CN112566902B - 作为核转运调节剂的化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

提供了式I’‑III’的化合物及其制备和用途，和包含这些化合物的药物组合物及其作为核转运调节剂的用途。还提供了这些化合物或药物组合物治疗或预防人中某些神经障碍和疾病以及某些类型的癌症中的用途。

Description

作为核转运调节剂的化合物及其用途
发明的领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及某些化合物和其制备与用途，以及包含这些化合物的药物组合物。如所例示的，本发明涉及某些作为核转运调节剂的化合物，其制备以及相应的药物组合物。本发明的化合物和/或药物组合物可潜在地用于制备用于预防、治疗、改善患者中某些障碍或疾病的药剂，所述疾病包括，尤其包括神经障碍或癌症。相信本发明的化合物和/或药物组合物通过调节输出蛋白-1(exportin-1，XPO1)活性等发挥其治疗益处。
发明的背景
自10年前发布其最初功能以来，输出蛋白-1(exportin-1(也称为CRM-1和XPO-1，如https://en.wikipedia.org/wiki/XPO1，于2018年6月1日访问))已成为一种关键的“载体”蛋白，用于将一些关键的生长调节蛋白和肿瘤抑制因子从真核细胞的细胞核转运到细胞质。当输出蛋白-1的外排变得异常高时(例如，由于过度表达的XPO-1产生)，这些核调节因子的耗尽可触发各种各样的疾病(例如对于一些广泛的列举WO 2017/117529 A1和WO2017/117535 A1)。
例如，XPO1是转运肿瘤抑制因子(例如p53、p27、FOXO1、IkB)的唯一核输出因子，并且它在各种实体瘤和血液系统恶性肿瘤(例如GBM、卵巢癌、胰腺癌、宫颈癌、AML、MM、CLL和NHL)中过表达。在此，XPO1致癌的主要要点是XPO1蛋白在多种类型的癌细胞中过表达，并且与增殖的细胞周期相关联，耗尽了细胞核中的肿瘤抑制蛋白(例如p53、p27、FOXO1、IkB)，这允许了癌细胞的生长(例如M.L.Crochiere等人，Oncotarget v.7，第1863-1877页(2015)；有关视频说明：https://www.karyopharm.com/sine-technology/，于2018年6月1日访问)。核输出蛋白-1的选择性抑制因子(例如KPT-330，Karyopharm的SINE候选药物)已开始临床试验，并已显示出有望用于治疗其中某些癌症的临床2期的疗效(例如https:// www.karyopharm.com/pipeline，于2018年6月1日访问)。
通常，选择性核输出抑制因子(Selective Inhibitor of Nuclear Export，SINE)化合物是一类小分子，它们通过与Exportin 1(XPO1，也称为CRM1(染色体维持蛋白1))的货物结合口袋中的第528位半胱氨酸(Cys528)共价结合而抑制货物蛋白(cargo protein)的核输出，并发挥抗增殖作用。XPO1与细胞核中活化的小G-蛋白Ran(Ran-GTP)之间的相互作用促进了与货物蛋白的结合，该货物蛋白包含被称为核输出信号(nuclear exportsignal，NES)的疏水性残基的短氨基酸序列(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC4811503/，于2018年6月1日访问)。
根据临床前结果，许多炎症、神经退行性疾病和自身免疫性疾病也涉及类似的病理。因此，例如糖皮质激素是广泛使用的抗炎和免疫调节药物，其疗效/作用机制主要是基于恢复足够的类固醇激活的糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)来干扰转录因子如NF-κB在细胞核中的过度活性(例如https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC2435130/，于2018年6月1日访问)。如KPT-350在动物模型中的积极疗效显示，KPT-350可能具有治疗肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、创伤性脑损伤、癫痫、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的潜力(http://investors.karyopharm.com/static-files/ a802fc3e-5863-472d-9025-d0e75b531e1c，于2018年6月1日访问)。
如今，虽然抑制由过量XPO-1外排引起的疾病的药物仍处于待被美国FDA证明具有临床疗效，但许多疾病仍迫切需要新的药物治疗。例如美国FDA尚未批准销售任何专门治疗每年折磨至少170万美国人的创伤性脑损伤(例如脑震荡)的药物(例如https:// onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/cns.12501，于2018年6月1日访问)。作为第二个紧急需求，约30％的癫痫患者对FDA目前批准的药物不幸产生了/正在产生耐药性(例如参见https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5114206/pdf/40268_2016_ Article_148.pdf，于2018年6月1日访问)。作为第三个示例，患有罕见的胶质母细胞瘤的患者(在欧洲被调查的国家中，年龄调整后发病率高达3.7每100,000，https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4057143/pdf/nou087.pdf，于2018年6月1日访问)的预后很差(例如同一项调查的相对5年生存率高达约4.4％)。
发明内容
以下仅是本发明的一些方面的概述，但不限于此。本说明书的所有参考文献均通过引用以它们的整体并入本文。当本说明书的公开内容与引文不同时，以本说明书的公开内容为准。本发明提供了调节输出蛋白-1活性的化合物和药物组合物、其制备以及相应的药物组合物。本发明的化合物和/或药物组合物可潜在地用于制备用于预防、治疗、改善患者中与输出蛋白-1活性有关的某些障碍或疾病的药物，所述疾病包括，尤其包括某些神经障碍或癌症。
本发明的一个方面是提供具有式(I’)、式(II’)或式(III’)结构的化合物：
Figure BDA0002936460990000031
其立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中
R1独立地选自-C(＝O)-R2、C3-6杂环烷基、C5-10杂芳基；R1的任何杂环烷基或杂芳基任选独立地取代有一个或多个选自由氘、-OH、-SH、-NO2、卤素、氨基、氰基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基和C1-12烷基硫烷基所组成的组的取代基；和
R2独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基；R2的任何烷基、环烷基、杂环烷基任选地并且独立地取代有一个或多个选自由卤素、氨基、氰基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基和C1-12烷基硫烷基所组成的组的取代基；和
R3、R4独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基，或者R3和R4与它们连接的N一起形成取代或未取代的C4-10环烷基氨基；R3和R4的任何烷基或环烷基氨基任选地并且独立地取代有一个或多个选自由卤素、氨基、氰基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基和C1-12烷基硫烷基所组成的组的取代基。
在另一方面，本发明涉及各自包含有效量的至少一种式(I’-III’)化合物或式(I’-III’)化合物的药学上可接受的盐的药物组合物。根据本发明的药物组合物可以进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶剂、支持物或它们的组合。
在另一方面，本发明涉及通过调节输出蛋白-1活性来治疗患有障碍或疾病的受试者的方法，所述障碍或疾病包括，尤其包括某些神经系统障碍或癌症。所述方法包括向有此治疗需要的受试者施用有效量的至少一种式(I’-III’)化合物或式(I’-III’)化合物的药学上可接受的盐；或者包括向有此治疗需要的受试者施用有效量的包含有效量的至少一种式(I’-III’)化合物或式(I’-III’)化合物的药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及治疗患有某些神经障碍或疾病的受试者的方法，所述障碍或疾病包括肌萎缩性侧索硬化、癫痫、创伤性脑损伤、亨廷顿氏病、帕金森氏病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮。
在另一方面，本发明涉及治疗患有癌症的受试者的方法，所述癌症包括淋巴瘤、脂肪肉瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、前列腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胰腺癌、胃癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、急性髓细胞性白血病、胸腺瘤、食道癌、胶质母细胞瘤和其它实体瘤。
本发明的一个方面涉及式(I’-III’)化合物在制备用于治疗、预防、抑制或消除某些神经障碍或癌症的药物中的用途，该药物进一步包括辅助疗法，例如放射或治疗有效量的一种或多种可选的辅助活性成分，该辅助活性成分包括化学治疗剂、TK或RTK抑制剂、BCL2抑制剂、FLT3抑制剂、EGFR抑制剂、促凋亡药物、抗体-药物缀合物(ADC)、免疫检查点抑制剂、CAR-T、个性化癌症疫苗和趋化因子/细胞因子。
在本发明的另一方面，式(I’-III’)化合物及其药学上可接受的盐可用作XPO1活性的调节剂。因此，本发明涉及用于调节受试者中XPO1活性的方法，该方法包括将受试者暴露于有效量的至少一种式(I’-III’)化合物或式(I’-III’)化合物的药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及制备式(I’-III’)化合物及其药学上可接受的盐的方法。
在本发明的化合物、药物组合物和方法的某些实施方案中，式(I’-III’)的化合物是选自以下详细描述中所描述或例示的那些种类的化合物，或者是此类化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一个优选实施方案涉及制备药物组合物的方法，所述药物组合物各自包含有效量的至少一种式(I’-III’)化合物或式(I’-III’)化合物的药学上可接受的盐。根据本发明的药物组合物可以进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶剂、支持物或它们的组合。
如果配制成固定剂量，则此类组合产品采用本文所述剂量范围内(或如本领域技术人员已知)的本发明化合物和其剂量范围内的其它药物活性剂或治疗剂。例如，已经发现CDC2抑制剂olomucine在诱导细胞凋亡中与已知的细胞毒性剂协同作用(J.Cell Sci.,(1995)108,2897)。当组合制剂不合适时，本发明的化合物也可以与已知的抗癌剂或细胞毒性剂顺序施用。在任何组合治疗中，本发明不限于给药顺序；式(I’-III’)化合物可以在已知的抗癌剂或细胞毒性剂之前或之后施用。例如，细胞周期依赖性激酶抑制剂flavopiridol的细胞毒性活性受抗癌剂的施用顺序影响(Cancer Research,(1997)57,3375)。这样的技术在本领域技术人员以及主治医师的技术范围内。
可以通过施用液体(例如水)、髓袢利尿剂(loop diuretics)、一种或多种化学治疗剂或抗肿瘤剂(例如亚叶酸钙(leucovorin)和氟尿嘧啶)和辅助化学治疗剂(例如非格司亭(filgrastim)和促红细胞生成素)，或上述内容的任意组合来增进上述任意方法。
另一个实施方案是通过向受试者施用本发明的药物制剂来向有此需要的受试者(例如人)施用本发明的化合物的方法。
另一个实施方案是通过混合至少一种本发明的药学上可接受的化合物和任选的一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂来制备本发明的药物制剂的方法。
为了由本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性的药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、珠剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可包含约5％至约95％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适合口服施用的固体剂型。药学上可接受的载体和用于各种组合物的制造方法的示例可以在“A.Gennaro(编),《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences),第18版,(1990),MackPublishing Co.,伊斯顿,宾夕法尼亚州.”中找到。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。举例来说，可以提及用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液剂，或用于口服溶液、混悬剂和乳剂的甜味剂和遮光剂的添加。液体形式制剂还可以包括用于鼻内施用的溶液剂。
合适于吸入的气雾制剂可以包括溶液剂和粉末形式的固体，它们可以与药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体(例如氮气)结合使用。
还包括意在使用前不久转化为用于口服或肠胃外施用的液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明的化合物也可以透皮递送。透皮组合物可以采取霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可以如本领域中常规用于此目的包含在基质或储库类型的透皮贴剂中。
本发明的化合物也可以皮下递送。
优选地，该化合物口服或静脉内施用。
优选地，药物制剂为单位剂量形式。以这种形式，将制剂细分为适当大小的单位剂量，其包含适当量的活性成分(例如达到期望目的的有效量)。
根据具体应用，单位剂量制剂中活性化合物的量可在约1mg至约1000mg、优选在约1mg至约500mg、更优选在约1mg至约250mg、再更优选在约1mg至约200mg变化或调节。
所采用的实际剂量可以根据患者的需求和所治疗病状的严重性而变化。确定用于特定情况的合适剂量方案是在本领域技术范围内的。为了方便起见，可以根据需要将每日总剂量分开并在一天中分批施用。本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的施用量和频率将根据主治医生的判断来调节，其中要考虑诸如年龄、患者的病状和体型以及所治疗症状的严重性等因素。口服施用的典型推荐每日剂量方案可以是约1mg/天至约200mg/天，分1至2次施用。
只要彼此不矛盾，本文公开的任何实施方案均可以与其他实施方案组合，即使这些实施方案是在本发明的不同方面进行描述的。另外，只要彼此不矛盾，一个实施方案中的任何技术特征都可以应用于其它实施方案中的相应技术特征，即使这些实施方案是在本发明的不同方面进行描述的。
前述内容仅总结了本文公开的某些方面，并且本质上无意于限制。本发明的这些方面和其它方面以及另外的实施方案、特征和优点将从下面的详细描述和通过本发明的实践中明显。
附图说明
根据以下参考附带的方案和附图所做的描述，本公开内容的实施方案的这些和其它方面以及优点将变得明显，并且将更容易理解，其中：
图1显示了在REV-GFP U2OS测定中，由化合物III引起的XPO1抑制的EC50。
图2显示了在REV货物抑制的EC50，并且其不影响细胞生存力。
图3显示了在洗脱研究中由LMB引起的持续XPO1抑制。
图4显示了化合物III表现出XPO1抑制作用，并且在REV-GFP U2OS测定中，洗脱后24小时该抑制作用被消除。
图5显示了在脑部穿透的盒PK中化合物III与KPT-350对脑部行为的比较。
图6显示了MTD研究中，接受化合物III的小鼠的体重变化百分比。
图7显示了胶质母细胞瘤U87-Luc原位异种移植模型中由化合物III引起的肿瘤生长抑制。
图8显示了在用化合物III(以20mg/kg、每周3次)处理4周后，用载剂处理组相对于化合物III处理组的荷瘤小鼠的存活曲线。
图9显示了治疗(第7天至第65天)期间和治疗后的体重变化。
图10说明了U87-luc原位异种移植模型的PD研究中，XPO1化合物III引起了Ki67和CRM1降低。
发明详述
为了简洁起见，在本说明书中引用的出版物的公开内容，包括专利和专利申请，通过引用以它们的整体并入本文。
本文中大多数化学名称是使用IUPAC命名法生成的。一些化学名称是使用本领域已知的不同命名法或替代名称或商业名称生成的。如果名称和结构之间存在冲突，则以结构为准。
定义和通用术语
现在将详细参考本发明的某些实施方案，其示例在所附的结构和式中示出。本发明旨在覆盖可以包括在如由权利要求所限定的本发明的范围内的所有替代、修改和等同物。本领域的技术人员将认识到可在本发明的实践中使用的与本文描述的那些相似或等同的许多方法和材料。本发明决不限于本文描述的方法和材料。如果并入的文献、专利和类似材料中的一个或多个与本申请不同或相矛盾(包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等)，则以本申请为准。
还应当理解，为了清楚起见，在分开的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以分开地或以任何合适的子组合来提供。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同含义。本文引用的所有专利和出版物均通过引用以它们的整体并入。
如本文所用，除非另外指出，否则将应用以下定义。为了本发明的目的，根据元素周期表(CAS版本)和《化学和物理手册》(1994年第75版)对化学元素进行鉴定。此外，有机化学的一般原理在《有机化学(Organic Chemistry)》,Thomas Sorrell,University ScienceBooks,Sausalito:1999和《马奇的高级有机化学(March's Advanced OrganicChemistry)》,Michael B.Smith和Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中进行了描述，其全部内容通过引用合并于此。
如上文所使用的以及贯穿本公开内容，除非另外指出，否则以下术语应理解为具有以下含义。如果缺少定义，则以本领域技术人员已知的常规定义为准。如果本文提供的定义与任何引用的出版物中提供的定义冲突或不同，以本文提供的定义为准。
如本文所用，术语“包括(including)”、“含有(containing)”和“包含(comprising)”以其开放的、非限制性的意义使用。
如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式的“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数所指物。
为了提供更简洁的描述，本文给出的一些数量表达未用术语“约”的限定。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文给出的每个数量均指代实际给定值，并且还意指可以基于本领域一般技术合理推断的该给定值的近似值，包括这种给定值由于实验和/或测量条件而引起的等同值和近似值。每当以百分数给出产率时，该产率是指相对于在特定化学计量条件下可获得的相一实体的最大量给出的产率的实体的质量。除非另有说明，以百分比给出的浓度是指质量比。
化学定义
如本文所用，“烷基”是指具有1至12个碳原子的饱和、直链或支链的烃基基团。代表性的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等，以及更长的烷基基团，例如庚基、辛基等。如本文所用，“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基。
如本文所用，术语“烷基氨基”表示如本文所定义的氨基基团，其中氨基基团的一个氢原子被如本文所定义的烷基基团替换。氨基烷基基团可以由以下通式“-NH-烷基”定义。该通式包括以下通式的基团：-NH-C1-C10烷基和-NH-C1-C6烷基。氨基烷基基团的示例包括但不限于氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基。
本文所用的术语“二烷基氨基”表示如本文所定义的氨基基团，其中氨基基团的两个氢原子被本文所定义的烷基基团替换。二氨基烷基基团可以由以下通式“-N(烷基)2”定义，其中烷基基团可以相同或可以不同，并且可以选自如本文所定义的烷基，例如C1-C10烷基或C1-C6烷基。
本文所用的术语“烷氧基”包括-O-(烷基)，其中烷基如上所定义。
如本文所用，“烷氧基烷基”是指-(亚烷基)-O-(烷基)，其中每个“烷基”独立地是以上定义的烷基基团。
如本文所用，术语“氨基”是指“-NH2”基团。
“芳基”是指单环、双环或三环芳族基团，其中该基团的所有环都是芳族的。对于双环或三环体系，各个芳族环彼此稠合。示例性芳基基团包括但不限于苯基、萘和蒽。
如本文所用，“芳氧基”是指-O-(芳基)基团，其中芳基如上定义。
如本文所用，“芳基烷基”是指-(亚烷基)-(芳基)基团，其中亚烷基和芳基如上所定义。芳基烷基的非限制性示例包括低级烷基基团。合适的芳基烷基基团的非限制性示例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。
如本文所用，“芳基烷氧基”是指-O-(亚烷基)-芳基基团，其中亚烷基和芳基如上所定义。
如本文所用，术语“氰基”是指具有通过三键与氮原子连接的碳原子的取代基。
术语“氰基烷基”表示其中如上定义的烷基基团的氢原子被氰基基团(-CN)替换的烷基基团。氰基烷基基团的烷基部分提供了与分子其余部分的连接点。
如本文所用，术语“氘”是指具有一个质子和一个中子的氢的稳定同位素。
如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“卤代”表示氯代、氟代、溴代或碘代。
术语“卤代烷基”表示其中如上所定义的烷基基团的一个或多个(例如一个、两个或三个)氢原子被卤素原子(例如氟、溴或氯，特别是氟)替换的烷基基团。卤代烷基的示例包括但不限于单氟、二氟或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，或溴乙基或氯乙基。类似地，术语“氟代烷基”是指取代有一个或多个(例如一个、两个或三个)氟原子的如上定义的烷基基团。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指-O-(卤代烷基))基团，其中卤代烷基如上定义。示例性的卤代烷氧基基团是溴乙氧基、氯乙氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“羟烷基”表示被至少一个羟基基团(例如，一个、两个或三个羟基基团)取代的烷基基团。羟烷基基团的烷基部分提供与分子其余部分的连接点。羟烷基基团的示例包括但不限于羟甲基、羟乙基、1-羟丙基、2-羟异丙基、1,4-二羟丁基等。
术语“氧代”是指＝O基团，并且可以连接至碳原子或硫原子。术语“N-氧化物”是指氮原子的氧化形式。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至12个环碳原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环、桥联多环或螺环多环的碳环。环烷基基团的非限制性类别是具有3至6个碳原子的饱和或部分饱和的单环碳环。环烷基基团的说明性示例包括但不限于以下所示部分：
Figure BDA0002936460990000091
术语“环烷氧基”是指-O-(环烷基)基团。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有3至15个选自碳、氧、氮、硒和硫的环原子的单环或稠合多环的芳族杂环。合适的杂芳基基团不包括必须带电为芳族的环体系，例如吡啶鎓(pyrylium)。一些合适的5元杂芳基环(作为单环杂芳基或作为多环杂芳基的一部分)具有一个氧、硫或氮原子，或者一个氮加一个氧或硫，或者2、3或4个氮原子。一些合适的6元杂芳基环(作为单环杂芳基或作为多环杂芳基的一部分)具有1、2或3个氮原子。杂芳基基团的示例包括但不限于吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基(cinolinolinyl)、吲唑基、中氮茚基(indolizinyl)、2,3-二氮杂萘基(phthalazinyl)、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,5-二氮杂萘基(naphthyridinyl)和呋喃吡啶基(furopyridinyl)。
术语“双环杂芳基”是指具有两个组成型芳族环的如上定义的杂芳基，其中两个环彼此稠合，并且至少一个环是如上定义的杂芳基。双环杂芳基包括包含1、2、3或4个杂原子环成员的双环杂芳基基团，并且未被取代或取代有一个或多个选自由氨基和卤素所组成的组的取代基；并且其中所述杂芳基的一个或多个N环成员任选地是N-氧化物。
本领域技术人员将认识到上面列出或示出的杂芳基和环烷基基团的种类不是穷举的，并且还可以选择这些定义的术语范围内的其它种类。
如本文所述，本文公开的化合物可以任选地取代有一个或多个取代基，或如本发明的特定类别、亚类和种类所示例的取代基。
如本文所用，术语“取代的”是指指定的基团或部分(moiety)带有一个或多个合适的取代基。如本文所用，术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。如本文所用，术语“任选取代的”是指指定的基团未被取代或被指定数量的取代基取代。在使用术语“取代的”来描述结构体系时，取代是指发生在该体系上的任何化合价允许的位置。
如本文所用，表述“一个或多个取代基”表示在体系上任何化合价允许的位置处可以发生的一个至最大可能数量的取代基。在某个实施方案中，一个或多个取代基是指1、2、3、4或5个取代基。在另一个实施方案中，一个或多个取代基是指1、2或3个取代基。
如本文所用，式II’中携带有以
Figure BDA0002936460990000101
键连接的取代基的双键代表E或Z构型。
本文中用未满足的化合价表示的任何原子被假设具有足够数量的氢原子以满足原子的化合价。
当任何变量(例如烷基、亚烷基、杂芳基、R1、R2)出现在本文提供的任何式或描述中的多于一个位置时，该变量在每次出现时的定义不依赖于其在每次其它出现时的定义。
如本文所用，数值范围旨在包括连续的整数。例如，表示为“0至4”或“0-4”的范围包括0、1、2、3和4，而表示为“10-20％”的范围包括10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％和20％。类似地，数值范围也意图包括连续的分数整数。例如，表示为“1-2％”的范围将包括1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％和2.0％。
当显示多功能部分时，与核心的连接点由线或连字符指出。例如，芳氧基-是指其中氧原子是与核心分子的连接点而芳基与氧原子连接的部分。
其它定义
如本文所用，术语“受试者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于哺乳动物类别的任何成员：人类；非人灵长类动物，例如黑猩猩，以及其它猿类和猴子物种；农畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，例如兔、狗和猫；和包括啮齿动物的实验动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的示例包括但不限于鸟类、鱼类等。在本发明的一个实施方案中，哺乳动物是人。
“患者”包括人和动物二者。
术语“抑制剂”是指阻断或者以其它方式干扰特定生物活性的分子，例如化合物、药物、酶激活剂或激素。
术语“调节剂”是指增加或减少或者以其它方式影响给定蛋白质、受体和/或离子通道的活性的分子，例如本发明的化合物。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以提供期望生物学结果的试剂量。该结果可以是疾病和医学病状的迹象、症状或成因的减轻和/或缓和，或者生物系统的任何其它期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病状态、症状或医学病状的临床相关变化所需的化合物的量或包含该化合物的组合物的量。在任何各情况下，本领域普通技术人员可以使用常规实验确定适当的“有效”量。因此，表述“有效量”通常是其指活性物质具有在治疗上所期望效果的量。
如本文所用，术语“治疗(treat或treatment)”涵盖“预防性”和“治疗性”治疗。“预防性”治疗是指表明疾病、疾病的症状或医学病状的发展的延迟，抑制可能出现的症状或者降低疾病或症状的发展或复发的风险。“治疗性”治疗包括降低现有疾病、症状或医学病状的严重性或抑制其恶化。因此，治疗包括改善或预防现有疾病症状的恶化、预防其它症状的发生、改善或预防症状的潜在代谢成因、抑制障碍或疾病(例如阻止障碍或疾病的发展)、减轻障碍或疾病、导致障碍或疾病的消退、减轻由障碍或疾病引发的病状、或停止障碍或疾病的症状。
如本文所用，术语“施用("administration of"和"administering of"”)化合物应理解为是指向有此需要的个体提供本发明的化合物、包含本发明的化合物或化合物的前药的药物组合物。公认的是，非限制性领域的技术人员可以用有效量的本发明化合物治疗目前患有神经和精神障碍的患者，或者预防性治疗患有障碍的患者。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。与药物组合物有关的该术语旨在涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接由任何两种或更多种成分的组合、配合或聚合或其它类型的反应或相互作用(例如导致一种或多种成分解离)产生的任何产品。因此，本发明的药物组合物涵盖通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体制成的任何组合物。
其他化学描述
本文给出的任何式旨在表示具有由结构式所描绘的结构以及某些变体或形式的化合物。例如，本文给出的任何式的化合物可以具有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。通式化合物的所有立体异构体(包括旋光异构体、对映异构体和非对映异构体)，以及其混合物都被认为落入该通式的范围内。此外，某些结构可能以几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体的形式存在。所有这些异构体形式及其混合物在本文中均视为本发明的一部分。因此，本文给出的任何式旨在表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种互变异构或阻转异构体形式及其混合物。
“立体异构体”是指具有相同化学组成，但原子或基团在空间中的排列不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺式/反式)异构体、阻转异构体等。
“手性”是指具有镜像配偶体的不可重叠性性质的分子，而术语“非手性”是指可重叠在其镜像配偶体上的分子。
“对映异构体”是指化合物的彼此不可重叠的镜像的两个立体异构体。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不是彼此镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质或生物活性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序例如电泳和色谱法(例如HPLC)中分离。
本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循“S.P.Parker(编),《麦格劳-希尔化学术语词典(McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms)》(1984),McGraw-Hill BookCompany,New York”；以及Eliel,E.和Wilen,S.,《有机化合物的立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)》,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。
许多有机化合物以旋光活性形式存在，即它们具有旋转偏振光平面的能力。在描述旋光活性化合物时，前缀D和L，或者R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l，或者(+)和(-)用于指示该化合物使平面偏振光旋转的符号，(-)或l表示该化合物是左旋的。带有(+)或d前缀的化合物是右旋的。特定的立体异构体可以被称为对映异构体，并且这种立体异构体的混合物被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，它们可能发生在化学反应或过程中没有立体选择或立体定向性的情况。
本文公开的化合物的任何不对称原子(例如，碳等)可以是以外消旋富集的或对映体富集的，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中，在(R)-或(S)-构型中，每个不对称原子具有至少50％的对映体过量、至少60％的对映体过量、至少70％的对映体过量、至少80％的对映体过量、至少90％的对映体过量、至少95％的对映体过量或者至少99％的对映体过量。
取决于原始材料和程序的选择，化合物可以以可能的立体异构体之一的形式存在或以其混合物的形式存在，例如外消旋体和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数目。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分。如果化合物包含双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含双取代的环烷基，则环烷基取代基相对于同一环烷基框架的另一个取代基可具有顺式或反式构型。
可以基于成分的物理化学差异将任何所得立体异构体混合物分离为纯的或基本上纯的几何异构体、对映异构体、非对映异构体，例如通过色谱法和/或分级结晶。可以通过本领域技术人员已知的方法(例如通过分离其非对映异构体盐)将最终产物或中间体的任何所得外消旋体拆分为旋光对映体。外消旋产物也可以通过手性色谱法拆分，例如使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。优选的对映异构体也可以通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques等人,对映异构体、外消旋体和拆分物(Enantiomers,Racemates andResolutions)(Wiley Interscience,New York,1981)；《不对称合成原理(Principles ofAsymmetric Synthesis)》(第二版.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.《碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)》(McGraw-Hill,New York,1962)；Wilen,S.H.《拆分剂和光学分辨率表(Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions)》,268页,(E.L.Eliel编,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN,1972)；《手性分离技术：一种实用方法(Chiral SeparationTechniques:A Practical Approach)》(Subramanian,G.编.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
可以基于各非对映异构体的物理化学差异通过本领域技术人员公知的方法(例如通过色谱法和/或分级结晶)将非对映异构体混合物分离为其各自的非对映异构体。可以如下来分离对映异构体：通过与适当的旋光活性化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher的酰基氯，或者形成非对映异构体盐的混合物)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将各个非对映异构体转化(例如水解或脱盐)为相应的纯对映异构体。也可以通过使用手性HPLC柱分离对映异构体。
本发明的化合物可以形成药学上可接受的盐，其也在本发明的范围内。“药学上可接受的盐”是指无毒的、在生理上可耐受的、与配制它的药物组合物相容的、在其它方面合适于配制和/或施用于受试者的式(I’)化合物的游离酸或碱的盐。除非另外指出，否则本文中提及的化合物应理解为包括提及所述化合物的药学上可接受的盐。
化合物盐包括与无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。另外，在给定化合物同时包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，本领域技术人员将认识到该化合物可以以两性离子(“内盐”)存在；这样的盐包括在本文所用的术语“盐”之内。可以例如通过使化合物与一定量的合适的酸或碱(例如等量)在诸如使盐析出的介质中或在水性介质中反应，然后冻干来制备制备本发明化合物的盐。
示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate或mesylate)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(1,1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药学上可接受的盐可以包括包含另一种分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是使母体化合物上电荷稳定的任何有机或无机部分(moiety)。此外，药学上可接受的盐在其结构中可以具有多于一个带电原子。其中多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的示例可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates，也称tosylates)等。
示例性的碱性盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、与有机碱(例如有机胺(例如二环己基胺、叔丁基胺))形成的盐以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可以用试剂季铵化，试剂诸如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烃基硫酸盐(例如二甲基硫酸盐、二乙基硫酸盐和二丁基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基(aralkyl)卤化物(例如苄基溴化物和苯乙基溴化物)等。
另外，通常认为适合于由药物化合物形成药学上有用的盐的酸和碱在例如以下中进行了讨论：P.Stahl等人,Camille G.(编)《药用盐手册：性质、选择和使用(Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use)》(2002),Zurich:Wiley-VCH；S.Berge等人,Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,国International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人,《药物化学实践(The Practice of Medicinal Chemistry)》(1996),Academic Press,New York；以及在《橙皮书(The Orange Book)》(食品药品管理局,MD,可从FDA获取).这些公开内容通过引用并入本文。
另外，本文描述的任何化合物还意指此类化合物的任何未溶剂化形式、或水合物、溶剂合物或多晶型物及其混合物，即使未明确列出此类形式。“溶剂合物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，例如当在结晶固体的晶格中并入一个或多个溶剂分子时，溶剂合物将能够分离。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物二者。合适的溶剂合物包括那些与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等形成的。在一些实施方案中，溶剂是水，并且溶剂合物是水合物。
一种或多种本发明的化合物可以任选地转化为溶剂合物。制备溶剂合物的方法是众所周知的。因此，例如“M.Caira等人,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)”描述了在乙酸乙酯中以及从水制备抗真菌氟康唑的溶剂合物。“E.C.van Tonder等人,AAPSPharmSciTech.,5(1),article 12(2004)”和“A.L.Bingham等人,Chem.Commun.,603-604(2001)”描述了溶剂合物、半溶剂合物和水合物等的类似制剂。典型的非限制性方法包括在高于环境温度的条件下将本发明的化合物溶解在合适量的溶剂(有机溶剂或水或它们的混合物)中，并以足以形成晶体的速率冷却该溶液，然后通过标准方法分离晶体。诸如红外光谱之类的分析技术表明晶体中溶剂(或水)以溶剂合物(或水合物)的形式存在。
本文给出的任何式也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的式所描述的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替换。可以并入本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别地2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。这样的同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如使用14C)、反应动力学研究(例如2H或3H)、检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定或用于患者的放射治疗。特别地，18F或11C标记的化合物可特别适用于PET或SPECT研究。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)的取代可以提供某些治疗优势，这是由于其更高的代谢稳定性，例如延长的体内半衰期或降低的剂量要求。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过实施以下方案中或以下描述的实施例和制备中公开的方法制备，方法是用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
关于本文描述的化合物，术语“盐”、“溶剂合物”、“多晶型物”等的使用旨在等同地应用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、阻转异构体和外消旋体的盐、溶剂合物和多晶型形式。
化学命名工具是ChemDraw Professional 16.0软件。
本发明化合物的说明
本发明涉及特定的分子及其药学上可接受的盐或异构体。本发明进一步涉及可用于调节功能障碍的XPO1活性的分子及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
本发明涉及本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，以及包含一种或多种本文所述的化合物及其药学上可接受的盐或异构体的药物组合物。
本发明的一个方面是提供用于调节哺乳动物中XPO1活性的化合物、组合物、试剂盒和解毒剂，该化合物具有式(I’)、式(II’)或式(III’)的结构：
Figure BDA0002936460990000161
其立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中
R1独立地选自-C(＝O)-R2、C3-6杂环烷基、C5-10杂芳基；R1的任何杂环烷基或杂芳基任选独立地取代有一个或多个选自由氘、-OH、-SH、-NO2、卤素、氨基、氰基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基和C1-12烷基硫烷基所组成的组的取代基；和
R2独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基；R2的任何烷基、环烷基、杂环烷基任选地并且独立地取代有一个或多个选自由卤素、氨基、氰基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基和C1-12烷基硫烷基所组成的组的取代基；和
R3、R4独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基，或者R3和R4与它们连接的N一起形成取代或未取代的C4-10环烷基氨基；R3和R4的任何烷基或环烷基氨基任选地并且独立地取代有一个或多个选自由卤素、氨基、氰基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基和C1-12烷基硫烷基所组成的组的取代基。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物具有式(I’)的结构。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物具有式(II’)的结构，并且带有R1的双键的构型是E或Z。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物具有式(III’)的结构。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物具有式(I’)的结构；并且R1是-C(＝O)-R2。
在另一个实施方案中，R2是C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R2是C3-6环烷基。
在另一个实施方案中，R2是取代的C1-6烷基；并且取代基团选自甲基、羟基和卤素。
在另一个实施方案中，R2是取代的C3-6环烷基；并且取代基团选自甲基、羟基和卤素。
在另一个实施方案中，R2选自由甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环丁基、异丁基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、环戊烯基、四氢呋喃、
Figure BDA0002936460990000171
所组成的组；
更优选地，R2选自由异丙基、环丙基、环丁基、4-甲基-2-戊基、叔丁基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、
Figure BDA0002936460990000172
所组成的组；
最优选地，R2选自由叔丁基、2,2-二甲基-1-丁基、
Figure BDA0002936460990000173
所组成的组；
任选地，R2选自由2-甲基环氧乙烷基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、正戊基、异戊基、新戊基、2,2-二甲基丁烷基和
Figure BDA0002936460990000174
所组成的组。
在另一个实施方案中，R1是C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基的一个或两个碳原子被氮原子取代。
在一些实施方案中，R1是C5-6杂芳基，C5-6杂芳基的一个或两个碳原子被氮原子或硫原子取代。
在一些实施方案中，R1是C6杂芳基，C6杂芳基的一个或两个碳原子被氮原子取代；并且一个或多个取代基团选自-NH2、-OH、卤素和-CN。
在一些实施方案中，R1选自由未取代的或取代的
Figure BDA0002936460990000181
Figure BDA0002936460990000182
所组成的组；
更优选地，R1选自由未取代的或取代的
Figure BDA0002936460990000183
所组成的组；
任选地，R1选自由未取代的或取代的呋喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基和噻吩基所组成的组。
在一些实施方案中，R1是取代的C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基的一个或两个碳原子被氮原子取代；并且一个或多个取代基团选自卤素和-CN。
在一些实施方案中，R1是未取代的或取代的C5-10杂芳基，C5-10杂芳基的一个或两个碳原子被氮原子取代；并且一个或多个取代基团选自卤素和-CN。
在一些实施方案中，R1选自由未取代的或取代的
Figure BDA0002936460990000184
Figure BDA0002936460990000185
所组成的组；
更优选地，R1是未取代的或取代的
Figure BDA0002936460990000186
任选地，R1选自未取代的或取代的苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基和吩噁噻基。
在一些实施方案中，所述化合物是式(I’)的化合物；并且R1是-C(＝O)-R2。
在一些实施方案中，所述化合物是式(I’)的化合物；并且R1是C6杂芳基，其中一个或两个碳原子和相关的氢原子被氮原子替换。
在一些实施方案中，R3和R4独立地是C1-4烷基，或者R3和R4与它们连接的N一起形成C4-10环烷基氨基环。
在一些实施方案中，R3和R4与它们连接的N一起形成取代的C4-10环烷基氨基；并且取代基团选自由甲基、乙基、羟基和卤素所组成的组。
在一些实施方案中，R3和R4连接在一起形成环烷基氨基，其中C4-10环烷基氨基选自由
Figure BDA0002936460990000191
所组成的组。
在一些实施方案中，所述化合物是式(III’)的化合物；R3和R4与它们连接的N一起形成取代的C4-10环烷基氨基；并且取代基团选自甲基、羟基和卤素；并且该一个或多个取代基团是卤素。
在一些实施方案中，所述化合物选自式(I’)、式(II’)和式(III’)的化合物。
下文中的化学命名是基于ChemDraw Professional 16.0软件。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡嗪-2-基)丙烯酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-新戊酰基丙烯酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(E)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(噻唑-2-基)丙烯酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)环丙烷碳酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-N'-异丁酰基-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)丁酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)环丁烷碳酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-1-甲基-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)环丙烷-1-碳酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-N'-(3-氯-2-(羟甲基)-2-甲基丙酰基)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-3-甲基-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)丁酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-N'-乙酰基-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-丙酰基丙烯酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)环戊烷碳酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-N'-(2-甲基-2-(甲基-d3)丙酰基-3,3,3-d3)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-3-(3-(3-(二氟甲基)-5-(五氟硫烷基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡嗪-2-基)丙烯酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-3-(3-(3-(二氟甲基)-5-(五氟硫烷基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-3-(3-(3-(二氟甲基)-5-(五氟硫烷基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-新戊酰基丙烯酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(哒嗪-3-基)丙烯酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-N'-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-N'-(2-氟-2-甲基丙酰基)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-1-羟基-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)环丙烷-1-碳酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)四氢呋喃-3-碳酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)四氢呋喃-2-碳酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-3-甲基-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)氧杂环丁烷-3-碳酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(Z)-1-甲基-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)吡咯烷-3-碳酰肼。
在一些实施方案中，所述化合物是(E)-2-(2-氟嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰胺。
在一些实施方案中，所述化合物是(E)-2-(2-氟吡啶-4-基)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰胺。
在一些实施方案中，所述化合物是(E)-2-(5-氰基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰胺。
在一些实施方案中，所述化合物是(E)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(喹啉-3-基)丙烯酰胺。
本发明的另一方面是提供用于调节哺乳动物中XPO1活性的化合物、组合物、试剂盒和解毒剂，其中这种化合物选自由以下所所组成的组：
Figure BDA0002936460990000211
Figure BDA0002936460990000221
Figure BDA0002936460990000231
Figure BDA0002936460990000241
本发明的一个方面涉及本文公开的化合物。本发明的一个方面涉及本文公开的化合物的制备方法。在一些实施方案中，提供了具有通式(I’-III’)的某些化合物或上述某些化合物(I-XXVII)的制备方法，该方法包括以下步骤：
(a)提供式A化合物：
Figure BDA0002936460990000251
其中PG是卤素(Cl、Br、I)、CN、N3、NH2、-COO-C1-6烷基、C2-6烯烃、C2-6烯烃-芳基。
(b)使所述式A化合物与一种或多种适当的试剂反应以形成式B化合物：
Figure BDA0002936460990000252
(c)使根据步骤(b)的反应产物与式C化合物反应以形成式D化合物：
Figure BDA0002936460990000253
其中，R1如上对式(I’)、式(II’)或式(III’)化合物的定义。
在一些实施方案中，提供了制备式A化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供式M化合物：
Figure BDA0002936460990000254
(b)使所述式M化合物与适当的试剂反应以形成式N化合物：
Figure BDA0002936460990000255
(c)使根据步骤(b)的反应产物与适当的试剂反应以形成式J化合物：
Figure BDA0002936460990000256
(d)使根据步骤(c)的反应产物与适当的试剂反应以形成式K化合物
Figure BDA0002936460990000257
本发明的一个方面涉及化合物，这些化合物是或可以是功能障碍的XPO1活性的调节剂。
本发明的一个方面涉及功能障碍的XPO1活性的调节剂在制备用于治疗、预防、抑制或消除肿瘤的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及功能障碍的XPO1活性的调节剂在制备药物中的用途，所述药物用于通过调节患者中功能障碍的XPO1活性而治疗、预防、抑制或消除所述患者中障碍、疾病或医学病状。
本发明还描述了一种或多种合成本发明化合物的方法。
本发明还描述了本发明化合物的一种或多种用途。
本发明还描述了本发明化合物与辅助剂的一种或多种用途，例如与肿瘤坏死因子(TNF)、粒细胞集落刺激因子(GCSF)或其它化学治疗剂一起使用。
本发明还描述了一种或多种制备各种包含本发明化合物的药物组合物的方法。
本发明还描述了本发明的各种药物组合物在制备药物中的一种或多种用途，所述药物用于通过调节患者中功能障碍的XPO1活性而治疗、预防、抑制或消除所述患者中障碍、疾病或医学病状。
本发明的化合物的药物组合物及其制备和施用
本发明提供了包含本发明化合物(例如示例化合物)的药物组合物。根据本发明的具体实施例，药物组合物可以进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶剂及其组合。
本发明提供了治疗、预防或改善疾病或障碍的方法，包括施用安全有效量的含有本发明化合物和一种或多种治疗活性剂的药物组合。其中，药物组合包含一种或多种用于治疗癌症的其它药物。
本文公开的药物组合物的化合物的量是指可以被有效检测出调节生物样品和患者中功能障碍的XPO1活性的量。可以以在施用途径和治疗持续时间方面提供最佳药物功效(其不限于期望的治疗效果)的剂量向需要这种治疗的受试者施用活性成分。剂量因患者而异，这取决于疾病的性质和严重程度、患者的体重、患者随后的特殊饮食、同时用药以及本领域技术人员将认识到的其它因素。根据具体应用，单位剂量制剂中活性化合物的量可以在约1mg至约1000mg、优选在约1mg至约500mg、更优选在约1mg至约250mg、再更优选在约1mg至约50mg变化或调整。
所使用的实际剂量可以根据患者的需求和所治疗病状的严重性而变化。确定用于特定情况的合适剂量方案在本领域技术范围内。为了方便起见，可以根据需要将每日总剂量分开并在一天中分批施用。本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的施用量和频率将根据主治医生的判断来调节，其中要考虑诸如年龄、患者的病状和体型以及被治疗症状的严重性等因素。口服施用的典型推荐每日剂量方案可以为约1mg/天至约200mg/天、优选为10mg/天至100mg/天，其可以以单剂量或多剂量施用。在另一个实施方案中，每位患者每天约1mg至50mg。
还应理解，本发明的某些化合物可以以游离形式存在以用于治疗，或在适当情况下以其药学上可接受的衍生物或前药存在。药学上可接受的衍生物包括药学上可接受的盐、酯、这样的酯的盐或任何其它加合物或衍生物，其在向有此需要的患者施用后直接或间接提供本文另外描述的化合物或其治疗有效的代谢物或残基。
本发明的药物组合物可以以散装形式制备和包装，其中可以提取安全有效量的本文公开的式(I-V)化合物然后例如以粉剂或糖浆给予患者粉剂。通常，每天向患者施用0.0001至10mg/kg体重的剂量水平以获得对功能障碍的XPO1活性的有效调节。或者，本发明的药物组合物可以以单位剂型制备和包装，其中每个物理上离散的单元包含安全有效量的本文公开的式(XPO1活性)化合物。当以单位剂型制备时，本发明的药物组合物通常包含约0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg、或更优选地25mg至60mg的本发明化合物。
当本发明的药物组合物除了本发明化合物之外还包含一种或多种其它活性成分时，本发明化合物与第二活性成分的重量比可以变化并且取决于每种成分的有效剂量。因此，例如当本发明化合物与另一药剂组合时，本发明化合物与另一药剂的重量比通常在约1000:1至约1:1000的范围，例如约200:1至1:200。本发明化合物和其它活性成分的组合通常也在上述范围内，但是在每种情况下，应使用组合中每种活性成分的有效剂量。
如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指参与赋予药物组合物形式或稠度的药学上可接受的材料、组合物或载剂。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，使得避免在向患者施用时将大幅度降低本发明化合物的功效并产生药物学上不可接受的组合物相互作用。另外，每种赋形剂当然必须具有足够高的纯度以使其在药学上可接受。
合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选的特定剂型而变化。另外，可以选择合适的药学上可接受的赋形剂，因为它们可以在组合物中发挥特定功能。例如，可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有促进产生均匀剂型的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有促进产生稳定剂型的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为一旦施用于患者，它们具有促进将本发明化合物从一个器官或机体的一部分携带或运输到另一器官或机体的另一部分的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有增强患者依从性的能力。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、助溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员将理解，取决于制剂中存在多少赋形剂和制剂中存在什么其它成分，某些药学上可接受的赋形剂可以发挥多于一种的功能并且可以发挥替代的功能。
技术人员具有本领域的知识和技能，以使他们能够选择适当量的合适的药学上可接受的赋形剂用于本发明。另外，技术人员可获得描述药学上可接受的赋形剂的资源，并且这些资源可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。示例包括《雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》(Mack Publishing Company)、《药物添加剂手册(The Handbook of Pharmaceutical Additives)》(Gower Publishing Limited)，以及《药物赋形剂手册(The Handbook of Pharmaceutical Excipients)》(the AmericanPharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
在“《雷明顿：药学的科学与实践(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)》,第21版,2005,D.B.Troy编,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia”和“《制药技术百科全书(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)》,J.Swarbrick和J.C.Boylan编,1988-1999,Marcel Dekker,New York”(其每个的内容通过引用并入本文)中公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体及其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容，例如通过产生任何不希望的生物学作用或以有害的方式与药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用，否则预期其用途在本发明的范围内。
使用本领域技术人员已知的技术和方法制备本发明的药物组合物。《雷明顿药物科学》(Mack Publishing Company)中描述了本领域中常用的一些方法。
因此，本发明的另一方面涉及制备药物组合物的方法。药物组合物包含本文公开的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、载剂或其组合，该方法包括混合各种成分。包含本文公开的化合物的药物组合物可以例如在正常的环境温度和压力下制备。
本发明化合物通常将配制成适合通过所需施用途径施用于患者的剂型。例如，剂型包括适于(1)口服施用，例如片剂、胶囊剂、囊片(caplets)、丸剂、锭剂(troches)、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香囊(sachets)和扁囊剂(cachets)；(2)肠胃外施用，例如无菌溶液、混悬剂和用于重构的粉剂等；(3)透皮施用，例如透皮贴剂；(4)直肠施用，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部施用，例如霜剂、软膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
本文提供的药物组合物可以以压制片剂、模印片剂(tablet triturates)、可咀嚼锭剂(lozenges)、速溶片剂、多重压制片剂或者肠溶衣片剂、糖衣或薄膜衣片剂提供。肠溶衣片剂是用抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片剂，从而保护活性成分不受胃的酸性环境的影响。肠溶衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。糖衣片剂是被糖衣包围的压制片剂，其可能有益于掩盖令人讨厌的味道或气味并保护片剂免于氧化。膜衣片剂是覆盖有水溶性材料的薄层或薄膜的压制片剂。膜衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。膜衣具有与糖衣相同的一般特性。多重压制片剂是通过多余一个压制循环制成的压制片剂，包括分层片剂、压制包衣或干包衣片剂。
片剂剂型可以由粉末、结晶或颗粒形式的活性成分单独或与本文所述的一种或多种载体或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合制备。调味剂和甜味剂在可咀嚼的片剂和锭剂(lozenges)的形成中特别有用。
本文提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制成。硬明胶胶囊，也称为干填充胶囊(DFC)，由两个部分组成，一个部分在另一个部分上滑动，从而完全封闭住活性成分。软弹性胶囊(SEC)是柔软的球形外壳(例如明胶壳)，可通过添加甘油、山梨糖醇或类似的多元醇来增塑。明胶软外壳可以包含防腐剂以防止微生物的生长。合适的防腐剂是如本文所述的那些，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及抗坏血酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可以被封装在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸亚丙基酯、植物油或甘油三酸酯中的溶液剂和混悬剂。含有这种溶液剂的胶囊可以如美国专利No.4,328,245、No.4,409,239和No.4,410,545所述制备。如本领域技术人员已知的，还可以将胶囊包衣以改变或维持活性成分的溶解。
本文提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型提供，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂是两相体系，其中一种液体以小液滴形式分散在另一种液体中，可以是水包油或油包水。乳剂可包括药学上可接受的非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。醇水溶液可以包括药学上可接受的缩醛，例如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，如乙醛二乙缩醛)；以及具有一个或多个羟基基团的与水可混溶的溶剂，例如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清、甜味的和水醇溶液剂。糖浆剂是糖(例如蔗糖)的浓缩水性溶液剂，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如聚乙二醇中的溶液可以用足够量的药学上可接受的液体载体(例如水)稀释，以方便地被测量而用于施用。
其它有用的液体和半固体剂型包括但不限于含有本文提供的活性成分的那些，以及二烷基化的单或聚亚烷基二醇，包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包含一种或多种抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、对苯二酚、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
适当时，可以将用于口服施用的剂量单位制剂微囊化。该制剂还可以制备成延长或维持释放，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡等中。
本文提供的用于口服施用的药物组合物也可以以脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可以如美国专利No.6,350,458中所述制备。
本文提供的药物组合物可以以非泡腾或泡腾的颗粒剂和粉剂形式提供，以重构为液体剂型。非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和调味剂可以用于所有以上剂型。
本文公开的化合物也可以偶联至作为靶向药物载体的可溶性聚合物。这样的聚合物可以涵盖被棕榈酰基取代的聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺基苯酚，聚羟乙基天冬酰胺基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸。所述化合物还可以偶联至适于实现药物的受控释放的一类可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
本文提供的药物组合物可以配制成即释或调释剂型，包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向和程序化释放形式。
本文提供的药物组合物可以与不损害期望的治疗作用的其它活性成分或与补充期望的作用的物质共同配制。
本文提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入进行肠胃外施用，以局部或全身施用。如本文所用，肠胃外施用包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内(intraventricular)、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下施用。
本文提供的药物组合物可以以适合于肠胃外施用的任何剂型配制，包括溶液剂、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米系统和适合于注射前配制在液体中的溶液剂或混悬剂的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法制备(参见，《雷明顿：药学的科学与实践》，同上)。
旨在用于肠胃外施用的药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性载剂、水混溶性载剂、非水性载剂、防止微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解度增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、螯合(sequestering或chelating)剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
合适的水性载剂包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格(Ringers)注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸林格注射液。非水性载剂包括但不限于植物来源的不挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、以及椰子油和棕榈籽油的中链甘油三酯。水混溶性载剂包括但不限于乙醇、1,3-丁二醇、液态聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
合适的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、以及山梨酸。合适的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂是本文所述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂是本文所述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本文所述的那些，包括聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。合适的螯合(sequestering或chelating)剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精，β-环糊精，羟丙基-β-环糊精，磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁醚7-β-环糊精(
Figure BDA0002936460990000311
CyDex,Lenexa,Kans.)。
本文提供的药物组合物可以配制用于单剂量或多剂量施用。单剂量制剂包装在安瓿瓶、小瓶或注射器中。多剂量肠胃外制剂必须含有抑制细菌浓度的或抑制真菌浓度的抗微生物剂。如本领域已知和实践的，所有肠胃外制剂必须是无菌的。
在一个实施方案中，药物组合物以即用型无菌溶液剂提供。在另一个实施方案中，药物组合物以待在使用前用无菌载剂重构的无菌干燥可溶性产品提供，包括冻干粉剂和皮下注射片剂。在又一个实施方案中，药物组合物以即用型无菌混悬剂提供。在又一个实施方案中，药物组合物以待在使用前用载剂重构的无菌干燥不溶性产品提供。在另一个实施方案中，药物组合物以即用型无菌乳剂提供。
药物组合物可以配制成混悬液、固体、半固体或触变液体，以作为植入的贮库施用。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物分散在固体内部基质中，该内部基质被不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合物膜包围。
合适的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、碳酸硅酮共聚物、亲水性聚合物，例如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶，胶原蛋白、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
合适的外部聚合物膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯，氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物，离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、和乙烯/乙烯基氧乙醇共聚物。
在另一方面，本发明的药物组合物被制备成适于通过吸入例如以干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液剂组合物向患者施用的剂型。在一个实施方案中，本发明涉及适于通过吸入以干粉向患者施用的剂型。在一个实施方案中，本发明涉及适于通过吸入以干粉向患者施用的剂型。通过吸入递送至肺的干粉组合物通常包含作为细粉末的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及作为细粉末的一种或多种药学上可接受的赋形剂。特别适合用于干粉的药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员已知的，并且包括乳糖、淀粉、甘露醇以及单糖、二糖和多糖。可以通过例如微粉化和研磨来制备细粉末。通常，尺寸减小的(例如微粉化的)化合物可以由约1至约10微米的D50值来定义(例如使用激光衍射测量)。
可以通过将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐混悬或溶解在液化推进剂中来形成气雾剂。合适的推进剂包括卤代烃、烃和其它液化气体。代表性的推进剂包括：三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含式(A)化合物或其药学上可接受的盐的气雾剂通常将通过计量吸入器(MDI)施用于患者。这样的设备是本领域技术人员已知的。
气雾剂可包含通常与MDI一起使用的另外的药学上可接受的赋形剂，例如表面活性剂、润滑剂、助溶剂和其它赋形剂，以改善制剂的物理稳定性、改善阀性能、改善溶解度或改善味道。
适用于透皮施用的药物组合物可以以旨在长时间与患者的表皮保持紧密接触的离散的贴剂存在。例如，可以如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中一般描述的电离子透入疗法(iontophoresis)从贴剂递送活性成分。
适用于局部施用的药物组合物可以配制成软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。软膏剂、霜剂和凝胶剂可以用例如添加有合适的增稠剂和/或胶凝剂和/或溶剂的水性或油性基质配制。因此，这样的基质可以例如包括水和/或油(例如液体石蜡或植物油，如花生油或蓖麻油)，或溶剂(如聚乙二醇)。可以根据基质的性质使用的增稠剂和胶凝剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、聚羧乙烯(carboxypolymethylene)和纤维素衍生物、和/或单硬脂酸甘油酯和/或非离子乳化剂。
洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还将包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂或增稠剂。
可以借助任何合适的粉末基质例如滑石粉、乳糖或淀粉来形成用于外部施用的粉剂。可以用还包含一种或多种分散剂、增溶剂、助悬剂或防腐剂的水性或非水性基质配制滴剂。
可通过每天一次或多次施用于患处来施用局部制剂；在皮肤区域上，可以有利地使用闭塞敷料。可以通过粘合剂储库系统实现连续或延长的递送。
本发明化合物和组合物的用途
本文公开的本发明的化合物或药物组合物可以用于制备用于治疗、预防、改善或减轻受试者中障碍或疾病或癌症的药物，以及用于调节(例如阻断)功能障碍的XPO1活性的其它药物，并且本发明的化合物具有优异的药代动力学和药效动力学性质和较小的毒副作用。
具体地，本发明的组合物的化合物的量可以有效地和可检测地调节功能障碍的XPO1活性。本发明的化合物或药物组合物可用于预防、治疗或缓和与功能障碍的XPO1活性有关的疾病。
治疗方法
在一个实施方案中，本文公开的治疗包括向有需要的患者施用安全有效量的本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物。本文公开的每个实施例包括治疗上述疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用安全有效量的本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明的化合物或其药物组合物可以通过任何合适的施用途径施用，包括全身施用和局部施用二者。全身施用包括口服施用、肠胃外施用、透皮施用和直肠施用。肠胃外施用是指除肠内或透皮之外的施用途径，并且通常是通过注射或输注。肠胃外施用包括静脉内、肌内和皮下注射或输注。局部施用包括应用于皮肤以及眼内、阴道内、吸入和鼻内施用。在一个实施方案中，本发明的化合物或其药物组合物可以口服施用。在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药物组合物可以通过吸入施用。在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药物组合物可以鼻内施用。
在一个实施方案中，本发明的化合物或其药物组合物可以一次施用或根据其中在给定的时间段内以不同的时间间隔施用多个剂量的给药方案施用。例如，剂量可以每天一次、两次、三次或四次施用。在一个实施方案中，剂量每天一次施用。在另一个实施方案中，剂量每天两次施用。可以施用剂量直至达到期望的治疗效果或无限期地维持期望的治疗效果。用于本发明化合物或其药物组合物的合适的给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如其吸收、分布以及代谢和消除的半衰期，这可以由技术人员确定。另外，对于本发明的化合物或其药物组合物的合适的给药方案(包括施用这种方案的持续时间)取决于所治疗的疾病、所治疗疾病的严重程度、所治疗患者的年龄和身体状况、所治疗患者的病史、同时治疗的性质、期望的治疗效果以及技术人员的知识和专长内的类似因素。这些技术人员将进一步理解，鉴于个体患者对给药方案的耐受性或随着时间因个体患者需求的变化，可能需要调整合适的给药方案。
本发明的化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时或在其之前或之后施用。本发明的化合物可以与其它药剂通过相同或不同的施用途径分开施用，或在同一药物组合物中一起施用。
本发明的药物组合物或组合可以为单位剂量，对于约50-70kg的受试者，为约1-1000mg活性成分，优选约1-500mg、或约1-250mg、或约1-150mg、或约0.5-100mg、或约1-50mg的活性成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于受试者的物种、体重、年龄和个体状况、所治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进展所必需的每种活性成分的有效量。
可以有利地使用哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、非人灵长类动物(例如猴子)，或者分离的器官、组织及其制备物，将上述剂量特性与体外和体内测试相关联。本发明的化合物可以以溶液剂(例如优选水性溶液剂)的形式在体外应用，并且可以通过局部、吸入、肠内或肠胃外、有利地静脉内(例如以混悬剂或水性溶液剂)在体内应用。
在一个实施方案中，本文公开的化合物的治疗有效剂量为每天约0.1mg至约1000mg。药物组合物应提供约0.1mg至约1000mg化合物的剂量。在一个具体实施方案中，制备药物剂量单位形式以使得每个剂量单位形式提供约1mg至约1,000mg、约10mg至约500mg、约20mg至约200mg、约25mg至约100mg、或约30mg至约60mg的活性成分或必要成分的组合。在一个具体实施方案中，制备药物剂量单位形式以提供约1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg的活性成分。
本发明的优选实施方案
常规合成程序
提供以下实施例以便可以更充分地理解本发明。然而，应当理解，这些实施方案仅提供了实施本发明的方法，并且本发明不限于这些实施方案。
通常，本文公开的化合物可以通过本文所述的方法制备，其中除非另有说明，否则取代基如以上式(I’–III’)所定义。提出以下非限制性方案和实施例以进一步举例说明本发明。
本领域熟练技术人员将认识到，所描述的化学反应可以容易地适于制备本文公开的许多其它化合物，并且用于制备本文公开的化合物的替代方法被认为在本文公开的范围内。本领域技术人员将认识到，如以下实施例所证明的，可以改变起始原料并采用额外的步骤来生产本发明所涵盖的化合物。在某些情况下，可能需要保护某些反应性官能团以实现上述转化中的一些。通常，对于有机合成领域的技术人员而言，对保护基团的这种需要以及连接和除去这些基团所需的条件将是明显的。例如，通过对于本领域技术人员明显的修饰(例如通过适当地保护干扰基团、通过利用除了描述的那些之外的本领域已知的其它合适试剂和/或通过对反应条件进行常规修改)可以成功地进行根据本发明未举例示出的化合物的合成。或者，已知的反应条件或本发明公开的反应将被认为具有制备本文公开的其它化合物的适用性。
在以下描述的实施例中，除非另有说明，否则所有温度均以摄氏度为单位。试剂购自商业供应商，例如Aldrich Chemical Company、Arco Chemical Company和AlfaChemical Company，除非另有说明，否则无需进一步纯化即可使用。
化合物的制备
可以使用任何已知的有机合成技术来制备本发明的化合物，包括其盐、酯、水合物或溶剂合物，并且可以根据许多可能的合成途径中的任何一种来合成。
用于制备本发明化合物的反应可以在合适的溶剂中进行，合适的溶剂可以由有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂可以在进行反应的温度下(例如可以在从溶剂的冻结温度到溶剂的沸腾温度范围内)与起始原料(反应物)、中间体或产物基本上不反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于具体反应步骤，技术人员可以选择用于具体反应步骤的合适溶剂。
可以根据本领域已知的任何合适的方法监测反应。例如，可以通过诸如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如UV可见光)、质谱法之类的光谱方法或通过诸如高效液相色谱(HPLC)、液相色谱-质谱(LCMS)或薄层色谱(TLC)之类的色谱方法来监测产物形成。化合物可以由本领域技术人员通过多种方法纯化，包括高效液相色谱(HPLC)(“Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific MethodOptimization”,Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,Andrew P.CombsJ.Combi.Chem.2004,6(6),874-883，其通过引用整体并入本文)和正相硅胶色谱法。
可以使用以下描述的方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法，或者如本领域技术人员所理解的在其变化形式来合成本发明的化合物。优选的方法包括但不限于以下描述的那些方法。具体地，本发明的式(A)的化合物可以通过遵循以下列出的示例性通一般合成方案中概述的步骤来合成，并且合成方案中所包括的反应物或反应物的化学基团的缩写为在实施例中定义。
方案1：以下反应序列用于合成结构A1的化合物
Figure BDA0002936460990000361
针对A1结构的合成可以根据参考文献(1.Chemistry-A European Journal,2012,18,10234-10238；2.WO2013/19548；3.Bioorganic&Medicinal Chemistry,2008,16,9487-9497；4.Organic Letter,2014,16,4268-4271)中公开的相关程序进行，但不限于这些公开的程序。其中，PG独立地选自卤素(Cl、Br、I)、CN、N3、NH2、-COO-C1-6烷基、C2-6烯烃、C2-6烯烃-芳基。硝基化合物1-1用NBS溴化，然后用铁还原，得到中间体1-2，将其进一步氰化并碘化，得到化合物1-3。然后将三氟甲基基团加到芳基环上，得到重要的中间体化合物A1。
方案2：以下反应序列用于合成结构A2的化合物
Figure BDA0002936460990000362
有替代方法合成化合物A2。针对A2结构的合成可以根据参考文献(1.Chemistry-AEuropean Journal,2012,18,10234-10238；2.WO2013/19548；3.Bioorganic&MedicinalChemistry,2008,16,9487-9497；4.Organic Letter,2014,16,4268-4271)中公开的相关程序进行，但不限于这些公开的程序。硝基化合物2-1用NBS溴化，然后用铁还原以得到中间体2-2，将其进一步氰化并碘化，得到化合物1-3。将化合物3在酸性条件下环化以形成三唑化合物2-4，使用三苯基甲基氯(TrtCl)保护三唑胺基团以形成稳定的化合物2-5。使用铜催化的三氟甲基化反应方法将三氟甲基基团引入化合物2-6中。之后，将化合物2-6与烯烃和胺或衍生物缀合，得到最终产物A2。
方案3：以下反应序列用于合成结构A3的化合物
Figure BDA0002936460990000371
针对A3结构的合成可以根据参考文献(1.WO2014205393；2.Chemistry-AEuropean Journal,2012,18,1914-1917；3.Journal of Medicinal Chemistry,1995,38,3287-3296)中公开的相关程序进行，但不限于这些公开的程序。化合物3-1由方案1合成，经过一系列步骤以得到二溴化物化合物3-2，然后除去一个溴以得到烯烃化合物3-3。在铃木反应(Suzuki reaction)条件下，可以合成各种化合物并进行酰胺化，以得到最终产物A3。
示例性化合物的制备和表征
本公开内容涵盖的化合物可以通过不同的方案制备。下面描述了通过各种方案制备10种示例性化合物的详细过程，并且还列出了表征结果。
除非另有说明，否则所有试剂均购自商业供应商，并且无需进一步纯化。必要时采用标准方法进行溶剂干燥。用于薄层色谱(TLC)的板是预先涂在铝板上的E.Merck硅胶60F254(厚度为0.24nm)，其然后在UV光(365nm和254nm)下或通过用乙醇中的5％十二钼磷酸染色然后加热进行可视化。柱色谱法使用购自商业供应商的硅胶(200-400目)进行。在室温下，在Agilent 400-MR NMR光谱仪(对于1H，400.00MHz)上记录1H NMR光谱。溶剂信号用作1H NMR的参照(CDCl3，7.26ppm；CD3OD，3.31ppm；DMSO-d6，2.50ppm；D2O，4.79ppm)。以下缩写用于解释多重性：s＝单峰；d＝双峰；t＝三峰；q＝四峰；br.s.＝宽单峰；dd＝双重双峰；td＝三重双峰；dt＝双重三峰；dq＝双重四峰；m＝多重峰。实验细节中使用的其它缩写如下：δ＝自四甲基硅烷向下场的百万分之化学位移份数；Ar＝芳基；Ac＝酰基；Boc＝叔丁氧基羰基；Bn＝苄基；DCM＝二氯甲烷；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DIPEA＝二异丙基乙胺；DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶；DMSO＝二甲基亚砜；EA＝乙酸乙酯；Et＝乙基；Me＝甲基；Hz＝赫兹；HPLC＝高效液相色谱；J＝偶合常数(NMR中)；min＝分钟；h＝小时；NMR＝核磁共振；prep＝制备型；t-Bu＝叔丁基；iPr＝异丙基；TBAF＝氟化四丁基铵；tert＝叔；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；TLC＝薄层色谱。
实施例
应当注意，以下详细描述的本发明实施方案仅是示例性的，用于解释本发明，而不应解释为限制本发明。没有具体技术或条件的实施例可以根据本领域文献中的技术或条件或根据产品说明书来实施。没有制造商的试剂或仪器可通过常规购买获得。本领域技术人员将认识到，如以下实施例所证明的，可以改变起始原料并采用额外的步骤来生产本发明所涵盖的化合物。
Figure BDA0002936460990000381
实施例1：(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡嗪-2-基)丙烯酰肼(I)
Figure BDA0002936460990000391
步骤1：丙炔酸异丙酯(2)的合成
在25℃，向丙炔酸1(30g，0.43摩尔)在异丙醇(100mL)中的混合物中加入BF3醚化物(122.1g，0.86摩尔)。搅拌10分钟后，将反应混合物加热至90℃并搅拌2h。通过TLC监测反应的完成。使反应混合物降至25至30℃，并用碎冰淬灭，然后用二氯甲烷(2×150mL)萃取。有机层先后用水和盐水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到丙炔酸异丙酯(35.2g，73％产率)。
步骤2：(Z)-3-碘代丙烯酸异丙酯(3)的合成
在25℃，将丙炔酸异丙酯2(35.2g，0.31mmol)加入到乙酸(200mL)中，并将反应混合物搅拌10分钟。伴随搅拌加入碘化钠(70.0g，0.47mmol)(观察到深棕色)。将温度升高至110℃，并将反应在该温度保持2h。通过TLC监测反应的完成。将反应混合物冷却至室温，用冰冷的水(200mL)淬灭并搅拌30分钟。将甲基叔丁基醚(MTBE)(200mL)加入到反应混合物中，并再搅拌30分钟。分离有机层，并用MTBE(200mL)再次萃取水层。合并的有机层用NaHCO3(2×100mL)、NaHSO3(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中于35℃浓缩，得到(Z)-3-碘代丙烯酸异丙酯(48.5g，61％产率)，为浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDC13)δ7.38(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),5.07-5.13(m,1H),1.27(d,J＝8.0Hz,6H).
步骤3：(3-溴-5-硝基苯基)五氟硫烷(5)的合成
向250mL圆底烧瓶中加入化合物4(9.25g，37.1mmol)、TFA(20mL)和浓H2SO4(100mL)，然后将混合物剧烈搅拌，并在30min内分批加入NBS(9.92g，55.7mmol)，并将反应于25℃搅拌12h。将混合物倒入冰水中，用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(3×100mL)和水(3×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物在硅胶柱上用PE:EA＝25:1洗脱而纯化，得到标题化合物5(12.04g，99％产率)，为浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDC13)δ8.57(s,1H),8.55(s,1H),8.22(s,1H).
步骤4：3-溴-5-(五氟硫烷基)苯胺(6)的合成
在25℃，向化合物5(5.9g，18.0mmol)在MeOH(40mL)溶液和水(10mL)中的溶液中加入Fe(5.0g，90mmol)和NH4Cl(4.8g，90mmol)。将混合物在90℃搅拌2h，然后过滤，用MeOH(20mL)洗涤并除去溶剂。向残余物中加入EA(100mL)，并用水(3×50mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物在硅胶柱上用PE:EA＝10:1洗脱而纯化，得到标题化合物6(5.1g，96％产率)，为浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDC13)δ7.35(s,1H),7.20(s,1H),6.99(s,1H)
步骤5：3-氨基-5-(五氟硫烷基)苄腈(7)的合成
向250mL的圆底烧瓶中加入化合物6(8.68g，29.2mmol)和NMP(100mL)，然后加入CuCN(5.26g，58.5mmol)，并将反应在N2气氛中于180℃搅拌6h。将混合物冷却至25℃并过滤。向滤液中加入EA(200mL)，并用水(3×200mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗产物在硅胶柱上用洗脱溶剂PE:EA＝10:1纯化，得到标题化合物7(3.3g，46％产率)，为浅黄色固体。
步骤6：3-碘代-5-(五氟硫烷基)苄腈(8)的合成
将化合物7(4.23g，17.3mmol)在浓H2SO4(8.7mL)和水(17.3mL)的混合物中混悬，并冷却至0℃。在1h内加入NaNO2(1.23g，17.9mmol)的H2O(3.5mL)溶液，并将所得混合物在0℃进一步搅拌1h。然后在1h内逐滴加入CuI(173mg，0.87mmol)、KI(3.05g，18mmol)的H2O(3.5mL)溶液，然后将混合物在25℃搅拌10h。向混合物中加入EA(100mL)，并用H2O(3×50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗产物在硅胶柱上用洗脱溶剂PE:EA＝5:1纯化，得到标题化合物8(3.65g，59％产率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDC13)δ8.28(s,1H),8.13(s,1H),8.01(s,1H).
步骤7：3-碘代-5-(五氟硫烷基)苯并硫代酰胺(9)的合成
向化合物8(3.6g，10mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入NaHS(1.1g，20mmol)和MgCl2 .6H2O(2g，10mmol)，将混合物在25℃搅拌2h。向混合物中加入EA(100mL)，并用H2O(3×50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物9(3.8g，98％产率)，其无需任何纯化即可用于下一步。
MS(ESI):[M+H+]＝389.9
步骤8：3-(3-碘代-5-(五氟硫烷基)苯基)-1H-1,2,4-三唑(10)的合成
向化合物9(3.32g，8.53mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入N2H4 .H2O(853mg，17.1mmol)，将混合物在25℃搅拌3h。然后加入甲酸(10mL)，并将混合物在90℃搅拌3h。将反应冷却至25℃，并用饱和NaHCO3(50mL)淬灭，用EA(50mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物10(3.36g，99％产率)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
MS(ESI):[M+H+]＝397.9
步骤9：3-(3-碘代-5-(五氟硫烷基)苯基)-1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑(11)的合成
向化合物10(3.37g，8.53mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入Et3N(1.29g，12.8mmol)和TrtCl(3.57g，12.8mmol)，将混合物在25℃搅拌2h，然后用水(3×50mL)洗涤。将有机层干燥并在真空中浓缩。将粗产物在硅胶柱上用洗脱溶剂DCM:MeOH＝50:1纯化，得到标题化合物11(5.36g，98％产率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.46(s,1H),8.05(s,1H),8.01(s,1H),7.37-7.15(m,15H).
步骤10：3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑(12)的合成
向100mL的三颈烧瓶中填充化合物11(5.36g，8.4mmol)、KF(1.46g，25.2mmol)、CuI(320mg，1.7mmol)、1,10-菲咯啉(306mg，1.7mmol)，然后将烧瓶中的粗材料在N2气氛中抽真空3次。然后将DMSO(20mL)和DMF(10mL)、TMSCF3(4.76g，33.6mmol)和B(OMe)3(2.55g，25.2mmol)的混合溶液加入上述反应溶液中，然后将反应在70℃和N2气氛中搅拌24h。将混合物冷却至25℃并过滤。向滤液中加入EA(100mL)，并用H2O(3×50mL)和盐水(3×50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物12(4.88g，99％产率)，为黑色固体，其无需任何纯化即可用于下一步。
19F NMR(400MHz,CDCl3)δ62.45ppm,-62.79ppm.
步骤11：3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑(13)的合成
向化合物12(4.88g，8.4mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入TFA(1.67g，14.3mmol)和Et3SiH(1.95g，16.8mmol)，将混合物在25℃搅拌1h，然后真空浓缩以除去有机溶液。向残余物中加入EA(100mL)，并用H2O(3×50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物在硅胶柱上用PE:EA＝1:1洗脱而纯化，得到标题化合物13(2.1g，74％产率)，为浅黄色固体。
MS(ESI):[M+H+]＝340.1
步骤12：(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸异丙酯(14)的合成
向化合物13(2.1g，6.2mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入DABCO(1.39g，12.4mmol)和化合物3(2.08g，8.7mmol)，将混合物在25℃搅拌3h，然后用饱和NH4Cl(50mL)淬灭，用EA(100mL)萃取。有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗产物在硅胶柱上用PE:EA＝30:1洗脱而纯化，得到标题化合物14(2.09g，75％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H+]＝452.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.51(s,1H),8.34(s,1H),8.11(s,1H),7.96(d,J＝14.1Hz,1H),7.69(d,J＝13.7Hz,1H),5.15(m,1H),1.32(d,J＝6.3Hz,6H).
步骤13：(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(15)的合成
向化合物14(2.09g，4.63mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(3.34g，55.6mmol，1N在56mL H2O中)，将混合物在25℃搅拌3h，然后用1N HCl酸化至pH＝3，用EA(3×100mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物15(1.89g，99％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H+]＝410.0
步骤14：(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡嗪-2-基)丙烯酰肼(I)
向化合物15(1.01g，2.5mmol)、16(826mg，7.5mmol)、DIEA(1.29g，10mmol)在EA/DCM(10mL/10mL，v/v)中的溶液中加入T3P(6.36g，10mmol，在EA中50％)。将混合物在-40℃搅拌3h，然后将有机溶液在真空中浓缩。向残余物中加入EA(100ml)，并用H2O(3×50mL)洗涤。浓缩有机相，并通过制备型TLC(DCM:MeOH:NH3 .H2O＝15:1:0.1)纯化，得到标题化合物I(594mg，48％产率)，为黄色固体。
MS(ESI):[M+H+]＝502.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.56(s,1H),9.11(s,1H),8.61(s,1H),8.48(s,1H),8.39(s,1H),8.07(s,2H),7.90(s,1H),7.50(d,J＝10Hz,1H),6.06(d,J＝10.4Hz,1H).
实施例2：(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼(II)
Figure BDA0002936460990000431
步骤1：(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼(II)
向化合物15(40mg，0.1mmol)、2-肼吡啶(32mg，0.3mmol)、DIEA(52mg，0.4mmol)在EA:DCM(1mL:1mL)中的溶液中加入T3P(190mg，0.3mmol，在EA中50％)。将混合物在-40℃搅拌3h，然后将有机溶液在真空中浓缩。向残余物中加入EA(50mL)，并用H2O(3×50mL)洗涤。浓缩有机相，并通过制备型TLC(DCM:MeOH:NH3 .H2O＝15:1:0.1)纯化，得到标题化合物II(23mg，46％产率)，为黄色固体。之后，将该产物用HCl/二噁烷溶液形成，得到固体产物。
MS(ESI):[M+H+]＝501.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.52(s,1H),8.62(s,1H),8.49(s,1H),8.41(s,1H),8.02(m,2H),7.63(d,J＝10.4Hz,1H),7.20(m,1H),7.04(m,1H),6.12(d,J＝10.5Hz,1H).
实施例3：(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-新戊酰基丙烯酰肼(III)
Figure BDA0002936460990000432
步骤1：(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(15)
在0℃，向搅拌的化合物16(150mg，0.33mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中逐滴加入LiOH(2.6mL，2.64mmol，1M)溶液。将反应在25℃搅拌3h。之后，将反应混合物用HCl(1M)淬灭直至pH＝2至3，用EA(3×20mL)萃取。有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物17(125mg，92％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝409.9.
步骤2：(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-新戊酰基丙烯酰肼(III)
将化合物17(125mg，0.31mmol)在DCM:EA(5mL:5mL,v/v)中的搅拌溶液冷却至-78℃，并在0℃加入新戊酰肼(54.0mg，0.46mmol)、DIEA(80.0mg，0.62mmol)和T3P(395mg，0.62mmol，在EA中50wt％)。将反应在25℃搅拌3h，然后用饱和氯化铵(20mL)淬灭。用DCM萃取混合物，并且用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到粗制白色固体。将固体加入MeCN(5mL)，并在25℃搅拌2h，然后过滤，用MeCN(10mL)洗涤，得到标题产物III(110mg，69％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝506.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.66(d,J＝8Hz,2H),8.66(s,1H),8.56(s,1H),8.43(s,1H),7.49(d,J＝10.8Hz,1H),6.04(d,J＝10.4Hz,1H),1.17(s,9H).
实施例4：(E)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺(IV)
Figure BDA0002936460990000441
步骤1：2,3-二溴-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸异丙酯(20)的合成
在0℃，向化合物16(9.0g，20mmol)在DCM(60mL)中的溶液中加入Br2(6.31g,40mmol)，然后将混合物在25℃搅拌10h。将混合物用H2O(3×60mL)和饱和Na2S2O3(60mL)洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到12.2g(99％产率)化合物20，为黄色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝611.9
步骤2：(Z)-2-溴-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸异丙酯(21)的合成
在-20℃，向搅拌的化合物20(12.2g，20mmol)在THF(120mL)中的溶液中逐滴加入氢氧化锂水合物(13mL，40mmol，3M的H2O溶液)。将反应在-20℃搅拌2.5h。之后，将反应混合物用HCl(1M)淬灭直至pH＝4，用EA(200mL)萃取。有机层用H2O(3×100mL)和盐水(3×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物21的粗产物10.6g(99％产率)，为黄色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝529.9
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.47(s,1H),8.76(s,1H),8.75(s,1H),8.59(s,1H),8.07(s,1H),5.25-5.19(m,1H),1.39(d,J＝8Hz,6H).
步骤3：(E)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(嘧啶-5-基)丙烯酸异丙酯(22)的合成
在25℃氮气气氛中，向化合物21(1.06g，2mmol)和嘧啶-5-基硼酸(397mg，3.2mmol)在二噁烷:H2O(10mL:3mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(231mg，0.2mmol)和Cs2CO3(1.3g,4mmol)。将反应混合物在氮气气氛中在85℃搅拌4h。冷却至25℃，并将有机溶液浓缩。向残余物中加入EA(200mL)，然后用H2O(3×100mL)洗涤，有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶柱(PE:EA＝2:1)上纯化，得到603mg化合物22(57％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝530.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),9.19(s,1H),8.78(s,2H),8.68(s,1H),8.38(s,1H),8.13(s,1H),8.09(s,1H),5.13-5.07(m,1H),1.27(d,J＝8Hz,6H).
步骤4：(E)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(嘧啶-5-基)丙烯酸(23)的合成
在0℃，向化合物22(1.16g，2.2mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入AlCl3(1.2g,8.8mmol)。然后将反应混合物在25℃搅拌2.5h，然后温热至30℃并于该温度搅拌0.5h。将反应用H2O(15mL)淬灭，并将有机溶液浓缩。向残余物中加入EA(100mL)，然后用H2O(3×100mL)和HCl溶液(30mL，1N)洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶柱(DCM:MeOH:AcOH＝10:1:0.1，v/v)上纯化，得到684mg化合物23(64％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝487.9
步骤5：(E)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺(IV)的合成
在0℃，向搅拌的化合物23(684mg，1.4mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中加入NMM(283mg，2.8mmol)，并且逐滴加入碳酰氯异丙酯(346mg，2.8mmol)。将反应在0℃搅拌20min。之后，在0℃向混合物中加入NH4OH(294mg,8.4mmol)溶液，并将混合物在25℃再搅拌5min，然后用H2O(50mL)淬灭，浓缩有机溶液。向残余物中加入EA(100mL)，然后用H2O(3×100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶柱上用EA洗脱纯化，得到480mg IV(71％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝486.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),9.14(s,1H),8.72(s,2H),8.42(s,1H),8.36(s,1H),8.13(s,1H),8.09(s,1H),7.63(s,1H),7.39(s,1H).
实施例5：(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺(V)
Figure BDA0002936460990000461
步骤1：(E)-2,3-二碘代丙烯酸异丙酯(26)的合成
在25℃，向搅拌的化合物25(336mg，3mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中加入CuI(29mg，0.15mmol)和I2(1.14g,4.5mmol)。将反应在80℃搅拌8h。之后，向混合物中加入MTBE(20mL)，并将混合物用H2O(3×20mL)和饱和Na2S2O3溶液(3×20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶柱上用PE:EA(5:1)洗脱而纯化，得到453mg化合物26(41％产率)，为浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),5.19-5.10(m,1H),1.36(d,J＝6.4Hz,6H).
步骤2：(E)-2-碘代-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸异丙酯(27)和(Z)-2-碘代-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸异丙酯(28)的合成
在0℃，向化合物13(780mg，2.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入DABCO(515mg，4.6mmol)和化合物26(1.68g，4.6mmol)，将混合物在80℃搅拌0.5h，然后用饱和NH4Cl(50mL)淬灭，用EA(100mL)萃取。有机层用盐水(3×50mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶柱上用PE:EA(5:1)洗脱而纯化，得到标题化合物27(1.1g，83％产率)，为白色固体，
MS(ESI):[M+H]+＝577.9
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.52(s,2H),8.04(s,1H),7.57(s,1H),5.22-5.16(m,1H),1.34(d,J＝8Hz,6H).
以及化合物28(210mg,16％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝577.9
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H),8.81(s,1H),8.75(s,1H),8.59(s,1H),8.07(s,1H),5.23-5.17(m,1H),1.38(d,J＝8Hz,6H).
步骤3：(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(嘧啶-5-基)丙烯酸异丙酯(29)和(E)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(嘧啶-5-基)丙烯酸异丙酯(30)的合成
在25℃氮气气氛中，向化合物27(58mg，0.1mmol)和嘧啶-5-基硼酸(20mg，0.16mmol)在二噁烷:H2O(3mL:1mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(8mg，0.01mmol)和K2CO3(28mg,0.2mmol)。将反应混合物在氮气气氛中于50℃搅拌2h。冷却至25℃，并将有机溶液浓缩。向残余物中加入EA(50mL)，然后用H2O(3×50mL)洗涤，有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物在硅胶柱(PE:EA＝2:1)上纯化，得到标题化合物29(24mg，46％产率)，为白色固体，
MS(ESI):[M+H]+＝530.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),9.02(s,1H),8.92(s,2H),8.59(s,1H),8.47(s,1H),8.43(s,1H),8.19(s,1H),5.21-5.16(m,1H),1.25(d,J＝8Hz,6H).
以及化合物30(12mg，23％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝530.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),9.19(s,1H),8.78(s,2H),8.68(s,1H),8.38(s,1H),8.13(s,1H),8.09(s,1H),5.13-5.07(m,1H),1.27(d,J＝8Hz,6H).
步骤4：(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(嘧啶-5-基)丙烯酸(31)的合成
在0℃，向化合物28(20mg，2.2mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入AlCl3(21mg，0.16mmol)。然后将反应混合物在35℃搅拌4h。将反应用H2O(5mL)淬灭，并将有机溶液浓缩。向残余物中加入EA(10mL)，然后用H2O(3×10mL)和HCl溶液(10mL，1N)洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶柱(DCM:MeOH:AcOH＝10:1:0.1，v/v)上纯化，得到10mg化合物31(56％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝487.9.
步骤5：(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺(V)的合成
在0℃，向搅拌的化合物31(10mg，0.02mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中加入NMM(4mg，0.04mmol)，并逐滴加入碳酰氯异丙酯(5mg，0.04mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应在0℃搅拌20min。之后，在0℃，向混合物中加入NH4OH(2mg,0.04mmol)溶液，并将混合物在0℃再搅拌5min，然后用H2O(5mL)淬灭，浓缩有机溶液。向残余物中加入EA(10mL)，然后用H2O(3×10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶柱上用EA洗脱而纯化，得到5mg V(50％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝486.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.96(s,3H),8.66(s,1H),8.52(s,1H),8.44(s,1H),8.10(s,1H),8.00(s,1H),7.93(s,1H).
实施例6：(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(噻唑-2-基)丙烯酰肼(VI)
Figure BDA0002936460990000481
步骤1：(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(噻唑-2-基)丙烯酰肼(VI)的合成
在0℃，向化合物15(100mg，0.24mmol)、2-肼基噻唑盐酸盐(34)(45mg，0.29mmol)在CH3CN:EA(4mL:2mL)中的溶液中加入DIEA(62mg，0.48mmol)和T3P(228mg，0.36mmol，在EA中50％)，然后将混合物在0℃搅拌10h。将混合物浓缩。向残余物中加入EA(50mL)，并用H2O(3×50mL)洗涤。浓缩有机溶液，并在制备型TLC(EA)上纯化，得到8mg化合物VI(7％产率)，为灰色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝506.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),9.58(s,1H),8.65(s,1H),8.53(s,1H),8.43(s,1H),7.57(d,J＝12Hz,1H),7.22(d,J＝4Hz,1H),6.89(d,J＝4Hz,1H),6.04(d,J＝8Hz,1H).
实施例7：(Z)-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)环丙烷碳酰肼(VII)
Figure BDA0002936460990000491
步骤1：(Z)-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)环丙烷碳酰肼(VII)的合成
在0℃，向化合物15(50mg，0.12mmol)、环丙烷碳酰肼(18mg，0.18mmol)在DCM:EA(3mL:3mL)中的溶液中加入DIEA(62mg，0.48mmol)和T3P(305mg，0.48mmol，在EA中50％)，然后将混合物在0℃搅拌1h。将混合物浓缩。向残余物中加入EA(50mL)，并用H2O(3×50mL)洗涤。浓缩有机溶液，并在制备型TLC(EA)上纯化，得到40mg化合物VII(68％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝492.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),10.31(s,1H),9.63(s,1H),8.67(s,1H),8.56(s,1H),8.42(s,1H),7.49(d,J＝12Hz,1H),6.02(d,J＝12Hz,1H),1.71-1.67(m,1H),0.79-0.74(m,4H).
实施例8：(Z)-N'-异丁酰基-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼(VIII)
Figure BDA0002936460990000492
步骤1：(Z)-N'-异丁酰基-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼(VIII)
在0℃，向化合物15(50mg，0.12mmol)、异丁酰肼(18mg，0.18mmol)在DCM:EA(3mL:3mL)中的溶液中加入DIEA(62mg，0.48mmol)和T3P(305mg，0.48mmol，在EA中50％)，然后将混合物在0℃搅拌1h。将混合物浓缩。向残余物中加入EA(50mL)，并用H2O(3×50mL)洗涤。浓缩有机溶液，并在制备型TLC(EA)上纯化，得到40mg化合物VIII(68％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝494.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),10.02(s,1H),9.64(s,1H),8.67(s,1H),8.56(s,1H),8.42(s,1H),7.59(d,J＝12Hz,1H),6.02(d,J＝12Hz,1H),2.55-2.48(m,1H),1.06(d,J＝8Hz,6H).
实施例9：(Z)-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)丁酰肼(IX)
Figure BDA0002936460990000501
步骤1：(Z)-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)丁酰肼(IX)
在0℃，向化合物15(50mg，0.12mmol)、丁酰肼(18mg，0.18mmol)在DCM:EA(3mL:3mL)中的溶液中加入DIEA(62mg，0.48mmol)和T3P(305mg，0.48mmol，在EA中50％)，然后将混合物在0℃搅拌1h。将混合物浓缩。向残余物中加入EA(50mL)，并用H2O(3×50mL)洗涤。浓缩有机溶液，并在制备型TLC(EA)上纯化，得到40mg化合物IX(68％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝494.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),10.04(s,1H),9.63(s,1H),8.67(s,1H),8.55(s,1H),8.42(s,1H),7.49(d,J＝12Hz,1H),6.03(d,J＝12Hz,1H),2.16(t,J＝8Hz,2H),1.61-1.52(m,2H),0.90(t,J＝8Hz,3H).
实施例10：(Z)-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)环丁烷碳酰肼(X)
Figure BDA0002936460990000502
步骤1：2-(环丁烷羰基)肼-1-羧酸叔丁酯(43)的合成
在0℃，向化合物41(500mg，5mmol)、化合物42(726mg，5.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入DIEA(1.29g，10mmol)和T3P(6.36g，10mmol，在EA中50％)，然后将混合物在25℃搅拌1h。将混合物用H2O(3×20mL)洗涤。浓缩有机溶液，并经真空干燥，得到1g化合物43(93％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝215.4
步骤2：环丁烷碳酰肼盐酸盐(44)的合成
向化合物43(1g，4.7mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入HCl在二噁烷中的溶液(10mL，4M)，然后将混合物在25℃搅拌30min。将混合物浓缩并经真空干燥，得到0.7g化合物44(99％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝115.3
步骤3：(Z)-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)环丁烷碳酰肼(X)的合成
在0℃，向化合物15(50mg，0.12mmol)、化合物4(28mg，0.18mmol)在DCM:EA(3mL:3mL)中的溶液中加入DIEA(62mg，0.48mmol)和T3P(305mg，0.48mmol，在EA中50％)，然后将混合物在0℃搅拌1h。将混合物浓缩。向残余物中加入EA(50mL)并用H2O(3×50mL)洗涤。浓缩有机溶液，并在制备型TLC(EA)上纯化，得到11mg化合物X(18％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝506.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.93(s,1H),9.64(s,1H),8.67(s,1H),8.56(s,1H),8.42(s,1H),7.49(d,J＝12Hz,1H),6.02(d,J＝12Hz,1H),3.18-3.10(m,1H),2.23-1.90(m,6H).
实施例11：(Z)-1-甲基-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)环丙烷-1-碳酰肼(XI)
Figure BDA0002936460990000511
步骤1：(Z)-1-甲基-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)环丙烷-1-碳酰肼(XI)
在0℃，向化合物15(40mg，0.1mmol)、化合物4(17mg，0.15mmol)在DCM:EA(3mL:3mL)中的溶液中加入DIEA(52mg，0.4mmol)和T3P(254mg，0.4mmol，在EA中50％)，然后将混合物在0℃搅拌1h。将混合物浓缩。向残余物中加入EA(50mL)，并用H2O(3×50mL)洗涤。浓缩有机溶液，并在制备型TLC(EA)上纯化，得到21mg化合物XI(41％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝506.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),9.65(s,1H),9.62(s,1H),8.65(s,1H),8.54(s,1H),8.40(s,1H),7.49(d,J＝8Hz,1H),6.02(d,J＝8Hz,1H),1.31(s,3H),1.02(s,2H),0.62(s,2H).
实施例12：(Z)-N'-(3-氯-2-(羟甲基)-2-甲基丙酰基)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼(XII)
Figure BDA0002936460990000521
步骤1：2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯(47)的合成
在0℃，向化合物46(116mg，1mmol)、化合物42(145mg，1.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入DIEA(258mg，2mmol)和T3P(1.27g，2mmol，在EA中50％)，然后将混合物在25℃搅拌1h。将混合物用H2O(3×15mL)洗涤。将有机溶液浓缩并经真空干燥，得到230mg化合物47(99％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝231.4
步骤2：3-氯-2-(羟甲基)-2-甲基丙酰肼盐酸盐(48)的合成
向化合物43(230mg，1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入HCl在二噁烷中的溶液(10mL，4M)，然后将混合物在25℃搅拌30min。将混合物浓缩并经真空干燥，得到200mg化合物48(99％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝166.3
步骤3：(Z)-N'-(3-氯-2-(羟甲基)-2-甲基丙酰基)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼(XII)的合成
在0℃，向化合物15(59mg，0.14mmol)、化合物48(45mg，0.22mmol)在DCM:EA(3mL:3mL)中的溶液中加入DIEA(72mg，0.56mmol)和T3P(356mg，0.56mmol，在EA中50％)，然后将混合物在0℃搅拌1h。将混合物浓缩。向残余物中加入EA(50mL)并用H2O(3×50mL)洗涤。浓缩有机溶液，并在制备型TLC(EA)上纯化，得到10mg化合物XII(13％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝559.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),9.88(s,1H),9.63(s,1H),8.66(s,1H),8.55(s,1H),8.40(s,1H),7.49(d,J＝12Hz,1H),6.03(d,J＝12Hz,1H),5.16(s,1H),3.81(s,2H),3.59(s,2H),1.22(s,3H).
实施例13：(Z)-3-甲基-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)丁酰肼(XIII)的一般合成
Figure BDA0002936460990000531
步骤1：(Z)-3-甲基-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)丁酰肼(XIII)的合成
在0℃，向化合物15(50mg，0.12mmol)、3-甲基丁酰肼(21mg，0.18mmol)在DCM:EA(3mL:3mL)中的溶液中加入DIEA(62mg，0.48mmol)和T3P(305mg，0.48mmol，在EA中50％)，然后将混合物在0℃搅拌1h。将混合物浓缩。向残余物中加入EA(50mL)，并用H2O(3×50mL)洗涤。浓缩有机溶液，并在制备型TLC(EA)上纯化，得到37mg化合物XIII(61％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝508.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),10.02(s,1H),9.63(s,1H),8.67(s,1H),8.55(s,1H),8.42(s,1H),7.49(d,J＝12Hz,1H),6.03(d,J＝12Hz,1H),2.07-1.95(m,3H),0.93(d,J＝8Hz,6H).
实施例14：(Z)-N'-乙酰基-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼(XIV)的一般合成
Figure BDA0002936460990000532
步骤1：乙酰肼(52)的合成
向化合物51(2.4g，27.3mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入水合肼(1.03g，20.6mmol)，然后将混合物在80℃搅拌12h。将混合物浓缩并经真空干燥，得到1.3g化合物52(86％产率)，为白色固体。
步骤2：(Z)-N'-乙酰基-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼(XIV)的合成
在0℃，向化合物15(50mg，0.12mmol)、化合物2(14mg，0.18mmol)在DCM:EA(3mL:3mL)中的溶液中加入DIEA(62mg，0.48mmol)和T3P(305mg，0.48mmol，在EA中50％)，然后将混合物在0℃搅拌1h。将混合物浓缩。向残余物中加入EA(50mL)，并用H2O(3×50mL)洗涤。浓缩有机溶液，并在制备型TLC(EA)上纯化，得到20mg化合物XIV(36％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝466.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),10.09(s,1H),9.62(s,1H),8.66(s,1H),8.55(s,1H),8.42(s,1H),7.49(d,J＝12Hz,1H),6.03(d,J＝12Hz,1H),1.91(s,3H).
实施例15：(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-丙酰基丙烯酰肼(XV)
Figure BDA0002936460990000541
步骤1：2-丙酰肼-1-羧酸叔丁酯(57)的合成
在25℃，向化合物56(74mg，1mmol)、化合物42(145mg，1.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入DIEA(258mg，2mmol)和T3P(1.27g，2mmol，在EA中50％)，然后将混合物在25℃搅拌1h。将混合物用H2O(3×20mL)洗涤。浓缩有机溶液并经真空干燥，得到190mg化合物57(99％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝192.3
步骤2：丙酰肼盐酸盐(58)的合成
向化合物3(190mg，1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入HCl在二噁烷中的溶液(10mL，4M)，然后将混合物在25℃搅拌30min。将混合物浓缩并经真空干燥，得到120mg化合物58(94％产率)，为白色固体。
步骤3：(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-丙酰基丙烯酰肼(XV)的合成
在0℃，向化合物15(50mg，0.12mmol)、化合物4(23mg，0.18mmol)在DCM:EA(3mL:3mL)中的溶液中加入DIEA(62mg，0.48mmol)和T3P(305mg，0.48mmol，在EA中50％)，然后将混合物在0℃搅拌1h。将混合物浓缩。向残余物中加入EA(50mL)，并用H2O(3×50mL)洗涤。浓缩有机溶液，并在制备型TLC(EA)上纯化，得到24mg化合物XV(42％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝480.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),10.03(s,1H),9.63(s,1H),8.67(s,1H),8.56(s,1H),8.42(s,1H),7.49(d,J＝12Hz,1H),6.03(d,J＝12Hz,1H),2.20(q,J＝8Hz,2H),1.05(t,J＝8Hz,3H).
实施例16：(Z)-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)环戊烷碳酰肼(XVI)
Figure BDA0002936460990000551
步骤1：2-(环戊烷羰基)肼-1-羧酸叔丁酯(62)的合成
在25℃，向化合物61(114mg，1mmol)、化合物2(145mg，1.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入DIEA(258mg，2mmol)和T3P(1.27g，2mmol，在EA中50％)，然后将混合物在25℃搅拌1h。将混合物用H2O(3×20mL)洗涤。浓缩有机溶液并经真空干燥，得到220mg化合物62(96％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝229.3
步骤2：环戊烷碳酰肼盐酸盐(63)的合成
向化合物62(220mg，1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入HCl在二噁烷中的溶液(10mL，4M)，然后将混合物在25℃搅拌30min。将混合物浓缩并经真空干燥，得到160mg化合物63(97％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝129.3
步骤3：(Z)-N'-(3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰基)环戊烷碳酰肼(XVI)的合成
在0℃，向化合物15(50mg，0.12mmol)、化合物4(30mg，0.18mmol)在DCM:EA(3mL:3mL)中的溶液中加入DIEA(62mg，0.48mmol)和T3P(305mg，0.48mmol，在EA中50％)，然后将混合物在0℃搅拌1h。将混合物浓缩。向残余物中加入EA(50mL)，并用H2O(3×50mL)洗涤。浓缩有机溶液，并在制备型TLC(EA)上纯化，得到30mg化合物XVI(48％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝520.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),10.02(s,1H),9.65(s,1H),8.67(s,1H),8.56(s,1H),8.42(s,1H),7.49(d,J＝12Hz,1H),6.02(d,J＝12Hz,1H),2.72-2.65(m,1H),1.84-1.52(m,8H).
实施例17：(Z)-N'-(2-甲基-2-(甲基-d3)丙酰基-3,3,3-d3)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼(XVII)
Figure BDA0002936460990000561
步骤1：2-甲基丙-3,3,3-d3酸(66)的合成
在0℃氮气气氛中，向LDA(50mL，74.3mmol)在THF(150mL)中的溶液中加入化合物65(2.2g，29.7mmol)，然后将混合物在80℃搅拌2h。冷却至0℃，逐滴加入CD3I(4.8g，32.7mmol)，然后在80℃搅拌10h。向混合物中加入H2O(50mL)，然后用EA(50mL)萃取。用1NHCl将无机层酸化至pH＝4，然后用EA(50mL)萃取。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1.68g化合物66(62％产率)，为浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.57(q,J＝8Hz,1H),1.19(d,J＝8Hz,3H).
步骤2：2-甲基-2-(甲基-d3)丙-3,3,3-d3酸(67)的合成
在0℃氮气气氛中，向LDA(31mL，46.3mmol)在THF(90mL)中的溶液中加入化合物66(1.68g，18.5mmol)，然后将混合物在80℃搅拌2h。冷却至0℃，逐滴加入CD3I(3g，20.8mmol)，然后在80℃搅拌10h。向混合物中加入H2O(50mL)，然后用EA(50mL)萃取。用1NHCl将无机层酸化至pH＝4，然后用EA(50mL)萃取。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1.17g化合物67(59％产率)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(s,3H).
步骤3：2-(2-甲基-2-(甲基-d3)丙酰基-3,3,3-d3)肼-1-羧酸叔丁酯(68)的合成
在25℃，向化合物67(540mg，5mmol)、肼羧酸叔丁酯(660mg，5mmol)、Et3N(1.01g，10mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入EDCI(1.05g，5.5mmol)和HOBT(740mg，5.5mmol)，然后将混合物在25℃搅拌12h。然后将混合物用H2O(3×50mL)洗涤。浓缩有机溶液，并在硅胶柱上用PE:EA(5:1至3:1)洗脱而纯化，得到412mg化合物68(37％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝223.5
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),6.48(s,1H),1.47(s,9H),1.24(s,3H).
步骤4：2-甲基-2-(甲基-d3)丙酰肼-3,3,3-d3盐酸盐(69)的合成
向单颈烧瓶中加入化合物68(412mg，1.9mmol)和HCl在二噁烷中的溶液(10mL，4M)。将混合物在25℃搅拌1h。将混合物浓缩并经真空干燥，得到300mg化合物69(99％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝123.3
步骤5：(Z)-N'-(2-甲基-2-(甲基-d3)丙酰基-3,3,3-d3)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼(XVII)的合成
在-78℃，向化合物15(700mg，1.7mmol)、化合物69(300mg，1.88mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入DIEA(877mg，6.8mmol)和T3P(4.3g，6.8mmol，在EA中50％)，并将混合物在-78℃搅拌30min，然后温热至0℃并搅拌1h。将混合物在35℃经真空浓缩。向残余物中加入EA(100mL)，并用H2O(3×100mL)和盐水(3×100mL)洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其与CH3CN(15mL)一起研磨12h，过滤。收集滤饼，并用DCM(15mL)研磨12h，过滤。滤饼用DCM(15mL)洗涤，收集并在真空中干燥5h，得到670mg化合物XVII(77％产率)，为白色固体。
MS(ESI):[M+H]+＝514.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),9.67(s,1H),9.64(s,1H),8.67(s,1H),8.56(s,1H),8.44(s,1H),7.49(d,J＝12Hz,1H),6.02(d,J＝12Hz,1H),1.16(s,3H).
实施例18：细胞增殖抑制的测定
CellTiter-Glo发光细胞生存力测定(使用Promega
Figure BDA0002936460990000571
LuminescentCellTiter Glo试剂盒)用于研究测试化合物的增殖抑制作用。将化合物重悬于DMSO中，制成25mM储备液。将癌细胞系或正常组织的细胞按1.5-5k个细胞/孔接种在96孔板中过夜。将化合物以2或3倍连续稀释以获得10个浓度。然后，使用Bravo(Agilent)将药物加入至细胞孔中，并孵育72小时。通过加入CellTiter-Glo试剂(按照制造商的说明书)裂解细胞，然后使用EnVision(PerkinElmer)读取发光。
生长的百分比计算如下：
将DMSO处理的细胞用作载剂对照(高对照，HC)，并且将单独的培养基作为背景(低对照，LC)
增长％＝100×(样品发光–LC发光)/(HC发光–LC发光)。
通过使用Graphpad Prism的浓度-响应曲线拟合计算IC50。
测试的血液癌细胞系包括OCI-AML3、MV-4-11、KG-1、Kasumi-1、K562、THP-1；测试的实体癌细胞系包括U87MG、U251、T98G、LN229、A172、H460、H2009、A549；测试的正常细胞系包括HCN2、3T3L1。表1中显示了结果，其中测试化合物对脑、肺和血液的癌细胞系显示出生长抑制作用。然而，它们对体外培养的正常细胞没有毒性。
表1.测试化合物在癌症和正常细胞系中的生长抑制作用(IC50，nM)
细胞系 I II III IV
U87MG 591.5 630 1743.8 194
T98G NA 1916 6253 NA
LN-229 NA 805 1796 NA
U251 NA 2338 3770 NA
A549 1489 NA NA 1865
H460 294 NA NA 306
H2009 521 NA NA 453
MV411 NA NA NA 110
KG1 NA NA NA 698
Kasumi-1 NA NA NA 124
OCI-AML3 NA NA NA 341
K562 NA NA NA 1748
THP-1 NA NA NA 838
HCN2 25813.75 44748.65 >50000 NA
3T3 >50000 NA NA NA
NA：未获得
实施例19：REV-GFP易位测定
先前的研究已经表明，REV货物的核累积是CRM1抑制的标志物。SINE(选择性核输出抑制因子)治疗以剂量依赖性方式诱导REV从胞质定位向细胞核明显且迅速地转移。为了评估测试化合物对XPO1的抑制作用，由中国的HD Biosciences Co.LTD生产了REV-GFPU2OS克隆，并用生长培养基培养细胞。然后将细胞按7,000个细胞/孔接种到96孔板的100μl培养基中，并在37℃、5％CO2培养箱中过夜。莱普霉素B(LMB)的最高浓度设置为50nM，并连续稀释作为阳性对照，而其它化合物的最高浓度设置为10μM。用各个药物或DMSO处理的细胞在37℃和5％CO2中孵育1h。然后，将细胞在室温用4％甲醛固定15min。
对细胞进行洗涤，并在黑暗中在室温用100μl Hoechst 33342工作溶液染色10min，然后使用通过高内涵成像系统Image Xpress(Molecular Devices)使用20X物镜对细胞荧光进行成像。将滤光片设置为Hoechst(350/461nm)和GFP/FITC(488/509nm)(激发和发射最大值的波长)。REV核易位的效应％可通过以下公式计算：
效应％＝(I测试-I对照)/(I莱普霉素B–I对照)×100
I测试—来自测试化合物的信号；I莱普霉素B—50nM LMB组的信号；I对照—载剂对照组的信号。
在分别用LMB和化合物III处理1h后，REV的核重分布具有剂量依赖性。在所有测试浓度下，化合物III对细胞生存力均未降低。数据显示化合物III通过抑制CRM1增加REV核累积，而对细胞生存力没有影响。结果示于图1和2。其中图1显示了LMB对Rev-GFP-U2OS细胞中Rev重分布的影响。(A.LMB 1h内的剂量响应效应的代表图像，绿色表示Rev与EGFP缀合。B.LMB处理对Rev重分布中的剂量响应曲线。载剂组设置为0，并且50nM LMB组用于代表100％效应。数值表示平均值±SEM(n＝2)。EC50＝0.11nM。C.LMB对细胞数的影响。将分析出的各组的相对比率归一化至载剂组。所有数值均表示为平均值±SEM(n＝2))。其中图2显示了化合物III对REV货物抑制作用的EC50，并且它不影响细胞生存力。如表2所示，Rev-GFP用于评估其它测试化合物。
表2.REV-EGFP U2OS细胞中测试化合物对XPO1货物REV核输出的抑制作用的定量分析
化合物编号 Rev-GFP/EC50(nM)
化合物I 12.0
化合物II 28.5
化合物III 211.4
化合物IV 14.8
化合物VI 25.2
实施例20：化合物洗脱测定以显示持续但可逆的XPO1抑制作用
为了评估洗脱后测试化合物对XPO1蛋白的XPO1抑制作用的持续时间，使用REV-GFP细胞进行了洗脱测定。将测试化合物和阳性对照加入细胞孔中，并将平板在37℃和5％CO2中孵育1h。除去含药物的培养基，洗涤细胞，并加入新鲜的培养基。在指定的时间点(0、4、24、48、72和96小时)对细胞成像，以评估对REV核输出的抑制作用。使用50nM LMB时，洗脱后，REV蛋白在核中持续保留达24小时。并且，在72小时该效应逐渐降低至30％。然而如细胞数量减少所表明的，LMB与对照相比显示出毒性。化合物III的EC90也抑制REV的核输出。从洗脱后4小时开始，该效应逐渐减弱并在24小时时消失。用化合物III处理的细胞具有良好的耐受性，并且未观察到细胞数量的减少。总之，与阳性对照LMB相比，化合物III(也共价结合XPO1蛋白)在增加核中的Rev重分布方面显示出显著且可逆的效应，且在24h内对细胞生长没有任何副作用。结果如图3和4所示。其中图3显示了洗脱研究中LMB对XPO1的持续抑制作用(A.洗脱后LMB对Rev重分布的影响的代表图像。B.洗脱后LMB对Rev重分布的影响的概述。C.LMB对细胞生存力的影响。将分析出的各组的相对比率归一化至0h的各组，所有值均表示平均值±SEM(n＝3))。图4显示化合物III对Rev-EGFP-U2OS细胞中Rev重分布的洗脱效应。在此洗脱REV-EGFP易位研究中评估了化合物III的EC90和EC50(400nM和120nM)。处理1小时后，化合物III在EC50显示出对REV的核保留有约40％的效应。该效应在洗脱后4小时时逐渐减弱至20％，并在24小时完全消失。而在400nM，化合物III在4小时显示出持续的XPO1抑制作用，并在24小时逐渐减弱。没有观察到对细胞生存力的显著影响。总之，化合物III对XPO1蛋白表现出时间和剂量依赖性抑制作用，该效应持续4小时并且是可逆的。A.化合物III对洗脱后Rev重分布的影响的代表图像。B.化合物III对洗脱后Rev重分布的影响的概述。C.化合物III对细胞生存力的影响。
实施例21：药代动力学(PK)和脑:血浆的比率
从小鼠(n＝3或5)收集AUC血液以促成总共10个时间点(给药前、5min、15min、30min、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时)。在指定的时间点，在异氟烷中麻醉动物，并按照每个时间点，通过眼眶后穿刺收集的大约110μL的血液装入预冷的K2EDTA管。将血液样品放在湿冰上并离心(2000g，于4℃5min)，以在收集样品的30分钟内获得血浆。将所有样品在大约-80℃中冷冻保存直至分析。分析前，将样品与内标物在乙腈中混合，涡旋，离心，然后注入上清液进行分析。使用LC-MS-MS仪器(API 4000，三重四极杆LC/MS/MS质谱仪)测定血浆中化合物的浓度。使用Phoenix Win Nonlin 6.3软件包PO-非房室模型200(血管外输入)计算AUC值。结果示于表3。
表3.代表化合物的PK参数
Figure BDA0002936460990000601
脑:血浆的比率(B:P)
对另一组小鼠或大鼠(n＝3或5)给药(PO为10mg/kg)，然后在最大血浆浓度(给药后1小时的Tmax)时处死，在此时收集末端血浆和脑组织。收集后，将脑组织用冷盐水冲洗，在滤纸上干燥，称重，然后放在干冰上速冻。将所有样品在大约-80℃中冷冻保存直至分析。在分析时，将脑组织匀浆化(均质溶液PBS，pH 7.4)，与内标物在乙腈中混合，涡旋，离心，并注入上清液进行分析。使用LC-MS-MS仪器(API 4000，三重四极杆LC/MS/MS质谱仪)测定血浆中化合物的浓度。用相同的方法(匀浆化步骤除外)处理血浆样品，并根据生成的标准曲线计算每个基质中化合物的浓度。PK和B:P比率的测定结果如表4和图5所示。其中图5显示了在脑部穿透的盒PK中化合物III与KPT-350对脑部行为的比较。
表4.通过PO大鼠中10mg/kg剂量下血浆与脑的比率
Figure BDA0002936460990000611
实施例22：MTD(最大耐受剂量)研究
在研究前将雌性BALB/c裸鼠(由北京AniKeeper生物技术有限公司提供，6-8周龄/18-22g)隔离7天。由兽医评估动物的总体健康状况。在研究之前排除具有异常的动物。动物护理和使用的常规程序参照Pharmaron,Inc.的标准操作程序(SOP)。
表5.分组和处理
Figure BDA0002936460990000612
每天测量所有动物的体重。常规监测一般行为，如活动能力、食物和水的消耗(仅通过笼侧检查)、眼/毛发消光以及任何其它异常影响。记录任何死亡和/或异常临床迹象。将表现出严重应激和/或疼痛的明显迹象的动物用二氧化碳人道处死，然后进行断颈以确保死亡。在以下情况下处以动物安乐死：体重明显减轻>20％，或者动物无法摄取足够的食物或水。结果示于图6。其中图6显示了MTD研究中小鼠体重变化的百分比(在KPT-330组中，给药一周后，所有小鼠死亡，或者由于体重减轻>20％而被麻醉)；但是，化合物I组中的所有小鼠(25mg/kg PO，每两天一次，每周3次，连续2周)均存活。施用配方：10％NMP/10％Solutol/80％(0.5％泊咯沙姆188)+0.5％PVP))
实施例23：化合物III对BALB/c裸鼠中U87MG-luc人胶质细胞瘤原位模型的抗肿瘤作用评估
23.1研究设计
动物：使用雌性BALB/c裸鼠(由北京AniKeeper生物技术有限公司提供，6-8周龄/18-22g)。动物护理和使用的常规程序参照Pharmaron,Inc.的标准操作程序(SOP)。
分组和处理：肿瘤细胞接种后第7天开始分组和处理。对小鼠成像以监测肿瘤生长，然后使用计算机生成的随机化程序将小鼠随机分配至各个组。在肿瘤植入后4周，以20mg/kg、3次/周口服施用所有供试品(每组n＝12)。
23.2实验方法和测量参数
细胞培养：将人胶质细胞瘤U87-luc肿瘤细胞系在体外维持为单层培养物，并用于肿瘤接种。
肿瘤接种和随机化：通过将针头定位在前囟的AP:2.0mm、ML:0.5-1.0mm、DV:3.0mm，将混悬在2μL MEM培养基中的2.5×105个表达萤光素酶的U87MG-luc肿瘤细胞注射到右前脑。缓慢地注射，过程持续一分钟。完成注射后，将针头再停留一分钟。测量参数：记录肿瘤生长(通过图像分析监测)、体重和存活天数。
终止标准：当体重减轻>20％并且动物无法摄取足够的食物或水时，使用二氧化碳人道处死动物个体。
统计分析：对于研究设计的所有测量参数，数据记录为平均值±平均值的标准差。所有统计检验均通过SPSS 17.0统计软件进行，显著性水平设置为p<0.05。
23.3结果
总体而言，在治疗期结束时，化合物III在20mg/kg表现出以相比于载剂对照组生物发光信号99％降低(p值<0.05)的显著抗肿瘤活性。载剂组中动物的中值存活时间(MST)为39.5天，与化合物III处理组中动物的中值存活时间47天相比p值＜0.0007。
关于安全性特征，化合物III在20mg/kg被大多数动物良好耐受，尽管个别动物出现小于10％的体重减轻，这需要跳过剂量。在治疗期间未观察到其它总体临床异常。总之，以20mg/kg、每周3次、持续4周口服给予的化合物III能够显著延长荷GBM肿瘤小鼠的生存期。综上，化合物III通过抑制GBM肿瘤生长并延长具有U87MG-luc原位肿瘤组中动物的生存期表现出BBB穿透能力。
结果如图7至9所示。其中图7显示了在U87MG-Luc原位模型中化合物III对肿瘤生长的抑制作用(Y轴上的对数刻度，*p<0.05)。其中图8显示了在20mg/kg、每周3次、持续4周的处理后，载剂组相对于化合物III处理组的存活曲线。其中图9显示了处理(第7天至第65天)期间和处理后的体重变化。
实施例24：通过IHC评估化合物III在U87MG-luc原位小鼠模型中的PD作用
根据肿瘤的生物发光信号，使用计算机生成的随机化程序将小鼠随机分配至各个组，包括载剂和化合物III分别处理的组，每组5只动物。每周3次(在第1、3、5天)连续2周口服给予化合物III(20mg/kg)。最后一次给药后6小时，对用于IHC研究的动物实施安乐死，并用生理盐水灌注，然后用4％多聚甲醛固定。收集包含肿瘤的整个大脑，并在进行石蜡包埋之前保持固定状态24小时。
IHC定量的数据如图9所示。与载剂对照组相比(*p<0.05；**p<0.01)，持续2周每周3次口服施用化合物III或阳性对照(KPT-330)显著降低了肿瘤中CRM1和Ki67的表达，表明化合物III通过抑制CRM1的表达发挥抗肿瘤作用。如肿瘤中降低的Ki67水平表明，化合物III抑制肿瘤增殖。
结果显示在图10中。其中图10显示了XPO1化合物III引起的Ki67和CRM1降低。

Claims (14)

1.化合物，选自：
Figure FDA0003538629500000011
或前述任一者药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡嗪-2-基)丙烯酰肼(I)，或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-新戊酰基丙烯酰肼(III)，或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼(II)，或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
(E)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺(IV)，或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
(Z)-3-(3-(3-(五氟硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(噻唑-2-基)丙烯酰肼(VI)，或其药学上可接受的盐。
7.药物组合物，包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服制剂。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或根据权利要求7和8中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗与输出蛋白-1(XPO-1)活性相关的疾病或障碍的药物中的用途。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或根据权利要求7和8中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗神经疾病或神经障碍的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述神经疾病或神经障碍选自肌萎缩性侧索硬化、癫痫、创伤性脑损伤、亨廷顿氏病、帕金森氏病、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或根据权利要求7和8中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症是实体瘤。
14.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症选自淋巴瘤、脂肪肉瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、前列腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胰腺癌、胃癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、急性髓细胞性白血病、胸腺瘤、食道癌和胶质母细胞瘤。
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