JP5748745B2 - p70S6キナーゼの阻害剤としての置換ベンゾトリアジン類およびキノキサリン類 - Google Patents
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Description
またはその塩、溶媒和物、もしくは互変異性体が提供される。
式中:
X1は、NまたはN+(O−)であり;
X2は、NまたはCHであり;
Qは、C1−3アルキレン基であり;
R1は、水素、C1−4アルキル、およびヒドロキシ−C2−4アルキルから選ばれ;
R2、R3、およびR4は、同一または異なって、それぞれ、水素、フッ素、塩素、およびメチルから選ばれ;
Ar1は、O、N、およびSから選ばれる0、1、または2個のヘテロ原子環員を含む単環式5もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環、あるいはナフチル環であり、当該アリールまたはヘテロアリールまたはナフチル環は、フッ素;塩素;臭素;C1−4ヒドロカルビル;C1−4ヒドロカルビルオキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメチル;ヒドロキシ;シアノ;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;アミノ;モノ−C1−4ヒドロカルビルアミノ;ジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ;C1−4ヒドロカルビル−C(O)−;C1−4ヒドロカルビル−C(O)−アミノ;C1−4ヒドロカルビルスルホニルアミノ;C1−4ヒドロカルビルウレイド;スルファモイル;モノ−C1−4ヒドロカルビルスルファモイル;ジ−C1−4ヒドロカルビルスルファモイル;カルバモイル;モノ−C1−4ヒドロカルビルカルバモイル;ジ−C1−4ヒドロカルビルカルバモイル;基O−(CH2)k−OR5;および基Om−(CH2)n−NR6R7から選ばれる1、2、または3個の置換基で任意に置換されていてもよく:
kは、2〜4であり;
mは0または1であり、nは0、1、2、3または4であるが、ただしmが1のとき、nは少なくとも2であり;
R5は、水素またはC1−4ヒドロカルビルであり;
R6は、水素またはC1−4ヒドロカルビルであり;
R7は、水素またはC1−4ヒドロカルビルであり;
あるいは、NR6R7は、O、N、およびSから選ばれるさらなるヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、飽和5もしくは6員ヘテロ環またはその酸化形態を形成し、当該ヘテロ環は、1〜4個のC1−4ヒドロカルビル基またはヒドロキシで任意に置換されていてもよく;
Ar2は、O、N、およびSから選ばれる1、2、または3個のヘテロ原子環員を含み、フッ素;塩素;臭素;C1−4ヒドロカルビル;C1−4アルコキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメチル;ヒドロキシ;シアノ;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;アミノ;モノ−C1−4ヒドロカルビルアミノ;ジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ;C1−4ヒドロカルビル−C(O)−;C1−4ヒドロカルビル−C(O)−アミノ;C1−4ヒドロカルビルスルホニルアミノ;C1−4ヒドロカルビルウレイド;スルファモイル;モノ−C1−4ヒドロカルビルスルファモイル;ジ−C1−4ヒドロカルビルスルファモイル;カルバモイル;モノ−C1−4ヒドロカルビルカルバモイル;およびジ−C1−4ヒドロカルビルカルバモイルから選ばれる1、2、または3個の置換基で任意に置換されていてもよい単環式5または6員ヘテロアリール環であり:
ここで、C1−4ヒドロカルビルからなるあるいはC1−4ヒドロカルビルを含む各置換基において、C1−4ヒドロカルビルは、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、シクロプロピル、およびシクロプロピルメチルから選ばれる。
実施態様1a:X1が、NまたはN+(O−)であり;
X2が、NまたはCHであり;
Qが、C1−3アルキレン基であり;
R1が、水素、C1−4アルキル、およびヒドロキシ−C2−4アルキルから選ばれ;
R2、R3、およびR4が、同一または異なって、それぞれ、水素、フッ素、塩素、およびメチルから選ばれ;
Ar1が、O、N、およびSから選ばれる0、1、または2個のヘテロ原子環員を含む単環式5もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環、あるいはナフチル環であり、当該アリールまたはヘテロアリールまたはナフチル環は、フッ素;塩素;臭素;C1−4アルキル;C2−4アルケニル;C2−4アルキニル;C1−4アルコキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメチル;ヒドロキシ;シアノ;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;アミノ;モノ−C1−4アルキルアミノ;ジ−C1−4アルキルアミノ;C1−4アルカノイル;C1−4アルカノイルアミノ;C1−4アルキルスルホニルアミノ;C1−4アルキルウレイド、スルファモイル;モノ−C1−4アルキルスルファモイル;ジ−C1−4アルキルスルファモイル;カルバモイル;モノ−C1−4アルキルカルバモイル;ジ−C1−4アルキルカルバモイル;基O−(CH2)k−OR5;および基Om−(CH2)n−NR6R7;から選ばれる1、2、または3個の置換基で任意に置換されていてもよく;
kが、2〜4であり;
mが0または1であり、nが0、1、2、3または4であるが、ただしmが1のとき、nは少なくとも2であり;
R5が、水素またはC1−4アルキルであり;
R6が、水素またはC1−4アルキルであり;
R7が、水素またはC1−4アルキルであり;
あるいは、NR6R7が、O、N、およびSから選ばれるさらなるヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、飽和5もしくは6員ヘテロ環またはその酸化形態を形成し、当該ヘテロ環は、1〜4個のC1−4アルキル基またはヒドロキシと任意で置換されていてもよく;
Ar2が、O、N、およびSから選ばれる1、2、または3個のヘテロ原子環員を含み、フッ素;塩素;臭素;C1−4アルキル;C2−4アルケニル;C2−4アルキニル;C1−4アルコキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメチル;ヒドロキシ;シアノ;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;アミノ;モノ−C1−4アルキルアミノ;ジ−C1−4アルキルアミノC1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルアミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、C1−4アルキルウレイド、スルファモイル;モノ−C1−4アルキルスルファモイル;ジ−C1−4アルキルスルファモイル;カルバモイル;モノ−C1−4アルキルカルバモイル;およびジ−C1−4アルキルカルバモイルから選ばれる1、2、または3個の置換基で任意に置換されていてもよい単環式5または6員ヘテロアリール環である、実施態様1.1の化合物。
X2が、NまたはCHであり;
Qが、C1−3アルキレン基であり;
R1が、水素、C1−4アルキル、およびヒドロキシ−C2−4アルキルから選ばれ;
R2、R3、およびR4は、同一または異なって、それぞれ、水素、フッ素、塩素、およびメチルから選ばれ;
Ar1が、O、N、およびSから選ばれる0、1、または2個のヘテロ原子環員を含み、フッ素;塩素;臭素;C1−4アルキル;C1−4アルコキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメチル;ヒドロキシ;シアノ;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;アミノ;モノ−C1−4アルキルアミノ;ジ−C1−4アルキルアミノ;C1−4アルカノイル;C1−4アルカノイルアミノ;C1−4アルキルスルホニルアミノ;C1−4アルキルウレイド;スルファモイル;モノ−C1−4アルキルスルファモイル;ジ−C1−4アルキルスルファモイル;カルバモイル;モノ−C1−4アルキルカルバモイル;およびジ−C1−4アルキルカルバモイルから選ばれる1、2、または3個の置換基で任意に置換されていてもよい単環式5または6員ヘテロアリール環であり:ならびに
Ar2が、O、N、およびSから選ばれる1、2、または3個のヘテロ原子環員を含み、フッ素;塩素;臭素;C1−4アルキル;C1−4アルコキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメチル;ヒドロキシ;シアノ;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;アミノ;モノ−C1−4アルキルアミノ;ジ−C1−4アルキルアミノ;C1−4アルカノイル;C1−4アルカノイルアミノ;C1−4アルキルスルホニルアミノ;C1−4アルキルウレイド;スルファモイル;モノ−C1−4アルキルスルファモイル;ジ−C1−4アルキルスルファモイル;カルバモイル;モノ−C1−4アルキルカルバモイル;およびジ−C1−4アルキルカルバモイルから選ばれる1、2、または3個の置換基で任意に置換されていてもよい単環式5または6員ヘテロアリール環である、実施態様1.1の化合物。
実施態様1.2a:QがCH2またはCH(CH3)である、実施態様1.1の化合物。
実施態様1.2b:QがCH2またはCH2CH2である、実施態様1.1の化合物。
実施態様1.3:QがCH2である、実施態様1.2aの化合物。
実施態様1.3a;QがCH(CH3)である、実施態様1.2aの化合物。
実施態様1.3b:Qが、Rの立体化学配置である実施態様1.3aの化合物。
実施態様1.3c:QがCH2CH2である、実施態様1.2bの化合物。
実施態様1.4:X1がNである、実施態様1.1〜1.3cのいずれか1つの化合物。
実施態様1.5:X1がN+(O−)である、実施態様1.1〜1.3cのいずれか1つの化合物。
実施態様1.6:X2がNである、実施態様1.1〜1.5のいずれか1つの化合物。
実施態様1.7:X2がCHである、実施態様1.1〜1.5のいずれか1つの化合物。
実施態様1.8:R1が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシプロピルから選ばれる、実施態様1.1〜1.7のいずれか1つの化合物。
実施態様1.9:R1が、水素、メチル、およびヒドロキシエチルから選ばれる、実施態様1.8の化合物。
実施態様1.9a:R1が、水素およびメチルから選ばれる、実施態様1.9の化合物。
実施態様1.10a:R1がメチルである、実施態様1.9の化合物。
実施態様1.10b:R1がヒドロキシエチルである、実施態様1.9の化合物。
実施態様1.11:Ar1が、それぞれ実施態様1.1に規定のように任意に置換されていてもよいフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、およびナフチルから選ばれる、実施態様1.1〜1.10bのいずれか1つの化合物。
実施態様1.11a:Ar1が、それぞれ実施態様1.1に規定のように任意に置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピリジル、およびナフチルから選ばれる、実施態様1.1〜1.10bのいずれか1つの化合物。
実施態様1.11b:Ar1が、それぞれ実施態様1.1に規定のように任意に置換されていてもよいフェニル、フリル、チエニル、およびピリジルから選ばれる、単環式アリールまたはヘテロアリール環である、実施態様1.1〜1.10bのいずれか1つの化合物。
実施態様1.12:Ar1が、実施態様1.1に規定のように任意に置換されていてもよいフェニル環である、実施態様1.11の化合物。
実施態様1.13:Ar1が、非置換であるか、フッ素;塩素;臭素;C1−3アルキル;C1−3アルコキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメチル;ヒドロキシ;シアノ;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;アミノ;モノ−C1−3アルキルアミノ;ジ−C1−3アルキルアミノ;C1−3アルカノイル;C1−3アルカノイルアミノ;カルバモイル;モノ−C1−3アルキルカルバモイル;ジ−C1−3アルキルカルバモイル;基O−(CH2)k−OR5;および基Om−(CH2)n−NR6R7から選ばれる1、2、または3個の置換基で置換され;R5が、水素またはC1−3アルキルであり;R6が、水素またはC1−3アルキルであり;R7が、水素またはC1−3アルキルであり;あるいは、NR6R7は、O、N、およびSから選ばれるさらなるヘテロ原子を含む飽和6員ヘテロ環であり、当該ヘテロ環は、1〜4個のC1−3アルキル基またはヒドロキシで任意に置換されていてもよく;かつk、m、およびnが実施態様1.1で規定のとおりである、実施態様1.1〜1.12のいずれか1つの化合物。
実施態様1.13b:Ar1が、非置換であるか、フッ素、塩素、臭素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モルホリニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、およびジメチルアミノエトキシから選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されている、実施態様1.1〜1.12のいずれか1つの化合物。
実施態様1.13c:Ar1が、非置換であるか、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルホリニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、およびジメチルアミノエトキシから選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されている、実施態様1.1〜1.12のいずれか1つの化合物。
実施態様1.13d:Ar1に対する任意の置換基が、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、およびジフルオロメトキシから選ばれる、実施態様1.1〜1.12のいずれか1つの化合物。
実施態様1.13f:Ar1が、非置換であるかまたは1もしくは2個の置換基で置換されている、実施態様1.13〜1.13eのいずれか1つの化合物。
実施態様1.13g:Ar1が1または2個の置換基で置換されたフェニル環であり、少なくとも1個の置換基がフェニル環のメタまたはパラ位に存在する、実施態様1.13〜1.13fのいずれか1つの化合物。
実施態様1.13h:Ar1が1個の置換基で置換されたフェニル環であり、当該置換基がフェニル環のメタ位に存在する、実施態様1.13〜1.13gのいずれか1つの化合物。
実施態様1.13i:Ar1が1個の置換基で置換されたフェニル環であり、当該置換基がフェニル環のパラ位に存在する、実施態様1.13〜1.13gのいずれか1つの化合物。
実施態様1.13j:Ar1が、3−クロロ、4−クロロ、3−フルオロ、4−フルオロ、3−メトキシ、4−メトキシ、および3−メチルから選ばれる1個の置換基で置換されたフェニル環である、実施態様1.13〜1.13gのいずれか1つの化合物。
実施態様1.15:フェニル環が塩素で一置換されている、実施態様1.14の化合物。
実施態様1.16:塩素原子が、フェニル環のメタまたはパラ位に位置する、実施態様1.15の化合物。
実施態様1.17:塩素原子が、フェニル環のパラ位に位置する、実施態様1.16の化合物。
実施態様1.17a:塩素原子が、フェニル環のメタ位に位置する、実施態様1.16の化合物。
実施態様1.18:R2が水素である、実施態様1.1〜1.17aのいずれか1つの化合物。
実施態様1.19:R3が水素である、実施態様1.1〜1.18のいずれか1つの化合物。
実施態様1.20:R4が水素である、実施態様1.1〜1.19のいずれか1つの化合物。
実施態様1.21:Ar2が、実施態様1.1に規定のようにそれぞれ任意に置換されていてもよいピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアゾール、チアジアゾール、フラザン、およびオキサジアゾール環から選ばれる、実施態様1.1〜1.20のいずれか1つの化合物。
実施態様1.21a:Ar2が、実施態様1.1に規定のようにそれぞれ任意に置換されていてもよいピラゾール、ピリジン、およびピリミジン環から選ばれる、実施態様1.21の化合物。
実施態様1.22:Ar2が、実施態様1.1に規定のようにそれぞれ任意に置換されていてもよいピラゾール、イミダゾ−ル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、およびピリジン環から選ばれる、実施態様1.21の化合物。
実施態様1.24:Ar2が、実施態様1.1に規定のようにそれぞれ任意に置換されていてもよいピラゾールおよびピリジン環から選ばれる、実施態様1.23の化合物。
実施態様1.24a:Ar2が、任意に置換されていてもよいピラゾール環である、実施態様1.24の化合物。
実施態様1.25:Ar2が、非置換であるか、あるいはメチル、アミノ、ヒドロキシ、およびシアノから選ばれる1または2個の置換基で置換されている、実施態様1.1〜1.24aのいずれか1つに規定の化合物。
実施態様1.25a:Ar2が非置換であるか一置換である、実施態様1.25aに規定の化合物。
実施態様1.25b:Ar2が非置換であるか、またはメチルおよびアミノから選ばれる置換基で一置換された、実施態様1.25aに規定の化合物。
実施態様1.25c:Ar2が非置換であるか、またはメチル基で一置換された、実施態様1.25bに規定の化合物。
実施態様1.25d:Ar2が非置換である、実施態様1.25cで規定の化合物。
実施態様1.26:Ar2が非置換ピラゾール環である、実施態様1.25の化合物。
ベンジル−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
2−{ベンジル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミノ}−エタノール;
(4−モルホリン−4−イル−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(3−モルホリン−4−イル−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(4−クロロ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(3−クロロ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(2−クロロ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(4−フルオロ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(3−フルオロ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(2−フルオロ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン;
[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン;
[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−ピリジン−2−イルメチル−アミン;
(4−メトキシ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(3−メトキシ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(2−メトキシ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(4−フルオロ−ベンジル)−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
ベンジル−メチル−(6−ピリミジン−4−イル−キノキサリン−2−イル)−アミン;
((S)−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
フェネチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]アミン;
ベンジル−エチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(3−メトキシ−ベンジル)−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(3−フルオロ−ベンジル)−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン;
[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ベンジル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
ベンジル−メチル−[7−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル]−アミン;
ベンジル−メチル−[1−オキシ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル]−アミン;
(3−メトキシ−ベンジル)−[1−オキシ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル]−アミン;
(3−メトキシ−ベンジル)−[7−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル]−アミン;
[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−チオフェン−3−イルメチル−アミン;
ナフタレン−2−イルメチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン;
(3−メチル−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(2−メチル−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
ベンジル−メチル−(6−ピリミジン−5−イル−キノキサリン−2−イル)−アミン;
(4−メチル−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(2−クロロ−ベンジル)−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
ベンジル−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
{(R)−1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[(R)−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[(R)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
メチル−((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[(R)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
3−{[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イルアミノ]−メチル}−フェノール;
[(R)−1−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[(R)−1−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
メチル−((S)−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−((R)−1−m−トリル−エチル)−アミン;
[(S)−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;および
[(S)−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン、から選ばれる実施態様1.1の化合物ならびにその塩および互変異性体。
(4−クロロ−ベンジル)−[1−オキシ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル]−アミン;
(3−クロロ−ベンジル)−[1−オキシ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル]−アミン;
ベンジル−[7−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル]−アミン;
ベンジル−[4−オキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
ベンジル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン、から選ばれる実施態様1.27の化合物ならびにその塩および互変異性体。
(4−フルオロ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(3−フルオロ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(4−メトキシ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(3−メトキシ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
フェネチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(3−フルオロ−ベンジル)−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−チオフェン−3−イルメチル−アミン;
(3−メチル−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
ベンジル−メチル−(6−ピリミジン−5−イル−キノキサリン−2−イル)−アミン;
(4−メチル−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[(R)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
メチル−((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[(R)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[(R)−1−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[(R)−1−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン、から選ばれる実施態様1.27の化合物ならびにその塩および互変異性体。
実施態様1.29:塩が酸付加塩である、実施態様1.28の化合物。
実施態様1.30:溶媒和物の形態である、実施態様1.1〜1.29のいずれか1つの化合物。
実施態様1.31:溶媒和物が水和物である、実施態様1.30の化合物。
実施態様1.1〜1.31で規定の本発明の化合物は、塩の形態で存在してもよい。
上で言及する(また実施態様1.28で規定の)塩は、典型的には酸付加塩である。
本発明の塩は、「Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use」、P.Heinrich Stahl(編者)、Camille G.Wermuth(編者)、ISBN:3−90639−026−8、ハードカバー、388ページ、2002年8月、に記載の方法のような従来の化学的方法により親化合物から合成することができる。一般的に、かかる塩は、水、有機溶媒、またはそれら2つの混合物(一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体を使用する)中で遊離塩基形態の化合物と酸とを反応させることにより調製することができる。
本発明の化合物は、いくつもの異なる幾何異性体および互変異性体形態で存在してもよく、実施態様1.1〜1.31で規定の式(1)の化合物に対する言及は、かかる形態をすべて包含する。誤解を避けるために記載すると、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体のうち1種で存在し、1種のみが特に記載または示されていたとしても、他の全てが式(1)またはそのサブグループ、サブセット、好ましい選択肢、例に包含される。
上記式の化合物が1個以上のキラル中心を含み、2種以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、当該化合物に対する言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、個別の光学異性体または2種以上の光学異性体の混合物(例えば、ラセミ混合物)として、その全ての光学異性体形態(例えば、エナンチオマー、エピマー、およびジアステレオアイソマー)を含む。
実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の本発明の化合物は、1個以上の同位体置換を含んでもよく、特定の元素に対する言及はその範囲内にその元素の全ての同位体を包含する。例えば、水素に対する言及はその範囲内に1H、2H(D)、および3H(T)を包含する。同様に、炭素および酸素に対する言及はそれらの範囲内にそれぞれ12C、13Cおよび14Cならびに16Oおよび18Oを包含する。
実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の式(1)の化合物は、溶媒和物を形成し得る。
特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例としては、半水和物、一水和物、および二水和物が挙げられる。
溶媒和物のより詳細な記載、ならびに溶媒和物の調製および特性決定に使用される方法は、Brynら、「Solid−State Chemistry of Drugs」、第2版、published by SSCI,Inc of West Lafayette、IN、USA、1999、ISBN 0−967−06710−3を参照されたい。
実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の式(1)の化合物は、プロドラッグの形態で提供してもよい。
「プロドラッグ」により、例えば、実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の式(1)の生物活性化合物にインビボで変換される任意の化合物を意味する。
また、式(1)またはそのサブグループ、サブセット、好ましい選択肢、および例には、上記化合物の錯体(例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体もしくは包接化合物、または金属との錯体)が包含される。
実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の式(1)の化合物は、p70S6キナーゼの阻害剤としての活性を有する。それゆえ、式(1)の化合物は、p70S6キナーゼまたはその変異型が積極的な役割を果たす病態および症状の予防または治療に有用であり得る。
実施態様2.1:医薬または治療で使用するための実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の式(1)の化合物。
実施態様2.2:p70S6キナーゼまたはその変異型により仲介される病態および症状の予防または治療する際に使用するための、実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の式(1)の化合物。
実施態様2.3:p70S6キナーゼの異常な発現(例えば、過剰発現または変異型p70S6キナーゼの発現)を特徴とする病態および症状の予防または治療する際に使用するための、実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の式(1)の化合物。
実施態様2.4:抗癌剤として使用するための、実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の式(1)の化合物。
実施態様2.5:癌の治療用薬剤の製造のための、実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の式(1)の化合物の使用。
実施態様2.7:癌などの増殖性疾患の治療における放射線治療または化学療法の治療効果を向上させる際に使用するための、実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の式(1)の化合物。
実施態様2.8:癌などの増殖性疾患の治療における放射線治療または化学療法の治療効果を向上させるための薬剤の製造のための、実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の式(1)の化合物の使用。
実施態様2.9:癌などの増殖性疾患の予防または治療方法であって、実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の式(1)の化合物を、放射線治療または化学療法と組み合わせて、患者に投与することを含む方法。
・乳癌(過剰発現は、予後不良および転移に関連している(「Mol.Can.Ther」、2010参照))
・びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫:(「Expert Opin Ther Targets」2009年9月;13(9):1085〜93参照)
・多形性神経膠芽腫(P70S6K量の増加と関連する(「J Clin Oncol」2005年8月10;23(23):5294〜304参照))
・ヒト結腸直腸癌(この癌ではmtor経路およびp70S6Kが高度に活性化される(「Ann.Surg.Oncol.」2009年9月;16(9):2617〜28。「Epub」2009年6月11参照))。
・多形性神経膠芽腫;
・結腸腺癌;
・非小細胞肺癌;
・肺小細胞癌;
・シスプラチン耐性肺小細胞癌;
・卵巣癌;
・白血病;
・膵臓癌;
・前立腺癌;
・乳癌;
・腎細胞癌;
・多発性骨髄腫;
・カポジ肉腫;
・ホジキンリンパ腫;
・リンパ管平滑筋腫症;および
・非ホジキンリンパ腫または肉腫。
式(1)の化合物の1つの利点は、式(1)の化合物が選択的キナーゼ阻害剤であるということである。
例えば、式(1)の化合物は、AKT(2)キナーゼに対する活性と比べると、p70S6キナーゼの選択的阻害剤である。好ましい式(1)の化合物は、p70S6キナーゼに対する活性が、AKT(2)キナーゼに対する活性の少なくとも5倍であり、より好ましい式(1)の化合物は、p70S6キナーゼに対する活性が、AKT(2)キナーゼに対する活性の少なくとも10倍または少なくとも20倍である。特に好ましい化合物は、p70S6キナーゼに対する活性が、AKT(2)キナーゼに対する活性の少なくとも100倍である。
実施態様2.10:p70S6キナーゼに対して5μM未満のIC50を有する、実施態様1.1〜1.31のいずれか1つの化合物。
実施態様2.11:p70S6キナーゼに対して1μM未満のIC50を有する、実施態様1.1〜1.31のいずれか1つの化合物。
実施態様2.12:p70S6キナーゼに対して0.1μM未満のIC50を有する、実施態様1.1〜1.31のいずれか1つの化合物。
実施態様2.13:実施態様2.1〜2.9のいずれか1つの療法、治療、方法、または使用で用いるための実施態様2.10〜2.12のいずれか1つの化合物。
本発明はまた、式(1)の化合物の調製方法を提供する。
したがって、別の実施態様(実施態様3.1)では、本発明は、実施態様1.1〜1.31のいずれか1つで規定の化合物の調製方法を提供し、当該方法は、次の工程を含む。
またはそのN−オキシドとボロン酸または式Ar2−Borのボロネート試薬との反応(式中、Borは、ボロネートまたはボロン酸の残基である);あるいは
(b)式(11)の化合物:
またはその保護形態と式Ar1−Q−NR2Hの化合物との反応。
スキーム1では、出発物質は、市販で入手可能であり、当業者に周知の方法により調製することができるクロロニトロアニリン(15)である。
アミノ−ベンゾトリアジンN−オキシド(16)は、NaNO2/HClでジアゾ化され、ジアゾニウム塩中間体(図示せず)を加水分解して、ヒドロキシベンゾトリアジンN−オキシド化合物(17)が形成される。N,N−ジメチルアニリンなどの不干渉塩基の存在下でのオキシ塩化リンとのヒドロキシベンゾトリアジンN−オキシド化合物(17)の反応により、クロロベンゾトリアジンN−オキシド化合物(18)が得られる。この塩素化反応は、典型的には、例えば還流温度で加熱しながら行われる。
次いで、式(19)の化合物は、スズキカップリング条件下で、ボロネートまたは式Ar2−Borのボロン酸誘導体(Borは、ボロネートまたはボロン酸の残基である)と反応させてもよい。スキーム1では、Ar2−Borを、ボロン酸ピナコールエステル(20)として例示する。この反応は、典型的には、DMFなどの極性溶媒中、Fu触媒(Fu's catalyst)(ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0))などのパラジウム触媒および炭酸カリウムまたはセシウム炭酸塩などの塩基の存在下で、加熱(例えば、60〜100℃の範囲の温度まで)しながら行われる。
式(1)の化合物およびそのN−オキシドは、上のスキーム2に示す一連の反応により調製されてもよい。
一旦形成すると、ある式(1)の化合物またはその保護誘導体は、当業者に周知の方法により、式(1)の別の化合物に変換することができる。ある官能基から別の官能基への変換のための合成手法は標準的な文献、例えば、「Advanced Organic Chemistry」、Jerry March、第4版、119、Wiley Interscience、New York;「Fiesers’Reagents for Organic Synthesis」、第1〜17巻、John Wiley、Mary Fieser編(ISBN:0−471−58283−2);および「Organic Syntheses」、第1〜8巻、John Wiley、Jeremiah P.Freeman編(ISBN:0−471−31192−8)に記載されている。
活性化合物を単独で投与することもできるが、医薬組成物(例えば、製剤)として提供することが好ましい。
したがって、本発明の別の実施態様(実施態様4.1)では、薬学的に許容される賦形剤と共に実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の式(1)の化合物の少なくとも1つを含む医薬組成物を提供する。
あるいは、水に対する溶解度の上昇はシクロデキストリンとの分子複合体形成によっても達成することができる。
活性化合物の重量に対する増量剤の重量比は、典型的には、約1〜約5の範囲、例えば、約1〜約3、例えば、約1〜2の範囲である。
本発明の好ましい一実施態様では、医薬組成物は、例えば、注射または点滴による静脈内投与に適した形態である。
他の好ましい実施態様では、医薬組成物は、皮下(s.c.)投与に適した形態である。
本明細書で規定の式(1)化合物およびサブグループは、広範な増殖性の病態もしくは症状の予防または治療において、化学療法剤として単独で、あるいは、より通常は、化学療法剤または放射線治療との併用療法で有用であると想定される。かかる病態および症状の例は上述している。
・トポイソメラーゼI阻害剤
・抗代謝剤
・チューブリン標的化薬剤
・DNA結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤
・EGFR阻害剤および他のPI3K経路阻害剤
・アルキル化剤(例えば、テモゾロミド)
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン剤
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・DNAメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・低酸素誘発性DNA損傷剤(例えば、チラパザミン)。
−Torc1阻害剤
−アロマターゼ阻害薬
−抗Her2抗体(例えば、http://www.wipo.int/pctdb/en/wo.jsp?wo=2007056118を参照)、ラパチニブ
−抗cd20抗体
−血管形成の阻害剤
−HDAC阻害剤
−mTOR阻害剤&EGFR
−他のPI3K経路阻害剤(例えば、PI3K、PDK1)
−MEK阻害剤
−EGFR(例えば、エベロリムス&ゲフィチニブ、「Biochemical Pharmacology」78、2009、460〜468を参照)。
化合物は、有益な治療上の効果を維持するために長期間にわたって投与されてもよいし、または短期間のみ投与されてもよい。あるいは、化合物はパルス的投与または継続的投与されてもよい。
式(1)の化合物の投与前に、患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾患または症状が、p70S6キナーゼに対する活性を有する化合物による治療に対して感受性のある疾患または症状であるかどうかを決定するために患者をスクリーニングしてもよい。
次の実施例では、NMR実験はいずれもd6−DMSO中で行った。
LCMS条件
次の方法を使用して、下記実施例1〜60の化合物を分析した。
方法A
LC−MSは、X−bridge C18 150×4.6mm 5ミクロンを用いて行った。カラム流量は1mL/分であり、使用した溶媒は100%HPLCグレード水(A)および100%ACNグラジエントグレード(B)であり、注入容量は10μLであった。方法を下に記載する。
LC−MSは、X−bridge C18 250×4.6mm 5ミクロンを用いて行った。カラム流量は1mL/分であり、使用した溶媒は100%HPLCグレード水(A)および100%ACNグラジエントグレード(B)であり、注入容量は10μLであった。方法を下に記載する。
LC−MSは、X−bridge C18 250×4.6mm 5ミクロンを用いて行った。カラム流量は1mL/分であり、使用した溶媒は0.05%CH3COONH4水溶液HPLCグレード(A)および0.05%CH3COONH4メタノール溶液グラジエントグレード(B)であり、注入容量は5μLであった。方法を下に記載する。
LC−MSは、265nmで、X−bridge C18 150×4.6mm 5ミクロンを用いて行った。カラム流量は1mL/分であり、使用した溶媒は100%HPLCグレード水(A)および100%ACNグラジエントグレード(B)であり、注入容量は10μLであった。方法を下に記載する。
LC−MSは、X−bridge C18 150×4.6mm 5ミクロンを用いて行った。カラム流量は1mL/分であり、使用した溶媒は0.05%CH3COONH4の水:メタノール溶液であり、注入容量は10μLであった。方法を下に記載する。
LC−MSは、X−bridge C18 150×4.6mm 5ミクロンを用いて行った。カラム流量は1mL/分であり、使用した溶媒は0.1%TFAの水:ACN溶液であり、注入容量は10μLであった。方法を下に記載する。
LC−MSは、X−bridge C18 150×4.6mm 5ミクロンを用いて行った。カラム流量は1mL/分であり、使用した溶媒は0.1%ギ酸の水:ACN溶液であり、注入容量は10μLであった。方法を下に記載する。
LC−MSは、X−bridge C18 150×4.6mm 5ミクロンを用いて行った。カラム流量は1mL/分であり、使用した溶媒は0.05%CH3COONH4の水:メタノール溶液であり、注入容量は10μLであった。方法を下に記載する。
試料は、Waters2795 Alliance HT HPLC、Micromass ZQ質量分析計およびWaters996フォトダイオードアレイUV検出器を用いて、逆相HPLC−MSにより分析した。LC−MSは、エレクトロスプレーイオン化を使用し、2種類の異なるクロマトグラフィー系を選ぶことができる。
C=2.5Lの水中の1.58gのギ酸アンモニウム+2.5mLのアンモニア溶液
D=2.5Lのアセトニトリル+132mLの(5%)の溶媒C+2.5mLのアンモニア溶液。
ベンジル−(6−クロロ−キノキサリン−2−イル)−アミン
2,6−ジクロロキノキサリン(0.500g、2.5mmol)を室温でDMSO(10mL)に溶解し、フェニルメタンアミン(1.3g、12.56mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応終了後(TLCにより確認)、反応混合物に水(100mL)加え、この層を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。
4−(2−ベンジルアミノ−キノキサリン−6−イル)−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ベンジル−(6−クロロ−キノキサリン−2−イル)−アミン(0.250g、0.92mmol、1eq)と、N−Boc−4−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(0.328g、1.1mmol、1.2eq)と、炭酸セシウム(1.2g、3.71mmol、4.03eq)と、ヨウ化カリウム(0.015g、0.09mmol、0.1eq)との1,4−ジオキサン(12mL)中の混合物を室温にて真空下で脱気し、窒素雰囲気下に置いた。このプロセスを2回繰り返し、室温でFu触媒(Fu's catalyst)(ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)−パラジウム(0))(0.023g、0.046mmol)を加えた。反応混合物を180分間のマイクロ波照射により100℃まで加熱した。有機混合物を酢酸エチル(150)で希釈し、水(20mL×2)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、60〜120のメッシュサイズの中性シリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中で25〜35%の酢酸エチルの勾配を用いて、標題化合物を溶出した(157mg、43%)。
ベンジル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン
1,4−ジオキサン(3mL)中の4−(2−ベンジルアミノ−キノキサリン−6−イル)−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(157mg、0.39mmol)の氷冷溶液にジオキサン(2mL)中の14%HClを加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応終了後、揮発性物質を真空下で蒸発除去し、HCl塩をDCMでトリチュレーションして、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによりさらに精製して、標題化合物(32mg、27%)を得た。
ベンジル−(6−クロロ−キノキサリン−2−イル)−メチル−アミン
2,6−ジクロロキノキサリン(0.500g、2.5mmol)を室温でDMSO(10mL)に溶解し、N−メチル−1−フェニルメタンアミン(1.53g、12.56mmol)を反応混合物に加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応終了後(TLCにより確認)、反応混合物に水(100mL)加え、これを酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。
4−[2−(ベンジル−メチル−アミノ)−キノキサリン−6−イル]−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
N−ベンジル−6−クロロ−N−メチルキノキサリン−2−アミン(0.250g、0.88mmol)と、N−Boc−4−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(0.310g、1.05mmol)と、炭酸セシウム(1.14g、3.52mmol)と、ヨウ化カリウム(0.014g、0.088mmol)とを室温で1,4−ジオキサン(12mL)に加えた。この混合物を真空下で脱気し、窒素雰囲気下に置いた(このプロセスを2回繰り返した)。室温でFu触媒(Fu's catalyst)(ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0))(0.022g、0.04mmol)を加えた。180分間マイクロ波反応器中で照射して反応混合物を100℃で加熱した。有機混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(20mL×3)に続きブライン(20mL)で洗浄した。有機溶媒を真空下で蒸留し、粗化合物を得た。
ベンジル−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン塩酸塩
1,4−ジオキサン(3mL)中の4−[2−(ベンジル−メチル−アミノ)−キノキサリン−6−イル]−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(250mg)の氷冷溶液にHCl(1,4−ジオキサン中)を加えた。得られた混合物を室温まで温め、さらに2時間撹拌した。反応終了後、揮発性物質を真空下で蒸発させ、最終化合物のHCl塩をDCMでトリチュレーションした。生成物を分取HPLC(0.009g、3%)でさらに精製した。
6−ブロモキノキサリン−2(1H)−オン
キノキサリン−2(1H)−オン(14.6g、0.1mol、アルドリッチカタログ番号260517)および硫酸銀(15.6g、0.05mol)を20℃で濃硫酸(100ml)に溶解した。臭素(5.2ml、0.1mol)を加え、反応混合物を24時間激しく撹拌した。次いで、反応塊状物を四塩化炭素(100mL)で希釈し、これを50℃で加熱した。次いで、反応塊状物をろ過し、ろ液を氷冷水へ注ぎ、30分間撹拌して、析出物を得た。析出物をろ過し、固形物を真空下で乾燥させ、標題生成物を得た(9.0g、40%)。
6−ブロモ−2−クロロ−キノキサリン
6−ブロモキノキサリン−2(1H)−オン(9.0g、40mmol)をPOCl3(50mL)に溶解し、DMF(2mL)を室温で加えた。この混合物を50℃で2時間加熱した。反応終了後、室温まで冷却し、ゆっくりと氷冷水に注いだ。この混合物を30分間撹拌し、次いで、ろ過して粗生成物を得た。
1H NMR(d6−DMSO)□9.03(s、1H)、8.42(d、1H)、8.08(dd、1H)、7.98(d、1H).
(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−(3−クロロ−ベンジル)−アミン
DMSO(9mL)中の6−ブロモ−2−クロロ−キノキサリン(0.3g、1eq、1.23mmol)の溶液に、室温で3−クロロベンジルアミン(0.87g、5eq、6.2mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、水(60mL)を加え、反応混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。
4−[2−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−キノキサリン−6−イル]−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−(3−クロロ−ベンジル)−アミン(0.4g、1eq、1.15mmol)と、1−Boc−4−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(0.4g、1.2eq、1.37mmol)と、炭酸セシウム(1.5g、4.0eq、4.6mmol)と、ヨウ化カリウム(0.019g、0.1eq、0.11mmol)との1,4−ジオキサン(22mL)中の混合物を室温にて真空下で脱気し、次いで、窒素雰囲気下に置いた。このプロセスを2回繰り返し、Fu触媒(Fu's catalyst)(ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0))(0.058g、0.1eq、0.1mmol)を室温で加えた。反応混合物を180分間のマイクロ波反応器中で110℃まで加熱した。反応終了(TLCにより確認)後、有機混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(75mL×3)次いでブライン(75mL)で洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。
(3−クロロ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン
DCM(4mL)中の4−[2−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−キノキサリン−6−イル]−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.35g、0.80mmol)の溶液に、ジオキサン(0.4mL)中のHClを室温で加えた。反応終了後、反応混合物を濃縮し、DCM(4mL)で洗浄して、標題化合物(0.06g、22%)を得た。
(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン
6−ブロモ,2−クロロキノキサリン(0.25g、1.02mmol)を室温でDMSO(8mL)に溶解し、4−フルオロベンジルアミン(0.64g、5.1mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応混合物を、30分間撹拌しながら氷水(100mL)に注いだ。析出物をろ去し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、固体の粗生成物を得た。
生成物を、60〜120のメッシュサイズの中性シリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。DCM中で1〜2%のメタノールの勾配を用いて、標題化合物を溶出した(0.35g、100%)。
(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−(4−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミン
(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(0.35g、1.0mmol)を室温でDMF(5mL)中の水素化ナトリウム(0.037g、1.5mmol)の懸濁液に加え、15分間撹拌した。反応混合物を、5〜10℃まで冷却し、ヨウ化メチル(0.17g、1.2mmol)を5〜10℃で加え、これを30分間維持した。反応終了後、反応混合物を、氷冷水(30mL)へ徐々に注ぎ、さらに30分間撹拌した。析出物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物(0.4g)を得、これを次の工程で直接使用した。
(4−フルオロ−ベンジル)−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン
(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−(4−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミン(0.4g、1.1mmol)と、1−Boc−4−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(0.4g、1.3mmol)と、炭酸セシウム(1.5g、4.6mmol)と、ヨウ化カリウム(0.018g、0.1mmol)とを室温で1,4−ジオキサン(20mL)に溶解した。反応混合物を室温にて真空下で脱気し、窒素雰囲気下に置いた。このプロセスを2回繰り返し、室温でゆっくりとビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)−パラジウム(0)(0.059g、0.1mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により110℃で180分間加熱した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(3×20mL)次いでブライン(20mL)で洗浄した。有機揮発性物質を真空下で除去し、残留固形物を得た。
(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−メチル−アミン
THF(6mL)中の6−ブロモ−2−クロロ−キノキサリン(0.7g、1eq、2.87mmol)の溶液に、室温でTHF(3mL)中のメチルアミンの溶液を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。反応終了後、揮発性物質を真空下で除去し、反応混合物に水(20mL)を加えた。水層を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。
(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン
DMF(15mL)中の水素化ナトリウム(0.08g、1.5eq、3.37mmol)の懸濁液に、0℃で(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−メチル−アミン(0.6g、1.0eq、2.51mmol)を加えた。この反応混合物を0℃で15分間撹拌した。DMF(15mL)中の4−(ブロモメチル)−1−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.7g、1.2eq、2.72mmol)の混合物を室温で加え、反応混合物を0℃で2.0時間撹拌した。反応終了後、冷水(180mL)を加え、反応混合物を15分間撹拌し、次いでろ過した。固形物を真空下で乾燥させ、標題化合物(0.7g、67%)を得た。
4−{2−[(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−キノキサリン−6−イル}−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(0.35g、1eq、0.84mmol)と、1−Boc−4−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(0.3g、1.2eq、1.01mmol)と、炭酸セシウム(1.1g、4.0eq、3.3mmol)と、ヨウ化カリウム(0.014g、0.1eq、0.84mmol)との1,4−ジオキサン(15mL)中の混合物を室温にて真空下で脱気し、次いで、窒素雰囲気下に置いた。このプロセスを2回繰り返し、Fu触媒(Fu's catalyst)(ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0))(0.02g、0.05eq、0.04mmol)を室温で加えた。反応混合物を180分間のマイクロ波反応器中で108℃まで加熱した。反応終了(TLCにより確認)後、有機混合物を酢酸エチル(325mL)で希釈し、水(100mL×3)次いでブライン(100mL)で洗浄した。有機溶媒を乾燥させ濃縮して、固体残渣を得た。
(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン
DCM(1.5mL)中の、4−{2−[(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−キノキサリン−6−イル}−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.15g、0.299mmol)の溶液に、室温でジオキサン(1.0mL)中のHClを加えた。この反応混合物を2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(5.0mL)で洗浄して、HCl塩(75mg)を得た。この化合物をTHF中のアンモニアで塩基性化し、分取TLCによりさらに精製して、標題化合物を得た(0.035g、29%)。
3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ベンゾニトリル
DMF(30mL)中の水素化ナトリウム(0.84g、2.5eq、21mmol)の撹拌懸濁液を0℃まで冷却し、DMF(30mL)中の3−シアノフェノール(1.0g、1.0eq、8.4mmol)の溶液を0℃でゆっくりと加えた。この反応混合物を30分間撹拌し、2−(クロロ−エチル)−ジメチル−アミン(1.44g、1.2eq、10.0mmol)を0℃で加えた。反応混合物を80℃まで一晩加熱した。反応終了後に、反応塊状物を水(300ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×50ml)を用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。
2−(3−アミノメチル−フェノキシ)−エチル]−ジメチルアミン
3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ベンゾニトリル(0.8g、1eq、4.1mmol)をTHF(80mL)に溶解し、0〜5℃まで冷却した。THF(0.47g、3.0eq、12.3mmol)中の水素化アルミニウムリチウムの1.0M溶液を0〜5℃で加えた。反応混合物を室温まで温め4時間撹拌した。反応終了(TLCにより確認)後、0〜5℃の酢酸エチルをゆっくりと加えて、反応混合物中の過剰な水素化アルミニウムリチウムをすべてクエンチし、続いて飽和硫酸ナトリウム溶液(2mL)を加えた。反応塊状物をハイフロ床(hy-flow bed)に通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。
3,4−ジフルオロ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン
工程Aでベンジルアミンの代わりに3,4−ジフルオロ−ベンジルアミンを使用した以外は実施例1で使用したのと同じ方法により標題化合物を調製した。
(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン
DMSO(6mL)中の6−ブロモ−2−クロロ−キノキサリン(0.45g、1eq、1.85mmol)の溶液に、室温で(R)−1−フェニルエタンアミン(0.67g、3eq、5.55mmol)を加えた。この混合物を一晩撹拌した。反応終了(TLCにより確認)後、冷水(40mL)を反応混合物に加え、これを1時間室温で撹拌した。析出物をろ去し、水(10mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、標題化合物(0.48g、79%)を得た。
4−[2−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−キノキサリン−6−イル]−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン(0.42g、1eq、1.28mmol)と、1−boc−4−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(0.45g、1.2eq、1.53mmol)と、炭酸セシウム(1.66g、4.0eq、5.1mmol)と、ヨウ化カリウム(0.021g、0.1eq、0.13mmol)との1,4−ジオキサン(20mL)中の混合物を室温にて真空下で脱気し、次いで、窒素雰囲気下に置いた。このプロセスを2回繰り返し、Fu触媒(Fu's catalyst)(ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0))(0.033g、0.05eq、0.06mmol)を室温で加えた。反応混合物を180分間のマイクロ波反応器中で108℃まで加熱した。反応終了(TLCにより確認)後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、次いで水(50mL×3)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。
((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン
DCM(4mL)中の4−[2−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−キノキサリン−6−イル]−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.25g、0.602mmol)の溶液に、室温でジオキサン(1.0mL)中の4M HClを加えた。この混合物を2時間撹拌した。反応終了後、反応塊状物を真空下で濃縮して、粗HCl塩(0.2g)を得た。
分取TLCに使用した移動相はDCM:メタノール(9:1)であった。
7−ブロモ−1−オキシ−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イルアミン
4−ブロモ−2−ニトロ−フェニルアミン(10g、46mmol、市販:ABCR、AB145585)とシアナミド(2g、30mmol)との混合物を100℃で加熱し、50℃まで冷却した。これにゆっくりとHCl(20mL)を加え、この混合物を100℃で3時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、NaOH(7.5M、50mL)を加えた。この混合物を100℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、水で希釈した。この混合物をろ過し、エーテルで洗浄して、標題化合物(11g、99%)を黄色の固形物として得た。
7−ブロモ−1−オキシ−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−オール
0℃のTFA(100mL)中の7−ブロモ−1−オキシ−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イルアミンの溶液にゆっくりとNaNO2(5g、73mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷水に注いだ。この混合物を30分で撹拌し、ろ過した。固形物を水で洗浄し、乾燥させて、7−ブロモ−1−オキシ−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−オール(11g、100%)を黄色の固形物として得た。
7−ブロモ−3−クロロ−ベンゾ[1,2,4]トリアジン1−オキシド
POCl3(50mL)中の7−ブロモ−1−オキシ−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−オール(11g、46mmol)の溶液を還流状態で16時間加熱し、室温まで冷却し、氷水へ注ぎ、30分間撹拌した。混合物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、7−ブロモ−3−クロロ−ベンゾ[1,2,4]トリアジン1−オキシド(5g、42%)を黄色の固形物として得た。
ベンジル−(7−ブロモ−1−オキシ−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル)−アミン
DMSO(10mL)中の7−ブロモ−3−クロロ−ベンゾ[1,2,4]トリアジン1−オキシド(1.1g、1eq、4.22mmol)の溶液に室温でベンジルアミン(1.13g、2.5eq、10.5mmol)を加えた。反応混合物を3時間室温で撹拌した。反応終了後、冷水(70mL)を反応混合物に加え、これを1時間室温で撹拌した。析出物をろ過し、水(10mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、標題化合物(1.1g、78%)を得た。
ベンジル−(7−ブロモ−1−オキシ−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル)−メチル−アミン
0℃のDMF(5mL)中の水素化ナトリウム(0.14g、1.6eq、5.83mmol)の懸濁液に、DMF(25mL)中のベンジル−(7−ブロモ−1−オキシ−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル)−アミン(1.2g、1.0eq、3.62mmol)の氷冷溶液を加えた。この反応混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで、DMF(25mL)中のヨウ化メチル(0.67g、1.3eq、4.7mmol)の溶液を0℃で加え、反応混合物を2.0時間0℃で撹拌した。反応終了後、水(150mL)を反応混合物に加え、酢酸エチル(25mL×3)で水層を抽出した。有機層を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。
ベンジル−メチル−[1−オキシ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル]−アミン
ベンジル−(7−ブロモ−1−オキシ−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル)−メチル−アミン(0.6g、1eq、1.7mmol)と、1−Boc−4−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(0.51g、1.0eq、1.7mmol)と、炭酸セシウム(2.26g、4.0eq、6.95mmol)と、ヨウ化カリウム(0.029g、0.1eq、0.17mmol)との1,4−ジオキサン(30mL)中の混合物を室温にて真空下で脱気し、次いで、窒素雰囲気下に置いた。このプロセスを2回繰り返し、室温でFu触媒(Fu's catalyst)(ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0))(0.045g、0.05eq、0.09mmol)を加えた。反応混合物を180分間のマイクロ波反応器中で108℃まで加熱した。反応終了(TLCにより確認)後、混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(100mL×3)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ濃縮して、粗残渣を得た。
分取TLCに使用した移動相は、DCM:メタノール(9.5:0.5)であった。
塩化ナフタレン−2−カルボニル
2−ナフトエ酸(2.0g、1.0eq、11.62mmol)を室温でDCM(30mL)に溶解し、DMFを2〜3滴加えた。反応液を0〜5℃まで冷却し、ゆっくりと塩化オキサリル(2.95g、2.0eq、23.23mmol)を0〜5℃の反応塊状物に加えた。反応混合物を室温で窒素下にて3〜4時間撹拌した。反応終了(TLCにより確認)後、反応混合物を真空したで濃縮し、粗酸クロリドを得、これを次の工程で直接使用した。
ナフタレン−2−カルボン酸アミド
工程Aから得た塩化ナフタレン−2−カルボニルの溶液をTHF(30mL)に溶解し、これを0℃まで冷却した。この溶液にアンモニアガスをほぼ1.5時間通し、反応物を室温にて密閉系で4時間撹拌した。白色の固形析出物が反応混合物中で観察された。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水に続いてブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発性物質を真空下で蒸発除去して、粗生成物を得た。
C−ナフタレン−2−イル−メチルアミン
ナフタレン−2−カルボン酸アミド(0.8g、1eq、4.678mmol)をTHF(80mL)に溶解し、この溶液を0〜5℃まで冷却した。THF(1.42g、8.0eq、37.0mmol)中の水素化アルミニウムリチウム(LAH)の1.0M溶液を0〜5℃で滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了(TLCにより確認)後、0〜5℃の酢酸エチルをゆっくりと加えて、反応混合物中の過剰なLAHをクエンチし、続いて飽和硫酸ナトリウム溶液(2mL)を加えた。反応塊状物をハイフロ床(hy-flow bed)に通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。
3−((R)−1−アミノ−エチル)−フェノール
−78℃のDCM(25mL)中の(R)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチルアミン(0.5g、3.31mmol)の溶液に、DCM(6.6mL、6.62mmol)中の1.0M BBr3溶液を滴下した。この溶液を室温まで温め、反応混合物をメタノール(100mL)でクエンチし、次いで、真空下で濃縮した。このプロセスを、メタノールの添加の際に白色のフュームが観察されなくなるまで繰り返し、3−((R)−1−アミノ−エチル)−フェノールを淡黄色の油状物(0.51g)として得、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
[(R)−1−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
3−((R)−1−アミノ−エチル)−フェノール(0.5g、3.60mmol)と、ニ炭酸ジ−tert−ブチル(0.337g、1.55mmol)と、トリエチルアミン(0.783mL、5.6mmol)とのDCM(30mL)中の溶液を室温で30分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、水層をDCM(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を酢酸エチル(325mL)でさらに希釈し、水(100mL×3)次いでブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を淡黄色の固形物(2.73g)として得た。
トリフルオロ−メタンスルホン酸3−((R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−フェニルエステル
DCM(20mL)中の[(R)−1−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.2g、5.38mmol)の溶液に、0℃でトリエチルアミン(1.4mL、10.16mmol)次いでトリフルオロメチルスルホニル無水物(1.6g、5.65mmol)を加えた。この溶液を室温で30分間撹拌し、反応終了後、反応混合物を水(10mL)でクエンチした。水層をDCM(2×15mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の10%酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(0.34g、16%)を得た。
{(R)−1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トリフルオロ−メタンスルホン酸3−((R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−フェニルエステル(0.340g、0.921mmol)と、1−メチルピペラジン(0.37g、3.68mmol)と、Pd2(dba)3(0.042g、0.046mmol)と、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−ビフェニル(0.054g、0.184mmol)と、リン酸カリウム(0.273g、1.29mmol)との1,4−ジオキサン20mLの混合物を80℃にてシールドチューブ中で12時間加熱した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗標題化合物を得た。
(R)−1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチルアミン
1,4−ジオキサン(1.5mL)中の{(R)−1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.6g、1.87mmol)の溶液に、4N HCl(aq)(2mL)を室温で加えた。得られた混合物を50℃で5時間加熱した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(5.0mL)で洗浄して、標題化合物(0.330g)を得た。
(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−{(R)−1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−アミン
6−ブロモ−2−クロロキノキサリン(0.365g、1.5mmol)を室温でDMSO(10mL)に溶解し、(R)−1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチルアミン(0.33g、1.5mmol)およびトリエチルアミン(0.626mL、4.50mmol)を溶液に加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、水(100mL)を加え、生成物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を水(10mL)に続いてブライン溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。
4−(2−{(R)−1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−キノキサリン−6−イル)−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−{(R)−1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−アミン(0.250g、1eq、0.588mmol)と、1−Boc−4−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(0.190g、1.1eq、0.647mmol)と、炭酸セシウム(0.764g、4.0eq、2.35mmol)と、ヨウ化カリウム(0.010g、0.1eq、0.00588mmol)との1,4−ジオキサン(15mL)中の混合物を室温にて真空下で脱気し、窒素雰囲気下に置いた。このプロセスを2回繰り返し、室温でFu触媒(Fu's catalyst)(ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0))(0.015g、0.05eq、0.029mmol)を加えた。反応混合物を180分間のマイクロ波反応器中で105℃まで加熱した。反応終了(TLCにより確認)後、有機混合物を酢酸エチル(325mL)で希釈し、水(100mL×3)次いでブライン(100mL)で洗浄した。有機層を真空下で乾燥および濃縮して、粗残渣を得た。
(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−アミン
実施例6の調製から得た(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−アミン(0.4g、0.97mmol)を用いて、標題化合物を、実施例21の工程Bで詳述した方法を用いて調製した(0.35g、84%)。
4−(2−{メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−アミノ}−キノキサリン−6−イル)−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−アミン(0.3g、0.704mmol)を出発物質として用い、実施例1の工程Bで詳述した方法を用いて、標題化合物を調製した(0.110g、30%)。
メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン
1,4−ジオキサン(1.5mL)中の4−(2−{メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−アミノ}−キノキサリン−6−イル)−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.110g、0.000214mmol)の溶液に、ジオキサン(1.0ml)中のHClを室温で加えた。この混合物を1時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(5.0mL)で洗浄して、粗化合物(0.075g)を得た。この化合物をTHF中のアンモニアで塩基性化し、次いで分取TLCによりさらに精製して、標題化合物を得た(0.050g、54%)。分取TLCに使用した移動相は、DCM:メタノール(9:1)であった。
(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−[(R)−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミン
6−ブロモ,2−クロロキノキサリン(0.700g、2.8mmol)およびトリエチルアミン(0.87g、8.6mmol)を室温でDMSO(15mL)に溶解し、(R)−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミン塩酸塩(0.400g、2.8mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応終了後(TLCにより確認)、反応混合物に水(100mL)加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。
[(R)−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン塩酸塩
(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−[(R)−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミン(0.15g、0.43mmol)と、N−Boc−4−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(0.14g、0.47mmol)と、炭酸セシウム(0.56g、1.73mmol)と、ヨウ化カリウム(0.007g、0.043)とを1,4−ジオキサン(5mL)に加えた。反応混合物を室温にて真空下で脱気し、窒素雰囲気下に置いた。このプロセスを2回繰り返し、Fu触媒(Fu's catalyst)(ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0))(0.011g、0.021mmol)を室温で加えた。反応混合物を180分間のマイクロ波反応器中で110℃にて加熱した。有機混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(15mL×2)およびブライン(15mL)で洗浄した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を得た。
(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−[(R)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミン
6−ブロモ,2−クロロキノキサリン(0.300g、1.2mmol)を室温でDMSO(15mL)に溶解し、(R)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチルアミン(0.85g、6.1mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応終了後(TLCにより確認)、反応混合物に水(100mL)加え、これを酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。
4−{2−[(R)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−キノキサリン−6−イル}−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−[(R)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミン(0.3g、0.83mmol)と、N−Boc−4−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(0.27g、0.92mmol)と、炭酸セシウム(1.08g、3.34mmol)と、ヨウ化カリウム(0.014g、0.083)とを1,4−ジオキサン(15mL)に溶解した。反応混合物を室温にて真空下で脱気し、窒素雰囲気下に置いた。このプロセスを2回繰り返し、室温でFu触媒(Fu's catalyst)(ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0))(0.021g、0.041mmol)を加えた。反応混合物を180分間のマイクロ波反応器中にて110℃で加熱した。有機混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(15mL×2)およびブライン(15mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。有機揮発性物質を真空下で蒸発させ、粗生成物を得た。
[(R)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン塩酸塩
4−{2−[(R)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−キノキサリン−6−イル}−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルと[(R)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン(混合物の0.12g)との1,4−ジオキサン中の混合物に室温で1,4−ジオキサン中の4M HClを加えた。この混合物を1時間撹拌した。反応終了後、反応塊状物を真空下で濃縮し、THF中のアンモニアを用いて塩基性化した。遊離塩基をIPA中の飽和HClで処理し、続いてアセトン中でトリチュレーションして、標題化合物をHCl塩(0.020g)として得た。
(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−[(R)−1−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−アミン
6−ブロモ,2−クロロキノキサリン(0.35g、1.4mmol)を室温でDMSO(12mL)に溶解し、(R)−1−(3−クロロ−フェニル)−エチルアミン(0.44g、2.8mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応終了後(TLCにより確認)、反応混合物に水(100mL)加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。
4−{2−[(R)−1−(3−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−キノキサリン−6−イル}−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(6−ブロモ−キノキサリン−2−イル)−[(R)−1−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−アミン(0.38g、1.0mmol)と、N−Boc−4−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(0.37g、1.2mmol)と、炭酸セシウム(1.36g、4.1mmol)と、ヨウ化カリウム(0.017g、0.1)との1,4−ジオキサン(20mL)中の混合物を室温で真空下にて脱気し、窒素雰囲気下に置いた。このプロセスを2回繰り返し、室温でFu触媒(Fu's catalyst)(ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0))(0.053g、0.1mmol)を加えた。反応混合物を180分間のマイクロ波反応器中で110℃まで加熱した。有機混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(20mL×2)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を得た。
[(R)−1−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン塩酸塩
1,4−ジオキサン(3mL)中の4−{2−[(R)−1−(3−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−キノキサリン−6−イル}−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.1g)の氷冷溶液にジオキサン(2mL)中の14%HClを加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応終了後、揮発性物質を完全に蒸発除去し、固形物をアセトンでトリチュレーションして、標題化合物をHCl塩(0.017g、20%)として得た。
工程A
4−クロロ−2−ニトロ−フェニルアミン(72.4mmol)とシアナミド(476mmol)との混合物を100℃で5分間加熱した。この混合物を冷却し、25mLの濃HClを注意深く加え、混合物を70℃まで加熱した。この混合物を激しく撹拌し、ガスの発生が終わった後に、混合物を室温まで冷却した。50%NaOH(50mL)溶液を混合物に滴下し、この混合物を100℃で30分間加熱した。得られた析出物をろ過し、ろ過ケーキを熱酢酸で洗浄し、次いで乾燥させて、[7−クロロ−1−オキシ−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル]−アミンを黄色の固形物として得た。
工程Aの生成物(61.1mmol)を2M HCl(300mL)に溶解した。この混合物を5℃まで冷却し、水(100mL)中のNaNO2(10g、145mmol)の溶液を滴下した。得られた析出物をろ去した。ろ過ケーキをNH3希釈液に溶解し、濃HClで酸性化した。得られた析出物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、7−クロロ−3−ヒドロキシ−1−オキシ−ベンゾ[1,2,4]トリアジンを黄色の固形物として得た。
工程Bの生成物(17.2mmol)と、N,N−ジメチルベンゼンアミン(5.5ml、37.4mmol)と、POCl3(11.5ml、0.1234mol)との混合物を1時間還流するまで加熱した。次いでこの混合物を氷へ注いだ。得られた固形物をろ過し、水で洗浄して、粗生成物を得、これは酢酸エチルで結晶化させてもよく、3,7−ジクロロ−1−オキシ−ベンゾ[1,2,4]トリアジンが淡黄色の固形物として得られる。
工程Cからの3,7−ジクロロ−1−オキシ−ベンゾ[1,2,4]トリアジン(1.0mmol)をDMF(5ml)に溶解し、K2CO3(1.1mmol)を加え、続いてベンジルアミン(1.1mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を水から析出させ、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、3−ベンジルアミノ−7−ジクロロ−1−オキシ−ベンゾ[1,2,4]トリアジンを得た。
3−ベンジルアミノ−7−ジクロロ−1−オキシ−ベンゾ[1,2,4]トリアジン(1.0mmol)を5mlのDMF中に懸濁させた。これにCs2CO3(1.1mmol)およびFu触媒(Fu's catalyst)(10mol%)を加え、続いて1−tert−ブチルオキシカルボニル−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.0mmol)を加えた。この混合物を、排気/N2充填により3回脱気し、80℃で一晩加熱した。この混合物を濃縮し、シリカゲルカラムに充填し、0〜10%の7N NH3/MeOHの勾配およびDCMを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR:δ13.10(br s,1H)、8.44(br s,1H)、8.39(br t,1H)、8.30(d,1H)、8.14−8.07(m,2H)、7.58(d,1H)、7.39(br d,2H)、7.33(br t,2H)、7.25(br t,1H)、4.60(br d,2H)
LCMS:RT 2.41、m/z 319.3。
(4−クロロ−ベンジル)−[1−オキシ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル]−アミン
ベンジルアミンの代わりに4−クロロベンジルアミンを工程Dで使用した以外は、実施例61に記載と同じ方法および条件を用いて標題化合物を調製した。
1H NMR δ 8.48−8.36(m,1H)、8.31(s,1H)、8.10(d,2H)、7.58(d,1H)、7.42−7.39(m,4H)、4.58(d,2H)
LCMS:RT 2.65、m/z 353.4。
(3−クロロ−ベンジル)−[1−オキシ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル]−アミン
ベンジルアミンの代わりに3−クロロベンジルアミンを工程Dで使用した以外は、実施例61に記載と同じ方法および条件を用いて標題化合物を調製した。この場合、工程Eでは、N−Boc保護化合物(3−クロロ−ベンジル)−[1−オキシ−7−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル]−アミンが得られた。したがって、さらなる工程FがBoc基を除去するために必要であった。
(3−クロロ−ベンジル)−[1−オキシ−7−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル]−アミン(100mg)をジオキサン(5ml)中の4N HClに懸濁し、一晩撹拌した。析出物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、(3−クロロ−ベンジル)−[1−オキシ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル]−アミン(60mg、収率61%)を得た。
1H NMR δ 13.10(br s,1H)、8.44(br s,1H)、8.39(br m,1H)、8.31(s,1H)、8.16−8.06(m,2H)、7.58(d,1H)、7.45(s,1H)、7.39−7.24(m,4H)、4.60(d,2H)
LCMS:RT 2.66、m/z 353.4。
ベンジル−[7−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル]−アミン
実施例61からのベンジル−[1−オキシ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル]−アミン(200mg、0.628mmol)を70%エタノール/水(10ml)に溶解し、Na2S2O4(3.14mmol)を加えた。この混合物を還流状態で2時間加熱した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ろ過し、水で洗浄した。粗固形物をDCM中で0〜100%7N NH3/MeOHを用いたカラムにより精製した。生成物を、ジエチルエーテルでトリチュレーションし、ろ過し、乾燥させて、標題化合物を黄色の固形物として得た。
1H NMR δ 13.07(br s,1H)、8.98−8.78(br s,1H)、8.44(br s,2H)、8.20−8.09(m,2H)、7.57(d,1H)、7.41(d,2H)、7.33(t,2H)、7.24(t,1H)、4.71−4.60(br m,2H)
LCMS:RT 2.43、m/z 303.4。
工程A
DMSO(25mL)中の2,6−ジクロロキノキサリン(2.0g、10.0mmol)の溶液に、ベンジルアミン(5.5mL、50.0mmol)を加えた。この混合物を室温で72時間撹拌した。水(100mL)を反応混合物に加えた。この混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を水(2×50mL)で洗浄し、Mg2SO4で乾燥させた。有機溶液を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc/NEt3=10/1/0.1)により濃縮および精製し、ベンジル−[4−オキシ−6−クロロ−キノキサリン−2−イル]アミンを黄色の固形物(2.8g、収率:100%)として得た。
ベンジル−[4−オキシ−6−クロロ−キノキサリン−2−イル]−アミン(270mg、1.0mmol)と、1−Boc−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(353mg、1.2mmol)と、K2CO3(553mg、4mmol)と、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(26mg、0.05mmol)とのDMF(8mL)中の混合物(アルゴンで3回脱気)を80℃まで3分間、次いで135℃まで30分間マイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(20mL×3)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機溶媒を乾燥させ濃縮して、固体残渣(280mg)を得た。残渣を、メタノール(20mL)とHCl(36%v/v、4mL)との混合物に溶解し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。水(10mL)を加え、混合物をNaHCO3で中和した。水相を酢酸エチル(30mL×4)で抽出し、合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、減圧下で乾燥および濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(CH3OH中のCH2Cl2/1M NH3の比は30:1)により精製し、標題化合物を淡黄色の固形物(140mg、収率:47%)として得た。
1H NMR δ 12.90(br s,1H)、8.37(s,1H)、8.34−8.24(br s,1H)、8.09−8.01(m,2H)、8.00(d,1H)、7.84(dd,1H)、7.53(d,1H)、7.42(br d,2H)、7.35(br t,2H)、7.27(br t,1H)、4.63(br d,2H)
LCMS:RT 2.36、m/z 302.4。
過酸化水素(30%、2mL)を、酢酸(4mL)中のベンジル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン(180mg、0.6mmol)の溶液に滴下し、この混合物を45〜50℃で4時間撹拌した。この溶液を水(10mL)で希釈し、固体のNaHCO3で注意深く中和した。次いで、この溶液を酢酸エチル(20mL×30)および15%n−BuOHを含む酢酸エチル(20mL×5)で抽出した。次いで、合わせた有機相を飽和Na2S2O4水溶液(40mL×3)およびブライン(40mL×3)で洗浄した。有機溶媒を減圧下で乾燥および濃縮して、黄色の固形物(145mg)を得た。この黄色の固形物を少量のDMSOで溶解し、DCM/MeOH(40/1〜20/1までの勾配)で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を黄色の固形物(32mg)として得、これを酢酸エチル中の再結晶によりさらに精製して、黄色の固形物(23mg)を得た。
1H NMR δ 12.88(br s,1H)、12.08(br s,1H)、8.03(br s,1H)、7.95(t,1H)、7.73(br s,1H)、7.34−7.11(m,8H)、4.53(d,2H)
LCMS:RT 2.27、m/z 318.4。
実施例66
p70S6阻害活性の測定
本発明の化合物のP70S6キナーゼ阻害能を下記プロトコルを用いて測定した。
緩衝液の組成:
20mM MOPS、1mM EDTA、0.01%Brij−35、5%グリセロール、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/mL BSA
方法:
p70S6K(h)
25μLの最終反応体積で、p70S6K(h)(5〜10mU)を8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、100μM KKRNRTLTV、10mM 酢酸Mg、および[γ−33P−ATP](比活性約500cpm/pmol、必要に応じて濃縮)で培養する。MgATPミックスの添加により反応を開始する。室温で40分間インキュベーションした後、3%リン酸溶液を5μm添加することにより反応を停止させた。次いで、10μLの反応混合物でP30フィルターマット(filtermat)上に斑点を付け、75mMのリン酸中で5分間3回そしてメタノール中で1回洗浄し、乾燥およびシンチレーションカウントを行った。
オーロラA、オーロラB、およびAkt2キナーゼと比較したp70S6に対する化合物の選択性の測定
オーロラA、オーロラB、およびAkt2キナーゼに対する本発明の化合物の阻害活性をp70S6に対する本発明の化合物の阻害活性を比較することによって本発明の化合物のキナーゼ選択性を測定した。
下記に記載または言及するアッセイを使用して、オーロラA、オーロラB、およびAkt2に対する阻害活性を測定した。
緩衝液組成:
20mM MOPS、1mM EDTA、0.01%Brij−35、5%グリセロール、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/mL BSA
方法:
25μLの最終反応体積で、オーロラ−A(h)(5〜10mU)を8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、200μM LRRASLG(Kemptide)、10mM 酢酸Mg、および[g−33P−ATP](比活性約500cpm/pmol、必要に応じて濃縮)で培養する。MgATPミックスの添加により反応を開始する。室温で40分間インキュベーションした後、3%リン酸溶液を5μL添加することにより反応を停止させた。10μLの反応物でP30フィルターマット(filtermat)上に斑点を付け、50mMのリン酸中で5分間3回そしてメタノール中で1回洗浄し、乾燥およびシンチレーションカウントを行った。
アッセイの結果は、実施例1、2、3、8、9、11、12、18、25、28、32、33、38、41、43、44、48、50、51、53、および55の化合物が、オーロラA選択性の20倍のp70S6キナーゼ選択性を有することを示した。実施例17、21、および59の化合物は、オーロラA選択性の10倍のp70S6キナーゼ選択性を有していた。実施例6および9の化合物は、オーロラA選択性の5倍のp70S6キナーゼ選択性を有していた。実施例10、26、27、34、35、および60の化合物は、オーロラA選択性の2倍のp70S6キナーゼ選択性を有していた。
オーロラBキナーゼに対する化合物の活性を測定するアッセイは、Millipore UK Ltd、Gemini Crescent、Dundee Technology Parkで行った(http://www.millipore.com/も参照されたい)。
緩衝液の組成:
20mM MOPS、1mM EDTA、0.01%Brij−35、5%グリセロール、0.1%b−メルカプトエタノール、1mg/mL BSA
25μLの最終反応体積で、Akt2(PKBβ(h))(5〜10mU)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、30μM GRPRTSSFAEGKK、10mM 酢酸Mg、および[g−33P−ATP](比活性約500cpm/pmol、必要に応じて濃縮)で培養する。MgATPミックスの添加により反応を開始する。40分間の室温でのインキュベーション後、3%リン酸溶液を5μm添加することにより反応を停止させた。10μLの反応物でP30フィルターマット(filtermat)上に斑点を付け、75mMのリン酸中で5分間3回そしてメタノール中で1回洗浄し、乾燥およびシンチレーションカウントを行った。
pS6 ELISAによるMCF−7細胞におけるp70S6K阻害剤の作用機序の研究
次のアッセイは、ELISAによりMCF−7細胞におけるS6Ser235/236のリン酸化に対する効果を測定することにより、ホールセルアッセイにおけるP70S6K活性の阻害に対するIC50値を提供する。
次のプロトコルを使用した:
1)MCF−7細胞を1ウェル当たり7×103の細胞密度で96ウェルプレートに播種し、10%FBSを含む培地中で6時間接着させた。
2)完全血清培地(full serum medium)を交換し、1%FBSを含む培地中で細胞を一晩培養した後、試験化合物を加えた。
3)試験化合物を10mMまたは5mM(BEZ−235)DMSO原液から調製し、グラフに示す最終濃度範囲を得た。DMSOは1%の最終濃度で一定であった。
4)試験化合物を、加湿雰囲気下で37℃/5% CO2にて2時間、デュプリケートで細胞と共に培養した。
5)培地を除去し、細胞溶解緩衝液中で凍結融解により細胞を溶解した。
6)次いで、PathScan ELISAキット(Cell Signaling Technology #7205)を用いてリン酸化S6Ser235/236の検出を行った。
7)溶解物を試料希釈液で1:1に希釈した後、リン酸化−S6タンパク質に対する抗体でコーティングしたウェルに塗布した。
8)次いで、メーカーの使用説明書に記載のようにELISAを行った。
9)GraphPad Prism中で4パラメーターロジスティック方程式を用いて、生データを対照値に対して正規化し分析した。
上記アッセイでは、実施例9、18、27、28、33、41、50、53、55、および58の化合物が、1μM未満のIC50値を有することが分かった。実施例1、2、3、6、7、8、11、12、17、21、25、32、51、54、および56の化合物はいずれも、5μM未満のIC50値を有することが分かった。実施例43、59、および60の化合物は、20μM未満のIC50値を有することが分かった。
MCF−7増殖アッセイ
次のアッセイを使用して、試験化合物の細胞増殖阻害能を測定した。
プロトコル:
次のプロトコルを使用した:
1)MCF−7細胞を1ウェル当たり5000個の細胞で96ウェルプレートに播種し、一晩接着させた後、化合物またはビヒクル対照を加えた。
2)試験化合物を10mM DMSO原液から調製し、100μM、30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μMの最終濃度範囲、およびビヒクル対照を得た。DMSO含有量は1%で一定であった。
3)試験化合物を、加湿雰囲気下で37℃ 5%CO2にて72時間細胞と共に培養した。
4)次いで、アラマーブルー10%(v/v)を加え、さらに6時間培養し、蛍光生成物をBMG FLUOstarプレートリーダーを用いて検出した。
5)データをGraphPad Prism中で4パラメーターロジスティック方程式を用いて分析した。
上記アッセイを用いて、実施例1、11、12、17、18、28、38、41、および50の化合物は、10μM未満のIC50値を有することが分かった。実施例2、3、6、7、8、9、13、25、31、および33の化合物はいずれも、20μM未満のIC50値を有することが分かった。実施例21、26、27、および32の化合物は、50μM未満のIC50値を有する。
医薬製剤
(i)錠剤製剤
実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の式(1)の化合物を含む錠剤組成物は、化合物50mgと、希釈剤としてのラクトース(BP)197mgと、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム3mgとを混合し、公知の方法で打錠することにより製造してもよい。
カプセル製剤は、実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の式(1)の化合物100mgとラクトース100mgとを混合し、得られる混合物を標準的な不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造される。
注射投与用の非経口組成物は、活性化合物の濃度が1.5重量%となるように、10%プロピレングリコールを含む水に実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の式(1)の化合物を溶解することにより調製することができる。次いで、この溶液をろ過滅菌し、アンプルに充填し、密封する。
注射用の非経口組成物は、実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の式(1)の化合物(2mg/ml)およびマンニトール(50mg/ml)を水に溶解し、溶液をろ過滅菌し、密封可能な1mLバイアルまたはアンプルに充填することにより製造される。
注射または点滴による静脈内送達用の製剤は、水に実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の式(1)の化合物(例えば、塩形態で)を20mg/mlで溶解することにより製造することができる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
注射または点滴による静脈内送達用の製剤は、緩衝液(例えば、0.2M酢酸 pH4.6)を含む水に実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の式(1)の化合物(例えば、塩形態で)を20mg/mLで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
皮下投与用組成物は、濃度が5mg/mlとなるように、実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の式(1)の化合物を医薬グレードのコーン油と混合することにより製造される。この組成物を滅菌し、適切な容器に充填する。
製剤化された実施態様1.1〜1.31のいずれか1つに規定の式(1)の化合物のアリコートを、50mlのバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥の際、−45℃でワンステップ凍結プロトコルを用いて組成物を凍結する。温度をアニーリングのために−10℃まで上げ、次いで低下させて−45℃で凍結させ、その後ほぼ3400分間、+25℃で一次乾燥させ、その後徐々に50℃まで昇温して二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥の際の圧力は80ミリトルに設定する。
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施態様に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることは容易に明らかである。このような改変および変更は総て本願に含まれるものとする。
Claims (22)
- 遊離形またはその塩形もしくは互変異性体形の、式(1)
[式中:
X1は、NまたはN+(O−)であり;
X2は、NまたはCHであり;
Qは、C1−3アルキレン基であり;
R1は、水素、C1−4ヒドロカルビル、およびヒドロキシ−C2−4ヒドロカルビルから選ばれ;
R2、R3、およびR4は、同一または異なって、それぞれ、水素、フッ素、塩素、およびメチルから選ばれ;
Ar1は、O、N、およびSから選ばれる0、1、または2個のヘテロ原子を含む単環式5もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環、あるいはナフチル環であり、当該アリールまたはヘテロアリールまたはナフチル環は、所望により、フッ素;塩素;臭素;C1−4ヒドロカルビル;C1−4ヒドロカルビルオキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメチル;ヒドロキシ;シアノ;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;アミノ;モノ−C1−4ヒドロカルビルアミノ;ジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ;C1−4ヒドロカルビル−C(O)−;C1−4ヒドロカルビル−C(O)−アミノ;C1−4ヒドロカルビルスルホニルアミノ;C1−4ヒドロカルビルウレイド;スルファモイル;モノ−C1−4ヒドロカルビルスルファモイル;ジ−C1−4ヒドロカルビルスルファモイル;カルバモイル;モノ−C1−4ヒドロカルビルカルバモイル;ジ−C1−4ヒドロカルビルカルバモイル;基O−(CH2)k−OR5;および基Om−(CH2)n−NR6R7から選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてよく:
kは、2〜4であり;
mは0または1であり、nは0、1、2、3または4であるが、ただしmが1のとき、nは少なくとも2であり;
R5は、水素またはC1−4ヒドロカルビルであり;
R6は、水素またはC1−4ヒドロカルビルであり;
R7は、水素またはC1−4ヒドロカルビルであり;
あるいは、NR6R7は、所望により、O、N、およびSから選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい飽和5もしくは6員ヘテロ環またはその酸化形態を形成し、当該ヘテロ環は、所望により、1〜4個のC1−4ヒドロカルビル基またはヒドロキシで置換されていてよく;
Ar2は、所望により、フッ素;塩素;臭素;C1−4ヒドロカルビル;C1−4アルコキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメチル;ヒドロキシ;シアノ;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;アミノ;モノ−C1−4ヒドロカルビルアミノ;ジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ;C1−4ヒドロカルビル−C(O)−;C1−4ヒドロカルビル−C(O)−アミノ;C1−4ヒドロカルビルスルホニルアミノ;C1−4ヒドロカルビルウレイド;スルファモイル;モノ−C1−4ヒドロカルビルスルファモイル;ジ−C1−4ヒドロカルビルスルファモイル;カルバモイル;モノ−C1−4ヒドロカルビルカルバモイル;およびジ−C1−4ヒドロカルビルカルバモイルから選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてよい、ピラゾール、ピリジン、およびピリミジンから選ばれる単環式5または6員ヘテロアリール環であり;
ここで、C1−4ヒドロカルビルからなるあるいはC1−4ヒドロカルビルを含む各置換基において、C1−4ヒドロカルビルは、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、シクロプロピル、およびシクロプロピルメチルから選ばれる。]
で示される化合物。 - X1が、NまたはN+(O−)であり;
X2が、NまたはCHであり;
Qが、C1−3アルキレン基であり;
R1が、水素、C1−4アルキル、およびヒドロキシ−C2−4アルキルから選ばれ;
R2、R3、およびR4が、同一または異なって、それぞれ、水素、フッ素、塩素、およびメチルから選ばれ;
Ar1が、O、N、およびSから選ばれる0、1、または2個のヘテロ原子を含み、所望により、フッ素;塩素;臭素;C1−4アルキル;C1−4アルコキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメチル;ヒドロキシ;シアノ;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;アミノ;モノ−C1−4アルキルアミノ;ジ−C1−4アルキルアミノC1−4アルカノイル;C1−4アルカノイルアミノ;C1−4アルキルスルホニルアミノ;C1−4アルキルウレイド;スルファモイル;モノ−C1−4アルキルスルファモイル;ジ−C1−4アルキルスルファモイル;カルバモイル;モノ−C1−4アルキルカルバモイル;およびジ−C1−4アルキルカルバモイルから選ばれる、1、2または3個の置換基で置換されていてよい単環式5または6員ヘテロアリール環であり;
Ar2が、所望により、フッ素;塩素;臭素;C1−4アルキル;C1−4アルコキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメチル;ヒドロキシ;シアノ;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;アミノ;モノ−C1−4アルキルアミノ;ジ−C1−4アルキルアミノ;C1−4アルカノイル;C1−4アルカノイルアミノ;C1−4アルキルスルホニルアミノ;C1−4アルキルウレイド;スルファモイル;モノ−C1−4アルキルスルファモイル;ジ−C1−4アルキルスルファモイル;カルバモイル;モノ−C1−4アルキルカルバモイル;およびジ−C1−4アルキルカルバモイルから選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてよい、ピラゾール、ピリジン、およびピリミジンから選ばれる単環式5または6員ヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。 - QがC1−2アルキレンである、請求項1または2に記載の化合物。
- QがCH2またはCH(CH3)である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- X1がNである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- X1がN+(O−)である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- X2がNである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- X2がCHである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- Ar1が、それぞれ請求項1に記載の所望により置換されていてよいフェニル、チエニル、ピリジル、およびナフチルから選ばれる、単環式アリールまたはヘテロアリール環である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- Ar1が、請求項1に記載の所望により置換されていてよいフェニル環である、請求項10に記載の化合物。
- Ar1が、非置換であるか、またはフッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルホリニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、およびジメチルアミノエトキシから選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されている、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- Ar1が、非置換であるか、またはフッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されている、請求項12に記載の化合物。
- Ar1が、非置換であるか、または1もしくは2個の置換基で置換されている、請求項13に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が水素である。請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- Ar2が、所望により置換されていてよいピラゾール環である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- Ar2が非置換である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- ベンジル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
ベンジル−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
2−{ベンジル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミノ}−エタノール;
(4−モルホリン−4−イル−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(3−モルホリン−4−イル−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(4−クロロ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(3−クロロ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(2−クロロ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(4−フルオロ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(3−フルオロ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(2−フルオロ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン;
[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン;
[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−ピリジン−2−イルメチル−アミン;
(4−メトキシ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(3−メトキシ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(2−メトキシ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(4−フルオロ−ベンジル)−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
ベンジル−メチル−(6−ピリジン−4−イル−キノキサリン−2−イル)−アミン;
ベンジル−メチル−(6−ピリミジン−4−イル−キノキサリン−2−イル)−アミン;
((S)−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
フェネチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]アミン;
ベンジル−エチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(3−メトキシ−ベンジル)−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(3−フルオロ−ベンジル)−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン;
[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ベンジル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
ベンジル−メチル−[7−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル]−アミン;
ベンジル−メチル−[1−オキシ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル]−アミン;
(3−メトキシ−ベンジル)−[1−オキシ−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル]−アミン;
(3−メトキシ−ベンジル)−[7−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾ[1,2,4]トリアジン−3−イル]−アミン;
[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−チオフェン−3−イルメチル−アミン;
ナフタレン−2−イルメチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン;
(3−メチル−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(2−メチル−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
ベンジル−メチル−(6−ピリミジン−5−イル−キノキサリン−2−イル)−アミン;
(4−メチル−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(2−クロロ−ベンジル)−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
ベンジル−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
{(R)−1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[(R)−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[(R)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
(3−ピペラジン−1−イル−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
メチル−((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[(R)−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[(R)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
3−{[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イルアミノ]−メチル}−フェノール;
[(R)−1−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[(R)−1−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
メチル−((S)−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;
[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−((R)−1−m−トリル−エチル)−アミン;
[(S)−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン;および
[(S)−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−メチル−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]−アミン
ならびにその塩および互変異性体から選ばれる請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
- 増殖性疾患の治療に使用するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
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