JP6821670B2 - 薬学的化合物 - Google Patents
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Description
・体のいずれかにおける癌から生じる脳転移、例えば、トリプル−ネガティブ乳癌等の乳癌から生じる脳転移(Distant metastasis in triple-negative breast cancer. Neoplasma 2013; 60: 290-294)
・転移性乳癌からの脳転移(中枢神経系または脳転移は、従来より転移性乳癌患者の10〜16%で発生し、不良な予後に関連している。Breast Dis. 2006-2007; 26:139-47を参照)
・神経膠腫および膠芽細胞腫(S6K1 Plays a Key Role in Glial Transformation, Cancer Research (2008), 68(16), 6516-6523)
・膀胱癌
・乳癌
・直腸癌(CRC)
・びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)
・胆嚢癌
・神経膠腫および膠芽細胞腫
・頭頸部癌
・肝細胞癌
・ヒト嗅神経芽細胞腫
・白血病
・リンパ腫
・鼻咽喉癌
・神経内分泌癌
・非小細胞肺癌(NSCLC)
・小細胞肺癌
・卵巣癌
・膵臓癌
・褐色細胞腫
・腎細胞癌(RCC)
・扁平上皮癌
・転移、例えば骨転移および肺転移
・脆弱性X症候群、p70S6K活性の過剰レベルによって引き起こされるまれな神経発達疾患
・自閉症および自閉症スペクトラム障害
・脆弱性X随伴振戦/運動失調症候群(FXTAS)
・アングルマン症候群
・結節性硬化症
・PTEN過誤腫症候群
・MECP2重複症候群
・神経線維腫症
・アルツハイマー病((1)Oddo et al, Reducing Ribosomal Protein S6 Kinase 1 Expression Improves Spatial Memory and Synaptic Plasticity in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease, The Journal of Neuroscience, October 14, 2015, 35(41):14042-14056および(2)Genetic reduction of mammalian target of rapamycin ameliorates Alzheimer's disease-like cognitive and pathological deficits by restoring hippocampal gene expression signature, Journal of Neuroscience (2014), 34(23), 7988-7998を参照)
・ダウン症候群(mTOR Hyperactivation in Down Syndrome Hippocampus Appears Early During Development, Journal of Neuropathology & Experimental Neurology (2014), 73(7), 671-683)
PTEN過誤腫症候群(PHTS)は、腫瘍抑制因子PTENにおける生殖系列突然変異に関連する4つの主要な臨床的に異なる症候群を包含する。これらの対立遺伝子疾患、カウデン(Cowden)症候群、バナヤン−ライリー−ルバルカバ(Bannayan-Riley-Ruvalcaba)症候群、プロテウス(Proteus)症候群およびプロテウス様(Proteus-like)症候群は、過誤腫(甲状腺、乳房および子宮内膜の良性および悪性腫瘍)の形成につながる無秩序な細胞増殖と関連している(Genetics in Medicine (2009) 11, 687-694)。PTENが存在しないことにより、リン酸化されたAktの下方制御が失われ、これにより問題の細胞の未確認の生存、成長および増殖が可能になる。S6K1はAktの重要なエフェクターであるため、S6K1阻害剤は癌の増殖を制御するのに有用である可能性がある。PHTSの罹患率は現在のところ不明である。
神経線維腫症1型は、皮膚の色の変化(色素沈着)、ならびに皮膚、脳および身体の他の部分の神経に沿った腫瘍の成長を特徴とする疾患である。この疾患の兆候および症状は、罹患した人々によって大きく異なる。神経線維腫症1型に罹患した大部分の成人は、皮膚の上または皮膚の真下に位置する非癌性(良性)腫瘍である神経線維腫を発症する。これらの腫瘍はまた、脊髄の近くの神経または身体の他の場所の神経においても起こり得る。神経線維腫症1型の人々の中には、神経に沿って増殖する癌性腫瘍が発生するものもある。通常、青年期または成人期に発症するこれらの腫瘍は、悪性末梢神経鞘腫瘍と呼ばれる。神経線維腫症1型に罹患した人々は、脳腫瘍および造血組織の癌(白血病)を含む他の癌を発症するリスクも高くなる。
P70S6Kはまた、多くの神経発達疾患の病理において重要な役割を果たしている(多くは、The Autistic Neuron: Troubled Translation?. Bear et al, Cell 135, October 31, 2008を参照)。特に、これらの疾患は、P70S6Kによって促進される過剰なタンパク質合成によって引き起こされる。
神経発達障害は、生後20年間の脳の異常な発達によって引き起こされる疾患として定義される。単一遺伝子突然変異によって特徴付けられるこれらの障害のサブグループを定義することが可能である。これらの障害のいくつかにおける共通の分子異常は、機能喪失突然変異および/またはmTORC1シグナル伝達経路を通常抑制するタンパク質をコードする遺伝子の欠失である。これらの障害を以下に列挙する。
脆弱性X症候群(FXS)は、学習障害および認知障害を含む広範な発達上の問題を引き起こす遺伝的症状である。この症状はX染色体を介して遺伝しているため、通常、男性は女性よりもこの症状により深刻な影響を受ける。罹患した人は、通常、2歳までの発語および言語の発達が遅れる。FXSの男性のほとんどは軽度から中程度の知的障害を有するのに対し、罹患した女性の約3分の1は知的障害を有する。FXSの子供はまた、そわそわする行為または衝動行為等の不安行動および過度の行動を起こすことがある。これらの子供には、注意を維持する能力が欠けていたり、特定の課題に集中するのが難しい等の注意欠陥障害(ADD)があり得る。FXS患者の約3分の1は、コミュニケーションや社会的交流に影響を及ぼす自閉症スペクトラム障害の特徴を有する。FXSに罹患した男性の約15%、女性の約5%で発作が起こる。FXSに罹患したほとんどの男性および約半数の女性は、年齢とともに顕在化する特徴的な身体的特徴を有する。これらの特徴としては、細長い顔、大きな耳、目立つ顎と額、異常に柔軟な指、平らな足、および男性では、思春期後の拡大した精巣(巨精巣症)が挙げられる。FXSは、弾性では約4,000人に1人、女性では約8,000人に1人発生する。
脆弱性X随伴振戦/運動失調症候群(FXTAS)は、成人発症の進行性企図振戦および歩行運動失調によって特徴付けられるまれな神経変性障害である。これはX連鎖遺伝障害であり、そのため、この疾患は主に男性に影響を及ぼす(Orphanet rare disease database, http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=EN)。
自閉症スペクトラム障害(ASD)および自閉症は、複雑な脳発達障害群に関する用語である。この障害は、社会的交流、言語コミュニケーションおよび非言語コミュニケーション、ならびに反復的行動の困難性によって特徴付けられる。The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5)と題された2013年の出版物においては、すべての自閉症障害をまとめてASDという一つの包括的な診断としました。以前は、自閉症、小児期の崩壊性障害、特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)およびアスペルガー症候群を含む異なるサブタイプとして認識されていた。米国疾病管理予防センター(CDC)は、アメリカ人の子供68人に約1人が自閉症スペクトラムであると割り出している。研究によると、自閉症は男の子より女子よりも4倍から5倍一般的である。少年42人に約1人、および少女189人に約1人が、米国において自閉症と診断されている。全体的としては、ASDは、米国では300万人を超え、世界中で数千万人が罹患している(Autism Speaksのウェブサイト、http://www.autismspeaks.org/)。さらに、自閉症に関する政府の統計によると、罹患率は増加していると言われている。脆弱性X症候群(FXS)は、知的障害の最も一般的な遺伝的原因であり、世界中で最も一般的な自閉症の原因である(Penagarikano et al (2007). The pathophysiology of Fragile X Syndrome. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 8, 109-129)。FXSと自閉症との因果関係は、FXSの治療において有効性を示すS6K1阻害剤が、自閉症およびASDの治療にも有用であり得ることを示唆する。
アンジェルマン症候群(AS)は、通常、乳児で診断され、発達遅延、重度の知的障害、発語不全、幸福な態度での盛んな行動、運動障害およびてんかんを特徴とする神経原性障害である。ASは、第15染色体の種々の異常によって引き起こされ得るUBE3A遺伝子発現の不全によって引き起こされる(Dan, B., Angelman syndrome: Current understanding and research prospects. Epilepsia, 2009. 50(11): p. 2331-2339)。正確には分かっていないが、小児および若年成人におけるASの罹患率は、1/10,000〜1/20,000であり、ASは希少疾患として定義されている。E3ユビキチンリガーゼUBE3Aの突然変異がASにおいて同定されており、この障害においてユビキチン依存性タンパク質代謝回転が障害され、シナプスタンパク質のレベルが上昇し得ることを示唆している(Jiang and Beaudet, 2004)。さらに、S6K1阻害が、アンジェルマン症候群のマウスモデルにおいて海馬のシナプス可塑性および学習を改善し得ることが開示されている(Cellular and Molecular Life Sciences pp 1-12)。S6K1キナーゼ阻害剤は、シナプスタンパク質の翻訳レベルを低下させることによってその効果を発揮するであろう。
結節性硬化症は、身体の多くの部分における多数の非癌性(良性)腫瘍の成長を特徴とする遺伝的障害である。これらの腫瘍は、皮膚、脳、腎臓および他の器官に発生することがあり、場合によっては重大な健康上の問題を引き起こす。結節性硬化症は発達上の問題を引き起こし、症状の兆候および症状は人によって異なる。
MECP2重複症候群は、X連鎖パターンで遺伝し、ほぼ独占的に男性において生じる遺伝的状態である。中程度から重度の知的障害によって特徴づけられる。この状態にあるほとんどの人は、幼児期の弱い筋緊張、摂食困難、発語不良または不全、および治療や筋肉の硬さ(痙性)では改善しない発作を有する。MECP2重複症候群の人は、座ったり歩いたり等の運動能力の発達が遅れる。MECP2重複症候群の多くの人は、再発性呼吸器感染症を有する。これらの呼吸器感染症は、罹患者の死亡原因の大部分を占めており、25歳までに半分近くが死亡する。MECP2重複症候群の罹患率は不明であるが、約120人の罹患した人が科学文献において報告されている。MECP2重複症候群は、脳におけるMeCP2タンパク質の過剰産生を導くMECP2遺伝子の重複に起因して生じる。MeCP2は、他の遺伝子の発現調節因子である。MeCP2は正常な脳機能にとって重要であるが、過剰である場合には標的遺伝子の異常調節につながる可能性がある(http://ghr.nlm.nih.gov/condition/mecp2-duplication-syrome)。S6K1阻害剤は、翻訳の全体的な減少を介してMeCP2タンパク質の産生を減少させる可能性があり、この疾患における治療的介入としての有用性を有し得る。
ダウン症候群(DS)またはダウンズ症候群は、トリソミー21としても知られており、第21染色体の全部または一部の3つ目のコピーの存在によって引き起こされる遺伝的障害である(Patterson, D (Jul 2009). “Molecular genetic analysis of Down syndrome.” Human Genetics 126 (1): 195-214)。典型的には、身体的な成長遅延、特有の顔面の特徴、および軽度から中程度の知的障害と関連している。DSは、ヒトにおける最も一般的な染色体異常であり、毎年生まれる新生児1000人当たり約1人で発生する(Weijerman, ME; de Winter, JP (Dec 2010). “Clinical practice. The care of children with Down syndrome”. European journal of pediatrics 169 (12): 1445-52)。
アルツハイマー病
アルツハイマー病(AD)の臨床症状としては、漸進的な記憶喪失およびそれに続く認知症、ならびに老人斑および神経原線維変化の神経病理学的蓄積が挙げられる。ADは、認知症の60〜70%を占めている(Burns, A; Lliffe, S (5 February 2009). “Alzheimer's disease.” BMJ (Clinical research ed.) 338: b158)。これは、2010年現在、破壊的かつ比較的広範囲にわたる疾患であり、世界中で2100万人から3500万人のAD患者が存在する(“Survival in dementia and predictors of mortality: a review.” International journal of geriatric psychiatry 28 (11): 1109-24)。
ハンチントン病は、制御されていない動き、感情的な問題および思考能力(認知)の喪失を引き起こす、遺伝性の進行性脳疾患であり、この疾患には2つの形態がある:(1)通常は30代または40代に現れるこの疾患の最も一般的な形態である成人発症性ハンチントン病、および(2)一般的ではなく小児期または青年期に発症する若年発症性ハンチントン病。いずれの形態も、罹患者において進行性であり、兆候および症状が現れた後、通常10〜15年しか生存しない。ハンチントン病は、ヨーロッパ人10万人あたり、推定3〜7人において見られる。
パーキンソン病(PD)は、黒質のドーパミン含有細胞の死に起因する進行性の神経変性状態である。PDに罹患した人々は、古くよりパーキンソニズムに関連する症状および兆候、すなわち動作緩慢、硬直および静止時振戦を示す。PDは、一般的で慢性的な進行性の神経学的状態であり、人口10万人あたり100〜180人(英国の一般集団6000人あたり6〜11人)が罹患していると推定され、年間発生率は10万人あたり4〜20人である。年齢とともに罹患率が上昇し、男性におけるPDの罹患率および発生率がより高い(https://www.nice.org.uk/guidance/cg035/chapter/introduction)。
YおよびZの一方はR3であり、他方はAr2であり、
Q1は、ヒドロキシおよびC1−4ヒドロカルビルオキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Q2が結合している窒素原子との間に少なくとも2個の炭素原子が存在し、C1−8アルキレン基の炭素原子は、シクロプロパン−1,1−ジイル基またはシクロブタン−1,1−ジイル基で置換されていてもよく、該置換を有するアルキレン基の炭素原子の総数が8超えず、
Q2は、結合、またはヒドロキシおよびC1−4ヒドロカルビルオキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Q2が結合している窒素原子との間に少なくとも2個の炭素原子が存在し、
R1は、水素、NRxRyおよび基Cy1から選択され、
RxおよびRyは、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、C1−4ヒドロカルビルまたはヒドロキシ−C1−4ヒドロカルビルから選択されるか、またはNRxRyは、合計1または2個のヘテロ原子環員を含み、そのうちの一方はNであり、他方はN、OおよびSならびにSの酸化型から選択される4〜7員複素環を形成し、複素環は、C1−4ヒドロカルビル、オキソ、アミノ、モノ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、ジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、フッ素およびヒドロキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、アミノ、モノ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、ジ−C1−4ヒドロカルビルアミノおよび存在する場合にはヒドロキシ置換基と、NRxRy基の窒素原子との間に少なくとも2個の炭素原子が直列に存在し、
Cy1は、N、OおよびSならびにSの酸化型から選択される0、1または2個のヘテロ原子環員を含み、C1−3ヒドロカルビル、フッ素、オキソおよびヒドロキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいC−結合3〜7員の単環式非芳香族の炭素環式基または複素環式基であり、
R2およびR4は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、フッ素、塩素、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシから選択され、各C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、2個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
R3は、水素、フッ素、塩素、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシから選択され、各C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、2個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ar1は、単環式の5または6員のアリール環、またはO、NおよびSから選択される0、1または2個のヘテロ原子環員を含むヘテロアリール環であり、アリールまたはヘテロアリールは、同じであるかまたは異なり、かつハロゲン、シアノおよび基Ra−Rbから選択される1、2または3個の置換基R5で置換されていてもよく、
Raは、結合、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり、
Rbは、
・水素、
・3〜7個の環員を含み、そのうちの0、1、2または3個がO、NおよびSならびにSの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、1個以上の置換基R6で置換されていてもよい炭素環式または複素環式基、
・ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ、ならびに、3〜7個の環員を含み、そのうちの0、1、2または3個がO、NおよびSならびにSの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、1個以上の置換基R6で置換されていてもよい炭素環式基および複素環式基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい非環式C1−8炭化水素基であって、1または2個であってすべてではない炭素原子がO、S、SO、SO2、NRc、X3C(X4)、C(X4)X3またはX3C(X4)X3で置換されていてもよい非環式C1−8炭化水素基
であり、
R6は、炭素環式または複素環式基からならないか、または含有しないことを除いて、置換基R5から選択され、
X3は、O、SまたはNRcであり、かつ、
X4は、=O、=Sまたは=NRcであり、かつ、
Rcは、水素またはC1−4ヒドロカルビルであり、
Ar2は、O、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を含む8〜11員二環式ヘテロアリールであって、オキソ、フッ素、塩素、臭素、1個以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル、1個以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、N(Rc)2、Rc−C(O)−、Rc−C(O)N(Rc)−、(Rc)2NC(O)−、Rc−SO2NRc−、RC−NHC(O)NH−、(Rc)2NSO2−、ならびに、O、NおよびSから選択される0〜3個のヘテロ原子環員を含み、非置換であるか、またはC1−4ヒドロカルビル、C1−4ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ−C1−4ヒドロカルビルアミノおよびジ−C1−4ヒドロカルビルアミノから選択される1個以上の置換基R8で置換されている5員および6員の単環式基であって、ヒドロカルビル部位が存在する場合には、ヒドロカルビル部分は、フッ素、C1−2アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−ジ−C1−2アルキルアミノまたはジ−C1−4アルキルアミノで置換されていてもよい5員および6員の単環式基から選択される1、2または3個の置換基R7で置換されていてもよい8〜11員二環式ヘテロアリールであり、
ヒドロカルビル基からなるか、またはヒドロカルビル基を含む各置換基において、ヒドロカルビル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにそれらの組み合わせから選択される]。
YおよびZの一方はR3であり、他方はAr2であり、
Q1は、ヒドロキシおよびC1−4ヒドロカルビルオキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Q2が結合している窒素原子との間に少なくとも2個の炭素原子が存在し、
Q2は、結合、またはヒドロキシおよびC1−4ヒドロカルビルオキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Q2が結合している窒素原子との間に少なくとも2個の炭素原子が存在し、
R1は、水素、NRxRyおよび基Cy1から選択され、
RxおよびRyは、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、C1−4ヒドロカルビルまたはヒドロキシ−C1−4ヒドロカルビルから選択されるか、またはNRxRyは、合計1または2個のヘテロ原子環員を含み、そのうちの一方はNであり、他方はN、OおよびSならびにSの酸化型から選択される4〜7員複素環を形成し、ヘテロ環は、C1−4ヒドロカルビル、オキソ、アミノ、モノ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、ジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、フッ素およびヒドロキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、アミノ、モノ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、ジ−C1−4ヒドロカルビルアミノおよび存在する場合にはヒドロキシ置換基と、NRxRy基の窒素原子との間に少なくとも2個の炭素原子が直列に存在し、
Cy1は、N、OおよびSならびにSの酸化型から選択される0、1または2個のヘテロ原子環員を含み、C1−3ヒドロカルビル、フッ素、オキソおよびヒドロキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいC−結合3〜7員の単環式非芳香族の炭素環式基または複素環式基であり、
R2およびR4は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、フッ素、塩素、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシから選択され、各C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、2個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
R3は、水素、フッ素、塩素、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシから選択され、各C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、2個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ar1は、単環式の5または6員のアリール環、またはO、NおよびSから選択される0、1または2個のヘテロ原子環員を含むヘテロアリール環であり、アリールまたはヘテロアリールは、同じであるかまたは異なり、かつハロゲン、シアノおよび基Ra−Rbから選択される1、2または3個の置換基R5で置換されていてもよく、
Raは、結合、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり、
Rbは、
・水素、
・3〜7個の環員を含み、そのうちの0、1、2または3個がO、NおよびSならびにSの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、1個以上の置換基R6で置換されていてもよい炭素環式または複素環式基、
・ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ、ならびに、3〜7個の環員を含み、そのうちの0、1、2または3個がO、NおよびSならびにSの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、1個以上の置換基R6で置換されていてもよい炭素環式基および複素環式基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい非環式C1−8炭化水素基であって、1または2個であってすべてではない炭素原子がO、S、SO、SO2、NRc、X3C(X4)、C(X4)X3またはX3C(X4)X3で置換されていてもよい非環式C1−8炭化水素基
であり、
R6は、炭素環式または複素環式基からならないか、または含有しないことを除いて、置換基R5から選択され、
X3は、O、SまたはNRcであり、かつ、
X4は、=O、=Sまたは=NRcであり、かつ、
Rcは、水素またはC1−4ヒドロカルビルであり、
Ar2は、O、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を含む8〜11員二環式ヘテロアリールであって、オキソ、フッ素、塩素、臭素、1個以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル、1個以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、N(Rc)2、Rc−C(O)−、Rc−C(O)N(Rc)−、(Rc)2NC(O)−、Rc−SO2NRc−、RC−NHC(O)NH−、(Rc)2NSO2−、ならびに、O、NおよびSから選択される0〜3個のヘテロ原子環員を含み、非置換であるか、またはC1−4ヒドロカルビル、C1−4ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ−C1−4ヒドロカルビルアミノおよびジ−C1−4ヒドロカルビルアミノから選択される1個以上の置換基R8で置換されている5員および6員の単環式基であって、ヒドロカルビル部位が存在する場合には、ヒドロカルビル部分は、フッ素、C1−2アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−ジ−C1−2アルキルアミノまたはジ−C1−4アルキルアミノで置換されていてもよい5員および6員の単環式基から選択される1、2または3個の置換基R7で置換されていてもよい8〜11員二環式ヘテロアリールであり、
ヒドロカルビル基からなるか、またはヒドロカルビル基を含む各置換基において、ヒドロカルビル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにそれらの組み合わせから選択される]。
R1、R2、R3、R4、Ar1、Ar2、Q1およびQ2はすべて実施形態1.0または1.1で定義した通りである]。
・水素;
・窒素である第1の環員を含み、かつN、OおよびSから選択される第2の環員を任意に含み、C1−3アルキル、シクロプロピル、フッ素およびヒドロキシルから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4〜7員飽和複素環基から選択されるCy1;および
・RxおよびRyが同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、C1−4アルキル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびヒドロキシ−C2−4アルキルから選択されるNRxRy。
Raが結合、O、CO、NRcC(=O)、C(=O)NRc、NRcC(=O)NRc、C(=O)O、OC(=O)、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;
Rbが:
・水素;
・3〜7個の環員を含み、そのうちの0、1、2または3個がO、NおよびSならびにSの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、1個以上の置換基R6で置換されていてもよい炭素環式基または複素環式基;および
・ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;アミノ;モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ;3〜7個の環員を含み、そのうちの0、1、2または3個がO、NおよびSならびにSの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、1個以上の置換基R6で置換されていてもよい炭素環式基および複素環式基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい非環式C1−8炭化水素基であって、1または2個であってすべてではない炭素原子がO、S、SO、SO2またはNRcで置換されていてもよい非環式C1−8炭化水素基
であり、
R6が、炭素環式基または複素環式基からならないか、または含有しないことを除いて、置換基R5から選択され、かつ、
Rcが水素またはC1−4ヒドロカルビルである、実施形態1.0〜1.66のいずれかに記載の化合物。
Raが結合、O、CO、NRcC(=O)、C(=O)NRc、NRcC(=O)NRc、C(=O)O、OC(=O)、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;
Rbが:
・水素;
・3〜6個の環員を含み、そのうちの0、1または2個がO、N、SおよびSO2から選択されるヘテロ原子環員であり、1個以上の置換基R6で置換されていてもよい非芳香族の炭素環式基または複素環式基;および
・ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;アミノ;モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ;3〜6個の環員を含み、そのうちの0、1または2個がO、N、SおよびSO2から選択されるヘテロ原子環員であり、1個以上の置換基R6で置換されていてもよい非芳香族の炭素環式基および複素環式基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい非環式C1−8炭化水素基であって、1または2個であってすべてではない炭素原子がO、S、SO、SO2またはNRcで置換されていてもよい非環式C1−8炭化水素基
であり、
R6が、炭素環式基または複素環式基からならないか、または含有しないことを除いて、置換基R5から選択され、かつ、
Rcが水素またはC1−4ヒドロカルビルである、実施形態1.67に記載の化合物。
Raが結合、O、CO、NRcC(=O)、C(=O)NRc、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;
Rbが:
・水素;
・3〜6個の環員を含み、そのうちの0、1または2個がO、NおよびSから選択されるヘテロ原子環員であり、1個以上の置換基R6で置換されていてもよい非芳香族の炭素環式基または複素環式基;および
・ヒドロキシ;オキソ;フッ素;シアノ;アミノ;モノ−またはジ−C1−2アルキルアミノ;3〜6個の環員を含み、そのうちの0、1または2個がO、NおよびSならびにSの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、1個以上の置換基R6で置換されていてもよい非芳香族の炭素環式基および複素環式基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい飽和非環式C1−8炭化水素基であって、1または2個であってすべてではない炭素原子がOまたはNRcで置換されていてもよい飽和非環式C1−8炭化水素基
であり、
R6が、炭素環式基または複素環式基からならないか、または含有しないことを除いて、置換基R5から選択され;かつ、
Rcが水素、C1−4アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである、実施形態1.68に記載の化合物。
である、実施形態1.0〜1.105のいずれかに記載の化合物。
本明細書で使用される「炭素環式」基および「複素環式」基の用語は、文脈がそうでないことを示さない限り、芳香環系および非芳香環系の両方を包含するものとする。したがって、例えば、「炭素環式基および複素環式基」という用語は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和および完全飽和炭素環系および複素環系を包含する。
実施形態1.0〜1.111に記載された本発明の化合物は、塩の形態で提供することができる。
実施形態1.0〜1.116の多くの化合物がN−オキシドを形成し得る。ある化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、1個または複数の窒素原子が酸化されてN−オキシドを形成し得る。N−オキシドの特定の例は、第3級アミンまたは窒素含有複素環の窒素原子のN−オキシドである。
本発明の化合物は、多数の異なる幾何異性体および互変異性体の形態で存在してもよく、実施形態1.0〜1.116で定義される式(1)の化合物についての言及は、そのような形態のすべてを含む。誤解を避けるために、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体の1つとして存在し、そのうちの1つのみが具体的に記載または示されている場合であっても、他のすべては式(1)またはそのサブグループ、サブセット、好適な例および例に包含される。
式の化合物が1つ以上のキラル中心を含み、2つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、化合物についての言及は、文脈が必要としない限り、個々の光学異性体または2つ以上の光学異性体の混合物(例えばラセミ混合物)のいずれかとして、そのすべての光学異性体(例えばエナンチオマー、エピマーおよびジアステレオ異性体)を包含する。
実施形態1.0〜1.116のいずれか1つで定義される本発明の化合物は、1つ以上の同位体置換を含むことができ、特定の要素についての言及は、その範囲内にその要素のすべての同位体を包含する。例えば、水素への言及は、その範囲内に1H、2H(D)および3H(T)を包含する。同様に、炭素および酸素についての言及は、その範囲内にそれぞれ12C、13Cおよび14Cならびに16Oおよび18Oを含む。
実施形態1.0〜1.116のいずれか1つで定義される式(1)の化合物は、溶媒和物を形成し得る。
実施形態1.0〜1.116のいずれか1つで定義される式(1)の化合物は、プロドラッグの形態で提供され得る。
式(1)またはそのサブグループ、サブセット、好適な例および例は、化合物の錯体(例えばシクロデキストリン等の化合物との包接錯体もしくは包接化合物、または金属との錯体)である。
実施形態1.0〜1.116のいずれか1つで定義される式(1)の化合物は、p70S6キナーゼの阻害剤としての活性を有する。そのようなものとして、それらは、p70S6キナーゼまたはその変異型が積極的に関与する病態および状態を予防または治療するのに有用であり得る。
・乳癌(過剰発現が予後不良および転移と関連している(Mol. Can. Ther, 2010, 9, 1180を参照))、特にトリプルネガティブ乳癌
・びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(Expert Opin Ther Targets. 2009 Sep;13(9):1085-93を参照)
・多形性膠芽細胞腫(P70S6Kのレベルの増大に関連する(J Clin Oncol. 2005 Aug 10;23(23):5294-304を参照))
・ヒト結腸直腸癌(mtor経路およびp70S6Kが高度に活性化されている(Ann. Surg. Oncol. 2009 Sep;16(9):2617-28. Epub 2009 Jun 11を参照))
である。
・乳がん;
・多形性膠芽細胞腫;
・結腸腺癌;
・非小細胞肺癌;
・小細胞肺癌;
・シスプラチン耐性小細胞肺癌;
・卵巣癌;
・白血病;
・膵臓癌;
・前立腺癌;
・乳腺癌;
・腎細胞癌;
・多発性骨髄腫;
・カポジ肉腫;
・ホジキンリンパ腫;
・リンパ脈管筋腫症;および
・非ホジキンリンパ腫または肉腫
が挙げられる。
・トリプルネガティブ乳癌からの脳転移;および
・神経膠腫および神経膠芽細胞腫
等の脳の癌が含まれる。
乳癌の大部分は、エストロゲンおよび/またはプロゲステロンへの暴露によって癌細胞の増殖が刺激されるホルモン陽性乳癌である。そのような癌に罹患している患者は、典型的には、体内のエストロゲンの形成を阻害または低減するか、またはエストロゲンが細胞に結合し増殖を刺激するのを阻害する治療剤により治療される。そのような治療剤の例としては、タモキシフェンおよびトレミフェン等の選択的エストロゲン−受容体応答調節剤(SERM);アナストロゾール、エキセメスタンおよびレトロゾール等のアロマターゼ阻害剤;フルベストラント等のエストロゲン受容体下方調節剤(ERD);ならびにゴセレリン、ロイプロリドおよびトリプトレリン等の黄体形成ホルモン放出ホルモン剤(LHRH)が挙げられる。ホルモン陽性の癌細胞に対するプロゲステロンの刺激は、エストロゲン受容体活性の影響を受け、したがって、エストロゲン暴露が減少する場合、プロゲステロン感受性も影響を受けることが多い。
本明細書の実施形態1.0〜1.116で定義される式(1)の化合物は、S6K1(神経膠形質転換において役割を有することが知られている)の阻害剤としての能力、およびその作用部位、すなわち脳に到達する能力を理由として、神経膠腫の治療に有用であると考えられる。
上記のように、P70S6Kはまた、多くの神経発達疾患および神経変性障害および疾患の病理において重要な役割を果たし、P70S6Kの阻害がそのような疾患の多くを治療する手段を提供することが想定される。したがって、さらなる実施形態2.35〜2.48において、本発明は以下を提供する。
上記のように、P70S6K阻害剤は、PTEN過誤腫症候群、神経線維腫症1型およびリンパ脈管筋腫症(LAM)の治療にも有用であり得る。したがって、さらなる実施形態(実施形態2.49〜2.52)において、本発明は以下を提供する。
細胞増殖を阻害するための実施形態1.0〜1.116の化合物の能力は、以下の実施例の節に記載されるプロトコルを用いて決定することもできる。
本発明はまた、式(1)の化合物の調製方法を提供する。
(a)式(8)の化合物またはその保護形態:
と、式Ar2−Bor[式中、Borはボロン酸またはボロン酸残基である]のボロン酸またはボロネート試薬とを、パラジウム触媒の存在下で反応させ;その後、存在する任意の保護基を任意に除去する工程;または、
(b)式(9)の化合物またはその保護形態:
(a)式(10)の化合物またはその保護形態:
と、式Ar2−Bor[式中、Borはボロン酸またはボロン酸残基である]のボロン酸またはボロネート試薬とを、パラジウム触媒の存在下で反応させ;その後、存在する任意の保護基を任意に除去する工程;または、
(b)式(11)の化合物またはその保護形態:
活性化合物を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物(例えば製剤)として投与することが好ましい。
実施形態1.0〜1.116の化合物は、単独の化学療法剤として、またはより一般的には広範囲の増殖性疾患状態または症状の予防または治療における化学療法剤または放射線療法との併用療法として有用であると考えられる。このような疾患状態および症状の例は上記に記載されている。
・トポイソメラーゼI阻害剤
・代謝拮抗物質
・チューブリンターゲッティング剤
・DNA結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤
・EGFR阻害剤(例えば、ゲフィチニブ−Biochemical Pharmacology 78 2009 460-468を参照)
・mTOR阻害剤(例えばエベロリムス)
・PI3K経路阻害剤(例えばPI3K、PDK1)
・Akt阻害剤
・アルキル化剤(例えばテモゾロミド、シクロホスファミド)
・モノクローナル抗体(例えばCTLA−4、PD−1、PD−L1、CD52またはCD20を標的とする抗体)
・抗ホルモン剤
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・DNAメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・低酸素状態誘発性DNA損傷剤(例えばチラパザミン)
・アロマターゼ阻害剤
・抗Her2抗体(例えばhttp://www.wipo.int/pctdb/en/wo.jsp?wo=2007056118を参照)
・血管新生阻害剤
・HDAC阻害剤
・MEK阻害剤
・B−Raf阻害剤
・ERK阻害剤
・HER2小分子阻害剤(例えばラパチニブ)
・Bcr−Ablチロシン−キナーゼ阻害剤(例えばイマチニブ)
・CDK4/6阻害剤、例えばイブランス
・VEGFR阻害剤
・IGFR−1阻害剤
・ヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤
・TorC1阻害剤
・PI3K経路阻害剤(例えばPI3K、PDK1)
・EGFR阻害剤(例えばゲフィチニブ−参照:Everolimus restores gefitinib sensitivity in resistant non-small cell lung cancer cell lines, Biochemical Pharmacology 78 2009 460-468)
・タキサン(例えばパクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル)
・プラチナ製剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)
・アントラサイクリン(例えばドキソルビシン)
・Bcl−2ファミリータンパク質阻害剤、例えばABT263(ナビトクラックス)、Bcl−2/Bcl−超大型(Bcl−xL)阻害剤
実施形態1.0〜1.116のいずれかの化合物の投与に先立って、患者をスクリーニングして、患者が罹患しているかまたは罹患している可能性のある疾患または症状が、p70S6キナーゼに対する活性を有する化合物による治療に感受性があるものであるかどうかが判定され得る。
以下の表1の実施例1〜43の化合物は、本発明の例示である。
1HNMRスペクトルを装置Bruke R400で記録した。
LCMS分析は以下の方法により行った。
LC−MSは、陽性/陰性エレクトロスプレーイオン化を用いたシングルQda−質量検出器を備えた装置Waters Acquity H Classを用いて行った。使用したカラムは以下の通りであった:Waters Acquity BEH C18(50×2.1mm)1.7ミクロン。カラム流速:0.55mL/分。使用した溶媒系:以下の勾配に従って、水中の移動相(A)5mM酢酸アンモニウム+0.1%ギ酸(FA)および(B)アセトニトリル中の0.1%FA:
キラルHPLC分析は、以下の方法により行った。
キラルHPLCは、Waters Super-critical液体クロマトグラフィー(SFC)治験責任医師分析用HPLC装置とPDA検出器とを用いて行った。流速:4.0ml/分。注入量:10μL。使用した分析カラム:Chiralpak IB(250*4.6mm)5ミクロン粒度。使用した溶媒系:以下の勾配に従った移動相(A)液体二酸化炭素(B)100%メタノール:
キラルHPLCは、Waters Super-critical液体クロマトグラフィー(SFC)治験責任医師分析用HPLC装置とPDA検出器とを用いて行った。流速:4.0ml/分。注入量:35μL。使用した分析カラム:Chiralpak IB(250*4.6mm)5ミクロン粒度。使用した溶媒系:以下の勾配に従った移動相(A)液体二酸化炭素(B)100%メタノール:
キラルHPLCは、Waters Super-critical液体クロマトグラフィー(SFC)治験責任医師分析用HPLC装置とPDA検出器とを用いて行った。流速:4.0ml/分。注入量:20μL。使用した分析カラム:Chiralpak IB(250*4.6mm)5ミクロン粒度。使用した溶媒系:以下の勾配に従った移動相(A)液体二酸化炭素(B)50:50イソプロパノール:アセトニトリル:
溶媒Bとしてエタノールを使用したことを除いて、キラル法10と同じ方法を使用した。
分取HPLC法1
精製は、5ミクロンの粒子サイズおよび流速15mL/分のX Bridge C18(250mm長さ×19mm内径)カラムを使用したWaters PHP-01分取HPLCシステムを用いて行った。使用した溶媒系:以下の勾配に従った移動相(A)100%水中の0.1%アンモニアおよび(B)100%アセトニトリル:
精製は、5ミクロンの粒子サイズおよび流速30mL/分のX Bridge C18(250mm長さ×30mm内径)カラムを使用したWaters PHP-01分取HPLCシステムを用いて行った。使用した溶媒系:移管勾配に従った移動相(A)100%水中の0.1%アンモニアおよび(B)100%アセトニトリル:
以下の溶出勾配を使用した以外は、分取HPLC法5と同じ方法を使用した:
以下の溶出勾配を使用した以外は、分取HPLC法5と同じ方法を使用した:
Int Aは市販されており、文献(Jain, Rama et al, PCT International Application WO2009153313)に記載された方法により合成することもできる。
中間体A:6−ブロモ−2−クロロ−キナゾリン
無水酢酸エチル(20mL)中の4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(2g、12.9mmol)およびD−10−カンファースルホン酸(0.324g、1.39mmol)の溶液に、3,4−ジヒドロピラン(6mL、5.53g、65.8mmol)を室温でゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応が完了した後、TLCで判断して、反応混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサン中の10%酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題の生成物(1.92g、62%)を得た。
DMSO(6mL)中の6−ブロモ−2−クロロ−キナゾリン(0.6g、2.46mmol)の撹拌溶液に、室温で3−ニトロベンジルアミン塩酸塩(0.56g、2.97mmol)およびDIPEA(1.28g、1.73mL、9.89mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で12時間加熱した。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)、次いで水(20mL)で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の18%酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物(0.97g、>100%)を得た。
メタノール(10mL)中の(6−ブロモ−キナゾリン−2−イル)−(3−ニトロ−ベンジル)−アミン(0.97g、2.70mmol)の撹拌溶液に、室温で氷酢酸(0.30g、5.0mmol)および鉄粉(100メッシュ)(0.30g、5.4mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で4時間加熱した。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)、次いで水(20mL)で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを次の工程でそのまま使用した。
DCM(13mL)中の(3−アミノ−ベンジル)−(6−ブロモ−キナゾリン−2−イル)−アミン(0.85g、2.58mmol)の撹拌溶液に、0℃で2,6−ルチジン(0.30g、0.33mL、2.80mmol)および塩化メタンスルホニル(0.29g、0.196mL、2.53mmol)を加えた。次いで、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)、次いで水(20mL)で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の40%酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物(0.6g、57%)を得た。
((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
DMSO(100mL)中の6−ブロモ−2−クロロ−キナゾリン(10g、41.07mmol)の溶液に、(R)−(+)−1−フェニルエチルアミン(6.0g、49.51mmol)およびDIPEA(21.4g、28.84mL、166mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で12時間加熱した。反応混合物を冷水に注ぎ、固体沈殿物を得た。固体を減圧下で回収し、冷水(3×100mL)で洗浄して表題の生成物を得、これを精製することなく次の工程で使用した(13.2g、98%)。
1,4−ジオキサン(149mL)中の(6−ブロモ−キナゾリン−2−イル)−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン(13.2g、40.22mol)の撹拌溶液に、窒素下、室温でビス(ピナコラト)ジボラン(17.4g、68.52mmol)、続いて酢酸カリウム(11.8g、120.2mmol)を加えた。得られた混合物に窒素ガスを30分間吹き込んだ。次いで、反応混合物に、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(1.6g、1.96mmol)を加えた。次いで、反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(100mL)、続いて水(100mL)で洗浄し、次いで分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、次いでヘキサン中の15%酢酸エチルで溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題の生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した(19.9g、>100%)。
THF:水の混合物(267mL、4:1の比)中の((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン(19.9g、67.89mmol)の溶液に、窒素下、室温で中間体B(19.4g、81.28mmol)、次いでCs2CO3(88.3g、271.01mmol)を加えた。得られた混合物に窒素ガスを45分間吹き込み、次いで反応混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(7.84g、6.78mmol)を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、80℃で4時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(100mL)で洗浄し、分離し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、ヘキサン中の45%酢酸エチルで溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の生成物(15g、49%)を得た。
メタノール(36mL)および1,4−ジオキサン(150mL)の混合物中の((R)−1−フェニル−エチル)−{6−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キナゾリン−2−イル}−アミン(15.0g、33.2mol)の撹拌溶液に、窒素下、室温で1,4−ジオキサン(41.5mL)中の4N HClを加えた。反応混合物をさらに室温で3時間撹拌した。
((R)−1−(3−クロロ−フェニル)−エチル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の化合物を、下記以外は実施例1について記載したのと同じ方法により、中間体A(0.4g、1.64mmol)から調製した:(a)工程1において(R)−1−フェニル−エチルアミンの代わりに(R)−1−(3−クロロ−フェニル)−エチルアミンを使用し、(b)工程4において下記方法を用いる:N−((R)−1−(3−クロロフェニル)エチル)−6−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)キナゾリン−2−アミン(0.12g、0.247mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、室温でジオキサン(3mL)中の4N HClを加えた。室温で4時間撹拌した後、形成された固体沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、表題の生成物を一塩酸塩(0.050g、46%)として得た。
((R)−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の化合物を、下記以外は実施例1について記載したのと同じ方法により、中間体A(0.4g、1.64mmol)から調製した:(a)工程1において(R)−1−フェニル−エチルアミンの代わりに(R)−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミンを使用し、(b)工程4において実施例3に記載された方法により化合物を一塩酸塩(0.040g、68%)として単離した。
((R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の化合物を、下記以外は実施例1について記載したのと同じ方法により、中間体A(0.35g、1.43mmol)から調製した:(a)工程1において(R)−1−フェニル−エチルアミンの代わりに(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミンを使用し、(b)工程4において減圧下で反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLC精製により精製して、表題の生成物(0.020g、22%)を得た。
((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例1について記載したのと同じ方法により、中間体A(0.4g、1.64mmol)から調製した:(a)工程1において(R)−1−フェニル−エチルアミンの代わりに(S)−2−フェニルグリシノールを使用し、(b)工程4において減圧下で反応混合物を濃縮した、粗生成物を分取HPLC精製により精製して、遊離塩基を得た。10℃の酢酸エチル(1ml)中の遊離塩基の溶液に、ジオキサン(0.05ml)中の4N HClを加え、続いて室温で30分間撹拌した。30分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで粉砕して、表題の生成物を一塩酸塩(0.050g、37%)として得た。
(4−フルオロベンジル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−メチルアミン
表題の生成物を、下記以外は実施例1について記載したのと同じ方法により、中間体A(0.4g、1.64mmol)から調製した:(a)工程1において(R)−1−フェニル−エチルアミンの代わりにN−(4−フルオロベンジル)−N−メチルアミンを使用し、(b)工程4において減圧下で反応混合物を濃縮し、生成物をメタノールおよび酢酸エチルで粉砕して、表題の生成物を一塩酸塩(0.080g、59%)として得た。
ベンジル−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−メチルアミン
表題の生成物を、下記以外は実施例1について記載したのと同じ方法により、中間体A(0.6g、2.46mmol)から調製した:(a)工程1において(R)−1−フェニル−エチルアミンの代わりにN−ベンジル−N−メチルアミンを使用し、(b)工程4において実施例6の方法を適用した。表題の生成物を一塩酸塩(0.080g、60%)として単離した。
((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−メチルアミン
表題の生成物を、中間体Aから、スキームBおよび下記の方法により調製した。
実施例1の工程1に記載したのと同様。
DMF(5mL)中のNaH(鉱油中60%)(0.082g、2.05mmol)の懸濁液に、窒素下、0℃でDMF(5mL)中の(6−ブロモ−キナゾリン−2−イル)−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン(0.45g、1.37mmol)溶液を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。MeI(0.233g、1.64mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の5〜8%酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物(0.45g、96%)を得た。
(6−ブロモ−キナゾリン−2−イル)−メチル−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン(0.45g、1.31mmol)を、実施例1の工程2の条件に付して、表題の生成物(0.25g、49%)を得た。
メチル−((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン(0.25g、0.64mmol)を、実施例1の工程3の条件に付して、表題の生成物(0.1g、34%)を得た。
メタノール(3mL)中のメチル−((R)−1−フェニル−エチル)−{6−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キナゾリン−2−イル}−アミン(0.1g、0.21mmol)の溶液に、室温でジオキサン(2mL)中の4N HClを加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応中、固体が沈殿し;固体を減圧下で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥して、表題の生成物(0.080g、91%)を得た。
(4−フルオロベンジル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例1について記載したのと同じ方法により、中間体A(1.2g、4.96mmol)から調製した:(a)工程1において(R)−1−フェニル−エチルアミンの代わりに4−フルオロベンジルアミンを使用し、(b)工程4においてジオキサン(6.0mL)中の4N HClで処理し、3時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮し、水に注ぎ、得られた反応混合物を飽和重炭酸塩水溶液を用いてpH8まで塩基性化した。得られた懸濁液を減圧下で濾過して、表題の生成物を得た。最終工程の収量:0.105g(48%)。
(3−フルオロベンジル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例1について記載したのと同じ方法により、中間体A(1.0g、4.13mmol)から調製した:(a)工程1において(R)−1−フェニル−エチルアミンの代わりに3−フルオロベンジルアミンを使用し、(b)工程4において実施例9に記載の単離方法を使用したが、さらに濾過生成物を室温で15分間酢酸エチル(5mL)に懸濁し、続いて減圧下で濾過した。最終工程の収量:0.112g(34%)。
(3−クロロベンジル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例1について記載したのと同じ方法により、中間体A(0.60g、2.48mmol)から調製した:(a)工程1において(R)−1−フェニル−エチルアミンの代わりに3−クロロベンジルアミンを使用し、(b)工程4において実施例9に記載の単離方法を使用したが、さらに濾過生成物を、分取HPLC法1を用いた分取HPLC精製によりさらに精製した。最終工程の収量:0.036g(17%)。
((R)−1−フェニル−エチル)−[7−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例1について記載したのと同じ方法により調製した:(a)Int Aの合成において、6−ブロモ−キナゾリン−2−オールの代わりに7−ブロモ−キナゾリン−2−オール(1.2g、4.96mmol)を使用し、(b)工程4において、反応時間を1時間とした。実施例9に記載の単離方法を使用したが、濾過固体を、クロロホルム中の3%メタノールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー、それに続く分取HPLC法2を用いた分取HPLC精製によりさらに精製した。最終工程の収量:0.022g(17%)。
((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例1について記載したのと同じ方法により、((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−キナゾリン−2−イル]アミン(0.3g、0.799mmol)から調製した:(a)工程3において、中間体Bの代わりに4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを使用した。さらに、工程3において、DMF:水の溶媒混合物(4:1、5mL)を使用し、マイクロ波反応器中で130℃で加熱した。工程4は、HCl塩形成工程であった:酢酸エチル(0.8mL)中の((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン(0.08g、0.218mmol)の懸濁液に、10℃でジオキサン(0.08mL)中の4N HClを加え、反応混合物を同温度で40分間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで粉砕して、表題の生成物を一塩酸塩(0.070g、80%)として得た。
((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例1について記載したのと同じ方法により、((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミンから調製した:(a)工程3において中間体Bの代わりに4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを使用し、(b)実施例13に記載される方法によるHCL塩の形成工程を含む。化合物を一塩酸塩(0.055g、83%)として単離した。
((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例1について記載したのと同じ方法により、((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン(0.20g、0.533mmol)から調製した:(a)工程3において中間体Bの代わりに4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを使用し、炭酸セシウムの代わりに炭酸カリウムを使用し、溶媒としてTHF:水ではなくジオキサン:水(4:1)を使用し、(b)実施例13に記載される方法によるHCL塩の形成工程を含む。化合物を一塩酸塩(0.070g、80%)として単離した。
N−ベンジル−N’,N’−ジメチル−N−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−エタン−1,2−ジアミン
表題の化合物は、工程1においてN’−ベンジル−N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン(中間体C)を用いた実施例1の方法に従って合成スキームAにより調製することができる。工程4において、以下の方法を行った。
1,4−ジオキサン(4mL)中のN−ベンジル−N’,N’−ジメチル−N−{6−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]キナゾリン−2−イル}−エタン−1,2−ジアミン(0.40g、0.79mmol)の撹拌溶液に、窒素下、室温で1,4−ジオキサン(0.25mL、1.0mmol)中の4N HClを加えた。反応混合物を室温でさらに4時間撹拌した。1,4−ジオキサン(0.25mL、1.0mol)中の4N HClのさらなるアリコートを加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを水に加えた。得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH8に塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、クロロホルム中の2.5%メタノールで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粗黄色固体を得、これをさらにジエチルエーテルを用いて粉砕した。粉砕物から回収した固体(0.086g、0.189mmol)を、室温で1,4−ジオキサン(0.8mL)に溶解し、1,4−ジオキサン中の4M HCl(0.06mL、0.24mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル(1mL)で粉砕して表題の生成物を一塩酸塩(0.067g、全収率19%)として得た。
ベンジル−(R)−1−モルホリン−3−イルメチル−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
合成スキームCに従って表題の化合物を調製した。
DMSO(14mL)中のInt A(1.4g、5.75mmol)の撹拌溶液に、室温でInt D(1.5g、6.93mmol)およびDIPEA(3.0g、4.04mL、23.21mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で18時間加熱した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。次いで、有機層をブライン(50mL)および水(50mL)で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の25%酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物(1.58g、65%)を得た。
乾燥DMF(22mL)中の水素化ナトリウム(0.74g、18.5mmol)の懸濁液に、窒素下、0℃でDMF(22mL)中の(tert−ブチル(R)−3−(((6−ブロモキナゾリン−2−イル)アミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート)(1.58g、3.73mmol)の溶液を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温にし、臭化ベンジル(1.92g、11.23mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を分離し、合わせ、次いでブライン(50mL)、続いて水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中の10%酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物(1.8g、94%)を得た。
(tert−ブチル(R)−3−((ベンジル(6−ブロモキナゾリン−2−イル)アミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート)(1.8g、3.51mmol)を、実施例1の工程2について記載されたのと同じ条件に付して、表題の生成物を得た。収量:2.3g(>100%)。
(tert−ブチル(R)−3−((ベンジル(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キナゾリン−2−イル)アミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート)(2.30g、4.10mmol)を、実施例1の工程3について記載されたのと同じ条件に付して、表題の生成物(1.2g、46%)を得た。
(tert−ブチル(3R)−3−((ベンジル(6−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)キナゾリン−2−イル)アミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート)(1.2g、1.88mmol)を、実施例1の工程4について記載したのと同じ条件に付し、以下のように精製した:反応完了後、反応混合物を減圧下で濾過し、得られた濾過固体を酢酸エチル(3×50mL)およびヘキサン(3×50mL)で洗浄した。固体をさらにアセトン中で粉砕し、次いで減圧下で濾過して表題の生成物を一塩酸塩(0.48g、52%)として得た。
ベンジル−(S)−1−モルホリン−3−イルメチル−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の化合物を、下記以外は実施例17と同じ方法により、上記合成スキームCによりInt A(1.3g、5.34mmol)から調製した:(a)工程1において、(R)−3−アミノメチル−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに中間体E、(S)−3−アミノメチル−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体Dと類似の手順で調製)を使用し、(b)工程5においてアセトン粉砕を省略した。化合物を一塩酸塩として単離した。最終工程の収量:0.63g(67%)。
[(R)−1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
DMSO(5mL)中の中間体A(0.5g、2.05mol)の撹拌溶液に、室温で(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミン(0.39g、2.48mmol)およびDIPEA(1.08g、1.46mL、8.4mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で12時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を得た。固体を減圧下で濾別し、冷水で洗浄して表題の生成物(0.7g、94%)を得た。
1,4−ジオキサン(8mL)中の((R)−6−ブロモ−N−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル)キナゾリン−2−アミン)(0.70g、1.92mmol))の撹拌溶液に、窒素下、室温でビス(ピナコラト)ジボラン(0.84g、3.31mmol)、続いて酢酸カリウム(0.57g、5.80mmol)を加えた。得られた混合物を、窒素を30分間吹き込むことによってパージした。反応混合物に、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.08g、0.098mmol)を加えた。次いで、反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)、次いで水(20mL)で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中7%酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物(0.94g、100%)を得た。
THF:水(12.5mL、4:1)の混合物中の((R)−N−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キナゾリン−2−アミン)(0.94g、2.29mmol)の撹拌溶液に、窒素下、室温で中間体B(0.65g、2.72mmol)、続いてCs2CO3(2.97g、9.12mmol)を加えた。混合物を、窒素ガスを45分間吹き込むことによりパージし、得られた混合物に、室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.26g、0.225mmol)を加えた。次いで、反応混合物を80℃で3時間加熱した。得られた反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(2×30mL)を用いて生成物を抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)、次いで水(20mL)で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の45%酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物(0.6g、54%)を得た。
メタノール(1.4mL)および1,4−ジオキサン(6mL)の混合物中の(N−((R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル)−6−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)キナゾリン−2−アミン)(0.6g、1.23mmol)の撹拌溶液に、窒素下、室温で1,4−ジオキサン(6mL)中の4N HClを加えた。反応混合物を室温でさらに1時間撹拌し、その時点で沈殿物が形成され、これを減圧下で濾別し、酢酸エチル(3×30mL)、続いてヘキサン(3×30mL)で洗浄した。次いで、固体を水(10mL)に加え、得られた混合物を、飽和NaHCO3溶液を用いて30分間撹拌しながらpH8まで塩基性化した。反応混合物を減圧下で濾過し、水で洗浄して、表題の生成物(0.27g、54%)を得た。
((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(9H−プリン−6−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例19について記載されたのと同じ方法により、中間体A(10g、41.1mmol)から調製した:(a)工程1において、(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりに(R)−1−フェニル−エチルアミンを使用し、(b)工程3において中間体Bの代わりに中間体F、6−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリンを使用した。最終工程の収量:0.26g(46%)。
ベンジル−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の生成物を、工程1において(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した以外は、実施例19について記載されたのと同じ方法により、中間体A(0.5g、2.05mmol)から調製した。最終工程の収量:0.2g(40%)。
[6−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例19について記載されたのと同じ方法により、中間体A(10g、41.1mmol)から調製した:(a)工程1において、(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりに(R)−1−フェニル−エチルアミンを使用し、(b)工程3において中間体Bの代わりに中間体G、4−クロロ−3−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4d]ピリミジンを使用し、(c)工程4において、分取HPLC(分取HPLC法3を使用)を最終工程として使用して表題の生成物を精製するために使用した。最終工程の収量:0.12g(24%)。
(3−メトキシ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の生成物を、工程1において(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりに3−メトキシベンジルアミンを使用した以外は、実施例19について記載されたのと同じ方法により、中間体A(0.5g、2.05mmol)から調製した。最終工程の収量:0.27g(59%)。
2−フルオロベンジル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の生成物を、工程1において(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりに2−フルオロベンジルアミンを使用した以外は、実施例19について記載されたのと同じ方法により、中間体A(0.4g、1.64mmol)から調製した。最終工程の収量:0.17g(46%)。
(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の生成物を、工程1において(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりに3,4−ジフルオロベンジルアミンを使用したこと以外は、実施例19について記載されたのと同じ方法により、中間体A(0.5g、2.05mmol)から調製した。最終工程の収量:0.34g(78%)。
N−(3−{[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド
中間体H(0.6g、1.47mmol)を実施例19の工程2〜4の条件に付し、続いて分取HPLC法4により精製して表題の生成物(0.05g、11%)を得た。
[(R)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の生成物を、工程1において(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりに(R)−(+)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミンを使用したこと以外は、実施例19について記載されたのと同じ方法により、中間体Aから調製した。最終工程の収量:0.4g(59%)。
[(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例19について記載されたのと同じ方法により、中間体A(0.5g、2.05mmol)から調製した:(a)工程1において、(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりに(R)−1−(2−フルオロフェニル)エチルアミンを使用し、(b)工程4において最後にアセトン粉砕を適用した。最終工程の収量:0.3g(42%)。
((S)−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例19について記載されたのと同じ方法により、中間体A(2.5g、10.3mmol)から調製した:(a)工程1において、(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりに(S)−(−)−α−メチルベンジルアミンを使用し、(b)工程4において最後に酢酸エチル粉砕を適用した。最終工程の収量:0.56g(47%)。
N−(3−{(R)−1−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−エチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド
中間体I(1.0g、1.47mmol)を、実施例19の工程2〜4の条件に付して、表題の生成物を得た。最終工程の収量:0.22g(39%)。
(R)−3−フェニル−3−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オール
表題の生成物を、工程1において(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりに(R)−3−アミノ−3−フェニル−プロパン−1−オールを使用したこと以外は、実施例19について記載されたのと同じ方法により、中間体A(0.5g、2.05mmol)から調製した。最終工程の収量:0.14g(38%)。
[(R)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の生成物を、工程1において(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりに(R)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルアミン塩酸塩を使用したこと以外は、実施例19について記載されたのと同じ方法により、中間体A(0.5g、2.05mmol)から調製した。最終工程の収量:0.205g(56%)。
[(R)−1−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
表題の化合物を、工程1において(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりに(R)−1−(2,6−ジフルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩を使用したこと以外は、実施例19について記載されたのと同じ方法により、中間体A(0.5g、2.05mmol)から調製した。最終工程の収量:0.235g(47%)。
4−[2−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
表題の生成物を、下記以外は実施例19について記載されたのと同じ方法により、中間体A(1.0g、4.11mmol)から調製した:(a)工程1において、(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりに(R)−1−フェニル−エチルアミンを使用し;(b)工程3を以下のように行い、(c)工程4を省略した。4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリルは市販されている。最終工程の収量:0.142g(19%)。
DMF(7mL)中の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル(0.35g、1.96mmol)および((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン(0.75g、2.00mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で1M NaHCO3水溶液(5.9mL、5.9mmol)を加えた。反応混合物を窒素ガスで30分間パージし、次いで反応混合物に、室温でジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.07g、0.0997mmol)を加えた。次いで、得られた反応混合物を80℃で18時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、次いで分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗表題生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の60%酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物を得、次いで、方法5による分取HPLCによりさらに精製した。
2−{(R)−1−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−エチル}−フェノール
表題の生成物を、下記以外は実施例19について記載されたのと同じ方法により、中間体A(0.8g、3.29mmol)から調製した;(1)工程1において、(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりに2−((R)−1−アミノ−エチル)−フェノールを使用し;かつ(2)工程4において、反応混合物を直ちに濾過せず、まず飽和NaHCO3水溶液を用いてpH8まで塩基性化した。水相をEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して粗表題生成物を得、これをクロロホルム中の4%メタノールで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して表題の生成物を得、それを方法6による分取HPLCによりさらに精製した。最終工程:0.032g(12%)。
3−{(R)−1−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−エチル}−フェノール
表題の化合物を、工程1において(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりに3−((R)−1−アミノエチル)−フェノールを使用したこと以外は、実施例19について記載されたのと同じ方法により、中間体A(0.8g、3.29mmol)から調製した。最終工程の収量:0.126g(16%)。
4−{(R)−1−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−エチル}−フェノール
表題の化合物を、下記以外は実施例19について記載されたのと同じ方法により、中間体A(0.8g、3.29mmol)から調製した:(1)工程1において、(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりに4−((R)−1−アミノ−エチル)−フェノールを使用し、(2)工程4において、反応混合物を直ちに濾過せず、まず飽和NaHCO3水溶液を用いてpH8まで塩基性化し、減圧下で濃縮した。次いで、単離された固体を、方法6による分取HPLCにより精製して表題の生成物を得た。最終工程の収量:0.1g(20%)。
(S)−2−(2−フルオロ−フェニル)−2−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−エタノール
表題の化合物を、工程1において(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりに(S)−2−アミノ−2−(2−フルオロ−フェニル)−エタノールを使用したこと以外は、実施例19について記載されているのと同じ方法により、中間体A(0.6g、2.46mmol)から調製した。
(S)−2−(3−フルオロ−フェニル)−2−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−エタノール
表題の化合物を、工程1において(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりに(S)−2−アミノ−2−(3−フルオロ−フェニル)−エタノールを使用したこと以外は、実施例19について記載されたのと同じ方法により、中間体A(0.8g、3.29mmol)から調製した。
(S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−2−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−エタノール
表題の化合物を、工程1において(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりに(S)−2−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−エタノールを使用したこと以外は、実施例19について記載されたのと同じ方法を用いて、中間体A(0.8g、3.29mmol)から調製した。
(R)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オール
表題の化合物を、工程1において(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりに(R)−3−アミノ−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オールを使用したこと以外は、実施例19について記載されたのと同じ方法で、中間体A(0.8g、3.29mmol)から調製した。最終工程の収量:0.144g(34%)。
(R)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オール
表題の化合物を、工程1において(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりに(R)−3−アミノ−3−(3−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オールを使用したこと以外は、実施例19について記載されたのと同じ方法で、中間体A(0.8g、3.29mmol)から調製した。最終工程の収量:0.1g(24%)。
(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オール
表題の化合物を、下記以外は実施例19について記載されたのと同じ方法により、中間体A(0.6g、2.46mmol)から調製した:(1)工程1において、(R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンの代わりに(R)−3−アミノ−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オールを使用し;かつ(2)工程4において、反応混合物を減圧下で濃縮し、水に加え、得られた反応混合物を飽和NaHCO3水溶液を用いてpH8まで塩基性化した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下で濾過し、水(3×30mL)、続いてヘキサン(2×15mL)で洗浄した。
生物学的活性
(a)p70S6阻害活性の測定
P70S6キナーゼを阻害する本発明の化合物の能力は、以下のプロトコルを用いて決定することができる。
バッファー組成:
20mM MOPS、1mM EDTA、0.01%Brij−35、5%グリセロール、0.1%β−メルカプトエタノール、1mg/mL BSA
方法:
p70S6K(h)キナーゼアッセイ
in vivoカセットマウスモデルにおいて本発明の化合物を評価し、経口投与後の脳および血漿濃度を決定する。これは、小分子の脳への浸透を評価するための業界における標準的かつ認識された手法である(近年の文献では、in vitro permeability analysis, pharmacokinetic and brain distribution study in mice of imperatorin, isoimperatorin and cnidilin in Radix Angelicae Dahuricae, Fitoterapia, Volume 85, March 2013 , Pages 144-153を参照のこと)。脳におけるより高い濃度(および脳:血漿濃度のより高い比率)が脳内でより多くの暴露をもたらすことも知られており、これは脳が作用部位である場合には明らかに有利である。
単一のカセット研究のために、雄CD−1マウスを使用した(時間点当たりn=3、3時間点:1.0時間、3.0時間および8.0時間)。
カセット当たり5つの化合物を経口(PO)で投与した(用量レベル2.5mg/kg/化合物、投与濃度0.25mg/ml、投与量10.0ml/kg)。
化合物を可溶化するために使用される製剤:10%DMSO/90%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(20%w/v水溶液)
S6K1は、抗アポトーシスタンパク質Bcl2およびGli1のリン酸化および活性化を介した宿主における癌細胞の生存の促進において主にS6K1の活性を介して、手術後のTNBC癌の再発において重要な役割を果たすことが知られている(Belletti 2014)。さらに、S6K1はTNBC細胞の転移を促進する(Akar 2010, Hung 2014)。
計22匹の雌胸腺欠損ヌードマウス(Hsd:AthymicNude−Foxn1nu)をHarlan(UK)から購入し、試験開始前に7日間馴化させた。動物をIVCケージ(1ケージあたり5匹)に入れ、個々のマウスを耳パンチにより識別した。すべての動物には、標準的な認可された市販の食餌および浄化した水を試験中に自由に摂取させた。保持室は、標準的な条件、すなわち20〜24℃、40〜70%の湿度および12時間の明/暗サイクルで維持した。
(1)腫瘍(潜伏)の触診までの時間(2)腫瘍容積(3)転移の指標としての腫瘍および肺の重量(4)肺における転移性小結節の視覚的外観。
(1)腫瘍の触診までの時間
実施例1の化合物は、腫瘍の出現(触診)までの時間を遅延させ、また、対照と比較して発生率を低下させた(図1参照)。
(2)腫瘍体積
実施例1は、対照と比較して腫瘍の容積の有意な減少を誘発した(図2参照)。
肝臓および腫瘍の重量を21日目に測定した。実施例1の化合物による処置をした場合には、ビヒクル処置群と比較して肝臓重量が低下し、処置群について転移病変の減少が示唆された(図3参照)。さらに、処置動物の腫瘍の重量は有意に低かった(図4参照)。
(3)肺における転移性結節の視覚的外観
剖検では、ビヒクル群および処置群の動物の肺を、転移性小結節の存在について検査した:
発作は、FXSおよび自閉症と併せて、これらの障害を有する小児において4分の1まで発生する(Berry-Kravis E (2002) Epilepsy in fragile X syndrome. Dev. Med. Child Neurol. 44(11):724-728)。聴原発作(AGS)と呼ばれる音誘導性の発作に対する感受性の増大は、WTマウスでは起こらない、FXSマウス(Fmr1 KO)において堅牢(robust)で信頼性の高い表現型である。聴原発作アッセイ(AGS)は、FXS十分に実証されたマウスモデルである(Audiogenic seizures susceptibility in transgenic mice with fragile X syndrome, Epilepsia. 2000 Jan;41(1):19-23)。そのようなモデルでは、聴原発作に対するマウスの感受性に対する影響を観察するために化合物を投与することが可能である。以下のAGS実験を設定して本出願の化合物の有効性を試験した。
使用したビヒクル:10%DMSO/90%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(20%w/v水溶液)
方法:
実験チャンバーは、25×25×47cmの寸法のプラスチックケージで構成され、ケージの屋根にドアベル(Electrical bell Heath Zenith, model 172C‐A)を取り付けた。
薬学的処方
(i)錠剤製剤
実施形態1.0〜1.116のいずれかに定義される式(1)の化合物を含む錠剤組成物は、化合物50mgと、希釈剤としての乳糖(BP)197mgおよび潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウム3mgとを混合し、圧縮して既知の方法で錠剤を形成することができる。
カプセル製剤は、実施形態1.0〜1.116のいずれかに定義される式(1)の化合物100mgと100mgの乳糖とを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬質ゼラチンカプセルに充填することによって調製される。
注射投与用の非経口組成物は、実施例1.0〜1.116のいずれかに定義される式(1)の化合物を、10重量%のプロピレングリコールを含む水に1.5重量%の活性化合物の濃度になるように溶解することによって調製することができる。次いで、この溶液を濾過滅菌し、アンプルに充填し、密封する。
注射用の非経口組成物は、実施形態1.0〜1.116のいずれかに定義される式(1)の化合物(2mg/ml)およびマンニトール(50mg/ml)を水に溶解し、溶液を滅菌濾過し、密封可能な1mlのバイアルまたはアンプルに充填することによって調製される。
注射または注入によるi.v.送達のための製剤は、実施形態1.0〜1.1116のいずれかに定義される式(1)の化合物(例えば塩の形態)を20mg/mlの水に溶解することによって調製することができる。次いで、バイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
注射または注入によるi.v.送達のための製剤は、実施形態1.0〜1.116のいずれかに定義される式(1)の化合物を、緩衝液(例えば0.2M酢酸塩 pH4.6)を含む水に、20mg/mlで溶解することにより調製することができる。次いで、バイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
皮下投与用組成物は、実施形態1.0〜1.116のいずれかに定義される式(1)の化合物と、薬学的グレードのコーン油とを混合して5mg/mlの濃度とすることによって調製される。組成物を滅菌し、適切な容器に充填する。
実施形態1.0〜1.116のいずれかに定義される式(1)の製剤化合物のアリコートを50mlのバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥の間、組成物を、(−45℃)でのワンステップ凍結プロトコルを用いて凍結する。アニーリングのために温度を−10℃に上昇させ、次いで−45℃で凍結させ、その後+25℃で約3400分間一次乾燥させた、温度が50℃になったら昇温工程により二次乾燥させる。一次および二次乾燥中の圧力は80ミリトールに設定する。
前述の実施例は、本発明を例示するために提示されるものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本発明の原理から逸脱することなく、上述され、実施例において説明されたの本発明の特定の実施形態に対して数多くの改変および変更を行うことができることは容易に明らかであろう。そのような改変および変更のすべては、本出願によって包含されることが意図される。
Claims (22)
- 式(1)の化合物:
[式中、
YおよびZの一方はR3であり、他方はAr2であり、
Q1は、ヒドロキシおよびC1−4ヒドロカルビルオキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Q2が結合している窒素原子との間に少なくとも2個の炭素原子が存在し、C1−8アルキレン基の炭素原子は、シクロプロパン−1,1−ジイル基またはシクロブタン−1,1−ジイル基で置換されていてもよく、該置換を有するアルキレン基の炭素原子の総数が8超えず、
Q2は、結合、またはヒドロキシおよびC1−4ヒドロカルビルオキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Q2が結合している窒素原子との間に少なくとも2個の炭素原子が存在し、
R1は、水素、NRxRyおよび基Cy1から選択され、
RxおよびRyは、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、C1−4ヒドロカルビルまたはヒドロキシ−C1−4ヒドロカルビルから選択されるか、またはNRxRyは、合計1または2個のヘテロ原子環員を含み、そのうちの一方はNであり、他方はN、OおよびSならびにSの酸化型から選択される4〜7員複素環を形成し、複素環は、C1−4ヒドロカルビル、オキソ、アミノ、モノ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、ジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、フッ素およびヒドロキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、アミノ、モノ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、ジ−C1−4ヒドロカルビルアミノおよび存在する場合にはヒドロキシ置換基と、NRxRy基の窒素原子との間に少なくとも2個の炭素原子が直列に存在し、
Cy1は、N、OおよびSならびにSの酸化型から選択される0、1または2個のヘテロ原子環員を含み、C1−3ヒドロカルビル、フッ素、オキソおよびヒドロキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいC−結合3〜7員の単環式非芳香族の炭素環式基または複素環式基であり、
R2およびR4は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、フッ素、塩素、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシから選択され、各C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、2個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
R3は、水素、フッ素、塩素、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシから選択され、各C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、2個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ar1は、単環式の5または6員のアリール環、またはO、NおよびSから選択される0、1または2個のヘテロ原子環員を含むヘテロアリール環であり、アリールまたはヘテロアリールは、同じであるかまたは異なり、かつハロゲン、シアノおよび基Ra−Rbから選択される1、2または3個の置換基R5で置換されていてもよく、
Raは、結合、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり、
Rbは、
・水素、
・3〜7個の環員を含み、そのうちの0、1、2または3個がO、NおよびSならびにSの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、1個以上の置換基R6で置換されていてもよい炭素環式基または複素環式基、
・ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ、ならびに、3〜7個の環員を含み、そのうちの0、1、2または3個がO、NおよびSならびにSの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、1個以上の置換基R6で置換されていてもよい炭素環式基および複素環式基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい非環式C1−8炭化水素基であって、1または2個であってすべてではない炭素原子がO、S、SO、SO2、NRc、X3C(X4)、C(X4)X3またはX3C(X4)X3で置換されていてもよい非環式C1−8炭化水素基
であり、
R6は、炭素環式基または複素環式基からならないか、または含有しないことを除いて、置換基R5から選択され、
X3は、O、SまたはNRcであり、かつ、
X4は、=O、=Sまたは=NRcであり、かつ、
Rcは、水素またはC1−4ヒドロカルビルであり、
Ar2は、O、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を含む8〜11員二環式ヘテロアリールであって、オキソ、フッ素、塩素、臭素、1個以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル、1個以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、N(Rc)2、Rc−C(O)−、Rc−C(O)N(Rc)−、(Rc)2NC(O)−、Rc−SO2NRc−、RC−NHC(O)NH−、(Rc)2NSO2−、ならびに、O、NおよびSから選択される0〜3個のヘテロ原子環員を含み、非置換であるか、またはC1−4ヒドロカルビル、C1−4ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ−C1−4ヒドロカルビルアミノおよびジ−C1−4ヒドロカルビルアミノから選択される1個以上の置換基R8で置換されている5員および6員の単環式基であって、ヒドロカルビル部位が存在する場合には、ヒドロカルビル部分は、フッ素、C1−2アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−ジ−C1−2アルキルアミノまたはジ−C1−4アルキルアミノで置換されていてもよい5員および6員の単環式基から選択される1、2または3個の置換基R7で置換されていてもよい8〜11員二環式ヘテロアリールであり、
ヒドロカルビル基からなるか、またはヒドロカルビル基を含む各置換基において、ヒドロカルビル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにそれらの組み合わせから選択される]。 - 式(1)を有する請求項1に記載の化合物
[式中、
YおよびZの一方はR3であり、他方はAr2であり、
Q1は、ヒドロキシおよびC1−4ヒドロカルビルオキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Q2が結合している窒素原子との間に少なくとも2個の炭素原子が存在し、
Q2は、結合、またはヒドロキシおよびC1−4ヒドロカルビルオキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Q2が結合している窒素原子との間に少なくとも2個の炭素原子が存在し、
R1は、水素、NRxRyおよび基Cy1から選択され、
RxおよびRyは、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、C1−4ヒドロカルビルまたはヒドロキシ−C1−4ヒドロカルビルから選択されるか、またはNRxRyは、合計1または2個のヘテロ原子環員を含み、そのうちの一方はNであり、他方はN、OおよびSならびにSの酸化型から選択される4〜7員複素環を形成し、複素環は、C1−4ヒドロカルビル、オキソ、アミノ、モノ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、ジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、フッ素およびヒドロキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、アミノ、モノ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、ジ−C1−4ヒドロカルビルアミノおよび存在する場合にはヒドロキシ置換基と、NRxRy基の窒素原子との間に少なくとも2個の炭素原子が直列に存在し、
Cy1は、N、OおよびSならびにSの酸化型から選択される0、1または2個のヘテロ原子環員を含み、C1−3ヒドロカルビル、フッ素、オキソおよびヒドロキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいC−結合3〜7員の単環式非芳香族の炭素環式基または複素環式基であり、
R2およびR4は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、フッ素、塩素、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシから選択され、各C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、2個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
R3は、水素、フッ素、塩素、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシから選択され、各C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、2個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ar1は、単環式の5または6員のアリール環、またはO、NおよびSから選択される0、1または2個のヘテロ原子環員を含むヘテロアリール環であり、アリールまたはヘテロアリールは、同じであるかまたは異なり、かつハロゲン、シアノおよび基Ra−Rbから選択される1、2または3個の置換基R5で置換されていてもよく、
Raは、結合、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり、
Rbは、
・水素、
・3〜7個の環員を含み、そのうちの0、1、2または3個がO、NおよびSならびにSの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、1個以上の置換基R6で置換されていてもよい炭素環式基または複素環式基、
・ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ、ならびに、3〜7個の環員を含み、そのうちの0、1、2または3個がO、NおよびSならびにSの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、1個以上の置換基R6で置換されていてもよい炭素環式基および複素環式基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい非環式C1−8炭化水素基であり、1または2個であってすべてではない炭素原子がO、S、SO、SO2、NRc、X3C(X4)、C(X4)X3またはX3C(X4)X3で置換されていてもよい非環式C1−8炭化水素基
であり、
R6は、炭素環式基または複素環式基からならないか、または含有しないことを除いて、置換基R5から選択され、
X3は、O、SまたはNRcであり、かつ、
X4は、=O、=Sまたは=NRcであり、かつ、
Rcは、水素またはC1−4ヒドロカルビルであり、
Ar2は、O、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を含む8〜11員二環式ヘテロアリールであって、オキソ、フッ素、塩素、臭素、1個以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル、1個以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、N(Rc)2、Rc−C(O)−、Rc−C(O)N(Rc)−、(Rc)2NC(O)−、Rc−SO2NRc−、RC−NHC(O)NH−、(Rc)2NSO2−、ならびに、O、NおよびSから選択される0〜3個のヘテロ原子環員を含み、非置換であるか、またはC1−4ヒドロカルビル、C1−4ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ−C1−4ヒドロカルビルアミノおよびジ−C1−4ヒドロカルビルアミノから選択される1個以上の置換基R8で置換されている5員および6員の単環式基であって、ヒドロカルビル部位が存在する場合には、ヒドロカルビル部分は、フッ素、C1−2アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−ジ−C1−2アルキルアミノまたはジ−C1−4アルキルアミノで置換されていてもよい5員および6員の単環式基から選択される1、2または3個の置換基R7で置換されていてもよい8〜11員二環式ヘテロアリールであり、
ヒドロカルビル基からなるか、またはヒドロカルビル基を含む各置換基において、ヒドロカルビル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにそれらの組み合わせから選択される]。 - YがAr2であり、ZがR3である、請求項1または2に記載の化合物。
- Q1が、ヒドロキシおよびC1−4ヒドロカルビルオキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキレンであって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Q2が結合している窒素原子との間に少なくとも2個の炭素原子が存在する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Q1が、CH2、CH(CH3)、CH(CH2OH)およびCH(CH2CH2OH)から選択される、請求項4に記載の化合物。
- Q2が、結合またはC1−3アルキレンである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、
・水素、
・基Cy1であって、窒素である第1の環員を含み、かつ、N、OおよびSから選択される第2の環員を含んでいてもよい4〜7員飽和複素環式基から選択され、複素環式基が、C1−3アルキル、シクロプロピル、フッ素およびヒドロキシルから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい基Cy1、
・NRxRyであって、RxおよびRyが同じであるか、または異なり、それぞれが水素、C1−4アルキル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびヒドロキシ−C2−4アルキルから選択されるNRxRyから選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が水素である、請求項7に記載の化合物。
- Ar1が、フェニル、フリル、チエニルおよびピリジルから選択される単環式のアリールまたはヘテロアリール環であり、それぞれが同じであるかまたは異なり、かつ、請求項1で定義される通りである、1、2または3個の置換基R5で置換されていてもよい、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- Ar1が、同じであるかまたは異なり、かつ、請求項1で定義される通りである、1、2または3個の置換基R5で置換されていてもよいフェニル環である、請求項9に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(3)の化合物
[式中、
R1、R2、R3、R4、Q1、Q2およびAr1は、請求項1〜13のいずれか一項に定義される通りである]。 - 式(4)の化合物
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、Q1およびQ2は、請求項1〜13のいずれか一項に定義される通りであり、かつxは0、1または2である]。 - ((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
((R)−1−(3−クロロ−フェニル)−エチル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
((R)−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
((R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
ベンジル−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−メチルアミン、
(3−フルオロベンジル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
ベンジル−(S)−1−モルホリン−3−イルメチル−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
[(R)−1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
ベンジル−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
N−(3−{[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド、
[(R)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
[(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
N−(3−{(R)−1−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−エチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド、(R)−3−フェニル−3−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−プロパン−1−オール、
[(R)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
[(R)−1−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
2−{(R)−1−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−エチル}−フェノール、
3−{(R)−1−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−エチル}−フェノール、
4−{(R)−1−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−エチル}−フェノール、
(S)−2−(2−フルオロ−フェニル)−2−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−エタノール、
(S)−2−(3−フルオロ−フェニル)−2−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−エタノール、および、(S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−2−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−エタノール、
ならびに薬学的に許容可能なそれらの塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - ((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キナゾリン−2−イル]−アミンまたは薬学的に許容可能なそれらの塩。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、
・トリプルネガティブ乳癌の治療、
・転移の予防または治療、
・神経膠腫および膠芽細胞腫の治療、
・神経発達障害の治療、または、
・神経変性疾患の治療
のための医薬組成物。 - 前記転移が、脳、骨、肺、肝臓、膵臓、腎臓、膀胱および胆嚢における転移から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記転移がトリプルネガティブ乳癌から生じる脳転移である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記神経発達障害が脆弱X症候群である、請求項19に記載の医薬組成物。
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