺(A，88mg,0.356mmol)溶于二甲苯(5mL)中。氩气保护，0度下滴加三甲基铝(0.5mL,1.0mmol)。0度保温1小时后滴加2-丙烯酰氨基-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸乙酯(6，108mg,0.348mmol)的二甲苯(5mL)溶液。110度搅拌3小时，TLC(DCM/MeOH＝50/1)检测反应完全。将反应液倒入冰水(100mL)中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将得到的残留物通过硅胶色谱法纯化(0至5％梯度的甲醇：二氯甲烷)纯化得2-丙烯酰氨基-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺(化合物6,63mg，收率：35.4％)。
LCMS:m/z 512.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),12.04(s,1H),10.63(s,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.79(s,1H),6.42–6.22(m,7H),5.83(d,J＝10Hz,1H),4.41–4.35(m,4H),3.71(s,6H),2.87(s,4H).
实施例7：化合物7的合成
2-丙烯酰氨基-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002507501350000301
步骤一：将4-氟-2-硝基苯甲酸乙酯(B1，300mg,1.407mmol)溶解到DMF(6mL)中。依次加入4,4-二氟哌啶(179mg,1.478mmol)和无水碳酸钾(389mg,2.817mmol)，氩气保护下，50度搅拌过夜。将反应液倒入冰水(50mL)中。乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将得到的残留物通过硅胶色谱法(0至3％梯度的乙酸乙酯：石油醚)纯化得4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-硝基苯甲酸乙酯(7-1,219mg，收率：49.5％)。
步骤二：将4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-硝基苯甲酸乙酯(7-1,219mg，0.697mmol)溶于无水甲醇(10mL)中。加入钯碳(10％，23mg)。真空氢气置换5次。室温搅拌过夜，TLC(石油醚/丙酮＝10/1)检测反应完毕。滤除钯碳，滤液浓缩干，得粗品2-氨基-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲酸乙酯(7-2，收率按100％计)，直接用于下一步。
LCMS:m/z 285.1[M+H]+
步骤三：将粗品2-氨基-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲酸乙酯(7-2，0.697mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。加入三乙胺(113mg，1.117mmol)。氩气保护，0度下滴加丙烯酰氯(5，90mg，0.994mmol)。室温搅拌过夜。将反应液倒至冰水中，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将得到的残留物通过硅胶色谱法(0至20％梯度的乙酸乙酯：石油醚)纯化得无色油状物2-丙烯酰氨基-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲酸乙酯(7-3，183mg,收率：77.6％)。
LCMS:m/z 339.4[M+H]+
步骤四：将3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-胺(A，134mg,0.542mmol)溶于二甲苯(5mL)中。氩气保护，0度下滴加三甲基铝(0.8mL,1.6mmol)。0度保温1小时后再滴加2-丙烯酰氨基-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲酸乙酯(6，183mg,0.541mmol)的二甲苯(5mL)溶液。110度搅拌3小时，TLC(DCM/MeOH＝20/1+2d氨水)检测反应完全。将反应液倒入冰水(100mL)中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，将得到的残留物通过硅胶色谱法(0至5％梯度的甲醇：二氯甲烷)纯化后再prep-TLC(DCM/MeOH＝20/1+2d氨水)纯化得2-丙烯酰氨基-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺(化合物7,137mg，收率：46.9％)。
LCMS:m/z 540.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),12.06(s,1H),10.67(s,1H),8.33(d,J＝2.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.86-6.84(m,1H),6.48(s,3H),6.42–6.37(m,2H),6.33–6.28(m,1H),5.90-5.87(m,1H),3.78(s,6H),3.56–3.54(m,4H),2.16–2.07(m,4H).
实施例8：化合物8的合成
2-丙烯酰氨基-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002507501350000311
步骤一：将4-氟-2-硝基苯甲酸乙酯(B1，300mg,1.407mmol)溶解到DMF(6mL)中。依次加入3,3-二氟吡咯烷(2，218mg,2.035mmol)和无水碳酸钾(389mg,2.817mmol)。氩气保护下，50度搅拌过夜。将反应液倒入冰水(50mL)中。乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将得到的残留物通过硅胶色谱法(0至3％梯度的乙酸乙酯：石油醚)纯化得4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-硝基苯甲酸乙酯(8-1,177mg，收率：41.8％)。
步骤二：将4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-硝基苯甲酸乙酯(8-1,177mg，0.589mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，加入钯碳(10％，25mg)。真空氢气置换5次。室温搅拌过夜，TLC(石油醚/丙酮＝10/1)检测反应完毕。滤除钯碳，滤液浓缩得粗品2-氨基-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(8-2，收率按100％计)，直接用于下一步。
LCMS:m/z 271.0[M+H]+
步骤三：将粗品2-氨基-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(8-2，0.589mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。加入三乙胺(96mg，0.949mmol)。氩气保护，0度下滴加丙烯酰氯(5，80mg，0.884mmol)。室温搅拌过夜。将反应液倒至冰水中，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将得到的残留物通过硅胶色谱法(0至20％梯度的乙酸乙酯：石油醚)纯化得淡黄色固体2-丙烯酰氨基-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(8-3，112mg,收率：58.6％)。
LCMS:m/z 325.4[M+H]+
步骤四：将3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-胺(8-3，85mg,0.344mmol)溶于二甲苯(5mL)中。氩气保护，0度下滴加三甲基铝(0.5mL,1.0mmol)。0度保温1小时后再滴加2-丙烯酰氨基-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(6，112mg,0.345mmol)的二甲苯(5mL)溶液。110度搅拌3小时，TLC(DCM/MeOH＝20/1+2d氨水)检测反应完全。将反应液倒入冰水(100mL)中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将得到的残留物通过硅胶色谱法纯化(0至5％梯度的甲醇：二氯甲烷)纯化后所得固体再用甲醇洗得2-丙烯酰氨基-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺(化合物8,54mg，收率：29.7％)。
LCMS:m/z 526.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(d,J＝11.6Hz,2H),10.55(s,1H),7.95–7.92(m,2H),6.43–6.22(m,7H),5.84–5.81(m,1H),3.81–3.75(m,2H),3.72(s,6H),3.58–3.55(m,2H),2.88(s,4H),2.62–2.55(m,2H).
实施例9：化合物9的合成
2-丙烯酰氨基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002507501350000321
步骤一：0℃，Ar保护下向3,3,3-三氟丙-1-醇(228mg，2.0mmol)的DMF(8mL)中缓慢加入钠氢(60％分散于油中，80mg，2.0mmol)，0℃搅拌1h。滴加4-氟-2-硝基苯甲酸乙酯(B1，213mg，1.0mmol)的DMF(4mL)溶液。反应室温搅拌过夜。将反应液倒入冰的饱和氯化铵水溶液(100mL)中，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，有机相合并，饱和盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品硅胶色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)得2-硝基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酸乙酯(9-1，117mg，收率：38.1％)。
步骤二：向2-硝基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酸乙酯(9-1，117mg，0.38mmol)的无水甲醇(15mL)溶液中加入钯碳(10％，13mg)。真空氢气置换三次。室温氢气球下搅拌过夜。过滤，滤液减压浓缩至干得2-氨基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酸乙酯(9-2，110mg，收率按100％计)，粗品直接用于下一步。
LCMS:m/z 278[M+H]+
步骤三：0℃，Ar保护下向2-氨基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酸乙酯粗品(9-2，110mg，0.397mmol)和三乙胺(64mg，0.635mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入滴加丙烯酰氯(47mg，0.516mmol)。自然升温至室温搅拌过夜。将反应液倒至入冰水(50mL)中，二氯甲烷萃取(3×20mL)。有机相饱和盐水洗(50mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱法纯化得2-丙烯酰氨基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酸乙酯(9-3，33mg,收率：25.2％)。
LCMS:m/z 332.0[M+H]+
步骤四：0℃，Ar保护下向3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-胺(A，20mg，0.08mmol)的二甲苯(5mL)中滴加三甲基铝(0.2mL，0.288mmol)。0℃搅拌1h后滴加2-丙烯酰氨基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酸乙酯(9-3，33mg,0.1mmol)的二甲苯(5mL)溶液。升温到110℃搅拌3h。将反应液倒入冰水(100mL)中，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，有机相饱和盐水洗(20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，Prep-TLC纯化得白色固体2-丙烯酰氨基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(化合物9，15.46mg，收率：36.3％)。
LCMS:m/z 533[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.25(s,1H),11.75(s,1H),10.79(s,1H),8.19(s,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H),6.79(d,J＝9.3Hz,1H),6.42-6.23(m,6H),5.83(d,J＝10.5Hz,1H),4.28(s,2H),3.72(s,6H),2.93-2.79(m,6H).
实施例10：化合物10的合成
2-丙烯酰胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-5-甲氧基-4-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002507501350000331
步骤一：向4-氟-3-甲氧基苯甲酸(10-1，11g，64.65mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入H2SO4(98％，5mL)。反应加热至70℃反应16h。TLC显示反应完全。反应液冷却至室温后减压浓缩除去大部分溶剂。加乙酸乙酯(100mL)稀释后倒入冰水(200mL)中，搅拌5min，分液，水相再用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并有机相，水(2×100mL)洗，饱和盐水(2×100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得淡黄色固体4-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯(10-2，111.8g，收率：99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.66-7.64(m,2H),7.14-7.09(m,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H)。
步骤二：将4-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯(10-2，5.0g，27.15mmol)溶于H2SO4(98％，40mL)和AcOH(80mL)的混合溶剂中。10℃以下滴加HNO3(65％，2.6g，27.15mmol)。加毕，室温反应3h。LCMS监测基本反应完全。反应液倒入冰水(300mL)中，加乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并有机相，饱和盐水(2×100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶色谱(石油醚：二氯甲烷＝5:2)纯化得淡黄色固体4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(10-3，3.3g，收率：53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d，J＝10.0Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，4.01(s,3H)，3.94(s，3H)。
步骤三：将1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪(1.4g，6.24mmol)，Cs2CO3(5.5g，17.02mmol)加入DMF(40mL)中，搅拌10min。加入4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(16-3，1.3g，5.67mmol)，Ar保护下80℃搅拌反应4h。LCMS监测开始有副产物产生，停止反应。反应液冷却至室温。加乙酸乙酯(200mL)稀释，水洗(3×150mL)，饱和盐水(2×100mL)洗，无水硫酸钠干燥浓缩，经硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得棕黄色固体5-甲氧基-2-硝基-4-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(10-4，610mg，收率：34％)。
LCMS:m/z 392.1[M+H]+
步骤四：向5-甲氧基-2-硝基-4-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(16-4，730mg，2.44mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入Pd/C(10％，100mg)。H2环境于40℃反应4h。TLC监测反应完全。反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩，经硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝5:1:1)得淡黄色固体2-氨基-5-甲氧基-4-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(10-5，580mg，收率：87％)。
LCMS:m/z 362.4[M+H]+
步骤五：0℃，Ar保护下向2-氨基-5-甲氧基-4-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(16-5，580mg，1.61mmol)和三乙胺(1.3g，12.84mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加丙烯酰氯(290mg，3.21mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。加毕，自然升至RT反应1.5h。TLC监测反应完全。反应液倒入冰水(50mL)中，二氯甲烷(3×40mL)萃取。合并有机相，饱和盐水(2×50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶色谱纯化(石油醚：二氯甲烷＝1:1-0:1)得淡黄色固体2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(10-6，570mg，收率：85％)。
LCMS:m/z 416.0[M+H]+
步骤六：0℃，Ar保护下向3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-胺(A，66mg，0.26mmol)的二甲苯(3mL)悬浊液中滴加AlMe3(2M in THF，0.4mL，0.72mmol)。0℃搅拌30min后加入2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(16-6，100mg，0.24mmol)的二甲苯(3mL)溶液。室温搅拌30min后升至100℃反应4h。TLC监测反应完全，反应液冷却至室温后倒入冰水(50mL)中，加乙酸乙酯(30mL)搅拌5min，滤去絮状物，分液。水相再用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，合并有机相，水洗(2×50mL)，饱和盐水洗(2×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经Prep-TLC纯化得125mg浅黄色固体。所得固体经Prep-HPLC纯化得浅黄固体2-丙烯酰胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-5-甲氧基-4-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物10，20mg，收率：13％)。
LCMS:m/z 631.7[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.25(s,1H),11.60(s,1H),10.83(s,1H),8.13(s,1H),7.47(s,1H),6.45-6.19(m,6H),5.79(d,J＝10.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.72(s,6H),3.09(s,4H),2.88(s,4H),2.58-2.50(m,8H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-63.55.
实施例11：化合物11的合成
2-丙烯酰胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002507501350000351
步骤一：向1-溴-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯(11-1，1.00g,3.50mmol)DMF(2mL)溶液中加入CuCN(313mg,3.5mmol)。150℃反应1h。加入甲苯(5mL)，继续回流1h。反应液倒至冰水(50mL)中，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机相用饱和盐水(50mL)洗涤。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，粗品用硅胶色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝1：0-15：1)纯化得黄色油状物2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲腈(11-2，710mg，收率：87.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.40～8.35(m,2H),8.06～8.04(m,1H).
步骤二：将2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲腈(11-2，400mg,1.72mmol)用aq.55％硫酸(10mL)溶解后加热至120℃反应16h。反应液降至室温，倒至冰水(50mL)中，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机相用aq.10％NaOH溶液(50mL)洗。水相用稀盐酸调pH～2后乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得白色固体2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(11-3，374mg,收率：86.4％)。
LCMS:m/z 250.1[M-H]-
步骤三：0℃，Ar保护下向2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(11-3，250mg,0.99mmol)的甲醇(2mL)和乙腈(16mL)溶液中滴加三甲基硅烷化重氮甲烷(2.0M in hexanes,1.0mL,2.0mmol)。室温反应2h。反应液减压浓缩近干，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，饱和盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，通过Prep-TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1：16)纯化无色透明液体得2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(11-4，226mg,收率：85.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝0.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),3.05(s,3H).
步骤四：向2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(11-4，188mg,0.66mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入Pd/C(10％，30mg)。真空氢气置换3次。氢气(气球)氛围下室温搅拌16h。反应液硅藻土过滤，滤液浓缩至干得浅棕色油状物2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(11-5，146mg，收率：94.1％)。
LCMS:m/z 236.3[M+H]+
步骤五：0℃，Ar保护下向2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯粗品(11-5，146mg,0.62mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中依次加入三乙胺(101mg,1.00mmol)和丙烯酰氯(73mg,0.81mmol)。室温搅拌3h。反应液倒至冰水(50mL)中，二氯甲烷(3×50mL)萃取，饱和盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：80-1：15)纯化得2-丙烯酰胺基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(11-6，178mg,收率：99.3％)。
LCMS:m/z N/A[M+H]+
步骤六：0℃，Ar保护下向3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-胺(A，155mg,0.63mmol)用二甲苯(5mL)悬浊液中缓慢加入AlMe3(2.0M，0.9mL，1.84mmol)。滴毕，0℃继续搅拌1h。滴加2-丙烯酰胺基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(11-6，178mg，0.62mmol)的二甲苯(5mL)溶液。升至110℃搅拌反应3h。反应液倒至冰水(50mL)中，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，饱和盐水(50mL)洗。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：50～1：15)纯化后Prep-TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)纯化得2-丙烯酰胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(化合物11，34mg,收率：10.9％)。
LCMS:m/z 505.6[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 11.41(s,1H),9.09(s,1H),8.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),6.93(d,J＝1.2Hz,1H),6.67(s,1H),6.44(s,1H),6.35-6.3(m,4H),5.84-5.81(m,1H),3.78(s,6H),2.98-2.91(m,4H).
实施例12：化合物12的合成
2-丙烯酰胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002507501350000361
步骤一：将4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(B1，2.00g,10.04mmol)，2-甲基-1-叔丁氧羰基哌嗪(2.41g,12.05mmol)和K2CO3(2.78g,20.08mmol)溶解在DMF(20mL)中。加热到100℃搅拌反应16h。反应液加乙酸乙酯(50mL)稀释，饱和盐水洗(2×150mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将得到的残留物通过硅胶色谱法(0至50％梯度的乙酸乙酯：石油醚)纯化得黄色固体4-(4-(甲氧基羰基)-3-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12-1，1.6g，收率：42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.78(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.38-4.31(m,1H),3.97-3.92(m,1H),3.85(s,3H),3.69-3.64(m,1H),3.54-3.51(m,1H),3.36-3.25(m,2H),3.10-3.03(m,1H),1.49(s,9H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤二：向4-(4-(甲氧基羰基)-3-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12-1，1.6g，4.21mmol)的CH2Cl2(20mL)中滴加TFA(4mL)。室温搅拌60min。反应液减压浓缩至干，加CH2Cl2(50mL)稀释，饱和碳酸氢钠(50mL)洗，饱和盐水洗(2×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得黄色固体4-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(12-2，1.2g，收率：100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.70～3.65(m,2H),3.21-3.18(m,1H),3.04-2.98(m,3H),2.66(dd,J＝12.0,10.4Hz,1H),1.22(d,J＝6.4Hz,3H).
步骤三：向4-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(12-2，600mg,2.15mmol)和DIPEA(1388mg，10.74mmol)的DMF(20mL)中加入1,1,1-三氟-3-碘丙烷(2406mg，10.74mmol)。反应加热到120℃搅拌3h。反应液加乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和盐水洗(2×100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将得到的残留物通过硅胶色谱法(0至50％梯度的乙酸乙酯：石油醚)纯化得黄色固体4-(3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(12-3，380mg，收率：47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝2.8Hz,1H),6.95(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.61-3.51(m,2H),3.16-3.10(m,1H),3.05-2.97(m,1H),2.91(dt,J＝11.2,3.6Hz,1H),2.86-2.79(m,1H),2.68-2.51(m,2H),2.50-2.44(m,1H),2.36-2.23(m,2H),1.16(d,J＝6.0Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3):δppm-65.03,-65.24.
步骤四：向4-(3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(12-3，380mg,1.01mmol)的MeOH(10mL)中加入Pd/C(10％,50mg)。反应液H2置换三次后加热到40℃搅拌3h。反应液过滤，滤液减压浓缩至干得白色固体2-氨基-4-(3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(12-4，290mg，收率：83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.73(d,J＝9.2Hz,1H),6.24(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.00(d,J＝2.4Hz,1H),5.68(br,2H),3.82(s,3H),3.56-3.46(m,2H),3.04-2.96(m,2H),2.86(dt,J＝11.2,3.6Hz,1H),2.72-2.61(m,2H),2.58-2.52(m,1H),2.45(td,J＝11.2,3.2Hz,1H),2.33-2.24(m,2H),1.14(d,J＝6.0Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3):δppm-64.88,-65.28.
步骤五：0℃，Ar保护下向2-氨基-4-(3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(12-4，290mg，0.84mmol)和Et3N(255mg，2.52mmol)的CH2Cl2(10mL)加入丙烯酰氯(114mg，1.26mmol)。室温搅拌反应3h。反应液倒入冰水(30mL)中，CH2Cl2(2×20mL)萃取，合并萃取液，饱和盐水洗(2×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将得到的残留物通过硅胶色谱法(0至50％梯度的乙酸乙酯：石油醚)纯化得黄色固体2-丙烯酰胺基-4-(3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(12-5，300mg，收率：89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 11.53(s,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.54(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.40(d,J＝1.2Hz,1H),6.35(d,J＝10.0Hz,1H),5.79(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.71-3.61(m,2H),3.16-3.10(m,1H),3.04-2.96(m,1H),2.89-2.79(m,2H)，2.69-2.54(m,2H),2.46(td,J＝11.2,3.2Hz,1H),2.33-2.25(m,2H),1.15(d,J＝6.4Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3):δppm-64.88,-65.27.
步骤六：0℃，Ar保护下向3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-胺(A，223mg，0.90mmol)的二甲苯(5mL)体系中滴加AlMe3(2M in THF，3.00mmol)。0℃搅拌60min。滴加2-丙烯酰胺基-4-(3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(12-5，300mg，0.75mmol)的二甲苯(3mL)溶液。反应加热到110℃搅拌3h。反应液倒入冰水(30mL)中，CH2Cl2(2×20mL)萃取，合并萃取液，饱和盐水洗(2×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将得到的残留物Prep-HPLC纯化得白色固体2-丙烯酰胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物12，62.45mg，收率：14％)。
LCMS:m/z 615.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.20(s,1H),12.05(s,1H),10.58(s,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),6.73(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),6.42-6.21(m,6H),5.83(dd,J＝9.6,1.6Hz,1H),3.71(s,6H),3.71-3.68(m,1H),3.60(d,J＝12.0Hz,1H),2.99-2.87(m,7H),2.70-2.64(m,1H),2.58-2.36(m,5H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3):δppm-63.52.
实施例13：化合物13的合成
2-丙烯酰胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0002507501350000381
步骤一：将4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(B1，2.00g，10.04mmol)和甲胺(2M in THF,20mL)的混合溶液在封管中加热到100℃搅拌反应16h。反应液减压浓缩至干，残留物通过硅胶色谱法(0至40％梯度的乙酸乙酯：石油醚)纯化得黄色固体4-(甲基氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯(13-1,1.2g，收率：57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.13-7.11(m,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.73(s,3H),2.77(d,J＝5.2Hz,3H).
步骤二：向4-(甲基氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯(13-1,1.10g,5.23mmol)和Cs2CO3(8.53g，26.17mmol)的DMF(15mL)中加入1,1,1-三氟-3-碘丙烷(5.86g，26.17mmol)。反应加热到120℃搅拌16h。反应液加乙酸乙酯(40mL)稀释，饱和盐水洗(2×100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将得到的残留物通过硅胶色谱法(0至50％梯度的乙酸乙酯：石油醚)纯化后再Prep-TLC(石油醚:乙酸乙酯)得黄色固体4-(甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯(13-2,90mg，收率：5.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),6.76(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.71(t,J＝7.2Hz,2H),3.07(s,3H),2.43-2.37(m,2H).
19F NMR(376MHz,CDCl3):δppm-65.15.
步骤三：向4-(甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯(13-2,90mg,1.01mmol)的MeOH(5mL)中加入Pd/C(10％,20mg)。反应液H2置换三次后加热到40℃搅拌3h。反应液过滤，滤液减压浓缩至干得白色固体2-氨基-4-(甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基)苯甲酸甲酯(13-3,75mg，收率：92％)。
LCMS:m/z 277.0[M+H]+
步骤四：0℃，Ar保护下向2-氨基-4-(甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基)苯甲酸甲酯(13-3,75mg，0.27mmol)和Et3N(82mg，0.81mmol)的CH2Cl2(5mL)加入丙烯酰氯(37mg，0.41mmol)。室温搅拌反应3h。反应液倒入冰水(20mL)中，CH2Cl2(2×20mL)萃取，合并萃取液，饱和盐水洗(2×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将得到的残留物通过硅胶色谱法(0至50％梯度的乙酸乙酯：石油醚)纯化得淡黄色固体2-丙烯酸酰胺基-4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)苯甲酸甲酯(13-4,32mg，收率：36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 11.58(s,1H),8.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),6.44-6.29(m,3H),5.79(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.71(t,J＝7.2Hz,2H),3.08(s,3H),2.50-2.38(m,2H).
19F NMR(376MHz,CDCl3):δppm-65.13.
步骤五：0℃，Ar保护下向3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-胺(A,36mg，0.15mmol)的二甲苯(2mL)体系中滴加AlMe3(2M in THF，0.3mL)。0℃搅拌60min。滴加2-丙烯酸酰胺基-4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)苯甲酸甲酯(13-4，32mg，0.10mmol)的二甲苯(2mL)溶液。反应加热到110℃搅拌3h。反应液倒入冰水(30mL)中，EtOAc(2×20mL)萃取，合并萃取液，饱和盐水洗(2×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将得到的残留物Prep-HPLC纯化得白色固体2-丙烯酰胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基)苯甲酰胺(化合物13,10.31mg，收率：20％)。
LCMS:m/z 546.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δppm 8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),6.56(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.37-6.30(m,7H),5.84-5.80(m,1H),3.76-3.74(m,8H),3.07(s,3H),2.95-2.89(m,4H),2.55-2.49(m,2H).
19F NMR(376MHz,MeOD-d4):δppm-66.64.
实施例14：化合物14的合成
2-丙烯酰胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(4-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002507501350000401
步骤一：0℃下向4-(4-(甲氧基羰基)-3-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(B2，4.6g，12.59mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中滴加TFA(20mL)。逐渐升至25℃反应1h。TLC监测反应完全。反应液减压浓缩至干，残留物加乙酸乙酯(200mL)溶解，饱和NaHCO3(3×300mL)洗，饱和盐水(300mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10:1打浆得黄色固体2-硝基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(14-1，3.0g，收率：91％)。
LCMS:m/z 266.4[M+H]+
步骤二：Ar保护下向2-硝基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(14-1，1.7g，6.41mmol)和三乙胺(8mL)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入2,2,3,3,3-五氟丙酸酐(2.4g，7.69mmol)。Ar保护下室温搅拌反应20h。TLC监测基本反应完全。向反应液中加二氯甲烷(150mL)稀释，饱和盐水(2×150mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-5:1)纯化得黄色固体2-硝基-4-(4-(2-(2,2,3,3,3-五氟丙酰基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(14-2，2.4g，收率：92％)。
LCMS:m/z 412.4[M+H]+
步骤三：0℃，Ar保护下向2-硝基-4-(4-(2-(2,2,3,3,3-五氟丙酰基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(14-2，1.6g，3.89mmol)的THF(30mL)溶液中滴加BH3·Me2S(10M in THF，1.95mL，19.45mmol)。室温搅拌5min后升温至70℃中反应3.5h。TLC监测反应完全。反应液降温至0℃后缓慢滴加MeOH(15mL)淬灭。搅拌10min后浓缩除去溶剂大部分溶剂，加二氯甲烷(150mL)稀释，水洗(3×100mL)、饱和盐水洗(150mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得黄色固体2-硝基-4-(4-(2-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(14-3，1.17g，收率：76％)。
LCMS:m/z 398.1[M+H]+
步骤四：向2-硝基-4-(4-(2-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(14-3，1.17g，2.94mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入Pd/C(10％，200mg)。H2环境下40℃反应6h。TLC监测反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～5:1)得淡黄色固体2-氨基-4-(4-(2-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(14-4，1.0g，收率：92％)。
LCMS:m/z 368.4[M+H]+
步骤五：0℃，Ar保护下向2-氨基-4-(4-(2-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(14-4，1.0g，2.72mmol)和三乙胺(2.2g，21.78mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中滴加丙烯酰氯(740mg，8.17mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。30℃搅拌反应2h，TLC监测反应完全。反应液倒入冰水(100mL)中，二氯甲烷萃取(2×50mL)，合并有机相，饱和盐水洗(2×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶色谱法(二氯甲烷：甲醇＝100:1-50:1)纯化得淡黄色固体2-丙烯酰胺基-4-(4-(4-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(14-5，550mg，收率：48％)。
LCMS:m/z 422.4[M+H]+
步骤六：0℃，Ar保护下向3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-胺(A，65mg，0.26mmol)的二甲苯(5mL)悬浊液中滴加AlMe3(2M in THF，0.36mL，0.71mmol)。0℃下搅拌30min后再加入2-丙烯酰胺基-4-(4-(4-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(14-5，100mg，0.24mmol)的二甲苯(2mL)溶液。RT搅拌30min后加热至100℃反应4h。LC-MS和TLC监测反应完全。反应液冷却至室温后倒入冰水(50mL)中，加乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机相，水洗(2×50mL)，饱和盐水洗(2×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶色谱法(二氯甲烷：甲醇＝40:1)纯化得110mg黄色固体。所得固体再经Prep-HPLC纯化得白色固体2-丙烯酰胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(4-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物14，20mg，收率：13％)。
LCMS:m/z 637.6[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.22(s,1H),12.02(s,1H),10.59(s,1H),8.22(s,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),6.72(d,J＝9.2Hz,1H),6.42-6.22(m,6H),5.84(d,J＝10.6Hz,1H),3.72(s,6H),3.36-3.29(m,6H),2.88(s,4H),2.76(s,4H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δppm-82.82,-117.79.
实施例15：化合物15的合成
3-丙烯酰胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-5-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)吡啶啉酰胺
Figure BDA0002507501350000421
步骤一：向3-氨基-5-溴吡啶甲酸(15-1，9.0g，41.47mmol)的DMA(150mL)溶液中加入碳酸钾(11.2g，82.94mmol)和碘甲烷(8.8g，82.94mmol)。Ar保护下于25℃搅拌反应12h。TLC监测反应完全。反应液加乙酸乙酯(400mL)稀释，水(3×500mL)洗，饱和盐水(2×400mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-3:1)纯化得淡黄色固体3-氨基-5-溴吡啶甲酸甲酯(15-2，8.9g，收率：93％)。
LCMS:m/z 231.3[M+H]+
步骤二：向3-氨基-5-溴吡啶甲酸甲酯(15-2，1.2g，5.19mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入DMAP(1.27g，10.39mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.27g，10.39mmol)。Ar环境下逐渐升温至60℃搅拌反应0.5h。TLC监测反应完全。反应液冷却至室温。加乙酸乙酯(200mL)稀释，水洗(3×150mL)，饱和盐水(2×150mL)洗，无水硫酸钠干燥浓缩，经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得类白色固体5-溴-3-(二(叔丁氧羰基)氨基)吡啶甲酸甲酯(15-3，1.6g，收率：71％)。
LCMS:m/z 433.3[M+H]+
步骤三：向5-溴-3-(二(叔丁氧羰基)氨基)吡啶甲酸甲酯(15-3，1.25g，2.90mmol)，1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪(634mg，3.48mmol)，Xantphos(670mg，1.16mmol)，Cs2CO3(4.72g，14.49mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入Pd2(dba)3(530mg，0.58mmol)。Ar环境下100℃搅拌反应3.5h。TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(300mL)稀释，水洗(3×150mL)，饱和盐水(2×150mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩浓缩，经硅胶色谱发(二氯甲烷：甲醇＝50:1)纯化得棕黄色固体3-(二(叔丁氧羰基)氨基)-5-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯(15-4，1.3g，收率：84％)。
LCMS:m/z 533.5[M+H]+
步骤四：将3-(二(叔丁氧羰基)氨基)-5-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯(15-4，1.3g，2.44mmol)溶于TFA(15mL)中。室温搅拌反应2h。TLC监测反应完全。反应液倒入冰的饱和NaHCO3(50mL)溶液中。乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，饱和NaHCO3(50mL)洗，饱和盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶色谱法(二氯甲烷：甲醇＝70:1～40:1)纯化得淡黄色固体3-氨基-5-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯(15-5，710mg，收率：87％)。
LCMS:m/z 333.5[M+H]+
步骤五：0℃，Ar保护下向3-氨基-5-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯(15-5，710mg，2.14mmol)和三乙胺(1.8g，17.09mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加丙烯酰氯(580mg，6.41mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。加毕，自然升至室温反应1.5h。TLC监测反应完全。反应液倒入冰水(50mL)中，二氯甲烷(3×40mL)萃取，合并有机相，饱和盐水洗(2×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)得淡黄色固体3-丙烯酰胺基-5-(4-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯(15-6，580mg，收率：70％)。
LCMS:m/z 387.0[M+H]+
步骤六：0℃，Ar保护下向3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-胺(A，218mg，0.883mmol)的二甲苯(8mL)悬浊液中滴加AlMe3(1.2mL，2M in THF，2.407mmol)。0℃搅拌反应30min后再加入3-丙烯酰胺基-5-(4-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯(15-6，310mg，0.802mmol)的二甲苯(7mL)溶液。加毕，自然升至室温搅拌30min，再升温至100℃反应4h。LC-MS和TLC监测反应完全。冷却至室温后将反应液倒入冰水(50mL)中，加乙酸乙酯(50mL)，搅拌5min，滤去絮状物，分液，水相用乙酸乙酯萃取(2×25mL)，合并有机相，水洗(2×50mL)，饱和盐水洗(2×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶色谱法(二氯甲烷：甲醇＝50:1)纯化得170mg黄色固体。所得固体再经Prep-HPLC纯化得白色固体3-丙烯酰胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-5-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)吡啶啉酰胺(化合物15，45mg，收率：9％)。
LCMS:m/z 602.7[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.29(s,1H),12.13(s,1H),10.23(s,1H),8.55(s,1H),8.17(s,1H),6.48-6.27(m,6H),5.91(d,J＝10.0Hz,1H),3.71(s,6H),3.77-3.33(m,4H),2.88(s,4H),2.58-2.50(m,8H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-63.55.
对照化合物a的合成
2-丙烯酰胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002507501350000431
步骤一：0℃，Ar保护下向2-氨基苯甲酸甲酯(10-1，1.0g，6.6mmol)和三乙胺(2.0g，19.8mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中滴加的丙烯酰氯(778mg，8.6mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。缓慢升温到室温反应3h。LCMS显示反应完全。反应液加二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，减压浓缩至干，通过硅胶色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得2-丙烯酰氨基苯甲酸甲酯(10-2，940mg，收率：69.3％)。
LCMS:m/z 206.2[M+H]+
步骤二：0℃，Ar保护下向2-丙烯酰氨基苯甲酸甲酯(10-2，130mg，0.53mmol)的二甲苯(15mL)悬浊液中滴加三甲基铝(0.75mL，1.5mmol)。0℃下反应1h。将3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-胺(A，103mg，0.53mmol)加入到反应液中，升温到110℃，反应4h。LCMS显示反应完全。反应液用冰水淬灭。乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，通过硅胶色谱法(二氯甲烷：甲醇＝10：1)和prep-HPLC得2-丙烯酰胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺(化合物10，48mg，收率：22.7％)。
LCMS:m/z 421.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.75(s,1H),9.46(brs,1H),8.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.07-7.03(m,1H),6.68(s,1H),6.46-6.41(m,1H),6.35(s,3H),6.32-6.28(m,1H),5.80-5.77(m,1H),3.78(s,6H),2.97-2.90(m,4H).
FGFR不可逆抑制剂与FGFR形成共价键的质谱确认
以化合物1为例，与FGFR1孵育，用质谱检测蛋白与化合物复合物的分子量。
操作步骤：纯化的FGFR1(456-763)激酶结构域蛋白，用20mM Tris-HCL pH8.0，150mM Nacl的蛋白缓冲液稀释蛋白至终浓度约为20μM(800ng/μl)。采用100ul的孵育体系，按照蛋白与化合物摩尔比1：5的比例，在实验组中加入终浓度为100μM的化合物1；对照组中加入DMSO，两组中控制DMSO的量为体系体积的1％。将实验组和对照组同时在冰上孵育2小时，随后用4倍体积丙酮在-20稀释过夜，16000×g离心10min后，沉淀用0.1％的甲酸重悬上样，进行质谱数据的采集。
Figure BDA0002507501350000441
以上数据表明，FGFR1蛋白的平均分子量为35747.8；化合物1与FGFR1形成复合物的分子量为36345.5，分子量增加了598，这与化合物1的分子量(600)非常相近，在测量误差范围之内。该实验表明，化合物1与FGFR1蛋白形成了不可逆共价结合。
FGFR抑制剂的酶学活性测试-Caliper模型
化合物对FGFR酶活的抑制是通过Caliper技术来检测的。模型中所采用试剂如下：FGFR4(Invitrogen,Cat.No PR4380A,Lot.No.1856505A)；FGFR1(Carna,Cat.No 08-133,Lot.No.12CBS-0123K)；P22 peptide(GL Biochem,Cat.No.112393,Lot.No.P170622-SL112393)；ATP(Sigma,Cat.No.A7699-1G,CAS No.987-65-5)；96-well plate(Corning,Cat.No.3365,Lot.No.22008026)；384-well plate(Corning,Cat.No.3573,Lot.No.12608008)。具体操作如下：
1.准备1X激酶缓冲液(20mM HEPES,pH 7.5,0.0015％Brij-35)和反应终止缓冲液(100mM HEPES，pH 7.5,0.015％Brij-35,0.2％Coating Reagent#3,50mM EDTA)
2.化合物首先被系列稀释在5％的DMSO溶液中，在384孔板中加入5μL化合物溶液，化合物最高终浓度为1μM，三倍稀释，10个浓度。
3.在384孔板中加入10μL激酶溶液，室温孵育10分钟。
4.在384孔板中加入10μLP22多肽和ATP溶液，在28℃反应特定时间后，加入25μL反应终止缓冲液。
5.用Caliper读值采集数据，并计算抑制率：抑制率＝(max-conversion)/(max-min)*100。其中max是DMSO参照，conversion是化合物处理读值，min是最大抑制参照。采用XLfit excel add-in version 5.4.0.8软件计算化合物IC50值
部分实施例和对照物(AZD4547)对FGFR1，FGFR2,FGFR3,FGFR4体外实验抑制试验结果：
Figure BDA0002507501350000451
以上结果显示，AZD4547对于FGFR4的抑制活性很差，本系列化合物对于FGFR4的抑制活性非常强。
人肝癌细胞Hep3B存活试验
人肝癌Hep3B细胞株来源于ATCC。细胞用DMEM液体培养基培养，另外加入胎牛血清(10％FBS)、青霉素-链霉素(100,000U/L)。细胞在培养基中保持37℃、95％的湿度和5％的二氧化碳。实验时将Hep3B细胞以每孔3000个细胞的密度铺种于96孔板中，细胞悬液体积为每孔100μL，并培养细胞过夜，使细胞附着。次日，将各化合物以三倍梯度用DMSO稀释，将1μL化合物DMSO溶液加入细胞培养基中，同时以1μL DMSO作为对照，每个化合物的各浓度均设三个平行副孔。之后将细胞置于37℃培养箱，经连续72小时化合物处理后，向细胞培养基中添加50μL CellTiter-Glo(Promega,Madison WI)，并确定各孔的相对发光单位(RLU)并计算细胞存活率和化合物活性(IC50)。
实施例Hep3B细胞抑制活性结果：
Figure BDA0002507501350000452
Figure BDA0002507501350000461
化合物药代动力学实验
本发明化合物对药代动力学测定。本申请采用以下方法测定本申请的化合物药代动力学参数。
研究使用的健康雄性成年小鼠，每组动物单次灌胃给药5-100mg/Kg。禁食从给药前10小时至给药后4小时。给药后不同时间点后采血，并测定化合物血浆含量(LC-MS/MS)。血浆浓度----时间关系用专业软件分析(winnonlin),计算化合物的药代动力学参数。结果显示，相对于对照化合物a,本发明化合物展现出了优异的口服药物峰浓度和口服暴药量。
Figure BDA0002507501350000462
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

1.一种式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、同位素取代物、前药或代谢产物：
Figure FDA0002507501340000011
其中，
Figure FDA0002507501340000012
表示双键或三键；
R6选自H或无，且当
Figure FDA0002507501340000013
表示双键时，R6为H，当
Figure FDA0002507501340000014
为三键时，R6为无；
X、Y、Z分别独立的选自C或N；
R1的个数为1-3个，且独立地选自H、卤素，-OH，-CN，-NO2，
-CO2R1-1基团，
-CONR1-20R1-3基团，
-NR1-4COR1-5基团，
-NR1-6CO2R1-7基团，
-NR1-8R1-9基团，
-SO2R1-10基团，
-SO2NR1-11R1-12基团，
-NR1-13SO2R1-14基团，
C1-C8烷基基团，C3-C8环烷基基团，C2-C8链烯基基团，3-8元杂环基基团，C1-C6烷氧基基团，5-10元芳环基基团，5-10元杂芳环基团，或者两个相邻的R1基团与和它们连接的原子一起形成3-8元碳环基团或杂环基团，或者两个相邻的R1基团与和它们连接的原子一起形成5-10元芳环基团或杂芳环基团，所述的杂环基团或杂芳环基团包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S；且上述的基团可任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：-D、卤素、-OH、-CN、-NO2、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基硫基、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-NH(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基-C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基、取代或未取代的C1-C6烷氧基羰基、异羟肟酸基、-S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)2(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)N(取代或未取代C1-C6烷基)2、-S(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的5-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的3-8元杂环基，取代或未取代的3-8元碳环基，其中，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S，且所述取代基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C3-C6环烷基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、氨基(-NH2)、-N(未取代或卤代的C1-C6烷基)2、-NH(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CO2(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CF3；
R2选自F，
-CO2R2-1基团，
-CONR2-20R2-3基团，
-NR2-4COR2-5基团，
-NR2-6CO2R2-7基团，
-NR2-8R2-9基团，
-SO2R2-10基团，
-SO2NR2-11R2-12基团，
-NR2-13SO2R2-14基团，
C1-C8烷基基团，C2-C8链烯基基团，C1-C6烷氧基基团，3-8元碳环基基团，3-8元杂环基基团，5-10元芳环基基团，5-10元杂芳环基团，或者两个相邻的R2基团与和它们连接的原子一起形成3-8元碳环基团或杂环基团，所述的杂环基团或杂芳环基团包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S；且上述的基团可任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：F、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基硫基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C3-C8环烷基-C1-C8烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、5-10元芳基、5-10元杂芳基、3-8元杂环基，3-8元碳环基，其中，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S，且所述取代基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：F、氟代的C1-C6烷基、氟代的C1-C6烷氧基、氟代的C3-C8环烷基、氟代的C1-C6烷基硫基、(氟代的C1-C6烷基)NH-、(氟代的C1-C6烷基)2N-、-CO2(氟代C1-C6烷基)；
R3选自H，
-CO2R3-1基团，
-CONR3-20R3-3基团，
-NR3-4COR3-5基团，
-NR3-6CO2R3-7基团，
-NR3-8R3-9基团，
-SO2R3-10基团，
-SO2NR3-11R3-12基团，
-NR3-13SO2R3-14基团，
C1-C8烷基基团，C3-C8环烷基基团，C2-C8链烯基基团，3-8元杂环基基团，C1-C6烷氧基基团，5-10元芳环基基团，5-10元杂芳环基团，所述的杂环基团或杂芳环基团包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S；且上述的基团可任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：-D、卤素、-OH、-CN、-NO2、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基硫基、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-NH(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基-C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基、取代或未取代的C1-C6烷氧基羰基、异羟肟酸基、-S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)2(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)N(取代或未取代C1-C6烷基)2、-S(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的5-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的3-8元杂环基，取代或未取代的3-8元碳环基，其中，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S，且所述取代基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C3-C6环烷基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、氨基(-NH2)、-N(未取代或卤代的C1-C6烷基)2、-NH(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CO2(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CF3；
R5选自H、C1-C6烷基基团，C1-C6烷氧基基团；上述的基团可任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：-D、卤素、-OH、-CN、-NO2、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基硫基、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-NH(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基-C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基、取代或未取代的C1-C6烷氧基羰基、异羟肟酸基、-S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)2(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)N(取代或未取代C1-C6烷基)2、-S(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的5-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的3-8元杂环基，取代或未取代的3-8元碳环基，其中，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S，且所述取代基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、-N(未取代或卤代的C1-C6烷基)2、-NH(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CO2(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CF3；
R1-1代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、或未取代或卤代的C3-C6环烷基；
R1-2和R1-3各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R1-2和R1-3与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4-6元饱和杂环；
R1-4和R1-5各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R1-4和R1-5与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4-6元饱和杂环；
R1-6和R1-7各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R1-6和R1-7和与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4至6-元饱和杂环；
R1-8和R1-9各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R1-8和R1-9和与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4-6元饱和杂环；
R1-10代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基；
R1-11和R1-12各自独立代表H、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，或R1-11和R1-12和与它们连接的氮原子一起形成4-6元饱和杂环，且所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、-NH2、(未取代或卤代的C1-C4烷基)2N-、(未取代或卤代的C1-C4烷基)NH-、-OH；
R1-13和R1-14各自独立代表C1-C6烷基、C1-C6环烷基，或R1-13和R1-14和与它们连接的氮原子一起形成4-6元饱和杂环，且所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、-NH2、(未取代或卤代的C1-C4烷基)2N-、(未取代或卤代的C1-C4烷基)NH-、-OH；
R2-1代表氟代的C1-C6烷基或氟代的C3-C6环烷基；
R2-2和R2-3分别独立代表氟代C1-C6烷基，氟代的C3-C6环烷基，或R2-2和R2-3与它们连接的氮原子一起形成氟代的4-6元饱和杂环；
R2-4和R2-5分别独立代表氟代C1-C6烷基，氟代的C3-C6环烷基，或R2-4和R2-5与它们连接的氮原子一起形成氟代的4-6元饱和杂环；
R2-6和R2-7分别独立代表氟代C1-C6烷基，氟代的C3-C6环烷基，或R2-6和R2-7与它们连接的氮原子一起形成氟代的4-6元饱和杂环；
R2-8和R2-9分别独立代表氟代C1-C6烷基，氟代的C3-C6环烷基，或R2-8和R2-9与它们连接的氮原子一起形成氟代的4-6元饱和杂环，或R2-8和R2-9与它们连接的氮原子一起形成氟代的5-10元不饱和杂芳环，或R2-8和R2-9与它们连接的氮原子一起形成氟代的5-10元杂芳环；
R2-10代表氟代的C1-C6烷基或氟代的C3-C6环烷基；
R2-11和R2-12分别独立代表氟代C1-C6烷基，氟代的C3-C6环烷基，或R2-8和R2-9与它们连接的氮原子一起形成氟代的4-6元饱和杂环；
R2-13和R2-14分别独立代表氟代C1-C6烷基，氟代的C3-C6环烷基，或R2-8和R2-9与它们连接的氮原子一起形成氟代的4-6元饱和杂环；
-CO2R3-1基团，
-CONR3-20R3-3基团，
-NR3-4COR3-5基团，
-NR3-6CO2R3-7基团，
-NR3-8R3-9基团，
-SO2R3-10基团，
-SO2NR3-11R3-12基团，
-NR3-13SO2R3-14基团，
R3-1代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、或未取代或卤代的C3-C6环烷基；
R3-2和R3-3各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R3-2和R3-3与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4-6元饱和杂环；
R3-4和R3-5各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R3-4和R3-5与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4-6元饱和杂环；
R3-6和R3-7各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R3-6和R3-7和与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4至6-元饱和杂环；
R3-8和R3-9各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R3-8和R3-9和与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4-6元饱和杂环；
R3-10代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基；
R3-11和R3-12各自独立代表H、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，或R3-11和R3-12和与它们连接的氮原子一起形成4-6元饱和杂环，且所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、-NH2、(未取代或卤代的C1-C4烷基)2N-、(未取代或卤代的C1-C4烷基)NH-、-OH；
R3-13和R3-14各自独立代表C1-C6烷基、C1-C6环烷基，或R3-13和R3-14和与它们连接的氮原子一起形成4-6元饱和杂环，且所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、-NH2、(未取代或卤代的C1-C4烷基)2N-、(未取代或卤代的C1-C4烷基)NH-、-OH。
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、同位素取代物、前药或代谢产物，其特征在于，R3选自：5-10元芳环基基团，5-10元杂芳环基团，所述的杂环基团或杂芳环基团包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S；且上述的基团可任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：-D、卤素、-OH、-CN、-NO2、卤代或未取代的C1-C6烷氧基、卤代或未取代的C3-C8环烷基、卤代或未取代的C1-C6烷基硫基、-N(卤代或未取代的C1-C6烷基)2、-NH(卤代或未取代的C1-C6烷基)、卤代或未取代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、卤代或未取代的C3-C8环烷基-C1-C8烷基、卤代或未取代的C1-C6烷基羰基、卤代或未取代的C1-C6烷氧基羰基、异羟肟酸基、-S(O)2N(卤代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)2(卤代或未取代的C1-C6烷基)、-N(卤代或未取代的C1-C6烷基)S(O)2N(卤代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)N(卤代或未取代C1-C6烷基)2、-S(O)(卤代或未取代的C1-C6烷基)、-N(卤代或未取代的C1-C6烷基)S(O)N(卤代或未取代的C1-C6烷基)2、-N(卤代或未取代的C1-C6烷基)S(O)(卤代或未取代的C1-C6烷基)、卤代或未取代的5-10元芳基、卤代或未取代的5-10元杂芳基、卤代或未取代的3-8元杂环基，卤代或未取代的3-8元碳环基，其中，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S。
3.如权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、同位素取代物、前药或代谢产物，其特征在于，具有如下式II所示的结构：
Figure FDA0002507501340000061
其中，R4为1-5个，且各自独立表示H、卤素，-OH，-CN，-NO2，
-CO2R4-1基团，
-CONR4-20R4-3基团，
-NR4-4COR4-5基团，
-NR4-6CO2R4-7基团，
-NR4-8R4-9基团，
-SO2R4-10基团，
-SO2NR4-11R4-12基团，
-NR4-13SO2R4-14基团，
C1-C8烷基基团，C3-C8环烷基基团，C2-C8链烯基基团，3-8元杂环基基团，C1-C6烷氧基基团，5-10元芳环基基团，5-10元杂芳环基团，或者两个相邻的R1基团与和它们连接的原子一起形成3-8元碳环基团或杂环基团，或者两个相邻的R1基团与和它们连接的原子一起形成5-10元芳环基团或杂芳环基团，所述的杂环基团或杂芳环基团包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S；且上述的基团可任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：-D、卤素、-OH、-CN、-NO2、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基硫基、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-NH(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基-C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基、取代或未取代的C1-C6烷氧基羰基、异羟肟酸基、-S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)2(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)N(取代或未取代C1-C6烷基)2、-S(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的5-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的3-8元杂环基，取代或未取代的3-8元碳环基，其中，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S，且所述取代基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C3-C6环烷基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、氨基(-NH2)、-N(未取代或卤代的C1-C6烷基)2、-NH(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CO2(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CF3；
R4-1代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、或未取代或卤代的C3-C6环烷基；
R4-2和R4-3各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R1-2和R1-3与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4-6元饱和杂环；
R4-4和R4-5各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R4-4和R4-5与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4-6元饱和杂环；
R4-6和R4-7各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R4-6和R4-7和与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4至6-元饱和杂环；
R4-8和R41-9各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R4-8和R4-9和与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4-6元饱和杂环；
R4-10代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基；
R4-11和R4-12各自独立代表H、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，或R4-11和R4-12和与它们连接的氮原子一起形成4-6元饱和杂环，且所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、-NH2、(未取代或卤代的C1-C4烷基)2N-、(未取代或卤代的C1-C4烷基)NH-、-OH；
R4-13和R4-14各自独立代表C1-C6烷基、C1-C6环烷基，或R4-13和R4-14和与它们连接的氮原子一起形成4-6元饱和杂环，且所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、-NH2、(未取代或卤代的C1-C4烷基)2N-、(未取代或卤代的C1-C4烷基)NH-、-OH；
Figure FDA0002507501340000071
R1、R2、R5和R6的定义如权利要求1所述。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、同位素取代物、前药或代谢产物，其特征在于，R1选自下组：H、Cl、F、Br、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷基羟基、-(C1-C3烷基)N(C1-C3烷基)2、-(C1-C3烷基)NH2、C1-C3烷氧基、-O-(C1-C3烷基)-OH、-O(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NHPh、-NH(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)N(C1-C3烷基)2、-CONH2、-NHCO(C1-C3烷基)、-NHCOH、-NHCOPh、-CO2H、-CO2(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2。
5.如权利要求1-3任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、同位素取代物、前药或代谢产物，其特征在于，R2选自下组：-F、氟代的C1-C4烷基、氟代的C1-C4烷基羟基、-(氟代的C1-C3烷基)N(C1-C3烷基)2、-(氟代的C1-C3烷基)NH(C1-C3烷基)、-(C1-C3烷基)N(氟代的C1-C3烷基)2、-(C1-C3烷基)NH(氟代的C1-C3烷基)、-(氟代的C1-C3烷基)NH2、氟代的C1-C3烷氧基、-O-(氟代的C1-C3烷基)-OH、-O(氟代的C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-O(C1-C3烷基)O(氟代的C1-C3烷基)、-N(氟代的C1-C3烷基)2、-NH(氟代的C1-C3烷基)、氟代苯基氨基、-NH(氟代的C1-C3烷基)N(C1-C3烷基)2、-NH(C1-C3烷基)N(氟代的C1-C3烷基)2、-NH(C1-C3烷基)NH(氟代的C1-C3烷基)、-NH(氟代的C1-C3烷基)NH(C1-C3烷基)、-NHCO(氟代的C1-C3烷基)、氟代苯酰胺、-CO2(氟代的C1-C3烷基)、-SO2(氟代的C1-C3烷基)、-NHSO2(氟代的C1-C3烷基)、-SO2N(氟代的C1-C3烷基)2、3-7元碳环基基团，3-7元杂环基基团，5-6元芳环基基团，5-6元杂芳环基团，所述的杂环基团或杂芳环基团包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S；且上述的环基基团可任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：F、氟代的C1-C4烷氧基、氟代的C3-C8环烷基、氟代的C1-C4烷基硫基、-N(氟代的C1-C6烷基)2、-NH(氟代的C1-C6烷基)、氟代的C1-C3烷基-O-C1-C3烷基、C1-C3烷基-O-氟代的C1-C3烷基、氟代的C3-C6环烷基-C1-C4烷基、C3-C6环烷基-氟代的C1-C4烷基、氟代的C1-C4烷基羰基、氟代的C1-C4烷氧基羰基、-S(O)2N(氟代的C1-C4烷基)2、-S(O)2(氟代的C1-C4烷基)、-N(氟代的C1-C4烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C4烷基)S(O)2N(氟代的C1-C4烷基)2、-S(O)N(氟代的C1-C4烷基)2、-S(O)(氟代的C1-C4烷基)、-N(氟代的C1-C4烷基)S(O)N(C1-C4烷基)2、-N(C1-C4烷基)S(O)N(氟代的C1-C4烷基)2、-N(氟代的C1-C4烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)(氟代的C1-C6烷基)、氟代的5-6元芳基、氟代的5-6元杂芳基、氟代的3-7元杂环基，氟代的3-7元碳环基，其中，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S。
6.如权利要求1-3任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、同位素取代物、前药或代谢产物，其特征在于，R5选自下组：H、C1-C6烷基基团，C1-C6烷氧基基团；上述的基团可任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：-D、卤素、-OH、-CN、-NO2、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-NH(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的5-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的3-8元杂环基，取代或未取代的3-8元碳环基，其中，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S，且所述取代基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、-N(未取代或卤代的C1-C6烷基)2、-NH(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CF3。
7.如权利要求1-6任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、同位素取代物、前药或代谢产物，其特征在于，所述化合物选自以下：
Figure FDA0002507501340000081
Figure FDA0002507501340000091
2-丙烯酰胺-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
2-丙烯酰胺-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
2-丙烯酰胺-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺
2-丙烯酰氨基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
2-丙烯酰氨基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
2-丙烯酰氨基-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺
2-丙烯酰氨基-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺
2-丙烯酰氨基-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺
2-丙烯酰氨基-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺
2-丙烯酰氨基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酰胺
2-丙烯酰胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-5-甲氧基-4-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
2-丙烯酰胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
2-丙烯酰胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
2-丙烯酰胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基)苯甲酰胺
2-丙烯酰胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(4-(2,2,3,3,3- 五氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
3-丙烯酰胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-5-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)吡啶啉酰胺
2-丙烯酰胺基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-5-甲氧基-4-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：
(i)作为活性成分的如权利要求1-7所述的有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、同位素取代物、前药或代谢产物；和
(ii)药学上可接受的载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物用于治疗或预防与FGFR的活性或表达量相关的疾病，优选地，所述的疾病选自下组：膀胱癌、肝癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、子宫颈癌、结肠癌、甲状腺癌、皮肤癌、胆管癌、急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、Burketts淋巴瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、早幼粒细胞白血病、纤维肉瘤、横纹肌瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤、神经胶状瘤。
10.一种如式I或式II所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、同位素取代物、前药、代谢产物，或它们混合物的用途，其特征在于，用于：
(1)制备治疗或预防与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病的药物组合物；
(2)制备FGFR激酶抑制剂。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的FGFR激酶选自下组：FGFR1、FGFR2、FGFR3，和FGFR4。
12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述的疾病选自下组：膀胱癌、肝癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、子宫颈癌、结肠癌、甲状腺癌、皮肤癌、胆管癌、急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、Burketts淋巴瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、早幼粒细胞白血病、纤维肉瘤、横纹肌瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤、神经胶状瘤。
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