JP7028996B2 - 核輸送モジュレーターとしての化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
その立体異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(式中、
R1は-C(=O)-R2、C3~6ヘテロシクロアルキル、C5~10ヘテロアリールから独立に選択され;R1のいずれのヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールも、場合により独立に、重水素、-OH、-SH、-NO2、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシおよびC1~12アルキルスルファニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されており;
R2はC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ヘテロシクロアルキルから独立に選択され;R2のいずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルも、場合により独立に、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシおよびC1~12アルキルスルファニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されており;
R3、R4はC1~6アルキル、置換C1~6アルキルから独立に選択される、あるいはR3およびR4は、これらが結合しているNと一緒になって、置換または非置換C4~10シクロアルキルアミノを形成し;R3およびR4のいずれのアルキルまたはシクロアルキルアミノも、場合により独立に、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシおよびC1~12アルキルスルファニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されている)
の提供である。
ここで、本発明の一定の実施形態に詳細に言及し、その例を添付の構造および式に例示する。本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、修正および等価物を網羅することを意図している。当業者は、本発明の実施において使用され得る、本明細書に記載されるものと類似または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、本明細書に記載される方法および材料に決して限定されない。組み込まれる文献、特許、および同様の資料の1つまたは複数が、それだけに限らないが、定義される用語、用語の使用法、説明される技術などを含む本出願と異なるまたは矛盾する場合、本出願が優先する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、1~12個の炭素原子を有する飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。代表的なアルキル基には、それだけに限らないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシルなど、およびヘプチル、オクチルなどのより長いアルキル基が含まれる。本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は、1~6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、それだけに限らないが、哺乳動物クラスの任意のメンバー;チンパンジーおよび他の類人猿ならびにサル種などの非ヒト霊長類;ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜;ウサギ、イヌおよびネコなどの飼育動物;ならびにラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などが挙げられる。非哺乳動物の例としては、それだけに限らないが、鳥類、魚類などが挙げられる。本発明の一実施形態では、哺乳動物がヒトである。
本明細書に示されるいずれの式も、構造式によって描かれる構造ならびに一定の変形または形態を有する化合物を表すことを意図している。例えば、本明細書に示されるいずれの式の化合物も、不斉中心またはキラル中心を有し得、したがって、異なる立体異性体の形態で存在し得る。一般式の化合物の光学異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにこれらの混合物を含む全ての立体異性体が、式の範囲内にあると見なされる。さらに、一定の構造は、幾何異性体(すなわち、シスおよびトランス異性体)、互変異性体またはアトロプ異性体として存在し得る。このような全ての異性体形態およびこれらの混合物が、本発明の一部として本明細書で企図される。したがって、本明細書に示されるいずれの式も、ラセミ体、1つまたは複数のエナンチオマー形態、1つまたは複数のジアステレオマー形態、1つまたは複数の互変異性体またはアトロプ異性体形態、およびこれらの混合物を表すことを意図している。
本発明は、特定の分子およびその薬学的に許容される塩または異性体に関する。本発明はさらに、機能障害XPO1活性を調節するのに有用な分子、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体に関する。
その立体異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(式中、
R1は-C(=O)-R2、C3~6ヘテロシクロアルキル、C5~10ヘテロアリールから独立に選択され;R1のいずれのヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールも、場合により独立に、重水素、-OH、-SH、-NO2、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシおよびC1~12アルキルスルファニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されており;
R2はC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ヘテロシクロアルキルから独立に選択され;R2のいずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルも、場合により独立に、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシおよびC1~12アルキルスルファニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されており;
R3、R4はC1~6アルキル、置換C1~6アルキルから独立に選択される、あるいはR3およびR4は、これらが結合しているNと一緒になって、置換または非置換C4~10シクロアルキルアミノを形成し;R3およびR4のいずれのアルキル(alky)またはシクロアルキルアミノも、場合により独立に、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシおよびC1~12アルキルスルファニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されている)
を有する、哺乳動物のXPO1活性を調節するための化合物、組成物、キットおよび解毒剤の提供である。
からなる群から選択され;
より好ましくは、R2が、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、4-メチル-2-ペンチル、t-ブチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、
からなる群から選択され;
最も好ましくは、R2が、t-ブチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、
からなる群から選択され;
場合により、R2が、2-メチルオキシラニル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、2,2-ジメチルブタニルおよび
からなる群から選択される。
からなる群から選択され;
より好ましくは、R1が、非置換または置換された
からなる群から選択され;
場合により、R1が、非置換または置換されたフリル、ピロリル、イミダゾリル(imdazolyl)、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される。
からなる群から選択され;
より好ましくは、R1が非置換または置換された
であり;
場合により、R1が、非置換または置換されたフェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル(imdazolyl)、ベンズイミダゾリル(benzimdazolyl)、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリルおよびフェノキサチイニルから選択される。
(a)式Aの化合物:
(式中、PGはハロゲン(Cl、Br、I)、CN、N3、NH2、-COO-C1~6アルキル、C2~6アルケン、C2~6アルケン-アリールである)
を用意するステップと、
(b)前記式Aの化合物を適切な試薬と反応させて式Bの化合物:
を形成するステップと、
(c)ステップ(b)による反応生成物を式Cの化合物と反応させて、式Dの化合物:
(式中、R1は式(I’)、(II’)または(III’)の化合物について上で定義される)
を形成するステップと
を含む調製方法を提供する。
(a)式Mの化合物:
を用意するステップと、
(b)前記式Mの化合物を適切な試薬と反応させて、式Nの化合物:
を形成するステップと、
(c)ステップ(b)による反応生成物を適切な試薬と反応させて、式Jの化合物:
を形成するステップと、
(d)ステップ(c)による反応生成物を適切な試薬と反応させて、式Kの化合物
を形成するステップと
を含む調製方法を提供する。
本発明は、本発明の化合物、例えば、例化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明の具体的な例によると、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒およびこれらの組合せをさらに含むことができる。
本明細書に開示される本発明の化合物または医薬組成物は、対象の障害または疾患またはがんを処置、予防、改善または軽減するための医薬、ならびに機能障害XPO1活性を調節する(例えば、遮断する)ための他の医薬の製造に使用することができ、本発明の化合物は、優れた薬物動態学的および薬力学的特性を有し、毒性副作用が少ない。
一実施形態では、本明細書に開示される治療法が、安全かつ有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する医薬組成物を、必要とする患者に投与するステップを含む。本明細書に開示される各例は、安全かつ有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する医薬組成物を、必要とする患者に投与するステップを含む、上記の疾患を処置する方法を含む。
一般的合成手順
以下の例は、本発明がより完全に理解されるように提供される。しかしながら、これらの実施形態は、単に本発明を実施する方法を提供するものであり、本発明はこれらの実施形態に限定されないことが理解されるべきである。
その塩、エステル、水和物または溶媒和物を含む本発明の化合物は、任意の既知の有機合成技術を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
シリカクロマトグラフィーを含むさまざまな方法によって、当業者によって精製され得る。
構造A1に向けた合成は、参考文献(1、Chemistry-A European Journal、2012、18、10234~10238;2、国際公開第2013/19548号パンフレット;3、Bioorganic&Medicinal Chemistry、2008、16、9487~9497;4、Organic Letter、2014、16、4268~4271)に開示される関連手順に従って行うことができるが、これらの開示される手順に限定されない。式中、PGは、ハロゲン(Cl、Br、I)、CN、N3、NH2、-COO-C1~6アルキル、C2~6アルケン、C2~6アルケン-アリールから独立に選択される。ニトロ化合物1-1をNBSで臭素化し、次いで、鉄で還元して中間体1-2を得て、これをさらにシアン化およびヨウ素化して化合物1-3を得た。次いで、トリフルオロメチル基をアリール環に付加して、重要な中間化合物A1を得た。
化合物A2を合成する代替方法が存在する。構造A2に向けた合成は、参考文献(1、Chemistry-A European Journal、2012、18、10234~10238;2、国際公開第2013/19548号パンフレット;3、Bioorganic&Medicinal Chemistry、2008、16、9487~9497;4、Organic Letter、2014、16、4268~4271)に開示される関連手順に従って行うことができるが、これらの開示される手順に限定されない。ニトロ化合物2-1をNBSで臭素化し、次いで、鉄で還元して中間体2-2を得て、これをさらにシアン化およびヨウ素化して化合物1-3を得た。化合物3を酸性条件下で環化してトリアゾール化合物2-4を形成し、トリフェニルメチルクロリド(TrtCl)を使用してトリアゾールアミン基を保護して安定な化合物2-5を形成した。銅触媒トリフルオロメチル化法を使用して、トリフルオロメチル基を化合物2-6に導入した。その後、化合物2-6をオレフィンおよびアミンまたは誘導体と結合させて、最終生成物A2を得た。
構造A3に向けた合成は、参考文献(1、国際公開第2014205393号パンフレット;2、Chemistry-A European Journal、2012、18、1914~1917;3、Journal of Medicinal Chemistry、1995、38、3287~3296)に開示される関連手順に従って行うことができるが、これらの開示される手順に限定されない。化合物3-1を一連のステップに従ってスキーム1から合成して二臭化物化合物3-2を得て、次いで、1個の臭素を除去してオレフィン化合物3-3を得た。鈴木反応条件下で、さまざまな化合物を合成およびアミド化して、最終生成物A3を得ることができる。
本開示に包含される化合物は、さまざまなスキームを介して調製され得る。さまざまなスキームを介した10個の例示的な化合物の詳細な調製方法を以下に記載し、特性評価の結果も列挙する。
の参照として使用した。多重度を説明するために、以下の略語を使用した:s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、br.s.=ブロードシングレット、dd=ダブルダブレット、td=トリプルダブレット、dt=ダブルトリプレット、dq=ダブルカルテット、m=マルチプレット。実験の詳細で使用される他の略語は以下の通りである:δ=テトラメチルシランから低磁場側の化学シフト(ppm)、Ar=アリール、Ac=アシル、Boc=tert-ブチルオキシカルボニル、Bn=ベンジル、DCM=ジクロロメタン、DMF=N,N’-ジメチルホルムアミド、DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン、DMAP=4-(ジメチルアミノ)ピリジン、DMSO=ジメチルスルホキシド、EA=酢酸エチル、Et=エチル、Me=メチル、Hz=ヘルツ、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、J=カップリング定数(NMR)、min=分、h=時間、NMR=核磁気共鳴、prep=分取、t-Bu=tert-ブチル、iPr=イソプロピル、TBAF=テトラブチルアンモニウムフルオリド、tert=三級、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、TLC=薄層クロマトグラフィー。
以下に詳細に記載される本発明の実施形態は、本発明を単に説明するために例示的であり、本発明を限定するものとして解釈されないことに留意すべきである。具体的な技術も条件もない例は、当技術分野の文書の技術もしくは条件に従って、または製品説明書に従って実施することができる。製造業者なしの試薬または機器は、従来の購入を通して入手可能である。当業者であれば、以下の例によって実証されるように、出発物質を変えることができ、本発明に包含される化合物を生成するために追加のステップを使用することができることを認識するだろう。
ステップ1:プロピオール酸イソプロピル(2)の合成
イソプロパノール(100mL)中のプロピオール酸1(30g、0.43モル)の混合物に、25℃でBF3エーテラート(122.1g、0.86モル)を添加した。10分間撹拌した後、反応混合物を90℃に加熱し、2時間撹拌した。反応の完了をTLCによって監視した。反応混合物を25~30℃に下げ、砕氷でクエンチし、引き続いてジクロロメタン(2×150mL)で抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで、ブライン溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、プロピオール酸イソプロピル(35.2g、収率73%)を得た。
プロピオール酸イソプロピル2(35.2g、0.31mmol)を25℃で酢酸(200mL)に添加し、反応混合物を10分間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(70.0g、0.47mmol)を撹拌しながら添加した(暗褐色が観察された)。温度を110℃に上げ、反応物をその温度で2時間維持した。反応の完了をTLCによって監視した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水(200mL)でクエンチし、30分間撹拌した。メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)(200mL)を反応混合物に添加し、さらに30分間撹拌した。有機層を分離し、水層をMTBE(200mL)で再抽出した。合わせた有機層をNaHCO3(2×100mL)、NaHSO3(2×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下35℃で濃縮して、(Z)-イソプロピル3-ヨードアクリラート(48.5g、収率61%)を淡黄色油として得た。
250mL丸底フラスコに、化合物4(9.25g、37.1mmol)、TFA(20mL)および濃H2SO4(100mL)を添加し、次いで、混合物を激しく撹拌し、NBS(9.92g、55.7mmol)を30分間にわたって小分けで添加し、反応物を25℃で12時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、EA(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(3×100mL)および水(3×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、PE:EA=25:1で溶出するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物5(12.04g、収率99%)を淡黄色油として得た。
化合物5(5.9g、18.0mmol)のMeOH(40mL)および水(10mL)中溶液に、25℃でFe(5.0g、90mmol)およびNH4Cl(4.8g、90mmol)を添加した。混合物を90℃で2時間撹拌し、次いで、濾過し、MeOH(20mL)で洗浄し、溶媒を除去した。残渣にEA(100mL)を添加し、水(3×50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、PE:EA=10:1で溶出するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物6(5.1g、収率96%)を淡黄色油として得た。
250mL丸底フラスコに、化合物6(8.68g、29.2mmol)およびNMP(100mL)を添加し、次いで、CuCN(5.26g、58.5mmol)を添加し、反応物をN2雰囲気下180℃で6時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、濾過した。濾液にEA(200mL)を添加し、水(3×200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶出溶媒PE:EA=10:1でシリカゲルカラムで精製して、標記化合物7(3.3g、収率46%)を淡黄色固体として得た。
化合物7(4.23g、17.3mmol)を濃H2SO4(8.7mL)と水(17.3mL)の混合物に懸濁し、を0℃に冷却した。NaNO2(1.23g、17.9mmol)のH2O(3.5mL)中溶液を1時間にわたって添加し、得られた混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。次いで、H2O(3.5mL)中のCuI(173mg、0.87mmol)、KI(3.05g、18mmol)を1時間にわたって滴加し、次いで、混合物を25℃で10時間撹拌した。混合物にEA(100mL)を添加し、H2O(3×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶出溶媒PE:EA=5:1でシリカゲルカラムで精製して、標記化合物8(3.65g、収率59%)を淡黄色固体として得た。
化合物8(3.6g、10mmol)のDMF(50mL)中溶液に、NaHS(1.1g、20mmol)およびMgCl2・6H2O(2g、10mmol)を添加し、混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物にEA(100mL)を添加し、H2O(3×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物9(3.8g、収率98%)を得て、これを精製することなく次のステップに使用した。
化合物9(3.32g、8.53mmol)のDMF(15mL)中溶液に、N2H4・H2O(853mg、17.1mmol)を添加し、混合物を25℃で3時間撹拌した。次いで、ギ酸(10mL)を添加し、混合物を90℃で3時間撹拌した。反応物を25℃に冷却し、飽和NaHCO3(50mL)でクエンチし、EA(50mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物10(3.36g、収率99%)を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物10(3.37g、8.53mmol)のDCM(50mL)中溶液にEt3N(1.29g、12.8mmol)およびTrtCl(3.57g、12.8mmol)を添加し、混合物を25℃で2時間撹拌し、次いで、水(3×50mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶出溶媒DCM:MeOH=50:1でシリカゲルカラムで精製して、標記化合物11(5.36g、収率98%)を淡黄色固体として得た。
100mLの3つ口フラスコに、化合物11(5.36g、8.4mmol)、KF(1.46g、25.2mmol)、CuI(320mg、1.7mmol)、1,10-フェナントロリン(306mg、1.7mmol)を装入し、次いで、フラスコ内の粗物質をN2雰囲気下で3回真空にした。次いで、DMSO(20mL)およびDMF(10mL)、TMSCF3(4.76g、33.6mmol)およびB(OMe)3(2.55g、25.2mmol)の混合溶液を上記の反応溶液に添加し、次いで、反応物をN2雰囲気下70℃で24時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、濾過した。濾液にEA(100mL)を添加し、H2O(3×50mL)およびブライン(3×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物12(4.88g、収率99%)を黒色固体として得て、これを精製することなく次のステップに使用した。
化合物12(4.88g、8.4mmol)のDCM(50mL)中溶液にTFA(1.67g、14.3mmol)およびEt3SiH(1.95g、16.8mmol)を添加し、混合物を25℃で1時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して有機溶液を除去した。残渣にEA(100mL)を添加し、H2O(3×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、PE:EA=1:1で溶出するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物13(2.1g、収率74%)を淡黄色固体として得た。
化合物13(2.1g、6.2mmol)のDMF(15mL)中溶液に、DABCO(1.39g、12.4mmol)および化合物3(2.08g、8.7mmol)を添加し、混合物を25℃で3時間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl(50mL)でクエンチし、EA(100mL)で抽出した。有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、PE:EA=30:1で溶出するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物14(2.09g、収率75%)を白色固体として得た。
化合物14(2.09g、4.63mmol)のTHF(20mL)中溶液に、LiOH.H2O(H2O 56mL中3.34g、55.6mmol、1N)を添加し、混合物を25℃で3時間撹拌し、次いで、1N HClでpH=3に酸性化し、EA(3×100mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物15(1.89g、収率99%)を白色固体として得た。
化合物15(1.01g、2.5mmol)、16(826mg、7.5mmol)、DIEA(1.29g、10mmol)のEA/DCM(10mL/10mL、v/v)中溶液に、T3P(6.36g、10mmol、EA中50%)を添加した。混合物を-40℃で3時間撹拌し、次いで、有機溶液を真空下で濃縮した。残渣にEA(100ml)を添加し、H2O(3×50mL)で洗浄した。有機相を濃縮し、分取TLC(DCM:MeOH:NH3・H2O=15:1:0.1)によって精製して、標記化合物I(594mg、収率48%)を黄色固体として得た。
ステップ1:(Z)-3-(3-(3-(ペンタフルオロスルファニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-N’-(ピリジン-2-イル)アクリロヒドラジド(II)
化合物15(40mg、0.1mmol)、2-ヒドラジニルピリジン(32mg、0.3mmol)、DIEA(52mg、0.4mmol)のEA:DCM(1mL:1mL)中溶液に、T3P(190mg、0.3mmol、EA中50%)を添加した。混合物を-40℃で3時間撹拌し、次いで、有機溶液を真空下で濃縮した。残渣にEA(50mL)を添加し、H2O(3×50mL)で洗浄した。有機相を濃縮し、分取TLC(DCM:MeOH:NH3・H2O=15:1:0.1)によって精製して、標記化合物II(23mg、収率46%)を黄色固体として得た。その後、生成物をHCl/ジオキサン溶液で形成して、固体生成物を得た。
ステップ1:(Z)-3-(3-(3-(ペンタフルオロスルファニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アクリル酸(15)
化合物16(150mg、0.33mmol)の脱水THF(15mL)中撹拌溶液に、0℃でLiOH溶液(2.6mL、2.64mmol、1M)を滴加した。反応物を25℃で3時間撹拌した。その後、反応混合物をpH=2~3になるまでHCl(1M)でクエンチし、EA(3×20mL)で抽出した。有機層をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、化合物17(125mg、収率92%)をより白色の固体として得た。
化合物17(125mg、0.31mmol)のDCM:EA(5mL:5mL、v/v)中撹拌溶液を-78℃に冷却し、0℃でピバロヒドラジド(54.0mg、0.46mmol)、DIEA(80.0mg、0.62mmol)およびT3P(395mg、0.62mmol、EA中50重量%)を添加した。反応物を25℃で3時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム(20mL)でクエンチした。混合物をDCMで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗白色固体を得た。固体をMeCN(5mL)に添加し、25℃で2時間撹拌し、次いで、濾過し、MeCN(10mL)で洗浄して、標記生成物III(110mg、収率69%)を白色固体として得た。
ステップ1:イソプロピル2,3-ジブロモ-3-(3-(3-(ペンタフルオロスルファネイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノアート(20)の合成
化合物16(9.0g、20mmol)のDCM(60mL)中溶液に、0℃でBr2(6.31g、40mmol)を添加し、次いで、混合物を25℃で10時間撹拌した。混合物をH2O(3×60mL)および飽和Na2S2O3(60mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物20 12.2g(収率99%)を黄色固体として得た。
化合物20(12.2g、20mmol)のTHF(120mL)中撹拌溶液に、-20℃で水酸化リチウム水和物溶液(13mL、40mmol、H2O中3M)を滴加した。反応物を-20℃で2.5時間撹拌した。その後、反応混合物をpH=4になるまでHCl(1M)でクエンチし、EA(200mL)で抽出した。有機層をH2O(3×100mL)およびブライン(3×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物21の粗生成物10.6g(収率99%)を黄色固体として得た。
化合物21(1.06g、2mmol)およびピリミジン-5-イルボロン酸(397mg、3.2mmol)のジオキサン:H2O(10mL:3mL)中溶液に、窒素雰囲気下25℃でPd(PPh3)4(231mg、0.2mmol)およびCs2CO3(1.3g、4mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下85℃で4時間撹拌した。25℃に冷却し、有機溶液を濃縮した。残渣にEA(200mL)を添加し、次いで、H2O(3×100mL)で洗浄し、有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(PE:EA=2:1)で精製して、化合物22 603mg(収率57%)を白色固体として得た。
化合物22(1.16g、2.2mmol)のDCM(100mL)中溶液に、0℃でAlCl3(1.2g、8.8mmol)を添加した。次いで、反応混合物を25℃で2.5時間撹拌し、次いで、30℃に加温し、この温度で0.5時間撹拌した。反応物をH2O(15mL)でクエンチし、有機溶液を濃縮した。残渣にEA(100mL)を添加し、次いで、H2O(3×100mL)およびHCl溶液(30mL、1N)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH:AcOH=10:1:0.1、v/v)で精製して、化合物23 684mg(収率64%)を白色固体として得た。
化合物23(684mg、1.4mmol)の脱水THF(30mL)中撹拌溶液に、0℃でNMM(283mg、2.8mmol)およびイソプロピルカルボノクロリダート(346mg、2.8mmol)を滴加した。反応物を0℃で20分間撹拌した。その後、NH4OH溶液(294mg、8.4mmol)を0℃で混合物に添加し、混合物を25℃でさらに5分間撹拌し、次いで、H2O(50mL)でクエンチし、有機溶液を濃縮した。残渣にEA(100mL)を添加し、次いで、H2O(3×100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をEAで溶出するシリカゲルカラムで精製して、IV 480mg(収率71%)を白色固体として得た。
ステップ1:イソプロピル(E)-2,3-ジヨードアクリラート(26)の合成
化合物25(336mg、3mmol)のCH3CN(5mL)中撹拌溶液に、25℃でCuI(29mg、0.15mmol)およびI2(1.14g、4.5mmol)を添加した。反応物を80℃で8時間撹拌した。その後、MTBE(20mL)を混合物に添加し、混合物をH2O(3×20mL)および飽和Na2S2O3溶液(3×20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をPE:EA(5:1)で溶出するシリカゲルカラムで精製して、化合物26 453mg(収率41%)を淡黄色油として得た。
化合物13(780mg、2.3mmol)のDMF(10mL)中溶液に、0℃でDABCO(515mg、4.6mmol)および化合物26(1.68g、4.6mmol)を添加し、混合物を80℃で0.5時間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl(50mL)でクエンチし、EA(100mL)で抽出した。有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、PE:EA(5:1)で溶出するシリカゲルカラムで精製して、白色固体としての標記化合物27(1.1g、83%)
および白色固体としての化合物28(210mg、収率16%)を得た。
化合物27(58mg、0.1mmol)およびピリミジン-5-イルボロン酸(20mg、0.16mmol)のジオキサン:H2O(3mL:1mL)中溶液に、窒素雰囲気下25℃でPd(dppf)Cl2(8mg、0.01mmol)およびK2CO3(28mg、0.2mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下50℃で2時間撹拌した。25℃に冷却し、有機溶液を濃縮した。残渣にEA(50mL)を添加し、次いで、H2O(3×50mL)で洗浄し、有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(PE:EA=2:1)で精製して、白色固体としての標記化合物29(24mg、収率46%)
および白色固体としての化合物30(12mg、収率23%)を得た。
化合物28(20mg、2.2mmol)のDCM(3mL)中溶液に、0℃でAlCl3(21mg、0.16mmol)を添加した。次いで、反応混合物を35℃で4時間撹拌した。反応物をH2O(5mL)でクエンチし、有機溶液を濃縮した。残渣にEA(10mL)を添加し、次いで、H2O(3×10mL)およびHCl溶液(10mL、1N)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH:AcOH=10:1:0.1、v/v)で精製して、化合物31 10mg(収率56%)を白色固体として得た。
化合物31(10mg、0.02mmol)の脱水THF(2mL)中撹拌溶液に、0℃でNMM(4mg、0.04mmol)およびイソプロピルカルボノロクロリダート(5mg、0.04mmol)のTHF(1mL)中溶液を滴加した。反応物を0℃で20分間撹拌した。その後、NH4OH溶液(2mg、0.04mmol)を0℃で混合物に添加し、混合物を0℃でさらに5分間撹拌し、次いで、H2O(5mL)でクエンチし、有機溶液を濃縮した。残渣にEA(10mL)を添加し、次いで、H2O(3×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をEAで溶出するシリカゲルカラムで精製して、V 5mg(収率50%)を白色固体として得た。
ステップ1:(Z)-3-(3-(3-(ペンタフルオロスルファネイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-N’-(チアゾール-2-イル)アクリロヒドラジド(VI)の合成
化合物15(100mg、0.24mmol)、2-ヒドラジニルチアゾール塩酸塩(34)(45mg、0.29mmol)のCH3CN:EA(4mL:2mL)中溶液に、0℃でDIEA(62mg、0.48mmol)およびT3P(228mg、0.36mmol、EA中50%)を添加し、次いで、混合物を0℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にEA(50mL)を添加し、H2O(3×50mL)で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取TLC(EA)で精製して、化合物VI 8mg(収率7%)を灰色固体として得た。
ステップ1:(Z)-N’-(3-(3-(3-(ペンタフルオロスルファネイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アクリロイル)シクロプロパンカルボヒドラジド(VII)の合成
化合物15(50mg、0.12mmol)、シクロプロパンカルボヒドラジド(18mg、0.18mmol)のDCM:EA(3mL:3mL)中溶液に、0℃でDIEA(62mg、0.48mmol)およびT3P(305mg、0.48mmol、EA中50%)を添加し、次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にEA(50mL)を添加し、H2O(3×50mL)で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取TLC(EA)で精製して、化合物VII 40mg(収率68%)を白色固体として得た。
ステップ1:(Z)-N’-イソブチリル-3-(3-(3-(ペンタフルオロスルファネイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アクリロヒドラジド(VIII)
化合物15(50mg、0.12mmol)、イソブチロヒドラジド(18mg、0.18mmol)のDCM:EA(3mL:3mL)中溶液に、0℃でDIEA(62mg、0.48mmol)およびT3P(305mg、0.48mmol、EA中50%)を添加し、次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にEA(50mL)を添加し、H2O(3×50mL)で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取TLC(EA)で精製して、化合物VIII 40mg(収率68%)を白色固体として得た。
ステップ1:(Z)-N’-(3-(3-(3-(ペンタフルオロスルファネイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アクリロイル)ブチロヒドラジド(IX)
化合物15(50mg、0.12mmol)、ブチロヒドラジド(18mg、0.18mmol)のDCM:EA(3mL:3mL)中溶液に、0℃でDIEA(62mg、0.48mmol)およびT3P(305mg、0.48mmol、EA中50%)を添加し、次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にEA(50mL)を添加し、H2O(3×50mL)で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取TLC(EA)で精製して、化合物IX 40mg(収率68%)を白色固体として得た。
ステップ1:tert-ブチル2-(シクロブタンカルボニル)ヒドラジン-1-カルボキシラート(43)の合成
化合物41(500mg、5mmol)、化合物42(726mg、5.5mmol)のDCM(20mL)中溶液に、0℃でDIEA(1.29g、10mmol)およびT3P(6.36g、10mmol、EA中50%)を添加し、次いで、混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物をH2O(3×20mL)で洗浄した。有機溶液を濃縮し、真空で乾燥させて、化合物43 1g(収率93%)を白色固体として得た。
化合物43(1g、4.7mmol)のDCM(20mL)中溶液に、ジオキサン中HCl溶液(10mL、4M)を添加し、次いで、混合物を25℃で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、真空で乾燥させて、化合物44 0.7g(収率99%)を白色固体として得た。
化合物15(50mg、0.12mmol)、化合物4(28mg、0.18mmol)のDCM:EA(3mL:3mL)中溶液に、0℃でDIEA(62mg、0.48mmol)およびT3P(305mg、0.48mmol、EA中50%)を添加し、次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にEA(50mL)を添加し、H2O(3×50mL)で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取TLC(EA)で精製して、化合物X 11mg(収率18%)を白色固体として得た。
ステップ1:(Z)-1-メチル-N’-(3-(3-(3-(ペンタフルオロスルファネイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アクリロイル)シクロプロパン-1-カルボヒドラジド(XI)
化合物15(40mg、0.1mmol)、化合物4(17mg、0.15mmol)のDCM:EA(3mL:3mL)中溶液に、0℃でDIEA(52mg、0.4mmol)およびT3P(254mg、0.4mmol、EA中50%)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にEA(50mL)を添加し、H2O(3×50mL)で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取TLC(EA)で精製して、化合物XI 21mg(収率41%)を白色固体として得た。
ステップ1:tert-ブチル2-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)ヒドラジン-1-カルボキシラート(47)の合成
化合物46(116mg、1mmol)、化合物42(145mg、1.1mmol)のDCM(10mL)中溶液に、0℃でDIEA(258mg、2mmol)およびT3P(1.27g、2mmol、EA中50%)を添加し、次いで、混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物をH2O(3×15mL)で洗浄した。有機溶液を濃縮し、真空で乾燥させて、化合物47 230mg(収率99%)を白色固体として得た。
化合物43(230mg、1mmol)のDCM(10mL)中溶液に、ジオキサン中HCl溶液(10mL、4M)を添加し、次いで、混合物を25℃で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、真空で乾燥させて、化合物48 200mg(収率99%)を白色固体として得た。
化合物15(59mg、0.14mmol)、化合物48(45mg、0.22mmol)のDCM:EA(3mL:3mL)中溶液に、0℃でDIEA(72mg、0.56mmol)およびT3P(356mg、0.56mmol、EA中50%)を添加し、次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にEA(50mL)を添加し、H2O(3×50mL)で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取TLC(EA)で精製して、化合物XII 10mg(収率13%)を白色固体として得た。
ステップ1:(Z)-3-メチル-N’-(3-(3-(3-(ペンタフルオロスルファネイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アクリロイル)ブタンヒドラジド(XIII)の合成
化合物15(50mg、0.12mmol)、3-メチルブタンヒドラジド(21mg、0.18mmol)のDCM:EA(3mL:3mL)中溶液に、0℃でDIEA(62mg、0.48mmol)およびT3P(305mg、0.48mmol、EA中50%)を添加し、次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にEA(50mL)を添加し、H2O(3×50mL)で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取TLC(EA)で精製して、化合物XIII 37mg(収率61%)を白色固体として得た。
ステップ1:アセトヒドラジド(52)の合成
化合物51(2.4g、27.3mmol)のEtOH(5mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(1.03g、20.6mmol)を添加し、次いで、混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、真空で乾燥させて、化合物52 1.3g(収率86%)を白色固体として得た。
化合物15(50mg、0.12mmol)、化合物2(14mg、0.18mmol)のDCM:EA(3mL:3mL)中溶液に、0℃でDIEA(62mg、0.48mmol)およびT3P(305mg、0.48mmol、EA中50%)を添加し、次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にEA(50mL)を添加し、H2O(3×50mL)で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取TLC(EA)で精製して、化合物XIV 20mg(収率36%)を白色固体として得た。
ステップ1:tert-ブチル2-プロピオニルヒドラジン-1-カルボキシラート(57)の合成
化合物56(74mg、1mmol)、化合物42(145mg、1.1mmol)のDCM(10mL)中溶液に、25℃でDIEA(258mg、2mmol)およびT3P(1.27g、2mmol、EA中50%)を添加し、次いで、混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物をH2O(3×20mL)で洗浄した。有機溶液を濃縮し、真空で乾燥させて、化合物57 190mg(収率99%)を白色固体として得た。
化合物3(190mg、1mmol)のDCM(10mL)中溶液に、ジオキサン中HCl溶液(10mL、4M)を添加し、次いで、混合物を25℃で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、真空で乾燥させて、化合物58 120mg(収率94%)を白色固体として得た。
化合物15(50mg、0.12mmol)、化合物4(23mg、0.18mmol)のDCM:EA(3mL:3mL)中溶液に、0℃でDIEA(62mg、0.48mmol)およびT3P(305mg、0.48mmol、EA中50%)を添加し、次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にEA(50mL)を添加し、H2O(3×50mL)で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取TLC(EA)で精製して、化合物XV 24mg(収率42%)を白色固体として得た。
ステップ1:tert-ブチル2-(シクロペンタンカルボニル)ヒドラジン-1-カルボキシラート(62)の合成
化合物61(114mg、1mmol)、化合物2(145mg、1.1mmol)のDCM(10mL)中溶液に、25℃でDIEA(258mg、2mmol)およびT3P(1.27g、2mmol、EA中50%)を添加し、次いで、混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物をH2O(3×20mL)で洗浄した。有機溶液を濃縮し、真空で乾燥させて、化合物62 220mg(収率96%)を白色固体として得た。
化合物62(220mg、1mmol)のDCM(10mL)中溶液に、ジオキサン中HCl溶液(10mL、4M)を添加し、次いで、混合物を25℃で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、真空で乾燥させて、化合物63 160mg(収率97%)を白色固体として得た。
化合物15(50mg、0.12mmol)、化合物4(30mg、0.18mmol)のDCM:EA(3mL:3mL)中溶液に、0℃でDIEA(62mg、0.48mmol)およびT3P(305mg、0.48mmol、EA中50%)を添加し、次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にEA(50mL)を添加し、H2O(3×50mL)で洗浄した。有機溶液を濃縮し、分取TLC(EA)で精製して、化合物XVI 30mg(収率48%)を白色固体として得た。
ステップ1:2-メチルプロパン-3,3,3-d3酸(66)の合成
LDA(50mL、74.3mmol)のTHF(150mL)中溶液に、窒素雰囲気下0℃で化合物65(2.2g、29.7mmol)を添加し、次いで、混合物を80℃で2時間撹拌した。0℃に冷却し、CD3I(4.8g、32.7mmol)を滴加し、次いで、80℃で10時間撹拌した。混合物にH2O(50mL)を添加し、次いで、EA(50mL)で抽出した。無機層を1N HClでpH=4に酸性化し、次いで、EA(50mL)で抽出した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物66 1.68g(収率62%)を淡黄色油として得た。
LDA(31mL、46.3mmol)のTHF(90mL)中溶液に、窒素雰囲気下0℃で化合物66(1.68g、18.5mmol)を添加し、次いで、混合物を80℃で2時間撹拌した。0℃に冷却し、CD3I(3g、20.8mmol)を滴加し、次いで、80℃で10時間撹拌した。混合物にH2O(50mL)を添加し、次いで、EA(50mL)で抽出した。無機層を1N HClでpH=4に酸性化し、次いで、EA(50mL)で抽出した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物67 1.17g(収率59%)を黄色油として得た。
化合物67(540mg、5mmol)、tert-ブチルヒドラジンカルボキシラート(660mg、5mmol)、Et3N(1.01g、10mmol)のDCM(50mL)中溶液に、25℃でEDCI(1.05g、5.5mmol)およびHOBT(740mg、5.5mmol)を添加し、次いで、混合物を25℃で12時間撹拌した。次いで、混合物をH2O(3×50mL)で洗浄した。有機溶液を濃縮し、PE:EA(5:1~3:1)で溶出するシリカゲルカラムで精製して、化合物68 412mg(収率37%)を白色固体として得た。
一口フラスコに、化合物68(412mg、1.9mmol)およびジオキサン中HCl溶液(10mL、4M)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、真空で乾燥させて、化合物69 300mg(収率99%)を白色固体として得た。
化合物15(700mg、1.7mmol)、化合物69(300mg、1.88mmol)のDCM(50mL)中溶液に、-78℃でDIEA(877mg、6.8mmol)およびT3P(4.3g、6.8mmol、EA中50%)を添加し、混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで、0℃に加温し、1時間撹拌した。混合物を真空下35℃で濃縮した。残渣にEA(100mL)を添加し、H2O(3×100mL)およびブライン(3×100mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをCH3CN(15mL)で12時間粉砕し、濾過した。濾過ケークを回収し、DCM(15mL)で12時間粉砕し、濾過した。濾過ケークをDCM(15mL)で洗浄し、回収し、真空下で5時間乾燥させて、化合物XVII 670mg(収率77%)を白色固体として得た。
CellTiter-Glo発光細胞生存率アッセイ(Promega CellTiter 96(登録商標)Luminescent CellTiter Gloキットを使用)を使用して、試験化合物による増殖阻害を試験した。化合物をDMSOに再懸濁して25mMストックを調製した。がん細胞株または正常組織の細胞を、96ウェルプレートに1.5~5k細胞/ウェルで一晩播種した。化合物を2倍または3倍に段階希釈して、10種の濃度を得た。次いで、Bravo(Agilent)によって薬物を細胞ウェルに添加し、72時間インキュベートした。(製造業者の指示に従って)CellTiter-Glo試薬を添加して細胞を溶解し、その後、EnVision(PerkinElmer)を使用して発光を読み取った。
DMSO処理細胞をビヒクル対照(高対照、HC)として使用し、培養培地単独をバックグラウンド(低対照、LC)として使用した
%増殖=100x(Lum試料-Lum LC)/(Lum HC-Lum LC)。
以前の研究により、REVカーゴの核内蓄積がCRM1阻害のマーカーであることが示唆されている。SINE(選択的核外輸送タンパク質阻害剤)処置は、REVの細胞質局在から核への明確かつ迅速なシフトを用量依存的に誘導した。試験化合物によるXPO1阻害を評価するために、REV-GFP U2OSクローンを中国のHD Biosciences Co.LTDによって作製し、細胞を増殖培地で培養した。次いで、細胞を、96ウェルプレートに、7,000個細胞/ウェルで、100μlの増殖培地中37℃、5%CO2インキュベーターで一晩播種した。最高レプトマイシンB(LMB)濃度を50nMに設定し、陽性対照として段階希釈し、他の化合物の最高濃度を10μMに設定した。さまざまな薬物またはDMSOで処理した細胞を、37℃および5%CO2で1時間インキュベートした。次いで、細胞を4%ホルムアルデヒドで、室温で15分間固定した。
%効果=(ITEST-ICTRL)/(ILMB-ICTRL)×100
ITEST-試験化合物からのシグナル;ILMB-50nM LMB群のシグナル;ICTRL-ビヒクル対照群のシグナル。
ウォッシュアウト後のXPO1タンパク質に対する試験化合物によるXPO1阻害の持続時間を評価するために、REV-GFP細胞を使用してウォッシュアウトアッセイを実施した。試験化合物および陽性対照を細胞ウェルに添加し、プレートを37℃および5%CO2で1時間インキュベートした。薬物含有培地を除去し、細胞を洗浄し、新鮮な培地を添加した。細胞を、REV核外輸送の阻害を評価するために、指定された時点0、4、24、48、72および96時間で画像化した。50nM LMBでは、ウォッシュアウトの最大24時間後まで、核内にREVタンパク質が持続的に保持されていた。また、この効果は72時間で30%まで徐々に減少した。しかしながら、LMBは、対照と比較して、細胞数の減少によって示されるように、毒性を示した。EC90の化合物IIIも、REVの核外輸送を阻害した。ウォッシュアウトの4時間後に開始し、効果は徐々に減少し、24時間で失われた。細胞は化合物III処理に忍容性が良好であり、細胞数の減少は観察されなかった。結論として、陽性対照LMBと比較して、XPO1タンパク質に共有結合もした化合物IIIは、24時間での細胞増殖に対するいかなる副作用もなく、核内のRev再分布の増加に対して有意かつ可逆的な効果を示した。結果を図3および図4に示す。ここで、図3は、ウォッシュアウト試験におけるLMBによる持続的なXPO1阻害を示している(A.ウォッシュアウト後のRev再分布に対するLMB効果の代表的な画像。B.ウォッシュアウト後のRev再分布に対するLMB効果の概要。C.細胞生存率に対するLMBの効果。各群の分析された相対比を、0時間の各群に対して正規化した。示される全ての値は平均±SEM(n=3)であった)。図4は、Rev-EGFP-U2OS細胞におけるRev再分布に対する化合物IIIのウォッシュアウト効果を示している。EC90およびEC50(400nMおよび120nM)の化合物IIIを、このウォッシュアウトREV-EGFP移行試験で評価した。EC50の化合物IIIは、1時間の処理後、REVの核内保持に対して約40%の効果を示した。この効果は、ウォッシュアウト後4時間で20%まで徐々に減少し、24時間で完全に失われた。ところが、400nMでは、化合物IIIは4時間で持続的なXPO1阻害を示し、24時間で徐々に減少した。細胞生存率に対する有意な効果は観察されなかった。結論として、化合物IIIはXPO1タンパク質の時間および用量依存的な阻害を示し、この効果は4時間持続し、可逆的であった。A.ウォッシュアウト後のRev再分布に対する化合物IIIの影響の代表的な画像。B.ウォッシュアウト後のRev再分布に対する化合物III効果の要約。C.細胞生存率に対する化合物IIIの効果。
AUC血液をマウス(n=3、または5)から回収して、合計10の時点(投与前、5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間および24時間)に与えた。指定された時点で、動物をイソフルラン下で麻酔し、後眼窩穿刺を介して、予冷K2EDTAチューブに1時点当たりおよそ110μLの血液を採取した。血液試料を湿った氷の上に置き、遠心分離(2000g、4℃で5分)して、試料回収から30分以内に血漿を得た。全ての試料を分析までおよそ-80℃で冷凍保存した。分析の前に、試料をアセトニトリル中内部標準と混合し、ボルテックスし、遠心分離し、分析のために上清を注射した。血漿中の化合物の濃度を、LC-MS-MS機器(API 4000、トリプル四重極LC/MS/MS質量分析計)を使用して決定した。AUC値を、Phoenix Win Nonlin 6.3ソフトウェアパッケージ、PO-非コンパートメントモデル200(血管外入力)を使用して計算した。結果を表3に示す。
マウスまたはラットの別の群(n=3、または5)に投与し(10mg/kgでPO)、次いで、最大血漿濃度の時点(投与後1時間のTmax)に屠殺し、この時点で、最終血漿および脳組織を回収した。回収後、脳組織を冷食塩水ですすぎ、濾紙上で乾燥させ、秤量し、ドライアイス上に置いて急速凍結した。全ての試料を分析までおよそ-80℃で冷凍保存した。分析時に、脳組織をホモジナイズし(ホモジナイズ溶液PBS、pH7.4)、アセトニトリル中内部標準と混合し、ボルテックスし、遠心分離し、分析のために上清を注射した。血漿中の化合物の濃度を、LC-MS-MS機器(API 4000、トリプル四重極LC/MS/MS質量分析計)を使用して決定した。血漿試料を同じ方法(ホモジナイゼーションステップを除く)で処理し、作成された標準曲線に基づいて各マトリックス中の化合物の濃度を計算した。PKアッセイおよびB:P比の決定の結果を表4および図5に示した。ここで、図5は、脳透過のカセットPKにおける化合物IIIとKPT350の脳挙動の比較を示している。
雌BALB/cヌードマウス(Beijing AniKeeper Biotech Co.,Ltd.提供、6~8週齢/18~22g)を、試験前に7日間隔離した。動物の健康全般を獣医師によって評価した。異常のある動物は試験前に除外した。動物の世話および使用の一般的手順は、Pharmaron,Inc.の標準操作手順書(SOP)に準拠した。
23.1.試験設計
動物:雌BALB/cヌードマウス(Beijing AniKeeper Biotech Co.,Ltd.提供、6~8週齢/18~22g)を使用した。動物の世話および使用の一般的手順は、Pharmaron,Inc.の標準操作手順書(SOP)に準拠した。
細胞培養:ヒト神経膠芽腫U87-luc腫瘍細胞株を、単層培養としてインビトロで維持し、腫瘍接種に使用した。
全体として、20mg/kgの化合物IIIは、処置期間の終わりに、ビヒクル対照群と比較して生物発光シグナルの99%の減少を伴う顕著な抗腫瘍活性を示した(p値<0.05)。化合物IIIで処置した群の47日と比較して、ビヒクル群の動物の生存期間中央値(MST)は39.5日であり、p値は0.0007未満であった。
腫瘍の生物発光シグナルに基づいて、マウスを、コンピュータで作成された無作為化手順を使用して、それぞれ5匹の動物/群のビヒクル処置群および化合物III処置群を含む、それぞれの群に無作為に割り当てた。化合物III(20mg/kg)を、2週間、週3回(1、3、5日目)経口投与した。IHC試験用の動物は、最後の投与から6時間後に安楽死させ、通常の食塩水で灌流し、引き続いて4%パラホルムアルデヒドで固定した。腫瘍を含有する脳全体を回収し、パラフィンブロックに進む前に24時間固定液に維持した。
Claims (16)
- (Z)-3-(3-(3-(ペンタフルオロ-スルファネイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-N’-(ピラジン-2-イル)アクリロヒドラジド(I)、
(Z)-3-(3-(3-(ペンタフルオロ-スルファネイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-N’-(ピリジン-2-イル)アクリロヒドラジド(II)、および
これらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - (Z)-3-(3-(3-(ペンタフルオロ-スルファネイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-N’-ピバロイルアクリロヒドラジド(III)、
(E)-3-(3-(3-(ペンタフルオロ-スルファネイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-(ピリミジン-5-イル)アクリルアミド(IV)、および
これらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - (Z)-3-(3-(3-(ペンタフルオロ-スルファネイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-N’-(チアゾール-2-イル)アクリロヒドラジド(VI)、
(Z)-N’-(3-(3-(3-(ペンタフルオロ-スルファネイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アクリロイル)シクロプロパンカルボヒドラジド(VII)、および
これらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - (Z)-N’-イソブチリル-3-(3-(3-(ペンタフルオロ-スルファネイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アクリロヒドラジド(VIII)、
(Z)-N’-(3-(3-(3-(ペンタフルオロ-スルファネイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アクリロイル)ブチロヒドラジド(IX)、および
これらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - (Z)-N’-(3-(3-(3-(ペンタフルオロ-スルファネイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アクリロイル)シクロブタンカルボヒドラジド(X)、
(Z)-1-メチル-N’-(3-(3-(3-(ペンタフルオロ-スルファネイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アクリロイル)シクロプロパン-1-カルボヒドラジド(XI)、および
これらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - (Z)-N’-(3-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロパノイル)-3-(3-(3-(ペンタフルオロ-スルファネイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アクリロヒドラジド(XII)、
(Z)-3-(3-(3-(ペンタフルオロ-スルファネイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-N’-(チアゾール-2-イル)アクリロヒドラジド(VI)、および
これらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 経口投与製剤である、請求項9に記載の医薬組成物。
- エクスポーチン-1(XPO1)活性に関連する障害または疾患を処置するための、請求項9または10に記載の医薬組成物。
- 神経障害または疾患を処置するための、請求項9または10に記載の医薬組成物。
- 前記神経障害または疾患が、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、外傷性脳損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスから選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- がんを処置するための請求項9または10に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、固形腫瘍である請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、リンパ腫、脂肪肉腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、前立腺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、膵臓がん、胃がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、卵巣癌、乳がん、急性骨髄性白血病、胸腺腫、食道がんおよび神経膠芽腫から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
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