KR20220054840A - Fgfr 억제제용 피라졸류 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

Fgfr 억제제용 피라졸류 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20220054840A
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치앙강 젱
지팅 루
지아치 야오
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이턴 바이오파마 (상하이) 코., 엘티디.
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Abstract

본 발명은 FGFR의 비가역적 억제제로 사용되는 아미도 피라졸류 화합물, 이의 제조방법 및 용도를 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 식 I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물 또는 대사산물을 제공한다. 상기 일반식 I 화합물은 FGFR 억제 활성을 가지고 있어, FGFR의 활성 또는 발현량과 관련된 질환, 바람직하게는 암과 같은 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.

Description

FGFR 억제제용 피라졸류 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 피라졸류 유도체 및 이의 제조방법, 및 이들을 포함하는 약물 조성물 및 상기 약물 조성물의 제조방법, 및 질병치료에서의 이들의 용도를 공개하였다.
섬유아세포 성장인자(FGF)는 많은 생리과정(이를테면 발육과 혈관발생과정에서의 형태발생)의 중요한 매개체로 간주되고 있다. 현재 알려진 FGF 패밀리 구성원은 25종을 넘는다. 섬유아세포 성장인자 수용체(FGFR) 패밀리는 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4 4개 구성원을 포함하며, 이들은 각각 세포외 리간드 결합 도메인, 단일 막횡단 도메인, 세포내 세포질 단백질 티로신 키나제 도메인으로 구성된다. FGF의 자극하에서, FGFR은 이합체화 작용과 인산전이 작용이 일어나 수용체가 활성화된다. 수용체의 활성화는 세포 성장, 세포 대사 및 세포 생존의 조절과 같은 다양한 과정에 참여하는 특정 다운스트림 신호 리간드를 회복하고 활성화시키기에 충분하다. 결과적으로 FGF와 FGFR은 종양의 생성을 유발 및/또는 촉진할 수 있다.
현재 FGF 신호전달이 인간의 암과 직접적인 관련이 있다는 많은 증거가 알려져 있으며, 방광, 신장세포 및 전립선의 종양과 같은 다양한 범위의 종양 유형에서 다양한 FGF의 발현이 증가한다는 보도가 있다. FGF는 또한 강력한 혈관생성인자로 설명되기도 한다. 생리학적 상태에서는 수용체 구성원 중 하나인 FGFR4의 신호전달 경로가 엄격하게 제어되지만, FGFR4 신호전달 조절장애는 암의 발생, 진행, 생존 및 전이로 이어진다. 따라서, 섬유아세포 성장인자 수용체 FGFR은 항종양의 중요한 약물 표적으로 널리 인식되고 있다. 예를 들어, PCT/GB2007/004917에 공개된 AZD4547은 FGFR1, 2 및 3을 표적으로 하는 억제제로, 유방암 및 비소세포폐암을 치료하는 데 사용된다. 그 구조는 다음과 같다.
Figure pct00001
상기 AZD4547은 FGFR1, FGFR2 및 FGFR3의 생물 활성에 대해 비교적 강한 억제 효과가 있는 것으로 알려져 있지만, FGFR4에 대한 억제 효과가 약해 원발성 간암 등과 같은 FGFR4의 활성에 의존하는 종양에 대한 억제 효과가 뚜렷하지 않다. 또한, AZD4547은 가역성 FGFR 억제제에 속하므로, 약효의 지속성이 부족하고 강하지 못해 약물 내성을 유발하기 쉬운 단점이 있다. Fairhurst 등이 Medchemcomm. 2017;8:1604-1613에 범FGFR 비가역적 억제제로 사용될 수 있는 화합물 a를 공개하였으나, 상기 억제제는 이화학적 성질과 경구투여 약동학 성질이 약한 단점이 있어 경구용 약물로 개발하기 쉽지 않다.
Figure pct00002
따라서, 본 분야에서는 경구 투여에서 효과를 낼 수 있는 범 FGFR의 불가역 억제제 개발이 절실하다.
본 발명의 목적은 범FGFR 비가역적 억제제, 특히 FGFR4 비가역적 억제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 범FGFR 비가역적 억제제는 FGFR의 상이한 아형에 의존하는 종양 세포, 특히 간암/담관암 등 이질성이 강한 종양 세포주에 대해 우수한 억제 활성을 나타내며, 양호한 이화학적 성질, 약동학 성질 및 우수한 이식 종양 억제 활성을 나타낸다.
본 발명의 제1 측면은 하기 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물 또는 대사산물을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
Figure pct00004
은 이중결합 또는 삼중결합을 나타내고;
R6은 H 또는 없음 중에서 선택되며,
Figure pct00005
이 이중결합을 나타내는 경우, R6은 H이고,
Figure pct00006
이 삼중결합인 경우, R6은 없음이며;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고;
R 1 의 수는 1-3개이고, 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -CN, -NO2,
-CO2 R 1 -1 기,
-CONR 1 -2OR 1 -3 기,
-NR 1 -4COR 1 -5 기,
-NR 1 -6CO2 R 1 -7 기,
-NR 1 -8 R 1 -9 기,
-SO2 R 1 -10 기,
-SO2NR 1 -11 R 1 -12 기,
-NR 1 -13SO2 R 1 -14 기,
C1-C8 알킬 기, C3-C8 시클로알킬 기, C2-C8알케닐 기, 3-8원 헤테로시클릴 기, C1-C6 알콕시 기, 5-10원 방향족시클릴 기, 5-10원 헤테로방향족 고리 기로부터 선택되거나, 또는2개의 인접한 R 1 기는 이들과 연결된 원자와 함께 3-8원 탄소 고리 기 또는 헤테로 고리 기를 형성하거나, 또는 2개의 인접한 R 1 기는 이들과 연결된 원자와 함께 5-10원 방향족 고리 기 또는 헤테로방향족 고리 기를 형성하며, 상기 헤테로 고리 기 또는 헤테로방향족 고리 기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 기는 -D, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬카르보닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 히드록삼산기, -S(O)2N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)2(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)2N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 5-10원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 3-8원 헤테로시클릴 및 치환 또는 비치환된 3-8원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 치환기는 할로겐, -OH, -CN, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬티오, 아미노(-NH2), -N(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬)2, -NH(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬), -CO2(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬) 및 -CF3로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R 2 는 할로겐(예: F),
-CO2 R 2 -1 기,
-CONR 2 -2OR 2 -3 기,
-NR 2 -4COR 2 -5 기,
-NR 2 -6CO2 R 2 -7 기,
-NR 2 -8 R 2 -9 기,
-SO2 R 2 -10 기,
-SO2NR 2 -11 R 2 -12 기,
-NR 2 -13SO2 R 2 -14 기,
C1-C8 알킬 기, C2-C8 알케닐 기, C1-C6 알콕시 기, 3-8원 탄소시클릴 기, 3-8원 헤테로시클릴 기, 5-10원 방향족시클릴 기, 5-10원 헤테로방향족 고리 기로부터 선택되거나, 또는 2개의 인접한 R 2 기는 이들과 연결된 원자와 함께 3-8원 탄소 고리 기 또는 헤테로 고리 기를 형성하며, 상기 헤테로 고리 기 또는 헤테로방향족 고리 기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 기는 할로겐(예: F), C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬티오, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-8원 헤테로시클릴 및 3-8원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 치환기는 치환될 경우, 할로겐, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, 할로 C3-C8 시클로알킬, 할로 C1-C6 알킬티오, (할로 C1-C6 알킬)NH-, (할로 C1-C6 알킬)2N- 및 -CO2(할로 C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 바람직하게는 상기 할로겐은 F이고, 상기 할로는 플루오로이고; 바람직한 조건은 R2가 할로겐-함유 기, 예를 들어 할로겐 또는 이의 치환기 중에 적어도 할로겐을 포함하는 기이어야 하고;
R 3 은 H,
-CO2 R 3 -1 기,
-CONR 3 -2OR 3 -3 기,
-NR 3 -4COR 3 -5 기,
-NR 3 -6CO2 R 3 -7 기,
-NR 3 -8 R 3 -9 기,
-SO2 R 3 -10 기,
-SO2NR 3 -11 R 3 -12 기,
-NR 3 -13SO2 R 3 -14 기,
C1-C8 알킬 기, C3-C8 시클로알킬 기, C2-C8 알케닐 기, 3-8원 헤테로시클릴 기, C1-C6 알콕시 기, 5-10원 방향족시클릴 기, 5-10원 헤테로방향족 고리 기로부터 선택되며, 상기 헤테로 고리 기 또는 헤테로방향족 고리 기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 기는 -D, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬카르보닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 히드록삼산기, -S(O)2N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)2(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)2N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 5-10원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 3-8원 헤테로시클릴 및 치환 또는 비치환된 3-8원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 치환기는 치환될 경우, 할로겐, -OH, -CN, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬티오, 아미노(-NH2), -N(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬)2, -NH(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬), -CO2(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬) 및 -CF3로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R 5 는 H, C1-C6 알킬 기, C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고; 상기 기는 -D, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬카르보닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 히드록삼산기, -S(O)2N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)2(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)2N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 5-10원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 3-8원 헤테로시클릴 및 치환 또는 비치환된 3-8원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 치환기는 치환될 경우, 할로겐, -OH, -CN, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6알콕시, 아미노(-NH2), -N(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬)2, -NH(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬), -CO2(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬) 및 -CF3로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R 1 -1은 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 또는 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
R 1 -2 및 R 1 -3은 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 1 -2 및 R 1 -3은 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R 1 -4 및 R 1 -5는 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 1 -4 및 R 1 -5는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R 1 -6 및 R 1 -7은 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 1 -6 및 R 1 -7은 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R 1 -8 및 R 1 -9는 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 1 -8 및 R 1 -9는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R 1 -10은 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
R 1 -11 및 R 1 -12는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 1 -11 및 R 1 -12는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 기는 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬티오, -NH2, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4 알킬)2N-, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4 알킬)NH- 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R 1 -13 및 R 1 -14는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 1 -13 및 R 1 -14는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 기는 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬티오, -NH2, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4 알킬)2N-, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4 알킬)NH- 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R 2 -1은 할로 C1-C6 알킬 또는 할로 C3-C6 시클로알킬을 나타내며, 바람직하게는 상기 할로는 플루오로이고;
R 2 -2 및 R 2 -3은 각각 독립적으로 할로 C1-C6 알킬, 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 2 -2 및 R 2 -3은 이들과 연결된 질소 원자와 함께 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하며; 바람직하게는 상기 할로는 플루오로이고;
R 2 -4 및 R 2 -5는 각각 독립적으로 할로 C1-C6 알킬, 할로 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 2 -4 및 R 2 -5는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하며; 바람직하게는 상기 할로는 플루오로이고;
R 2 -6 및 R 2 -7은 각각 독립적으로 할로 C1-C6 알킬, 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 2 -6 및 R 2 -7은 이들과 연결된 질소 원자와 함께 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하며; 바람직하게는 상기 할로는 플루오로이고;
R 2 -8 및 R 2 -9는 각각 독립적으로 할로 C1-C6 알킬, 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 2 -8 및 R 2 -9는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하거나, 또는 R 2 -8 및 R 2 -9는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 할로겐화된 5-10원 불포화 헤테로방향족 고리를 형성하거나, 또는 R 2 -8 및 R 2 -9는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 할로겐화된 5-10원 헤테로방향족 고리를 형성하며; 바람직하게는 상기 할로는 플루오로이고;
R 2 -10은 할로겐화된 C1-C6 알킬 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내며; 바람직하게는 상기 할로는 플루오로이고;
R 2 -11 및 R 2 -12는 각각 독립적으로 할로 C1-C6 알킬, 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 2 -8 및 R 2 -9는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하며; 바람직하게는 상기 할로는 플루오로이고;
R 2 -13 및 R 2 -14는 각각 독립적으로 할로 C1-C6 알킬, 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 2 -8 및 R 2 -9는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하며; 바람직하게는 상기 할로는 플루오로이고;
R 3 -1은 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 또는 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
R 3 -2 및 R 3 -3은 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 3 -2 및 R 3 -3은 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R 3 -4 및 R 3 -5는 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 3 -4 및 R 3 -5는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R 3 -6 및 R 3 -7은 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 3 -6 및 R 3 -7은 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R 3 -8 및 R 3 -9는 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 3 -8 및 R 3 -9는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R 3 -10은 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
R 3 -11 및 R 3 -12는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 3 -11 및 R 3 -12는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 기는 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬티오, -NH2, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4 알킬)2N-, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알킬)NH- 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R 3 -13 및 R 3 -14는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 3 -13 및 R 3 -14는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 기는 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬티오, -NH2, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4 알킬)2N-, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알킬)NH- 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
X, Y 및 Z가 C인 경우, 상기 C는 R1에 의해 치환될 수 있고, 또는 R1에 의해 치환되지 않은 경우, 원자가 결합 이론을 충족시키기 위해 CH이어야 하는 것을 이해하여야 한다.
식 I의 바람직한 실시양태로서, X는 C 또는 N으로부터 선택되고; 바람직하게는 Y는 C이고; 바람직하게는 Z는 C이다. 바람직하게는, X는 C 또는 N으로부터 선택되고, Y는 C이고, Z는 C이다. 일부 실시양태에서, X, Y 및 X는 모두 C이다.
식 I의 바람직한 실시양태로서, R1의 수는 1-3개이며, 또한 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 일부 구체예에서, R 2 는 할로겐(예: F),
-CO2 R 2 -1 기,
-CONR 2 -2OR 2 -3 기,
-NR 2 -4COR 2 -5 기,
-NR 2 -6CO2 R 2 -7 기,
-NR 2 -8 R 2 -9 기,
-SO2 R 2 -10 기,
-SO2NR 2 -11 R 2 -12 기,
-NR 2 -13SO2 R 2 -14 기,
C1-C8 알킬 기, C2-C8 알케닐 기, C1-C6 알콕시 기, 3-8원 탄소시클릴 기, 3-8원 헤테로시클릴 기, 5-10원 방향족시클릴 기, 5-10원 헤테로방향족 고리 기로부터 선택되거나, 또는 2개의 인접한 R 2 기는 이들과 연결된 원자와 함께 3-8원 탄소 고리 기 또는 헤테로 고리 기를 형성하며, 상기 헤테로 고리 기 또는 헤테로방향족 고리 기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 기는 할로겐(예: F), C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬티오, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-8원 헤테로시클릴 및 3-8원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 치환기는 치환될 경우, 할로겐, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, 할로 C3-C8 시클로알킬, 할로 C1-C6 알킬티오, (할로 C1-C6 알킬)NH-, (할로 C1-C6 알킬)2N- 및 -CO2(할로 C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 바람직하게는 상기 할로겐은 F이고, 상기 할로는 플루오로이며; 바람직한 조건은 R2가 할로겐-함유 기, 예를 들어 할로겐 또는 이의 치환기 중에 적어도 할로겐을 포함하는 기이어야 한다.
식 I의 바람직한 실시양태로서, R 2 는 할로겐 (예: F); -NR 2 -8 R 2 -9기, 여기서 R2-8 및 R2-9은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 할로 C1-C6 알킬임; 및 C1-C8 알킬 기, C2-C8 알케닐 기, C1-C6 알콕시 기, 3-8원 탄소시클릴 기, 3-8원 헤테로시클릴 기, 5-10원 방향족시클릴 기 및 5-10원 헤테로방향족 고리 기로부터 선택될 수 있고, 여기서, 이들 기는 할로겐, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), C1-C8 알콕시 -C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-8원 헤테로시클릴 및 3-8원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함한다.
식 I의 바람직한 실시양태로서, R2는 할로겐 또는 이의 치환기 중에 적어도 할로겐을 포함하는 기이다. 바람직하게는, 상기 기는 -NR2-8R2-9기, C1-C6 알킬, C2-C8 알케닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-10원 아릴, C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, C1-C6 알킬로 임의로 치환된 3-8원 헤테로시클릴 및 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 3-8원 탄소시클릴을 포함하나, 이에 한정되지 않으며; 상기 “적어도 할로겐을 포함”은 할로겐 치환이 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 탄소시클릴의 고리 상에서 일어날 수 있고, 및/또는, 상기 고리가 다른 기로 치환될 경우, 예를 들어 C1-C6 알킬로 치환될 경우, 할로겐 치환도 상기 치환기 상에서 일어날 수 있는 것을 의미한다. 하나 이상의 구체예에서, R2는 -NR2-8R2-9기 (여기서, R2-8 및 R2-9는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 할로 C1-C6 알킬이고, R2-8 및 R2-9 중 적어도 하나는 할로 C1-C6 알킬임); 및 C1-C8 알킬 기, C2-C8 알케닐 기, C1-C6 알콕시 기, 3-8원 탄소시클릴 기, 3-8원 헤테로시클릴 기, 5-10원 방향족시클릴 기, 5-10원 헤테로방향족 고리 기로부터 선택되고, 이들 기는 적어도 할로겐 및/또는 C1-C6 할로 알킬로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), C1-C8 알콕시 -C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-8원 헤테로시클릴 및 3-8원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 더 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구체예에서, R2가 이의 치환기 중에 적어도 할로겐을 포함하는 기일 때, R2상의 할로겐 원자의 수는 2개 이상이며, 예를 들어 2-6개이다. 바람직한 할로겐 치환은 플루오르화이다.
식 I의 바람직한 실시양태로서, R 3 은, 5-10원 방향족시클릴 기 및 5-10원 헤테로방향족 고리 기로부터 선택되며, 상기 헤테로 고리 기 또는 헤테로방향족 고리 기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 기는 -D, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐화 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, -N(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -NH(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 할로겐화 또는 비치환된 C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, 할로겐화 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬카르보닐, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 히드록삼산기, -S(O)2N(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)2(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬), -N(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)2N(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)N(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬), -N(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)N(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -N(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 할로겐화 또는 비치환된 5-10원 아릴, 할로겐화 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴, 할로겐화 또는 비치환된 3-8원 헤테로시클릴 및 할로겐화 또는 비치환된 3-8원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함한다.
식 I의 바람직한 실시양태로서, R3은 5-10원 방향족시클릴 기 및 5-10원 헤테로방향족 고리 기로부터 선택되며, 상기 헤테로방향족 고리 기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 기는 -D, 할로겐, -OH, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐화 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, 할로겐화 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬카르보닐, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
식 I의 바람직한 실시양태로서,
Figure pct00007
은 이중결합을 나타낸다.
식 I의 바람직한 실시양태로서, R5는 H, C1-C6알킬 기 및 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고; 상기 기인 C1-C6 알킬 기 및 C1-C6 알콕시 기는 각각 -D, 할로겐, -OH, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2 및 -NH(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
식 I의 바람직한 실시양태로서, R6은 H이다.
식 I의 바람직한 실시양태로서, 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물 또는 대사산물은 하기 식 II로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00008
상기 식에서, R4는 1-5개이고, 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -CN, -NO2,
-CO2R4-1 기,
-CONR4-2OR4-3 기,
-NR4-4COR4-5 기,
-NR4-6CO2R4-7 기,
-NR4-8R4-9 기,
-SO2R4-10 기,
-SO2NR4-11R4-12 기,
-NR4-13SO2R4-14 기,
C1-C8 알킬 기, C3-C8 시클로알킬 기, C2-C8 알케닐 기, 3-8원 헤테로시클릴 기, C1-C6알콕시 기, 5-10원 방향족시클릴 기, 5-10원 헤테로방향족 고리 기를 나타내거나, 또는 2개의 인접한 R 1 기는 이들과 연결된 원자와 함께 3-8원 탄소 고리 기 또는 헤테로 고리 기를 형성하거나, 또는 2개의 인접한 R 1 기는 이들과 연결된 원자와 함께 5-10원 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리 기를 형성하며, 상기 헤테로 고리 기 또는 헤테로방향족 고리 기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 기는 D, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬카르보닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 히드록삼산기, -S(O)2N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)2(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)2N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 5-10원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 3-8원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 3-8원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 치환기는 치환될 경우, 할로겐, -OH, -CN, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬티오, 아미노(-NH2), -N(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬)2, -NH(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬), -CO2(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬) 및 -CF3로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R4-1은 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
R4-2 및 R4-3은 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 4 -2 및 R 4 -3은 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R4-4 및 R4-5는 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R4-4 및 R4-5는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R4-6 및 R4-7은 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R4-6 및 R4-7은 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R4-8 및 R4-9는 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R4-8 및 R4-9는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R4-10은 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
R4-11 및 R4-12는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R4-11 및 R4-12은 이들과 연결된 질소 원자와 함께 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 기는 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬티오, -NH2, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4 알킬)2N-, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4 알킬)NH- 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R4-13 및 R4-14는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R4-13 및 R4-14는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 기는 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬티오, -NH2, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4 알킬)2N-, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알킬)NH- 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
다른 것들은 전술한 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다.
식 II의 바람직한 실시양태로서, R4는 C1-C8 알킬 기, C2-C8 알케닐 기, C1-C6 알콕시 기로부터 선택되며; 여기서, 이들 기는 -D, 할로겐, -OH 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R4의 수는 1 내지 3개이고, 각각의 R4는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구체예에서, R4는 2개이고, 모두 메타 위치에 있다. 바람직한 구체예에서, R4는 2개의 C1-C6 알콕시이다.
식 II의 바람직한 실시양태로서, R2는 할로겐 또는 이의 치환기 중에 적어도 할로겐을 포함하는 기이다. 바람직하게는, 상기 기는 -NR2-8R2-9 기, C1-C6 알킬, C2-C8 알케닐, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-10원 아릴, C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, C1-C6 알킬로 임의로 치환된 3-8원 헤테로시클릴 및 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 3-8 원 탄소시클릴을 포함하나, 이에 한정되지 않으며; 상기 "적어도 할로겐을 포함"은 할로겐 치환이 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 탄소시클릴의 고리 상에서 일어날 수 있고, 및/또는, 상기 고리가 다른 기로 치환될 경우, 예를 들어 C1-C6 알킬로 치환될 경우, 할로겐 치환도 상기 치환기 상에서 일어날 수 있는 것을 의미한다. 하나 이상의 구체예에서, R2는 -NR2-8R2-9 기 (여기서 R2-8 및 R2-9는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 할로 C1-C6 알킬이고, R2-8 및 R2-9 중 적어도 하나는 할로 C1-C6 알킬임); 및 C1-C8 알킬 기, C2-C8 알케닐 기, C1-C6 알콕시 기, 3-8원 탄소시클릴 기, 3-8원 헤테로시클릴 기, 5-10원 방향족시클릴 기 및 5-10원 헤테로방향족 고리 기로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 적어도 할로겐 및/또는 C1-C6 할로알킬로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-8원 헤테로시클릴 및 3-8원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 더 치환될 수 있으며, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구체예에서, R2가 할로겐 치환된 기인 경우, R2 상의 할로겐 원자의 수는 2개 이상, 예를 들어 2-6개이다. 바람직한 할로겐 치환은 플루오르화이다.
식 I 및 II의 바람직한 실시양태로서, R 1 은 H, 할로겐(Cl, F, Br 포함), -OH, -CN, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬히드록실, -(C1-C3 알킬)N(C1-C3 알킬)2, -(C1-C3 알킬)NH2, C1-C3 알콕시, -O-(C1-C3 알킬)-OH, -O(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NHPh, -NH(C1-C3 알킬), -NH(C1-C3 알킬)N(C1-C3 알킬)2, -CONH2, -NHCO(C1-C3 알킬), -NHCOH, -NHCOPh, -CO2H, -CO2(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NHSO2(C1-C3 알킬) 및 -SO2N(C1-C3 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 나아가, 식 I 및 II의 바람직한 실시양태로서, R1은 H, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이고, 바람직하게는 H, 할로겐 또는 C1-C3 알콕시이고, 더욱 바람직하게는 H이다.
식 I 및 II의 바람직한 실시양태로서, R 2 는 -F, 플루오르화된 C1-C4 알킬, 플루오르화된 C1-C4 알킬히드록실, -(플루오르화된 C1-C3 알킬)N(C1-C3 알킬)2, -(플루오르화된 C1-C3 알킬)NH(C1-C3 알킬), -(C1-C3 알킬)N(플루오르화된 C1-C3 알킬)2, -(C1-C3 알킬)NH(플루오르화된 C1-C3 알킬), -(플루오르화된 C1-C3 알킬)NH2, 플루오르화된 C1-C3 알콕시, -O-(플루오르화된 C1-C3 알킬)-OH, -O(플루오르화된 C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬), -O(C1-C3 알킬)O(플루오르화된 C1-C3 알킬), -N(플루오르화된 C1-C3 알킬)2, -NH(플루오르화된 C1-C3 알킬), 플루오로페닐아미노, -NH(플루오르화된 C1-C3 알킬)N(C1-C3 알킬)2, -NH(C1-C3 알킬)N(플루오르화된 C1-C3 알킬)2, -NH(C1-C3 알킬)NH(플루오르화된 C1-C3 알킬), -NH(플루오르화된 C1-C3 알킬)NH(C1-C3 알킬), -NHCO(플루오르화된 C1-C3 알킬), 플루오로벤즈아미드, -CO2(플루오르화된 C1-C3 알킬), -SO2(플루오르화된 C1-C3 알킬), -NHSO2(플루오르화된 C1-C3 알킬), -SO2N(플루오르화된 C1-C3 알킬)2, 3-7원 탄소시클릴 기, 3-7원 헤테로시클릴 기, 5-6원 방향족시클릴 기, 5-6원 헤테로방향족 고리 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로 고리 기 또는 헤테로방향족 고리 기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며; 상기 시클릴 기는 F, 플루오르화된 C1-C4 알킬, 플루오르화된 C1-C4 알콕시, 플루오르화된 C3-C8 시클로알킬, 플루오르화된 C1-C4 알킬티오, -N(플루오르화된 C1-C6 알킬)2, -NH(플루오르화된 C1-C6 알킬), 플루오르화된 C1-C3 알킬-O-C1-C3 알킬, C1-C3 알킬-O-플루오르화된 C1-C3 알킬, 플루오르화된 C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬-플루오르화된 C1-C4 알킬, 플루오르화된 C1-C4 알킬카르보닐, 플루오르화된 C1-C4 알콕시카르보닐, -S(O)2N(플루오르화된 C1-C4 알킬)2, -S(O)2(플루오르화된 C1-C4 알킬), -N(플루오르화된 C1-C4 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C4 알킬)S(O)2N(플루오르화된 C1-C4 알킬)2, -S(O)N(플루오르화된 C1-C4 알킬)2, -S(O)(플루오르화된 C1-C4 알킬), -N(플루오르화된 C1-C4 알킬)S(O)N(C1-C4 알킬)2, -N(C1-C4 알킬)S(O)N(플루오르화된 C1-C4 알킬)2, -N(플루오르화된 C1-C4 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C4 알킬)S(O)(플루오르화된 C1-C6 알킬), 플루오르화된 5-6원 아릴, 플루오르화된 5-6원 헤테로아릴, 플루오르화된 3-7원 헤테로시클릴, 플루오르화된 3-7원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함한다.
식 I 및 II의 바람직한 실시양태로서, R 5 는 H, C1-C6 알킬 기, C1-C6 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 기는 -D, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 5-10원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 3-8원 헤테로시클릴 및 치환 또는 비치환된 3-8원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 치환기는 할로겐, -OH, -CN, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알콕시, 아미노(-NH2), -N(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬)2, -NH(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬) 및 -CF3로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
식 I 및 II의 보다 바람직한 실시양태로서, R 1 은 H, Cl, F, Br, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알킬히드록실, -(C1-C3 알킬)N(C1-C3 알킬)2, -(C1-C3 알킬)NH2, C1-C3 알콕시, -O-(C1-C3 알킬)-OH, -O(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NHPh, -NH(C1-C3 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1의 수는 1개이며, Cl, F, Br, C1-C4 알킬 또는 C1-C3 알콕시이다. 일부 구체예에서, R1은 H이다.
식 I 및 II의 보다 바람직한 실시양태로서, R 2 는 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, -N(할로 C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -NH(할로 C1-C6 알킬), -N(할로 C1-C6 알킬)2, -(C1-C3 알킬)N(할로 C1-C3 알킬)2, -(C1-C3 알킬)NH(할로 C1-C3 알킬), 할로 3-8원 헤테로시클릴, 할로 C1-C6 알킬로 치환된 3-8원 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 상기 할로겐 및 할로 C1-C6 알킬 이외의 기(예: C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 등)로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 더 치환될 수 있으며; 바람직하게는, 상기 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 질소를 함유하는 헤테로시클릴이고, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐 및 아제티디닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
식 I 및 II의 보다 바람직한 실시양태로서, R 2 는 -F, 플루오르화된 C1-C3 알킬, 플루오르화된 C1-C3 알콕시, -N(플루오르화된 C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬), -(플루오르화된 C1-C3 알킬)N(C1-C3 알킬)2, -(플루오르화된 C1-C3 알킬)NH(C1-C3 알킬), -(C1-C3 알킬)N(플루오르화된 C1-C3 알킬)2, -(C1-C3 알킬)NH(플루오르화된 C1-C3 알킬), -(플루오르화된 C1-C3 알킬)NH2, -O-(플루오르화된 C1-C3 알킬)-OH, -O(플루오르화된 C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬), -O(C1-C3 알킬)O(플루오르화된 C1-C3 알킬), -N(플루오르화된 C1-C3 알킬)2, -NH(플루오르화된 C1-C3 알킬), -NH(플루오르화된 C1-C3 알킬)N(C1-C3 알킬)2, -NH(C1-C3 알킬)N(플루오르화된 C1-C3 알킬)2, -NH(C1-C3 알킬)NH(플루오르화된 C1-C3 알킬), -NH(플루오르화된 C1-C3 알킬)NH(C1-C3 알킬), -NHCO(플루오르화된 C1-C3 알킬), -CO2(플루오르화된 C1-C3 알킬), -SO2(플루오르화된 C1-C3 알킬), -NHSO2(플루오르화된 C1-C3 알킬), -SO2N(플루오르화된 C1-C3 알킬)2,
Figure pct00009
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 이들 시클릴 중의 H는 F, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2CF3, CH2CH2CHF2, CH2CF2CF3 기로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있다. 보다 바람직하게는, R 2 는 -F, 플루오르화된 C1-C3 알킬, 플루오르화된 C1-C3 알콕시, -N(플루오르화된 C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬), -(플루오르화된 C1-C3 알킬)N(C1-C3 알킬)2, -(플루오르화된 C1-C3 알킬)NH(C1-C3 알킬), -(C1-C3 알킬)N(플루오르화된 C1-C3 알킬)2, -(C1-C3 알킬)NH(플루오르화된 C1-C3 알킬), -(플루오르화된 C1-C3 알킬)NH2, -N(플루오르화된 C1-C3 알킬)2, -NH(플루오르화된 C1-C3 알킬), -NH(플루오르화된 C1-C3 알킬)N(C1-C3 알킬)2, -NH(C1-C3 알킬)N(플루오르화된 C1-C3 알킬)2, -NH(C1-C3 알킬)NH(플루오르화된 C1-C3 알킬), -NH(플루오르화된 C1-C3 알킬)NH(C1-C3 알킬),
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 이들 시클릴 중의 H는 F, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2CF3, CH2CH2CHF2, CH2CF2CF3 기로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있다.
식 I 및 II의 보다 바람직한 실시양태로서, R 5 는 H, C1-C4 알킬 기, C1-C4 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 기는 -D, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, -N(치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬)2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬), 치환 또는 비치환된 5-6원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 3-6원 헤테로시클릴 및 치환 또는 비치환된 3-7원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 치환기는 할로겐, -OH, -CN, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C3 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C3 알콕시, 아미노(-NH2), -N(비치환 또는 할로겐화된 C1-C3 알킬)2, -NH(비치환 또는 할로겐화된 C1-C3 알킬) 및 -CF3로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게는, R5는 H, C1-C4 알킬 기 및 C1-C4 알콕시 기로부터 선택되고; 상기 기인 C1-C4 알킬 기 및C1-C4 알콕시 기는 각각 -D, 할로겐, -OH, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, -N(치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬)2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 더욱 바람직하게는, R5는 H 또는 비치환 또는 할로 C1-C3 알킬이다.
식 I 및 II의 보다 보다 바람직한 실시양태로서, R 2 는 -F, 플루오르화된 C1-C3 알킬, 플루오르화된 C1-C3 알콕시, -N(C1-C3 알킬)(플루오로 C1-C3 알킬),
Figure pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 실시양태 중 임의의 하나는 임의의 다른 하나 이상의 실시양태와 조합되어 본 출원의 다른 실시양태를 형성할 수 있고, 이러한 모든 실시양태는 본 출원에 개시된 범위에 포함된다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 예를 들면, 일부 실시양태에서, 본 출원의 식 I 및 II의 화합물에 있어서,
R 1 은 H, Cl, F, Br, -OH, -CN, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬히드록실, -(C1-C3 알킬)N(C1-C3 알킬)2, -(C1-C3 알킬)NH2, C1-C3 알콕시, -O-(C1-C3 알킬)-OH, -O(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NHPh, -NH(C1-C3 알킬), -NH(C1-C3 알킬)N(C1-C3 알킬)2, -CONH2, -NHCO(C1-C3 알킬), -NHCOH, -NHCOPh, -CO2H, -CO2(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NHSO2(C1-C3 알킬) 및 -SO2N(C1-C3 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 2 는 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, -N(할로 C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), 할로 3-8원 헤테로시클릴, 할로 C1-C6 알킬로 치환된 3-8원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 상기 할로겐 및 할로 C1-C6 알킬 이외의 기(예: C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 등)로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 추가로 치환될 수 있으며; 바람직하게는, 상기 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 질소를 함유하는 헤테로시클릴이고, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐 및 아제티디닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않으며;
R3은 5-10원 방향족시클릴 기 및 5-10원 헤테로방향족 고리 기로부터 선택되고, 상기 헤테로방향족 고리 기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며; 상기 기는 -D, 할로겐, -OH, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐화 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C8 알콕시 -C1-C8 알킬, 할로겐화 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬카르보닐 및 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 바람직한 치환기는 할로겐, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C4 알콕시, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C8 알콕시 -C1-C8 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기이고; 또는 R4는 1-3개, 예를 들어 2개이며, 각각 C1-C8 알킬 기, C2-C8 알케닐 기, C1-C6 알콕시 기로부터 선택되며; 여기서, 이들 기는 -D, 할로겐, -OH 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Figure pct00012
은 이중결합을 나타내고;
R5는 H, C1-C6 알킬 기 및 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고; 상기 기인 C1-C6 알킬 기 및 C1-C6 알콕시 기는 각각 -D, 할로겐, -OH, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 바람직한 치환기는 할로겐 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기이며;
R6은 H이고;
바람직하게는, 이들 구체예에서, X는 C 또는 N으로부터 선택되고; Y는 C이며; Z는 C이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 식 I 및 II의 화합물에 있어서,
R 1 은 H, Cl, F, Br, C1-C4 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 2 는 -F, 플루오로 C1-C3 알킬, 플루오로 C1-C3 알콕시, -N(플루오로 C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬), -(플루오로 C1-C3 알킬)N(C1-C3 알킬)2, -(플루오로 C1-C3 알킬)NH(C1-C3 알킬), -(C1-C3 알킬)N(플루오로 C1-C3 알킬)2, -(C1-C3 알킬)NH(플루오로 C1-C3 알킬), -(플루오로 C1-C3 알킬)NH2, -N(플루오로 C1-C3 알킬)2, -NH(플루오로 C1-C3 알킬), -NH(플루오로 C1-C3 알킬)N(C1-C3 알킬)2, -NH(C1-C3 알킬)N(플루오로 C1-C3 알킬)2, -NH(C1-C3 알킬)NH(플루오로 C1-C3 알킬), -NH(플루오르화된 C1-C3 알킬)NH(C1-C3 알킬),
Figure pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 이들 시클릴 중의 H는 F, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2CF3, CH2CH2CHF2, CH2CF2CF3 기로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있으며;
R3은 5-10원 방향족시클릴 기 및 5-10원 헤테로방향족 고리 기로부터 선택되고, 상기 헤테로방향족 고리 기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며; 상기 기는 -D, 할로겐, -OH, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐화 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C8 알콕시 -C1-C8 알킬, 할로겐화 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬카르보닐, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 바람직한 치환기는 할로겐, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C4 알콕시, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C8 알콕시 -C1-C8 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기이고; 또는 R4는 1-3개, 예를 들어 2개이며, 각각 C1-C8 알킬 기, C2-C8 알케닐 기, C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고; 여기서, 이들 기는 -D, 할로겐, -OH 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Figure pct00014
은 이중결합을 나타내고;
R5는 H, C1-C6 알킬 기 및 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고; 상기 기인 C1-C6 알킬 기 및 C1-C6 알콕시 기는 각각 -D, 할로겐, -OH, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 바람직한 치환기는 할로겐 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기이고;
R6은 H이고;
바람직하게는, 이들 구체예에서, X는 C 또는 N으로부터 선택되고; Y는 C이며; Z는 C이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 식 I 화합물에 있어서, X는 C 또는 N으로부터 선택되고; Y는 C이고; Z는 C이며; R1은 H, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되고; R2는 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, -N(할로 C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬), -NH(할로 C1-C3 알킬), -N(할로 C1-C3 알킬)2, -(C1-C3 알킬)N(할로 C1-C3 알킬)2, -(C1-C3 알킬)NH(할로 C1-C3 알킬), 할로 3-8원 헤테로시클릴 및 할로 C1-C6 알킬로 치환된 3-8원 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 상기 할로겐 및 할로 C1-C6 알킬 이외의 기(예: C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 등)로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 더 치환될 수 있고, 바람직하게는, 상기 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 질소를 함유하는 헤테로시클릴이고, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐 및 아제티디닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않으며; R3은 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-10원 방향족시클릴이고;
Figure pct00015
은 이중결합을 나타내고; R5는 H 또는 C1-C3 알킬이고; 및 R6은 H이다. 보다 바람직하게는, R1은 H, 할로겐 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되고; R3은 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 식 II의 화합물에 있어서, X는 C 또는 N으로부터 선택되고; Y는 C이고; Z는 C이며; R1은 H, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되고; R2는 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, -N(할로 C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬), -NH(할로 C1-C3 알킬), -N(할로 C1-C3 알킬)2, -(C1-C3 알킬)N(할로 C1-C3 알킬)2, -(C1-C3 알킬)NH(할로 C1-C3 알킬), 할로 3-8원 헤테로시클릴 및 할로 C1-C6 알킬로 치환된 3-8원 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 상기 할로겐 및 할로 C1-C6 알킬 이외의 기(예: C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 등)로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 추가로 치환될 수 있고, 바람직하게는, 상기 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 질소를 함유하는 헤테로시클릴이고, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐 및 아제티디닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않으며; R4의 수는 1-3개, 예를 들어 2개이며, 각각 C1-C8 알킬 기, C2-C8 알케닐 기, C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고; 여기서, 이들 기는 -D, 할로겐, -OH 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
Figure pct00016
은 이중결합을 나타내고; R5는 H 또는 C1-C3 알킬이고; 및 R6은 H이다. 보다 바람직하게는, R1은 H, 할로겐 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되고; R4는 비치환된 C1-C6 알콕시이다.
보다 더 바람직한 실시양태로서, 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물 또는 대사산물은 하기로부터 선택된 구조를 갖는다:
Figure pct00017
Figure pct00018
본 발명의 제2 측면은, FGFR의 활성 또는 발현량과 관련된 질병을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 제1 측면에 따른 식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물 또는 대사산물을 제공한다.
일 바람직한 실시양태에서, 상기 질병은 방광암, 간암, 뇌암, 유선암, 결장암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위암, 자궁경부암, 결장암, 갑상선암, 피부암, 담관암, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, Burketts 림프종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전골수성 백혈병, 섬유육종, 횡문근종, 흑색종, 정상피종, 기형종, 신경아세포종, 신경교종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제3 측면은,
(i)활성 성분으로서의 본 발명의 제1 측면에 따른 유효량의 식 I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물 또는 대사산물; 및
(ii)약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 제공한다.
일 바람직한 실시양태에서, 상기 약물 조성물은 (iii)제2 활성 성분을 더 포함한다.
다른 일 바람직한 실시양태에서, 상기 약물 조성물은 FGFR의 활성 또는 발현량과 관련된 질병을 치료 또는 예방하는 데 사용되며, 바람직하게는, 상기 질병은 방광암, 간암, 뇌암, 유선암, 결장암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위암, 자궁경부암, 결장암, 갑상선암, 피부암, 담관암, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, Burketts 림프종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전골수성 백혈병, 섬유육종, 횡문근종, 흑색종, 정상피종, 기형종, 신경아세포종, 신경교종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제4 측면은, 하기에서 선택된 용도로 사용되는 식 I 또는 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물, 대사산물, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
(1) FGFR의 키나제 활성 또는 발현량과 관련된 질병을 치료 또는 예방하는 약물 조성물의 제조;
(2) FGFR 키나제 억제제의 제조.
일 바람직한 실시양태에서, 상기 FGFR 키나제는 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 바람직한 실시양태에서, 상기 질병은 방광암, 간암, 뇌암, 유선암, 결장암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위암, 자궁경부암, 결장암, 갑상선암, 피부암, 담관암, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, Burketts 림프종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전골수성 백혈병, 섬유육종, 횡문근종, 흑색종, 정상피종, 기형종, 신경아세포종, 신경교종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술적 특징과 이하(예를 들어 실시예)에 구체적으로 기술된 각 기술적 특징은 모두 서로 조합되어 새롭거나 바람직한 기술 수단을 구성할 수 있음을 이해하여야 한다. 편폭의 제한으로 인해, 더이상 상세히 설명하지 않을 것이다.
본 발명자는 장기간의 심층 연구를 통해, 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물 또는 대사산물이 우수한 FGFR 키나제 억제 활성, 특히 FGFR4에 대한 억제 활성을 갖고 있어, FGFR 키나제와 관련된 질병을 치료하거나 예방하는 데 사용할 수 있음을 예기치 않게 발견하였다. 상기 발견을 바탕으로, 발명자는 본 발명을 완성하였다.
용어
별도의 정의가 없는 한, 본원의 모든 과학 기술 용어들은 청구범위 주제가 속하는 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 의미와 동일한 의미를 가진다. 별도의 설명이 없는 한, 본원 전체에서 인용한 모든 특허, 특허출원 및 공개 자료는 인용 방식을 통해 본원에 전체 통합된다.
전술한 개략적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 단지 설명을 위한 예시일 뿐, 본 발명의 주제에 대하여 어떠한 제한도 하지 않는다는 점을 이해하여야 한다. 본 출원에서 별도의 구체적인 설명이 없는 한, 단수 사용시 복수도 포함한다. 본원에서 별도의 명확한 설명이 없는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 단수형은 언급 대상의 복수형을 포함한다는 점에 유의하여야 한다. 별도의 설명이 없는 한, 사용된 "거나", "또는" 및 "또는"은 "및/또는"을 의미한다는 점에도 유의하여야 한다. 또한, 사용된 용어 "포함한다"와 기타 형태, 예를 들어 "포함된다", "포함" 및 "함유"는 비제한적인 것으로, 개방형, 반폐쇄형 및 폐쇄형일 수 있다. 다시 말해, 상기 용어는 "기본적으로 ~로 구성된다", 또는"~로 구성된다"의 의미도 포함한다.
참고문헌(Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York 포함)에서 표준 화학 용어의 정의를 찾을 수 있다. 별도의 설명이 없는 한, 당업계의 기술 범위 내의 통상적인 방법, 예컨대 질량분석법(mass spectrometry), NMR, IR 및 UV/VIS분광법과 약리학적 방법을 사용한다. 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원 중 분석화학, 유기합성화학 및 약물과 약물화학에 관련된 설명에서 사용되는 용어는 당업계에 공지되어 있다. 화학 합성, 화학 분석, 약물 제조, 제제와 전달, 및 환자의 치료에 표준 기술을 사용할 수 있다. 예를 들어, 제조업체의 키트(kit) 사용설명을 이용하거나, 또는 당업계에 공지된 방식 또는 본 발명의 설명대로 반응을 실시하고 정제를 수행할 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에서 인용 및 토론하는 다수의 개요성 및 비교적 구체적인 문헌 중의 설명에 따라, 당업계에서 숙지하는 통상적인 방법대로 상기 기술과 방법을 실시할 수 있다. 본 명세서에서는 본 분야의 기술자가 기 및 이의 치환기를 선택하여 안정적인 구조 부분과 화합물을 제공할 수 있다.
왼쪽에서 오른쪽으로 쓰여지는 통상적인 화학식으로 치환기를 기술 시, 상기 치환기는 오른쪽에서 왼쪽으로 쓰여지는 구조식일 때 획득되는 화학적으로 동등한 치환기도 포함한다. 예를 들면, -CH2O-는 -OCH2-와 동등하다.
본원에 사용된 장절의 제목은 단지 문장을 구성하기 위한 목적으로 사용되는 것일 뿐, 상기 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 출원에서 인용하는 문헌의 전체 또는 부분은 특허, 특허출원, 기사, 서적, 사용 매뉴얼 및 논문을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 모두 인용 방식으로 본원에 전체 통합된다.
본원에 정의된 일부 화학기(chemical group) 앞에 단순화된 부호를 통해 해당 기에 존재하는 탄소원자의 총수를 나타낸다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 총 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 하기와 같이 정의된 알킬을 의미한다. 단순화된 부호의 탄소원자의 총수는 해당 기에 존재할 가능성이 있는 치환기 중의 탄소는 포함하지 않는다.
전술한 내용 이외에, 본 출원의 명세서 및 청구범위에서 사용될 때, 별도로 특별히 언급하지 않는 한, 하기 용어는 다음과 같은 함의를 갖는다.
본 출원에서, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"히드록시"는 -OH 기를 의미한다.
"히드록시알킬"은 히드록시(-OH)로 치환된 하기와 같이 정의된 알킬을 의미한다.
"카르보닐"은 -C(=O)- 기를 의미한다.
"니트로"는 -NO2를 의미한다.
"시아노"는 -CN을 의미한다.
"아미노"는 -NH2를 의미한다.
"치환된 아미노"는 1개 또는 2개의 하기와 같이 정의된 알킬, 알킬카르보닐, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 치환된 아미노를 의미하며, 예를 들어 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미도, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노이다.
"카르복실"은 -COOH를 의미한다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분(예를 들어, 할로겐 치환된 알킬 등 기에 사용됨)으로서, 용어 "알킬"은 완전 포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬기를 의미한다. 탄소원자와 수소원자로만 구성되며, 예를 들어 1 내지 12개(바람직하게는 1 내지 8개, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개)의 탄소원자를 가지며, 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분과 연결된다. 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 옥틸, 노닐 및 데실 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 경우, 용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 알킬을 지칭한다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "알케닐"은 탄소원자와 수소원자로만 구성되며, 적어도 하나의 이중결합을 함유하고, 예를 들어 2 내지 20개(바람직하게는 2 내지 10개, 더욱 바람직하게는 2 내지 6개)의 탄소원자를 가지며, 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분과 연결되는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬기를 의미한다. 예를 들어 비닐, 프로페닐, 알릴, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 펜트-1-에닐, 펜트-1,4-디에닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "시클릭 탄화수소기"는 탄소원자와 수소원자로만 구성되는 안정적인 비방향족 단일고리 또는 다중고리 탄화수소기를 의미한다. 이는 접합고리계, 다리걸친 고리계 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있고, 3 내지 15개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는다. 또한 이는 포화 또는 불포화 상태이고 임의의 적합한 탄소원자를 거쳐 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 본 명세서에서 별도로 특별히 언급하지 않는 한, 시클릭 탄화수소기 중의 탄소원자는 임의로 산화될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 시클릭 탄화수소기는 시클로알킬, 예컨대 C3-C8알콕시이다. 시클릭 탄화수소기의 실례에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 1H-인데닐, 2,3-디히드로인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로-나프틸, 8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-6-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵테닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로-벤조시클로옥테닐, 플루오레닐, 비시클로[2.2.1]헵틸, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥테닐, 비시클로[3.2.1]옥테닐, 아다만틸, 옥타히드로-4,7-메틸렌-1H-인데닐 및 옥타히드로-2,5-메틸렌-시클로펜탈렌일 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "헤테로시클릴"은 2 내지 14개의 탄소원자와 질소, 인, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 구성된 안정적인 3원 내지 20원 비방향족 고리기를 의미한다. 본 명세서에서 별도로 특별히 언급하지 않는 한, 헤테로시클릴은 단일고리, 이중고리, 삼중고리 또는 그 이상의 고리계일 수 있으며, 이는 접합고리계, 다리걸친 고리계 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있다. 헤테로시클릴 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 또한 헤테로시클릴은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 헤테로시클릴은 탄소원자 또는 헤테로원자를 거쳐 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 접합고리를 포함하는 헤테로시클릴 중, 하나 이상의 고리는 하기와 같이 정의된 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 조건은 분자의 나머지 부분과의 연결점이 비방향족 고리 원자인 것이다. 본 발명의 목적에 있어서, 헤테로시클릴은 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 안정적인 4 내지 11원 비방향성 단일고리, 이중고리, 다리걸친 고리 또는 스피로 고리기이고, 더욱 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 안정적인 4 내지 8원 비방향성 단일고리, 이중고리, 다리걸친 고리 또는 스피로 고리기이다. 헤테로시클릴의 실례에는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-일, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일, 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 아제티디닐, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사지닐, 디옥살라닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 퀴놀리지닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 인돌리닐, 옥타히드로인돌리닐, 옥타히드로이소인돌리닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 프탈이미도 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "아릴"은 6 내지 18개의 탄소원자(바람직하게는 6 내지 10개의 탄소원자)를 갖는 공액(conjugated) 탄화수소 고리계 기를 의미한다. 본 발명의 목적에 있어서, 아릴은 단일고리, 이중고리, 삼중고리 또는 더 많은 고리의 고리계일 수 있고, 상기에 정의된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴과 축합될 수도 있으며, 조건은 아릴이 방향고리 상의 원자를 거쳐 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 것이다. 아릴의 실례에는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 플루오레닐, 2,3-디히드로-1H-이소인돌릴, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 출원에서, 용어 "아릴알킬"은 상기에서 정의한 아릴에 의해 치환된 상기에서 정의된 알킬을 의미한다.
본 출원에서, 기 또는 또 다른 기의 일부로서, 용어 "헤테로아릴"은 고리 내에 1 내지 15개의 탄소원자(바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자) 및 1 내지 6개의 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 5원 내지 16원의 공액 고리계 기를 의미한다. 본 명세서에서 별도로 특별히 언급하지 않는 한, 헤테로아릴은 단일고리, 이중고리, 삼중고리 또는 더 많은 고리의 고리계일 수 있고, 상기 정의된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴과 축합될 수도 있으며, 조건은 헤테로아릴이 방향고리 상의 원자를 거쳐 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 것이다. 헤테로아릴 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 본 발명의 목적에 있어서, 헤테로아릴은 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 안정적인 5원 내지 12원 방향성 기이고, 더욱 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 안정적인 5원 내지 10원 방향성 기 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 방향성 기이다. 헤테로아릴의 실례에는 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 이소인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디아자나프틸, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 카르볼리닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 옥사트리아졸릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 티오페닐, 인돌리지닐, 페난트롤리닐, 이소옥사졸릴, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티에닐, 나프토피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[1,2-b]피리다진, 이미다조[1,2-a]피라진 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 출원에서, 용어 "헤테로아릴알킬"은 상기에서 정의한 헤테로아릴에 의해 치환된 상기에서 정의된 알킬을 의미한다.
본 출원에서, "임의의" 또는 "임의로"는 이어서 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 가능성이 있거나 발생할 가능성이 없음을 나타내며, 상기 설명은 상기 사건 또는 상황이 발생하고 발생하지 않는 상황을 동시에 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 아릴이 치환 또는 비치환된 것을 나타내며, 상기 설명은 치환된 아릴과 비치환된 아릴을 동시에 포함한다. 본 발명의 청구범위와 명세서 부분에 설명된 "임의로"의 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 시아노, 니트로, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클릭 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭 탄화수소기로부터 선택된다. 본 출원에서, 치환기의 수는 하나 이상일 수 있으며, 예컨대 1 내지 6개 또는 1 내지 3개일 수 있다. 치환기의 수는 화합물의 분자 구조의 영향을 받는다는 점을 이해하여야 한다. 예를 들어, 치환기가 아릴, 헤테로아릴, 시클릭 탄화수소기 또는 헤테로시클릭 탄화수소기인 경우, 치환기의 수는 일반적으로 1개이다. 치환기가 할로겐인 경우, 치환된 기의 사슬 길이 또는 고리 탄소 원자의 수에 따라, 할로겐 원자는 2-6개일 수 있다. 치환된 기가 사슬형 기인 경우, 할로겐 원자는 그 이상일 수 있으며, 예를 들어 펜타플루오린으로 치환된 프로필(예: -CH2CF2CF3)일 수 있다.
섬유아세포성장인자 수용체(FGFR) 패밀리는 세포외 리간드 결합 도메인, 단일 막횡단 도메인 및 세포내 세포질 단백질 티로신 키나제 도메인으로 각각 구성된 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4인 4개의 구성원을 포함한다.
개개의 이성질체를 제조/단리하는 통상적인 기술은 적합한 광학적 순수 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분리를 포함한다. 예를 들어 Gerald G
Figure pct00019
bitz and Martin G. Schmid (Eds.), Chiral Separations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 243, 2004; A.M. Stalcup, Chiral Separations, Annu. Rev. Anal. Chem. 3:341-63, 2010; Fumiss et al. (eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128을 참조할 수 있다.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 모든 적합한 동위원소 변이체를 더 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 동위원소 변이체는, 그 중 적어도 하나의 원자가 동일한 원자 수를 갖지만 원자 질량이 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자로 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 결합될 수 있는 동위원소는 H, C, N 및 O의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및 125I을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 동위원소 변이체는 통상적인 기술을 통해 적절한 시약의 적당한 동위원소 변이체를 채택하여 제조할 수 있다.
본 출원에서, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용가능한 염기 부가염을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 다른 부작용 없이 유리 염기의 생물학적 효과를 유지할 수 있으며, 무기산 또는 유기산과 함께 형성되는 염을 의미한다. 무기산염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 유기산염은 포름산염, 아세트산염, 2,2-디클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 카프르산염, 옥토산염, 카프릴산염, 운데실렌산염, 글리콜산염, 글루콘산염, 젖산염, 세바스산염, 아디핀산염, 글루타르산염, 말론산염, 옥살산염, 말레산염, 석신산염, 푸마르산염, 타타르산염, 구연산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 올레산염, 신남산염, 라우린산염, 말산염, 글루탐산염, 피로글루탐산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 알진산염, 아스코르브산염, 살리실산염, 4-아미노살리실산염, 나프탈렌 디설폰산염 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가염"은 다른 부작용 없이 유리산의 생물학적 효과를 유지할 수 있으며, 무기 염기 또는 유기 염기와 함께 형성되는 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 철염, 아연염, 구리염, 망간염, 알루미늄염 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 무기염은 암모늄염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차 아민류, 2차 아민류 및 3차 아민류를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 치환된 아민류는 천연 치환된 아민류, 고리형 아민류 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디메틸에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인을 포함한다. 이러한 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 출원에서, "약물 조성물"은 본 발명의 화합물과 본 분야에서 통상적으로 허용되는 생물 활성 화합물을 포유동물(예를 들어 인간)에게 전달하는 데 사용되는 매개의 제제를 의미한다. 상기 매개는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 약물 조성물은 생물체의 투약을 촉진시키고 활성 성분을 흡수시켜 생물 활성을 발휘시키는 데 유리하도록 만드는 데 그 목적이 있다
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한"은 본 발명의 화합물의 생물 활성 또는 성질에 영향을 미치지 않는 물질(예를 들어 담체 또는 희석제)이고, 상대적으로 무독성인 것을 의미한다. 즉 상기 물질은 개체에 투여되어 바람직하지 않은 생물 반응을 일으키거나 바람직하지 않은 방식으로 조성물에 포함된 임의의 성분과 상호작용을 일으키지 않을 수 있다.
본 출원에서, "약학적으로 허용가능한 부형제"는 관련 정부 관할부처에서 인가한 것으로 사람 또는 가축에 사용할 수 있도록 허용된 좌제, 담체, 부형제, 유동제(flow agent), 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 상기 "종양"은 누난 증후군, 다발성 흑자 증후군, 소아 골수단구성백혈병, 신경모세포종, 육종, 흑색종, 관절연골종, 담관종, 백혈병, 유선암, 위장관기질종양, 조직구림프종, 비소세포폐암, 소세포폐암, 식도암, 췌장암, 폐편평세포암, 폐선암, 유선암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피세포암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 비인두암, 뇌암, 골암, 신장암, 구강암/두암, 신경모세포종, 두경부 편평세포암, 역형성 큰세포 림프종 또는 교모세포종 등 질병을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "예방하는", "예방" 및 "방지"는 질병 또는 병증의 발생 또는 악화 가능성을 감소시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료" 및 다른 유사한 동의어는 하기 의미를 포함한다.
(i) 포유동물에게 질병 또는 병증이 나타나는 것을 예방한다. 특히 이러한 포유동물이 상기 질병 또는 병증에 취약하나 상기 질병 또는 병증이 있다고 진단되지 않은 경우이다.
(ii) 질병 또는 병증을 억제한다. 즉 진전되는 것을 억제한다.
(iii) 질병 또는 병증을 완화한다. 즉 질병 또는 병증의 상태를 가라 앉힌다. 또는 (iv) 상기 질병 또는 병증으로 인한 증상을 경감시킨다.
본원에 사용된 용어 "유효량", "치료 유효량" 또는 "약학적 유효량"은 복용 후 치료하는 질병 또는 병증의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키기에 충분한 적어도 하나의 약제 또는 화합물의 양을 의미한다. 그 결과는 징후, 증상 또는 병인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의 기타 원하는 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료를 위한 "유효량"은 임상적으로 현저한 병증 완화 효과를 제공하는 데 필요한 본원에 공개된 화합물을 함유하는 조성물의 양이다. 용량 단계적 증가 시험과 같은 기술을 사용하여 임의의 개체 병례에 적합한 유효량을 측정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "복용", "사용", "투여" 등은 화합물 또는 조성물을 생물학적 작용을 수행하는 필요한 부위에 전달할 수 있는 방법을 의미한다. 이러한 방법은 경구 경로, 십이지장 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 복막내, 근육내, 동맥내 주사 또는 주입 포함), 국소 투여 및 직장 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 분야의 기술자들은 본원에 따른 화합물 및 방법에 사용될 수 있는 적용 기술을 익히 알고 있다. 예를 들어 Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa에 논의된 바와 같다. 바람직한 구체예에서, 본원에 논의된 화합물과 조성물은 경구를 통해 투여한다.
본원에 사용된 용어 "약물 조성", "약물 연용", "약물 병용", "기타 치료 적용 ", "기타 치료제 사용" 등은 하나 이상의 활성 성분을 혼합하거나 조합하여 획득하는 약물 치료를 의미한다. 여기에는 활성 성분의 고정 및 비고정 조합이 포함된다. 용어 "고정 조합"은 적어도 하나의 본원의 화합물과 적어도 하나의 상승 약제를 단일 물질 또는 단일 제형의 형태로 환자에게 동시에 사용하는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합"은 적어도 하나의 본원의 화합물과 적어도 하나의 상승 제제를 단일 물질의 형태로 환자에게 동시에 사용, 혼합 사용하거나 또는 가변적인 시간 간격으로 순차적으로 사용하는 것을 의미한다. 이들은 3가지 또는 그 이상의 활성 성분을 투여하는 것과 같이 칵테일 요법에도 적용된다.
당업자는 하기 기재된 방법에서 중간체 화합물의 작용기가 적절한 보호기에의해 보호될 필요가 있음을 이해하여야 한다. 이러한 작용기는 히드록시, 아미노, 설피드릴(sulfydryl) 및 카르복실산을 포함한다. 적합한 히드록시 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴(예를 들어, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 적합한 아미노, 아미디노 및 구아니디노의 보호기는 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 적합한 설피드릴 보호기는 -C(O)-R"(여기서, R"은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 적합한 카르복실 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르류를 포함한다.
보호기는 당업자에게 공지되고 본원에 기재된 표준 기술에 따라 도입 및 제거될 수 있다. 보호기의 사용에 대한 상세한 내용은 Greene, T. W.와 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis, (1999), 4th Ed., Wiley를 참고한다. 보호기는 중합체 수지일 수도 있다.
식 I 화합물
본 발명은 식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
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상기 식에서, 식 I 화합물은 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어 산부가염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 포름산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 타타르산염, 구연산염, 옥살산염, 메탄설폰산염 및 p-톨루엔설폰산염, 또는 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염이다.
식 I 화합물은 입체이성질체 등 형태로 존재할 수도 있다. 예를 들어 상온에서의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 메조 이성질체, 라세미 이성질체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
식 I 화합물 중의 수소 원자는 그의 동위원소 중수소의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 -CH3는 -CD3 형태로 존재할 수 있고, -CH2-는 -CD2- 형태로 존재할 수 있다.
본 발명자들은 본 발명에서 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 FGFR 활성의 조절 또는 억제에 기인하는 성질을 갖는 것으로 간주되는 효과적인 항암제임을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 FGFR에 의해 완전히 또는 부분적으로 유도되는 질병 또는 의학 증상의 치료에 사용될 것으로 기대된다. 즉, 상기 화합물은 이와 같은 치료가 필요한 온혈 동물에서의 FGFR 억제 효과를 나타내기 위해 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 FGFR은 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4를 포함한다.
이에 한정되지 않으나, 방광, 간, 위, 유선, 전립선 및 다발성 골수종을 포함하는 수많은 인간 암에서 FGFR의 비조절 발현 또는 비정상 활성화가 관찰되었기 때문에 본 발명의 화합물은 광범위한 항암 특성을 보유할 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 암에 대하여 항암 활성을 가질 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 화합물은 백혈병, 림프성 악성종양 및 고형 종양, 예를 들어 간, 신장, 방광, 전립선, 유선 및 췌장 등과 같은 조직에서의 암 및 육종 등에 대하여 활성을 가질 것으로 기대된다. 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 이롭게 지연시킬 것으로 예측된다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 FGFR과 관련된 종양, 특히 성장 및 확산이 FGFR에 상당히 의존적인 종양, 예를 들어 일부 방광, 간, 위, 유선 및 전립선 종양과 다발성 골수종을 포함하는 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다.
더 나아가, 본 발명의 화합물은 FGFR 키나제 활성 또는 발현량의 억제 효과를 보는 질병, 특히 FGFR4 키나제 활성 또는 발현량의 억제 효과를 보는 질병을 치료 또는 예방하는 데 사용할 수 있다. 이런 유형의 질병은 고형 종양 또는 혈액 종양일 수 있으며, 예를 들어 방광암, 간암, 뇌암, 유선암, 결장암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위암, 자궁경부암, 결장암, 갑상선암, 피부암, 담관암, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, Burketts림프종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 섬유육종, 횡문근종, 흑색종, 정상피종, 기형종, 신경모세포종, 신경교종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
약물 조성물
본 발명의 다른 측면에서, 본원에 정의된 바와 같은 식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 하기 질병을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 용도를 제공한다: 흑색종, 갑상선유두암, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프성 악성종양, 다발성 골수종; 간, 신장, 방광, 전립선, 유선 및 췌장 중의 암 및 육종; 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형종양.
또한, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 보조재, 희석제 또는 담체를 포함하는 약물 조성물을 제공한다. 상기 약물 조성물은 인간과 같은 온혈 동물에서 FGFR 억제 효과 또는 항암 효과를 생성하는 데 사용된다.
본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서의 하기 질병을 치료하기 위한 약물 조성물을 제공한다: 흑색종, 갑상선유두암, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프성 악성종양, 다발성 골수종; 간, 신장, 방광, 전립선, 유선 및 췌장 중의 암 및 육종; 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형종양. 상기 조성물은 본원에 정의된 바와 같은 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함한다.
식 I 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 그 자체만으로 사용될 수 있지만, 일반적으로 식 I 화합물 또는 그의 염(활성 성분)을 약학적으로 허용가능한 보조재, 희석제 또는 담체에 결합시킨 약물 조성물의 형태로 투여된다. 약물 조성물은 투여 방법에 따라 전체 조성물 중량의 0.01-99%w(중량 백분율), 0.05-80%w, 0.10-70%w 및/또는 심지어 0.10-50%w의 활성 성분을 포함할 수 있다.
나아가, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 보조재, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 본 발명의 약물 조성물의 제조방법을 제공한다.
약물 조성물은 국소 (예를 들어, 피부 또는 폐 및/또는 기도) 투여, 예를 들어 크림제, 용액제, 현탁제, 헥사플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제제의 형태; 또는 전신 투여, 예를 들어 정제, 캡슐제, 시럽제, 분말제 또는 과립제 형태의 경구 투여; 또는 용액제 또는 현탁제 형태의 위장 투여; 또는 피하 투여; 또는 좌제 형태의 직장 투여; 또는 경피 투여로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 통상적 약물 부형제를 사용하여 통상적 방법에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구 사용을 위한 조성물은 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 방취제 및/또는 방부제를 포함할 수 있다.
정제 제조에 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제로는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알진산(algenic acid); 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤컴 파우더; 방부제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산이 있다. 정제는 코팅시키지 않거나, 혹은 당업계에 공지된 통상적 코팅제 및 방법에 따라 코팅시켜, 상기 정제의 붕해 및 이후의 위장관 내에서의 활성 성분의 흡수를 개선하거나 또는 상기 정제의 안정성 및/또는 외관을 개선할 수 있다.
경구 투여용 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 형태, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 미분된 형태의 활성 성분을 하나 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 1, 2-산화알킬렌과 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌스테아레이트), 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(Polyethylenesorbitanmonooleate)와 함께 함유한다. 수성 현탁액은 하나 이상의 방부제(예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 항산화제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파탐)를 함유할 수도 있다.
유성 현탁제는 활성 성분을 식물성 오일(예컨대, 땅콩 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일) 또는 미네랄 오일 (예컨대, 액상 파라핀) 중에 현탁시켜 제제화할 수 있다. 유성 현탁제는 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수도 있다. 상기 언급한 바와 같은 감미제 및 향미제를 첨가하여 미감이 좋은 경구 제제를 획득할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존할 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁제를 제조하기에 적합한 분산가능한 분말제 및 과립제는 일반적으로 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 함께 함유한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제의 예로는 상기에서 언급된 것들을 들 수 있다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 기타 부형제가 존재할 수도 있다.
본 발명의 약물 조성물은 수중유형 에멀젼 형태일 수도 있다. 오일 상은 올리브 오일 또는 땅콩 오일과 같은 식물성 오일, 또는 유동 파라핀과 같은 미네랄 오일, 또는 이들 중 임의의 것들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 예를 들어 천연 검, 예컨대 아라비아 검 또는 트라가칸트 검; 천연 인지질, 예컨대 대두 인지질, 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 에스테르 또는 부분 에스테르(예컨대, 소르비탄 모노올레에이트); 및 상기 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 에멀젼은 감미제, 향미제 및 방부제를 함유할 수도 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스와 함께 조제할 수 있으며, 점활제(demulcent), 방부제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수도 있다.
약물 조성물은 무균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수도 있으며, 상기 언급한 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 공지된 방법에 따라 하나 이상 사용할 수 있다. 무균 주사가능한 제제는 비경구적으로 허용가능한 비독성 희석제 또는 용매(예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액) 중의 무균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수도 있다.
좌제는 활성 성분을 상온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이며 따라서 직장내에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 적합한 부형제로는, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
국소 제제, 예를 들어 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁제는 일반적으로 당업계에 공지된 통상적인 방법을 이용하여 활성 성분을 통상의 국소적으로 허용되는 부형제 또는 희석제와 제제화함으로써 얻을 수 있다.
취입 투여용 조성물은 예를 들어 평균 입경 30μ 이하의 미분된 분말, 즉 단독의 활성 성분 또는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체, 예컨대 락토스로 희석된 활성 성분을 포함하는 분말을 함유하여 투여될 수 있다. 이후, 취입용 분말은, 예를 들어 공지된 약물인 나트륨 크로모글리케이트의 취입에 사용되는 것과 같은 터보 흡입 장치(turbo-inhaler device)를 사용하여 예를 들어 1-50mg 활성 성분을 함유하는 캡슐에 함유되도록 하는 것이 편리하다.
흡입에 의해 투여되는 조성물은 활성 성분을 미세 분산된 고체 또는 액적 함유 에어로졸로서 분배하도록 하는 통상적인 가압 에어로졸 형태일 수 있다. 통상적인 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 플루오르화 탄화수소류 또는 탄화수소류를 사용할 수 있으며, 에어로졸 장치는 활성 성분의 양을 편리하게 측정할 수 있다.
공지된 의학 원리에 따라, 본 발명의 화합물의 치료 목적의 투여량 크기가 증상의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 투여 경로에 따라 달라질 것임은 당연하다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 1일 투여량으로 예를 들어, 체중 1kg당 0.1mg 내지 1000mg 범위의 활성 성분을 투약받도록 투여하게 되고, 필요하다면 용량을 나누어 투여할 수도 있다. 하지만, 1일 투여량은 치료될 숙주, 특정 투여 경로 및 치료할 질병의 중증도에 따라 분명히 달라질 것이다. 따라서, 최적 용량은 임의의 특정 환자를 치료하는 의사에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 비경구 경로를 사용시에는 보다 저용량을 투여하게 된다. 따라서, 예를 들어 정맥내 투여의 경우, 일반적으로 예를 들어 체중 1kg당 0.1mg 내지 30mg 활성 성분 범위의 용량을 사용하게 된다. 이와 유사하게, 흡입 투여의 경우, 일반적으로 예를 들어 체중 1kg당 0.1mg 내지 25mg 활성 성분 범위의 용량을 사용하게 된다. 하지만, 경구 투여가 바람직하다. 예를 들어, 사람에 대한 경구 투여용 제제는 일반적으로 0.1mg 내지 2g의 활성 성분을 포함한다.
제제, 투여 경로 및 투여량 방안에 대한 추가 정보는 Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board)의 개시 내용을 참고할 수 있다.
조합 요법
전술한 항암 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있고, 또는 발명의 화합물에 의한 치료에 추가하여 종래의 수술법 또는 방사요법 또는 화학요법을 동시에 사용하는 조합 요법으로 적용될 수도 있다. 이러한 화학요법에는 하나 이상의 하기 종류의 항종양제를 포함할 수 있다.
(1) 종양내과에 사용되는 기타 항증식/항종양 약물 및 이들의 조합: 예를 들어, 알킬화제(예컨대, 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 테모졸아미드 및 니트로우레아), 항대사약물(예컨대, 젬시타빈 및 항엽산제, 예로서 플루오로피리미딘, 예로서 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉시드, 메토트렉세이트, 시토신아라비노시드 및 히드록시우레아), 항종양 항생제(예컨대, 안트라사이클린, 예로서 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신), 항유사분열제(예컨대, 빈카 알칼로이드, 예로서 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈, 탁산, 예로서 택솔(taxol) 및 탁소텔(Taxotere), 및 폴로키나제 억제제) 및 위상이성질체화효소 억제제(예컨대, 포도필로톡신, 예로서 에포도포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캠프토테신);
(2) 세포 성장억제제: 항에스트로겐(예컨대, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐(예컨대, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제 (예컨대, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예컨대, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예컨대, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸(vorazole) 및 엑세메스탄) 및 5*-환원효소 억제제(예컨대, 피나스테리드);
(3) 암 세포 침투를 억제하는 약물: 예를 들어, c-Src 키나제 패밀리 억제제, 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제특허출원 WO 01194341) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]-2-메틸이미디딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복사미드(dasatinib, BMS-354825, J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), 및 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트, 및 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나제의 항체;
(4) 성장인자 기능의 억제제: 성장인자 항체 및 성장인자 수용체 항체(예컨대, 항erbB2 항체 트라스투주맙[HerceptinTM], 항EGFR 항체 파니투무맙, 항erbB1 항체 세툭시맙[Erbitux, C225]) 및 Stem 등이 (Critical review in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp 11-29)에 공개한 임의의 성장인자 또는 성장인자 수용체 항체)를 포함한다. 또한 이러한 억제제는 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장인자 패밀리 억제제(예컨대, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예로서 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(제피티닙gefitinib, AZD1839), N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (AZD9291), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙erlotinib, OSI-774) 및 6-아실아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)); erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙; 혈소판 유래 성장인자 패밀리 억제제, 예컨대 이마티닙; 세린/트레오닌 키나제 억제제(예를 들어, Ras/Raf 신호전달 억제제, 예컨대 파르네실전달효소 억제제, 예를 들어 소라페닙(BAY43-9006)); MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달 억제제; 간세포 성장인자 패밀리 억제제; c-kit 억제제; abl 키나제 억제제; IGF 수용체(인슐린 유사 성장인자) 키나제 억제제; 오로라(aurora) 키나제 억제제(예를 들어, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459); 및 사이클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 및/또는 CDK6 억제제를 포함한다;
(5) 항혈관신생제: 예를 들어, 혈관내피성장인자의 효과를 억제하는 항혈관신생제(예컨대, 항-혈관내피세포성장인자 항체 Bevacizumab[AvastinTM] 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예로서 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 (AZD6474; WO 01132651 내의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린 (AZD2171; WO 00/47212 내의 실시예 240), 바탈라니브(Vatalanib) (PTK787; WO 98/35985) 및 SU11248 (수니티닙; WO 01160814), 국제특허출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 기술된 바와 같은 화합물 및 다른 기전으로 작동하는 화합물(예컨대, 리놀륨, 인테그린 αvb3 기능의 억제제 및 혈관성장억제호르몬);
(6) 혈관 손상제: 예를 들어, 콤브레타스타틴 A4 및 국제특허출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01192224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 공개된 화합물;
(7) 안티센스 요법: 예를 들어, ISIS 2503(항 ras 안티센스)과 같은 상기 표적에 대한 요법;
(8) 유전자 요법: 예를 들어, 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 비정상 유전자를 대체하는 방법, 시토신 디아미나제, 티미딘 키나제 또는 세균성 니트로리덕타제를 사용한 GDEPT(유전자 유도 효소 전구 약물 요법) 방법 및 다제내성 유전자 요법과 같은 화학요법 또는 방사요법에 대한 환자의 내성을 개선하는 방법 포함; 및
(9) 면역요법: 예를 들어, Opdivo, Keytruda와 같은 PD-1 항체 및 Tecentriq과 같은 PD-L1 항체와 같은 면역관문차단방법; 키메라항원수용체T세포 면역 요법(Chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy); 및 환자의 종양 세포의 면역원을 증가시키는 체외에서 체내로의 치료법 및 체내 치료법, 예를 들어 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인으로 형질감염, T-세포 아네르기를 감소시키는 접근법, 사이토카인이 형질감염된 수상돌기 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용한 접근법, 사이토카인으로 형질감염된 종양 세포주를 사용한 접근법 및 항-개체특이형(anti-idiotypic) 항체를 사용한 접근법 포함.
식 I 화합물의 제조
식 I 화합물은 하기 경로에 의해 제조될 수 있다: 출발 물질 I-A-1로부터 친핵성 치환반응을 거쳐 I-A-1을 얻는다. 이어서, I-A-2의 니트로기를 환원제로 환원시켜 아미노 화합물 I-A-3을 얻는다. 그 다음, I-A-3을 치환(비치환)된 아크릴로일 클로라이드 또는 치환(비치환)된 프로피올로일 클로라이드로 아실화하여 I-A-4를 얻는다. 마지막으로, I-A-4와 I-B는 우레탄 교환 반응하여 최종 생성물인 식 I 화합물을 얻는다.
Figure pct00021
본 발명의 주요 장점은 다음과 같다.
1. 식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
2. 구조가 신규한 FGFR 억제제 및 이의 제조와 응용을 제공하며, 상기 억제제는 매우 낮은 농도에서 다양한 FGFR 키나제의 활성을 억제할 수 있으며 또한 경구 약물 노출량이 양호하다.
3. FGFR 키나제 활성과 관련된 질병을 치료하는 약물 조성물을 제공한다.
아래에서 구체적인 실시예에 결부하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하지 않음을 이해하여야 한다. 이하 실시예에 구체적인 조건이 명시되지 않은 실험 방법은 통상적으로 일반적인 조건에 따르거나, 제조사에서 권장하는 조건에 따른다. 별도의 설명이 없는 한, 백분율 및 부수는 중량으로 계산된다.
중간체 A: 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1 H -피라졸-5-아민
Figure pct00022
얼음조하에서, 둥근 플라스크에 3-(3,5-디메톡시페닐)프로피온산(A1, 21g, 100mmol)을 넣고, 에탄올 200mL를 첨가하여 용해시킨 후 티오닐 클로라이드 14.6mL(200mmol)를 적가하고, 반응액을 실온에서 교반하여 12시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 감압하에 회전건조시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 용해시킨 후 포화 NaHCO3용액과 포화 NaCl용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 30:1 내지 10:1)로 분리 정제하여 무색 액체 3-(3,5-디메톡시페닐)프로피온산에틸(23.2g, 수율: 97.4%)을 수득한다.
둥근 플라스크에 교반기를 넣고, N2 보호하에 THF 100mL를 첨가하며, 둥근 플라스크를 -78℃에서 10분 동안 교반한 후 74.4mL의 n-BuLi(2.5M, 185mmol)를 첨가하고, 아세토니트릴(8.64mL, 201.6mmol)을 THF 100mL에 용해시킨 후 반응액에 적가하며, 1시간 동안 교반한 후 화합물 3-(3,5-디메톡시페닐)프로피온산에틸(20g, 84mmol)을 THF 48mL에 용해시켜 천천히 반응액에 점적한다. 반응액을 -78
Figure pct00023
에서 3시간 동안 교반하고, 천천히 실온으로 복구시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 ??칭시킨다. 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한 후 회전건조시킨다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(구배 용리, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 5:1)로 분리 정제하여 5-(3,5-디메톡시페닐)-3-옥소펜탄니트릴(A2, 14.2g, 수율: 73%)을 수득한다.
둥근 플라스크에 5-(3,5-디메톡시페닐)-3-옥소펜탄니트릴(A2, 10.2g, 43.78mmol)을 넣고, 에탄올 280mL를 첨가하여 용해시킨 후, 히드라진 수화물(12.86mL, 218.9mmol)을 천천히 적가하고, 80℃로 승온하여 24시간 동안 반응시킨다. 반응액을 감압하에 회전건조시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출하고, 얻은 용액을 H2O 및 포화 NaCl 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 디클로로메탄: 메탄올 = 200:1 내지 40:1)로 분리 정제하여 담황색 고체의 중간체 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸릴-5-아민(A, 9.34g, 수율: 86.35%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.26 (m, 3H), 5.39 (s, 1H), 4.72 (brs, 3H), 3.70 (s, 6H), 2.78 (s, 4H); LCMS: m/z=248.1 [M+H]+.
중간체 B: 에틸 2-아크릴아미도-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트
Figure pct00024
둥근 플라스크에 에틸 4-플루오로-2-니트로벤조에이트(B1, 5g, 25.8mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(6.5g, 38.7mmol) 및 트리에틸아민(10mL, 77.4mmol)을 넣고, DMSO(55mL)를 첨가한 다음, 70℃로 가열하고 5시간 동안 교반한다. 원료의 반응이 완료되었는지 LCMS로 모니터링한 다음, 30mL의 얼음물을 첨가하여 ??칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL × 2)로 추출하여, 유기상을 합하고, 포화 식염수(100mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 30:1 내지 2:1)로 분리 정제하여 황색 고체 에틸 2-아크릴아미도-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(B2, 9.0g, 수율: 92%)를 수득한다.
LCMS：m/z=325.0 (M+H)+.
Figure pct00025
화합물 에틸 2-아크릴아미도-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(B2, 2.5g, 6.6mmol)를 30mL의 DCM으로 용해시키고, 12M 염산에탄올 7mL(84mmol)를 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. LCMS로 반응 완료를 검출하고, 회전 건조시켜 담황색 고체 에틸 2-니트로-4-(피페라진-1-일)벤조에이트 디히드로클로라이드(B3, 2.32g, 수율: 100%)를 수득한다.
LCMS：m/z=280.1 [M+H]+.
Figure pct00026
화합물 에틸 2-니트로-4-(피페라진-1-일)벤조에이트 디히드로클로라이드(B3, 2.3g, 6.6mmol)를 30mL의 DMF로 용해시킨 다음, 트리에틸아민(3.2mL, 23.1mmol) 및 트리플루오로요오도프로판(3.25g, 14.5mmol)을 첨가하고, 90℃에서 16시간 동안 밤새 교반하여 반응시켰다. 원료의 반응이 완료되었는지 LCMS로 모니터링한 다음, 물 60mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트(100mL × 3)로 추출하여, 유기상을 합하고, 포화 식염수(100mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 30:1 내지 3:1)로 분리 정제하여 황색 고체 에틸 2-니트로-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(B4, 1.42g, 수율: 57%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.64 (dt, J = 19.8, 6.4 Hz, 6H), 2.35 (s, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS: m/z=376.1 (M+H)+.
Figure pct00027
둥근 플라스크에 에틸 2-니트로-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(B4, 1.42g, 3.79mmol), 환원철 분말(1.06g, 19mmol) 및 염화암모늄(1.26g, 19mmol)을 넣고, 에탄올 30mL 및 물 3mL 을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 2시간 동안 교반한다. 원료의 반응이 완료되었는지 LCMS로 모니터링하고, 반응액을 셀라이트로 여과하고, 에틸 아세테이트(20mL × 2)로 2회 세척하여 합하고, 회전 건조시켜 담황색 고체 에틸 2-아미노-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(B5, 1.25g, 수율: 96%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.22 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 6.3, 3.8 Hz, 4H), 2.53 (dd, J = 10.8, 4.3 Hz, 8H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS: m/z=346.1 [M+H]+.
Figure pct00028
화합물 에틸 2-아미노-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(B5, 1.25g, 3.62mmol)를 15mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음조에서 0 ~ 5℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민(0.80mL, 5.80mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.38mL, 4.70mmol)를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하고, LCMS로 반응 완료를 검출하고, 얼음물 50mL를 추가하여 ??칭시키고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 30:1 내지 2:1)로 분리 정제하여 황색 고체 에틸 2-아크릴아미도-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(B, 1.16g, 수율: 80%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.45 - 6.28 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.71 - 2.54 (m, 6H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS: m/z=400.1 [M+H]+.
중간체 C: 에틸 2-아크릴아미도-4-(4-(2,2,2-트리플루오로메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
Figure pct00029
중간체 C의 합성은 중간체 B의 경로를 참조한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.44 - 6.22 (m, 2H), 5.89 - 5.73 (m, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.38 - 3.17 (m, 6H), 2.75 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS: m/z=386.1 [M+H]+.
중간체 D: 에틸 2-아크릴아미도-4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)벤조에이트
Figure pct00030
중간체 D의 합성은 중간체 B의 경로를 참조한다.
LCMS: m/z=368.1 [M+H]+.
중간체 E: 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진 염산염
Figure pct00031
단계 1: N-tert-부톡시카르보닐피페라진(E-1, 300g, 1.61mol)의 아세토니트릴(2.5L) 용액에 탄산칼륨(667g, 4.83mol) 및 트리플루오로요오도프로판(1.0Kg, 4.46mol)을 첨가한다. 아르곤 보호하에서 80℃로 가열하고 16시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 검출한다. 반응액을 물(2L)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3Х1.0L)로 추출하여, 추출액을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 건조될 때까지 감압 농축 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 백색 고체 tert-부틸 4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-카르복실레이트(E-2, 430g, 수율: 94.5%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.43 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.63~2.59 (m, 2H), 2.40 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.34~2.29 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-카르복실레이트(E-2, 382g, 1.35 mol)의 메탄올(2L) 용액에 염산/1,4-디옥산(4M, 2.0L)을 적가한다. 40℃로 가열하여 16시간 동안 반응시킨다. LCMS로 반응 완료를 검출한다. 반응액을 건조될 때까지 감압 농축하여 백색 고체 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진 염산염(E, 375g)을 수득한다. 조생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ ppm 3.68~3.56 (m, 9H), 3.32~3.30 (m, 1H), 2.97~2.90 (m, 2H).
실시예 1: 화합물 1의 합성
2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pct00032
3구 플라스크에 중간체 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-아민(A, 310mg, 1.25mmol)을 넣고, N2 보호하에서 3mL의 초건조 크실렌을 첨가하여 용해시키고, 얼음조에서 10분 동안 교반한 후 2M의 트리메틸알루미늄(1.9mL, 3.75mmol) 용액을 적가하고, 1시간 동안 반응한 다음 에틸 2-아크릴아미도-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(B, 500mg, 1.25mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반한 후 빙욕을 제거하고, 115℃에서 3시간 동안 반응시킨 후, 냉각하고 H2O를 적가하여 반응을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 얻은 용액을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 디클로로메탄: 메탄올 = 200:1 내지 10:1)로 분리 정제하여 백색 분말상의 고체 2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤즈아미드(화합물 1, 157mg, 수율: 21%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.21 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 6.39 - 6.18 (m, 3H), 5.85 - 5.73 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.28 (s, 4H), 2.87 (s, 4H), 2.56 (m, 8H); LCMS：m/z=601.2 [M+H]+.
실시예 2: 화합물 2의 합성
2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pct00033
2구 플라스크에 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-아민(A, 963 mg, 3.9 mmol)을 넣고, N2 보호하에서 30mL의 초건조 크실렌을 첨가하여 용해시킨 후, 빙욕에서 잠시 동안 교반하고, 2M 트리메틸알루미늄 용액(5.85mL, 11.69mmol)을 천천히 첨가하여, 빙욕하에서 1시간 동안 계속 교반한다. 1시간 후, 에틸 2-아크릴아미도-4-(4-(2,2,2-트리플루오로메틸)피페라진-1-일)벤조에이트(C, 1.5g, 3.9 mmol)를 첨가한 다음, 반응 시스템을 115℃ 오일 배스로 이동시켜 계속 교반한다. 3시간 반응 후 반응이 완료되었는지 플레이트에 점적 확인한다. 반응액에 10mL의 물을 넣어 반응액을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카겔을 넣어 모래를 만들고 실리카겔 컬럼(DCM: MeOH = 100:1로부터 DCM: MeOH = 10:1로의 구배 용리)으로 분리 및 정제하여 유백색 분말의 2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)벤즈아미드(화합물 2, 535mg, 수율: 23.4%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (s, 1H), 12.02 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.43 - 6.21 (m, 6H), 5.81 (dd, J = 9.9, 1.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.30 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.86 (s, 4H), 2.76 (t, J = 5.1 Hz, 4H); LCMS: m/z=587.3 (M+H)+.
실시예 3: 화합물 3의 합성
2-아크릴아미도-4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드
Figure pct00034
화합물 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-아민(A, 114mg, 0.463mmol)을 질소 보호하에서 5mL의 초건조 크실렌에 첨가하고, 빙수욕에서 잠시 동안 교반한다. 트리메틸알루미늄의 2M 톨루엔 용액(0.7mL, 1.4mmol)을 천천히 첨가하고, 빙수욕에서 1시간 동안 계속 교반한다. 에틸 2-아크릴아미도-4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)벤조에이트(D, 117 mg, 0.463 mmol)를 첨가하고, 반응 시스템을 오일 배스로 옮겨 3시간 동안 환류 가열한다(115℃). LCMS로 반응 완료를 검출하고, 반응액을 30mL의 물에 부어 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 회전 건조시키며, 이후 제조 및 동결 건조하여 백색 고체의 2-아크릴아미도-4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드(화합물 3, 60mg, 수율: 23%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.42 (m, 3H), 6.39 - 6.16 (m, 4H), 5.81 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.29 (m, 4H), 2.87 (s, 4H), 2.78 (dd, J = 15.7, 4.3 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 6.8, 3.1 Hz, 4H); LCMS: m/z=569.2 [M+H]+.
실시예 4: 화합물 4의 합성
2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00035
단계 1: 2-니트로-4-트리플루오로메틸벤조산 (4-1, 3.0g, 12.2mmol) 및 DMF(0.3mL)를 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, 아르곤으로 3회 치환한다. 아르곤 보호하에서 온도를 0℃로 낮추어 옥살릴 클로라이드(4.05g, 31.90mmol)를 첨가한 후 실온으로 승온하여 밤새 반응시키고, 반응을 종료한다. 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압하에서 회전 제거하고, 톨루엔(20mL)을 1회 취하여, 회전 건조시킨 후 디클로로메탄(50mL)에 용해시킨다. 혼합물을 메탄올(50mL)에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하여 반응을 종료한다. 컬럼(PE: EA = 20/1)으로 농축하여 담녹색 액체 메틸 2-니트로-4-트리플루오로메틸벤조에이트(4-2, 3.14g, 수율: 98.7%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
단계 2: 메틸 2-니트로-4-트리플루오로메틸벤조에이트(4-2, 3.14g, 12.6mmol)를 메탄올(60mL)에 용해시킨다. 수소 조건하에서 팔라듐 탄소(310mg)를 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켜 반응을 종료한다. 여과 농축하여 백색 고체 메틸 2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조에이트(4-3, 2.6g, 수율: 94%)를 수득한다.
LCMS: m/z 220.2 [M+H]+.
단계 3: 화합물 메틸 2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조에이트(4-3, 1.5g, 6.8mmol) 및 트리에틸아민(1.05g, 10.3mmol)을 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨다. 아르곤 보호하에서 온도를 0도로 낮추고 아크릴로일 클로라이드(807mg, 8.9 mmol)를 적가하고, 실온으로 승온하여 3시간 동안 교반한 후 반응을 종료한다. 물을 첨가하여 ??칭하고, 디클로로메탄(50mL)으로 3회 추출하여, 유기상을 합하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 컬럼(PE: EA = 8/1)으로 농축하여 백색 고체 메틸 2-아크릴아미도-4-트리플루오로메틸벤조에이트(4-4, 750mg, 수율: 40%)를 수득한다.
LCMS: m/z 274.2 [M+H]+.
단계 4: 화합물 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-아민(A, 305mg, 1.23mmol)을 크실렌(25mL)에 현탁시키고, 아르곤 보호하에서 온도를 0도로 낮춘 후 2M 트리메틸알루미늄(0.62mL, 1.23mmol)을 적가하고, 적가 완료 후 온도를 유지하면서 1시간 동안 반응시킨다. 메틸 2-아크릴아미도-4-트리플루오로메틸벤조에이트(4-4, 330mg, 1.23mmol)를 크실렌(5mL)에 용해시킨 후 상기 반응 시스템에 적가하고, 100℃로 승온하여 3시간 동안 반응시켜 종료한다. 반응액을 얼음물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50mL)로 3회 추출하여, 유기상을 합하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 컬럼 및 Prep-TLC로 정제하여 백색 고체 2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(화합물 4, 100mg, 수율: 17%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.17 (s, 1H), 9.45(s, 1H), 9.30(brs, 1H), 9.09(s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.47(d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.32(s, 3H), 6.30(d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.77(s, 6H), 2.97-2.91 (m, 4H); LCMS: m/z 489.3 [M+H]+.
실시예 5: 화합물 5의 합성
2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드
Figure pct00036
단계 1: 2,2,2-트리플루오로에틸-1-올(188mg, 1.880mmol)을 DMF(5mL)에 용해시킨다. 아르곤 보호하에서 빙수에서 온도를 0도로 낮춘다. 60% 수소화 나트륨(45mg, 1.125mmol)을 천천히 첨가한 후 1시간 동안 교반한다. 0℃에서 에틸 4-플루오로-2-니트로벤조에이트(B1, 200mg, 0.938mmol)의 DMF(2mL) 용액을 적가한다. 자연적으로 실온까지 승온시키고, 밤새 교반하여 반응시킨다. 반응액을 차가운 염화암모늄 수용액(100mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 추출액을 합하여 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과, 농축한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 3% 구배의 에틸 아세테이트: 석유 에테르)로 정제하여 에틸 2-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트(5-1, 172mg, 수율: 62.5%)를 수득한다.
단계 2: 에틸 2-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트(5-1, 172mg, 0.587mmol)를 무수 메탄올(10mL)에 용해시킨다. 팔라듐 탄소(10%, 28mg)를 첨가하고, 진공에서 수소로 5회 치환한다. 수소하에서 실온에서 밤새 교반하고, TLC(PE/EA = 10/1)로 반응 완료를 검출한다. 팔라듐 탄소를 여과시키고, 여액을 농축하여 조생성물 (2-아미노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)(에톡시)메탄올(5-2, 146mg, 수율: 100%로 계산)을 수득하며, 다음 단계에 직접 사용한다.
LCMS: m/z 264.4 [M+H]+.
단계 3: 조생성물 (2-아미노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)(에톡시)메탄올(5-2, 146mg, 0.587mmol) 및 트리에틸아민(95mg, 0.939mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시킨다. 아르곤 보호하에서, 아크릴로일 클로라이드(69mg, 0.762mmol)를 0℃에서 적가한다. 실온에서 밤새 교반한다. 반응액을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기상을 합하여 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 20% 구배의 에틸 아세테이트: 석유 에테르)로 정제하여 에틸 2-아크릴아미도-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트(5-3, 133mg, 수율: 71.4%)를 수득한다.
LCMS: m/z 318.0 [M+H]+.
단계 4: 화합물 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-아민(A, 106mg, 0.334mmol)을 크실렌(5mL)에 용해시킨다. 아르곤 보호하에서, 트리메틸알루미늄(0.6mL, 1.2mmol)을 0℃에서 적가한다. 0℃에서 1시간 동안 유지한 후, 에틸 2-아크릴아미도-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트(5-3, 133mg, 0.419mmol)의 크실렌 용액(5mL)을 적가한다. 110℃에서 3시간 동안 교반하고, TLC(DCM/MeOH = 50/1)로 반응 완료를 검출한다. 반응액을 얼음물(100mL)에 붓는다. 에틸 아세테이트로 3회 추출하여, 유기상을 합하고, 포화 식염수로 1회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하며, prep-HPLC로 정제하여 백색 고체 2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드(화합물 5, 110mg, 수율: 50.6%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1 H), 11.69 (s, 1 H), 10.84 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.92-6.89 (m, 1 H), 6.42-6.28 (m, 6 H), 5.86-5.83 (m, 1 H), 4.89-4.82 (m, 2 H), 3.72 (s, 6 H), 2.88 (s, 4 H); LCMS: m/z 519.4 [M+H]+.
실시예 6: 화합물 6의 합성
2-아크릴아미도-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드
Figure pct00037
단계 1: 화합물 에틸 4-플루오로-2-니트로벤조에이트(B1, 300mg, 1.407mmol)를 DMF(6mL)에 용해시킨다. 3,3-디플루오로아제티딘(230mg, 1.776mmol) 및 무수 탄산칼륨(777mg, 5.626mmol)을 순차적으로 첨가한다. 아르곤 보호하에서, 50
Figure pct00038
에서 밤새 교반하여 반응시킨다. 반응액을 얼음물(50mL)에 붓는다. 에틸 아세테이트로 3회 추출하여, 유기상을 합하고, 포화 식염수로 1회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 3% 구배의 에틸 아세테이트: 석유 에테르)로 정제하여 에틸 4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-니트로벤조에이트(6-1, 139mg, 수율: 34.5%)를 수득한다.
LCMS: m/z 287.3 [M+H]+.
단계 2: 화합물 에틸 4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-니트로벤조에이트(6-1, 139mg, 0.4857mmol)를 무수 메탄올(10mL)에 용해시킨다. 팔라듐 탄소(10%, 20mg)을 첨가하고 수소로 5회 치환한다. 수소하에서 실온에서 밤새 교반한다. TLC(PE/EA = 10/1)로 반응 완료를 검출한다. 팔라듐 탄소를 여과시키고, 여액을 농축하여 조생성물 에틸 2-아미노-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)벤조에이트(6-2, 121mg, 수율: 100%로 계산)를 수득하며, 다음 단계에 직접 사용한다.
LCMS: m/z 257.4 [M+H]+.
단계 3: 조생성물인 화합물 에틸 2-아미노-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)벤조에이트(6-2, 121mg, 0.486mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시킨다. 트리에틸아민(79mg, 0.781mmol)을 첨가한다. 아르곤 보호하에서, 아크릴로일 클로라이드(57mg, 0.630mmol)를 0℃에서 적가한다. 실온에서 밤새 교반한다. 반응액을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하여, 유기상을 합하고, 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 20% 구배의 에틸 아세테이트: 석유 에테르)로 정제하여 에틸 2-아크릴아미도-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)벤조에이트(6-3, 108mg, 수율: 71.6%)를 수득한다.
LCMS: m/z 311.4 [M+H]+.
단계 4: 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-아민(A, 88mg, 0.356mmol)을 크실렌(5mL)에 용해시킨다. 아르곤 보호하에서, 트리메틸알루미늄(0.5mL, 1.0mmol)을 0℃에서 적가한다. 0℃에서 1시간 동안 유지한 후, 에틸 2-아크릴아미도-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)벤조에이트(6-3, 108mg, 0.348mmol)의 크실렌(5mL) 용액을 적가한다. 110℃에서 3시간 동안 교반하고, TLC(DCM/MeOH = 50/1)로 반응 완료를 검출한다. 반응액을 얼음물(100mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하여, 유기상을 합하고, 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 5% 구배의 메탄올: 디클로로메탄)로 정제하여 2-아크릴아미도-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드(화합물 6, 63mg, 수율: 35.4%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1 H), 12.04 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 6.42-6.22 (m, 7 H), 5.83 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.41-4.35 (m, 4 H), 3.71 (s, 6 H), 2.87 (s, 4 H); LCMS: m/z 512.4 [M+H]+.
실시예 7: 화합물 7의 합성
2-아크릴아미도-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드
Figure pct00039
단계 1: 화합물 에틸 4-플루오로-2-니트로벤조에이트(B1, 300mg, 1.407mmol)를 DMF(6mL)에 용해시킨다. 4,4-디플루오로피페리딘(179mg, 1.478mmol) 및 무수 탄산칼륨(389mg, 2.817mmol)을 순차적으로 첨가하고, 아르곤 보호하에서 50℃에서 밤새 교반한다. 반응액을 얼음물(50mL)에 붓는다. 에틸 아세테이트로 3회 추출하여, 유기상을 합하고, 포화 식염수로 1회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 3% 구배의 에틸 아세테이트: 석유 에테르)로 정제하여 에틸 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-니트로벤조에이트(7-1, 219mg, 수율: 49.5%)를 수득한다.
단계 2: 에틸 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-니트로벤조에이트(7-1, 219mg, 0.697mmol)를 무수 메탄올(10mL)에 용해시킨다. 팔라듐 탄소(10%, 23mg)를 첨가한다. 진공에서 수소로 5회 치환한다. 실온에서 밤새 교반하고, TLC(석유 에테르/아세톤=10/1)로 반응 완료를 검출한다. 팔라듐 탄소를 여과시키고, 여액을 농축 건조하여 조생성물 에틸 2-아미노-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)벤조에이트(7-2, 수율: 100%로 계산)를 수득하며, 다음 단계에 직접 사용한다.
LCMS: m/z 285.1 [M+H]+.
단계 3: 조생성물 에틸 2-아미노-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)벤조에이트(7-2, 0.697mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시킨다. 트리에틸아민(113mg, 1.117mmol)을 첨가한다. 아르곤 보호하에서, 아크릴로일 클로라이드(90mg, 0.994mmol)를 0℃에서 적가한다. 실온에서 밤새 교반한다. 반응액을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하여, 유기상을 합하고, 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 20% 구배의 에틸 아세테이트: 석유 에테르)로 정제하여 무색 오일상의 에틸 2-아크릴아미도-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)벤조에이트(7-3, 183mg, 수율: 77.6%)를 수득한다.
LCMS: m/z 339.4 [M+H]+.
단계 4: 화합물 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-아민(A, 134mg, 0.542mmol)을 크실렌(5mL)에 용해시킨다. 아르곤 보호하에서 트리메틸알루미늄(0.8mL, 1.6mmol)을 0℃에서 적가한다. 0℃에서 1시간 동안 유지한 후, 에틸 2-아크릴아미도-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)벤조에이트(7-3, 183mg, 0.541mmol)의 크실렌(5mL) 용액을 적가한다. 110℃에서 3시간 동안 교반하고, TLC(DCM/MeOH=20/1+2d 암모니아수)로 반응 완료를 검출한다. 반응액을 얼음물(100mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하여, 유기층을 합하고, 포화 식염수로 1회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 5% 구배의 메탄올: 디클로로메탄)로 정제한 후 다시 prep-TLC(DCM/MeOH=20/1+2d 암모니아수)로 정제하여 2-아크릴아미도-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1)-일)-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드(화합물 7, 137mg, 수율: 46.9%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1 H), 12.06 (s, 1 H), 10.67 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.86 - 6.84 (m, 1 H), 6.48 (s, 3 H), 6.42-6.37 (m, 2 H), 6.33-6.28 (m, 1 H), 5.90-5.87 (m, 1 H), 3.78 (s, 6 H), 3.56 - 3.54 (m, 4 H), 2.93-2.95 (m, 4H), 2.16 - 2.07 (m, 4 H); LCMS: m/z 540.5 [M+H]+.
실시예 8: 화합물 8의 합성
2-아크릴아미도-4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드
Figure pct00040
단계 1: 에틸 4-플루오로-2-니트로벤조에이트(B1, 300mg, 1.407mmol)를 DMF(6mL)에 용해시킨다. 3,3-디플루오로피롤리딘(218mg, 2.035mmol) 및 무수 탄산칼륨(389mg, 2.817mmol)을 순차적으로 첨가한다. 아르곤 보호하에서, 50℃에서 밤새 교반한다. 반응액을 얼음물(50mL)에 붓는다. 에틸 아세테이트로 3회 추출하여, 유기상을 합하고, 포화 식염수로 1회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 3% 구배의 에틸 아세테이트: 석유 에테르)로 정제하여 에틸 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-니트로벤조에이트(8-1, 177mg, 수율: 41.8%)를 수득한다.
단계 2: 에틸 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-니트로벤조에이트(8-1, 177mg, 0.589mmol)를 무수 메탄올(10mL)에 용해시키고, 팔라듐 탄소(10%, 25mg)를 첨가한다. 진공에서 수소로 5회 치환한다. 실온에서 밤새 교반하고, TLC(석유 에테르/아세톤=10/1)로 반응 완료를 검출한다. 팔라듐 탄소를 여과시키고, 여액을 농축하여 조생성물 에틸 2-아미노-4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)벤조에이트(8-2, 수율: 100%로 계산)를 수득하며, 다음 단계에 직접 사용한다.
LCMS: m/z 271.0 [M+H]+.
단계 3: 조생성물 에틸 2-아미노-4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)벤조에이트(8-2, 0.589mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시킨다. 트리에틸아민(96mg, 0.949mmol)을 첨가한다. 아르곤 보호하에서, 아크릴로일 클로라이드(80mg, 0.884mmol)를 0℃에서 적가한다. 실온에서 밤새 교반한다. 반응액을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하여, 유기상을 합하고, 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 20% 구배의 에틸 아세테이트: 석유 에테르)로 정제하여 담황색 고체 에틸 2-아크릴아미도-4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)벤조에이트(8-3, 112mg, 수율: 58.6%)를 수득한다.
LCMS: m/z 325.4 [M+H]+.
단계 4: 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-아민(A, 85mg, 0.344mmol)을 크실렌(5mL)에 용해시킨다. 아르곤 보호하에서, 트리메틸알루미늄(0.5mL, 1.0mmol)을 0℃에서 적가한다. 0℃에서 1시간 동안 유지한 후, 에틸 2-아크릴아미도-4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)벤조에이트(8-3, 112mg, 0.345mmol)의 크실렌(5mL) 용액을 적가한다. 110℃에서 3시간 동안 교반하고, TLC (DCM/MeOH=20/1+2d 암모니아수)로 반응 완료를 검출한다. 반응액을 얼음물(100mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하여, 유기상을 합하고, 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 5% 구배의 메탄올: 디클로로메탄)로 정제한 후 얻은 고체를 다시 메탄올로 세척하여 2-아크릴아미도-4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드(화합물 8, 54mg, 수율: 29.7%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 10.55 (s, 1 H), 7.95-7.92 (m, 2 H), 6.43-6.22 (m, 7 H), 5.84-5.81 (m, 1 H), 3.81-3.75 (m, 2 H), 3.72 (s, 6 H), 3.58-3.55 (m, 2 H), 2.88 (s, 4 H), 2.62-2.55 (m, 2 H); LCMS: m/z 526.5 [M+H]+.
실시예 9: 화합물 9의 합성
2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드
Figure pct00041
단계 1: 0℃에서 Ar 보호하에 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올(228mg, 2.0mmol)의 DMF(8mL)에 수소화 나트륨(60%는 오일에 분산됨, 80mg, 2.0mmol)을 천천히 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 에틸 4-플루오로-2-니트로벤조에이트(B1, 213mg, 1.0mmol)의 DMF(4mL) 용액을 적가한다. 실온에서 밤새 교반하여 반응시킨다. 반응액을 차가운 포화 염화암모늄 수용액(100mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3Х30mL)로 추출하여, 유기상을 합하고, 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 30:1)로 정제하여 에틸 2-니트로-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조에이트(9-1, 117mg, 수율: 38.1%)를 수득한다.
단계 2: 에틸 2-니트로-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조에이트(9-1, 117mg, 0.38mmol)의 무수 메탄올(15mL) 용액에 팔라듐 탄소(10%, 13mg)를 첨가한다. 진공에서 수소로 3회 치환한다. 실온에서 수소 풍선하에 밤새 교반한다. 여과 후, 여액을 건조될 때까지 감압 농축하여 조생성물 에틸 2-아미노-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조에이트(9-2, 110mg, 수율: 100%로 계산)를 수득하며, 조생성물은 다음 단계에 직접 사용된다.
LCMS: m/z 278 [M+H]+.
단계 3: 0℃에서 Ar 보호하에 조생성물 에틸 2-아미노-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조에이트(9-2, 110mg, 0.397mmol) 및 트리에틸아민(64mg, 0.635mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 아크릴로일 클로라이드(47mg, 0.516mmol)를 적가한다. 실온으로 자연 승온시키고 밤새 교반한다. 반응액을 얼음물(50mL)에 붓고, 디클로로메탄(3 × 20mL)으로 추출한다. 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세척한다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하며, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-아크릴아미도-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조에이트(9-3, 33mg, 수율: 25.2%)를 수득한다.
LCMS: m/z 332.0 [M+H]+.
단계 4: 0℃에서 Ar 보호하에 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-아민(A, 20mg, 0.08mmol)의 크실렌(5mL)에 트리메틸알루미늄(0.2mL, 0.288mmol)을 적가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 에틸 2-아크릴아미도-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조에이트(9-3, 33mg, 0.1mmol)의 크실렌(5mL) 용액을 적가한다. 110℃로 승온하고 3시간 동안 교반한다. 반응액을 얼음물(100mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 × 20mL)로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하며, Prep-TLC로 정제하여 백색 고체 2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드(화합물 9, 15.46mg, 수율: 36.3%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.25 (s, 1 H), 11.75 (s, 1 H), 10.79 (s, 1 H), 8.19 (s,1 H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.42 -6.23 (m, 6 H), 5.83 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 3.72 (s, 6 H), 2.93-2.79 (m, 6 H); LCMS: m/z 533 [M+H]+.
실시예 10: 화합물 10의 합성
2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-5-메톡시-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pct00042
단계 1: 4-플루오로-3-메톡시벤조산(10-1, 11g, 64.65mmol)의 MeOH(100mL) 용액에 H2SO4(98%, 5mL)를 첨가한다. 반응물을 70℃로 가열하고 16시간 동안 반응시킨다. TLC에 의해 반응 완료가 나타났다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하여 대부분의 용매를 제거한다. 에틸 아세테이트(100mL)를 첨가하여 희석한 후 얼음물(200mL)에 붓고 5분 동안 교반하며, 분층하여 수상을 다시 에틸 아세테이트(100mL)로 추출한다. 유기상을 합하여 물(2 × 100mL)로 세척한 다음 포화 식염수(2 × 100mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하여 담황색 고체 메틸 4-플루오로-3-메톡시벤조에이트(10-2, 11.8g, 수율: 99%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66-7.64 (m, 2H), 7.14-7.09(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.91(s, 3H).
단계 2: 메틸 4-플루오로-3-메톡시벤조에이트(10-2, 5.0g, 27.15mmol)를 H2SO4(98%, 40mL) 및 AcOH(80mL)의 혼합 용매에 용해시킨다. 10℃ 이하에서 HNO3(65%, 2.6g, 27.15mmol)를 적가한다. 적가 완료 후, 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. LCMS로 반응이 기본적으로 완료되었는지 모니터링한다. 반응액을 얼음물(300mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 × 150mL)를 첨가하여 추출한다. 유기상을 합하여 포화 식염수(2 × 100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르: 디클로로메탄 = 5:2)로 정제하여 담황색 고체 4-플루오로-5-메톡시-2-니트로벤조에이트(10-3, 3.3g, 수율: 53%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81(d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.94(s, 3H).
단계 3: 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진(중간체 E, 1.4g, 6.24mmol) 및Cs2CO3(5.5g, 17.02mmol)를 DMF(40mL)에 첨가하고, 10분 동안 교반한다. 메틸 4-플루오로-5-메톡시-2-니트로벤조에이트(10-3, 1.3g, 5.67mmol)를 첨가하고, Ar 보호하에서 80℃로 4시간 동안 교반하여 반응시킨다. LCMS 모니터링에서 부산물이 생성되기 시작하여 반응을 중단하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨다. 에틸 아세테이트(200mL)를 첨가하여 희석하고, 물(3 × 150mL)로 세척한 다음 포화 식염수(2 × 100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하며, 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 황갈색 고체 메틸 5-메톡시-2-니트로-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(10-4, 610mg, 수율: 34%)를 수득한다.
LCMS: m/z 392.1 [M+H]+.
단계 4: 메틸 5-메톡시-2-니트로-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(10-4, 730mg, 2.44mmol)의 MeOH(15mL)에 Pd/C(10%, 100mg)를 첨가한다. H2 분위기하에 40℃에서 4시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 모니터링한다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트: 디클로로메탄 = 5:1:1)로 정제하여 담황색 고체 메틸 2-아미노-5-메톡시-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(10-5, 580mg, 수율: 87%)를 수득한다.
LCMS: m/z 362.4 [M+H]+.
단계 5: 0℃에서 Ar 보호하에 메틸 2-아미노-5-메톡시-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(10-5, 580mg, 1.61mmol) 및 트리에틸아민(1.3g, 12.84mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 아크릴로일 클로라이드(290mg, 3.21mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액을 적가한다. 적가 완료 후, 실온으로 자연 승온시키고 1.5시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 모니터링한다. 반응액을 얼음물(50mL)에 붓고 디클로로메탄(3 × 40mL)으로 추출한다. 유기상을 합하여 포화 식염수(2 × 50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르: 디클로로메탄 = 1:1 ~ 0:1)로 정제하여 담황색 고체 메틸 2-아크릴아미도-5-메톡시-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(10-6, 570mg, 수율: 85%)을 수득한다.
LCMS: m/z 416.0 [M+H]+.
단계 6: 0℃에서 Ar 보호하에 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-아민(A, 66mg, 0.26mmol)의 크실렌(3mL) 현탁액에 AlMe3(2M in THF, 0.4mL, 0.72mmol)을 적가한다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 메틸 2-아크릴아미도-5-메톡시-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(10-6, 100mg, 0.24mmol)의 크실렌(3mL) 용액을 첨가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후 100
Figure pct00043
로 승온하여 4시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 모니터링하고, 반응액을 실온으로 냉각한 후 얼음물(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하여 5분 동안 교반하며, 여과하여 응집물을 제거하고 분층한다. 수상을 다시 에틸 아세테이트(2 × 20mL)로 추출하여, 유기상을 합하고, 물(2 × 50mL)로 세척한 다음 포화 식염수(2 × 50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, Prep-TLC로 정제하여 125mg의 담황색 고체를 수득한다. 수득된 고체를 Prep-HPLC로 정제하여 담황색 고체 2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-5-메톡시-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤즈아미드(화합물 10, 20mg, 수율: 13%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.25 (s, 1H), 11.60(s, 1H), 10.83(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.47(s, 1H), 6.45-6.19(m, 6H), 5.79(d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72(s, 6H), 3.09(s, 4H), 2.88(s, 4H), 2.58-2.50(m, 8H).
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -63.55.
LCMS: m/z 631.7 [M+H]+.
실시예 11: 화합물 11의 합성
2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00044
단계 1: 1-브로모-2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(11-1, 1.00g, 3.50mmol)의 DMF(2mL) 용액에 CuCN(313mg, 3.5mmol)을 첨가한다. 150℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 톨루엔(5mL)을 첨가하고, 1시간 동안 계속 환류한다. 반응액을 얼음물(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 × 50mL)로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세척한다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 건조될 때까지 감압 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 ~ 15:1)로 정제하여 황색 오일상의 2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴(11-2, 710mg, 수율: 87.9%)을 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40~8.35 (m, 2H), 8.06~8.04 (m, 1H).
단계 2: 2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴(11-2, 400mg, 1.72mmol)을 55% 황산 수성 용액(10mL)으로 용해시킨 후 120℃로 가열하고 16시간 동안 반응시킨다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 얼음물(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 × 50mL)로 추출하며, 유기상을 10% NaOH 수성 용액(50mL)으로 세척한다. 수상을 묽은 염산으로 pH~2로 조절한 후 에틸 아세테이트(3 × 50mL)로 추출하여, 추출액을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하여 백색 고체 2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤조산(11-3, 374mg, 수율: 86.4%)을 수득한다.
LCMS: m/z 250.1 [M-H]-.
단계 3: 0℃에서 Ar 보호하에 2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤조산(11-3, 250mg, 0.99mmol)의 메탄올(2mL) 및 아세토니트릴(16mL) 용액에 트리메틸실란화 디아조메탄(2.0 M in hexanes, 1.0mL, 2.0mmol)을 적가한다. 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응액을 거의 건조될 때까지 감압 농축하고, 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가하여 희석하며, 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, Prep-TLC(에틸 아세테이트: 석유 에테르) = 1:16)로 정제하여 무색 투명한 액체 메틸 2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트(11-4, 226mg, 수율: 85.6%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H).
단계 4: 메틸 2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트(11-4, 188mg, 0.66mmol)의 메탄올(20mL) 용액에 Pd/C(10%, 30mg)를 첨가한다. 진공에서 수소로 3회 치환한다. 수소(풍선) 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여액을 건조될 때까지 농축 건조하여 담갈색 오일상의 메틸 2-아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트(11-5, 146mg, 수율: 94.1%)를 수득한다.
LCMS: m/z 236.3 [M+H]+.
단계 5: 0℃에서 Ar 보호하에 조생성물 2-아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트(11-5, 146mg, 0.62mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 트리에틸아민(101mg, 1.00mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(73mg, 0.81mmol)를 순차적으로 첨가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 얼음물(50mL)에 붓고, 디클로로메탄(3 Х 50mL)으로 추출하며, 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 건조될 때까지 감압 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 1:80 - 1:15)로 정제하여 메틸 2-아크릴아미도-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트(11-6, 178mg, 수율: 99.3%)를 수득한다.
LCMS: m/z N/A [M+H]+.
단계 6: 0℃에서 Ar 보호하에 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-아민(A, 155mg, 0.63mmol)의 크실렌(5mL) 현탁액에 AlMe3(2.0 M, 0.9mL, 1.84mmol)을 천천히 첨가한다. 적가한 후 0℃에서 1시간 동안 계속 교반한다. 메틸 2-아크릴아미도-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트(11-6, 178mg, 0.62mmol)의 크실렌(5mL) 용액을 적가한다. 110℃로 승온하고 3시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응액을 얼음물(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 × 50mL)로 추출하며, 포화 식염수(50mL)로 세척한다. 유기상을 합하여 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 건조될 때까지 감압 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 1: 50 ~ 1: 15)로 정제한 후 Prep-TLC(에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 1: 1)로 정제하여 2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(화합물 11, 34mg, 수율: 10.9%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.41 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz,1H), 6.67 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.35-6.3 (m, 4H), 5.84-5.81 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 2.98-2.91 (m, 4H).
LCMS: m/z 505.6 [M+H]+.
실시예 12: 화합물 12의 합성
2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pct00045
단계 1: 메틸 4-플루오로-2-니트로벤조에이트(B1, 2.00g, 10.04mmol), 2-메틸-1-tert-부톡시카르보닐피페라진(2.41g, 12.05mmol) 및 K2CO3(2.78g, 20.08mmol)를 DMF(20mL)에 용해시킨다. 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응액을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 포화 식염수(2 × 150mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 50% 구배의 에틸 아세테이트: 석유 에테르)로 정제하여 황색 고체 tert-부틸 4-(4-(메톡시카르보닐)-3-니트로페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(12-1, 1.6g, 수율: 42%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2: tert-부틸 4-(4-(메톡시카르보닐)-3-니트로페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(12-1, 1.6g, 4.21mmol)의 CH2Cl2(20mL)에 TFA(4mL)을 적가한다. 실온에서 60분 동안 교반한다. 반응액을 건조될 때까지 감압 농축하고, CH2Cl2(50mL)를 첨가하여 희석하며, 포화 탄산수소나트륨(50mL)으로 세척한 다음 포화 식염수(2 × 50mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하여 황색 고체 메틸 4-(3-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤조에이트(12-2, 1.2g, 수율: 100%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70~3.65 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 3H), 2.66 (dd, J = 12.0, 10.4Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 3: 메틸 4-(3-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤조에이트(12-2, 600mg, 2.15mmol) 및 DIPEA(1388mg, 10.74mmol)의 DMF(20mL)에 1,1,1-트리플루오로-3-요오도프로판(2406mg, 10.74mmol)을 첨가한다. 반응물을 120℃로 가열하고 3시간 동안 교반한다. 반응액을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하고, 포화 식염수(2 × 100mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 50% 구배의 에틸 아세테이트: 석유 에테르)로 정제하여 황색 고체 메틸 4-(3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)-2-니트로벤조에이트(12-3, 380mg, 수율: 47%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.91 (dt, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.68-2.51 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
단계 4: 메틸 4-(3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)-2-니트로벤조에이트(12-3, 380mg, 1.01mmol)의 MeOH(10mL)에 Pd/C(10%, 50mg)를 첨가한다. 반응액을 H2로 3회 치환한 후 40℃로 가열하고 3시간 동안 교반한다. 반응액을 여과하고, 여액을 건조될 때까지 감압 농축하여 백색 고체 메틸 2-아미노-4-(3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(12-4, 290mg, 수율: 83%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.24 (dd, J =9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.68 (br, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.86 (dt, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.45 (td, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.33-2.24 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
단계 5: 0℃에서 Ar 보호하에 메틸 2-아미노-4-(3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(12-4, 290mg, 0.84mmol) 및 Et3N(255mg, 2.52mmol)의 CH2Cl2(10mL)에 아크릴로일 클로라이드(114mg, 1.26mmol)를 첨가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 얼음물(30mL)에 붓고, CH2Cl2(2 × 20mL)로 추출하여, 추출액을 합하고, 포화 식염수(2 × 50mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 50% 구배의 에틸 아세테이트: 석유 에테르)로 정제하여 황색 고체 메틸 2-아크릴아미도-4-(3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(12-5, 300mg, 수율: 89%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 11.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.46 (td, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 6: 0℃에서 Ar 보호하에 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-아민(A, 223mg, 0.90mmol)의 크실렌(5mL) 시스템에 AlMe3(2M in THF, 3.00mmol)를 적가한다. 0℃에서 60분 동안 교반한다. 메틸 2-아크릴아미도-4-(3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(12-5, 300mg, 0.75mmol)의 크실렌(3mL) 용액을 적가한다. 110℃로 가열하고 3시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응액을 얼음물(30mL)에 붓고, CH2Cl2(2 × 20mL)로 추출하여, 추출액을 합하고, 포화 식염수(2 × 50mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 수득된 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 백색 고체 2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤즈아미드(화합물 12, 62.45mg, 수율: 14%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.20 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 6.42-6.21 (m, 6H), 5.83 (dd, J =9.6, 1.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.99-2.87 (m, 7H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.58-2.36 (m, 5H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ ppm -63.52.
LCMS: m/z 615.4 [M+H]+.
실시예 13: 화합물 13의 합성
2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(메틸(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)벤즈아미드
Figure pct00046
단계 1: 메틸 4-플루오로-2-니트로벤조에이트(B1, 2.00g, 10.04mmol) 및 메틸아민(2M, THF 용액, 20mL)의 혼합 용액을 밀봉된 튜브 내에서 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응액을 건조될 때까지 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 40% 구배의 에틸 아세테이트: 석유 에테르)로 정제하여 황색 고체 메틸 4-(메틸아미노)-2-니트로벤조에이트(13-1, 1.2g, 수율: 57%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.77 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
단계 2: 메틸 4-(메틸아미노)-2-니트로벤조에이트(13-1, 1.10g, 5.23mmol) 및 Cs2CO3(8.53g, 26.17mmol)의 DMF(15mL)에 1,1,1-트리플루오로-3-요오도프로판(5.86g, 26.17mmol)을 첨가한다. 120℃로 가열하고 16시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응액을 에틸 아세테이트(40mL)로 희석하고, 포화 식염수(2 × 100mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 50% 구배의 에틸 아세테이트: 석유 에테르)로 정제한 후 다시 Prep-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체 메틸 4-(메틸(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)-2-니트로벤조에이트(13-2, 90mg, 수율: 5.6%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.43-2.37 (m, 2H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ ppm -65.15.
단계 3: 메틸 4-(메틸(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)-2-니트로벤조에이트(13-2, 90mg, 1.01mmol)의 MeOH(5mL)에 Pd/C(10%, 20mg)를 첨가한다. 반응액을 H2로 3회 치환한 후 40℃로 가열하고 3시간 동안 교반한다. 반응액을 여과하고, 여액을 건조될 때까지 감압 농축하여 백색 고체 메틸 2-아미노-4-(메틸(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)벤조에이트(13-3, 75mg, 수율: 92%)를 수득한다.
LCMS: m/z 277.0 [M+H]+.
단계 4: 0℃에서 Ar 보호하에 메틸 2-아미노-4-(메틸(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)벤조에이트(13-3, 75mg, 0.27mmol) 및 Et3N(82mg, 0.81mmol)의 CH2Cl2(5mL)에 아크릴로일 클로라이드(37mg, 0.41mmol)를 첨가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 얼음물(20mL)에 붓고, CH2Cl2(2 × 20mL)로 추출하여, 추출액을 합하고, 포화 식염수(2 × 50mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 50% 구배의 에틸 아세테이트: 석유 에테르)로 정제하여 담황색 고체 2-아크릴아미도-4-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)벤조에이트(13-4, 32mg, 수율: 36%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 11.58 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.44 - 6.29 (m, 3H), 5.79 (dd, J =10.0, 1.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 2H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ ppm -65.13.
단계 5: 0℃에서 Ar 보호하에 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-아민(A, 36mg, 0.15mmol)의 크실렌(2mL) 시스템에 AlMe3(2M in THF, 0.3mL)을 적가한다. 0
Figure pct00047
에서 60분 동안 교반한다. 메틸 2-아크릴아미도-4-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)벤조에이트(13-4, 32mg, 0.10mmol)의 크실렌(2mL) 용액을 적가한다. 110
Figure pct00048
로 가열하고 3시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응액을 얼음물(30mL)에 붓고, EtOAc(2 × 20mL)로 추출하며, 추출액을 합하여 포화 식염수(2 × 50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 수득된 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 백색 고체 2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(메틸(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)벤즈아미드 포르메이트(화합물 13, 10.31mg, 수율: 20%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ ppm 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.37-6.30 (m, 7H), 5.84-5.80 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 8H), 3.07 (s, 3H), 2.95-2.89 (m, 4H), 2.55-2.49 (m, 2H).
19F NMR (376 MHz, MeOD-d4): δ ppm -66.64.
LCMS: m/z 546.2 [M+H]+.
실시예 14: 화합물 14의 합성
2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pct00049
단계 1: 0℃에서 tert-부틸 4-(4-(메톡시카르보닐)-3-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(B2, 4.6g, 12.59mmol)의 디클로로메탄 (40mL) 용액에 TFA (20mL)를 적가한다. 온도를 서서히 25℃로 올리고 1시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 모니터링한다. 반응액을 건조될 때까지 감압 농축하고, 잔류물에 에틸 아세테이트(200mL)를 첨가하여 용해시키며, 포화 NaHCO3(3 × 300mL)으로 세척한 다음 포화 식염수(300mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 조생성물을 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1로 슬러리화하여 황색 고체 메틸 2-니트로-4-(피페라진-1-일)벤조에이트(14-1, 3.0g, 수율: 91%)를 수득한다.
LCMS: m/z 266.4 [M+H]+.
단계 2: Ar 보호하에 메틸 2-니트로-4-(피페라진-1-일)벤조에이트(14-1, 1.7g, 6.41mmol) 및 트리에틸아민(8mL)의 디클로로메탄(30mL) 용액에 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로피온산 무수물(2.4g, 7.69mmol)을 첨가한다. 반응물을 Ar 보호하에 실온에서 20시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 기본적으로 완료되었는지 모니터링한다. 반응액에 디클로로메탄(150mL)을 첨가하여 희석하고, 포화 식염수(2 × 150mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1 - 5:1)로 정제하여 황색 고체 메틸 2-니트로-4-(4-(2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로피오닐)피페라진-1-일)벤조에이트(14-2, 2.4g, 수율: 92%)를 수득한다.
LCMS: m/z 412.4 [M+H]+.
단계 3: 0℃에서 Ar 보호하에 메틸 2-니트로-4-(4-(2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로피오닐)피페라진-1-일)벤조에이트(14-2, 1.6g, 3.89mmol)의 THF(30mL) 용액에 BH3·Me2S(10 M in THF, 1.95mL, 19.45mmol)을 적가한다. 실온에서 5분 동안 교반한 후 70℃로 승온하고 3.5시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 모니터링한다. 반응액을 0℃로 냉각한 후 MeOH(15mL)를 천천히 적가하여 ??칭한다. 10분 동안 교반한 후 농축하여 대부분의 용매를 제거하고, 디클로로메탄(150mL)을 첨가하여 희석하며, 물(3 × 100mL)로 세척한 다음, 포화 식염수(150mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 황색 고체 메틸 2-니트로-4-(4-(2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(14-3, 1.17g, 수율: 76%)를 수득한다.
LCMS: m/z 398.1 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-니트로-4-(4-(2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(14-3, 1.17g, 2.94mmol)의 MeOH(50mL) 용액에 Pd/C (10%, 200mg)를 첨가한다. H2 분위기하에서 40℃에서 6시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 모니터링한다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1 ~ 5:1)로 정제하여 담황색 고체 메틸 2-아미노-4-(4-(2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(14-4, 1.0g, 수율: 92%)를 수득한다.
LCMS: m/z 368.4 [M+H]+.
단계 5: 0℃에서 Ar 보호하에 메틸 2-아미노-4-(4-(2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(14-4, 1.0g, 2.72mmol) 및 트리에틸아민(2.2g, 21.78mmol)의 디클로로메탄(15mL) 용액에 아크릴로일 클로라이드(740mg, 8.17mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액을 적가한다. 30℃에서 2시간 동안 교반하고, TLC로 반응 완료를 모니터링한다. 반응액을 얼음물(100mL)에 붓고, 디클로로메탄(2 Х 50mL)으로 추출하여, 유기상을 합하고, 포화 식염수(2 × 50mL)으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올=100:1-50:1)로 정제하여 담황색 고체 메틸 2-아크릴아미도-4-(4-(4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(14-5, 550mg, 수율: 48%)를 수득한다.
LCMS: m/z 422.4 [M+H]+.
단계 6: 0℃에서 Ar 보호하에 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-아민(A, 65mg, 0.26mmol)의 크실렌(5mL) 현탁액에 AlMe3(2M, THF 용액, 0.36mL, 0.71mmol)을 적가한다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후 메틸 2-아크릴아미도-4-(4-(4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(14-5, 100mg, 0.24mmol)의 크실렌(2mL) 용액을 적가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후 100℃로 가열하고 4시간 동안 반응시킨다. LC-MS 및 TLC로 반응 완료를 모니터링한다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 얼음물(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 × 30mL)를 첨가하여 추출하며, 유기상을 합하여 물(2 × 50mL)로 세척한 다음 포화 식염수(2 × 50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 40:1)로 정제하여 110mg의 황색 고체를 수득한다. 수득된 고체를 다시 Prep-HPLC로 정제하여 백색 고체 2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페라진-1-일)벤즈아미드(화합물 14, 20mg, 수율: 13%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.22(s, 1H) , 12.02(s, 1H), 10.59(s, 1H) , 8.22(s, 1H), 7.92(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.72(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.42-6.22(m, 6H), 5.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.72(s, 6H), 3.36-3.29(m, 6H), 2.88(s, 4H), 2.76(s, 4H).
19F NMR(376 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm -82.82, -117.79.
LCMS: m/z 637.6 [M+H]+.
실시예 15: 화합물 15의 합성
3-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-5-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)일)피페라진-1-일)피콜린아미드
Figure pct00050
단계 1: 3-아미노-5-브로모피콜린산(15-1, 9.0g, 41.47mmol)의 DMA(150mL) 용액에 탄산칼륨(11.2g, 82.94mmol) 및 요오드화메틸(8.8g, 82.94mmol)을 첨가한다. Ar 보호하에 25℃에서 12시간 동안 교반하여 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 모니터링한다. 반응액을 에틸 아세테이트(400mL)로 희석하고, 물(3 × 500mL)로 세척한 다음 포화 식염수(2 × 400mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트=10:1-3:1)로 정제하여 담황색 고체 메틸 3-아미노-5-브로모피콜리네이트(15-2, 8.9g, 수율: 93%)를 수득한다.
LCMS: m/z 231.3 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-아미노-5-브로모피콜리네이트(15-2, 1.2g, 5.19mmol)의 아세토니트릴(30mL) 용액에 DMAP(1.27g, 10.39mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(2.27g, 10.39mmol)를 첨가한다. Ar 분위기하에서 서서히 60
Figure pct00051
까지 승온하고 0.5시간 동안 교반하여 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 모니터링한다. 반응액을 실온으로 냉각시킨다. 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고, 물(3 Х 150mL)로 세척한 다음 포화 식염수(2 Х 150mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하며, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트=10:1)로 분리 및 정제하여 백색 고체 메틸 5-브로모-3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피콜리네이트(15-3, 1.6g, 수율: 71%)를 수득한다.
LCMS: m/z 433.3 [M+H]+.
단계 3: 메틸 5-브로모-3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피콜리네이트(15-3, 1.25g, 2.90mmol), 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진(중간체 E, 634mg, 3.48mmol), Xantphos(670mg, 1.16mmol), Cs2CO3(4.72g, 14.49mmol)의 1,4-디옥산(30mL) 용액에 Pd2(dba)3(530mg, 0.58mmol)을 첨가한다. Ar 분위기하에 100℃에서 3.5시간 동안 교반하여 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 모니터링한다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(300mL)로 희석하며, 물(3 × 150mL)로 세척한 다음, 포화 식염수(2 × 150mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제하여 갈황색 고체 메틸 3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)피콜리네이트(15-4, 1.3g, 수율: 84%)를 수득한다.
LCMS: m/z 533.5 [M+H]+.
단계 4: 메틸 3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)피콜리네이트(15-4, 1.3g, 2.44mmol)를 TFA(15mL)에 용해시킨다. 실온에서 2시간 동안 교반하여 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 모니터링한다. 반응액을 차가운 포화 NaHCO3(50mL) 용액에 붓는다. 에틸 아세테이트(3 Х 50mL)로 추출하여, 유기상을 합하고, 포화 NaHCO3(50mL)로 세척한 다음 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=70:1~40:1)로 정제하여 담황색 고체 메틸 3-아미노-5-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)피콜리네이트(15-5, 710mg, 수율: 87%)를 수득한다.
LCMS: m/z 333.5 [M+H]+.
단계 5: 0℃에서 Ar 보호하에 메틸 3-아미노-5-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)피콜리네이트(15-5, 710mg, 2.14mmol) 및 트리에틸아민(1.8g, 17.09mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 아크릴로일 클로라이드(580mg, 6.41mmol)의 디클로로메탄(10mL)용액을 적가한다. 적가 완료 후, 실온으로 자연 승온하여 1.5시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 모니터링한다. 반응액을 얼음물(50mL)에 붓고, 디클로로메탄(3 × 40mL)으로 추출하여, 유기상을 합하고, 포화 식염수(2 × 50mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제하여 담황색 고체 메틸 3-아크릴아미도-5-(4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)피콜리네이트(15-6, 580mg, 수율: 70%)를 수득한다.
LCMS: m/z 387.0 [M+H]+.
단계 6: 0℃에서 Ar 보호하에 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-아민(A, 218mg, 0.883mmol)의 크실렌(8mL) 현탁액에 AlMe3(1.2mL, 2 M in THF, 2.407mmol)을 적가한다. 0℃에서 30분 동안 교반하여 반응시킨 후, 메틸 3-아크릴아미도-5-(4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)피콜리네이트(15-6, 310mg, 0.802mmol)의 크실렌(7mL) 용액을 첨가한다. 첨가 완료 후, 실온으로 자연 승온시키고 30분 동안 교반한 다음, 100℃로 승온하고 4시간 동안 반응시킨다. LC-MS 및 TLC로 반응 완료를 모니터링한다. 실온으로 냉각한 후 반응액을 얼음물(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가하여, 5분 동안 교반하고, 여과하여 응집물을 제거하며, 분층하여, 에틸 아세테이트(2 × 25mL)로 수상을 추출하고, 유기상을 합하여 물(2 × 50mL)로 세척한 다음, 포화 식염수(2 × 50mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제하여 170mg 의 황색 고체를 수득한다. 수득된 고체를 다시 Prep-HPLC로 정제하여 백색 고체 3-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-5-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)피콜린아미드(화합물 15, 45mg, 수율: 9%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.29 (s, 1H), 12.13(s, 1H), 10.23(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.17(s, 1H), 6.48-6.27(m, 6H), 5.91(d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.77-3.33(m, 4H), 2.88(s, 4H), 2.58-2.50(m, 8H).
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -63.55.
LCMS: m/z 602.7 [M+H]+.
실시예 16: 화합물 16의 합성
2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-6-플루오로-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pct00052
단계 1: 4,6-디플루오로인돌-2,3-디온(16-1, 2.0g, 10.92mmol)의 아세토니트릴(40mL) 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(2.0g, 10.92mmol) 및 트리에틸아민(2mL)을 첨가한다. 아르곤 분위기하에 실온에서 16시간 동안 반응시킨다. TLC에 의해 반응이 기본적으로 완료되었음이 나타났다. 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하여 황색 고체 tert-부틸 4-(4-플루오로-2,3-디옥소인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트(16-2, 850mg, 수율: 22%)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.34 (dd, J = 9.6 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 6.08 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.56~3.54 (m, 4 H), 3.47~3.46 (m, 4 H), 1.40 (s, 9 H).
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm 108.62.
LCMS: m/z 350.0 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-(4-플루오로-2,3-디옥소인돌-6-일)피페라진-1-카르복실레이트(16-2, 500mg, 1.43mmol)를 수산화나트륨(687mg, 17.17mmol)의 수용액(15mL)에 용해시킨다. 70℃로 승온하고 과산화수소(30%, 406mg, 3.58mmol)를 천천히 적가한다. 적가 완료 후, 1시간 동안 계속 반응시킨다. TLC에 의해 반응이 기본적으로 완료되었음이 나타났다. 에틸 아세테이트(20mL)와 약간의 얼음을 첨가하고, 2N 염산 수용액으로 pH=4로 조절한다. 분층하여, 수상을 에틸 아세테이트(2 Х 20mL)로 추출하고, 유기상을 합하여 포화 식염수(40mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 농축하여 황색 고체 2-아미노-4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-6-플루오로벤조산(16-3, 480mg, 수율: 98%)을 수득한다.
LCMS: m/z 284.1 (M+H-56)+.
단계 3: 0℃에서 아르곤 보호하에 2-아미노-4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-6-플루오로벤조산(16-3, 400mg, 77%, 1.18mmol), 트리페닐인(340mg, 1.30mmol) 및 메탄올(1mL)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(226mg, 1.30mmol)를 적가한다. 적가 완료 후, 1시간 동안 계속 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 모니터링한다. 반응액을 디클로로메탄(50mL)으로 희석한 후 포화 식염수(2 × 50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 백색 고체 tert-부틸 4-(3-아미노-5-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(16-4, 140mg, 수율 33%)를 수득한다.
단계 4: tert-부틸 4-(3-아미노-5-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(16-4, 140mg, 0.40mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반하여 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 모니터링한다. 반응액을 디클로로메탄(20mL)으로 희석한 후 포화 탄산수소나트륨 용액(2 × 30mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 담황색 고체 메틸 2-아미노-6-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤조에이트(16-5, 136mg)를 수득한다. 조생성물을 다음 단계에 직접 사용한다.
LCMS: m/z 254.5 [M+H]+.
단계 5: 메틸 2-아미노-6-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤조에이트(16-5, 136mg, 0.40mmol), 1,1,1-트리플루오로-3-요오드프로판(445mg, 1.98mmol) 및 트리에틸아민(200mg, 1.98mmol)을 DMF(10mL) 용액에 용해시킨다. 질소 보호하에 95
Figure pct00053
에서 5시간 동안 반응시킨다. 반응액을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 물(2 Х 40mL)로 세척한 다음 포화 식염수(2 × 40mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 담황색 고체 메틸 2-아미노-6-플루오로-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(16-6, 94mg, 2단계 수율: 68%)를 수득한다.
LCMS: m/z 350.4 [M+H]+.
단계 6: 아르곤 보호하에 메틸 2-아미노-6-플루오로-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(16-6, 94mg, 0.27mmol) 및 트리에틸아민(218mg, 2.15mmol)을 디클로로메탄(9mL) 용액에 용해시키고, 아크릴로일 클로라이드(73mg, 0.81mmol)의 디클로로메탄(1mL) 용액을 적가한다. 30℃에서 2.5시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 모니터링한다. 반응액을 얼음물(20mL)에 붓고, 디클로로메탄(3 × 30mL)으로 추출하여, 유기상을 합하고, 포화 식염수(40mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 황색 고체 메틸 2-아크릴아미도-6-플루오로-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(16-7, 100mg, 수율: 92%)를 수득한다.
1H NMR (400 Hz, CDCl3): ppm 11.54 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.44~6.23 (m, 3H), 5.80 (dd, J = 10.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.41~3.39 (m, 4 H), 2.67~2.56 (m, 6H), 2.36 (m, 2H).
19F NMR (376 Hz, CDCl3): ppm 65.29, 101.98.
LCMS: m/z 404.4 [M+H]+.
단계 7: 0℃에서 아르곤 보호하에서 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-아민(16-7, 67mg, 0.27mmol)의 크실렌(4mL) 시스템에 트리메틸알루미늄(2 M in THF, 0.37mL, 0.74mmol)을 적가한다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 메틸 2-아크릴아미도-6-플루오로-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤조에이트(16-7, 100mg, 0.25mmol)의 크실렌(4mL) 용액을 적가한다. 적가 완료 후, 서서히 100℃까지 승온하여 4시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 모니터링한다. 반응액을 디클로로메탄과 메탄올(v/v = 10/1, 50mL)의 혼합용매로 희석하고, 얼음물(3 Х 30mL)로 세척한 다음, 포화 식염수(30mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제하여 담황색 고체(78mg)를 수득한다. 수득된 고체를 다시 Prep-HPLC로 정제하여 아이보리색 고체(18mg, TFA 염)를 수득한다. 암모니아수로 유리시킨 후, 다시 C18로 정제하여 백색 고체 2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-6-플루오로-4-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)벤즈아미드(화합물 16, 8.1mg, 수율: 5%)를 수득한다.
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6): ppm 12.14 (brs, 1H), 10.54 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.41-6.19 (m, 6H), 5.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.25 (brs, 4H), 2.85 (s, 4H), 2.56-2.54 (m, 8H).
19F NMR (376 Hz, DMSO-d6): ppm 63.55, 109.29.
LCMS: m/z 619.7 [M+H]+.
대조 화합물 a의 합성
2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드
Figure pct00054
공개된 합성 방법을 참조하여 대조 화합물 a를 수득한다.
단계 1: 0℃에서 Ar 보호하에 메틸 2-아미노벤조에이트(a-1, 1.0g, 6.6mmol) 및 트리에틸아민(2.0g, 19.8mmol)이 용해된 디클로로메탄(20mL)에 아크릴로일 클로라이드(778 mg, 8.6mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액을 적가한다. 천천히 실온으로 승온하고 3시간 동안 반응시킨다. LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응액을 디클로로메탄(50mL)으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세척한 다음, 건조시키고, 여과하며, 여액을 건조될 때까지 감압 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트=20:1)를 통해 메틸 2-아크릴아미도벤조에이트(a-2, 940 mg, 수율: 69.3%)를 수득한다.
LCMS: m/z 206.2 [M+H]+.
단계 2: 0℃에서 Ar 보호하에 메틸 2-아크릴아미도벤조에이트(a-2, 130mg, 0.53mmol)의 크실렌(15mL) 현탁액에 트리메틸알루미늄(0.75mL, 1.5mmol)을 적가한다. 0℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-아민(A, 103 mg, 0.53mmol)을 반응액에 첨가하고, 110℃로 승온하여 4시간 동안 반응시킨다. LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응액을 얼음물로 ??칭한다. 에틸 아세테이트(3 × 50mL)로 추출하여, 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨으로 세척하며, 건조시키고, 여과하며, 건조될 때까지 감압 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1) 및 prep-HPLC를 통해 2-아크릴아미도-N-(3-(3,5-디메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드(화합물 a, 48 mg, 수율: 22.7 %)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.46 (brs, 1H), 8.69 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.46-6.41 (m, 1H), 6.35 (s, 3H), 6.32-6.28 (m, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 3.78(s, 6H), 2.97-2.90 (m, 4H).
LCMS: m/z 421.0 [M+H]+.
FGFR 비가역적 억제제와 FGFR 간의 공유 결합 형성에 대한 질량 분석 확인
화합물 1을 예로 들어 FGFR1과 함께 인큐베이션하고, 단백질과 화합물 복합체의 분자량을 질량분석법으로 측정하였다.
작업 단계: 정제된 FGFR1(456-763) 키나제 도메인 단백질을 20mM Tris-HCL pH8.0, 150mM Nacl의 단백질 완충액으로 최종 농도가 약 20μM(800ng/μl)이 되도록 희석하였다. 100ul 인큐베이션 시스템을 이용하여 단백질 대 화합물의 몰비 1: 5에 따라, 실험군에 최종 농도가 100μM인 화합물 1을 첨가하고, 대조군에 DMSO를 첨가하며, 두 군의 DMSO 양이 시스템 부피의 1%가 되도록 제어하였다. 실험군과 대조군을 얼음 상에서 동시에 2시간 동안 인큐베이션한 후, -20도에서 4배 부피의 아세톤으로 밤새 희석하고, 16000 × g으로 10분 동안 원심분리한 후, 펠릿을 0.1% 포름산에 재현탁시키고, 질량 분석 데이터 수집을 수행하였다.
샘플 평균분자량, Da Apex RT/min △분자량
DMSO+FGFR1(456-763) 35747.8 11.14 598
화합물1+FGFR1(456-763) 36345.5 10.79
화합물1 600.2
상기 데이터는 FGFR1 단백질의 평균 분자량은 35747.8이고, 화합물 1과 FGFR1이 형성하는 복합체의 분자량은 36345.5로 분자량이 598 증가하였으며, 이는 화합물 1의 분자량(600)과 매우 근접하며 측정 오차 범위 내에 있는 것을 보여준다. 이 실험은 화합물 1이 FGFR1 단백질과 비가역적 공유 결합을 형성함을 보여주었다.
FGFR 억제제의 효소 활성 시험 - Caliper 모델
화합물의 FGFR 효소 활성 억제는 Caliper 기술에 의해 검출된다. 모델에 사용된 시약은 다음과 같다: FGFR4 (Invitrogen, Cat.No PR4380A, Lot. No. 1856505A); FGFR1 (Carna, Cat.No 08-133, Lot. No. 12CBS-0123K); P22 peptide (GL Biochem, Cat. No. 112393, Lot. No. P170622-SL112393); ATP (Sigma, Cat. No. A7699-1G, CAS No. 987-65-5); 96-well plate (Corning, Cat. No. 3365, Lot. No. 22008026); 384-well plate (Corning, Cat. No. 3573, Lot. No. 12608008). 구체적인 작업은 다음과 같다.
1. 1X 키나제 완충액(20mM HEPES, pH 7.5, 0.0015% Brij-35) 및 반응 종결 완충액(100mM HEPES, pH 7.5, 0.015% Brij-35, 0.2% 코팅 시약 #3, 50mM EDTA)을 준비한다.
2. 화합물을 먼저 5% DMSO 용액에 계열별로 희석하고, 384 웰 플레이트에 5 μL의 화합물 용액을 첨가하며, 화합물의 최대 최종 농도는 1μM이고, 3배 희석하여 10개 농도로 한다.
3. 384 웰 플레이트에 10μL의 키나제 용액을 넣고, 실온에서 10분 동안 배양한다.
4. 384 웰 플레이트에 10μL의 P22 펩타이드와 ATP 용액을 넣고, 28
Figure pct00055
에서 일정 시간 반응시킨 후, 25μL의 반응 종결 완충액을 첨가한다.
5. Caliper로 판독하고 데이터를 수집하여 억제율을 계산한다. 억제율=(max-conversion)/(max-min)*100. 여기서 max는 DMSO 기준이고, conversion은 화합물 처리 판독값이고, min은 최대 억제 기준이다. XLfit excel add-in version 5.4.0.8 소프트웨어를 사용하여 화합물의 IC50값을 계산한다.
시험관 내 실험으로 일부 실시예 및 대조물질(AZD4547)이 FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4에 대한 억제 시험을 수행하여 그 결과를 다음 표에 나타내었다.
화합물 번호 FGFR1 (nM) FGFR2 (nM) FGFR3 (nM) FGFR4 (nM)
AZD4547 1.2 2.5 1.8 165
대조물질 a 4.5 2.2 1.7 1.5
화합물 1 1.9 1.8 3.3 1.2
화합물 2 3.3 3.7 2.8 3.3
화합물 3 3.6 5.3 4.6 5.7
화합물 5 2.7 2.7 2.4 2.5
화합물 6 2.4 2.3 1.7 2.0
화합물 7 2.1 3.4 2.3 3.2
화합물 8 2.7 2.8 2.3 2.7
화합물 9 3.1 4.4 4.4 3.6
화합물 10 5.7 6.1 7.4 4.4
화합물 12 2.7 4.1 3.0 3.9
화합물 13 3.4 4.9 3.1 3.8
화합물 14 6.1 5.9 5.8 5.9
화합물 15 4.8 4.5 3.9 4.4
위의 결과는 AZD4547이 FGFR4에 대한 억제 활성은 매우 낮고, 본 계열 화합물이 FGFR4에 대한 억제 활성은 매우 강함을 보여준다.
인간 간암 세포 Hep3B 생존 테스트
인간 간암의 Hep3B 세포주는 ATCC에서 제공되었다. 세포를 DMEM 액체 배지로 배양하고, 태아소혈청(10% FBS) 및 페니실린-스트렙토마이신(100,000 U/L)을 첨가한다. 세포는 배지에서 37℃, 95% 습도 및 5% 이산화탄소에서 유지된다. 실험 시 Hep3B 세포를 웰당 3000개 세포의 밀도로 96 웰 플레이트에 파종하고, 세포 현탁액 부피는 웰당 100μL이며, 세포가 부착되도록 밤새 배양하였다. 다음날, 각 화합물을 DMSO로 3배 구배로 희석시키고, 세포 배양액에 1μL의 화합물 DMSO 용액을 첨가하면서, 1μL의 DMSO를 대조군으로 사용하였으며, 각 화합물의 각 농도마다 3개의 평행 서브 웰을 설정하였다. 그런 다음 세포를 37℃ 인큐베이터에 넣고 연속 72시간의 화합물 처리 후, 세포 배지에 50μL의 CellTiter-Glo(Promega, Madison WI)를 추가하고 각 웰의 상대 발광 단위(RLU)를 결정하고 세포 생존율 및 화합물 활성(IC50)을 계산하였다.
실시예의 Hep3B 세포 억제 활성 결과는 다음 표에 나타내었다.
화합물 번호 Hep3B (nM) 화합물 번호 Hep3B (nM)
AZD4547 263 대조 화합물 a 5
화합물 1 1.4 화합물 9 2
화합물 2 0.8 화합물 10 3
화합물 3 3 화합물 12 0.5
화합물 5 9 화합물 13 12
화합물 6 3 화합물 14 7
화합물 7 6 화합물 15 12
화합물 8 8 화합물 16 0.3
화합물의 약동학 시험
본 발명의 화합물의 약동학을 측정하였다. 본 출원은 하기 방법을 사용하여본 출원의 화합물의 약동학 매개변수를 측정하였다.
연구에 사용된 건강한 수컷 성체 마우스의 경우, 각 군 동물에 5-100mg/Kg의 단일 위내 투여가 제공되었다. 투여 10시간 전부터 투여 후 4시간까지 금식하였다. 투여 후 상이한 시점에서 채혈하여, 화합물의 혈장 함량을 측정하였다(LC-MS/MS). 혈장 농도-시간 관계를 전문 소프트웨어(winnonlin)로 분석하여 화합물의 약동학 매개변수를 계산하였다. 결과에 따르면, 대조 화합물 a에 비해, 본 발명의 화합물이 경구 약물 피크 농도 또는 경구 약물 노출량에서 현저하게 증가된 것으로 나타났다.
화합물 번호 경구 투여량(mg/Kg) 혈장 노출량
AUC: nM*hr		 혈장 피크 농도Cmax: nM
대조 화합물 a 15 404 377
화합물 1 15 2275 1218
화합물 2 15 7515 2585
화합물 10 15 2406 1248
화합물 12 15 1416 663
화합물 14 15 1150 344
Hep3B 이식 종양 모델
본 발명의 화합물은 마우스의 이식된 종양에 대해 우수한 항종양 활성을 나타내었다.
세포 배양: 인간 간암 Hep3B 세포는 시험관 내 단층에서 배양된다. 배양 조건으로는 1640 배지에 10% 태아소혈청, 100U/mL 페니실린 및 100μg/mL 스트렙토마이신을 넣고 37℃ 5% CO2 인큐베이터에서 배양시켰다. 일주일에 두 번 판크레아틴-EDTA를 사용하여 일상적인 소화를 수행한다. 세포 포화도가 80%-90%이고 수량이 요구 사항에 도달하면 세포를 수집하고 계수하고 접종한다.
동물: Balb/c nude 마우스, 암컷, 6-8주령, 무게 18-22g. Shanghai SLAC Laboratory Animal Co., Ltd. 또는 기타 자격을 갖춘 공급업체에서 제공된다.
종양 접종: 0.2mL(10 × 106+Matrixgel) Hep3B 세포를 각 마우스의 오른쪽 등에 피하 접종하고, 종양의 평균 부피가 약 140~200mm3에 도달했을 때 그룹 투여를 시작하였다.
투여: 화합물 처방(0.5%MC+0.5%Tween 80)을 구성하여, 투여 용량은 0.3mg/Kg, 1mg/Kg, 2mg/Kg, 3mg/Kg로, 1일 2회씩 21일간 위내 투여한다.
시험 지표: 종양 성장이 억제, 지연 또는 치유되었는지 여부를 조사한다. 일주일에 세 번 버니어 캘리퍼스로 종양 직경을 측정하였다. 종양 부피에 대한 계산 공식은 V = 0.5a × b2이며, 여기서 a, b는 각각 종양의 장경과 단경을 나타낸다. 화합물의 항종양 효능을 TGI(%)로 평가하였다. TGI(%)는 종양 성장 억제율을 반영한다. TGI(%)의 계산: TGI(%)=[(1-(특정 처리군 투여 종료시의 평균 종양 부피-해당 처리군 투여 시작시의 평균 종양 부피))/(용매대조군 치료 종료시의 평균 종양 부피-용매대조군 치료 시작시의 평균 종양 부피)] × 100%. 본 발명의 화합물의 항종양 활성 TGI를 다음 표에 나타내었다.
화합물 번호 경구 투여량
1일 2회		 TGI
%
용매대조군 0.5%MC+0.5%Tween 0
화합물 1 0.3 mpk 17
화합물 1 1 mpk 50
화합물 1 2 mpk 100
화합물 1 3 mpk 108
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각각의 문헌이 단독으로 참조로 인용되는 것처럼 본 출원에서 참조로 인용된다. 이 외에 본 발명의 상기 교시내용을 열독한 후, 당업자는 본 발명에 대하여 다양한 변경 또는 수정을 가할 수 있으며, 이러한 등가 형태도 본 출원에 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된 범위에 속하는 것을 이해하여야 한다.

Claims (17)

  1. 하기 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물 또는 대사산물:
    Figure pct00056

    상기 식에서,
    Figure pct00057
    은 이중결합 또는 삼중결합을 나타내고;
    R6은 H 또는 없음 중에서 선택되며,
    Figure pct00058
    이 이중결합을 나타내는 경우, R6은 H이고,
    Figure pct00059
    이 삼중결합인 경우, R6은 없음이며;
    X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고;
    R 1 의 수는 1-3개이고, 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -CN, -NO2,
    -CO2 R 1 -1 기,
    -CONR 1 -2OR 1 -3 기,
    -NR 1 -4COR 1 -5 기,
    -NR 1 -6CO2 R 1 -7 기,
    -NR 1 -8 R 1 -9 기,
    -SO2 R 1 -10 기,
    -SO2NR 1 -11 R 1 -12 기,
    -NR 1 -13SO2 R 1 -14 기,
    C1-C8 알킬 기, C3-C8 시클로알킬 기, C2-C8 알케닐 기, 3-8원 헤테로시클릴 기, C1-C6 알콕시 기, 5-10원 방향족시클릴 기, 5-10원 헤테로방향족 고리 기로부터 선택되거나, 또는2개의 인접한 R 1 기는 이들과 연결된 원자와 함께 3-8원 탄소 고리 기 또는 헤테로 고리 기를 형성하거나, 또는 2개의 인접한 R 1 기는 이들과 연결된 원자와 함께 5-10원 방향족 고리 기 또는 헤테로방향족 고리 기를 형성하며, 상기 헤테로 고리 기 또는 헤테로방향족 고리 기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 기는 -D, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬카르보닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 히드록삼산기, -S(O)2N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)2(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)2N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 5-10원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 3-8원 헤테로시클릴 및 치환 또는 비치환된 3-8원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 치환기는 할로겐, -OH, -CN, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬티오, 아미노(-NH2), -N(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬)2, -NH(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬) 및 -CO2(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R 2 는 할로겐,
    -CO2 R 2 -1 기,
    -CONR 2 -2OR 2 -3 기,
    -NR 2 -4COR 2 -5 기,
    -NR 2 -6CO2 R 2 -7 기,
    -NR 2 -8 R 2 -9 기,
    -SO2 R 2 -10 기,
    -SO2NR 2 -11 R 2 -12 기,
    -NR 2 -13SO2 R 2 -14 기,
    C1-C8 알킬 기, C2-C8 알케닐 기, C1-C6 알콕시 기, 3-8원 탄소시클릴 기, 3-8원 헤테로시클릴 기, 5-10원 방향족시클릴 기, 5-10원 헤테로방향족 고리 기로부터 선택되고; 상기 기는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬티오, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-8원 헤테로시클릴 및 3-8원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 치환기는 할로겐, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, 할로 C3-C8 시클로알킬, 할로 C1-C6 알킬티오, (할로 C1-C6 알킬)NH-, (할로 C1-C6 알킬)2N-, -CO2(할로 C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R 3 은 H,
    -CO2 R 3 -1 기,
    -CONR 3 -2OR 3 -3 기,
    -NR 3 -4COR 3 -5 기,
    -NR 3 -6CO2 R 3 -7 기,
    -NR 3 -8 R 3 -9 기,
    -SO2 R 3 -10 기,
    -SO2NR 3 -11 R 3 -12 기,
    -NR 3 -13SO2 R 3 -14 기,
    C1-C8 알킬 기, C3-C8 시클로알킬 기, C2-C8 알케닐 기, 3-8원 헤테로시클릴 기, C1-C6 알콕시 기, 5-10원 방향족시클릴 기, 5-10원 헤테로방향족 고리 기로부터 선택되고, 상기 헤테로 고리 기 또는 헤테로방향족 고리 기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 기는 -D, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬카르보닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 히드록삼산기, -S(O)2N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)2(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)2N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 5-10원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 3-8원 헤테로시클릴 및 치환 또는 비치환된 3-8원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 치환기는 할로겐, -OH, -CN, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬티오, 아미노(-NH2), -N(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬)2, -NH(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬) 및 -CO2(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R 5 는 H, C1-C6 알킬 기, C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고; 상기 기는 -D, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬카르보닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 히드록삼산기, -S(O)2N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)2(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)2N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 5-10원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 3-8원 헤테로시클릴 및 치환 또는 비치환된 3-8원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 치환기는 할로겐, -OH, -CN, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6알콕시, 아미노(-NH2), -N(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬)2, -NH(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬), -CO2(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R 1 -1은 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 또는 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
    R 1 -2 및 R 1 -3은 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 1 -2 및 R 1 -3은 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
    R 1 -4 및 R 1 -5는 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 1 -4 및 R 1 -5는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
    R 1 -6 및 R 1 -7은 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 1 -6 및 R 1 -7은 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하고;
    R 1 -8 및 R 1 -9는 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 1 -8 및 R 1 -9는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
    R 1 -10은 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
    R 1 -11 및 R 1 -12는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 1 -11 및 R 1 -12는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 기는 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬티오, -NH2, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4 알킬)2N-, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4 알킬)NH- 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R 1 -13 및 R 1 -14는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 1 -13 및 R 1 -14는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 기는 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬티오, -NH2, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4 알킬)2N-, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4 알킬)NH- 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R 2 -1은 할로겐화된 C1-C6 알킬 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
    R 2 -2 및 R 2 -3은 각각 독립적으로 할로 C1-C6 알킬, 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 2 -2 및 R 2 -3은 이들과 연결된 질소 원자와 함께 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
    R 2 -4 및 R 2 -5는 각각 독립적으로 할로 C1-C6 알킬, 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 2 -4 및 R 2 -5는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
    R 2 -6 및 R 2 -7은 각각 독립적으로 할로 C1-C6 알킬, 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 2 -6 및 R 2 -7은 이들과 연결된 질소 원자와 함께 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
    R 2 -8 및 R 2 -9는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 2 -8 및 R 2 -9는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하거나, 또는 R 2 -8 및 R 2 -9는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 할로겐화된 5-10원 불포화 헤테로방향족 고리를 형성하거나, 또는 R 2 -8 및 R 2 -9는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 할로겐화된 5-10원 헤테로방향족 고리를 형성하고;
    R 2 -10은 할로겐화된 C1-C6 알킬 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
    R 2 -11 및 R 2 -12는 각각 독립적으로 할로 C1-C6 알킬, 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 2 -8 및 R 2 -9는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
    R 2 -13 및 R 2 -14는 각각 독립적으로 할로 C1-C6 알킬, 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 2 -8 및 R 2 -9는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
    -CO2 R 3 -1 기,
    -CONR 3 -2OR 3 -3 기,
    -NR 3 -4COR 3 -5 기,
    -NR 3 -6CO2 R 3 -7 기,
    -NR 3 -8 R 3 -9 기,
    -SO2 R 3 -10 기,
    -SO2NR 3 -11 R 3 -12 기,
    -NR 3 -13SO2 R 3 -14 기,
    R 3 -1은 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 또는 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
    R 3 -2 및 R 3 -3은 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 3 -2 및 R 3 -3은 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
    R 3 -4 및 R 3 -5는 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 3 -4 및 R 3 -5는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
    R 3 -6 및 R 3 -7은 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 3 -6 및 R 3 -7은 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하고;
    R 3 -8 및 R 3 -9는 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 3 -8 및 R 3 -9는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
    R 3 -10은 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
    R 3 -11 및 R 3 -12는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 3 -11 및 R 3 -12는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 기는 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬티오, -NH2, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4 알킬)2N-, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알킬)NH- 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R 3 -13 및 R 3 -14는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 3 -13 및 R 3 -14는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 기는 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬티오, -NH2, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4 알킬)2N-, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알킬)NH- 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음.
  2. 제1항에 있어서,
    R 3 은 5-10원 방향족시클릴 기 및 5-10원 헤테로방향족 고리 기로부터 선택되며, 상기 헤테로방향족 고리 기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 기는 -D, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐화 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, -N(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -NH(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 할로겐화 또는 비치환된 C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, 할로겐화 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬카르보닐, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 히드록삼산기, -S(O)2N(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)2(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬), -N(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)2N(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)N(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬), -N(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)N(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -N(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)(할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 할로겐화 또는 비치환된 5-10원 아릴, 할로겐화 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴, 할로겐화 또는 비치환된 3-8원 헤테로시클릴 및 할로겐화 또는 비치환된 3-8원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고;
    바람직하게는, R3은 5-10원 방향족시클릴 기 및 5-10원 헤테로방향족 고리 기로부터 선택되며, 상기 헤테로방향족 고리 기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 기는 -D, 할로겐, -OH, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐화 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, 할로겐화 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬카르보닐 및 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물 또는 대사산물.
  3. 제2항에 있어서,
    하기 식 II로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물 또는 대사산물:
    Figure pct00060

    상기 식에서, R4는 1-5개이고, 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -CN, -NO2,
    -CO2R4-1 기,
    -CONR4-2OR4-3 기,
    -NR4-4COR4-5 기,
    -NR4-6CO2R4-7 기,
    -NR4-8R4-9 기,
    -SO2R4-10 기,
    -SO2NR4-11R4-12 기,
    -NR4-13SO2R4-14 기,
    C1-C8 알킬 기, C3-C8 시클로알킬 기, C2-C8 알케닐 기, 3-8원 헤테로시클릴 기, C1-C6알콕시 기, 5-10원 방향족시클릴 기, 5-10원 헤테로방향족 고리 기를 나타내거나, 또는 2개의 인접한 R 4 기는 이들과 연결된 원자와 함께 3-8원 탄소 고리 기 또는 헤테로 고리 기를 형성하거나, 또는 2개의 인접한 R 4 기는 이들과 연결된 원자와 함께 5-10원 방향족 고리 기 또는 헤테로방향족 고리 기를 형성하며, 상기 헤테로 고리 기 또는 헤테로방향족 고리 기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 기는 D, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬카르보닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 히드록삼산기, -S(O)2N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)2(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)2N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -S(O)(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)S(O)(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 5-10원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 3-8원 헤테로시클릴 및 치환 또는 비치환된 3-8원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 치환기는 할로겐, -OH, -CN, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬티오, 아미노(-NH2), -N(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬)2, -NH(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬) 및 -CO2(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R4-1은 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
    R4-2 및 R4-3은 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R 4 -2 및 R 4 -3은 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
    R4-4 및 R4-5는 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R4-4 및 R4-5는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
    R4-6 및 R4-7은 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R4-6 및 R4-7은 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하고;
    R4-8 및 R4-9는 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R4-8 및 R4-9는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 비치환 또는 할로겐화된 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고;
    R4-10은 H, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
    R4-11 및 R4-12는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R4-11 및 R4-12는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 기는 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬티오, -NH2, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4 알킬)2N-, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4 알킬)NH- 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R4-13 및 R4-14는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R4-13 및 R4-14는 이들과 연결된 질소 원자와 함께 4-6원 포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 기는 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬티오, -NH2, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4 알킬)2N-, (비치환 또는 할로겐화된 C1-C4알킬)NH- 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    Figure pct00061
    , X, Y, X, R 1 , R 2 , R5 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같음.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 1 은 H, Cl, F, Br, -OH, -CN, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬히드록실, -(C1-C3 알킬)N(C1-C3 알킬)2, -(C1-C3 알킬)NH2, C1-C3 알콕시, -O-(C1-C3 알킬)-OH, -O(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NHPh, -NH(C1-C3 알킬), -NH(C1-C3 알킬)N(C1-C3 알킬)2, -CONH2, -NHCO(C1-C3 알킬), -NHCOH, -NHCOPh, -CO2H, -CO2(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NHSO2(C1-C3 알킬) 및 -SO2N(C1-C3 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R1은 H, Cl, F, Br, C1-C4알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물 또는 대사산물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 는 할로겐, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알킬히드록실, -(할로 C1-C3 알킬)N(C1-C3 알킬)2, -(할로 C1-C3 알킬)NH(C1-C3 알킬), -(C1-C3 알킬)N(할로 C1-C3 알킬)2, -(C1-C3 알킬)NH(할로 C1-C3 알킬), -(할로 C1-C3 알킬)NH2, 할로 C1-C3 알콕시, -O-(할로 C1-C3 알킬)-OH, -O(할로 C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬), -O(C1-C3 알킬)O(할로 C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)(할로 C1-C3 알킬), -N(할로 C1-C3 알킬)2, -NH(할로 C1-C3 알킬), 할로페닐아미노, -NH(할로 C1-C3 알킬)N(C1-C3 알킬)2, -NH(C1-C3 알킬)N(할로 C1-C3 알킬)2, -NH(C1-C3 알킬)NH(할로 C1-C3 알킬), -NH(할로 C1-C3 알킬)NH(C1-C3 알킬), -NHCO(할로 C1-C3 알킬), 할로벤즈아미드, -CO2(할로 C1-C3 알킬), -SO2(할로 C1-C3 알킬), -NHSO2(할로 C1-C3 알킬), -SO2N(할로 C1-C3 알킬)2, 3-7원 탄소시클릴 기, 3-7원 헤테로시클릴 기, 5-6원 방향족시클릴 기 및 5-6원 헤테로방향족 고리 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로 고리 기 또는 헤테로방향족 고리 기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 시클릴 기는 할로겐, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, 할로 C3-C8 시클로알킬, 할로 C1-C4 알킬티오, -N(할로 C1-C6 알킬)2, -NH(할로 C1-C6 알킬), 할로 C1-C3 알킬-O-C1-C3 알킬, C1-C3 알킬-O-할로 C1-C3 알킬, 할로 C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬-할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알킬카르보닐, 할로 C1-C4알콕시카르보닐, -S(O)2N(할로 C1-C4 알킬)2, -S(O)2(할로 C1-C4 알킬), -N(할로 C1-C4 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C4 알킬)S(O)2N(할로 C1-C4 알킬)2, -S(O)N(할로 C1-C4 알킬)2, -S(O)(할로 C1-C4 알킬), -N(할로 C1-C4 알킬)S(O)N(C1-C4 알킬)2, -N(C1-C4 알킬)S(O)N(할로 C1-C4 알킬)2, -N(할로 C1-C4 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C4 알킬)S(O)(할로 C1-C6 알킬), 할로 5-6원 아릴, 할로 5-6원 헤테로아릴, 할로 3-7원 헤테로시클릴 및 할로 3-7원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고;
    바람직하게는, R2는 -NR2-8R2-9 기로부터 선택되며, 여기서, R2-8 및 R2-9는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 할로 C1-C6 알킬이고, 또한 R2-8 및 R2-9 중 적어도 하나는 할로 C1-C6 알킬; 및 C1-C8 알킬 기, C2-C8 알케닐 기, C1-C6알콕시 기, 3-8원 탄소시클릴 기, 3-8원 헤테로시클릴 기, 5-10원 방향족시클릴 기 및 5-10원 헤테로방향족 고리 기이며, 여기서, 이들 기는 적어도 할로겐 및/또는 C1-C6 할로알킬로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-8원 헤테로시클릴 및 3-8원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 더 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물 또는 대사산물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 5 는 H, C1-C6 알킬 기, C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고; 상기 기는 -D, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 5-10원 아릴, 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 3-8원 헤테로시클릴 및 치환 또는 비치환된 3-8원 탄소시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 치환기는 할로겐, -OH, -CN, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알콕시, 아미노(-NH2), -N(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬)2, 및 -NH(비치환 또는 할로겐화된 C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    바람직하게는, R5는 H, C1-C6 알킬 기 및 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고; 상기 기인 C1-C6 알킬 기 및 C1-C6 알콕시 기는 각각 -D, 할로겐, -OH, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물 또는 대사산물.
  7. 제1항에 있어서,
    R1은 H, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되고, 바람직하게는 H, 할로겐 또는 C1-C3 알콕시이고, 더욱 바람직하게는 H이고;
    R2는 -NR2-8R2-9 기로부터 선택되며, 여기서, R2-8 및 R2-9는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 할로 C1-C6 알킬이고, 또한 R2-8 및 R2-9 중 적어도 하나는 할로 C1-C6 알킬; 및 C1-C8 알킬 기, C2-C8 알케닐 기, C1-C6 알콕시 기, 3-8원 탄소시클릴 기, 3-8원 헤테로시클릴 기, 5-10원 방향족시클릴 기 및 5-10원 헤테로방향족 고리 기이며, 여기서, 이들 기는 적어도 할로겐 및/또는 C1-C6 할로알킬로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-8원 헤테로시클릴 및 3-8원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 더 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고;
    R3은 5-10원 방향족시클릴 기 및 5-10원 헤테로방향족 고리 기로부터 선택되며, 상기 헤테로방향족 고리 기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 기는 -D, 할로겐, -OH, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐화 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, 할로겐화 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알킬카르보닐 및 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    Figure pct00062
    은 이중결합을 나타내고;
    R5는 H, C1-C6 알킬 기 및 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고; 상기 C1-C6 알킬 기 및 C1-C6 알콕시 기는 각각 -D, 할로겐, -OH, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2 및 -NH(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R6은 H인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물 또는 대사산물.
  8. 제3항에 있어서,
    R1은 H, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되고, 바람직하게는 H, 할로겐 또는 C1-C3알콕시이고, 더욱 바람직하게는 H이고;
    R2는 -NR2-8R2-9 기로부터 선택되며, 여기서, R2-8 및 R2-9는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 할로 C1-C6 알킬이고, 또한 R2-8 및 R2-9 중 적어도 하나는 할로 C1-C6 알킬; 및 C1-C8 알킬 기, C2-C8 알케닐 기, C1-C6 알콕시 기, 3-8원 탄소시클릴 기, 3-8원 헤테로시클릴 기, 5-10원 방향족시클릴 기 및 5-10원 헤테로방향족 고리 기이며, 여기서, 이들 기는 적어도 할로겐 및/또는 C1-C6 할로알킬로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-8원 헤테로시클릴 및 3-8원 탄소시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고;
    R4는 C1-C8 알킬 기, C2-C8 알케닐 기, C1-C6 알콕시 기로부터 선택되며; 여기서, 이들 기는 -D, 할로겐, -OH 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    Figure pct00063
    은 이중결합을 나타내고;
    R5는 H, C1-C6 알킬 기 및 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고; 상기 C1-C6 알킬 기 및 C1-C6 알콕시 기는 각각 -D, 할로겐, -OH, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, -N(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)2 및 -NH(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R6은 H인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물 또는 대사산물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 할로 C1-C3 알킬, 할로 C1-C3알콕시, -N(할로 C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬), -(할로 C1-C3 알킬)N(C1-C3 알킬)2, -(할로 C1-C3 알킬)NH(C1-C3 알킬), -(C1-C3 알킬)N(할로 C1-C3 알킬)2, -(C1-C3 알킬)NH(할로 C1-C3 알킬), -(할로 C1-C3 알킬)NH2, -O-(할로 C1-C3 알킬)-OH, -O(할로 C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬), -O(C1-C3 알킬)O(할로 C1-C3 알킬), -N(할로 C1-C3 알킬)2, -NH(할로 C1-C3 알킬), -NH(할로 C1-C3 알킬)N(C1-C3 알킬)2, -NH(C1-C3 알킬)N(할로 C1-C3 알킬)2, -NH(C1-C3 알킬)NH(할로 C1-C3 알킬), -NH(할로 C1-C3 알킬)NH(C1-C3 알킬), -NHCO(할로 C1-C3 알킬), -CO2(할로 C1-C3 알킬), -SO2(할로 C1-C3 알킬), -NHSO2(할로 C1-C3 알킬), -SO2N(할로 C1-C3 알킬)2 및
    Figure pct00064
    로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 이들 시클릴은 할로겐, C1-C4 알킬 및 할로 C1-4 알킬 기로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 또한 치환기 중 적어도 하나는 할로겐 또는 할로 C1-C4 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물 또는 대사산물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 C 또는 N로부터 선택되고;
    Y는 C이고;
    Z는 C이고;
    R1은 H, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택되고, 바람직하게는 H, 할로겐 또는 C1-C3 알콕시이고, 더욱 바람직하게는 H이고;
    R2는 할로 C1-C3 알킬, 할로 C1-C3알콕시, -N(할로 C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬), -(할로 C1-C3 알킬)N(C1-C3 알킬)2, -(할로 C1-C3 알킬)NH(C1-C3 알킬), -(C1-C3 알킬)N(할로 C1-C3 알킬)2, -(C1-C3 알킬)NH(할로 C1-C3 알킬), -(할로 C1-C3 알킬)NH2, -N(할로 C1-C3 알킬)2, -NH(할로 C1-C3 알킬), -NH(할로 C1-C3 알킬)N(C1-C3 알킬)2, -NH(C1-C3 알킬)N(할로 C1-C3 알킬)2, -NH(C1-C3 알킬)NH(할로 C1-C3 알킬), -NH(할로 C1-C3 알킬)NH(C1-C3 알킬) 및
    Figure pct00065
    로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 이들 시클릴은 할로겐, C1-C4 알킬 및 할로 C1-4 알킬 기로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 또한 치환기 중 적어도 하나는 할로겐 또는 할로 C1-C4 알킬이고;
    R3은 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-10원 방향족시클릴이고; 또는 R4는 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알콕시이고;
    Figure pct00066
    은 이중결합을 나타내고;
    R5는 H, C1-C3 알킬 기 및 C1-C3 알콕시 기로부터 선택되고;
    R6은 H인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물 또는 대사산물.
  11. 제1항에 있어서,
    X는 C 또는 N로부터 선택되고;
    Y는 C이고;
    Z는 C이고;
    R1은 H, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택되고, 바람직하게는 H, 할로겐 또는 C1-C3 알콕시이고, 더욱 바람직하게는 H이고;
    R2는 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, -N(할로 C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬), -NH(할로 C1-C3 알킬), -N(할로 C1-C3 알킬)2, -(C1-C3 알킬)N(할로 C1-C3 알킬)2, -(C1-C3 알킬)NH(할로 C1-C3 알킬), 할로 3-8원 헤테로시클릴 및 할로 C1-C6 알킬로 치환된 3-8원 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 상기 할로겐 및 할로 C1-C6 알킬 이외의, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 더 치환되고; 바람직하게는, 상기 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 질소를 포함하는 헤테로시클릴이고, 더욱 바람직하게는, 상기 헤테로시클릴은 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐로부터 선택되고;
    R3은 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-10원 방향족시클릴이고, 바람직하게는 할로겐화 또는 비치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이고;
    Figure pct00067
    은 이중결합을 나타내고;
    R5는 H 또는 C1-C3 알킬이고; 및
    R6은 H인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물 또는 대사산물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물 또는 대사산물:
    Figure pct00068
    ,
    Figure pct00069
    ,
    Figure pct00070
    ,
    Figure pct00071
    ,
    Figure pct00072
    ,
    Figure pct00073
    ,
    Figure pct00074
    ,
    Figure pct00075
    ,
    Figure pct00076
    ,
    Figure pct00077
    ,
    Figure pct00078
    ,
    Figure pct00079
    ,
    Figure pct00080
    ,
    Figure pct00081
    ,
    Figure pct00082
    , 및
    Figure pct00083
    .
  13. 약물 조성물에 있어서,
    (i) 활성 성분으로서의 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 식 I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물 또는 대사산물; 및
    (ii) 약학적으로 허용가능한 담체;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 약물 조성물은 FGFR의 활성 또는 발현량과 관련된 질병을 치료 또는 예방하는 데 사용되며, 바람직하게는, 상기 질병은 방광암, 간암, 뇌암, 유선암, 결장암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위암, 자궁경부암, 결장암, 갑상선암, 피부암, 담관암, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, Burketts 림프종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전골수성 백혈병, 섬유육종, 횡문근종, 흑색종, 정상피종, 기형종, 신경아세포종, 신경교종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 동위원소 치환물질, 전구약물, 대사산물, 또는 이들 혼합물의 용도에 있어서,
    (1) FGFR의 키나제 활성 또는 발현량과 관련된 질병을 치료 또는 예방하는 약물 조성물의 제조;
    (2) FGFR 키나제 억제제의 제조
    에 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 FGFR 키나제는 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 질병은 방광암, 간암, 뇌암, 유방암, 결장암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위암, 자궁경부암, 결장암, 갑상선암, 피부암, 담관암, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, Burketts 림프종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전골수성 백혈병, 섬유육종, 횡문근종, 흑색종, 정상피종, 기형종, 신경아세포종, 신경교종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
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