JP2015529660A - 新規な化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
−CD3;
−CH2CD3;
−CD2CD3;
−CD2CH2CD3;および
−CD2CD2CD2CD3
を表し得る。
−CH2CH2OH
−CH2CH(OH)CH3
−CH2CH2CH(OH)CH2OH
を表し得る。
−OCH3
−OCH2CH3
−OCH2CH2CH3
−OCH2CH2CH2CH3
を表し得る。
−O(O)CCH3
−O(O)CCH2CH3
−O(O)CCH2CH2CH3
−O(O)CCH2CH2CH2CH3
−O(O)CCH2CH2CH(CH3)CH3
を表し得る。
(a)X1=−NH−A−N(O)R’R’’、X2=−HかつX3=X4=−OH;
(b)X1=−NH−A−N(O)R’R’’、X2=−OH、X3=−OHかつX4=−H;
(C)X1−NH−A−N(O)R’R’’かつX2=X3=X4=−OH;
(d)X1=X4=−NH−A−N(O)R’R’’かつX2=X3=−OH;
(e)X1=X2=−NH−A−N(O)R’R’’かつX3=X4=−OH;
(f)X1=X3=−NH−A−N(O)R’R’’かつX2=X4=−OH;
(g)X1=−NH−A−NR’R’’、X2=−HかつX3=X4=−OH;
(h)X1=−NH−A−NR’R’’、X2=4位の−OH、X3=−OHかつX4=−H;
(i)X1=−NH−A−NR’R’’かつX2=X3=X4=−OH;
(j)X1=X4=−NH−A−NR’R’’かつX2=X3=−OH;
(k)X1=X2=−NH−A−NR’R’’かつX3=X4=−OH;
(l)X1=X3=−NH−A−NR’R’’かつX2=X4=−OH;および
その重水素化型である。
(a)X1=−NH−A−N(O)R’R’’、X2=−NH−A−NHRかつX3=X4=−OH;
(b)X1=−NH−A−N(O)R’R’’、X2=−OH、X3=−NH−A−NHRかつX4=−OH;
(c)X1=−NH−A−N(O)R’R’’、X2=X3=−OHかつX4=−NH−A−NHR;
(d)X1=−NH−A−NR’R’’、X2=−NH−A−NHRかつX3=X4=−OH;
(e)X1=−NH−A−NR’R’’、X2=−OH、X3=−NH−A−NHRかつX4=−OH;
(f)X1=−NH−A−NR’R’’、X2=X3=−OHかつX4=−NH−A−NHR;および
その重水素化型である。
(a)X1=X2=−NH−A−N(O)R’R’’かつX3=X4=−OH;
(b)X1=X3=−NH−A−N(O)R’R’’かつX2=X4=−OH;
(c)X1=X2=−NH−A−NR’R’’かつX3=X4=−OH;および
(d)X1=X3=−NH−A−NR’R’’かつX2=X4=−OHであり、式中、
−NH−A−N(O)R’R’’はともに−NH−(CH2)2N(O)(CH3)2もしくは−NH−(CH2)2N(O)(CH2CH2OH)2またはその重水素化型であり、NH−A−NR’R’’はともに−NH−(CH2)2N(CH3)2もしくは−NH−(CH2)2N(CH2CH2OH)2またはその重水素化型である。
(a)X1=−NH−A−N(O)R’R’’、X2=−NH−A−NHRかつX3=X4=−OH;
(b)X1=−NH−A−N(O)R’R’’、X2=−OH、X3=−NH−A−NHRかつX4=−OH;
(c)X1=−NH−A−NR’R’’、X2=−NH−A−NHRかつX3=X4=−OH;および
(d)X1=−NH−A−NR’R’’、X2=−OH、X3=−NH−A−NHRかつX4=−OHであり、式中、
−NH−A−N(O)R’R’’は−NH−(CH2)2N(O)(CH3)2もしくは−NH−(CH2)2N(O)(CH2CH2OH)2またはその重水素化型であり、−NH−A−NHRはNH−(CH2)2NHCH3もしくは−NH(CH2)2NHCH2CH2OHまたはその重水素化型であり、NH−A−NR’R’’は−NH−(CH2)2N(CH3)2もしくは−NH−(CH2)2N(CH2CH2OH)2またはその重水素化型である。
(a)ベバシズマブ、アキシチニブ、パゾパニブおよびラニビズマブなどの抗VEGF抗体または抗体フラグメント、ペガプタニブナトリウム、トリプトファニル−tRNA合成酵素、AdPEDF、EYLEA、AG−013958、JSM6427、TG100801、ATG3、ラパマイシン、エンドスタチン;
(b)細胞内でのシグナル伝達を遮断する薬物、例えばラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブおよびAZ2171など;
(c)テトラヒドロカンナビノール(THC)およびカンナビジオール;
(d)ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびトログリタゾンなどのチアゾリジンジオン
(e)エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ;ならびに
(f)細胞間のシグナルに影響を及ぼす薬物、例えばサリドマイドおよびレナリドマイドなど。
(a)1,4−ジフルオロ−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオンの調製
(a)代謝産物AQ4とOCT1001は正常酸素化条件下でほぼ同じ細胞周期停止作用を有し、このことは、選択的重水素化が内因性の生物活性を変化させなかったことを示している。
・従来の付着細胞のための方法を用いてA549ヒト肺癌細胞を培養し、37℃、空気中の二酸化炭素5%の標準的な細胞培養条件下、0、1、3または10nMの薬剤に4日間曝露した。回収した細胞を透過処理し、DNA蛍光色素の臭化エチジウムで染色し、従来のフローサイトメトリーにより細胞周期分布を明らかにした。
・図1(フローサイトメトリー)は、外因性代謝産物の1,4−ビス−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ)−5,8−ジヒドロキシ−アントラセン−9,10−ジオン(「AQ4」)および1,4−ビス−{[2−(重水素化−d6−ジメチルアミノ)−エチル]アミノ)−5,8−ジヒドロキシ−アントラセン−9,10−ジオン(「OCT1001」)に曝露した細胞の3〜10nMにおけるDNA含有量分布のG2ピークの増大(細胞周期停止を示す)がほぼ同じであることを示している。
・空気中または1%酸素条件下、ヒトT細胞白血病細胞(Jurkat)を様々な濃度のAQ4NまたはOCT1002の存在下で従来の懸濁培養の方法を用いて4日間培養した。従来のコールターカウンター粒子計数法を用いて相対細胞数を求めた。
・図2は、被験化合物が細胞増殖の阻害に低酸素条件を必要とすることを示している。したがって、1,4−ビス−{[2−(ジメチルアミノ−N−オキシド)エチル]アミノ)−5,8−ジ−ヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン(「AQ4N」)および1,4−ビス−{[2−(重水素化−d6−ジメチル−アミノ−N−オキシド)エチル]アミノ)−5,8−ジ−ヒドロキシ−アントラセン−9,10−ジオン(「OCT1002」)はともに、低酸素条件下(1%酸素)で顕著な細胞分裂阻害活性を示す。
・対照については、低酸素症により直接作用型DNAトポイソメラーゼ阻害剤(VP−16)の細胞分裂阻害活性は変化せず、ほぼ同じレベルの細胞分裂阻害活性の延長がもたらされることを示している。
・従来の付着細胞のための方法を用いてA549ヒト肺癌細胞を培養し、37℃、空気中の二酸化炭素5%(酸素正常)の標準的な細胞培養条件下または低酸素(1%および3%)条件下、様々な濃度のAQ4NおよびOCT1002剤に4日間曝露した。
・データを曝露期間の開始時および終了時における細胞剥離および細胞密度のコールターカウンター粒子計数によって求めた相対的な細胞集団倍加数としてプロットする。
・図3は、被験化合物、すなわち1,4−ビス−{[2−(ジメチルアミノ−N−オキシド)エチル]アミノ)−5,8−ジ−ヒドロキシ−アントラセン−9,10−ジオン(「AQ4N」)および1,4−ビス−{[2−(重水素化−d6−ジメチル−アミノ−N−オキシド)エチル]アミノ)−5,8−ジ−ヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン(「OCT1002」)では、増殖阻害が低酸素の程度および薬物濃度に依存し、2種類の薬剤がほぼ同じ応答を示すことを示している。
・この実験にはA549ヒト肺癌細胞を使用し、培養条件は上の(c)に記載される通りのものであった。
・上の(a)に記載される通りに細胞周期分析を実施した。
・図4は、被験化合物、すなわち1,4−ビス−{[2−(ジメチルアミノ−N−オキシド)エチル]アミノ)−5,8−ジ−ヒドロキシ−アントラセン−9,10−ジオン(「AQ4N」)および1,4−ビス−{[2−(重水素化−d6−ジメチル−アミノ−N−オキシド)エチル]アミノ)−5,8−ジ−ヒドロキシ−アントラセン−9,10−ジオン(「OCT1002」)が生物活性薬物量の範囲内でほぼ同じ細胞周期停止(フローサイトメトリーによって求められる)をもたらすことを示している。
・後期細胞周期停止の程度は酸素化レベルが減少するにつれて増大する。
・ヒトB細胞リンパ腫細胞を空気中、1%酸素化条件または3%酸素化条件で、従来の懸濁培養の方法を用いて、様々な濃度のAQ4NまたはOCT1002の存在下で4日間培養した。従来のコールターカウンター粒子計数法を用いて相対細胞数を求めた。
・図5(A)は、被験化合物が21%(丸)、3%(三角)または1%(四角)O2下で4日間、懸濁液中で培養しプロドラッグに曝露したDoHH2ヒトB細胞リンパ腫細胞(bcl2過剰発現;p53wt)に対して、低酸素条件下で同程度にかつ選択的に細胞毒性であることを示している。したがって、1,4−ビス−{[2−(ジメチルアミノ−N−オキシド)エチル]アミノ)−5,8−ジ−ヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン(「AQ4N」)および1,4−ビス−{[2−(重水素化−d6−ジメチル−アミノ−N−オキシド)エチル]アミノ)−5,8−ジ−ヒドロキシ−アントラセン−9,10−ジオン(「OCT1002」)はともに、低酸素(1%酸素)条件下で顕著な細胞分裂阻害活性を示し、増殖阻害は低酸素の程度に感受性である。
・同様に、図5(B)は、プロドラッグAQ4NおよびOCT1002が21%(丸)、3%(三角)または1%(四角)O2下で4日間、懸濁液中で培養しプロドラッグに曝露したSU−DHL−4ヒトB細胞リンパ腫細胞(bcl2過剰発現;p53変異体)に対して、低酸素条件下で同程度に選択的に細胞毒性であることを示している。同様に、増殖阻害は低酸素の程度に感受性である。
・OCT1002およびAQ4Nは、生物学的に関連する範囲の低酸素において、負荷したpO2レベルと最終産物生成の程度との間の相互関係を示し、酸素正常下で変換が低レベルか検出不可能なレベルである(また、AQ4NまたはOCT1002が検出不可能なレベルであることは、代謝産物が主要な残留するアントラキノン形態であることを示している)。
・AQ4Nに比べて、重水素化変異型のOCT1002は、長時間にわたる曝露条件下で瀕死細胞内での全体的な還元/蓄積能の低下(HPLC分析)を示し、このことは、ヒト肺癌細胞系における「不必要な標的化」の減少を示している。この場合、プロドラッグの不必要な標的化は、細胞周期停止が起こったときでもプロドラッグの変換が継続し得るため細胞不活化に必要とされるよりも過剰に細胞毒性型を生成することを指す。過剰な生成の結果、最初の標的細胞から放出されたときに変換型の有害作用が増大する。最初に低酸素条件に曝されていない周辺組織に対するこの望ましくないバイスタンダー効果は、非標的正常細胞および腫瘍細胞を含むことになる。正常細胞に対する損傷が望ましくないのは明らかである。バイスタンダー効果により非標的腫瘍細胞が適量下で曝露されると、組み合わせて送達される他の薬剤(1つまたは複数)に対する応答が低下するか、薬物耐性の発現に選択的な条件が発生し得る。
・表1は、ヒトA549細胞を様々な程度の低酸素および濃度下でAQ4NおよびOCT1002に曝露した後の代謝産物生成のHPLC分析の比較(データは2つの測定から得られたもの)を示し、ここでは21%が正常な酸素化条件下であると見なされている。
・データは、示される条件に曝露し洗浄した後にプロドラッグまたはその代謝産物の存在をアッセイした細胞において、OCT1001の生成がAQ4と比較して一貫して減少していることを示している。データはほかにも、低酸素に供した細胞中に存在する分子型が代謝産物であって、親プロドラッグではないことを示している。
・付着A549細胞を従来の方法によって培養し、空気中、1%酸素化レベルまたは3%酸素化レベルで0、30または100nMのOCT1002に4日間曝露した。従来のフローサイトメトリーおよび波長633nmの励起を用いて、剥離細胞を遠赤外蛍光強度について分析した(1×104個の細胞を分析した)。
・図6は、平均蛍光強度がプロドラッグ投与量の一次関数として増大し、酸素化レベルに依存することを示している。これは、細胞集団において優勢なpO2レベルを分析するための簡便で蛍光定量的な単一生細胞の分析方法を提供するものである。
・この実験には、上の(g)に記載される通りにA549ヒト肺癌細胞を使用した。
・酸素正常条件下では、細胞内にOCT1001およびAQ4のほぼ同じレベルの蓄積が観察された(図7を参照されたい)。したがって、酸素正常下でAQ4またはOCT1001に曝露した細胞の蛍光の集団分布を重ね合わせたヒストグラムは、ほぼ同じ細胞蓄積能を示している。
・この実験には、光側方散乱(波長488nm)を蛍光強度(波長695nm超)に対して収集したことを除いて、上の(g)に記載される通りにA549ヒト肺癌細胞を使用した。
・図8は、21%、3%および1%酸素下で0、30および100nMのOCT1002に4日間にわたって曝露した細胞について収集されたフローサイトメトリーデータを示している。
・全データポイントのプロットから、光側方散乱パラメータの増大(増殖停止による細胞の大きさおよび複雑性の増大を反映している)が蛍光強度の増大(OCT1001の共蓄積を示している)と相関することがわかる。
・従来の方法を用いてA549細胞を培養し、チャンバースライドのガラス基質に付着させ、低酸素下でOCT1002に曝露した。生細胞の蛍光造影には、赤色線レーザー励起を用いた従来の共焦点蛍光顕微鏡を使用した。
・図9aは、細胞に検出された遠赤外蛍光が細胞質蓄積の領域の証拠から細胞内にある(対照培養物にはバックグラウンド蛍光は検出されない)ことを示している。データは、単一細胞レベルにおいて重水素化プロドラッグが単一細胞の低酸素を感知することを裏付けるものである。
・低酸素下におけるOCT1002からOCT1001への変換による細胞内蛍光が確認されたことを考慮して、さらにA549ヒト肺癌細胞を使用して、上の(g)に記載される通りにフローサイトメトリーを用いて代謝産物の差次的蓄積または滞留を評価した。1%酸素下でAQ4NまたはOCT1002に曝露した後、細胞を分析のために剥離するか、剥離およびフローサイトメトリーによる分析の前に洗浄して無薬物培地で24時間インキュベートし正常酸素化条件下に置いた。
・図9bのフローサイトメトリーのデータは、低酸素下のA549では、A549細胞をプロドラッグのOCT1001およびAQ4に曝露した後に細胞内蓄積が減少したこと(4日間の曝露後)に加えて、代謝産物AQ4に起因する蛍光に比べて代謝産物OCT1001に起因する細胞内蛍光の損失が減少したこと(曝露後24時間の回復後)を示している。したがって、重水素化が、低酸素により変換された形態のOCT1002のin situ細胞内区画の負荷/滞留を変化させる。
以上の試験は、本発明の例示的な重水素化化合物(N−オキシドプロドラッグのOCT1002およびその活性代謝物のOCT1001)のin vitro特性を明らかにするものである。
(a)様々な腫瘍細胞型に増殖停止を誘発する低酸素におけるプロドラッグ還元後の主要な生物活性の証拠;
(b)還元薬物(OCT1001)の同程度に効果的な毒性に対して、酸素正常状態におけるOCT1002の細胞に対する毒性は有意に低い。
(c)生物学的に関連する低酸素の範囲におけるpO2レベルと最終生成物生成との間の相互関係;
(d)細胞内蛍光が、低酸素環境を検知および報告する代謝産物のsitu生成を報告する能力;
(e)物理化学的方法によってプロドラッグの変換および代謝を追跡するのに使用し得る、部位特異的重水素化によって得られる明確な分子的/原子的痕跡;ならびに
(f)プロドラッグの重水素化により、低酸素下で還元型の蓄積が減少するが、外部薬物を除去し再酸素化すると還元型の残留/滞留が増加する。瀕死細胞で明らかにされたこの特性は、重水素化型の不必要な標的化の低減および低酸素感知用途に便利なシグナル残留の両方を裏付けるものである。
本発明のプロドラッグ化合物の細胞毒性が低酸素により活性化されることを考慮すると、in vivoで腫瘍の酸素化レベルを低下させる(少なくとも一時的に)ことが可能な1つまたは複数の化学療法剤および/または放射線療法との併用療法の一部としてこれを投与するのが有利であり得る。ビカルタミド(Casodex、Cosudex、Calutide、Kalumidとして市販されている)は、前立腺癌の初期段階の治療のための単独療法として使用される場合を含め、前立腺癌の治療に使用される経口非ステロイド性抗アンドロゲン剤である。22Rv1はヒト前立腺癌上皮細胞系である(Sramkoski RM,Pretlow TG 2nd,Giaconia JM,Pretlow TP,Schwartz S,Sy MS,Marengo SR,Rhim JS,Zhang D,Jacobberger JW A new human prostate carcinoma cell line,22Rv1.In Vitro Cell Dev Biol Anim.1999 Jul−Aug;35(7):403−9)。この細胞系は前立腺特異抗原(PSA)を発現する。ジヒドロキシテストステロンによって増殖がわずかに刺激され、可溶化液はウエスタンブロット解析によりアンドロゲン受容体抗体に免疫反応性を示す。
・100〜150mm3の22Rv1前立腺腫瘍を有する雄SCIDマウス(8週齢超)を溶媒(トウモロコシ油中0.1%のDMSO)またはビカルタミド(溶媒中、2mg/(kg・日))の強制経口投与により28日間、連日処置した。
・治療開始前(第0日)、Oxylite酸素電極プローブを用いてpO2(mmHg)を測定し、これを示される日に繰り返した。
・溶媒およびビカルタミド(2mg/(kg・日))処置マウスにおける腫瘍酸素化を28日間にわたって測定した(上の表3を参照されたい)。
・ビカルタミドは約15.3mmHg(2%酸素)から第7日には2.0mmHg(0.3%酸素)、第14日には0.5mmHg(0.1%酸素)まで腫瘍酸素化の低下を引き起こした(図10に示される通り)。この低下が約2週間持続した後、第21日および第28日(酸素化の開始レベルとの間に有意差が認められなくなるとき)以降のどこかの時点でほぼ正常な状態に回復する。
・より速く増殖する溶媒処置対照は、第7日まで酸素レベルの有意な低下を示さなかった。しかし、翌週(腫瘍の大きさに関連すると思われる)、酸素レベル中央値が約3mmHg(0.4%酸素)まで低下し、確かに回復を示している。
22Rv1固形腫瘍モデルには低酸素がみられる。ビカルタミドの添加により、腫瘍によって示される酸素レベルのパターンが変化する。低酸素が22Rv1モデルおよびこのようなモデルの単独療法(±ビカルタミド)に対する応答;ならびに併用療法におけるOCT1002の潜在的役割に関連することは明らかである。
・雄SCIDマウス(8週齢超)の背中にウィンドウチャンバーを用いて背部の皮膚のひだを確保した。22Rv1腫瘍断片を移植し、処置開始前の7日間、血管化させた。
・溶媒(トウモロコシ油中0.1%のDMSO)またはビカルタミド(溶媒中、2mg/kg)の強制経口投与によりマウスを連日処置した。
・共焦点顕微鏡による撮像の直前、麻酔したマウスにFITC標識デキストランを静脈内注射した。
・画像はそれぞれ、処置群当たり最小5個体の代表的なものである。
・SCIDマウス背部のウィンドウチャンバー/背部皮弁で22Rv1腫瘍が増殖した。処置開始前に(A)溶媒および(E)ビカルタミド前処置群、次いで処置後第7日、第14日および第21日に(B〜D)溶媒単独および(F〜H)ビカルタミドについて腫瘍断片を撮像した(倍率10倍)(図11を参照されたい)。
・7日以内では、腫瘍断片は実験期間の第0日として示される広範囲にわたる小血管の発達を示した(図11を参照されたい)。
・溶媒処置した腫瘍では、第14日までに血管密度がわずかな変化を示し、第21日までに小血管の数が減少した。
・ビカルタミド処置した腫瘍では、第7日および第14日に小血管の消失が見られ、第21日までにいくぶん回復した。これは酸素電極のデータ、すなわち、酸素化の低下およびその後の回復と一致する。
・溶媒は少なくとも7日間は血管に何ら効果を示さない。第14日までに血管のわずかな剪定が見られ、第21日までにこれが明白に見られるようになる。この血管消失はビカルタミド処置した腫瘍に見られる(第7日および14日;Mingら,2007)ものほど劇的なものではないが、この急速に増殖する溶媒処置腫瘍にこの時点でみられる血管虚脱および壊死に起因すると思われる。酸素レベルの低下はいくぶん早く、すなわち、第7日から第14日の間のどこかの時点でみられる(図10を参照されたい)。
・ビカルタミド処置した22Rv1腫瘍では、早期の腫瘍血管系の顕著な消失がみられる(第7日までに)。このデータは、ビカルタミドが抗血管作用を介して腫瘍酸素化の著しい低下を引き起こす証拠をもたらすものであり、これは直接的なものであるか、あるいは腫瘍細胞による血管新生促進因子の産生が阻害されたことに起因する可能性が考えられる。
・第21日までには小血管は回復しており、このことは、図10にみられる酸素化レベルの増大と一致している。
・100〜150mm3の22Rv1異種移植腫瘍を有する雄SCIDマウス(8週齢超)を28日間処置した。処置には溶媒(トウモロコシ油中0.1%のDMSO)またはビカルタミド(溶媒中、2mg/(kg・日))を含め、ともに強制経口投与により連日投与した。あるいは、実験期間の第7日目、AQ4NまたはOCT1002(無菌PBS中、50mg/kg)を単回投与として腹腔内投与した。
・1日置きにキャリパーを用いて腫瘍体積を測定した。
・処置(1つまたは複数)の腫瘍体積に対する時間依存的効果を判定するためのデータ解析を実施した。腫瘍体積は第6日(すなわち、プロドラッグ追加前)に対して正規化した。時系列回帰分析を実施した。
・全体的な腫瘍増殖およびパターンを図12(AおよびB)と比較できるよう、腫瘍増殖を第6日に対して正規化する。
・22Rv1腫瘍は、in vitroでビカルタミドに対して感受性でないにもかかわらず、わずかであるが有意な増殖速度の低下を示す。増殖遅延の古典的な横断比較は、溶媒で処置したマウスが処置開始時の体積の4倍に達するのに14.0±0.3日必要であることを示していた。ビカルタミド処置(2mg/(kg・日))ではこれが18.5±0.8日に増加し、したがって、これは4.5日の増殖遅延であった。
・グラフの回帰適合は、ビカルタミド単独で処置した22RV1腫瘍が、ビカルタミドに連日曝露し続けたにもかかわらず増殖の遅延を示し(第10日〜20日の間)、腫瘍が第24日まで全体的な指数関数的増殖パターン(R2=0.9915)を示すことを示している。
・第7日に単回投与(50mg/kg)として投与したAQ4Nの追加では、ビカルタミド単独処置のものと比較して異なる増殖パターンが観察され、回帰適合が非線形性の多項増殖パターン(R2=0.9948)を示した。
・第7日に単回投与(50mg/kg)として投与したOCT1002の追加では、この単回投与で処置した腫瘍が多項(x2)増殖速度パターンを維持することができ、これは非線形パターンでもあった(R2=0.9978)。
・OCT1002処置腫瘍は実験の残りの期間(第22日以降)にわたって、ビカルタミド単独およびAQ4N単独で処置した腫瘍に比べて全体的な増殖速度の低下を示した。全期間にわたる累積増殖(累積曲線下面積)がこの差を示している(図12B)。
・100〜150mm3の22Rv1異種移植腫瘍を有する雄SCIDマウス(8週齢超)を28日間処置した。溶媒(トウモロコシ油中0.1%のDMSO)およびビカルタミド(溶媒中、2mg/(kg・日))処置を強制経口投与により連日実施した。
・第7日、AQ4NまたはOCT1002(無菌PBS中、50mg/kg)を単回投与として腹腔内投与した。
・1日置きにキャリパーを用いて腫瘍体積を測定した。
・腫瘍量が800mm3に達した後にマウスを間引いた。
・全体的な腫瘍増殖およびパターンを図13(AおよびB)と比較できるよう、腫瘍増殖を第6日に対して正規化する。
・ビカルタミド単独処置(2mg/(kg・日))は上述の通りであり、第24日まで全体的な指数関数的増殖パターン(R2=0.9915)を示す。
・ビカルタミド処置を第7日に投与するAQ4N単回投与(50mg/kg)と組み合わせたところ、ビカルタミド単独処置のものと比較して変化した増殖パターンが観察され、回帰適合が非線形的な多項増殖パターン(R2=0.9982)を示し、第20日以降においてビカルタミド単独との増殖の相違が明らかであった。
・ビカルタミド処置を第7日に投与するOCT1002単回投与(50mg/kg)と組み合わせたところ、異なる増殖パターンが観察され、回帰適合が線形性の腫瘍増殖応答(R2=0.9955)を示し、第14日以降においてビカルタミド単独との増殖の相違が明らかであった。
・併用療法は2つの極めて重要な特徴を示している。
(i)第一の特徴は、OCT1002の方がAQ4Nよりも早くビカルタミド処置腫瘍に対して効果的な腫瘍増殖阻害を示すことであり;
(ii)第二の特徴は持続的な腫瘍増殖阻害(線形性の応答の維持によって示される)を示すものであり、これは持続的なOCT1002および腫瘍増殖阻害を反映している。
・その結果、低酸素状態/低い酸素レベルに達した時点でOCT1002を投与すると、早く持続的な効果が得られた。OCT1002とビカルタミドとの組合せは、AQ4Nとビカルタミドとの組合せと比較して腫瘍増殖を阻害する効果が高かった。
・100〜150mm3のLNCaP異種移植腫瘍を有する雄SCIDマウス(8週齢超)を28日間処置した。
・溶媒(トウモロコシ油中0.1%のDMSO)およびビカルタミド(溶媒中、2mg/(kg・日))処置を強制経口投与により連日実施した。第7日、OCT1002(無菌PBS中、50mg/kg)を単回投与として腹腔内投与した。
・1日置きにキャリパーを用いて腫瘍体積を測定した。
・増殖曲線は、ビカルタミド処置群および溶媒処置群の5個体以上の平均値;ビカルタミド+OCT1002群(第14日までn=5;その後、n=3)およびvehicle+OCT1002(第13日までn=5;n=1)±s.e.である。
・下の表6は、処置サイズの2倍に達するまでの時間について計算した増殖遅延を示している。
・ビカルタミドは、LNCaP腫瘍増殖に溶媒と比較して5.1日の遅延を引き起こす。
・OCT1002(第7日に50mg/kgの単回投与)を溶媒(連日投与)と併用して投与したところ、腫瘍増殖に対して認識できる効果は認められなかった(下の表6)。
・ビカルタミド(28日間連日)は最初、第12日〜14日まで腫瘍増殖の速度を低下させる。その後、腫瘍増殖が回復し、腫瘍は第28日までに溶媒処置腫瘍と同じ大きさになる(下の表6)。
・OCT1002の単回投与で処置した腫瘍は、ビカルタミドと併用した場合に増殖速度が低下し、これには第14日から実験終了時の第28日まで常に、対照との間に有意差が認められた(図15)。
・第7日のOCT1002投与にはLNCaP腫瘍増殖に対する有意な効果は認められなかった。このことは、酸素化がより良好な腫瘍(すなわち、ビカルタミド処置腫瘍と比較して)ではOCT1002の毒性が低く、この酸素化がより良好な細胞の割合が溶媒処置対照腫瘍の増殖への寄与において優勢であることを示している。
・OCT1002の単回投与とビカルタミドの併用により、ビカルタミド処置群に観察される増殖速度の増大が阻止された。OCT1002は、ビカルタミド単独では遅延の後に回復がみられる第12日以降において腫瘍増殖の阻止に極めて効果的である。
・ビカルタミドによる連日処置期間におけるLNCaP腫瘍増殖速度の最初の低下および第14日以降の回復は、腫瘍の酸素化および血管の低下およびその後の回復と一致している(Mingら,2012,上記)。
方法
・雄SCIDマウスの背部に背部皮弁(ウィンドウチャンバー)を付着させ、1mm3のLNCaP−Luc腫瘍断片を挿入し、7日間血管化させた。
・次いで、マウスを溶媒(トウモロコシ油中0.1%のDMSO)またはビカルタミド(2mg/(kg・日))のいずれかで21日間、経口的に処置した。
・(a)溶媒または(b)ビカルタミド導入の7日後、マウスにOCT1002(50mg/kg)を腹腔内投与した。
・OCT1002注射の2時間後、マウスにFITC−デキストランを静脈内注射した。
・共焦点レーザー走査顕微鏡法を用いて画像を取り込み、腫瘍の血管(緑)およびOCT1001(青)のパターンを示した(倍率10倍とデジタルズーム3倍)(ピクセル解像度)。
・このほか、第0日(すなわち、腫瘍断片移植の7日後)、14日および21日に画像を取得した。
・第0日、14日および21日にFITC−デキストランのみを投与した。(c)第0日、7日、14日および21日の画像の全パネル。
・対照マウスを溶媒(トウモロコシ油中0.1%のDMSO)で21日間、経口的に処置し、全体を通して血管化を維持させた。第7日までに腫瘍断片が血管化された(実験第0日を図15Cの緑で示す)。
・第7日に溶媒+OCT1002で処置したマウスでは、変換化合物OCT1001(青)は血管化が乏しい少数の領域に見られる(図15A)。
・ビカルタミド(溶媒中、2mg/(kg・日))で処置したマウスでは、第7日に血管化の減少が見られた。第7日、OCT1002(50mg/kg)の単回投与の腹腔内注射の2時間後、大量の変換化合物(OCT1001;青)が腫瘍断片全体にわたって見られる(図15B)。
・ビカルタミド(溶媒中、2mg/(kg・日))で処置したマウスでは、第7日および14日に血管化の減少が見られ、これは21日までに回復した(Mingら,2012,上記)。
・第14日および21日に腫瘍を再検査した。
・第14日ではOCT1001(青)が依然として腫瘍に局在しているが、第21日までには化合物の量が大幅に減少していた(図15C)。
・腹腔内投与したOCT1002は、マウス背部の皮膚のひだに局在する腫瘍断片全体に広く分布していた。
・血管系が大幅に減少したとき(すなわち、第7日および14日のビカルタミド処置まで)でも、分布が広範囲にわたっていた。
・OCT1001は主として、酸素レベルが低い場所(すなわち、血管化が乏しい領域)に見られたが、対照にも小さい領域が見られた(程度は少ないにせよ、未処置腫瘍に低酸素が起こり得ることを示している)。
・ビカルタミド処置の第14日でもOCT1001の広範にわたる局在が依然として観察され、化合物が少なくとも7日間存在し続けることを示している。
・第21日までに腫瘍血管がある程度回復を示し、OCT1001レベルが低下しているが、依然としてバックグラウンドを上回っている。
・還元産物、OCT1001が7日間よりも長く残留したことは、変換化合物の半減期が長いことを示している。
・しかし、OCT1001シグナルが第21日までに大幅に減少していることから、その半減期はAQ4よりも短いと考えられる。
・これはOCT1001の細胞結合特性がAQ4とは異なることに起因していると考えられ、周辺の低酸素末梢組織に少量の還元化合物が残留することによって引き起こされ得る全身毒性の累積がAQ4よりも少ないことの理論的根拠となる可能性がある。7日間超存在し続ける低酸素腫瘍断片全体に大量にみられることから、これが代謝の主要部位(すなわち、腫瘍内の低酸素細胞)におけるOCT1002/OCT1001の主要な効果に影響を及ぼすとは考えられない。
・100〜150mm3のLNCaP−luc異種移植腫瘍を有する雄SCIDマウス(8週齢超)を28日間処置した(ルシフェラーゼ発現細胞は親LNCaP細胞とほぼ同じ特徴を有する;Mingら,2012,上記)。
・溶媒(トウモロコシ油中0.1%のDMSO)およびビカルタミド(溶媒中、2mg/(kg・日))処置を強制経口投与により連日実施した。
・第7日、OCT1002(無菌PBS中、50mg/kg)を単回投与として腹腔内投与した。
・処置第28日、造影15分前にD−ルシフェリンの溶液(PBS中、150mg/kg)をマウスにi.p.注射した。
・次いでマウスを屠殺し、IVISイメージングシステム(Xenogen、USA)を用いた生物発光の検出に様々な組織を摘出した。
・5分間撮像し、領域の周囲に目的とする範囲を描き、全光束を光子/秒(ph/秒)で測定することによって、生物発光を定量化した。
・様々な組織を摘出したが、肺および腫瘍のみ測定可能な生物発光を示した。肺における生物発光の平均±s.eを図16に示す;ビカルタミドおよび溶媒処置群(n=10);ビカルタミド+OCT1002群(n=3)ならびに溶媒+OCT1002(n=1)。*ビカルタミド対ビカルタミド+OCT1002(p=0.024)。溶媒で処置したマウスに肺への転移拡散が少しみられた。第7日に単回投与したOCT1002は、この拡散に対して何ら効果を示さなかった。
・ビカルタミドは転移拡散の程度を増大させるように思えたが、その結果は有意性には達しなかった。
・OCT1002とビカルタミドの併用は、OCT1002がビカルタミドによって引き起こされる肺への転移拡散を有意に減少させることを示した(P=0.024)。
・第7日に単回投与として投与したOCT1002により、ビカルタミド処置によって引き起こされる肺への転移拡散を有意に減少させることができた。
Claims (80)
- 式I
X1、X2、X3およびX4がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1〜4アルコキシ、C2〜8アルカノイルオキシ、−NH−A−NHR、−NH−A−NR’R’’および−NH−A−N(O)R’R’’からなる群より選択され、
Aが、少なくとも炭素原子2個の鎖長を有する(NHとNHRまたはN(O)R’R’’との間)アルキレン基であり、
R、R’およびR’’がそれぞれ独立して、C1〜4アルキル基ならびに窒素原子と結合している炭素原子がヒドロキシ基をもたず、いずれの炭素原子も2つのヒドロキシ基によって置換されていないC2〜4ヒドロキシアルキルおよびC2〜4ジヒドロキシアルキル基から選択されるか、RおよびR’’がともに、R’およびR’’が結合している窒素原子とともに、環の中に3〜7個の原子を有する複素環基を形成しているC2〜6アルキレン基であり、
X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つが、重水素化型の−NH−A−NHR、−NH−A−NR’R’’および−NH−A−N(O)R’R’’からなる群より選択される
式Iの化合物。 - 前記化合物が式II:
- X1、X2、X3およびX4がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、−NH−A−NHR、−NH−A−NR’R’’、−NH−A−N(O)R’R’’およびその重水素化型からなる群より選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- X1、X2、X3およびX4がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、−NH−A−NR’R’’、−NH−A−N(O)R’R’’およびその重水素化型からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- X1およびX2がともにヒドロキシであり、X3およびX4がともに−NH−A−N(O)R’R’’またはその重水素化型である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- X1およびX2がともにヒドロキシであり、X3およびX4がともにNH−A−NR’R’’またはその重水素化型である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが不分岐である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- Aがエチレンである、請求項7に記載の化合物。
- R、R’およびR’’がそれぞれ独立して、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH(CH3)CH2OH、−CH2CHOHCH2OHおよびその重水素化型からなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- X1、X2、X3およびX4のうちの1つまたは2つが独立して、−NH−(CH2)2−N(O)(CH3)2、−NH−(CH2)2−N(O)(CH3)C2H5、−NH−(CH2)2−N(O)(C2H5)2、−NH−(CH2)2−N(O)(CH2CH2OH)2、−NH−(CH2)2−N(O)(CH2CH2CH2OH)2、−NH−(CH2)2−N(O)CH(CH3)OH、−NH−(CH2)2−N(O)(CH2CHOHCH2OH)2およびその重水素化型からなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- X1、X2、X3およびX4のうちの1つまたは2つが独立して、−NH−(CH2)2−N(CH3)2、−NH−(CH2)2−N(CH3)C2H5、−NH−(CH2)2−N(C2H5)2、−NH−(CH2)2−N(CH2CH2OH)2、−NH−(CH2)2−N(CH2CH2CH2OH)2、−NH−(CH2)2−NCH(CH3)OH、−NH−(CH2)2−N(CH2CHOHCH2OH)2およびその重水素化型からなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 1つの基−NH−A−N(O)R’R’’と1つの基−NH−A−NHRとを含み、前記−NH−A−NHR基が、−NH−(CH2)2−NHCH3、−NH−(CH2)2−NHC2H5、−NH−(CH2)2−NHCH2CH2OH、−NH−(CH2)2−NHCH2CH2CH2OH、−NH−(CH2)2−NHCH(CH3)CH2OH、−NH−(CH2)2−NHCH2CHOHCH2OHおよびその重水素化型から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 1つの基−NH−A−NR’R’’と1つの基−NH−A−NHRとを含み、前記−NH−A−NHR基が、−NH−(CH2)2−NHCH3、−NH−(CH2)2−NHC2H5、−NH−(CH2)2−NHCH2CH2OH、−NH−(CH2)2−NHCH2CH2CH2OH、−NH−(CH2)2−NHCH(CH3)CH2OH、−NH−(CH2)2−NHCH2CHOHCH2OHおよびその重水素化型から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- (a)X1=−NH−A−N(O)R’R’’、X2=−HかつX3=X4=−OH;
(b)X1=−NH−A−N(O)R’R’’、X2=−OH、X3=−OHかつX4=−H;
(c)X1=−NH−A−N(O)R’R’’かつX2=X3=X4=−OH
(d)X1=X4=−NH−A−N(O)R’R’’かつX2=X3=−OH
(e)X1=X2=−NH−A−N(O)R’R’’かつX3=X4=−OH
(f)X1=X3=−NH−A−N(O)R’R’’かつX2=X4=−OH
(g)X1=−NH−A−NR’R’’、X2=−HかつX3=X4=−OH
(h)X1=−NH−A−NR’R’’、X2=4位の−OH、X3==−OHかつX4=−H
(i)X1=−NH−A−NR’R’’かつX2=X3=X4=−OH;
(j)X1=X4=−NH−A−NR’R’’かつX2=X3=−OH;
(k)X1=X2=−NH−A−NR’R’’かつX3=X4=−OH;
(l)X1=X3=−NH−A−NR’R’’かつX2=X4=−OH;および
その重水素化型
からなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。 - (a)X1=−NH−A−N(O)R’R’’、X2=−NH−A−NHRかつX3=X4=−OH;
(b)X1=−NH−A−N(O)R’R’’、X2=−OH、X3=−NH−A−NHRかつX4=−OH;
(c)X1=−NH−A−N(O)R’R’’、X2=X3=−OHかつX4=−NH−A−NHR;
(d)X1=−NH−A−NR’R’’、X2=−NH−A−NHRかつX3=X4=−OH;
(e)X1=−NH−A−NR’R’’、X2=−OH、X3=−NH−A−NHRかつX4=−OH;
(f)X1=−NH−A−NR’R’’、X2=X3=−OHかつX4=−NH−A−NHR;および
その重水素化型
からなる群より選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。 - (a)X1=X2=−NH−A−N(O)R’R’’かつX3=X4=−OH;
(b)X1=X3=−NH−A−N(O)R’R’’かつX2=X4=−OH;
(c)X1=X2=−NH−A−NR’R’’かつX3=X4=−OH;および
(d)X1=X3=−NH−A−NR’R’’かつX2=X4=−OH
からなる群より選択され、式中、
−NH−A−N(O)R’R’’がともに−NH−(CH2)2N(O)(CH3)2もしくは−NH−(CH2)2N(O)(CH2CH2OH)2またはその重水素化型であり、
NH−A−NR’R’’がともに−NH−(CH2)2N(CH3)2もしくは−NH−(CH2)2N(CH2CH2OH)2またはその重水素化型である
請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。 - (a)X1=−NH−A−N(O)R’R’’,X2=−NH−A−NHRかつX3=X4=−OH;
(b)X1=−NH−A−N(O)R’R’’,X2=−OH,X3=−NH−A−NHRかつX4=−OH;
(c)X1=−NH−A−NR’R’’,X2=−NH−A−NHRかつX3=X4=−OH;および
(d)X1=−NH−A−NR’R’’,X2=−OH,X3=−NH−A−NHRかつX4=−OH
からなる群より選択され、式中、
−NH−A−N(O)R’R’’が−NH−(CH2)2N(O)(CH3)2もしくは−NH−(CH2)2N(O)(CH2CH2OH)2またはその重水素化型であり、
−NH−A−NHRがNH−(CH2)2NHCH3もしくはNH(CH2)2NHCH2CH2OHまたはその重水素化型であり、
NH−A−NR’R’’が−NH−(CH2)2N(CH3)2もしくは−NH−(CH2)2N(CH2CH2OH)2またはその重水素化型である
請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。 - 式IIIまたはIV:
- 前記プロドラッグが式VまたはVI:
- 式VIIまたは式VIII:
- 前記プロドラッグが式IXまたはX:
- ハロゲン化物塩、例えば塩化物塩の形態である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物を薬学的に許容される緩衝液、希釈剤、担体、補助剤または補形剤とともに含む、医薬組成物。
- 非経口投与用に製剤化された、請求項23に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物を作製する工程であって、アルキルアミノアルキルアミノアントラキノンの生成に適した条件下でアントラセン−9,10−ジオンと重水素化アルキレンジアミンとを反応させることを含む、工程。
- アルキルアミノアルキルアミノアントラキノンのN−オキシド誘導体の生成に適した条件下でアルキルアミノアルキルアミノアントラキノンとモノペルオキシフタル酸塩とを反応させる段階をさらに含む、請求項25に記載の工程。
- 1,4−ビス−{[2−(重水素化−d6−ジメチルアミノ)エチル]アミノ)−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオンの生成に適した条件下で1,4−ジフルオロ−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオン、281−005と重水素化−−N,N−ジメチルエチレン−ジアミンとを反応させることを含む、請求項25に記載の工程。
- 1,4−ビス−{[2−(重水素化−d6−ジメチルアミノ−N−オキシド)エチル]アミノ)−5,8−ジヒドロキシ−アントラセン−9,10−ジオンの生成に適した条件下で1,4−ビス−{[2−(重水素化−d6−ジメチルアミノ)エチル]アミノ)−5,8−ジヒドロキシアントラセン−9,10−ジオンとモノペルオキシフタル酸マグネシウムとを反応させる段階をさらに含む、請求項27に記載の工程。
- 医療に使用するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- 細胞毒素またはその低酸素活性化プロドラッグとして使用するための、請求項29に記載の化合物。
- 癌の治療に使用するための、請求項29または30に記載の化合物。
- 前記癌が、膀胱癌、乳癌、骨癌(原発性および続発性、例えば骨肉腫およびユーイング肉腫など)、脳癌(多形神経膠芽腫および星状細胞腫を含む)、子宮頸癌、絨毛癌、結腸および直腸癌、子宮内膜癌、眼癌、胆嚢癌、胃癌、妊娠性腫瘍、頭頸部癌、腎臓(腎細胞)癌、喉頭癌、白血病(ALL、AML、CLL、CMLおよび毛様細胞性白血病など)、肝臓癌、肺癌、リンパ腫(ホドキンリンパ腫(Hodkin’s lymphoma)および非ホドキンリンパ腫(non−Hodkin’s lymphoma)など)、黒色腫、中皮腫、口腔癌、骨髄腫、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、前立腺癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、腟癌、外陰癌ならびに子宮癌からなる群より選択される、請求項31に記載の化合物。
- 固形腫瘍の治療に使用するための、請求項31または32に記載の化合物。
- 前記腫瘍またはその一部分が本来低酸素である、請求項33に記載の化合物。
- 転移の治療または予防に使用するための、請求項29〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- 単独療法として使用するための、請求項29〜35のいずれか1項に記載の化合物。
- 1つまたは複数の追加の癌治療と併用するための、請求項29〜35のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記1つまたは複数の追加の癌治療が、1つまたは複数の化学療法剤および/または放射線療法を含むか、これよりなる、請求項37に記載の化合物。
- 前記1つまたは複数の癌治療が、in vivoで腫瘍の酸素化を低下させることが可能である、請求項37または38に記載の化合物。
- 前記1つまたは複数の癌治療が、腫瘍の酸素濃度の中央値を3%未満、例えば、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%または0.1%未満に低下させることが可能である、請求項39に記載の化合物。
- 前記1つまたは複数の癌治療が、抗アンドロゲン剤(ステロイド性および非ステロイド性)、血管破壊剤、抗血管新生剤、抗VEGFR剤、IL8阻害剤、NO合成酵素阻害剤、血管収縮剤、血管拡張剤および放射線治療剤/療法からなる群より選択される、請求項37〜40のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記1つまたは複数の化学療法剤および/または放射線治療剤が抗アンドロゲン剤である、請求項41に記載の化合物。
- 前記抗アンドロゲン剤が、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、デュタステリド、ベキストステリド、イゾンステリド、ツロステリド、エプリステリドおよびアビラテロンを含むか、これよりなる、請求項42に記載の化合物。
- 前記抗アンドロゲン剤がビカルタミドを含むか、これよりなる、請求項43に記載の化合物。
- 前記1つまたは複数の癌治療が、前記化合物の投与後10日以内に実施するものである、請求項37〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- 癌治療のための薬剤の調製における、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記薬剤が、転移の形成を治療または予防のためのものである、請求項46に記載の使用。
- 前記薬剤が単独療法である、請求項46または47に記載の使用。
- 前記薬剤が、1つまたは複数の追加の癌治療との併用療法の構成要素である、請求項46または47に記載の使用。
- 前記1つまたは複数の癌治療が、抗アンドロゲン剤(ステロイド性および非ステロイド性)、血管破壊剤、抗血管新生剤、抗VEGFR剤、IL8阻害剤、NO合成酵素阻害剤、血管収縮剤、血管拡張剤および放射線療法からなる群より選択される、請求項49に記載の使用。
- 前記1つまたは複数の化学療法剤および/または放射線治療剤が抗アンドロゲン剤である、請求項50に記載の使用。
- 前記抗アンドロゲン剤が、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、デュタステリド、ベキストステリド、イゾンステリド、ツロステリド、エプリステリドおよびアビラテロンを含むか、これよりなる、請求項51に記載の使用。
- 前記抗アンドロゲン剤がビカルタミドを含むか、これよりなる、請求項52に記載の使用。
- 患者の癌を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 前記患者がヒトである、請求項54に記載の方法。
- 転移の形成を治療または予防するための、請求項54または55に記載の方法。
- 前記化合物が単独療法である、請求項54〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者に1つまたは複数の追加の癌治療を実施することをさらに含む、請求項54〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の癌治療が、抗アンドロゲン剤(ステロイド性および非ステロイド性)、血管破壊剤、抗血管新生剤、抗VEGFR剤、IL8阻害剤、NO合成酵素阻害剤、血管収縮剤、血管拡張剤および放射線療法からなる群より選択される、請求項58に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の化学療法剤および/または放射線治療剤が抗アンドロゲン剤である、請求項59に記載の方法。
- 前記非ステロイド性抗アンドロゲン剤が、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、デュタステリド、ベキストステリド、イゾンステリド、ツロステリド、エプリステリドおよびアビラテロンを含むか、これよりなる、請求項60に記載の方法。
- 前記非ステロイド性抗アンドロゲン剤がビカルタミドを含むか、これよりなる、請求項61に記載の方法。
- in vitroまたはin vivoでの細胞の酸素化レベルのマーカーとしての、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物またはその非重水素化型の使用。
- 前記細胞が哺乳動物、例えばヒトである、請求項63に記載の使用。
- 前記化合物が細胞低酸素マーカーである、請求項63または64に記載の使用。
- in vitroでの請求項63〜65のいずれか1項に記載の使用。
- in vivoでの請求項63〜65のいずれか1項に記載の使用。
- 低酸素であることが確認される細胞をその検出後に外科的に切除する、請求項67に記載の使用。
- 前記化合物を請求項1〜22のいずれか1項で定義される化合物の非重水素化型と併用する、請求項63〜68のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記化合物(1つまたは複数)が、質量分析法、核磁気共鳴法、赤外線分光測定法、比色定量法、ラマン分光法、核磁気共鳴法、アフィニティーキャプチャー法、免疫組織化学法、フローサイトメトリー、顕微鏡法および抗体ベースの検出法からなる群より選択される方法を用いて検出される、請求項63〜69のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物を含む、細胞の酸素化レベルの検出に使用するための部分のキット。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物の非重水素化型をさらに含む、請求項70に記載のキット。
- 実質的に、説明および図面を参照しながら本明細書に記載される、化合物。
- 実質的に、説明および図面を参照しながら本明細書に記載される、医薬組成物。
- 実質的に、説明および図面を参照しながら本明細書に記載される、工程。
- 実質的に、説明および図面を参照しながら本明細書に記載される、医療に使用するための化合物。
- 実質的に、説明および図面を参照しながら本明細書に記載される、薬剤の調製における化合物の使用。
- 実質的に、説明および図面を参照しながら本明細書に記載される、癌を治療する方法。
- 実質的に、説明および図面を参照しながら本明細書に記載される、細胞の酸素化レベルのマーカーとしての化合物の使用。
- 実質的に、説明および図面を参照しながら本明細書に記載される、キット。
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