UA115154C2 - Похідні азахіназолінкарбоксаміду - Google Patents

Abstract

Нові похідні азахіназолінкарбоксаміду формули (І) EMBED ISISServer , (I) де W1, W2, W3, W4, R1, R2, R3 і m мають визначені вище значення, є інгібіторами p70S6K і можуть бути застосовані, зокрема, для лікування гіперпроліферативних порушень.

Description

В

(СНУ) ра 2

МВ; 1 4

М М ут (в) МН 7, () де МУ", МУ/2, МУЗ, МУ", В", Ве, ВЗ ії т мають визначені вище значення, є інгібіторами р7056К і можуть бути застосовані, зокрема, для лікування гіперпроліферативних порушень.

СПОРІДНЕНА ЗАЯВКА

У цій заявці заявлено переваги попередньої заявки США Моб1/731,075, поданої 29 листопада 2012 р., зміст якої включений до цієї заявки в усій повноті.

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ

Цей винахід стосується сполук формули (І) 4 як (сне, ще 2

М Іра Мов

Ом,

М АА-ЛМ

М о7 Мн, (І) де МИ, Муг, МУЗ, Му, В", Ве, ВЗ ї т мають описані нижче значення, та/або їх фізіологічно прийнятних солей. Сполуки формули (І) можуть бути використані як інгібітори р/056К. До інших аспектів винаходу належать фармацевтичні композиції, що містять сполуки формули (І), та застосування сполук формули (І) для лікування гіперпроліферативних порушень.

ОБГРУНТУВАННЯ ВИНАХОДУ

Протеїн кінази становлять велике сімейство структурно споріднених ферментів, що відповідають за контролювання широкої низки процесів сигнальної трансдукції в клітині (Нагаїе, б. і Напк5, 5. (1995) Тпе Ргоївіп Кіпазе Расі5 ВооКк ("Книга фактів про протеїнкінази"). | і Ії,

Асадетіс Рге55, Сан-Дієго, штат Каліфорнія). Кінази можна категоризувати на сімейства за субстратами, які вони фосфорилують (наприклад, протеїн-тирозин, протеїн-серин/греонін, ліпіди тощо). Були встановлені мотиви послідовностей, які звичайно відповідають кожному з цих кіназних сімейств (наприклад, Напк5 5 Нипіег, ЕАБЕВ . 9: 576-596 (1995); Кпідноп та ін.,

Зсіепсе 253: 407-414 (1991); Ніїе5 та ін., СеїЇ 70: 419-429 (1992); Кипл та ін., Се! 73:585-596 (1993); Сагсіа-Вивіо5 та ін., ЕМВО 4. 13:2352-2361 (1994)).

Протеїн кінази можуть бути охарактеризовані за їхніми механізмами регулювання. До цих механізмів відносяться, наприклад, автофосфорилування, трансфосфорилування іншими кіназами, взаємодії білок-білок, взаємодії білок-ліпід і взаємодії білок-полінуклеотид. Окрему протеїн кіназу може регулювати більше ніж одним механізм.

Кінази регулюють багато різних клітинних процесів, у тому числі, але це не є обмеженням, проліферацію, диференціацію, апоптоз, рухливість, транскрибування, трансляцію та інші сигнальні процеси, шляхом додавання фосфатних груп до білків-мішеней. Ці події

Зо фосфорилування діють як молекулярні перемикачі типу вмикання - вимикання, які можуть модулювати або регулювати біологічну функцію білка-мішені. Фосфорилування білків-мішеней відбувається у відповідь на низку позаклітинних сигналів (гормонів, нейтротрансміттерів, факторів росту і диференціації тощо), подій клітинного циклу, впливу навколишнього середовища або харчування тощо. Відповідні протеїн кінази задіяні в сигнальних шляхах у активації або дезактивації (прямо чи непрямо), наприклад, метаболічного ферменту, регуляторного білка, рецептора, білка цитоскелету, іонного каналу чи насосу або фактору транскрипції. Неконтрольоване передавання сигналів внаслідок порушеного контролювання фосфорилування білка є наслідком низки захворювань, у тому числі, наприклад, запалення, раку, алергії/астми, захворювань і станів імунної системи, захворювань і станів центральної нервової системи та ангіогенезу.

Протеїнкіназа 7056К, 70 кДа рибосомна протеїнкіназа р/0565К (також відома як 5Кб, р70/рв5 56 кіназа, р70/рв5 рибосомна 56 кіназа і рр7/О56К), є членом підсімейства протеїнкіназ АОС. р7о56К є серин-треонін кіназою, що є компонентом шляху фосфатидилінозитол З кінази (РІЗКУ/АКТ. р7/056К є нижче від РІЗК, і активування відбувається шляхом фосфорилування у низці сайтів у відповідь на численні мітогени, гормони і фактори росту. Активність р/056К також контролює комплекс, що містить ттТОК (ТОКСІ1), оскільки рапаміцин діє для інгібування активності р/056К. р7/056К регулюють нижні мішені РІЗК АКТ і РКСЄ. АК безпосередньо фосфорилює і деактивує Т5С02, тим самим активуючи ттоК. Крім того, дослідження мутантних алелей р7Оо56К, що їх інгібує Вортманнін, а не рапаміцин, наводять на думку, що шлях РІЗК може чинити вплив на р7/05656К незалежно від регулювання активності ттТоОк.

Фермент р/056К модулює синтез біль»а шляхом фосфорилування рибосомного білка 56.

Фосфорилування 56 корелює з підвищеною трансляцією компонентів, що кодують мРНК трансляційного апарата, у тому числі рибосомні білки і фактори трансляційної елонгації, підвищена експресія яких є важливою для росту і проліферації клітин. Ці мРНК містять олігопіримідимний тракт на їх 5' транскрипційному початку (іменованому 5'ТОР), який показав себе як важливий для їх регулювання на трансляційному рівні.

На додаток до залучення до трансляції, активація р7/056К також залучена до контролювання клітинного циклу, диференціації нейронних клітин, регулювання рухомості клітин і клітинної відповід), що є важливим при метастазах пухлин, імунній реакції та відновленні тканин. Антитіла до р/056К усувають спричинене мітогенною реакцією входження фібропластів пацюка у 5 фазу, що свідчить про те, що функція р/056К є важливою для проходження від 1 до 5 фази в клітинному циклі. Крім того, інгібування проліферації клітинного циклу у фазі з 1 по З клітинного циклу за допомогою рапаміцину було визначене як наслідок інгібування вироблення гіперфосфорильованої, активованої форми р7056К.

Роль р7/О56К у проліферації пухлинних клітин та захисті клітин від апоптозу грунтується на її участі в сигнальній трансдукції рецептора фактору росту, надмірній експресії та активації у пухлинних тканинах. Наприклад, Північні та Західні аналізи виявили, що ампліфікація гену РОбК супроводжувалася відповідними збільшеннями експресії відповідно мРНК і білка (Сапсег Кев. (1999) 59: 1408-11-І осаїїганйоп ої РУБбК юю Спготозотаї! Ведіоп 17д23 апа Оеєїептіпаїйоп ої 5

Атрійісайоп іп Вгеазі Сапсег ("Локалізування РББбК у хромосомній ділянці 17д23 та визначення його ампліфікації при раку молочної залози").

Хромосома 17423 ампліфікується до 20 9о первинних пухлин молочної залози, на 87 95 пухлин молочної залози, що містять мутації ВКСА2, і на 50 95 пухлин, що містять мутації

ВЕКСАТ, так само як інших видів раку, таких як рак підшлункової залози, рак сечового міхура і нейробластома (порівн. Вапйипа ей ам, о Сапсег Кеб5. 60: 5340-5346 (2000). Було

Зо продемонстровано, що до ампліфікації 17423 при раку молочної залози залучені гени РАТІ,

КАО5Б1ІС, РЗбК і 5ІСМА1ТВ (Сапсег Кев5. (2000): 60, рр. 5371-5375). Ген р7056К було ідентифіковано як мішень ампліфікації та надмірної експресії в цій ділянці, і спостерігали статистично значний зв'язок між ампліфікацією та несприятливим прогнозом.

Клінічне інгібування активації р7/056К спостерігали у пацієнтів з раком нирок, яких лікували

ССІ-779 (складним ефіром рапаміцину), інгібітором розташованої вище кінази ттов.

Повідомляли про значний лінійний зв'язок між прогресуванням хвороби та інгібуванням активності р/056К.

У відповідь на енергетичний стрес супресор пухлин І КВІ1 активує АМРК, що фосфорилює комплекс Т5С1/2 і дозволяє йому інактивувати шлях ттТоОК/р7056К. Мутації в ІКВ1 спричиняють синдром Пейтца-Єгерса (Р.)5), при якому у пацієнтів з РОЗ ймовірність виникнення раку збільшується у 15 разів, ніж у решти населення. Крім того, в 1/3 випадків аденокарциноми легенів накопичуються інактивувальні мутації І КВ1. р7/О056К пов'язана з метаболічними захворюваннями і порушеннями. Повідомляли, що відсутність р/056К захищає від ожиріння, спричиненого віком і харчуванням, тоді як чутливість до інсуліну підвищується. Роль р/056К в метаболічних захворюваннях і порушеннях, таких як ожиріння, діабет, метаболічний синдром, резистентність до інсуліну, гіперглікемія, гіпераміноацидемія і гіперліпідемія, грунтується на результатах досліджень.

Сполуки, описані як придатні для інгібування р7/056К, розкриті у міжнародних патентних заявках МоМо МЛО 03/064397, МО 04/092154, МО 05/054237, МО 05/056014, УМО 05/033086, УУХО 05/117909, УМО 05/039506, УМО 06/120573, УМО 06/136821, УМО 06/071819, МО 06/131835, МО 08/140947, МО 10/093419 та УМО 12/069146.

Частково, кінази Айгога модулюють розвиток клітини впродовж клітинного циклу і мітозу.

Ознаками фізіології ракових клітин є патологічні зміни в нормальному розвитку під час клітинного циклу і мітозу. Було документально підтверджено, що деякі сполуки, які інгібують

Айцгога-кінази, також пов'язані з порушеним вирівнюванням хромосом, послабленням мітотичної контрольної точки, поліплоїдією та подальшою загибеллю клітин. Більш конкретно, було продемонстровано, що інгібування Ає!йгога В кінази спричиняє нейтропенію як токсичність, що обмежує дозування, під час декількох клінічних випробувань (баг еї аІ., Мої Сапсег Тег 9: 268- 278 (2010)). Крім того, інігібування А!йгога В кінази може бути побічним ефектом АТР- бо конкурентних інгібіторів кінази. Також очікували б, що ці інгібітори Аєйгога В кінази проявлятимуть нейтропенію як дозообмежувальну токсичність, спричинену інгібуванням Аийгога і, відповідно, мають обмежене терапевтичне вікно. Крім того, деякі інгібітори кінази Айгога також можуть індукувати поліплоїдію в нормальних культурах епітелійних клітин молочної залози, тим самим піднімаючи питання несприятливого довготривалого клінічного ефекту.

Відповідно, очікують, що інгібітори р7/056К, які по суті усувають або значно знижують інгібування кінази Аєйгога В, подають особливі надії у лікуванні гіперпроліферативних захворювань, таких як рак, шляхом зниження нейтропенії як дозообмежувальної токсичності і, тим самим, покращення терапевтичного вікна для цих сполук. Крім того, очікують, що інгібітори р7оО56К, які також інгібують кіназну АКІ (вверх від р/056К в шляху РІЗК), забезпечують більш ефективне зупинення РІЗК шляху (Споо еї аІ., РМАБ ОА 105(45): 17414-9 (2008)) і дозволяють захоплення будь-якої активації петлі зворотного зв'язку АКІ (Татрбигіпі еї аї., Віоой 111: 379-82 (2008)).

СУТЬ ВИНАХОДУ

Метою винаходу є винайдення нових сполук, що мають цінні властивості, зокрема такі, які можуть бути використані у виготовленні медикаментів. Було несподівано виявлено, що сполуки за винаходом та їхні солі мають дуже цінні фармакологічні властивості при добрій переносимості. Зокрема, вони діють як інгібітори р7056К і необов'язково як АкКі-інгібітори.

В одному аспекті, винахід забезпечує сполуки формули (І) 1 як (СН) ще 2

М ее

СО,

М М

М о7 Мн, (І) де кожний М/!, М/г2, МУЗ, Му" незалежно означає М або СН, де щонайменше один з М/", МУ2, МУЗ або

Ми" означає М;

В' означає Аг або Неї; кожний Б2, В", В? незалежно означає У;

ВЗ означає У або -(СНг)р-МА"В»;

В ї КЗ разом з атомами, до яких кожний прикріплений, можуть утворювати -(СНг)н-МУ- (СНе)р;

Зо ВУ Її 25 разом з атомами, до яких кожний прикріплений, можуть утворювати -(С2)а-;

У означає Н або А;

А означає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-10 атомів С, в якому 1-7 атомів Н можуть бути заміщені На! незалежно один від одного;

Аг означає ненасичений або ароматичний моно- або біциклічний карбоцикл, що має 3-10 атомів С, які можуть бути заміщені щонайменше одним замісником, вибраним із групи, що складається з Наї, А, ОМ, СМ, СОУ, СОМ, СОМУУ, МУСОУ, МУСОМУМУ, 502, 5ОгМУУ,

МУ5О»У, МУУ, МО», ОСМ, ЗОМ, 5Н, необов'язково заміщеного фенілу і Неї";

Неї! означає ненасичений або ароматичний моно- або біциклічний гетероцикл, що має 2-10 атомів С ії 1-4 атомів М, О та/або 5, які можуть бути заміщені щонайменше одним замісником, вибраним із групи, що складається з Наї, А, ОУ, СМ, СОУ, СОУ, СОМУМ, МУСОУ, МУСОМУУ, 5ОгУ, 502МУУ, МУБОгУ, МУМУ, МО», ОСМ, ЗОМ, 5Н, необов'язково заміщеного фенілу та Неїг;

Не означає необов'язково заміщений, насичений, ненасичений або ароматичний моноциклічний 5-6-ч-ленний гетероцикл, що має 2-5 атомів С і 1-3 атоми М, О та/або 5;

Наї означає ЕН, СІ, Вг або І; т означає 0 або 1; кожний п або р незалежно означає 0, 1, 2 або 3; і д означає 2, 3, 4, 5 або 6; та/або їх фізіологічно прийнятні солі.

ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

У розумінні цього винаходу термін "сполука" включає її фармацевтично застосовні похідні, сольвати, проліки, таутомери, енантіомери, рацемати і стереоізомери, у тому числі їхні суміші в усіх співвідношеннях.

Термін "фармацевтично застосовні похідні" означає, наприклад, солі сполук за винаходом, а також так звані сполуки проліків. Термін "сольвати" сполук означає додавання молекул інертного розчинника до сполук, які утворюються завдяки їх взаємній силі тяжіння. Сольватами є, наприклад, моно- чи дигідрати або алькоксиди. Винахід також охоплює сольвати солей сполук за винаходом. Термін "проліки" означає сполуки за винаходом, які були змінені за допомогою, наприклад, алкільних або ацильних груп, цукрів або олігопептидів і які швидко розщеплюються в організмі для утворення ефективних сполук за винаходом. До них також відносяться біорозкладені полімерні похідні сполук за винаходом, як описано, наприклад, в Іпі.

У. Ріпапт. 115, 61-67 (1995). Подібним чином, для сполук за винаходом також можливо, щоб вони мали форму будь-яких бажаних проліків, таких як, наприклад, складні ефіри, карбонати, карбамати, сечовини, аміди або фосфати, і в цьому разі дійсно біологічно активна форма вивільнюється лише внаслідок обміну речовин. Будь-яка сполука, що може бути перетворена в умовах іп-мімо для забезпечення біоактивного засобу (тобто сполук за винаходом) є проліками в межах обсягу і духу цього винаходу. Різні форми проліків є добре відомими у цій галузі і описані (наприклад, Ууептцій Со та ін., глава 31: 671-696, Тпе Ргасіїсе ої Медісіпа! Спетівзігу ("Практика медичної хімії"), Асадетіс Рге55 1996; Випадаага Н, Оевзідп ої Ргодгид5 ("Розробка проліків"),

ЕІземег 1985; Випадаага Н, глава 5: 131-191, А ТехіроокК ої Огид Оевзідп апа ОемеІортепі ("Підручник з розробки лікарських засобів"), Напгуоод Асадетіс Рибіїєпеге 1991). Згадані джерела включені до цього опису шляхом посилання. Крім того, відомо, що хімічні речовини перетворюються в тілі на метаболіти, які можуть, де це є доречним, подібним чином чинити бажаний біологічний ефект - у деяких випадках навіть у більш помітному вигляді. Будь-яка біологічно активна сполука, яку було перетворено в умовах іп-мімо внаслідок обміну речовин з будь-якої зі сполук за винаходом, є метаболітом в межах обсягу і духу цього винаходу.

Зо Сполуки за винаходом можуть бути присутніми у формі їх ізомерів з подвійним зв'язком як чисті Е або 7 ізомери або у формі сумішей цих ізомерів з подвійним зв'язком. Де можливо, сполуки за винаходом можуть бути у формі таутомерів, таких як кето-енольні таутомери.

Винахід охоплює всі стереоїзомери сполук за винаходом, у суміші або у чистому чи по суті чистому вигляді. Сполуки за винаходом можуть мати асиметричні центри у будь-якому з атомів вуглецю. Відповідно, вони можуть існувати у вигляді своїх рацематів, у вигляді чистих енантіомерів та/або діастереомерів або у вигляді суміші цих енантіомерів та/або діастереомерів. Суміші можуть мати будь-яке бажане співвідношення стереоізомерів для змішування. Тому, наприклад, сполуки за винаходом, які мають один або більше центри хиральності і які присутні як рацемати або як суміші діастереомерів, можуть бути поділені на фракції за допомогою методів, відомих по суті, на їх оптичні чисті ізомери, тобто енантіомери або діастереомери. Відокремлення сполук за винаходом може відбуватись колонковим відокремленням на хиральній чи нехиральній фазах або повторною кристалізацією з необов'язково оптично-активного розчинника або із застосуванням оптично-активної кислоти чи основи або дериватизацією з оптично-активним реактивом, таким як, наприклад, оптично- активний спирт, та наступним видаленням радикалу.

Винахід також стосується застосування сумішей сполук за винаходом, наприклад, сумішей двох діастереомерів, наприклад, у співвідношенні 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 або 1:1000.

Цим сумішам стереоізомерних сполук надають особливу перевагу.

Номенклатура, використана тут для визначення сполук, особливо сполук за винаходом, загалом грунтується на правилах ІШРАС (Міжнародного союзу теоретичної і прикладної хімії) для хімічних сполук і особливо органічних сполук. Терміни, вказані для пояснення вказаних вище сполук за винаходом, завжди, якщо не вказано інакше в описі або у формулі винаходу, мають наведені нижче значення.

Термін "незаміщений" означає, що відповідний радикал, група або частка не має жодного замісника. Термін "заміщений" означає, що відповідний радикал, група або частка має одного або більше замісників. Якщо радикал має множину замісників і вказаний вибір різних замісників, замісників вибирають незалежно один від одного і вони не мають бути тотожними. Навіть якщо радикал має множину конкретно вказаного замісника (наприклад, М» або У), вирази такого замісника можуть відрізнятися один від одного (наприклад, метил та етил). Відповідно, має бути 60 зрозумілим, що множинне заміщення будь-яким радикалом за винаходом може стосуватися тотожних або різних радикалів. Звідси, якщо окремі радикали зустрічаються декілька разів у сполуці, радикали набувають вказаних значень, незалежно один від одного. У разі множинного заміщення, радикал може альтернативно бути позначений як К", К", А", К"" тощо.

Термін "алкіл" або "А" стосується ациклічних насичених або ненасичених радикалів вуглеводню, які можуть бути розгалуженими або мати прямий ланцюг і переважно мати 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 атомів вуглецю, тобто С1-Сіо-алкілів. Прикладами підходящих радикалів алкілу є метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, 1,1-, 1,2- або 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, 1-етил- 1-метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2- або 1,2,2-триметилпропіл, п-бутил, ізобутил, сек- бутил, терт-бутил, 1-, 2- або 3З-метилбутил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- або 3,3-диметилбутил, 1- або 2-етилбутил, п-пентил, ізо-пентил, нео-пентил, терт-пентил, 1-, 2-, 3- або -метил-пентил, п- гексил, 2-гексил, ізогексил, п-гептил, п-октил, п-ноніл, п-децил, п-ундецил, п-додецил, п- тетрадецил, п-гексадецил, п-октадецил, п-ікосаніл, п-докосаніл.

У втіленні винаходу, якому надають перевагу, А позначає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-10 атомів С, де 1-7 атомів Н можуть бути заміщені НаЇ незалежно один від одного. У кращому варіанті А позначає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-6 атомів С, де 1-4 атоми можуть бути заміщені На незалежно один від одного. У втіленні винаходу, якому надають найбільшу перевагу, А позначає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-4 атомів С, де 1-3 атоми Н можуть бути заміщені НаІ незалежно один від одного. Велику перевагу надають випадку, коли А позначає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-4 атоми С, де 1-3 Н атоми можуть бути заміщені незалежно один від одного Е та/або СІ. Особливу перевагу надають Сі-4-алкілу. Радикалом С.-4--алкілу є, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, терт-бутил, сек-бутил, терт-бутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторетил, 1,1,1-трифторетил або бромметил, особливо метил, етил, пропіл або трифторметил. Має бути зрозумілим, що відповідне значення А не залежить одне від одного у будь-якому радикалі за винаходом.

Терміни "карбоцикл" або "карбоцикліл" для цілей цього винаходу стосуються моно- або поліциклічних вуглеводневих систем з 3-14 кільцевими атомами, переважно з 4-10 кільцевими атомами, ще краще 6-8 атомами вуглецю. Циклічна система може бути насиченою, моно- або поліненасиченою або ароматичною.

Зо Термін "арил" або "карбоарил" для цілей цього винаходу стосується моно- або поліциклічних ароматичних вуглеводневих систем, що мають 3-14, краще 4-10, ще краще 6-8 атомів вуглецю, які можуть бути необов'язково заміщеними. Термін "арил" також включає системи, в яких ароматичний цикл є частиною бі- або поліциклічної насиченої, частково ненасиченої та/або ароматичної системи, такої як та, в якій ароматичний цикл конденсований з арильною, циклоалкільною, гетероарильною або гетероциклільною групою, як визначено тут, за допомогою будь-якого бажаного і можливого члена кільця арильного радикалу. Зв'язування зі сполуками загальної формули (І) може бути здійснене через будь-який можливий член кільця арильного радикалу. Прикладами підходящих арильних радикалів є феніл, біфеніл, нафтил, 1- нафтил, 2-нафтил та антраценіл, але так само інданіл, інденіл або 1,2,3,4-тетрагідронафтил.

Кращими карбоарилами за винаходом є необов'язково заміщений феніл, нафтил і біфеніл, ще краще необов'язково заміщений моноциклічний карбоарил, що має 6-8 атомів С, найкраще необов'язково заміщений феніл.

В одному втіленні винаходу карбоцикл, у тому числі, але це не є обмеженням, карбоарил, позначають як "Аг". Прикладами підходящих радикалів Аг є феніл, о-, т- або р-толіл, о-, т- або р-етилфеніл, 0о-, т- або р-пропілфеніл, 0-, т- або р-ізопропілфеніл, о-, т- або р-терт- бутилфеніл, о-, т- або р-гідроксифеніл, о-, т- або р-метоксифеніл, о-, т- або р-етоксифеніл, о-, т- або р-фторфеніл, о0-, т- або р-бромфеніл, о0-, т- або р-хлорфеніл, о-, т- або р- сульфонамідофеніл, о-, т- або р-(М-метил-сульфонамідо)феніл, о-, т- або р-(М, М-диметил- сульфонамідо)-феніл, о-, т- або р-(М-етил-М-метил-сульфонамідо)феніл, о-, т- або р-(М, М-

БО діетил-сульфонамідо)-феніл, особливо 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дихлорфеніл, 2,3-, 2,4, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дибромфеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорфеніл, 2,4,6-триметоксифеніл, 2-гідрокси-3,5-дихлорфеніл, р- йодофеніл, 4-фтор-3-хлорфеніл, 4-хлор-3-фторфеніл, 4-фтор-3з-трифторметилфеніл, 4-хлор-3- фторфеніл, 4-хлор-З-трифторметилфеніл, 4-хлор-З-метоксилфеніл, З-ціано-4-хлор-феніл, 2- фтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл, 3-бром-6-метоксифеніл, З-хлор-б-метоксифеніл або 2,5-диметил-4-хлорфеніл.

Аг переважно позначає ненасичений або ароматичний моно- або біциклічний карбоцикл, що має 3-10 атомів С, які можуть бути заміщені щонайменше одним замісником, вибраним із групи, що складається з НаїЇ, А, ОМ, СМ, СОМ, СОУ, СОМУУ, МУСОУ, МУСОМУУ, ОгУ, ЗОМ, бо МУБО»У, МУМ, МО», ОСМ, СМ, ЗН, необов'язково заміщеного фенілу та Неї. У втіленні винаходу, якому надають більшу перевагу, Аг позначає моноциклічний арил, що має 4-8 атомів

С, які можуть бути заміщені щонайменше одним замісником, вибраним із групи, що складається з Наї, А, ОУ або СМ. Найкраще, коли Аг позначає феніл, який може бути моно- або заміщений щонайменше одним замісником, вибраним із групи, що складається з НаїЇ, А, ОА або СМ. У втіленні винаходу, якому надають особливу перевагу, Аг позначає феніл, двозаміщений Наї та

А.

Терміни "гетероцикл" або "гетероцикліл" для цілей цього винаходу стосується моно- або поліциклічної системи з 3-14 кільцевими атомами, переважно 4-10 кільцевими атомами, ще краще 4-8 кільцевими атомами, що містять атоми вуглецю і 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, які можуть бути однаковими або різними, зокрема, азоту, кисню та/або сірки. Циклічна система може бути насиченою, моно- чи поліненасиченою або ароматичною. У разі циклічної системи, яка складається щонайменше з двох кілець, кільця можуть бути конденсовані або спіро чи іншим чином сполучені. Такі гетероциклільні радикали можуть бути сполучені через будь-який член кільця. Термін "гетероциклільний" включає системи, в яких гетероцикл є частиною бі- або поліциклічної насиченої, частково ненасиченої та/або ароматичної системи, в якій гетероцикл конденсований з арильною, циклоалкільною, гетероарильною або гетероциклільною групою, як визначено тут, через будь-який бажаний і можливий член кільця гетероциклільного радикалу.

Зв'язування сполук загальної формули (І) може бути через будь-який можливий член кільця гетероциклільного радикалу. Прикладами підходящих гетероциклільних радикалів є піролідиніл, тіапіролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, оксапіперазиніл, оксапіперидиніл, оксадіазоліл, тетрагідрофурил, імідазолідиніл, тіазолідиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тетрагідротіофеніл, дигідропіраніл.

Термін "гетероарил" для цілей цього винаходу стосується 1-15, переважно 1-9, найкраще 5-, 6- або 7-ч-ленного моно- або поліциклічного радикалу ароматичного вуглеводню, що містить щонайменше 1, де є доречним також 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, переважно азоту, кисню та/або сірки, де гетероатоми є однаковими або різними. Переважно кількість атомів азоту становить 0, 1, 2, З або 4, а кількість атомів кисню і сірки незалежно один від одного становить 0 або 1.

Термін "гетероарил" також включає системи, в яких ароматичний цикл є частиною бі- або поліциклічної насиченої, частково ненасиченої та/або ароматичної системи, в якій ароматичний

Зо цикл конденсований з арильною, циклоалкільною, гетероарильною або гетероциклільною групою, як визначено тут, через будь-який бажаний і можливий член кільця гетероарильного радикалу. Зв'язування сполук загальної формули (І) може бути здійснене через будь-який можливий член кільця гетероарильного радикалу. Прикладами підходящих гетероарилів є піроліл, тієніл, фурил, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, імідазоліл, тріазоліл, тріазиніл, тетразоліл, фталазиніл, індазоліл, індолізиніл, хіноксалініл, хіназолініл, птеридиніл, карбазоліл, феназиніл, феноксазиніл, фенотіазиніл та акридиніл.

Перевагу надають випадку, коли гетероарил в межах "Неї позначає ненасичений або ароматичний моно- чи біциклічний гетероцикл, що має 2-10 атомів С і 1-4 атомів М, О та/або 5, які можуть бути заміщені щонайменше одним замісником, вибраним із групи, що складається з

Наї, А, СОУ, СМ, СОУ, СОУ, СОМММУ, МУСОМ, МУСОМУМ, 5О2гу, 5О2МММУ, МУБО»М, МУМ, МО»,

ОСМ, ЗСМ, 5Н, необов'язково заміщеного фенілу та Неї". У втіленні винаходу, якому надають більшу перевагу, Не!" позначає моноциклічний гетероарил, що має 4-8 атомів С і 1-3 атомів М, які можуть бути заміщені щонайменше одним замісником, вибраним із групи, що складається з

Наї, А або ОА. Найбільшу перевагу надають випадку, коли Неї" позначає піридил, який може бути моно- або двозаміщений щонайменше одним замісником, вибраним із групи, що складається з Наї, А або ОА. Найбільшу перевагу надають випадку, коли Неї" позначає піридил, який може бути моно- або двозаміщеним щонайменше одним замісником, вибраним із групи, що складається з На! або А. Має бути зрозумілим, що відповідне позначення Неї! не залежить одне від одного у будь-якому радикалі за винаходом.

Перевагу надають випадку, коли гетероарил в межах "Неї" позначає необов'язково заміщений, насичений, ненасичений або ароматичний моноциклічний 5-6--ленний гетероцикл, що має 2-5 атомів С і 1-3 атомів М, О та/або 5. У втіленні винаходу, якому надають більшу перевагу, Неї" позначає насичений, ненасичений або ароматичний моноциклічний 5-6--ленний гетероцикл, що має 2-5 атомів С і 1-2 атоми М, О та/або 5.

Терміни "галоген", "атом галогену", "замісник галогену" або "На!" для цілей цього винаходу стосуються одного атому або, де це є доречним, множини атомів фтору (Р, фтор), брому (Вг, бром), хлору (СІ, хлор) або йоду (І, йодо). Позначення "дигалоген", "тригалоген" і "пергалоген" відповідно стосуються двох, трьох і чотирьох замісників, де кожний замісник може бути бо незалежно вибраний із групи, що складається з фтору, хлору, брому і йоду. Галоген переважно означає атом фтору, хлору або брому. Більшу перевагу надають фтору і хлору, особливо коли ці галогени заміщені в алкільній (галоалкільній) або алкоксигрупі (наприклад, СЕз і СЕзО). Має бути зрозумілим, що відповідне позначення НаіІ не залежить одне від одного у будь-якому радикалі за винаходом.

У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули І, де кожний з М", МуУ2, МУЗ, Му незалежно один від одного означає М або СН, але за умови, що лише один з М/!, МУ2, МУЗ або МИ означає М. Іншими словами, будь-який з М/", М/2, МУЗ або М означає М, тоді як відповідні три інші радикали означають СН. У деяких втіленнях М/! означає М і МУг, МУЗ, МУ" означають СН. У деяких втіленнях УМ означає М і М/, Муз, Му" означають СН.

У деяких втіленнях ЕК! означає Аг. У деяких втіленнях ЕЕ! означає Неї.

У деяких втіленнях К' означає феніл, нафтил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, ІЗ.3.О|біциклооктаніл, (4.3.О|біциклононаніл,

І4.4.О|біциклодеканіл, (2.2.2|біциклооктаніл, фтореніл, інданіл, тетрагідронафтил, акридиніл, азоциніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензтріазоліл, бензтетразоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензимідазолініл, карбазоліл, МН-карбазоліл, карболініл, хроманіл, хроменіл, цинолініл, декагідрохінолініл, 2Н, бН-1,5,2-дитіазиніл, дигідрофуро (|2,3-р| тетрагідрофуран, фураніл, фуразаніл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, 1Н-індазоліл, індоленіл, індолініл, індолізиніл, індоліл, ЗН-індоліл, ізоіїндолініл, ізоіндоленіл, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, морфолініл, нафтиридиніл, октагідроізохінолініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл; 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, піримідиніл, фенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатіїніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразолідиніл, піразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридооксазол, піридоіїмідазол, піридотіазол, піридиніл, піридил, піримідиніл, піролідиніл, піролініл, 2Н-піроліл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, 4Н-хінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, бН-1,2,5-тіадіазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіантреніл, тіазоліл, тієніл, тієнотіазоліл, тієнооксазоліл, тієноїмідазоліл, тіофеніл, тріазиніл, 1,2,3-тріазоліл, 1,2,4-тріазоліл, 1,2,5-тріазоліл, 1,3,4-тріазоліл, оксетаніл, азетидиніл або ксантеніл; кожний з яких є необов'язково заміщеним.

У різних втіленнях В!" означає феніл або піридил, кожний з яких є необов'язково заміщеним.

У різних втіленнях К' означає

Е СІ СЕз

ЗБ 77 77 У шк У лм лим ї

Е Е СЕЗ СЕЗ Е Е Е ОСЕ» - ,СІ - "СЕЗ - "СЕЗ - Е - ра : «Вг - «СНЕ» - ;/СІ

СІ СІ СІ с сі сі см - /СІ - Е о ра - «"СЕз : «СМ : "ОСНз - ;СІ

СЕз ЕЕ. СЕ де | у з З й | М | сх хх

Е Е д АМ | М

У деяких втіленнях К2 означає Н. У деяких втіленнях К2 означає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-10 атомів С, в яких 1-7 атомів Н можуть бути заміщені Наї незалежно один від одного.

У деяких втіленнях КЗ означає Н. У деяких втіленнях КЗ означає -(СНг)р-МА"А». У деяких втіленнях ЕЗ означає -СН2-МА А».

У деяких втіленнях ЕЗ означає Н,

Н | Н М он Е

Км н ва: г: М ор ва М г т

Ми, они ДИ

МН Н Н Н

М М КИМ сич

КАТ АЖ ло Ал, Її

У деяких втіленнях ВН? і ЕЗ разом з атомами, до яких кожний прикріплений, утворюють - ве

МН нМе (СНг)-МН-(СнНае)р. У деяких втіленнях групою є лм .

У деяких втіленнях радикали Р", В? за цим винаходом означають А або разом позначають - (СМег)а-. У деяких втіленнях К", А» разом позначають -(СУ»2)4-. У деяких втіленнях -(СНг)а-. У деяких втіленнях К", А5 разом позначають -(СУ2)з-.

В одному аспекті цього винаходу У позначає Н або А. Має бути зрозумілим, що відповідне значення У не залежить одне від одного у будь-якому радикалі за винаходом.

У деяких втіленнях т означає 0 або 1.

У деяких втіленнях п означає 1 або 2.

У деяких втіленнях р означає 1 або 2. У деяких втіленнях р означає 1. Має бути зрозумілим, що відповідне значення р не залежить одне від одного у будь-якому радикалі за винаходом.

У деяких втіленнях 4 означає 3, 4 або 5. У деяких втіленнях д означає З або 4. У деяких втіленнях 4 означає 3.

Відповідно, об'єкт цього винаходу стосується сполук формули (І), в яких щонайменше один із вказаних вище радикалів має будь-яке значення, зокрема реалізує будь-яке втілення винаходу, якому надають перевагу, як описано вище. Радикали, які чітко не вказані у контексті будь-якого втілення формули (І), їх підформули або інші радикали в них, мають тлумачитись як такі, що мають будь-яке відповідне значення відповідно до формули (І), як описано нижче для розв'язання задачі за винаходом. Це означає, що вказані вище радикали можуть набувати усіх вказаних значень, як описано вище або нижче у цьому описі, незалежно від контексту, у тому числі, але це не є обмеженням, будь-яких втілень, яким надають перевагу. Має бути особливо зрозумілим, що будь-яке втілення певного радикалу може бути поєднане з будь-яким втіленням одного або більше інших радикалів.

Зо У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (1"): 1

Ах (СН, мя 2

М ла ше ї І,

М

(в); МН, ,, 2 (І де МИ, МУ2, МУЗ, Мт, В", В, ВЗ ї т мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні; та/або її фізіологічно прийнятні солі.

У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (1"):

Е! те нм св 2

М | муз

У До

М

ІФ) МН» (7 де Ми", МУг, МУЗ, МуУх, В, Ве, ВЗ ї т мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні; та/або її фізіологічно прийнятні солі.

У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (І): в! ех

Нм ві

Мт

Ме де В", В, ВЗ Її т мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні; та/або її фізіологічно прийнятні солі.

У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (ІІ): в! 2 те де

НМ 3

М

М | хх і Ул

М де В", В, ВЗ Її т мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні; та/або її фізіологічно прийнятні солі.

У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (ПІ-а):

в! рай

НМ 3

М | Ех іо М

М

07 ОСМНЬ (ра) де В", В, ВЗ ї т мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні; та/або її фізіологічно прийнятні солі.

У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (ІМ): 1

А

ХХ,

НМ А

2

М пра ШеЕме и Я

М о7 СМ, (М), де М, Му2, МУЗ, М/Х, В", ВЗ ї п мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні; та/або її фізіологічно прийнятні солі.

У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (М): 4 ві п

МН

НМ

2

М ура Ше ' | І.

М о7 Мн, (М) де М, Му2, МУЗ, М/Х, В", ВЗ ї п мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні; та/або її фізіологічно прийнятні солі.

У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (МІ):

І

НМ

2

М пра Шеме

Ци

М о7 СМ, (МІ), де МУ", МУг2, МУЗ, Мч, І", В: ії Е» мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні; та/або її фізіологічно прийнятні солі.

У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (МІ): 1 А і

Ж м

М

НМ в! 2

МУ Мод ши ши

М

7 Мн, (МІ) де МУ", МУг2, МУЗ, Мч, І", В: ії Е» мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні; та/або її фізіологічно прийнятні солі.

У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (МІ):

Аг в'

Ж ж ж

НМ в?

М

М | М:

Ж

М о7 смн, (МИ) де АК", Во ії Аг мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні; та/або її фізіологічно прийнятні солі.

У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (МІ), де К" означає метил і Ко означає Н. У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (МІ), де В" і 2? разом з азотом утворюють азетидинове кільце.

У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (МІ), де Аг означає феніл,

заміщений одним або двома галогенами або галоалкілами. У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (МІ), де Аг означає феніл, заміщений одним або двома СІ або

СЕз. У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (МІ), де Аг означає феніл, заміщений одним СІ та одним СЕз. У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (МІ), де Аг означає феніл, заміщений двома СЕз.

У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (МІ), де КЕ" означає метил і БК? означає Н. В іншому втіленні Аг означає феніл, заміщений одним або двома галогенами або галоалкілами. В іншому втіленні винахід забезпечує сполуку формули (МІЇЇ), де Аг означає феніл, заміщений пара СІ і мета СЕз.

У деяких втіленнях кожний з МУ", МУ2, МУЗ, Му, І", Не, ВУ, Ви ії Бо та т мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні. У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку, вибрану з 1-76, вказаних у прикладах.

Похідні азахіназолін карбоксаміду відповідно до формули (І) і, відповідно, вихідні матеріали для їх одержання одержують відомими методами, як описано в літературі (наприклад, в стандартних роботах, таких як Ноиреп-УУеу!, Меїйодеп дег огдапізспеп Спетіє І(Меїнодв ої

Огдапіс Спетівігу| ("Методи органічної хімії"), беогд- Гпіеєте-Мепад, Штутгарт), тобто за умов реакції, що є відомими і підходять для згаданих реакцій.

Також можуть бути використані варіанти, відомі як такі, але докладно тут не описані. За бажанням, вихідні матеріали також можуть бути утворені на місці шляхом залишення їх в невідокремленому стані в сирій реакційній суміші, але з негайним перетворенням їх на сполуку за винаходом. З іншого боку, можливо проводити реакцію стадіями.

Звичайно реакцію проводять в інертному розчиннику. Підходящими інертними розчинниками є, наприклад, вуглеводні, такі як гексан, петролейний ефір, бензол, толуол або ксилол; хлоровані вуглеводні, такі як трихлоретилен, 1,2-дихлоретан, тетрахлорид вуглецю, хлороформ або дихлорметан; спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, п-пропанол, п-бутанол або терт-бутанол; ефіри, такі як діетиловий ефір, діїізопропіловий ефір, тетрагідрофуран (ТГФ) або діоксан; гліколеві ефіри, такі як етиленгліколевий монометиловий або моноетиловий ефір, етиленгліколевий диметиловий ефір (диглім); кетони, такі як ацетон або бутанон; аміди, такі як ацетамід, диметилацетамід або диметилформамід (ДМФ); нітрили, такі як ацетонітрил;

Зо сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид (ДМСО); дисульфід вуглецю; карбонові кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота або трифтороцтова кислота (ТФК); нітросполуки, такі як нітрометан або нітробензол; складні ефіри, такі як етилацетат, або суміші згаданих розчинників.

Особливу перевагу надають ДМФ, ТФК, Н2гО, ТГФ, терт-бутанолу, терт-аміловому спирту, тріетиламіну або діоксану.

Залежно від умов, що їх використовують, час реакції становить від декількох хвилин до 14 днів, температура реакції становить між близько -30 "С і 140 "С, звичайно між -10 С і 130 С, переважно між о "С і 100 76.

Цей винахід також стосується способу одержання сполук формули (І), що має у своєму складі стадії: (а) введення у реакцію сполуки формули (ІХ) в)

М

Нім "М 1 | | 4

Му КАМ

М о7 смн, (ІХ) де МУ", М/2, МУЗ ї М" мають визначені вище значення, зі сполукою формули (Х)

як наАлОсв" (Х) де К", В-г, ВЗ і т мають визначені вище значення, для одержання сполуки формули (І) 4 як (СНАУ) я ас 2

М й Мов

СО м,

М ху А М

М о7 Мн, (І) де МИ", МУ, МУЗ, МУУ, В", В, ВЗ ї т мають визначені вище значення, і необов'язково (5) перетворення основи або кислоти сполуки формули (І) на її сіль.

Похідні азахіназолін карбоксаміду формули (І) можна одержати описаним вище шляхом.

Вихідні матеріали, у тому числі сполуки формул (ІХ) і (Х), звичайно відомі досвідченому спеціалістові у цій галузі або їх легко можна одержати за допомогою відомих способів.

Відповідно, будь-яка сполука формул (ІХ) і (Х) може бути очищена, забезпечена як проміжний продукт і використана як вихідний матеріал для одержання сполук формули (1).

На останній стадії описаних вище способів необов'язково може бути одержана сіль сполук формули (І). Згадані сполуки за винаходом можуть бути використані у своїй кінцевій несольовій формі. З іншого боку, цей винахід також охоплює застосування цих сполук у вигляді їх фармацевтично прийнятних солей, які можуть бути одержані з різних органічних і неорганічних кислот та основ за допомогою відомих у цій галузі процедур. Форми фармацевтично прийнятних солей сполук за винаходом більшою мірою одержують традиційними методами. Якщо сполука за винаходом містить карбоксильну групу, одна з її підходящих солей може бути утворена реакцією сполуки з підходящою основою для одержання відповідної солі додавання основи.

Такими основами є, наприклад, гідроксиди лужних металів, у тому числі гідроксид калію, гідроксид натрію і гідроксид літію; гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксид барію і гідроксид кальцію; алькоксиди лужних металів, наприклад, етоксид калію і пропоксид натрію; і різні органічні основи, такі як піперидин, діеєтаноламін і М-метилглютамін. Алюмінієві солі сполук за винаходом охоплені так само. У більшості випадку сполук за винаходом перевагу надають утворенню солей додавання кислоти шляхом обробки цих сполук фармацевтично прийнятними органічними та неорганічними кислотами, наприклад, галідами водню, такими як хлорид водню, бромід водню або йодид водню, іншими мінеральними кислотами та їх відповідними солями, такими як сульфат, нітрат або фосфат та подібне, і алкіл- апа моноарилсульфонатами, такими як етансульфонат, толуолсульфонат і бензолсульфонат, та іншими органічними кислотами та їх відповідними солями, такими як ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, саліцилат, аскорбат та подібні. Відповідно, до фармацевтично прийнятних солей додавання кислоти сполук за винаходом відносять такі: ацетат, адипат, альгінат, аргінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (бесилат), бісульфат, бісульфіт, бромід, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, дигідрогенфосфат, динітробензоат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, галактерат (з муринової кислоти), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глютамат,

гліцерофосфат, гемісукцинат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гіппурат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, йодид, ізетіонат, ізобутират, лактат, лактобіонат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, гідрогенфосфат, 2-нафталенсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенілацетат, З-фенілпропіонат, фосфат, фосфонат, фталат, але це не є обмеженням.

Відносно вказаного вище, можна побачити, що вирази "фармацевтично прийнятна сіль" та "фізіологічно прийнятна сіль", які поперемінно використані в цьому описі, у цьому відношенні означають активний інгредієнт, що містить сполуку за винаходом у формі однієї з її солей, зокрема якщо ця сіль надає активному інгредієнтові покращені фармакокінетичні властивості порівняно з вільною формою активного інгредієнта або будь-якою іншою сольовою формою активного інгредієнта, використаною раніше. Форма фармацевтично прийнятної солі активного інгредієнта також може вперше забезпечити цей активний інгредієнт бажаною фармакокінетичною властивістю, якої він до цього не мав, і навіть може мати позитивний вплив на фармакодинаміку цього активного інгредієнта відносно його терапевтичної ефективності в організмі.

Метою цього винаходу є також застосування сполук формули (І) та/або її фізіологічно прийнятних солей для модулювання і переважно інгібування активності р7056-кінази. Термін "модулювання" позначає будь-яку зміну в опосередкованій р7/05656К сигнальній трансдукції, що грунтується на дії конкретних сполук за винаходом, здатних взаємодіяти з р/056К-мішенню таким чином, що забезпечує можливість розпізнавання, зв'язування та інгібування. Термін "Інгібування" позначає будь-яке зниження активності р7/0566К, що грунтується на дії специфічних сполук за винаходом, здатних взаємодіяти з р/056К-мішенню таким чином, що забезпечує можливість розпізнавання, зв'язування та блокування. Сполуки відрізняються такою помітною афінністю до р/056К, що забезпечує надійне зв'язування і блокування активності р7/056К. Це саме стосується АКі-мішені, якщо це є доречним. Переважно речовини є р/056К-специфічними для гарантування виключного і спрямованого розпізнавання р7/056К-мішені. Ще краще, якщо речовини є бі-специфічними для гарантування виключного і спрямованого розпізнавання р7056К-мішені і АКЕ-мішені. У контексті цього винаходу, термін "розпізнавання", без обмеження,

Зо стосується будь-якого виду взаємодії між специфічними сполуками і мішенню, особливо ковалентного або нековалентного зв'язування або сполучення, такого як ковалентний зв'язок, гідрофобні/гідрофільні взаємодії, ван-дер-ваальсови сили міжмолекулярної взаємодії, іонні пари, водневі зв'язки, взаємодії ліганд-рецептор та подібне. Таке сполучення може також охоплювати присутність інших молекул, таких як пептиди, білки або нуклеотидні послідовності.

Ця взаємодія відрізняється високою афінністю, високою селективністю і мінімальною або навіть недостатньою перехресною реактивністю з іншими молекулами-мішенями для виключення нездорового і шкідливого впливу на суб'єкта, якого лікують.

Об'єктом цього винаходу, якому надають перевагу, є спосіб інгібування р7056-кінази, де систему, здатну експресувати р7056 кіназу, яка переважно експресує р7056 кіназу, вводять у контакт із щонайменше однією сполукою формули (І) за винаходом та/або її фізіологічно прийнятними солями, за умов, за яких відбувається інгібування згаданої р7056-кінази. Перевагу надають клітинній системі в обсязі цього винаходу. Клітинною системою може бути будь-який суб'єкт, за умови, що він має клітини. Відповідно, клітинна система може бути вибрана із групи окремих клітин, культур клітин, тканин, органів і тварин. Спосіб інгібування р7056-кінази переважно здійснюють в умовах іп-міго. Наведене вище в цьому описі стосовно сполук формули (І), у тому числі будь-яке її втілення, якому надають перевагу, є дійсним і застосовним без обмежень до сполук формули (І) та їх солей при застосуванні у способі інгібування р7056- кінази.

Сполуки за винаходом переважно проявляють сприятливу біологічну активність, яка легко продемонстрована в аналізах на основі культур клітин, наприклад, описаних у цьому описі або у попередньому рівні техніки. У таких аналізах сполуки за винаходом переважно проявляють і спричиняють інгібувальну дію. Сполуки за винаходом проявляють значення ЕСзхо в межах від 10 нмоль до 25 мкмоль. Перевагу надають випадку, коли сполуки за винаходом мають активність, виражену за допомогою стандарту ЕСбхо, 5 мкмоль або менше, переважно 1 мкмоль або менше, ще краще 0,5 мкмоль або менше, найкраще менше ніж 0,1 мкмоль. "ЕСво є ефективною концентрацією сполуки, що забезпечує 50 95 максимально можливої реакції на таку сполуку.

Спосіб за винаходом може бути здійснений в умовах іп-міго або іп-мімо. Чутливість конкретної клітини до лікування сполуками за винаходом може бути конкретно визначена за допомогою тестів в умовах іп-міго під час дослідження або клінічного застосування. Звичайно, бо культуру клітини поєднують зі сполукою за винаходом у різних концентраціях впродовж періоду часу, достатнього для модулювання активними засобами активності р/056К, звичайно від однієї години до одного тижня. Лікування в умовах іп-міго може бути проведене із застосуванням культивованих клітин зі зразка біопсії або лінії клітин. В аспекті винаходу, якому надають перевагу, фолікулярну клітину стимулюють до дозрівання. Живі клітини, що залишилися після лікування, рахують і додатково обробляють.

Хазяїн або пацієнт можуть належати до будь-якого виду ссавців, наприклад, виду приматів, зокрема людей; гризунів, у тому числі мишей, пацюків і хом'яків; кролів; коней, корів, собак, котів тощо. Тваринні моделі становлять інтерес для експериментальних досліджень, забезпечуючи модель для лікування людських хвороб.

Для встановлення шляху сигнальної трансдукції і для виявлення взаємодії між різними шляхами сигнальної трансдукції різні науковці розробили підходящі моделі або системи моделей, наприклад, моделі культур клітин і моделі трансгенних тварин. Для визначення певних стадій в каскаді сигнальної трансдукції сполуки, що взаємодіють, можуть бути використані для модулювання сигналу. Сполуки за винаходом також можуть бути використані як реактиви для випробовування р/056К-залежних шляхів сигнальної трансдукції у тварин та/або в моделях культур клітин або в клінічних захворюваннях, згаданих у цій заявці.

Застосування відповідно до попередніх абзаців цього опису може бути здійснене на моделях іп-міго або іп-мімо. За модулюванням можна спостерігати за допомогою технічних прийомів, описаних в цьому описі. Застосування в умовах іп-міго переважно застосовують до зразків людей, які страждають на гіперпроліферативні порушення. Тестування декількох специфічних сполук та/або їх похідних робить можливим вибір того активного інгредієнта, що більше за все підходить для лікування людського суб'єкта. Потужність дози в умовах іп-мімо вибраної похідної з вигодою наперед прилаштовують до чутливості р/056К та/або тяжкості захворювання відповідного суб'єкта на підставі даних іп-міго. Відповідно, терапевтична ефективність значно підвищується. Крім того, наведене далі вчення цього опису стосовно застосування сполук формули (І) та її похідних для виготовлення медикамента для профілактичного або терапевтичного лікування та/(або спостереження вважають чинним і застосовним без обмежень стосовно застосування сполуки для модулювання активності р7О5бК, якщо це є доцільним.

Зо Як вказано у цьому описі, сигнальний шлях РІЗК є релевантним для різних захворювань, переважно в онкології. Відповідно, сполуки за винаходом є придатними для профілактики та/або лікування захворювань, які залежать від згаданих сигнальних шляхів, шляхом взаємодії з одним або більше зі згаданих сигнальних шляхів. Відповідно, цей винахід стосується сполук за винаходом як модуляторів, переважно інгібіторів, описаних тут сигнальних шляхів, переважно опосередкованого РІЗК сигнального шляху. Зокрема, винахід стосується застосування сполук за винаходом для одержання медикамента для лікування гіперпроліферативних захворювань, пов'язаних з гіперактивністю р/056К, а також захворювань, модулюваних каскадом р/7/о56К у ссавців, або порушень, опосередкованих аберантною проліферацією, такою як рак і запалення.

Винахід крім того стосується медикамента, який містить щонайменше одну сполуку за винаходом та/або її фармацевтично застосовні похідні, солі, сольвати і стереоізомери, у тому числі їхні суміші в усіх співвідношеннях. Переважно винахід стосується медикамента, який містить щонайменше одну сполуку за винаходом та/або її фізіологічно прийнятні солі. "Медикаментом" у значенні за винаходом є будь-який засіб у сфері медицини, що містить одну або більше сполуку формули (І) або її препарати (наприклад, фармацевтичну композицію або фармацевтичний склад) і може бути використаний у профілактиці, лікуванні, подальшому лікарському нагляді або догляді пацієнтів, які страждають на захворювання, пов'язані з активністю р7056К, таким чином, що патогенна зміна їх загального стану або стану окремих ділянок організму може мати місце принаймні тимчасово.

Відповідно, винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку формули (І) за винаходом та/або її фізіологічно прийнятні солі разом із фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами та/або наповнювачами.

Має бути зрозумілим, що сполука за винаходом забезпечена в ефективній кількості.

У розумінні винаходу термін "допоміжна речовина" позначає кожну речовину, яка дозволяє, посилює або змінює специфічну реакцію на активний інгредієнт за винаходом при одночасному, спільному або послідовному введенні. Відомими допоміжними речовинами для ін'єкційних розчинів є, наприклад, композиції алюмінію, такі як гідроксид алюмінію або фосфат алюмінію, сапоніни, такі як 2521, мурамільдипептид або мурамільтрипептид, білки, такі як гамма- інтерферон або ТНФ, М59, сквален або поліоли.

Крім того, активний інгредієнт може бути введений окремо або у поєднанні з іншими видами бо лікування. Синергійного ефекту можна досягти при застосуванні більше ніж однієї сполуки у фармацевтичній композиції, тобто сполуку формули (І) поєднують з принаймні іншим агентом як активним інгредієнтом, яким є або інша сполука формули (І), або сполука іншого структурного кістяка. Активні інгредієнти можуть бути використані одночасно або послідовно. Винахід також стосується сполуки або фармацевтичної композиції для інгібування росту аномальних клітин або раку у ссавця, яка містить кількість сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату чи проліків у поєднанні з кількістю іншого протиракового терапевтичного засобу, де кількості сполуки, солі, сольвату або проліків та хіміотерапевтичного засобу разом є ефективними для інгібування росту аномальних клітин або раку. Ці сполуки є підходящими для поєднання з відомими протираковими засобами.

Нині відомо багато протионкологічних терапевтичних засобів у цій галузі науки. У втіленні, якому надають перевагу, іншим активним фармацевтичним інгредієнтом є протираковий терапевтичний засіб, що є хіміотерапевтичним засобом, вибраним із групи, що складається з мітотичних інгібіторів, алкілувальних агентів, анти-метаболітів, вставних (інтеркалювальних) антибіотиків, інгібіторів фактору росту, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоїзомерази, модифікаторів біологічної реакції, антигормонів, інгібіторів ангіогенезу та антиандрогенів. В іншому втіленні винаходу, якому надають перевагу, протираковим терапевтичним засобом є антитіло, вибране із групи, що складається з бевацизумабу, СО40- специфічних антитіл, СИТМТ-1/В, деносумабу, занолімумабу, ІСЕ1К-специфічних антитіл, лінтузумабу, едреколомабу, МУХ 5250, ритуксимабу, тицилімумабу, трастузумабу і цетуксимабу.

У ще іншому втіленні винаходу, якому надають перевагу, протираковим терапевтичним засобом є інгібітор іншої протеїнкінази, такої як АКІ, Ахі, аугк2, ерпаг, їдЧзт3, ідйг, ІКК2, УМКЗ, Мед,

Мецдітг2, МедітЗ3 (також відомої як ЕК-4), КОВ, МЕК, МЕТ, РІКТ, АЗК, біс, ТІКА, 7ар7о, сКії, БРаї,

ЕСЕВ, дак2, РІЗК, МРМ-АЇК, с-АБІ, ВТК, РЕАК, РОСЕВ, ТАКТ, ГітК, ЕЙ-3, РОКІ та ЕК. Інші протиракові засоби відомі спеціалістові у цій галузі і є застосовними зі сполуками за цим винаходом.

Винахід також стосується набору, що складається з окремих пакетів ефективної кількості сполуки за винаходом та/або її фармацевтично прийнятних солей, похідних, сольватів і стереоізомерів, у тому числі їхніх сумішей в усіх співвідношеннях, та ефективної кількості іншого активного інгредієнта медикамента. Набір містить підходящі контейнери, такі як коробки, окремі пляшки, мішечки або амули. Набір може, наприклад, містити окремі ампули, кожна з яких містить ефективну кількість сполуки за винаходом та/або її фармацевтично прийнятних солей, похідних, сольватів і стереоізомерів, у тому числі їхніх сумішей в усіх співвідношеннях, та ефективну кількість іншого активного інгредієнта медикамента у розчиненій або ліофілізованій формі.

Фармацевтичні склади можуть бути пристосовані для введення за допомогою будь-якого підходящого способу, наприклад, перорального (у тому числі буккального або сублінгвального), ректального, назального, місцевого (у тому числі буккального, сублінгвального або трансдермального), вагінального або парентерального (у тому числі підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного або інтрадермального) способів. Такі склади можуть бути одержані із застосуванням всіх процесів, відомих у фармацевтичній галузі, наприклад, поєднанням активного інгредієнта з наповнювачем чи наповнювачами або допоміжною речовиною чи речовинами.

Фармацевтичну композицію за винаходом одержують відомим шляхом із застосуванням звичних твердих або рідких носіїв, розріджувачів та/або домішок та звичайних для фармацевтичної техніки допоміжних речовин і при відповідному дозуванні. Кількість матеріалу наповнювача, яку поєднують з активним інгредієнтом для одержання одиночної дозованої форми, варіюється залежно від хазяїна, якого лікують, та конкретного способу введення.

Підходящими допоміжними речовинами є органічні або неорганічні речовини, які є підходящими для різних способів введення, таких як ентеральний (наприклад, пероральний), парентеральний або місцеве застосування, і які не реагують зі сполуками формули (І) або їх солями.

Прикладами підходящих допоміжних речовин є вода, рослинні олії, бензилові спирти, алкіленгліколі, поліеєтиленгліколі, гліцеролтріацетат, желатин, вуглеводні, наприклад, лактоза або крохмаль, стеарат магнію, тальк і вазелін.

Фармацевтичні склади, пристосовані для перорального введення, можуть бути введені у вигляді окремих одиниць, як, наприклад, капсули або таблетки; порошки або гранули; розчини або суспензії у водній чи неводній рідині; харчові піни або піноподібні харчові продукти; або рідкі суспензії олія-у-воді або рідкі емульсії вода-в-олії.

Фармацевтичні склади, пристосовані для парентерального введення, включають водні та неводні стерильні розчини для ін'єкцій, що містять антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні 60 засоби і розчини, за допомогою яких склад стає ізотонічним з кров'ю реципієнта, що підлягає лікуванню; та водні і неводні стерильні суспензії, які можуть містити суспензійне середовище та згущувачі. Склади можуть бути введені в контейнери для одиничної дози або множинної дози, наприклад, запаяні ампули і пробірки, і зберігатися у ліофілізованому стані, так що необхідне лише додавання стерильної рідини носія, наприклад води для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням. Ін'єкційні розчини та суспензії, приготовані за рецептом, можуть бути одержані зі стерильних порошків, гранул і таблеток.

Є цілком зрозумілим, що на додаток до особливо вказаних вище складників склади також можуть містити інші засоби, звичайні в цій галузі відносно конкретного виду складу; так, наприклад, склади, придатні для перорального введення, можуть містити ароматизатори.

У втіленні цього винаходу, якому надають перевагу, фармацевтична композиція пристосована для перорального введення. Препарати можуть бути стерилізовані та/або можуть містити допоміжні засоби, такі як білки-носії (наприклад, сиворотковий альбумін), змащувачі, консерванти, стабілізатори, наповнювачі, хелатні агенти, антиоксиданти, розчинники, зв'язувальні агенти, суспендувальні агенти, зволожувальні засоби, емульгатори, солі (для впливу на осмотичний тиск), буферні речовини, барвники, ароматизатори, та одну або більше додаткову активну речовину, наприклад, один або більше вітаміни. Домішки є добре відомими у цій галузі, і їх використовують у широкій низці складів.

Відповідно, винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить як активний фармацевтичний інгредієнт щонайменше одну сполуку формули (І) за винаходом та/або її фізіологічно прийнятні солі разом із фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, необов'язково у поєднанні із принаймні іншим активним фармацевтичним інгредієнтом. Обидва активні фармацевтичні інгредієнти особливо забезпечені в ефективних кількостях. Наведене вище вчення цього опису стосовно шляху введення та комбінованого продукту відповідно є чинним і застосовним без обмежень відносно поєднання обох ознак, якщо це є доцільним.

Терміни "ефективна кількість" або "ефективна доза" або "доза" використані тут поперемінно і позначають кількість фармацевтичної сполуки, що має профілактично або терапевтично релевантний вплив на хворобу або патологічні стани, тобто яка спричиняє у тканині, системі, тварині або людині біологічну або медичну реакцію, якої намагаються досягти або яка є бажаною, наприклад, для дослідника або лікаря. "Профілактичний ефект" знижує ймовірність

Зо розвитку хвороби або навіть попереджає початок хвороби. "Терапевтично релевантний ефект" полегшує певною мірою один або більше симптоми хвороби або повертає до нормального стану частково чи повністю один або більше фізіологічні або біохімічні параметри, пов'язані з хворобою чи патологічними станами або які є їх причиною. Крім того, вираз "терапевтично ефективна кількість" позначає кількість, яка, порівняно з відповідним суб'єктом, який не одержував цієї кількості, має такий наслідок: покращене лікування, видужання, запобігання або усунення хвороби, синдрому, стану, скарги, порушення чи побічних ефектів або також зниження прогресування хвороби, скарги або порушення. Вираз "терапевтично ефективна кількість" також охоплює кількості, що є ефективними для підвищення нормальної фізіологічної функції.

Відповідна доза або діапазон доз для введення фармацевтичної композиції за винаходом є достатньо високими для досягнення бажаного профілактичного або терапевтичного ефекту зниження симптомів вказаних вище хвороб, таких як рак і запалення. Має бути зрозумілим, що рівень конкретної дози, частота і період введення будь-якій конкретній людині залежатиме від низки факторів, у тому числі від активності конкретної сполуки, що її застосовують, віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, раціону харчування, часу і способу введення, швидкості виведення, поєднання ліків і тяжкості конкретної хвороби, відносно якої проводять відповідну терапію. Застосування добре відомих засобів і методів, конкретна доза може бути визначена спеціалістом під час звичайних експериментів. Наведена вище ідея цього опису є дійсною і застосовується без обмежень до фармацевтичної композиції, що містить сполуки формули (І), якщо це є доцільним.

Фармацевтичні склади можуть бути введені у вигляді дозованих одиниць, які містять наперед визначену кількість активного інгредієнта на дозовану одиницю. Концентрація профілактично або терапевтично активного інгредієнта у складі може коливатися від близько 0,1 до 100 ваг. 95. Переважно сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі вводять у дозах приблизно від 0,5 до 1000 мг, ще краще між 1 і 700 мг, найкраще між 5 і 100 мг на дозовану одиницю. Загалом, такий діапазон доз є підходящим для загального введення на добу. Іншими словами, добова доза переважно становить між приблизно 0,02 і 100 мг/кг ваги тіла. Конкретна доза для кожного пацієнта залежить, однак, від широкої низки факторів, як було вже зазначено в цьому описі (наприклад, вона залежить від стану, що його лікують, способу введення та віку, ваги і стану пацієнта). Складами дозованої одиниці, яким надають перевагу, є 60 склади, що містять добову дозу або часткову дозу, як вказано вище, або її відповідну частку активного інгредієнта. Крім того, фармацевтичні склади цього виду можуть бути одержані із застосуванням способу, який є загально відомим у фармацевтичній галузі.

Хоча терапевтично ефективну кількість сполуки за винаходом повинен зрештою визначати лікар або ветеринар, що лікує, з урахуванням низки факторів (наприклад, віку та ваги тварини, конкретного стану, що потребує лікування, тяжкості стану, основних властивостей складу і способу введення), ефективна кількість сполуки за винаходом для лікування неопластичного росту, наприклад, раку товстої кишки або молочної залози, звичайно становить у межах від 0,1 до 100 мг/кг ваги тіла реципієнта (ссавця) на добу і особливо типово у межах від 1 до 10 мг/кг ваги тіла на добу. Таким чином, фактична кількість на добу для дорослого ссавця вагою 70 кг звичайно становить між 70 і 700 мг, де ця кількість може бути введена у вигляді одиничної дози на добу або звичайно низкою часткових доз (таких як, наприклад, дві, три, чотири, п'ять або шість) на добу, так що загальна добова доза є такою самою. Ефективна кількість солі чи сольвату або їх фізіологічно функціональної похідної може бути визначена як частка ефективної кількості сполуки за винаходом як такої. Можна припустити, що подібні дози є підходящими для лікування інших станів, вказаних вище.

Фармацевтична композиція за винаходом може бути застосована як медикамент у медицині людини і ветеринарії. Відповідно до винаходу сполуки формули (І) та/або їх фізіологічні солі є підходящими для профілактичного або терапевтичного лікування та/(або спостереження за хворобами, спричиненими, опосередкованими та/лабо поширеними активністю р7озбкК.

Перевагу надають вибиранню хвороб із групи гіперпроліферативних порушень, раку, метастазів, пухлин, порушень ангіогенезу, ангіогенезу пухлин, доброякісної гіперплазії, гемангіоми, гліоми, меланоми, саркоми Капоші, захворювань передміхурової залози, пов'язаних з утворенням і розвитком судин або ангіогенезом, запалення, панкреатиту, ретинопатії, ретролетальної фіброплазії, діабетичної ретинопатії, діабету, болю, рестенозу, псоріазу, екземи, склеродермії та вікової дегенерації жовтої плями. Має бути зрозумілим, що хазяїн сполуки входить до обсягу охорони за цим винаходом.

Особливу перевагу надають лікуванню раку, такого як рак мозку, легенів, товстої кишки, епідермоїду, сквамозних клітин, сечового міхура, шлунка, підшлункової залози, молочної залози, голови, шиї, нирок, печінки, яєчників, передміхурової залози, колоректальний рак, рак матки, прямої кишки, стравоходу, яєчок, гінекологічний рак, рак щитоподібної залози, меланома; гематологічних злоякісностей, таких як гостра мієлогенна лейкемія, множинна мієлома, хронічна мієлогенна лейкемія, лейкемія мієлоїдних клітин; гліома; саркома Капоші; або будь-якого іншого виду солідних або рідких пухлин. Ще краще, якщо рак, що підлягає лікуванню, вибирають із раку молочної залози, колоректального раку, раку легенів, раку передміхурової залози або підшлункової залози чи гліобластоми.

Прикладами порушень, які лікують сполуками за винаходом, є рак передміхурової залози, рак щитоподібної залози, рак печінки, рак легенів, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак передміхурової залози, пухлини гіпофізу, карцинома сечового міхура, рак молочної залози, товстої кишки (наприклад, колоректальні карциноми, такі як аденокарцинома товстої кишки і аденома товстої кишки), рак нирок, епідермісу, печінки, легенів, наприклад, аденокарцинома, дрібноклітинний рак легенів і недрібноклітинні карциноми легенів, рак стравоходу, жовчного міхура, яєчників, підшлункової залози, наприклад, екзокринна карцинома підшлункової залози, рак шлунка, шийки матки, ендометрію, щитоподібної залози, передміхурової залози або шкіри, наприклад, плоскоклітинний рак; пухлина кровотвірної тканини лімфоїдного походження, наприклад, лейкемія, гостра лімфоцитарна лейкемія, хронічна лімфоцитарна лейкемія, лімфома

В-клітин, лімфома Т-клітин, лімфома Ходжкіна, неходжкінська лімфома; лімфома волоскових клітин або лімфома Беркітта; пухлина кровотвірної тканини мієлоїдного походження, наприклад, лейкемії, гострі та хронічні мієлогенні лейкемії, мієлопроліферативний синдром, мієлодиспластичний синдром або промієлоцитна лейкемія; множинна мієлома; фолікулярний рак щитоподібної залози; пухлина мезенхимного походження, наприклад, фібросаркома або рабдоміосаркома; пухлина центральної або периферійної нервової системи, наприклад, астроцитома, нейробластома, гліома або шваннома; меланома; семінома; тератокарцинома; остеосаркома; пігментна ксеродерма; кератоакантома; фолікулярний рак щитоподібної залози; або саркома Капоші.

У деяких втіленнях порушенням є рак сечового міхура, рак молочної залози, рак шийки матки, рак товстої кишки, рак епідермісу, рак жовчного міхура, рак нирок, рак печінки, рак легенів, гіпофізарні пухлини, рак стравоходу, рак яєчників, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, рак шлунка, рак щитоподібної залози, лейкемія, лімфома В-клітин, лімфома Т-клітин, лімфома Ходжкіна, неходжкінська лімфома, лімфома волоскових клітин, бо лімфома Беркітта, гострі та хронічні мієлогенні лейкемії, мієлопроліферативний синдром,

мієлодиспластичний синдром, промієлоцитна лейкемія; множинна мієлома, фолікулярний рак щитоподібної залози; астроцитома, нейробластома, гліома, шваннома, меланома або саркома

Капоші.

У деяких втіленнях порушенням є множинна мієлома, мієлопроліферативні порушення, рак ендометрію, рак передміхурової залози, рак сечового міхура, рак легенів, рак яєчників, рак молочної залози, рак шлунка, колоректальний рак та плоскоклітинна карцинома порожнини роту. У деяких втіленнях порушенням є множинна мієлома, рак сечового міхура, рак шийки матки, рак передміхурової залози, карциноми щитоподібної залози, рак легенів, рак молочної залози або рак товстої кишки.

Перевагу надають лікуванню захворювання, пов'язаного з утворенням і розвитком судин або ангіогенезом у ссавця, яке полягає у введенні терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, проліків чи гідрату та фармацевтично прийнятного носія. В одному втіленні сполука або фармацевтична композиція за винаходом призначена для лікування захворювання, вибраного із групи, що складається з ангіогенезу пухлин; хронічного запального захворювання, такого як ревматоїдний артрит, запальна хвороба кишечника, атеросклероз; хвороб шкіри, таких як псоріаз, екзема, склеродерма; порушення обміну речовин, таких як діабет, ожиріння, метаболічний синдром, стійкість до інсуліну, гіперглікемія, гіпераміноацидемія, гіперліпідемія, діабетична ретинопатія, ретролетальна фіброплазія; та вікова дегенерація жовтої плями.

Винахід також стосується застосування сполук формули (І) та/або її фізіологічно прийнятних солей для профілактичного або терапевтичного лікування та/або спостереження за хворобами, спричиненими, опосередкованими та/"або поширеними активністю р7056. Крім того, винахід стосується застосування сполук формули (І) та/або їх фізіологічно прийнятних солей для одержання медикаменту для профілактичного або терапевтичного лікування та/або спостереження за хворобами, спричиненими, опосередкованими та/або поширеними активністю р7о56К. Крім того, сполуки формули (І) та/або їх фізіологічно прийнятні солі можуть бути використані як проміжні сполуки для одержання додаткових активних інгредієнтів медикамента.

Медикамент переважно одержують нехімічним способом, наприклад, поєднанням активного інгредієнта із щонайменше одним твердим, рідким та/або напіврідким носієм або наповнювачем та необов'язково у поєднанні з однією або більше іншими активними речовинами у підходящій лікарській формі.

Іншим об'єктом цього винаходу є сполуки формули (І) за винаходом та/або їх фізіологічно прийнятні солі для застосування у профілактичному або терапевтичному лікуванні та/або спостереженні за хворобами, спричиненими, опосередкованими та/або поширеними активністю р7о56К. Інший об'єкт цього винаходу, якому надають перевагу, стосується сполук формули (І) за винаходом та/або їх фізіологічно прийнятних солей для застосування у профілактичному або терапевтичному лікуванні та/або спостереженні за гіперпроліферативними порушеннями.

Наведене вище вчення цього опису стосовно сполук формули (І), у тому числі будь-які їх втілення, яким надають перевагу, є чинним і застосовним без обмежень до сполук формули (1) та їх солей для застосування у профілактичному або терапевтичному лікуванні та/або спостереженні за гіперпроліферативними порушеннями.

Сполуки формули (І) за винаходом можуть бути введені до або після початку хвороби один або декілька разів у вигляді терапії. Згадані вище сполуки та медичні продукти за винахідницьким застосуванням особливо використовують для терапевтичного лікування.

Терапевтично релевантний ефект послабляє певною мірою один або більше симптоми порушення чи повертає до нормального стану, частково або повністю, один або більше фізіологічні або біохімічні параметри, пов'язані із захворюванням чи патологічним станом або які є їх причиною. Спостереження вважають видом лікування, за умови, що сполуки вводять через певні інтервали, наприклад, для посилення реакції та повного знищення патогенів та/або симптомів хвороби. Можуть бути застосовані ідентичні або різні сполуки. Медикамент також може використаний для зниження ймовірності розвитку порушення або навіть для попередження виникнення порушень, пов'язаних з активністю р/056К, заздалегідь або для лікування симптомів, що виникають і тривають. Порушеннями, що їх стосується винахід, переважно є гіперпроліферативні порушення.

У розумінні цього винаходу, профілактичне лікування є бажаним, якщо суб'єкт має будь-які передумови до згаданих вище фізіологічних або патологічних станів, таких як спадкова схильність, генетичні пороки або раніше перенесене захворювання.

Іншим об'єктом цього винаходу є забезпечення способу лікування хвороб, спричинених, опосередкованих та/або поширених активністю р/056К, де щонайменше одну сполуку формули бо (ЇЇ) за винаходом та/або її фізіологічно прийнятні солі вводять ссавцеві, що потребує такого лікування. Іншим об'єктом цього винаходу, якому надають перевагу, є забезпечення способу лікування гіперпроліферативних порушень, де щонайменше одну сполуку формули (І) за винаходом та/або її фізіологічно прийнятні солі вводять ссавцеві, що потребує такого лікування.

Сполуку переважно вводять в ефективній кількості, як визначено вище. Лікуванням, якому надають перевагу, є пероральне введення.

В іншому аспекті, якому надають перевагу, спосіб лікування раку у ссавця полягає у введенні ссавцеві кількості сполуки за цим винаходом у поєднанні з променевою терапією, де кількість сполуки перебуває у поєднанні з променевою терапією, ефективною при лікуванні раку у ссавця. Методи проведення променевої терапії є відомими у цій галузі, і ці методи можуть бути використані в описаній тут комбінованій терапії. Кількість та способи введення сполуки за винаходом у цій комбінованій терапії можуть бути визначені відповідно до засобів для визначення ефективних кількостей, доз і способів введення таких сполук, як описано тут.

Вважають, що сполуки за цим винаходом можуть зробити аномальні клітини більш чутливими до лікування опромінюванням з метою знищення та/або інгібування росту таких клітин.

Відповідно, цей винахід стосується способу сенсибілізації аномальних клітин у ссавця до лікування опромінюванням, який полягає у введенні ссавцеві кількості сполуки за цим винаходом, де ця кількість є ефективною для сенсибілізації аномальних клітин до лікування опромінюванням.

Ще іншим аспектом цього винаходу є забезпечення способу інгібування росту аномальних клітин у ссавця, який включає введення кількості сполуки за цим винаходом або її ізотопно- міченої похідної та кількості однієї або більше речовин, вибраних з-поміж засобів проти ангіогенезу, інгібіторів сигнальної трансдукції та антипроліферативних засобів.

Розкриті сполуки формули І можуть бути введені у поєднанні з іншими відомими терапевтичними засобами, у тому числі протираковими засобами. Використаний тут термін "протираковий засіб" стосується будь-якого засобу, який вводять пацієнтові з раком з метою лікування раку.

Визначене вище протиракове лікування може бути застосоване у вигляді монотерапії або може включати, на додаток до розкритих тут сполук формули І!, традиційну хірургію чи радіотерапію або медичну терапію. Така медична терапія, наприклад, хіміотерапія або лікування відкритими радіонуклідами, може включати один або більше, але краще один, з наведених нижче протиракових засобів: алкілувальні засоби: отакі як альтретамін, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамід, дакарбазин, іфосфамід, імпросульфан, тозилат, ломустин, мелфалан, мітобронітол, мітолактол, німустин, ранімустин, темозоломід, тіотепа, треосульфан, мехлоретамін, карбоквон; апазиквон, фотемустин, глюфосфамід, паліфосфамід, піпоброман, трофосфамід, урамустин, ТН-3027, МАЇ -0832; сполуки платини: такі як карбоплатин, цисплатин, ептаплатин, міриплатин гідрат, оксаліплатин, лобаплатин, недаплатин, пікоплатин, сатраплатин; лобаплатин, недаплатин, пікоплатин, сатраплатин; засоби, що змінюють ДНК: такі як амрубіцин, бісантрен, децитабін, мітоксантрон, прокарбазин, трабектедин, клофарабін; амсакрин, бросталіцин, піксантрон, ларомустин' З; інгібітори топоїзомерази: такі як етопозид, іринотекан, разоксан, собузоксан, теніпозид, топотекан; амонафід, белотекан, еліптинію ацетат, ворелоксин; модифікатори мікротрубочок: такі як кабазитаксел, доцетаксел, ерибулін, іксабепілон, паклітаксел, вінбластин, вінкристин, вінорелбін, віндезин, вінфлунін; фосбретабулін, тесетаксел; антиметаболіти: такі як аспарагіназаз, азацитидин, левофолінат кальцію, капецитабін, кладрибін, цитарабін, еноцитабін, флоксуридин, флударабін, фторурацил, гемцитабін, меркаптопурин, метотрексат, неларабін, пеметрексед, пралатрексат, азатіоприн, тіогуанін, кармофур; доксифлуридин, елацитарабін, ральтитрексед, сапацитабін, тегафурег», триметрексат; протиракові антибіотики: такі як блеоміцин, дактиноміцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, левамізол, мільтефозин, мітоміцин С, ромідепсин, стрептозоцин, вальрубіцин, зиностатин, зорубіцин, даунуробіцин, плікаміцин; акларубіцин, пепломіцин, пірарубіцин; гормони/антагоністи: такі як абарелікс, абіратерон, бікалутамід, бусерелін, калустерон, хлортріанізен, дегарелікс, дексаметазон, естрадіол, флуокортолон, флуоксиместерон, флутамід, фульвестрант, госерелін, гістрелін, леупрорелін, мегестрол, мітотан, нафарелін, нандролон, нілутамід, октреотид, преднізолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропін альфа, тореміфен, трилостан, трипторелін, діетилстилбестрол; аколбіфен, даназол, деслорелін, 60 епітіостанол, ортеронел, ензалутамід "3;

інгібітори ароматази: такі як аміноглютетимід, анастрозол, екземестан, фадрозол, летрозол, тестолактон; форместан; інгібітори кінази малих молекул: такі як кризотиніб, дасатиніб, ерлотиніб, іматиніб, лапатиніб, нілотиніб, пазопаніб, регорафеніб, руксолітиніб, сорафеніб, сунітиніб, вандетаніб, вемурафеніб, босутиніб, гефітиніб, акситиніб; афатиніб, алісертиб, дабрафеніб, дакамітиніб, динацикліб, довітиніб, ензастаурин, нінтеданіб, ленватиніб, лініфаніб, лінситиніб, маситиніб, мідостаурин, мотесаніб, нератиніб, орантиніб, перифозин, понатиніб, радотиніб, ригосертиб, типіфарніб, тивантиніб, тивозаніб, траметиніб, пімасертиб, бриваніб аланінат, седираніб, апатиніб", кабозантиніб З-малат"З, ібрутиніб"З, ікотиніб", бупарлізиб-, ципатиніб 7", кобіметиніб'», іделалісиб'", федратиніб', ХІ -6474; фотосенсибілізатори: такі як метоксаленз; порфімер натрію, талапорфін, темопорфін; антитіла: такі як алемтузумаб, бесилесомаб, брентуксимаб ведотин, цетуксимаб, деносумаб, іпілімумаб, офатумумаб, панітумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, бевацизумаб, пертузумаб2з; катумаксомаб, елотузумаб, епратузумаб, фарлетузумаб, могамулізумаб, нецитумумаб, німотузумаб, обінутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилізумаб, залутумумаб, занолімумаб, матузумаб, далотузумаб"2з, онартузумаб'», ракотумомаб', табалумаб'з, ЕМО-525797", ніволумаб" З; цитокіни: такі як альдеслейкін, інтерферон альфа, інтерферон альфагаз, інтерферон альфаг2рез; цельмолейкін, тазонермін, тецелейкін, опрелвекін"», рекомбінантний інтерферон бета-1аг; кон'югати лікарських засобів: такі як денілейкін дифтитокс, ібритумомаб тіуксетан, іобенгуан

І123, преднімустин, трастузумаб емтанзин, естрамустин, гемтузумаб, озогаміцин, афліберсепт; цинтредекін бесудотокс, едотреотид, інотузумаб озогаміцин, наптумомаб естефенатокс, опортузумаб монатокс, технецій (99тТс) арцитумомаб'"», вінтафолід"З; вакцини: такі як сипулейцел?; вітеспен3, емепепімут-53, ОНКОМАХ", риндопепімут?, троВакс", мМамМ-16017, МОМ-1703"; та різні: алітретиноїн, бексаротен, бортезоміб, еверолімус, ібандронова кислота, іміхімод, леналідомід, лентинан, метирозин, міфамуртид, памідронова кислота, пегаспаргас, пентостатин, сипулейцел", сизофіран, тамібаротен, темсиролімус, талідомід, третиноїн, вісмодегіб, золедронова кислота, вориностат; целекоксиб, циленгітид, ентиностат, етанідазол, ганетеспіб, ідроноксил, ініпариб, іксазоміб, лонідамін, німоразол, панобіностат, перетиноїн, плітидепсин, помалідомід, прокодазол, ридафоролімус, тасхінімод, телотристат, тимальфазин, тирапазамін, тозедостат, трабедерсен, убенімекс, вальсподар, гендицин", піцибаніл", реолізин", ретаспіміцин гідрохлорид", требананібе3, вірулізин", карфілзоміб'"З, ендостатин", імукотел", беліностаті, МЕМ-1703. (Запроп. ІММ (Запропонована міжнародна непатентована назва); 7 Рек. ІММ (Рекомендовані міжнародні непатентовані назви); З ОБАМ (Прийнята назва Сполучених Штатів); "ММ немає).

Наведене вище вчення за винаходом та його втілення є чинними і застосовними без обмежень до способів лікування, якщо це є доцільним.

У межах обсягу цього винаходу вперше забезпечені нові сполуки азахіназолін карбоксаміду формули (1). Інгібітори р/056К за винаходом є структурно відмінними від сполук у цій галузі внаслідок введення гетероатомів в остов хіназолін карбоксаміду. Винахід включає застосування сполук формули (І) у регулюванні, модулюванні та/або інгібуванні каскаду сигналів РІЗК через р7О56К, що є членом вказаного шляху. Сполуки за винаходом можуть бути з вигодою застосовані як інструмент дослідження, для діагностики та/або у лікуванні будь-яких порушень, що є чутливими до сигналювання та інгібування р/озбк.

Наприклад, сполуки за винаходом є придатними в умовах іп-міго як унікальний інструмент для розуміння біологічної ролі р/056К, у тому числі оцінювання багатьох факторів, про які вважають, що вони впливають на вироблення р/056К або що на них впливає вироблення р7о56К. Ці сполуки є також придатними для розробки інших сполук, що взаємодіють з р/о56К, оскільки ці сполуки забезпечують важливу інформацію про залежність активності від структури (ЗАК), що полегшує таку розробку.

Сполуки за винаходом є потужними, селективними та перорально біодоступними інгібіторами р7/056К, спрямованими на цю незадоволену медичну потребу для декількох станів, особливо раку та запалення, відносно ознак захворювань, які прогресують. Медикаменти та фармацевтичні композиції, що містять згадані композиції, та застосування згаданих сполук для лікування р/056К-опосередкованих станів є новим перспективним підходом для широкого спектру терапій, що спричиняють безпосереднє та негайне покращення стану здоров'я людини або тварини. Вплив має особливі переваги для ефективної боротьби з гіперпроліферативними бо порушеннями, окремо або у поєднанні з іншими видами лікування.

Завдяки інгібіторній активності відносно р7/056К, яка є несподівано помітною, сполуки за винаходом можуть бути з вигодою введені у більш низьких дозах порівняно з іншими менш потужними або селективними інгібіторами попереднього рівня техніки, причому вони досягають еквівалентних або навіть кращих бажаних біологічних ефектів. Крім того, таке зниження дози з перевагою спричиняє менші побічні медичні ефекти або навіть не спричиняють жодного побічного медичного ефекту. Крім того, сполуки формули (Її), їхні солі, ізомери, таутомери, енантіомерні форми, діастереомери, рацемати, похідні, проліки та/або метаболіти відрізняються високою специфічністю та стійкістю, низькими виробничими витратами та зручністю у користуванні. Ці ознаки становлять основу для відтворюваної дії, що передбачає відсутність перехресної реакції, і для надійної та безпечної взаємодії зі структурою-мішенню.

Всі джерела, наведені в цьому описі, включені шляхом посилання при розкритті винаходу.

Має бути зрозумілим, що цей винахід не обмежений окремими сполуками, фармацевтичними композиціями, описаними тут застосуваннями та способами, оскільки такі об'єкти, звичайно, можуть варіюватися. Також треба розуміти, що використана тут термінологія призначена лише для опису окремих втілень і не має на меті обмежити обсяг цього винаходу, який визначений лише доданою формулою винаходу. Як використано тут, у тому числі у доданій формулі винаходу, форми однини слів включають їх відповідну форму у множині, якщо контекст чітко не вказує інакше. Так, наприклад, посилання на "сполуку" включає одну або декілька різних сполук, а посилання на "спосіб" включає посилання на еквівалентні стадії та способи, відомі спеціалістові у цій галузі, і так далі. Якщо не вказано інакше, всі використані тут технічні і наукові терміни мають таке саме значення, що є звичайно зрозумілим спеціалістові у галузі, до якої відноситься винахід.

Технічні прийоми, що є важливими відповідно до винаходу, докладно описані в описі. Інші прийоми, які докладно не описані, відповідають відомим стандартним методам, добре відомим спеціалістам у цій галузі, або такі методи докладно описані у цитованих посиланнях, патентних заявках або стандартній літературі. Хоча методи й матеріали, подібні або еквіваленті описаним тут, можуть бути використані на практиці або при тестуванні цього винаходу, нижче описані підходящі приклади. Наведені далі приклади надані для ілюстрування, а не для обмеження. У прикладах використані стандартні реактиви та буфери, вільні від забруднювальної дії (якщо це

Зо практично можливо). Приклади треба, зокрема, тлумачити як такі, що не обмежені чітко продемонстрованими комбінаціями ознак, але показані в прикладах ознаки можуть бути без обмежень поєднані знову, якщо розв'язується технічна задача за винаходом. Подібним чином, ознаки будь якого пункту формули можуть бути поєднані з ознаками одного або більше інших пунктів формули.

У наведених далі прикладах "звичайна обробка" означає: воду додали, за потреби, рівень рН довели, за потреби, до рівня між 2 і 10, залежно від структури кінцевого продукту, суміш екстрагували етилацетатом або дихлорметаном, фази відокремили, органічну фазу висушили над сульфатом натрію та випарили, і продукт очистили хроматографією на силікагелі або С-18 та/або кристалізацією.

Деякі скорочення, які можуть бути використані у цій заявці:

В 00000 |розмитиймаксимум./7/ оксазолідиніл)уфосфінію хлорид 011111 Їдублет//////////////ССС

ДМФ 0 |Диметилформамід.7/:/ кислота ев дням

НЕРЕ5 піперазинетансульфонова кислота тиску тю

РХ/МС сполучена з масовою спектрометрією концентрації)

ЯМР |Ядерно-магнітнийрезонанс: есе Гессе

РУВОР ілокси)утрипіролідинофосфонію гексафторфосфат 0 111110 |Квартет/://СО

МІ5 0000 |Видимийї//://-//СУу

Спектри ЯМР

Спектри ЯМР одержали на спектрометрі Магпап Упу|пома або Вгикег 400 МГц ЯМрР- спектрометрі, обладнаному автоматичним потрійним широкосмуговим (АТВ) зондом. Зонд АТВ одночасно налаштували на "Н, "РЕ та "3С. Для типового спектру "Н ЯМР кут пульсації становив 45 градусів, 8 сканів підсумовували і ширина спектру становила 16 ч/млн (-2 ч/млн - 14 ч/млн).

Загальну кількість 32768 комплексних точок зібрали за час експозиції 5,1 секунд, і затримку повторного циклу встановили на рівні 1 секунди. Спектри зібрали при температурі 25 "С. 'Н

ЯМР спектри звичайно обробляли за допомогою уширення спектральної лінії 0,2 Гц та заповненням нулями до 131072 точок перед перетворенням Фур'є.

Аналітичну РХ/МС проводили із використанням таких трьох методів:

Метод А: Колонку Оіхсомегу С"8, 5 мкм, З х 30 мм використовували при швидкості потоку 400 мкл/хв, пробовідбірна петля 5 мкл, мобільна фаза (А) вода з 0,1 95 мурашиною кислотою, мобільна фаза (В) метанол з 0,1 95 мурашиною кислотою; час утримання зазначали у хвилинах.

Опис методу: (І) проводять на насосі для чотирикомпонентних сумішей С1311А (АдіїепО) з детектором на діодній матриці для оптичної спектроскопії (313158 (Адйеп!) та подвійним І СО детектором масової спектроскопії Ріппідап при іонізації електророзпилюванням ж спосіб з Уф- виявленням на 254 і 280 нм з градієнтом 15-95 95 (В) у 3,2 хв. градієнтному режимі; (ІІ) тримають 1,4 хв. при 95 95 (В); (ІІ) знижують з 95-15 95 (В) у 0,1 хв. градієнтному режимі; (ІМ) тримають 2,3 хв. при 15 95 (В).

Метод В: Колонка Умаїег5 Зуттеїгу С"8, 3,5 мкм, 4,6 х 75 мм при швидкості потоку 1 мл/хв., пробовідбірна петля 10 мкл, мобільна фаза (А) вода з 0,0595 ТФК, мобільна фаза (В) ацетонітрил з 0,05 95 ТФК; час утримання зазначали у хвилинах. Опис методу: (І) проводять на насосі для двокомпонентних сумішей (1312А (Адіїеп) з детектором на діодній матриці для оптичної спектроскопії 513158 (АдііепО) та Адіїепі 519568 (51) детектором масової спектроскопії при іонізації електророзпилюванням « спосіб з УФ-виявленням на 254 і 280 нм з градієнтом 20- 85 95 (В) у 10 хв. градієнтному режимі; (ІЇ) тримають 1 хв. при 85 95 (В); (ІІІ) знижують з 20-85 95 (В) у 0,2 хв. градієнтному режимі; (ІМ) тримають 3,8 хв. при 20 95 (В).

Метод С: Градієнт: 4,2 хв.; потік: 2 мл/хв.; 99:1-0:100 вода «ж 0,1 95 (06.) ТФК, Ацетонітрил Ж 0,1 95 (06.) ТФК; (ї) 0,0 - 0,2 хв.: 99:1; (ії) 0,2 - 3,8 хв.: 99:1-» 0:100; (ії) 3,8 - 4,2 хв.: 0:100; колонка: продуктивність Спготоїйп КРІ18е; довжина 100 мм, діаметр З мм; довжина хвилі: 220 нм.

Аналітична хиральна ВЕРХ

Аналітичну хиральну ВЕРХ проводили із використанням колонки СпПігаІРак А0Б-Н (250 х 4,6 мм) від Оаїсе! Спетісаї! Іпдивігіє5, ЦЯ. у системі Адіїепі серії 1100. У методі використовували 5,0 мкл об'єм для ін'єкцій зі швидкістю потоку 1 мл/хв. 100 95-ного метанолу впродовж 15 хв. при температурі 25 "С та УФ-виявленні при 254 і 280 нм.

Препаративна ВЕРХ

Препаративну ВЕРХ проводили із використанням колонки Умаїеге Айапії аСів ОВО 10 мкмоль (30 х 250 мм) або колонки Умаїегє Зипіїге преп. Стів ОВО 10 мкмоль (30 х 250 мм).

Колонки використовували при швидкості потоку 60 мл/хв. на системі препаративної рідинної хроматографії Умаїег5 4000, обладнаної пробовідбірною петлею (10 мл) і детектором оптичної спектроскопії ІЗЄСО ША-6. Мобільну фазу зібрали з двох резервуарів для розчинників із вмістом (А) води та (В) ацетонітрилу для ВЕРХ. При типовому препаративному циклі використовували

Зо лінійний градієнт (наприклад, 0-60 9о розчинник В впродовж 60 хв.).

Цей винахід також стосується способів виготовлення сполук відповідно до описаних нижче схем та робочих прикладів.

Загальні схеми синтезу в Бу 1 масі ЕК ДЯ де

НЕ а2нкваАНе тю М го н З Не дювЕсаН х нг

А в

Схема ТА: Спиртову проміжну сполуку А (М/О012/69146) перетворили на відповідний мезилат, який потім ввели у реакцію із вторинним алкіламіном з подальшим зняттям захисту

Вос соляною кислотою з одержанням бажаної проміжної сполуки В солі амінгідрохлориду.

В я і нк з г і 1. Кк - ; ж в? о А 2. НСіефів з яв-ї на тв!

ЩЕ: х НС с В

Схема 18: Нуклеофільний напад на проміжну речовину С (М/012/69146) вторинного алкіламіну з подальшим зняттям захисту Вос соляною кислотою з одержанням бажаної проміжної сполуки В солі амінгідрохлориду.

Мах в ТК не . в о 1. ЕЕ р пи ячна Мов о М 2. НСдефір ще Мох х воя Н.М ЕЕ р - Й Її т Н га: хнИ

С ї)

Схема 2: Нуклеофільний напад на проміжну речовину С (МУМО12/69146) нозил-захищеного первинного аміну з подальшим зняттям захисту Вос соляною кислотою з одержанням бажаної проміжної речовини О солі амінгідрохлориду.

КМ, но ос, нам ог Ммеон ом мн 02 щ он

З ств 21 кі К ін

РК Нм ач НО Й дме дмФ Ще -- ная ---- нато и

Е

Схема 3: 2-Нітро-т-ксилол обробили перманганатом калію у присутності Маон у воді для одержання проміжної речовини 2-нітроізофталевої кислоти. Двокислоту нагрівали зі зворотним холодильником із тіонілхлоридом у ДМФ з подальшим додаванням водного аміаку у ТГФ для одержання 2-нітроіїзофталаміду, який потім гідрували із використанням Ра/С для одержання проміжної сполуки 2-аміноізофталаміду. Циклізування 2-аміноїізофталаміду продовжували у

ДМФ із використанням нітриту натрію у 0,5М соляної кислоти, що дало бажаний 4-оксо-3,4- дигідро-бензої941(1,2,3)гріазин-8-карбоксамід Е.

СОСИме сОоОоМме ОО Ме

З СНО, /сечовина т о Рос денні ясоп звороти хппля НМ ши: тус, ЗОН ХаНОодо ШЛЕ тр уко ше ня сооМме Й щі й сОосме СООМе

Мн, он А ще АкОоН М тм Ме Ваший Я ----333333--------ї- ----- ман із - нНнтНоО з їх

Е

Схема 4: Суміш диметил 3-оксопентандісату, тріетоксиметану і сечовини в толуолі нагрівали зі зворотним холодильником для одержання диметил 4-оксо-1,4-дигідропіридин-3,5- дикарбоксилату у вигляді осаду. Цю проміжну сполуку потім нагрівали зі зворотним холодильником у фосфорилхлориді для одержання проміжної сполуки 4-хлорпіридину. Розчин складного діефіру і формімідамід ацетату у 1,4-діоксані обробили гідридом натрію для одержання 4-гідроксипіридо|4,3-4|піримідин-8-карбоксаміду РЕ.

Щи СА Се це а ОЕ - и КМмлО, по кКИО., ЕО - Ов шин; - Маон - ОН дме - ок | пе

М та М Ї М сани

С Ко го!

ОН он носом Й а пООМА; | я м са м К: Бога им їЯ нм Що. ня о 5 Н

Схема 5: Нітропіридин обробили перманганатом калію для одержання бажаної двокислоти, яку потім обробили йодоєтаном для одержання похідної складного дієетилового ефіру.

Каталізоване паладієм гідрування нітропіридилового складного діефіру дало амінопіридиновий складний діефір, який потім циклізували обробкою формамідом для одержання суміші о (основний продукт) і Н (менший продукт), якиу використовували без відокремлення.

о)

М ї. її ї, но тх то: Мамо» / НозОХ У М. р" РОВгз хх М ду СисМ хх М. д- ми

М МН | - | - 2 М (є); М с о он

Ме м м ху чо: ге хх МН НС(ОЕО»з ху З КосСтО; / Но8ОХ М до

А 7 Я меш ж -7

М й М 2 М М о о о но" о

СОШМОМЕ СО/ММР

МНа/ МЕ меон он он

М саше ся М А хх Я ще Ж сн ие) ОО с І

Схема 6: Амінопіридинову похідну обробили концентрованою сірчаною кислотою і нітритом натрію з одержанням піридонової похідної, яку потім обробили фосфорним оксибромідом для одержання проміжної сполуки бромпіридину. Бромпіридин обробили ціанідом міді для одержання похідної нітрилу з подальшим гідролізом сірчаною кислотою для одержання похідної аміду. Відновлення одержаної похідної аміду із залізним порошком дало бажаний амінопіридин.

Похідну амінопіридину нагрівали зі зворотним холодильником у надлишку тріетилортоформату з одержанням бажаної проміжної сполуки піридопіримідинону, яку обробили сірчаною кислотою і дихроматом калію для одержання бажаної кислоти.

Кислоту обробили карбонілдімідазолом у диметилформаміді з подальшим додаванням аміаку для одержання бажаного 4-гідроксипіридоЇЗ,2-4|Іпіримідин-Я-карбоксаміду С або метанолу для одержання бажаного метил 4-гідроксипіридоЇ3,2-4|піримідин-8-карбоксилату І.

Тед в зн Ж. Ж, і но ВЕ НУ Ге каш ис К чу 1 | Ї, ------н2 що Шен

М Б Ї ЩІ

Ше 4 ОСІБ, БУуВов. ж | дів яМСО або ДМ доо НМ В єв; Мн.

ЕВ: чн. г Е

Схема 7: Проміжну сполуку азахіназолін карбоксаміду У ввели у реакцію з аміновою проміжною сполукою К у присутності ОІЕА і РуВор у ДМСО або ДМФ або ММР при температурі 50 "С для одержання бажаної сполуки І.

Моз нов ан й х. х

І б да ни де же б-да де ная В Й НЕ ни вин. КСО, НК я т те хни б Ес зкая я щй ШИ т мя и те дме ви те

Жжитя00-Я т т т тот СС | 0 ЗШ23333333333357 Їь 7 ТЕКА, РУБОВ, щш шо мя 4 я -о тк. У М з чний МС або ДМЕ або ЗМР

З

М

Схема 8: Проміжну сполуку азахіназолін карбоксаміду У ввели у реакцію з проміжною сполукою аміну О у присутності ОІЕА і РуВор у ДМСО або ДМФ або ММР при температурі 50 "С для одержання нозил-захищеної проміжної сполуки, яку обробили тіофенолом у присутності карбонату калію для одержання бажаної сполуки М. - ) Їх в. пн й М Їх

ГИ | в. не вас Кн жо 0 НЙ во : не

ЩІ | й т НА, ефів, МЕОН Хе ери нин а п по а в п Лв в

В ПІБ твоє с до ей. | че в р у ШИ Що ТУ їх яМСО або ДІМФ збо ММР Ме ей і : о

Схема 9: Проміжну сполуку аза-хіназолін карбоксаміду У ввели у реакцію з проміжною сполукою аміну М у присутності ОІЕА і РуВор у ДМСО або ДМФ або ММР при температурі 50 "С, що дало Вос-захищену проміжну сполуку, яку обробили розчином НСі/діоксану в МеонН для одержання бажаної сполуки 0.

Ш І мог що Щ са ее о. цк М. чесно пе Моця ще Й ца тя ну Здо не -- І й І не - вже т сло 0 МН, МеОн ще ово, АН ще - | Фа о---ят я -к о п рий бод осн ле ди - 2 зе паста НИЦІ кед ни п п шк 4.

Й ПЕК уко. ДМС раси Яритня нас т М Щ Щі

Й 1 - у о о щш НЕ

Ї

ЕС

Схема 10: Проміжну сполуку метил аза-хіназолін карбоксилату ввели у реакцію з проміжною сполукою аміну у присутності ОІЕА і РуВор у ДМСО при температурі 40 "С, що дало нозил- захищену проміжну сполуку, яку потім перетворили на її карбоксамідну проміжну сполуку з аміаком в метанолі. Денозилування меркаптооцтовою кислотою у присутності основи дало бажану сполуку М.

в й т чи Ге ві М. ще п, з нм в р сем я, К. я . її | ТТ, во тяж | т РОЗ, м що | де ушу 5 а Що ши пий чдї «І ше Я у щу Зм ре у У Бея шт їх ш чн. І І

М М

З в в в в до бурі Р - Ме в Якщо К - Мов ї

ЕЕ | - н.о, МаоН Мох НСНАЮ чи м

Мі вібнідмсО НУ ТЯ орда кпц що тя не до пУпАНОя ни ОВО, АЦН ще

А ----33 Ух -- -л ; нини --тяшлт-- п ди

БИ чл туд" м У

М- зд . 1 | І. м и

Я лем - І іі. ій

Ії оалосмн. оон,

М а М

Схема 11: Проміжну сполуку аза-хіназолін карбоксаміду У або проміжну сполуку аза- хіназолін нітрилу Р ввели у реакцію з фосфорним тріоксихлоридом для одержання бажаної хлоридної проміжної сполуки. Реакція згаданої хлоридної проміжної сполуки з відповідним аміном дала бажану сполуку О (якщо К" не є Мо5) або нозил-захищену проміжну сполуку (якщо

В" - Мов), яку потім обробили меркаптооцтовою кислотою у присутності основи для одержання бажаної сполуки М.

Приклад 1: Синтез проміжних сполук в в

М

НА тв"

Аміно фенілетанамін дигідрохлорид (В) (Схема 1А)

Розчин проміжної сполуки спирту А (3,17 ммоль) у ДХМ (5,00 мл) охолодили до -78 С та обробили тріетиламіном (9,52 ммоль) і метансульфонілхлоридом (4,76 ммоль), потім збовтувати впродовж 30-60 хвилин перед тим, як його погасили насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл). Органічний шар екстрагували соляним розчином, висушили над сульфатом магнію, відфільтрували та концентрували для одержання відповідного мезилату, який використовували без додаткового очищення. Мезилат обробили аміном (2-5 екв., якщо чистий; або 1,5 екв., якщо у розчині ТГФ) при кімнатній температурі впродовж 30-60 хвилин.

Одержаний бажаний 2-фенілетан-1,2-діамін розбавили ЕТОАс ота піддали водному екстрагуванню насиченим бікарбонатом натрію. Органічні шари промили соляним розчином, висушили над сульфатом магнію, відфільтрували та концентрували. Сирий осад потім очистили хроматографією з нормальними фазами (20-50905 ЕОАс в гексанах на силікагелі) для одержання чистої бажаної Бос-захищеної амінофенілетанамінової проміжної речовини у вигляді білої твердої речовини з виходом 55-78 95.

Суспензію Вос-захищеної проміжної речовини амінофенілетанаміну (0,22 ммоль) в безводному ДХМ (2 мл) обробили 4,0 М НОСІЇ в 1,4-діоксані (1,1 ммоль, 5 екв.), і вміст збовтували при кімнатній температурі. Відбулося розчинення з подальшим випаденням в осад

Зо твердої речовини. Через З години тверду речовину зібрали фільтруванням, промили діетиловим ефіром (10 мл) та сушили у вакуумі впродовж 2 годин для одержання В у вигляді білої або не дуже білої твердої речовини (63-95 95).

в в?

І

Му

НА в'

Аміно фенілетанамін дигідрохлорид (В) (Схема 18)

Суспензію циклічної проміжної сполуки сульфону С (52,52 ммоль) в СНзСМ (100 мл) обробили у вторинному аміні (65,67 ммоль, 1,25 екв.), і вміст збовтували при кімнатній температурі впродовж 30-60 хвилин. Тверда речовина випала в осад, який відфільтрували, промили Мен або ацетоном (100 мл) і сушили у вакуумі впродовж 2 годин для одержання Вос- захищеної проміжної сполуки амінофенілетанаміну (60-77 95) у вигляді білої твердої речовини.

Суспензію Вос-захищеної проміжної речовини амінофенілетанаміну (38,61 ммоль) в безводному МеОнН (50 мл) обробили 2,0 М НСЇІ в діетиловому ефірі (200 ммоль, «5 екв.), і вміст збовтували при кімнатній температурі. Відбулося розчинення з подальшим випаданням в осад твердої речовини. Через З години тверду речовину зібрали фільтруванням, промили діетиловим ефіром (100 мл) і сушили у вакуумі впродовж 2 годин для одержання В у вигляді білої або не зовсім білої твердої речовини (69-75 Об). в

Мов

М ни в'

Аміно фенілетанамін дигідрохлорид (0) (Схема 2)

М(ФАЕА5В8290-0943-4720-875Е-8А404АВОТ9201Ф) -алкіл-4-нітробензолсульфонамід (7,84 ммоль) додали до суспензії порошкоподібного гідроксиду калію (15,68 ммоль) у СНІСМ (30,00 мл), і реакційну суміш збовтували впродовж 15 хвилин. Розчин циклічної проміжної сполуки сульфону С (7,47 ммоль) в М(5!849АА970-АВ37-4040-А219-2АЇВСАЗЕСС238!5)еСМ (30,00 мл) додали краплями, і розчин збовтували впродовж 12 год. До реакційної суміші додали 0,5 Н НСІ (50 мл), і розчин залишили збовтуватись ще на 15 хвилин. Через декілька хвилин утворився осад. Тверду речовину зібрали фільтруванням, промили водою (50 мл) і сушили у вакуумі для одержання Вос-захищеної проміжної речовини у вигляді бежевої твердої речовини (50-60 Об).

Суспензію Вос-захищеної проміжної сполуки (0,77 ммоль) в безводному Меон (1 мл) обробили 2,0 М НСІ в діетиловому ефірі (4,6 ммоль, «5 екв.), і вміст збовтували при кімнатній

Зо температурі. Відбулося розчинення з подальшим випаданням в осад твердої речовини. Через З години реакційну суміш розбавили діетиловим ефіром (10 мл), і тверду речовину зібрали фільтруванням, промили діетиловим ефіром (10 мл) і висушили у вакуумі для одержання О у вигляді бежевої твердої речовини (65-75 9). он

МУ

І

М

М нм 2 о 4-гідроксибензої|41(1,2,3|гріазин-8-карбоксамід (Е) (Схема 3) 2-Нітроізофталева кислота

Суміш 2-нітро-т-ксилолу (10,0 г, 0,066 моль) і гідроксиду натрію (2,29 г, 0,072 моль) у воді (200 мл) нагріли до 90 "С, і додавали перманганат калію (41,0 г, 0,264 моль) партією впродовж З год. Реакційну суміш нагрівали до 90 "С впродовж 20 год. Реакційну масу відфільтрували крізь целітний шар, промили гарячою водою (50 мл) та окислили із використанням 6Н НС (рн).

Тверду речовину, що випала в осад, зібрали фільтруванням, промили водою та висушили у вакуумі для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (вихід 72 90). РХ-МС (210 (М-Н)|), "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 8,18 (а, 9У-7,80 Гц, 2Н), 7,80 (ї, 9У-7,80

Зо

Гц, 1ТН). 2-Нітро-ізофталамід

Суміш 2-нітро-ізофталевої кислоти (10,0 г, 0,047 моль), тіонілхлориду (100 мл) і ДМФ (0,1 мл) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 год. в атмосфері азоту. Реакційну суміш випарили при зниженому тиску. Осад розчинили у ТГФ (50 мл), охолодили до 0 с і додали краплями водний аміак (50 мл). Реакційну суміш збовтували при КТ впродовж 6 год., тверду речовину, що випала в осад, зібрали фільтруванням, промили водою та висушили у вакуумі для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (вихід 61 95). РХ-МС |208 (М-Н)), "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,28 (ріг, 2Н), 7,77 (рг5, 2Н), 7,74-7,67 (т, ЗН). 2-Аміноіїзофталамід

Суміш 2-нітро-ізофталаміду (6 г, 0,028 моль) і Ра/сС (0,6 г) у ДМФ (100 мл) гідрували при КТ при тиску кисню в пневмокамері впродовж 16 год. Реакційну суміш відфільтрували крізь целітний шар, промили ДМФ, і фільтрат випарили у вакуумі для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді коричневої твердої речовини (вихід 78 95). РХ-МС |178 (М-Н)|, "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО-ав): 6 7,97 (5, 2Н), 7,84 (рг5, 2Н), 7,65 (а, 9У-7,76 Гц, 2Н), 7,22 (рів, 2Н), 6,49 (І, 9у-7,76

Гц, 1ТН). 4-гідроксибензої|41(1,2,3|гріазин-8-карбоксамід

Розчин 2-аміно-ізофталаміду (4,0 г, 0,022 моль) у ДМФ (40 мл) додали до розчину нітриту натрію (1,85 г, 0,0267 моль) у 0,5 М НСІ (120 мл) при температурі 0 "С. Реакційну суміш збовтували при КТ впродовж 2 год. і випарили при зниженому тиску. Осад перетворили на суспензію за допомогою води та відфільтрували, висушили у вакуумі для одержання вказаної у заголовку сполуки С у вигляді білої твердої речовини (вихід 84 95). РХ-МС 1191 (МАН), "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 15,19 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 8,32-8,29 (т, 2Н), 7,94 (ай, 9У-5,5, 14,4 Гц, 2Н). он ваше сах ок

НМ о 4-гідроксипіридоЇ4,3-4|піримідин-8-карбоксамід (Е) (Схема 4)

Диметил 4-оксо-1,4-дигідропіридин-3,5-дикарбоксилат

Зо Суміш диметил З-оксопентандісату (12 г, 69 ммоль), СН(ОЕОЗ (15,1 г, 100 ммоль) і сечовини (6 г, 100 ммоль) в ксилолі (25 мл) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж З годин.

Суміш охолодили до кімнатної температури і осад відфільтрували, промили ксилолом і ДХМ для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (вихід 82,3 95).

Диметил 4-хлорпіридин-3,5-дикарбоксилат

Суміш диметил 4-оксо-1,4-дигідропіридин-3,5-дикарбоксилату (З г, сирого) і РОСІЗ (10 мл) нагрівали при температурі 140 "С у запаяній пробірці впродовж 15 годин. Суміш охолодили до

КТ, вилили на лід та екстрагували ефіром. Органічний шар промили соляним розчином, висушили над Ма2504, відфільтрували та концентрували для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (вихід 33,7 о).

Метил 4-гідроксипіридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбоксилат

До суміші диметил 4-хлорпіридин-3,5-дикарбоксилату (0,6 г, 2,6 ммоль) і формімідамід ацетату (0,82 г, 7,8 ммоль) у діоксані (20 мл) додали Ман (0,31 г, 7,8 ммоль). Одержану суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 48 годин, охолодили до КТ. Осад відфільтрували та промили ЕА для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді сірої твердої речовини (вихід 56,1 б). 4-гідроксипіридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбоксамід

Суміш метил 4-гідроксипіридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбоксилату (47 мг, 0,1 ммоль), МНАОН (3 мл) ії Меон (10 мл) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 20 годин у запаяній пробірці. Потім суміш концентрували та очистили препаративною ВЕРХ для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (вихід 41,1 9).

он он

М гм кас чу С

НМ о мо 4-гідроксипіридоЇЗ3,2-4|Іпіримідин-8-карбоксамід (05) і 4-гідроксипіридо/3,4-4| піримідин-8- карбоксамід (Н) (Схема 5)

З-Нітро-піридин-2,4-дикарбонова кислота

До розчину гідроксиду натрію (515,24 г; 12881,94 ммоль) у воді (15,00 л; 30,00 об.) додали 2,4-диметил-З-нітропіридин (500,00 г; 3220,48 ммоль). Суміш збовтували при температурі 90 "С і додали перманганат калію (5,25 кг; 32204,85 ммоль) малими порціями, і суміш нагрівали зі зворотним холодильником при збовтуванні впродовж 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш відфільтрували крізь целіт і промили водою (1 л). Фільтрат випарили у вакуумі до Ж-ї первісного об'єму і одержаний розчин охолодили до «5 "С. Додали краплями НСІ (конц., водн.), і рівень рН довели до «2. Продукт екстрагували ЕАс (5 х З л). Поєднаний органічний шар висушили над Ма2504 та випарили у вакуумі для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (вихід 12,4 95). РХ-МС (167 (МАН), Н ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб6) 14.2 (р5, 2Н), 9,0-8,99 (0, 2Н), 8,11-8,10 (0, 1Н).

З-Нітро-піридин-2,4-дикарбонової кислоти складний діетиловий ефір

До розчину З(ФОрЗАЕбЕО-4Е73-40С А-8987-3108130309151Ф)-нітро-піридин-2,4- дикарбонової кислоти (110,00 г; 0,40 моль) у ДМФ (1100,00 мл; 10,00 об.) додали карбонат калію (170,02 г; 1,19 моль) і йод(ФбАО024с607-ЗАЗ31-4638-8945-А46С8509ЕР40!5)оетан (94,95 мл; 1,19 моль). Суміш збовтували при температурі навколишнього середовища впродовж 16 годин. Після завершення реакції реакційну суміш відфільтрували і фільтрат видалили концентруванням у вакуумі. Осад перенесли в етилацетат (1 л), знову відфільтрували і концентрували у вакуумі. Осад розбавили холодною водою (1 л) та екстрагували діетиловим ефіром (З х 1 л). Поєднаний органічний шар промили водою (2 х 300 мл), висушили над Маг5О4 і концентрували у вакуумі. Осад очистили колонковою хроматографією на силікагелі (60-120 меш) із використанням 5-10 95 ЕОАс: гексани для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді коричневої рідини (вихід 51,6 95). РХ-МС (269 (М--Н))Ї, "НЯМР (400МГц, СОСІ») 8,94-8,93 (а, 1Н), 8,00-7,98 (0, 1Н), 4,48-4,38 (т, 4Н), 1,41-1,38 (т, 6Н).

З3-Аміно-піридин-2,4-дикарбонової кислоти складний діетиловий ефір

Коо) До розчину 3(51292040Е5-04БА-47С7-ВААЕ-Е6б09С0ЕО004501Ф)-нітро-піридин-2,4- дикарбонової кислоти складного діетилового ефіру (55,00 г; 0,19 моль) додали паладій на вуглеці (10 95 об./об.) (6,00 г; 0,01 моль). Суміш збовтували при кімнатній температурі впродовж 4 годин під тиском 5 кг водню. Після завершення реакції реакційну суміш відфільтрували крізь целіт, і фільтрат концентрували у вакуумі. Осад очистили колонковою хроматографією (60-120 меш) із використанням 15-20 96 ЕІЮАс: петролейний ефір для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (вихід 69,7 95). РХ-МС |239 (МАН)), "Н ЯМР(4ООМГЦ, дмМсо-аб6), 7,94-7,93 (а, 1Н), 7,84-7,83 (й, 1Н), 4,34-4,27 (т, 4Н), 1,33-1,29 (т, 6Н) 4-Гідрокси-піридо|3,2-4|Іпіримідин-8-карбоксиламід (5) і 4-гідрокси-піридої3,4-4| піримідин-8- карбоксиламід (Н)

Розчин 3(5І8ВС061050-С9ВА-47А4-8641-ВЕОРА2В8928ЕО1Ф)-аміно-піридин-2,4-дикарбонової кислоти складного діетилового ефіру (30,00 г; 0,13 моль) у формаміді (150,00 мл; 5,00 об.) збовтували при температурі 140 "С впродовж 4 діб. Реакційну суміш охолодили до 0 "С. Після 5 годин збовтування при температурі 0 С реакційну суміш відфільтрували, і зібрані тверді речовини промили водою (20 мл). Утворили суспензію з твердими речовинами в ІРА (20 мл), відфільтрували і знову промили ІРА, потім висушили у вакуумі для одержання суміші вказаних у заголовку сполук (б, основний продукт) і (Н, менший продукт) у вигляді сірої твердої речовини (вихід 50,1 95). РХ-МС (189 (М-Н)), "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-аб) 12,42 (рз, 1Н), 9,33 (5, 1Н), 8,88- 8,87 (0, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 8,21-8,20 (0, 1Н), 8,13 (5, 1Н)

он

М 2 вик

НМ о 4-гідроксипіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-8-карбоксамід (С) (Схема 6) 4-метил-З-нітропіридин-2(1Н)-он 2-Аміно-4-метил-З-нітропіридин (120 г, 0,78 моль) суспендували у воді (1,6 л), концентровану сірчану кислоту (120 мл) додали краплями, і прозорий жовтий розчин охолодили до 0 "С в крижаній ванні. Повільно додали нітрит натрію (98 г, 1,42 моль), розчинений у воді (250 мл), під поверхню рідини реакційного розчину через воронку з довгим носиком. Реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі впродовж 2 год. і кип'ятили, поки вже не спостерігали виділення коричневого газу. Реакційний розчин охолодили, відфільтрували та висушили для одержання вказаної у заголовку сполуки (вихід 91,6 б). 2-бром-4-метил-З-нітропіридин 4-метил-З3-нітропіридин-2(1Н)-он (110 г, 0,71 моль) суспендували в дихлоретані (1 л). Розчин фосфорного оксиброміду (317 г, 1,1 моль) в дихлоретані (1 л) додали краплями при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником 12 годин.

Суміш залишили охолоджуватись до кімнатної температури, вилили в крижану воду та нейтралізували карбонатом калію. Органічний шар відокремили, промили водою та соляним розчином і висушили над сульфатом натрію. Розчинник випарили для одержання вказаної у заголовку сполуки (вихід 71,8 Об). 4-метил-З-нітропіколінонітрил

Бромпіридин (110 г, 0,51 моль) і щойно приготований ціанід міді (50 г, 0,56 моль) нагрівали у

ДМФ (1 л) при температурі 100 "С впродовж 13 год. Реакційну суміш залишили нагріватись до кімнатної температури та вилили у суміш ЕІЮАСсС/Н2О (1,5 л: З л). Одержану трифазну суміш відфільтрували від неорганічного твердого матеріалу. Органічну фазу відокремили, промили водою та висушили над сульфатом натрію. Розчинник випарили для одержання вказаної у заголовку сполуки (вихід 63,7 о). 4-метил-З-нітропіколінамід

Похідну нітрилу (106 г, 0,65 моль) обережно розчинили у 90 95 сірчаній кислоті (350 мл).

Реакційну суміш нагрівали при температурі 70 "С впродовж З годин. Потім реакційну суміш

Зо залишили охолоджуватись до кімнатної температури та вилили у подрібнений лід. Амід, що випав в осад, відфільтрували та висушили при зниженому тиску (вихід 59,5 б).

З-аміно-4-метилпіколінамід

Колбу з круглим дном і трьома горличками (4 л), обладнану механічною мішалкою і конденсатором, наповнили нітро-похідною (70 г, 0,39 моль), розчиненою у і-РГОН (2 л). Додали

МНАСІ (7 г), НСІ (7 мл), НгО (7 мл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником.

Додали залізний порошок (156 г, 2,8 моль) малими порціями. Після повного поглинання вихідного матеріалу додали карбонат натрію (106 г, 2,8 моль) малими порціями. Гарячу реакційну суміш відфільтрували; нерозчинний матеріал декілька разів промили гарячим етанолом. Розчинник випарили для одержання чистого амінового продукту (вихід 61,5 95). 8-метилпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4(ЗН)-он

Амінову похідну (37 г, 0,24 моль) нагрівали зі зворотним холодильником у надлишку тріетилортоформату (500 мл) впродовж 24 годин. Осад зібрали, промили МТВЕ для одержання вказаної у заголовку сполуки (вихід 90,5 Об). 4-оксо-3,4-дигідропіридо|3,2-4|Іпіримідин-8-карбонова кислота

Колбу з круглим дном і двома горлечками (2 л), обладнану механічною мішалкою, заповнили 98 95 конц. сірчаною кислотою (350 мл, 4-1,98). До суміші обережно додали пірмідинон (35 г, 217 ммоль). Додали порціями дихромат калію (95,8 г, 0,33 моль) до реакційної суміші з підтриманням температури в межах 20-30 С. Реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі впродовж ночі. До реакційної суміші додали подрібнений лід (41,5 кг) малими порціями з підтриманням температури в межах 20-30 "С. Додали порціями карбонат калію до досягнення рівня рН -1. Осад, що утворився, відфільтрували, промили водою та висушили при зниженому тиску для одержання вказаної у заголовку сполуки (вихід 72,4 б). 4-Гідрокси-піридо|3,2-4|Іпіримідин-8-карбоксиламід

Кислотну проміжну речовину (8,3 г, 43 ммоль) розчинили у ДМФ (200 мл), і додали СО (8,8 г,

54 ммоль). Реакційну суміш нагріли до 70 "С, і спостерігали газоутворення. Після завершення газоутворення реакційну суміш нагрівали при тій самій температурі ще годину для одержання прозорого розчину. Додали водний 25 95 розчин аміаку (3О мл, 10 екв.), і реакційну суміш нагрівали при температурі 70 "С впродовж ночі. Реакційну суміш залишили охолоджуватись до кімнатної температури, і розчинник випарили при зниженому тиску. Осад розбавили водою, відфільтрували, промили водою та висушили при зниженому тиску для одержання вказаної у заголовку сполуки (вихід 81,9 Об). он

М 2 с хх су то7то

Метил 4-гідроксипіридоЇ3,4-4|піримідин-8-карбоксилат (І) (Схема 6) 4-оксо-3,4-дигідропіридоЇЗ3,2-4|Іпіримідин-8-карбонову кислоту (39,0 г, 0,20 моль) розчинили у безводному ММР (700 мл), і додали СО (41,3 г, 0,26 моль, 10 екв.). Реакційну суміш нагріли до 70 "С, і спостерігали газоутворення. Після завершення газоутворення реакційну суміш нагрівали при тій самій температурі ще годину для одержання прозорого розчину. Додали метанол (65 г, 2 моль), Її реакційну суміш нагрівали при температурі 70 "С впродовж ночі. Реакційну суміш залишили охолоджуватись до кімнатної температури, і органічний матеріал випав в осад. Його відфільтрували, промили метанолом і висушили при зниженому тиску для одержання вказаної у заголовку сполуки (І) (вихід 75,0 95).

А нм" св? 2

М Ше ! мо Ле

М в) МН, 4-заміщений-аза-хіназолін-8-карбоксамід (І) (Схема 7)

Суміш аза-хіназолін карбоксаміду У (0,21 ммоль), амінової проміжної речовини К (0.21 ммоль) і Б(2К2А007244-1040-4ЕВС-8466-С962465РАОЕОІФИЕА (0,86 ммоль) суспендували у розчиннику (ДМФ(29205АЕБАЕ-С825-4200-820Е-6388ЕЕ868А18!5) або ММР або ДМСО) (2,00 мл) в атмосфері Аг. Реакційну суміш збовтували при КТ впродовж 5 хв. перед додаванням

Р(ФІОАОТ9ЗОБ-1601-4389-9Е82-ВЕТЕЕ24847А5!Ф)УВОР (0,59 ммоль). Реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі впродовж 12 год. Реакційну суміш розбавили водою (10

Зо мл) та екстрагували ЕЮАс (3 х 10 мл). Поєднані органічні речовини висушили над сульфатом натрію і концентрували. Осад очистили зворотнофазною ВЕРХ або Віоїаде для одержання бажаного продукту Г. у вигляді не зовсім білої твердої речовини (11-40 9).

А

М

Нм тв 2

Га | ше !

Мч РА

М о7 Мн,

4-заміщений-аза-хіназолін-8-карбоксамід (М) (Схема 8)

Суміш нозил-захищеного аміну Ю (0,34 ммоль), аза-хіназолін карбоксаміду У (0,44 ммоль і

Д(Ф2А0ОТ244-1040-4ЕВС-8466-С962465ЕАОБОІТЕА (0,68 ммоль) суспендували у ДМСО (3,00 мл) в атмосфері Аг. Реакційну суміш збовтували при КТ впродовж 5 хв. перед додаванням

Р(ФІОАОТ9ЗОБ-1601-4389-9Е82-ВЕТЕЕ24847А5!Ф5)УВОР (0,44 ммоль). Реакційну суміш збовтували при температурі 40 "С впродовж 12 год. Реакційну суміш відфільтрували та очистили або зворотнофазною ВЕРХ, або Віоїаде для одержання бажаної нозил-захищеної проміжної сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини (40-92 9).

До розчину нозил-захищеної проміжної сполуки (0,38 ммоль) у ДМФ(Ф!43ЕЕ6ВО5-60ЕА-4Е81-

В703-088С775РЕО8015) (3,00 мл) додали карбонат калію (1,13 ммоль), і суспензію збовтували 10 хвилин. Додали бензолтіол (1,51 ммоль) через шприц, і розчин ретельно збовтували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш відфільтрували та очистили або зворотнофазною ВЕРХ, або Віоїаде для одержання бажаного продукту М у вигляді білої твердої речовини (65-85 95). в! дл

МН

Нм 2

М | ше ! ен ДУ (в) МН, 4-заміщений-аза-хіназолін-8-карбоксамід (0) (Схема 9)

Суміш Вос-захищеного аміну М (0,53 ммоль), аза-хіназолін карбоксаміду ) (0,53 ммоль),

ПІЕА (1,58 ммоль) і РУВОР (0,79 ммоль) суспендували у ДМСО (2,00 мл) в атмосфері Аг.

Реакційну суміш збовтували при температурі 50С впродовж 18 год. Реакційну суміш розподілили між ЕТОАс (25 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (5 мл), і фази відокремили. Органічну фазу промили 4х водою (5 мл) і соляним розчином. Органічний шар висушили сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували. Реакційну суміш очистили на 51і- де! за допомогою Віоїаде (ЕАС/гексани) для одержання бажаної Вос-захищеної проміжної сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини (26-48 95).

До розчину Вос-захищеної проміжної сполуки (0,12 ммоль) у метанолі (1,5 мл) при кімнатній температурі додали 4Н НОСІ в 1,4-діоксані (0,50 мл), і суспензію збовтували впродовж 1 години.

Зо Реакційну суміш відфільтрували та очистили зворотнофазною ВЕРХ для одержання бажаних продуктів О у вигляді білої твердої речовини (44-72 Об).

А

М

Нм М: и 2

М б дв ! мо Де

М о7 Мн, 4-заміщений-аза-хіназолін-8-карбоксамід (М) (Схема 10)

Суміш метил аза-хіназолін карбоксилату (2,4 ммоль), Д(Ф2А0О07244-14040-4ЕВС-8466-

Сс962465РАОБОІФІЕА (4,8 ммоль) і Р(ІФОАОТ93ОБ-101-4389-9582-ВЕ7ЕРЕ24В47АБІФУВОР (2,9 ммоль) суспендували у ДМСО (10 мл) в атмосфері Аг. Реакційну суміш збовтували при КТ впродовж 10 хв. перед додаванням нозил-захищеного аміну (2,4 ммоль). Реакційну суміш збовтували при температурі 40 "С впродовж ночі. Після охолодження до КТ реакційну суміш розбавили ЕЇОАс і промили насиченим розчином бікарбонату натрію. Відокремлену органічну фазу промили 1М Не (1х), після цього водою (4х) і потім соляним розчином (1х). Органічну фазу висушили над Ма25054, відфільтрували та концентрували у вакуумі для одержання сирої речовини, яку очистили на Віоїаде для одержання бажаної проміжної сполуки складного метилового ефіру у вигляді світло-жовтої піни (50-65 95).

Реакційну суміш проміжної сполуки складного метилового ефіру (1,5 ммоль) у 7Н аміаку в

Меон (12 мл) збовтували при КТ впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували для одержання бажаної нозил-захищеної амідної проміжної речовини (80-85 95).

До розчину нозил-захищеної амідної проміжної сполуки (0,6 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) додали ОВИ (1,8 ммоль) і меркаптооцтову кислоту (0,9 ммоль). Реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували і розчинили у ДХМ, яку промили насиченим розчином бікарбонату натрію, після цього соляним розчином. Органічний шар висушили над сульфатом натрію, відфільтрували та концентрували для одержання сирого продукту. Бажаний амід М потім відокремили розтиранням дихлорметаном для одержання не зовсім білої твердої речовини (70-85 Об).

А

М

НМ тв

М

М тм

І зв, в) МН, 4-заміщений-аза-хіназолін-8-карбоксамід (0) (Схема 11)

Аза-хіназолін карбоксамід У (1,92 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником у фосфорилхлориді (215 ммоль) впродовж 12-18 годин. Після завершення реакційну суміш концентрували у вакуумі роторним випаровуванням. Осад потім перенесли в холодний етилацетат і промили крижаним розчином насиченого бікарбонату натрію. Органічний шар промили соляним розчином, висушили над сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували для одержання бажаної проміжної сполуки біциклічного хлориду у вигляді жовтої твердої речовини (34-94 95).

Амін (8,43 ммоль) суспендували в ацетонітрилі (85 мл) у прозорій, сухій колбі з круглим дном, обладнаній магнітною мішалкою. До цього додали основу Ханіга (50 ммоль) і сульфат натрію (28 ммоль). Одержану суспензію збовтували 5 хвилин, потім додали проміжну сполуку біциклічного хлориду (8,43 ммоль). Реакційну суміш збовтували і нагрівали при температурі

Зо 40"С впродовж 12-18 год. Після завершення реакційну суміш концентрували у вакуумі роторним випаровуванням. Осад очистили флеш-хроматографією на кремнеземі в умовах 20- 5095 етилацетату в гексанах для одержання бажаної проміжної сполуки нітрилу у вигляді світло-жовтої твердої речовини (24-60 Об).

До суміші проміжної сполуки нітрилу (1,37 ммоль) і гідроксиду натрію (5,46 ммоль) в ізопропіловому спирті (5,00 мл) і мінммальному ДМСО (0,5 мл) додали перикис водню (8,2 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш збовтували до завершення реакції. Бажану амідну сполуку С відокремили розведенням реакційної суміші водою (20 мл) і потім відфільтрували тверді речовини (75-95 Об).

А

М

НМ тв 2

Гай | ше !

Мем ДЖ в) МН, 4-заміщений-аза-хіназолін-8-карбоксамід (М) (Схема 11)

До розчину нозил-захищеної амідної проміжної сполуки (5,74 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) додали ОВИ (17,2 ммоль) і меркаптооцтову кислоту (8,61 ммоль). Реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі. Після завершення реакційну суміш концентрували і перенесли в дихлорметан, промили насиченим розчином бікарбонату натрію, а потім соляним розчином.

Потім органічний шар висушили над сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували для одержання сирого продукту. Потім бажаний амід М відокремили розтиранням дихлорметаном для одержання не зовсім білої твердої речовини (57-95 9).

Приклад 2: Синтез сполук за винаходом

Е

;

Е

НМ тм чи

М о7осмн, 4-(3-Трифторметил-бензиламіно)-бензо|а11И1,2,3)гріазин-8-карбоксамід (1)

Сполуку 1 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де З-трифторметил- бензиламін ввели у реакцію з 4-гідроксибензо(|411,2,3|гріазин-8-карбоксамідом для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ-МС (348 (М--1)), "НЯМР(400 МГц, ДМСО-ав): б 9,36-9,33 (т, 2Н), 8,55-8,49 (т, 2Н), 8,04 (5, 1Н), 8,02-7,98 (т, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,72 (а, 1Н), 7,64 (а, 1Н), 7,59- 7,56 (т, 1Н), 5,00 (а, 2Н).

СІ о

НМ

М

І

Ме

М о Мн. 4-((3,4-дихлорбензил)аміно)бензої|9а1(1,2,3)гріазин-8-карбоксамід (2)

Сполуку 2 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де (3,4- дихлорфеніл)метанамін ввели у реакцію з 4-гідроксибензої|41(1,2,3|-тріазин-8-карбоксамідом для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ-МС (350 (М--1))Ї, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Яаб): б 9,37 (5, 1Н), 9,91 (ї, 1Н), 8,54 (а, 1Н), 8,49 (а, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 8,00 (І, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,60 (а,

1Н), 7,40 (а, 1н), 4,90 (а, 1Н).

Щі --

НМ

М й

І

М. "М о Мн. 4-(піридин-3-ілметил)аміно)бензої|41(1,2,3|гріазин-8-карбоксамід (3)

Сполуку З одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де піридин-З-ілметанамін ввели у реакцію з 4-гідроксибензої|41(1,2,3|-тріазин-8-карбоксамідом для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ-МС (281 (М--1)), "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а): б 9,38-9,32 (т, 2Н), 8,66 (5, 1Н), 8,54 (0, 1Н), 8,50-8,48 (т, 2Н), 8,05 (5, 1Н), 7,99 (ї, 1Н), 7,82 (0, 1Н), 7,38-7,35 (т, 1Н), 4,93 (5, 2Н).

СІ в Е

НМ

М ай

І

М. "М ог Мн. 4-((4-хлор-3-(трифторметил)бензил)аміно)бензої|41(1,2,3|гріазин-8-карбоксамід (4)

Сполуку 4 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де (4-хлор-3- (трифторметил)феніл)уметанамін ввели у реакцію з 4-гідроксибензо|4|/1,2,3|-тріазин-8- карбоксамідом для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ-МС (382 (М-1)|, "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО-а): б 9,38-9,32 (т, 2Н), 8,54 (й, 1Н), 8,48 (й, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 8,02-7,98 (т, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,73-7,68 (т, 2Н), 4,96 (й, 2Н). ох

АМ

НМ

М

І

М. "М о Мн. 4-(піридин-2-ілметил)аміно)бензої|41(1,2,3|гріазин-8-карбоксамід (5)

Сполуку 5 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де піридин-2-ілметанамін ввели у реакцію з 4-гідроксибензої|41(1,2,3|-тріазин-8-карбоксамідом для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ-МС (281 (М'-1)), "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а): б 9,40 (5, 2Н), 8,56-8,51 (т,

ЗН), 8,04 (5, 1Н), 8,00 (1), 7,76-7,72 (т, 1Н), 7,40 (а, 1Н), 7,29-7,26 (т, 1Н), 4,99 (а, 2Н).

НМ

М й

І

Мем о Мн. 4-(бензиламіно)бензої|41(1,2,3|гріазин-8-карбоксамід (6)

Сполуку б одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де бензиламін ввели у реакцію з 4-гідроксибензої411,2,3|-тріазин-8-карбоксамідом для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ-МС (280 (М--1)), "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-9): б 9,42 (5, 1Н), 9,31 (І, 1Н), 8,53 (І, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,98 (І, 1Н), 7,41 (9, 2Н), 7,34 (І, 2Н), 7,28-7,24 (т, 1Н), 4,92 (а, 2Н).

Е у Е хх

АМ

НМ

М й

І

М. "М о Мн. 4-((5-(«трифторметил)піридин-2-іл)метил)аміно)бензої941(1,2,3Ігріазин-8-карбоксамід (7)

Сполуку 7 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де (5-(трифторметил)- піридин-2-іл)уметанамін ввели у реакцію з 4-гідроксибензої|41(1,2,3|-тріазин-8-карбоксамідом для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ-МС І349 (М'А1)І, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а): б 9,50 (, 1Н), 9,35 (5, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 8,55 (а, 2Н), 8,16 (аа, 1Н), 8,05-8,01 (т, 2Н), 7,65 (а, 1Н), 5,07 (а, 2Н). :

НМ

М й

І ще о Мн, 4-(4-(трифторметил)бензил)аміно)бензої|а11,2,3)гріазин-8-карбоксамід (8)

Сполуку 8 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де (4- (трифторметил)феніл)уметанамін ввели у реакцію з 4-гідроксибензо|4|/1,2,3|-тріазин-8- карбоксамідом для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ-МС ІЗ348 (М1)), "Н ЯМР (400

МгГу, ДМОО-а): б 9,40-9,37 (т, 2Н), 8,56-8,51 (т, 2Н), 8,05 (5, 1Н), 8,01 (її, 1Н), 7,70 (а, 2Н), 7,62 (а, 2Н), 4,99 (а, 2Н).

Кк 7

НМ

М

І ще о Мн. 4-(3-фторбензил)аміно)бензої|4|(1,2,3|гріазин-8-карбоксамід (9)

Сполуку 9 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де (3-фторфеніл)метанамін ввели у реакцію з 4-гідроксибензої|41(1,2,3|-тріазин-8-карбоксамідом для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ-МС (298 (М--1)Ї), "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 9,39 (в, 1Н), 9,32 (5, 1Н), 8,55-8,50 (т, 2Н), 8,05 (5, 1Н), 7,99 (І, 1Н), 7,41-7,35 (т, 1Н), 7,26-7,23 (т, 2Н), 7,11-7,09 (т, 1Н), 4,93 (9, 2Н).

СІ зл

НМ щ/

М

І

М. "М

І МФ) (5)-4-((2-(азетидин-1-іл)-1-(4-хлор-3-метоксифеніл)етил)аміно)-бензога| П1,2,3|гріазин-8- карбоксамід (10)

Сполуку 10 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де (5)-2-(азетидин-1-іл)-1-(4- хлор-З-метоксифеніл)етанамін ввели у реакцію з 4-гідроксибензо|4|/1,2,3|-тріазин-8- карбоксамідом для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ-МС І413 (М--1))|), "Н ЯМР (400

МГц, ДМСОСО-аб): б 10,01 (5, 1Н), 9,29 (5, 1Н), 9,08 (й, 1Н), 8,58 (й, 2Н), 8,08 (ї, 2Н), 7,44 (й, 2Н), 7,15 (аа, 1н), 6,05-6,00 (т, 1Н), 4,44-4,41 (т, 1Н), 4,26-4,22 (т, 1Н), 4,21-4,05 (т, 2Н), 3,89 (5,

ЗН), 3,80-3,74 (т, ЗН), 2,49-2,40 (т, 2Н).

СІ о.

М

НМ 7

М

І

Ме

М нм о (5)-4-(1-(4-хлор-3-метоксифеніл)-2-(диметиламіно)етил)аміно)-бензо|4111,2,3|гріазин-8- карбоксамід (11)

Сполуку 11 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де (5)-1-(4-хлор-3- метоксифеніл)-М2,М2-диметилетан-1і,2-діамін ввели у реакцію з 4-гідроксибензо|41|(1,2,31-

тріазин-8-карбоксамідом для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ-МС (401 (МА, НН

ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): 6 9,51 (5, 1Н), 9,27 (5, 1Н), 9,09 (й, 1Н), 8,58 (ад, 2Н), 8,08 (ї, 2Н), 7,44 (9, 2Н), 7,18 (аа, 1), 6,26 (ї, 1Н), 3,89 (5, ЗН), 3,83-3,76 (т, 1Н), 3,62-3,57 (т, 1Н), 2,92 (а, 6Н).

Е

КЕ

Е

М ню М,

М

М х !

М м с) (5)-4-(2-(азетидин-1-іл)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)феніл)етил)аміно)бензоїга)

П1,2,3|гріазин-8-карбоксамід (12)

Сполуку 12 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксибензої|а1(11,2,31- тріазин-8-карбоксамід ввели у реакцію З (5)-2-(азетидин-1-іл)-1-(4-фтор-3- (трифторметил)феніл)етанаміном для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |435 (М.-1)|.

СІ Е Е

Е ї

НМ й

М

І

М. Ті

М нм то (5)-4-(1-(4-хлор-3-«(трифторметил)феніл)-2-(диметиламіно)етил)аміно)бензо-

ІЧП,2,3)гріазин-8-карбоксамід (13)

Сполуку 13 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де (5)-1-(4-хлор-3- (трифторметил)феніл)-М2, М2-диметилетан-1 2-діамін ввели у реакцію З 4- гідроксибензої|41|(1,2,3|гріазин-8-карбоксамідом для одержання вказаної у заголовку сполуки.

РХ-МС |439 (М--1)), "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б 9,61 (Бг5, 1Н), 9,23 (5, 1Н), 9,17 (5, 1Н), 8,58 (5, 2Н), 8,19 (5, 1Н), 8,08 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,92 (5, 1Н), 7,78 (й, 9-7,2 Гу, 1Н), 6,34 (5, 1Н), 3,83- 3,63 (т, 2Н), 2,91 (5, 6Н).

СІ Е

Е

Е

ЧИ

НМ

М

І

М. во

М

НЬМ в)

(5)-4-((2-(азетидин-1-іл)-1-(4-хлор-3-«(трифторметил)феніл)етил)аміно)бензоїа) (1,2,3|гріазин- 8-карбоксамід (14)

Сполуку 14 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де (5)-2-(азетидин-1-іл)-1-(4- хлор-3-«(трифторметил)феніл)етан-1-амін ввели у реакцію з 4-гідроксибензої|41|(1,2,3|-тріазин-8- карбоксамідом для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ-МС |І451 (М1)), "Н ЯМР (400

МгГу, ДМСОСО-аб): б 9,30 (5, 1Н), 8,87 (а, 1Н), 8,63 (й, 1Н), 8,54 (а, 1Н), 8,05-8,01 (т, ЗН), 7,81 (й,, 1Н), 7,70 (а, 1Нн), 5,59 (а, 1Н), 3,21-3,14 (т, 4Н), 3,02 (І, 1Н), 2,99-2,78 (т, 1Н), 1,92 (ї, 2Н).

СІ

СІ

М

НМ то

М й

І

М. "М нм то (5)-4-(1-(3,4-дихлорфеніл)-2-(диметиламіно)етил)аміно)бензої41(1,2,3Ігріазин-8-карбоксамід (15)

Сполуку 15 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де (5)-1-(3,4-дихлорфеніл)-

М2,М2-диметилетан-і,2-діамін ввели у реакцію з 4-гідроксибензо|9| (1,2,3|-тріазин-8- карбоксамідом для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ-МС (407 (М-1))|), "Н ЯМР (400

МгГу, ДМОО-аб): б 9,63 (5, 1Н), 9,24 (5, 1Н), 9,12 (0, 1Н), 8,59-8,56 (т, 2Н), 8,10-8,06 (т, 2Н), 7,95 (9, 1), 7,69 (а, 1Н), 7,60 (аа, 1), 6,25 (ї, 1Н), 3,80 (ї, 1Н), 3,61-3,59 (т, 1Н), 2,91 (а, 6Н).

СІ

2, щи

М

М и М с) (5)-4-((2-(азетидин-1-іл)-1-(3,4-дихлорфеніл)етил)аміно)бензої|41(1,2,3)гріазин-8-карбоксамід (16)

Сполуку 16 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де (5)-2-(азетидин-1-іл)-1- (3,4-дихлорфеніл)етанамін ввели у реакцію з 4-гідроксибензо|а| (1,2,3)гріазин-8-карбоксамідом для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ-МС 1417 (М--1)|.

СІ до у

НМ то

М

І

М. "М

Р ШК) (5)-4-(1-(4-хлор-3-ціанофеніл)-2-(диметиламіно)етил)аміно)-бензо|41(11,2,3|гріазин-8- карбоксамід (17)

Сполуку 17 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де (5)-5-(1-аміно-2- (диметиламіно)етил)-2-хлорбензонітрил ввели у реакцію з 4-гідроксибензо |4|(/1,2,3|-тріазин-8- карбоксамідом для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ-МС 1397 (М'-1)), "Н ЯМР (400

МгГу, ДМОО-аб): б 9,31 (5, 1Н), 8,81 (а, 1Н), 8,63 (й, 1Н), 8,55 (а, 1Н), 8,15 (а, 1Н), 8,05-8,01 (т, 2Н), 7,88 (аа, 1Н), 7,72 (0, 1), 5,78 (а, 1Н), 2,95-2,89 (т, 1Н), 2,62-2,58 (т, 1Н), 2,24 (5, 6Н). сі до ь !

НМ Я,

М

І

Мем

НМ со (5)-4-((2-(азетидин-1-іл)-1-(4-хлор-3-ціанофеніл)етил)аміно)бензої9411И1,2,3)гріазин-8- карбоксамід (18)

Сполуку 18 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де (5)-5-(1-аміно-2- (азетидин-1-іл)етил)-2-хлорбензонітрил ввели у реакцію з 4-гідроксибензо |4|1,2,3|-тріазин-8- карбоксамідом для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ-МС 408 (М--1)), "Н ЯМР (400

МГц, ДМСОСО-аб): б 9,31 (5, 1Н), 8,82 (й, 1Нн), 8,63 (а, 1Н), 8,55 (й, 1Н), 8,12 (а, 1Н), 8,03 (ї, 2Н), 7,85 (да, 1), 7,72 (а, 1Н), 5,54 (а, 1Н), 3,21-3,12 (т, 4Н), 3,02-2,97 (т, 1Н), 2,83-2,79 (т, 1Н).

СІ ЕЕ

Е

Е хе о ня

Її

СА

НьМ (о; (!)-4-(2-(азетидин-1-іл)-1-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл)етил)аміно)піридої|4,3-а піримідин-8-карбоксамід (19)

Сполуку 19 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де (К)-2-(азетидин-1-іл)-1-(4- хлор-3-«трифторметил)феніл)етанамін ввели у реакцію з 4-гідроксипіридо|4,3-4|піримідин-8-

карбоксамідом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХ-МС (451 (М--1)), "Н ЯМР (400 МГц, Хлорформ-4) б 10,43 (5, 1Н), 9,75 (5, 1Н), 9,59 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,48 (0, 2Н), 6,12 (5, 1Н), 5,18 (0, 1), 3,25 (д9, 4Н), 3,05 - 2,89 (т, 2Н), 2,14 (р, 2Н).

СІ Е

Е ча

НМ

МИ М

-

Фо

НьМ (в) (5)-4-((2-(азетидин-1-іл)-1-(4-хлор-3-«(трифторметил)феніл)етил)аміно)піридої|4,3-а піримідин-8-карбоксамід (20)

Сполуку 20 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де (5)-2-(азетидин-1-іл)-1-(4- хлор-3-«трифторметил)феніл)етанамін ввели у реакцію з 4-гідроксипіридо|4,3-4|піримідин-8- карбоксамідом для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ-МС |451 (М--1)), "Н ЯМР (400

МГц, Хлорформ-а) б 10,43 (5, 1Н), 9,75 (5, 1Н), 9,59 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,48 (а, 2Н), 6,12 (5, 1Н), 5,18 (а, 1Н), 3,25 (да, 4Н), 3,05 - 2,89 (т, 2Н), 2,14 (р, 2Н). с

Е

МН

Р НМ

М

І)

Му нам со 4-(4-(3-"'трифторметил)феніл)піперидин-3-іл)ламіно)бензої41(1,2,3)гріазин-8-карбоксамід (21)

Сполуку 21 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 9, де 4-гідрокси- бензо|4|11,2,3|гріазин-8-карбонової кислоти амід ввели у реакцію з терт-бутил З3-аміно-4-(3- (трифторметил)феніл)піперидин-1-карбоксилатом для одержання вказаної у заголовку сполуки.

РХ-МС 1417 (МАН), "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,24 (5, 1Н), 8,98 (й, 1Н), 8,84 (І, 1Н), 8,54 (а, 1Н), 8,50 (а, 1Н), 8,30 (й, 1Н), 8,04 - 7,89 (т, 2Н), 7,67 (5, 1Н), 7,59 (І, 1Н), 7,45 (а, 2Н), 542 - 5,26 (т, 1Н), 3,64 (а, 1Н), 3,49 (а, 1Н), 3,35 (9, 1Н), 3,23 - 2,90 (т, 2Н), 2,52 - 2,00 (т, 2Н).

Е

Е.

МН ню

М

І

Моя нм со

4-(4-(4-(трифторметил)феніл)піперидин-3-іл)ламіно)бензої41(1,2,3)гріазин-8-карбоксамід (22)

Сполуку 22 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 9, де 4-гідрокси- бензо|4|11,2,3|гріазин-8-карбонової кислоти амід ввели у реакцію з терт-бутил З3-аміно-4-(4- (трифторметил)феніл)піперидин-1-карбоксилатом для одержання вказаної у заголовку сполуки.

РХ-МС |417 (МА-Н)), "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9.21 (5, 1Н), 9,04 - 8,92 (т, 1Н), 8,61 - 8,43 (т, ЗН), 8,11 - 7,92 (т, 2Н), 7,72 (ад, 1Н), 7,64 - 7,46 (т, 5Н), 5,58 - 5,44 (т, 1Н), 3,71 - 3,44 (т,

АН), 3,30 - 3,09 (т, 1Н), 2,81 - 2,60 (т, 1Н), 2,08 (а, 1Н).

Е оо

МН

НИ

М Му що о Мн, 4-ІД-(3-Хлор-4-фтор-феніл)-піперидин-3-іламіно|-піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-8-карбоксамід (23)

Сполуку 23 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 9, де 4-гідрокси-піридоїЇ3,2-

Фпіримідин-8-карбонової кислоти амід ввели у реакцію з терт-бутил З3-аміно-4-(З-хлор-4-фтор- феніл)піперидин-1-карбоксилатом для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ-МС 1401 (МАН). с

Е

МН

Й НМ

МО М що

НМ то 4-(4-(3--трифторметил)феніл)піперидин-3-іл)іаміно)піридоЇЗ3,2-4|Іпіримідин-8-карбоксамід (24)

Сполуку 24 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 9, де 4-гідрокси-піридоїЇ3,2-

ФІпіримідин-8-карбонової кислоти оамід ввели у реакцію з терт-бутил 3-аміно-4-(3- (трифторметил)феніл)піперидин-1-карбоксилатом для одержання вказаної у заголовку сполуки.

РХ-МС 417 (МаАН)), "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,78 (а, 1Н), 9,06 (а, 1Н), 9,03 - 8,95 (т, 1Н), 8,90 (а, 1н), 8,88 - 8,73 (т, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 8,32 (а, 1Н), 8,16 (й, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,43 (а, 2н), 5,22 -5,02 (т, 1Н), 3,60 - 3,38 (т, ЗН), 3,14 (д, 1Н), 2,99 (д, 1Н), 2,54 (0, 1Н), 2,08 (а, 2Н).

Е

Е.

МН

Нию

М М що

НМ то

Зо 4-(4-(4-(трифторметил)феніл)піперидин-3-іл)іаміно)піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-8-карбоксамід (25)

Сполуку 25 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 9, де 4-гідрокси-піридоїЇ3,2-

ФІпіримідин-8-карбонової кислоти оамід ввели у реакцію з терт-бутил 3-аміно-4-(4- (трифторметил)феніл)піперидин-1-карбоксилатом для одержання вказаної у заголовку сполуки.

РХ-МС |417 (МААН)), "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,77 (й, 1Н), 8,99 (а, 1Н), 8,93 - 8,82 (т, 1Н), 8,82 - 8,70 (т, 1Н), 8,65 (й, 1Н), 8,36 (9, 2Н), 8,16 (а, 1Н), 7,48 (І, 4Н), 5,37 - 5,21 (т, 1Н), 3,75 - 3,42 (т, 1Н), 3,26 - 3,06 (т, 1Н), 2,02 (8, 1Н).

Е

Е Е

Е

МН нм

М й і сх нм о 4-((5)-1-(3-Фтор-4-трифторметил-феніл)-2-метиламіно-етиламіно|-піридоЇЗ3,2-4| піримідин-8- карбонової кислоти амід (26)

Сполуку 26 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 8, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (б) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(3-фтор-4-трифторметил- феніл)-етил|-М-метил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС (409 (МН); НН ЯМР (400 МГц, дмесо-авб) б 9,92 (5, 1Н), 9,20 (5, 1Н), 9,01 (ад, 9У-4,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,54 (й, 9-1,7 Гу, 1Н), 8,45 - 8,34 (т, 1Н), 8,25 -8,10 (т, 1Н), 7,72 (І, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9-12,1 Гу, 1Н), 7,49 (а, 9-81 Гу, 1Н), 5,53 (ї, У-6,5 Гц, 1Н), 3,21 - 3,08 (т, 1Н), 3,05 - 2,88 (т, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 2,01 (5, 1Н).

Е о)

ЧИ

НИ

МУ с сх нм то 4-((5)-2-Азетидин-1-іл-1-(4-трифторметил-феніл)-етиламіно|-піридоїЇ3,2-а)| піримідин-8- карбонової кислоти амід (27)

Сполуку 27 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (С) ввели у реакцію з (5)-2-азетидин-1-іл-1-(4--трифторметил-феніл)- етиламіну дигідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС |417 (М--Н)І; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,92 (й, 9-3,4 Гц, 1Н), 9,11 (а, У-7,9

Гу, 1Н), 9,01 (да, 9У-4,5, 1,0 Гу, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,38 (аа, 9У-4,5,1,0 Гц, 1Н), 8,16 (а, 9-3,4 Гц, 1Н), 7,83 - 7,50 (т, ЗН), 5,36 (9, 9-7,2 Гу, 1Н), 3,21 - 2,99 (т, 4Н), 2,84 (да, 9У-12,0, 5,6 Гц, 1Н), 1,92

Коо) (р, У-6,9 Гц, 2Н).

Е

Вг

Мн

НМ па ще

НМ 6) 4-((5)-1-(3-Бром-4-фтор-феніл)-2-метиламіно-етиламіно|-піридо|3,2-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти амід (28)

Сполуку 28 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 8, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (б) ввели у реакцію з М-(5)-2-Аміно-2-(3-бром-4-фтор-феніл)-етил|-

М-метил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді бежевої твердої речовини. РХ/МС І419 (МАН); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,90 (5, 1Н), 9,40 (а, 1Н), 9,02 (аа, 1,9 Гц, 1Н), 8,60 (а, 1н), 8,40 (аа, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,04 - 7,76 (т, 1Н), 7,55 (даа, 4,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,36 (Ід, 1Н), 5,88 - 5,57 (т, 1Н), 3,48 (Ї, 1Н), 3,21 (аа, тн), 2,54 (9, 1Н), 2,50 (5, ЗН).

Е

Е Е

Е

МН

НИ

М с ул

НМ ІФ) 4-((5)-2-Етиламіно-1-(3-фтор-4-трифторметил-феніл)-етиламіно|-піридоЇ3,2-4| піримідин-8- карбонової кислоти амід (29)

Сполуку 29 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 8, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (б) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(3-фтор-4-трифторметил- феніл)-етил|-М-етил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ/МС |І423 (М-Н)|; "Н ЯМР (400

МгГу, ДМОО-аб) б 9,93 (а, 9У-3,7 Гц, 1Н), 9,25 (й, У-7,8 Гу, 1Н), 9,01 (а, 9-4,5 Гц, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,39 (й, 9-4,5 Гц, 1Н), 8,19 (а, 9-3,8 Гу, 1Н), 7,73 (І, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,62 (а, 9-12,0 Гц, 1Н), 7,49 (а, 98,1 ГЦ, 1), 5,51 (4, 9У-4,9 Гц, 1Н), 3,20 (аа, 9У-12,5, 8,1 Гц, 1Нн), 3,03 (аа, У-12,4, 5,2 Гц, 1Н), 2,70 - 2,53 (т, 2Н), 0,99 (ї, 927,1 Гц, ЗН).

Е

Вг ; с

НМ

М Ж ще нм (в; 4-((5)-1-(3-Бром-4-фтор-феніл)-2-етиламіно-етиламіно|-піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти амід (30)

Сполуку 30 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 8, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (С) ввели у реакцію з М-(5)-2-Аміно-2-(3-бром-4-фтор-феніл)-етил|-

М-етил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС |434 (МАН); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,90 (5, 1Н), 9,36 (5, 1Н), 9,02 (й, 9-4,5 Гц, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,40 (а, 9-4,4 Гц, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,87 (9, 9-4,9 Гц, 1Н), 7,53 (а, 95,5 Гу, 1Н), 7,35 (І, 9-8,7 Гц, 1Н), 5,78 - 5,51 (т, 1Н), 3,55 - 3,36 (т, 1Н), 3,23 - 3,10 (т, 1Н), 2,93 - 2,69 (т, 2Н), 1,08 (І, 9-7,0 Гц, ЗН). от

Е

Нм -фУ мя і ще ни Шо) 4А-((5)-1--2,5-Дифтор-4-метокси-феніл)-2-етиламіно-етиламіно|-піридої3,2-а| піримідин-8- карбонової кислоти амід (31)

Сполуку 31 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 8, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (С) ввели у реакцію з М-((5)-2-аміно-2-(2,5-дифтор-4-метокси-феніл)- етил|-М-етил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ/МС |403 (МАН)|; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) б 9,94 (5, 1Н), 9,03 (а, У-26,0 Гу, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,37 (й, У-4,5 Гц, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,40 (ад, 9-12,1, 7,0 Гц, 1Н), 7,09 (ай, 9У-11,5, 7,3 Гу, 1Н), 5,69 (5, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 3,13 (аа, уУ12,3, 8,5 Гц, 1Н), 2,91 (ай, 9У-12,4, 5,2 Гц, 1Н), 2,63 - 2,53 (т, 2Н), 1,85 (5, 1Н), 0,97 (І, 957,1 Гц,

ЗН). от

Е

Нм то

М с і сх ни ІФ);

4-((5)-1--2,5-Дифтор-4-метокси-феніл)-2-метиламіно-етиламіно|-піридої|3,2-а) піримідин-8- карбонової кислоти амід (32)

Сполуку 32 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 8, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (С) ввели у реакцію з М-((5)-2-аміно-2-(2,5-дифтор-4-метокси-феніл)- етил|-М-метил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС |З89 (М'АН)І; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,03 - 9,86 (т, 1Н), 9,04 (5, 1Н), 8,98 (0, 9-4,5 Гц, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,37 (й, 9-4,5 Гу, 1Н), 8,24 - 8,07 (т, 1Н), 7,42 (аа, 9-12,1, 7,0 Гц, 1Н), 7,09 (да, 9У-11,5, 7,2 Гц, 1Н), 5,72 (5, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 3,11 (ад, 9У-12,3, 8,5 Гу, 1Н), 2,85 (ай, 9У-12,4, 5,3 Гу, 1Н), 2,54 (5, 1Н), 2,30 (5, ЗН).

СІ й Е

І Е

НМ

М й

Се ща

Н.М о 4-((5)-1-(4-Хлор-3-трифторметил-феніл)-2-етиламіно-етиламіно|-піридо|3,2-4| піримідин-8- карбонової кислоти амід (33)

Сполуку 33 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 8, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (Сб) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(4-хлор-З-трифторметил- феніл)-етил|-М-етил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді бежевої твердої речовини. РХ/МС |І439 (М-А-Н)); "Н ЯМР (400 МГц, дмсо-авб) б 9,92 (5, 1Н), 9,27 (5, 1Н), 9,00 (а, 9-4,5 Гу, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,38 (й, 9-4,5 Гц, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 8,00 (а, 9-1,8 Гц, 1), 7,76 (аа, 9У-8,3, 1,9 Гу, 1Н), 7,66 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 5,51 (5, 1Н), 3,17 (аа, 9-12,4, 8,0 Гц, 1Н), 3,00 (аа, У-12,4, 5,6 Гц, 1Н), 2,60 - 2,55 (т, 2Н), 2,54 (5, 1Н), 0,97 (ї,

У7и1 Гу, ЗН).

Кф;

Е с

МН ни

М с і сх ни (в); 4-((5)-2-Етиламіно-1-(3-фтор-5-трифторметил-феніл)-етиламіно|-піридоЇ3,2-4| піримідин-8- карбонової кислоти амід (34)

Сполуку 34 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 8, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Зо Фпіримідин-8-карбоксамід (б) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(3-фтор-5-трифторметил- феніл)-етил|-М-етил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ/МС |423 (МАН); "Н ЯМР (400

МгГу, ДМОО-аб) б 9,92 (5, 1Н), 9,24 (5, 1Н), 9,01 (а, 9У-4,5 Гц, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,38 (й, 9-44 Гу, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,74 (в, 1Н), 7,66 (а, 9-9,8 Гц, 1Н), 7,53 (й, 9-8,9 Гц, 1Н), 5,73 - 5,28 (т, 1Н), 3,28 (5, 1Н), 3,23 - 3,10 (т, 1Н), 3,06 - 2,93 (т, 1Н), 2,56 (а, 9-71 Гу, 2Н), 0,97 (І, 9-72 Гц, ЗН).

Вк

Е

Е

МН ни

М с і ще нм То 4-((5)-1-(3-Фтор-5-трифторметил-феніл)-2-метиламіно-етиламіно|-піридоЇЗ3,2-4| піримідин-8- карбонової кислоти амід (35)

Сполуку 35 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 8, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (б) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(3-фтор-5-трифторметил- феніл)-етил|-М-метил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС 1409 (МАН); НН ЯМР (400 МГц, дмсо-авб) б 9,92 (5, 1Н), 9,25 (5, 1Н), 9,01 (а, 9-4,5 Гу, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,38 (й, 9-4,5 Гц, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,74 (в, 1Н), 7,67 (й, 9-9,3 Гц, 1Н), 7,53 (а, 9-8,7 Гу, 1Н), 5,57 (5, 1Н), 3,15 (да, у-12,3, 8,3 Гц, 1Н), 2,95 (ай, У-12,3, 5,5 Гц, 1Н), 2,30 (5, ЗН).

СІ

А,

НМ

М с ще ще нм ОТО 4А-((5)-2-Азетидин-1-іл-1-(4-хлор-феніл)-етиламіно|-піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти амід (36)

Сполуку 36 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (С) ввели у реакцію з (5)-2-Азетидин-1-іл-1-(4-хлор-феніл)-етиламіну дигідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХ/МС |З83(МН)|; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б 9,94 (5, 1Н), 9,27 - 8,84 (т, 2Н), 8,53 (5, 1Н), 8,37 (0, 9-44 Гу, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,49 (а, 9У-8,4 Гу, 2Н), 7,36 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 5,37 - 4,98 (т, 2Н), 3,16 - 2,94 (т, ЗН), 2,78 (ад, 9У-11,9, 5,3 Гц, 1Н), 2,07 - 1,65 (т, 2Н).

В),

НМ

М 2 ще намОТо 5О0

4А-((5)-2-Азетидин-1-іл-1-(4-ізопропіл-феніл)-етиламіно|-піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти амід (37)

Сполуку 37 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (б) ввели у реакцію з (5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-ізопропіл-феніл)- етиламіну дигідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХ/МС (391(МН)); ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б 9,97 (5, 1Н), 9,38 - 8,87 (т, 2Н), 8,53 (5, 1Н), 8,37 (й, 9-4,4 Гц, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,37 (й, 9-8,0 Гу, 2Н), 7,17 (а, У-8,0

Гу, 2Н), 5,60 - 4,97 (т, 1Н), 3,16 - 2,99 (т, 5Н), 2,89 - 2,77 (т, 1Н), 2,74 (да, 9-11,9, 4,9 Гц, 1Н), 2,02 -1,72 (т, 2Н), 1,16 (а, 9-6,8 Гц, 6Н).

КО Я

Е

М

Нм 7

М с ще нм Ото 4А-((5)-2-Метиламіно-1-(4-трифторметил-феніл)-етиламіно|-піридоЇЗ,2-4|піримідин-8- карбонової кислоти амід (38)

Сполуку 38 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 8, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (С) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(4-трифторметил-феніл)-етилі-

М-метил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС 391 (М-А-Н)); "Н ЯМР (500 МГц, ДМСОСО-аб) б 9,93 (5, 1Н), 9,21 (5, 1Н), 9,00 (й, 9-44 Гц, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,38 (й, 9У-4,4 Гц, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,68 (5, 4Н), 5,53 (5, 1Н), 3,20 - 3,07 (т, 1Н), 2,94 (ад, 9-12,2, 4,9 Гу, 1Н), 2,30 (5, ЗН). з

Нм й

М с і и, нм о 4-((5)-1-(4-Ізопропіл-феніл)-2-метиламіно-етиламіно|-піридоЇЗ3,2-4|піримідин-8-карбонової кислоти амід (39)

Сполуку 39 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 8, де суміш 4-гідрокси- піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-8-карбоксиламіду (б) і 4-гідрокси-піридоїЇ3,4-а| піримідин-8- карбоксиламіду (Н) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(4-ізопропіл-феніл)-етил|-М-метил-4-нітро- бензолсульфонаміду гідрохлоридом. Вказану у заголовку сполуку відокремили як основний

Зо продукт (білу тверду речовину). РХ/МС І365 (М-А-Н)|; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб6) б 9,92 (5, 1Н), 9,47 (а, 2-8,6 Гц, 1Н), 9,03 (а, 9У-4,3 Гц, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 8,41 (а, 9-4,3 Гц, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,43 (94, 9-81 Гц, 2Н), 7,25 (а, 9-81 Гц, 2Н), 5,92 - 5,76 (т, 1Н), 3,89 - 3,65 (т, 1Н), 3,39 (а, 9-12,6 Гу, 1Н), 2,94 - 2,81 (т, 1Н), 2,61 (5, ЗН), 1,16 (а, 9-68 Гц, 6Н).

у,

Нм й ке са і

М они

НА ІФ); 4-((5)-1-(4-Ізопропіл-феніл)-2-метиламіно-етиламіно|-піридоЇ3,4-4|піримідин-8-карбонової кислоти амід (40)

Сполуку 40 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 8, де суміш 4-гідрокси- піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-8-карбоксиламіду (б) і 4-гідрокси-піридоїЇ3,4-а| піримідин-8- карбоксиламіду (Н) ввели у реакцію з М-(5)-2-Аміно-2-(4-ізопропіл-феніл)-етил|-М-метил-4- нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом. Вказану у заголовку сполуку відокремили як менший продукт (білу тверду речовину). РХ/МС ІЗ65 (МАН); "Н ЯМР (500 МГц, ДМСОО-а6) 5 9,14 (5, 2Н), 8,82 - 8,58 (т, 2Н), 8,40 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,42 (й, 9-7,68 Гц, 2Н), 7,26 (а, 9-7,9 Гу, 2Н), 6,52 (5, 1Н), 5,89 (5, 1Н), 3,68 - 3,54 (т, 1Н), 3,51 - 3,43 (т, 1Н), 2,98 - 2,78 (т, 1Н), 2,65 (5, ЗН), 1,17 (й, 96,6 Гц, 6Н).

СІ є Е зу

НМ с

М с і ук нм То 4-((5)-2-Азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-трифторметил-феніл)-етиламіно|-піридо/3,2-4| піримідин- 8-карбоксамід (41)

Сполуку 41 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 8, де 4-гідрокси-піридоїЇ3,2-

ФІпіримідин-д-карбоксиламід (05) ввели у реакцію з (5)-2-(азетидин-1-іл)-1-(4-хлор-3- (трифторметил)феніл)етанаміну дигідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді не дуже білої твердої речовини. РХ/МС |451 (М--Н)); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,93 (5, 1Н), 9,20 (5, 1Н), 9,01 (а, 1), 8,56 (а, 1Н), 8,39 (аа, 1Н), 8,20 (а, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,80 (а, 1Н), 7,68 (й, 1Н), 5,38 (Її, 1Н), 3,11 (ааа, 5Н), 2,84 (да, 1), 1,93 (р, 2Н). ІСво р/056К: 1,6 нмоль,

АКІ: 11 нмоль.

СІ ї Е

Е

М

НМ й хе са

Я М ще

НМ о 4-((5)-1-(4-Хлор-3-трифторметил-феніл)-2-метиламіно-етиламіно|-піридоЇ3,4-4| піримідин-8- карбонової кислоти амід (42)

Сполуку 42 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 8, де суміш 4-гідрокси- піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-8-карбоксиламіду (б) і 4-гідрокси-піридоїЇ3,4-а| піримідин-8- карбоксиламіду (Н) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(4-хлор-З3-трифторметил-феніл)-етил|-М- метил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом. РХ/МС |425 (МАН); НН ЯМР (500 МГц,

ДМСО-аб) б 9,92 (5, 1Н), 9,28 (5, 1Н), 9,00 (а, 9-4,5 Гц, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,38 (й, У-4,5 Гц, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,77 (й, У-7,4 Гц, 1Н), 7,67 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 5,64 - 5,44 (т, 1Н), 3,20 - 3,09 (т, 1Н), 3,04 - 2,88 (т, 1Н), 2,30 (5, ЗН).

Е Е

ЕЕ ОТО

Е

М нм Ве

М с ще нм То 4А-((5)-1-(3,4-Вів-трифторметил-феніл)-2-метиламіно-етиламіно|-піридо|3,2-а) піримідин-8- карбоксиламід (43)

Сполуку 43 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (С) ввели у реакцію з М-((5)-2-Аміно-2-(3,4-біс-трифторметил-феніл)- етил|-М-метил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС І459 (Ме-Н))|; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,90 (5, 1Н), 9,34 (5, 1Н), 9,02 (0, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,39 (а, 1Н), 8,18 (а, 2Н), 7,98 (9, 2Н), 5,62 (5, 1Н), 3,16 (аа, 1Н), 3,00 (аа, 1Нн), 2,32 (а, ЗН).

СІ

НМ Ве

М М и, нм |в)

4А-((5)-1-(4-Хлор-3-метил-феніл)-2-метиламіно-етиламіно|-піридо|Ї3,2-4|Іпіримідин-8- карбонової кислоти амід (44)

Сполуку 44 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 8, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (б) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(4-хлор-3-метил-феніл)-етил|-

М-метил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС ІЗ371 (МаА-Н)І; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б 9,95 (5, 1Н), 9,08 (5, 1Н), 8,99 (й, 9-4,3 Гц, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,37 (а, 9-4,3 Гц, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,43 (в, 1Н), 7,34 (90, 9-82 Гу, 1Н), 7,29 (а, 9-81 Гц, 1Н), 5,54 - 5,26 (т, 1Н), 3,21 - 3,03 (т, 1Н), 3,00 - 2,77 (т, 1Н), 2,30 (5, 6Н), 1,78 (5, 1Н).

СІ з, нм й

М 2 и нм То 4-((5)-1-(4-Хлор-феніл)-2-метиламіно-етиламіно|-піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти амід (45)

Сполуку 45 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 8, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (б) ввели у реакцію з М-((5)-2-аміно-2-(4-хлор-феніл)-етил|-М-метил- 4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС (357 (МАН).

СІ

І

НМ

М А се ще

Н.М о 4А-((5)-2-Азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-метил-феніл)-етиламіно|-піридої|З3,2-4|піримідин-8- карбонової кислоти амід (46)

Сполуку 46 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (5) ввели у реакцію з (5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-метил-феніл)- етиламіну дигідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХ/МС 1397 (МН); "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б 9,95 (5, 1Н), 9,01 (5, 1Н), 8,99 (й, 9-4,5 Гу, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,37 (й, 94,5 Гц, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,39 - 7,24 (т, 2Н), 5,34 - 5,17 (т, 1Н), 3,20 - 2,98 (т, 5Н), 2,83 - 2,71 (т, 1Н), 2,29 (в, ЗН), 2,01 - 1,84 (т,

Коо) 1Нн).

М

Ії

СІ чи,

ІК! пас ще нім То 4-((5)-2-Азетидин-1-іл-1-(З-хлор-4-ціано-феніл)-етиламіно|-піридоЇЗ,2-4|Іпіримідин-8- карбонової кислоти амід (47)

Сполуку 47 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (5) ввели у реакцію з 4-((5)-1-аміно-2-азетидин-1-іл-етил)-2-хлор- бензонітрилу гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС |1409 (М-е-Н)|; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,90 (5, 1Н), 9,16 (а, 1Н), 9,03 (а, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,40 (й, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,93 (а, 1Н), 7,66 (а, 1Н), 5,35 (5, 1Н), 3,27 - 2,97 (т, 2Н), 2,88 (а, 2Н), 2,01 - 1,83 (т, 4Н).

Е Е

Е

В)

НМ

М М щх Ж в ни (в) 4А-((5)-2-Азетидин-1-іл-1-(З3-дифторметил-4-фтор-феніл)-етиламіно|-піридоїЇЗ3,2-4|піримідин-8- карбонової кислоти амід (48)

Сполуку 48 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (С) ввели у реакцію з (5)-2-азетидин-1-іл-1-(З-дифторметил-4-фтор- феніл)-етиламіну гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС 409 (МН)|; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,93 (5, 1Н), 9,09 (а, 1Н), 9,02 (а, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,39 (й, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,58 (Ї, 1Н), 7,52 (й, 1Н), 7,45 (9, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 5,34 (ад, 1Н), 3,20 - 3,02 (т, 4Н), 2,84 (ад, 2Н), 1,99 - 1,85 (т, 2Н).

Е Е

Е

Е

; Й

НМ ой

САЖА

М

НОМ (в) 4-((5)-1-(4-Фтор-3-трифторметил-феніл)-2-метиламіно-етиламіно|-піридоЇЗ3,2-4| піримідин-8- карбонової кислоти амід (49)

Сполуку 49 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (б) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(4-фтор-З-трифторметил- феніл)-етил|-М-метил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС (409 (МАН); НН ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-а3) б 10,30 (5, 1Н), 8,94 (й, 1Н), 8,47 (а, ЗН), 7,72 (49, 2Н), 7,28 (І, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 5,41 (а, 1н), 3,13 (аа, 1Н), 3,03 (9, 1), 2,38 (5, ЗН).

Е в

Е і

НМ й ес і ще нм то 4-((5)-2-Диметиламіно-1-(4-фтор-3З-трифторметил-феніл)-етиламіно|-піридої/3,2-4| піримідин- 8-карбонової кислоти амід (50)

Сполуку 50 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (С) ввели у реакцію з (5)-1-(4-фтор-З-трифторметил-феніл)-М2,М2- диметил-етан-1,2-діаміну гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС |423 (МАН); "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-аз) б 10.31 (5, 1Н), 8,96 (а, 1Н), 8,55 - 8,42 (т, ЗН), 7,90 - 7,73 (т, 2Н), 7,33 (І, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 5,55 (5, 1Н), 3,20 (5, 1Н), 2,81 (5, 1Н), 2,17 (5, 6Н).

Е Е

Е

М

Нм й

М М

Сея ще

Н.М о

4-((5)-1-(3-Дифторметил-4-фтор-феніл)-2-метиламіно-етиламіно|-піридо|3,2-4| піримідин-8- карбонової кислоти амід (51)

Сполуку 51 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (б) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(З-дифторметил-4-фтор- феніл)-етил|-М-метил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС Г1391 (МН).

Е ЕЕ Е

Н

/ !

НМ т

МО М

Ї що нм о 4-((5)-1-(4-Фтор-3-трифторметил-феніл)-2-ізопропіламіно-етиламіно|-піридоїЇЗ3,2-4| піримідин- 8-карбонової кислоти амід (52)

Сполуку 52 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (б) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(4-фтор-З-трифторметил- феніл)-етил|-М-ізопропіл-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС (437 (МАН); НН ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-аз) б 10,31 (5, 1Н), 8,93 (а, 1Н), 8,49 (І, ЗН), 7,79 - 7,64 (т, 2Н), 7,28 (ї, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 5,38 (5, 1Н), 3,14 (дії, 2Н), 2,89 - 2,72 (т, 1Н), 1,03 (ї, 6Н).

СІ

Е і

НМ Ве

М А с ще

НМ |в) 4-((5)-1-(4-Хлор-3-фтор-феніл)-2-диметиламіно-етиламіно|-піридо/3,2-4Я|піримідин-8- карбонової кислоти амід (53)

Сполуку 53 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (б) ввели у реакцію з (5)-1-(4-Хлор-3-фтор-феніл)-М2,М2-диметил- етан-1,2-діаміну гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС (390 (М'-Н)|; "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-аз) б 10,34 (5, 1Н), 8,96 (а, 1Н), 8,49 (й, 2Н), 8,35 (5, 1Н), 7,46 (І, 1Н), 7,35 (9, 1Н), 7,28 (а, 1Н), 6,62 (5, 1Н), 5,26 (а, 1Н), 2,93 ( 1Н), 2,60 (аа, тн), 2,29 (5, 6Н).

Коо)

СІ

Н

І М

Нм Я

М 2

СА, нм ОТО 4-((5)-1-(4-Хлор-3-фтор-феніл)-2-ізопропіламіно-етиламіно|-піридоЇЗ,2-4|Іпіримідин-8- карбонової кислоти амід (54)

Сполуку 54 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (С) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(4-хлор-3-фтор-феніл)-етил|-М- ізопропіл-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС І404 (МАН).

Е Е СІ

Що)

Н

М нм ж

М й ще но 4-((5)-1-(4-Хлор-3-трифторметил-феніл)-2-ізопропіламіно-етиламіно|-піридоїЇ3,2-4| піримідин- 8-карбонової кислоти амід (55)

Сполуку 55 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (Сб) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(4-хлор-З-трифторметил- феніл)-етилІ|-М-ізопропіл-4-нітро-бензолсульфонамідом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС І454 (М--Н)|; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,92 (5, 1Н), 9,26 (5, 1Н), 9,01 (9, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,38 (90, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,76 (а, 1Н), 7,67 (О, 1Н), 5,47 (5, 1Н), 3,15 (9, 1Н), 3,02 (5, 1Н), 2,80 - 2,69 (т, 1Н), 0,96 (ас, 6Н). я

Е

М нм -т

М с ще нм то 4-((5)-2-Етиламіно-1-(4-фтор-З-трифторметил-феніл)-етиламіно|-піридоїЇ3,2-4|піримідин-8- карбонової кислоти амід (56)

Сполуку 56 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (б) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(4-фтор-З-трифторметил-

феніл)-етил|-М-етил-4-нітро-бензолсульфонамід гідрохлорид для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС |423 (МН); "НН ЯМР (400 МГц, дмоо-авб) б 9,93 (й, 1Н), 9,26 (5, 1Н), 9,00 (а, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,37 (й, 1Н), 8,16 (а, 1Нн), 7,92 (аа, 1Н), 7,82 (ада, 1нН), 7,44 (да, 1), 5,51 (т, 1Н), 3,17 (аа, 1нН), 2,99 (аа, 1н), 2,62 - 2,52 (а, 2Н), 0,97 (1, ЗН).

Е

СІ

М

НМ 7

М си ще нм ОТО 4-((5)-1-(3-Хлор-4-фтор-феніл)-2-метиламіно-етиламіно|-піридо/3,2-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти амід (57)

Сполуку 57 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (С) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(3З-хлор-4-фтор-феніл)-етил|-М- метил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС (376 (М--Н)); "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-а3) б 10,31 (5, 1Н), 8,93 (а, 1Н), 8,46 (ад, ЗН), 7,51 (9, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,20 (І, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 5,34 (09, 1Н), 3,11 (ад, 1Н), 3,00 (аа, 1), 2,37 (5, ЗН).

Е

Е нм -/я

М/о М ее

Н.М 0);

А-((5)-2-Етиламіно-1-(2,4,5-трифтор-феніл)-етиламіно|-піридо|3,2-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти амід (58)

Сполуку 58 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2- дІпіримідин-8-карбоксамід (С) ввели у реакцію з М-((5)-2-аміно-2-(2,4,5-трифтор-феніл)-етил|-М- етил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС |391 (МАН); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,92 (5, 1Н), 9,13 (5, 1Н), 9,02 (а, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,38 (І, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,66 (аа, 1Н), 7,53 (9, 1Н), 5,71 (5, 1Н), 3,15 (да, 1), 2,95 (да, 1Н), 2,67 - 2,55 (д, 2Н), 0,98 (ї, ЗН).

ефе

Е Е

Е

Е

Нм -

М" М

А

Мо) 4-((5)-1-(3,4-Вів-трифторметил-феніл)-2-етиламіно-етиламіно|-піридоїЗ3,2-а)| піримідин-8- карбонової кислоти амід (59)

Сполуку 59 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (С) ввели у реакцію з М-((5)-2-аміно-2-(3,4-біс-трифторметил-феніл)- етил|-М-етил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС |473 (М-А-Н)); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-а6) б 9,91 (5, 1Н), 9,35 (5, 1Н), 9,03 (0, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,40 (а, 1Н), 8,19 (й, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 5,60 (5, 1Н), 3,25- 3,15 (т, 1Н), 3,06 (5, 1Н), 2,58 (а, 2Н), 0,98 (ї, ЗН).

Е

Е

НМ й

Іва» М що нм То

А-((5)-2-Метиламіно-1-(2,4,5-трифтор-феніл)-етиламіно|-піридо/3,2-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти амід (60)

Сполуку 60 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (С) ввели у реакцію з М-((5)-2-аміно-2-(2,4,5-трифтор-феніл)-етил|-М- метил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС І377 (МАН).

Е

СІ

М

Нм ва

М М,

І р

А но 4-((5)-1-(3-Хлор-4-фтор-феніл)-2-етиламіно-етиламіно|-піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти амід (61)

Сполуку 61 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (С) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(3З-хлор-4-фтор-феніл)-етил|-М- етил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки у бо вигляді білої твердої речовини. РХ/МС Г390 (М-Н)); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,94 (5, 1Н), 9,16 (5, 1Н), 9,00 (й, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,38 (9, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,71 (да, 1н), 7,52 - 7,43 (т, 1Н), 7,35 (І, 1Н), 5,44 (5, 1Н), 3,16 (ад, 1Н), 2,96 (ад, 1Н), 2,57 (дї, 2Н), 0,98 (І, ЗН).

Е ЕЕ

Е

Е чи

НМ

Мо М

І

А в нм Ото 4-((5)-2-Азетидин-1-іл-1-(4-фтор-3-трифторметил-феніл)-етиламіно|-піридоЇ3,2-4| піримідин- 8-карбонової кислоти амід (62)

Сполуку 62 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (С) ввели у реакцію з (5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-фтор-З-трифторметил- феніл)-етиламіном для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС ІЗ390 (МАН).

Е Е

Е Е

Е

Е ча

НМ

МО М о нм То 4-((5)-2-Азетидин-1-іл-1-(3,4-різ-трифторметил-феніл)-етиламіно|-піридо|3,2-4| піримідин-8- карбонової кислоти амід (63)

Сполуку 63 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (5) ввели у реакцію з (5)-2-азетидин-1-іл-1-(3,4-різ-трифторметил- феніл)-етиламіном для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС (485 (МАН).

СІ нм то т 5 М -

Ж

7 смн, 4-((5)-1-(3-Хлор-феніл)-2-метиламіно-етиламіно|-піридоїЇЗ3,2-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти амід (64)

Сполуку 64 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (б) ввели у реакцію з М-((5)-2-аміно-2-(З-хлор-феніл)-етил|-М-метил-

4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки.

РХ/МС 1357 (МАН) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,96 (5, 1Н), 9,20 (Бг 5, 1Н), 9,00 (а, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,39 (9, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,47 - 7,26 (т, ЗН), 5,48 (5, 1Н), 3,16 (аа, 1Н), 2,92 (ад, 1Н), 2,31 (5, ЗН)

Ве

НМ В. ме» М ія ще о МН, 4-((5)-1-(3-Бром-феніл)-2-метиламіно-етиламіно|-піридо/3,2-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти амід (65)

Сполуку 65 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (С) ввели у реакцію з М-((5)-2-аміно-2-(3-бром-феніл)-етил|-М-метил- 4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки.

РХ/МС |401, 403 (М--Н)) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,96 (5, 1Н), 9,19 (5, 1Н), 9,01 (а, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,39 (й, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,52 - 7,38 (т, ЗН), 7,29 (т, 1Н), 5,48 (5, 1Н), 3,15 (ад, 1Н), 2,91 (аа, 1Н), 2,31 (5, ЗН)

Е

НМ В.

МО М ее я ще (в) МН, 4-((5)-1-(3-Фтор-феніл)-2-метиламіно-етиламіно|-піридо|Ї3,2-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти амід (66)

Сполуку 66 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (С) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(3-фтор-феніл)-етил|-М-метил- 4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки.

РХ/МС |341 (МАН).

Е

Нм 7

МО М

Же

М

(в) МН, 4А-((5)-1-(4-Фтор-3-метил-феніл)-2-метиламіно-етиламіно|-піридої|З3,2-4|піримідин-8- карбонової кислоти амід (67)

Сполуку 67 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (С) ввели у реакцію з М-((5)-2-Аміно-2-(4-фтор-3-метил-феніл)-етилі-

М-метил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ/МС І355 (МАН) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,97 (5, 1Н), 9,07 (5, 1Н), 8,99 (а, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,38 (й, 1Н), 8,17 (в, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 5,45 (5, 1Н), 3,15 (ад, 1Н), 2,89 (аа, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН).

Е

; ча

НМ

МО М се я ще (в) МН, 4А-((5)-2-Азетидин-1-іл-1-(3-фтор-феніл)-етиламіно|-піридо|3,2-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти амід (68)

Сполуку 68 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (С) ввели у реакцію з (5)-2-азетидин-1-іл-1-(3-фтор-феніл)-етиламіну гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ/МС |З367 (МАН) "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО-аб) 5 9,94 (5, 1Н), 9,07 (й, 1Н), 9,01 (й, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,39 (а, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,34 (т, ЗН), 7,07 (т, 1Н), 5,36 (т, 1Н), 3,13 (т, АН), 2,86 (т, 1Н), 1,96 (т, 2Н).

СІ Е

Е

Е й

НМ м'я Ме я ще (в) МН, 4-((5)-1-(4-Хлор-3-трифторметил-феніл)-2-(3-фтор-азетидин-1-іл)-етиламіно|-піридої|3,2-

Фпіримідин-8-карбонової кислоти амід (69)

Сполуку 69 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (Сб) ввели у реакцію з (5)-1-(4-хлор-З-трифторметил-феніл)-2-(3- фтор-азетидин-1-ілу-етиламіну гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки.

РХ/МС |469 (М.--Н)) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,92 (5, 1Н), 9,26 (а, 1Н), 9,01 (й, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,39 (ад, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 8,08 (в, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 5,12 (т, 1Н), 3,59 (т, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 2,95 (т, 5,6 Гц, 1Н).

СІ Е

Е

Е он й

НМ мех Мо

Ж

М

(в) МН, 4А-((5)-1-(4-Хлор-3-трифторметил-феніл)-2-(3-гідрокси-азетидин-1-іл)-етиламіно|-піридої3,2-

Фпіримідин-8-карбонової кислоти амід (70)

Сполуку 70 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (б) ввели у реакцію з (5)-1-(4-хлор-З-трифторметил-феніл)-2-(3- гідрокси-азетидин-1-іл)-етиламіну гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки.

РХ/МС (467 (МАН).

С Е

Е ї ; о

НМ

М/о М ія що нм (в); 4-(А)-2-Азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-трифторметил-феніл)-етиламіно|-піридо|3,2-4| піримідин- 8-карбоксиламід (71)

Сполуку 71 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 7, де 4-гідроксипіридоїЇЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (С) ввели у реакцію з (К)- 2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-З-трифторметил- феніл)-етиламіну гідрохлоридом для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ/МС 1451 (МАН).

СІ

Кф:

Е

М

НМ то

М 2 ще нам То 4-((5)-1-(4-Хлор-3-трифторметил-феніл)-2-метиламіно-етиламіно|-піридо|3,2-4| піримідин-8- карбонової кислоти амід (72)

Сполуку 72 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 10, де метил 4- гідроксипіридоЇЗ3,2-4|Іпіримідин-8-карбоксилат (І) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(4-хлор-3- трифторметил-феніл)-етил|-М-метил-4-нітро-бензолсульфонаміду для одержання вказаної у заголовку сполуки. РХ/МС |425 (М--Н)); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,93 (5, 1Н), 9,29 (5, 1Н), 9,00 (й, 9-4,6 Гу, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,38 (й, 9У-4,5 Гу, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,77 (а, 9-84

Гу, 1н), 7,66 (а, У-8,3 Гц, 1Н), 5,53 (5, 1Н), 3,13 (ай, У-12,3, 8,3 Гц, 1Н), 2,94 (ай, 9У-12,4, 5,8 Гц, 1Н), 2,29 (5, ЗН), 1,92 (5, 1Н).

5-й

Е (в) 2.

М

НМ

МО М

І ри ще нм (в) 4-((5)-2-Азетидин-1-іл-1-(З-хлорі4-трифторметокси-феніл)-етиламіно|-піридої3,2-4| піримідин- 8-карбоксиламід (73)

Сполуку 73 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 11, де 4-гідроксипіридоїЗ,2-

ФІпіримідин-д-карбоксамід (б) ввели у реакцію з (5)- 2-азетидин-1-іл-1-(-(3З-хлор4- трифторметокси-феніл)-етиламіну гідрохлоридом для одержання 33 мг вказаної у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС |467 (МАН); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,91 (5, 1Н), 9,12 (й, 9-81 Гц, 1Н), 9,00 (а, 9У-4,5 Гц, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,38 (й, 9У-4,5 Гц, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,58 (а, 9-81 Гу, 1Н), 7,51 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 5,33 (д, У-7,7 Гц, 1Н), 3,13 (Пері, 3-6,7 Гц, 4Н), 3,09 - 2,99 (т, 1Н), 2,82 (ай, 9У-12,0, 5,8 Гц, 1Н), 1,92 (р, 9У9-7,0 Гц, 2Н). в.

Е (6)

СІ

М

НМ й мс М се я що нм (6) 4-((5)-1-(3-Хлор-4-трифторметокси-феніл)-2-метиламіно-етиламіно|-піридо/3,2-4| піримідин- 8-карбоксиламід (74)

Сполуку 74 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 11, де 4-гідроксипіридоїЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (б) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(3З-хлор4-трифторметокси- феніл)-етил|-М-метил-4-нітро-бензолсульфонаміду гідрохлоридом для одержання 57 мг вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС (441 (МАН) І; ІН ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б 9.92 (а, 9У-3.5 Гц, 1Н), 9.35 - 9.22 (т, 1Н), 9.01 (а, 9-4.4 Гу, 1Н), 8.57 (5, 1Н), 8.39 (а, 9-4.5 Гц, 1Н), 8.18 (й, 9У-3.9 Гу, 1Н), 7.83 (й, 9-1.9 Гц, 1Н), 7.61 - 7.47 (т, 2Н), 5.60 (5, 1Н), 3.26 (а, 9У-11.3 Гу, 1Н), 3.05 (а, 9У-12.4 Гу, 1Н), 2.37 (5, ЗН).

СІ

СІ

М

НМ 7

М Я

А,

М с) 4-((5)-1-(3,4-Дихлор-феніл)-2-метиламіно-етиламіно|-піридо|3,2-4|Іпіримідин-8-карбоксиламід (75)

Сполуку 75 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 11, де 4-гідроксипіридоїЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (б) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(3,4-дихлор-феніл)-етил|-М- метил-4-нітро-бензолсульфонамідом. РХ/МС (391 (М'-Н)|, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,94 (а, 1Н), 9,17 (а, 1Н), 9,00 (а, 1), 8,55 (5, 1Н), 8,38 (а, 1Н), 8,17 (а, 1), 7,76 (0, 1Н), 7,58 (й, 1Н), 7,45 (ад, 1Н), 5,46 (5, 1Н), 3,13 (да, 1Н), 2,92 (ад, 1), 2,30 (5, ЗН).

Е

Е

Е

М

В і 7

М ря ща ном (о) 4-((5)-2-Метиламіно-1-(4-метил-З-трифторметил-феніл)-етиламіно|-піридо|3,2-4| піримідин- 8-карбонової кислоти амід (76)

Сполуку 76 одержали відповідно до загальної схеми синтезу 11, де 4-гідроксипіридоїЗ,2-

Фпіримідин-8-карбоксамід (б) ввели у реакцію з М-(5)-2-аміно-2-(4-метил-З-трифторметил- феніл)-етил|-М-метил-4-нітро-бензолсульфонамідом. РХ-МС (405 (Ма1)І; "Н ЯМР (400 МГЦ, дмео-авб) а 9,95 (й, 9-34 Гц, 1Н), 9,21 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 9,00 (й, 9-46 Гц, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,38 (а, 9-4,5 Гц, 1Н), 8,16 (а, У-3,5 Гц, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,63 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,38 (а, 9У-8,1 Гц, 1Н), 5,51 (5, 1Н), 3,15 (ай, 9У-12,4, 8,4 Гц, 1Н), 2,92 (ай, 9У-12,3, 5,5 Гц, 1Н), 2,40 (5, 4Н), 2,30 (5, ЗН).

ПРИКЛАД 3: Ферментний аналіз р7/о56К

Сполуки, що інгібують р/056К, розбавили і помістили у 9б-лункові планшети. Реакційну суміш, що містила наведені нижче компоненти, потім додали до планшету зі сполукою для ініціювання ферментної реакції: р/056К (3 нмоль, Т412Е мутантний, МіПроге) змішали з 24 мкмоль АТР у буфері для аналізів із вмістом 100 ммоль Нерез (рН 7,5), 5 ммоль Масі», 1 ммоль

ДТТ, 0,01595 ефірів ополіоксіетилену і 1 мкмоль субстратного пептиду РІТС-АНА-

АКАВВІ 551 ВА-ОН (одержаного з 56 рибосомної білкової послідовності, РІС - флуоресцеїн ізотіоціанат, АНА-б-амінокапроева кислота). Реакційну суміш інкубували 90 хв. при температурі

Зо 25 "С перед додаванням 10 ммоль ЕОТА для зупинення реакції. Пропорцію субстрату і продукту (фосфорилованого) пептиду аналізували на приладі Саїїрег І йе Зсіепсе5 ар Спір 3000 із використанням тиску -1,4 ф/д: і напруги на виході і вході відповідно - 3000 і - 700. Піки продукту розкладали перед піками субстрату на одержаних хроматограмах. Для оцінювання інгібіторного потенціалу сполуки визначали значення ІСзхо, як показано вище.

ПРИКЛАД 4: Аналіз АКТ/РКВ кінази

Для вимірювання інгібування АКТ на приладі Саїїрег І їе 5сіепсе5 ЇС3000 використовували інструмент для обробки рідин ТТР Моздийо для розміщення 125 нл відповідної концентрації інгібітора у 100 95 ДМСО (для побудови кривої залежності від дози) у кожну лунку 384-лункового планшета. До цієї реакційної суміші додали такі компоненти до кінцевого об'єму 12,5 мкл: 0,1 нг/мкл Нібз-АКТ (повної довжини) (Іпмігодеп, частина МеР2999, серія Моб41228С); 160 мкмоль АТР (РіиКа, 02055); 1 ммоль ДТТ (Зідта, 00632); 1 ммоль Масі»г (Зідта, М1028); 1 мкмоль пептидного субстрату (послідовність РІТС-АНА-ЯАРАТЗЗЕАЕС-МН г), синтезованого службою синтезу пептидів Тафтса; 100 ммоль НЕРЕЗ рн 7,5 (СаЇБіоспет, 391338); і 0,015 95 Брідж-35 (Зідта, В4184).

Реакційну суміш інкубували 90 хв. при температурі 25 "С і потім зупинили додаванням 70 мкл буфера для зупинення (100 ммоль НЕРЕЗ рН 7,5, 0,015 95 Брідж-35, 10 ммоль ЕОТА (Зідта, Е7889)). Планшет зчитували на приладі Саїїрег С 3000 у позасхемному форматі аналізу зсуву рухливості із використанням таких параметрів для чіпа з 12 трубочками: тиск скринінгу -2,3 ф/д-, напруга на виході -500 і напруга на вході -3000. Ці умови спричинили розкладання нефосфорильованого субстрату і фосфорильованого пептидного продукту на окремі піки, що дозволило пряме вимірювання проценту перетворення субстрату на продукт.

Процент перетворення нанесли на графік навпроти концентрації інгібітора для одержання сигмоподібної кривої залежності від дози, на підставі якої обчислили ІСво.

Значення випробувань ферментного інгібування р/056К і АКТ для вибраних сполук, викладеного в Експериментальному розділі, наведені у Таблиці 1. Наведені такі дані: вав « 25 НнМОЛлЬ; вання: 25-100 нмоль; я--:101 М - 500 нмоль; з-: 501 пМ - 1000 нмоль; 1 НМ.

Таблиця 1:

Ферментне інгібування р7/056Є6К сполуками формули (І)

ІСво ІСво 65620010 3002ЗШЗВН80И0330000-00 81113604 а 00001707 020500-5 м 00Ш020310ИШ22222202Ш2З0ИШ32ЩШ0565005000237

Таблиця 1:

Ферментне інгібування р7/056Є6К сполуками формули (І) р7о5бК (нмоль) АКТ (нмоль) 61717300 нн00 66011171 нн 68011171 нн ван

ПРИКЛАД 5: Фармацевтичні препарати (А) Флакони для ін'єкцій: розчин 100 г активного інгредієнта за винаходом і 5 г гідрофосфату натрію в З л бідистильованої води довели до рівня рн 6,5 із використанням 2Н соляної кислоти, відфільтрували за стерильних умов і перенесли у флакони для ін'єкцій, ліофілізували за стерильних умов і запаяли за стерильних умов. Кожний флакон для ін'єкцій містив 5 мг активного інгредієнта. (В) Супозиторії: суміш 20 г активного інгредієнта за винаходом розплавили зі 100 г соєвого лецитину і 1400 г масла какао, вилили у форми та залишили охолоджуватись. Кожний супозиторій містив 20 мг активного інгредієнта. (С) Розчин: розчин одержали з 1 г активного інгредієнта за винаходом, 9,38 г МаНгРО»4 : 2

НгО, 28,48 г МагНРО» : 12 НО і 0,1 г хлориду бензалконію в 940 мл бідистильованої води.

Рівень рН довели до 6,8, і розчин довели до 1 л та стерилізували опромінюванням. Цей розчин може бути використаний у вигляді очних крапель. (р) Мазь: 500 мг активного інгредієнта за винаходом змішали з 99,5 г вазеліну в асептичних умовах. (ЕУ Таблетки: суміш 1 кг активного інгредієнта за винаходом, 4 кг лактози, 1,2. кг картопляного крохмалю, 0,2 кг тальку і 0,1 кг стеарату магнію спресували для одержання таблеток традиційним способом, так щоб кожна таблетка містила 10 мг активного інгредієнта. (ГЕ) Покриті таблетки: таблетки спресували аналогічно до Прикладу Е і потім покрили традиційним способом покриттям із цукрози, картопляного крохмалю, тальку, трагаканту і барвника. (б) Капсули: 2 кг активного інгредієнта за винаходом ввели у тверді желатинові капсули традиційним способом, так щоб кожна капсула містила 20 мг активного інгредієнта. (Н) Ампули: розчин 1 кг активного інгредієнта за винаходом у 60 л бідистильованої води відфільтрували за стерильних умов, перенесли в ампули, ліофілізували за стерильних умов та запаяли за стерильних умов. Кожна ампула містила 10 мг активного інгредієнта. () Спрей для інгаляцій: 14 г активного інгредієнта за винаходом розчинили в 10 л ізотонічного розчину Масі, і розчин перенесли у комерційно доступні контейнери для розпилювання з помповим механізмом. Розчин може бути розпилений у рот або ніс. Одне натискання спрею (близько 0,1 мл) відповідає дозі близько 0,14 мг.

Коо)

Claims (18)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (І) в (СНУ) ра 2 2 дз ще ДАТИ (в) МН 7, () де М/ означає СН; ууг означає М; Муз означає СН; Му" означає СН; В' означає Аг або Неї; кожний Кг, ВУ, А? незалежно означає У; ВЗ означає У або -(СНг)р-МА"В»; В2г і З разом з атомами, до яких кожний прикріплений, можуть утворювати -(СНг)п-ММ-(СНг)р; ВУ Її 25 разом з атомами, до яких кожний прикріплений, можуть утворювати -(СУ2)а-; У означає Н або А; А означає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-10 атомів С, де 1-7 атомів Н можуть бути заміщені незалежно один від одного Наї; Аг означає ненасичений або ароматичний моно- чи біциклічний карбоцикл, що має 3-10 атомів С, які можуть бути заміщені щонайменше одним замісником, вибраним із групи, що складається з НаїЇ, А, ОМ, СМ, СОУ, СОМ, СОММУМУ, МУСОУ, МУСОМММ, 5О2гУ, 502ММУ, МУ5БО»М, МУУ, МО», ОСМ, 5СМ, 5Н, необов'язково заміщеним фенілом і Неї; Неї" означає ненасичений або ароматичний моно- або біциклічний гетероцикл, що має 2-10 атомів С і 1-4 атоми М, О та/або 5, які можуть бути заміщені щонайменше одним замісником, вибраним із групи, що складається з Наї, А, ОУ, СМ, СОУ, СОУ, СОМУМ, МУСОУ, МУСОМУУ, 5ОгУ, 502МУУ, МУБО»гУ, МУУ, МО», ОСМ, ЗОМ, ЗН, необов'язково заміщеним фенілом і Неїг; Не означає необов'язково заміщений насичений, ненасичений або ароматичний моноциклічний 5-6-ч-ленний гетероцикл, що має 2-5 атомів С і 1-3 атоми М, О та/або 5; Наї означає ЕК, СІ, Вг або І; т означає 0 або 1; кожний п або р незалежно означає 0, 1, 2 або 3; і д означає 2, 3, 4, 5 або 6; та/або її фізіологічно прийнятна сіль.

2. Сполука за п. 1, де К' означає феніл або піридил, кожний з яких є необов'язково заміщеним.

3. Сполука за п. 2, де Е! означає Е СІ СЕ, : | : АЕ : ; СІ лих лю лю вро лю лю Алл Е Е СЕ СЕ З 3 Вг СЕ ; СІ і / СЕ і "СЕ і АЕ Ї ТТ Ї в З З З ла лАлИУ чию влАлАЛУ лю терм Е Е Е ОСГ, сі СІ ра і ; Вг УСНЕ, ; СІ і ; СІ і АЕ тлллюУ ли лю клАлГУ влАлЛЄУ тло СІ СІ СІ СІ СМ ра і "СЕ, і ;СМ | "осн, ; СІ ли, тлАлло лАлИУ жна лю «СЕ 3 тА з осн, Е се, Е СЕ Е Е З | У М | ех | Ух р рим р Е Е вро тю Алл ечлло тролю вл

4. Сполука зап. 1, де ВЗ означає Н або -(СНг)р-МВиВ».

5. Сполука за п. 4, де КЗ означає Н, яко кА А ААЮОЦ А он Е Мн, н й СА : мА; я пот й ет он ьо ит, їх б.

Сполука за будь-яким із пп. 1-5 формули (ПІ) В (СНУ) ра М М | хх І ря М (в) МН 2 (І) та/або її фізіологічно прийнятні солі.

7. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 формули (МІ) Аг в" р М НМ "в; М М | вх І й М (в) МН 2 (МІ) та/або її фізіологічно прийнятні солі.

8. Сполука за п. 7, де КЕ" означає метил і Е? означає Н.

9. Сполука за п. 7, де Кі Е? разом з азотом утворюють азетидинове кільце.

10. Сполука за п. 7, де Аг означає феніл, заміщений одним або двома Сі або СЕз.

11. Сполука за п. 1, яку вибирають із: (8)-4-(2-(азетидин-1-іл)-1-(4-хлор-3-«трифторметил)феніл)етил)амін)піридої|4,3-4|піримідин-8- карбоксаміду, (5)-4-((2-(азетидин-1-іл)-1-(4-хлор-3-«(трифторметил)феніл)етил)амін)піридо|4,3-д|піримідин-8-

карбоксаміду, 4-ІД-(З-хлор-4-фторфеніл)-піперидин-3-іламін|-піридо/3,2-4|піримідин-8-карбоксаміду, 4-(4-(3-"'трифторметил)феніл)піперидин-3-іл)амін)піридоїЇ3,2-4|піримідин-8-карбоксаміду, 4-(4-(4-(трифторметил)феніл)піперидин-3-іл)амін)піридоїЇ3,2-4|піримідин-8-карбоксаміду,

4-((5)-1-(3-фтор-4-трифторметилфеніл)-2-метиламіноетиламіно|-піридоїЇЗ3,2-4|піримідин-8- карбонової кислоти аміду, 4А-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4--рифторметилфеніл)-етиламіно|-піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти аміду, 4А-((5)-1-(3-бром-4-фторфеніл)-2-метиламіноетиламіно|-піридо/3,2-4д|Іпіримідин-8-карбонової кислоти аміду, 4А-((5)-2-етиламіно-1-(3-фтор-4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піридоїЇЗ3,2-4|піримідин-8- карбонової кислоти аміду, 4-((5)-1-(3-бром-4-фторфеніл)-2-етиламіноетиламіно|-піридоЇ3,2-4д|Іпіримідин-8-карбонової кислоти аміду,

4-((5)-1--2,5-дифтор-4-метоксифеніл)-2-етиламіноетиламіно|-піридої/3,2-4|піримідин-8- карбонової кислоти аміду, 4А-((5)-1--2,5-дифтор-4-метоксифеніл)-2-метиламіноетиламіно|-піридоїЇЗ,2-4|піримідин-8- карбонової кислоти аміду, 4-((5)-1-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-2-етиламіноетиламіно|-піридоїЇ3,2-4д|піримідин-8-

карбонової кислоти аміду, 4А-((5)-2-етиламіно-1-(3-фтор-5-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піридоїЇЗ3,2-4|піримідин-8- карбонової кислоти аміду, 4-((5)-1-(3-фтор-5-трифторметилфеніл)-2-метиламіноетиламіно|-піридоїЗ,2-4|піримідин-8- карбонової кислоти аміду,

А-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлорфеніл)-етиламіно|-піридо|З3,2-д|піримідин-8-карбонової кислоти аміду, 4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-ізопропілфеніл)-етиламіно|-піридоЇЗ3,2-4|піримідин-8-карбонової кислоти аміду, 4А-((5)-2-метиламіно-1-(4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піридо/3,2-4|піримідин-8-карбонової кислоти аміду, А-((5)-1-(4-ізопропілфеніл)-2-метиламіноетиламіно|-піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти аміду, А-((5)-1-(4-ізопропілфеніл)-2-метиламіноетиламіно|-піридоЇ3,4-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти аміду,

4-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піридоїЇ3,2-4|піримідин-8- карбоксаміду, 4-((5)-1-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-2-метиламіноетиламіно|-піридоїЇ3,4-4|піримідин-8- карбонової кислоти аміду, 4А-((5)-1-(3,4-бістрифторметилфеніл)-2-метиламіноетиламіно|-піридої3,2-4|піримідин-8-

карбоксиламіду, 4-((5)-1-(4-хлор-3-метилфеніл)-2-метиламіноетиламіно|-піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти аміду, 4-((5)-1-(4-хлорфеніл)-2-метиламіноетиламіно|-піридо|З3,2-д|піримідин-8-карбонової кислоти аміду,

А-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-метилфеніл)-етиламіно|-піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти аміду, 4А-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(3-хлор-4-ціанофеніл)-етиламіно|-піридо|Ї3,2-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти аміду, А-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(З-дифторметил-4-фторфеніл)-етиламіно|-піридоїЇЗ3,2-4|піримідин-8-

БО карбонової кислоти аміду, 4-((5)-1-(4-фтор-3-трифторметилфеніл)-2-метиламіноетиламіно|-піридоїЇЗ3,2-4|піримідин-8- карбонової кислоти аміду, А-((5)-2-диметиламіно-1-(4-фтор-З-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піридо/3,2-д|піримідин-8- карбонової кислоти аміду,

4А-((5)-1-(З3-дифторметил-4-фторфеніл)-2-метиламіноетиламіно|-піридоїЇЗ,2-4|піримідин-8- карбонової кислоти аміду, 4-((5)-1-(4-фтор-З3-трифторметилфеніл)-2-ізопропіламіноетиламіно|-піридо/3,2-д|піримідин-8- карбонової кислоти аміду, 4А-((5)-1-(4-хлор-3-фторфеніл)-2-диметиламіноетиламіно|-піридоЇ3,2-д|Іпіримідин-8-карбонової

60 кислоти аміду,

4А-((5)-1-(4-хлор-3-фторфеніл)-2-ізопропіламіноетиламіно|-піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти аміду, 4А-((5)-1-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-2-ізопропіламіноетиламіно|-піридо/3,2-д|піримідин-8- карбонової кислоти аміду, 4А-((5)-2-етиламіно-1-(4-фтор-3-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піридоїЇЗ3,2-4|піримідин-8- карбонової кислоти аміду, 4-((5)-1-(3-хлор-4-фторфеніл)-2-метиламіноетиламіно|-піридоЇ3,2-4д|Іпіримідин-8-карбонової кислоти аміду, А-((5)-2-етиламіно-1-(2,4,5-трифторфеніл)-етиламіно|-піридо/3,2-4д|Іпіримідин-8-карбонової кислоти аміду, 4-((5)-1-(3,4-бістрифторметилфеніл)-2-етиламіноетиламіно|-піридоЇ3,2-д|піримідин-8-карбонової кислоти аміду, А-((5)-2-метиламіно-1-(2,4,5-трифторфеніл)-етиламіно|-піридоЇЗ3,2-4|піримідин-8-карбонової кислоти аміду, 4-((5)-1-(3-хлор-4-фторфеніл)-2-етиламіноетиламіно|-піридої|З3,2-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти аміду, 4А-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(4-фтор-3-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піридоЇ3,2-4|піримідин-8- карбонової кислоти аміду, 4А-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(3,4-бістрифторметилфеніл)-етиламіно|-піридо|3,2-4|піримідин-8- карбонової кислоти аміду, 4-((5)-1-(З-хлорфеніл)-2-метиламіноетиламіно|-піридо|З3,2-д|піримідин-8-карбонової кислоти аміду, 4-((5)-1-(3-бромфеніл)-2-метиламіноетиламіно|-піридоЇЗ3,2-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти аміду, 4-((5)-1-(3-фторфеніл)-2-метиламіноетиламіно|-піридо|З,2-д|піримідин-8-карбонової кислоти аміду, 4А-((5)-1-(4-фтор-3-метилфеніл)-2-метиламіноетиламіно|-піридоЇЗ3,2-4|піримідин-8-карбонової кислоти аміду, А-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(3-фторфеніл)-етиламіно|-піридо/3,2-4|Іпіримідин-З-карбонової кислоти аміду, 4А-((5)-1-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-2-(3-фторазетидин- 1-іл)-етиламіно|-піридоїЇ3,2- дІпіримідин-8-карбонової кислоти аміду, 4А-((5)-1-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-2-(3-гідроксіазетидин-1-іл)-етиламіно|-піридої|3,2- дІпіримідин-8-карбонової кислоти аміду, 4-(А)-2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піридоїЇЗ3,2-4|піримідин-8- карбоксиламіду, 4-((5)-1-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-2-метиламіноетиламіно|-піридоїЇ3,2-4|піримідин-8- карбонової кислоти аміду, А-((5)-2-азетидин-1-іл-1-(3-хлор-4--рифторметоксифеніл)-етиламіно|-піридо|3,2-д|Іпіримідин-8- карбоксиламіду, 4-((5)-1-(3-хлор-4-трифторметоксифеніл)-2-метиламіноетиламіно|-піридоїЇ3,2-4|піримідин-8- карбоксиламіду, 4-((5)-1-(3,4-дихлорфеніл)-2-метиламіноетиламіно|-піридої|З3,2-4|Іпіримідин-8-карбоксиламіду, 4А-((5)-2-метиламіно-1-(4-метил-З-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піридоЇ3,2-4|піримідин-8- карбонової кислоти аміду.

12. Спосіб одержання сполуки формули (І), який включає стадії: (а) введення у реакцію сполуки формули (ІХ) (в) 2 ни | м 1 4 ее ЯМ о МН 7, (х) де М/", М/2, МУЗ Її М/" мають значення, визначені у п. 1, зі сполукою формули (Х)

в (СНУ) Ж, ном в (0) де В", Ве, ВЗ і т мають значення, визначені у п. 1, для одержання сполуки формули (І) в1 - (СНУ) ра 2 зо,

І. 1, Му М М (в) МН 7, (І) де МИ", М/г2, МУЗ, МУ", В", Ве, ВЗ ї т мають значення, визначені у п. 1; і, необов'язково, (р) перетворення основи або кислоти сполуки формули (І) на її сіль.

13. Медикамент, що містить щонайменше одну сполуку за будь-яким із пп. 1-11 та/або її фізіологічно прийнятну сіль.

14. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку за будь-яким із пп. 1-11 та/або її фізіологічно прийнятну сіль разом із фармацевтично прийнятними наповнювачами, необов'язково у поєднанні з одним або більше додатковими активними інгредієнтами.

15. Сполука за будь-яким із пп. 1-11 та/або її фізіологічно прийнятна сіль для застосування у профілактичному або терапевтичному лікуванні та/або спостереженні за захворюванням, спричиненим, опосередкованим та/або поширеним активністю р7/оз6к.

16. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-11 та/або її фізіологічно прийнятної солі для одержання медикаменту для профілактичного або терапевтичного лікування та/або спостереження за захворюванням, спричиненим, опосередкованим та/лабо поширеним активністю р/о56К.

17. Спосіб лікування захворювання, спричиненого, опосередкованого та/або поширеного активністю р7/056К, де щонайменше одну сполуку за будь-яким із пп. 1-11 та/або її фізіологічно прийнятну сіль вводять ссавцеві, що потребує такого лікування.

18. Спосіб за п. 17, де захворювання вибирають із групи, що складається з гіперпроліферативних порушень, раку, метастазів, пухлин, порушень ангіогенезу, ангіогенезу пухлин, доброякісної гіперплазії, гемангіоми, гліоми, меланоми, саркоми Капоші, захворювань передміхурової залози, пов'язаних із васкулогенезом або ангіогенезом, запалення, панкреатиту, ретинопатії, ретролентальної фіброплазії, діабетичної ретинопатії, діабету, болю, рестенозу, псоріазу, екземи, склеродермії і вікової дегенерації жовтої плями. Зо 000 КомпютернаверсткаЛ.Ціхановська.д (00000000 Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601