EA029144B1 - Производные азахиназолин карбоксамида - Google Patents

Производные азахиназолин карбоксамида Download PDF

Info

Publication number
EA029144B1
EA029144B1 EA201500573A EA201500573A EA029144B1 EA 029144 B1 EA029144 B1 EA 029144B1 EA 201500573 A EA201500573 A EA 201500573A EA 201500573 A EA201500573 A EA 201500573A EA 029144 B1 EA029144 B1 EA 029144B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrimidine
pyrido
acid amide
carboxylic acid
ethylamino
Prior art date
Application number
EA201500573A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500573A1 (ru
Inventor
Бейярд Р. Хак
Руокси Лань
Джастин Потник
Лизбет Селест Дизелм
Джр. Кронин Марк У.
Константин Неагу
Сяолин Чэнь
Рок Буавен
Тереса Л. Джонсон
Андреас Гоутопоулос
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of EA201500573A1 publication Critical patent/EA201500573A1/ru
Publication of EA029144B1 publication Critical patent/EA029144B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Новые производные азахиназолин карбоксамида формулы (I)где W, W, W, W, R, R, Rи m имеют значения, определенные выше, представляют собой p70S6K ингибитор и могут применяться, в частности, для лечения гиперпролиферативных нарушений.

Description

изобретение относится к соединениям формулы (I)
(О
где А1, А2, А3, А4, К1, К2, К3 и т имеют значения, как описано ниже, и/или их физиологически приемлемым солям. Соединения формулы (I) можно использовать в качестве ρ70δ6Κ ингибиторов. Другие аспекты изобретения включают фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), и применение соединений формулы (I) для лечения гиперпролиферативных нарушений.
Уровень техники
Протеинкиназы составляют большое семейство структурно сходных ферментов, которые отвечают за регулирование многих путей передачи сигналов в клетках (ИагШе, С. и Напкз, δ. (1995) ТКе Рго!ет Ктазе Рас!§ Воок. I апб II, Асабетю Ргезз, 8ап Э1е§о, СА). Киназы могут подразделяться на семейства согласно субстратам, которые они фосфорилируют (например, протеин-тирозин, протеин-серин/треонин, липиды и т.д.). Были идентифицированы последовательности, которые в целом соответствуют каждому из этих семейств киназ (например, Напкз & Иип1ег, РА8ЕВ I. 9: 576-596 (1995); КпщЫоп и др., 8с1епсе 253: 407-414 (1991); ИПез и др., Се11 70: 419-429 (1992); Κυηζ и др., Се11 73:585-596 (1993); Сагс1а-Ви§1о8 и др., ЕМВО I. 13:2352-2361 (1994)).
Протеинкиназы могут быть охарактеризованы с помощью механизмов, регулирующих их активность. Эти механизмы включают, например, аутофосфорилирование, трансфосфорилирование с помощью других киназ, белок-белковые взаимодействия, белок-липидные взаимодействия и белокполинуклеотидные взаимодействия. Некоторые протеинкиназы могут регулироваться более чем одним механизмом.
Киназы регулируют различные процессы в клетках, включая, но не ограничиваясь только ими, пролиферацию, апоптоз, подвижность, транскрипцию, трансляцию и другие сигнальные процессы, путем добавления фосфатных групп к белкам-мишеням. Такое фосфорилирование действует в качестве молекулярных "включающих"/"выключающих" "переключателей", которые могут модулировать или регулировать биологическую функцию белка-мишени. Фосфорилирование белков-мишеней происходит в ответ на действие различных внеклеточных сигналов (гормонов, нейромедиаторов, факторов роста и дифференциации и т.д.), событий клеточного цикла, факторов окружающей среды или пищевых стрессов и т.д. Характерной функцией протеинкиназ в путях передачи сигналов является активирование или инактивирование (непосредственно или косвенно), например, метаболического фермента, регуляторного белка, рецептора, белка цитоскелета, ионного канала или насоса или фактора транскрипции. Неконтролируемая передача сигналов вследствие нарушения контроля фосфорилирования белков вовлечена в различные заболевания, включая, например, воспаление, злокачественное новообразование, аллергию/астму, заболевания и состояния иммунной системы, заболевания и состояний центральной нервной системы и ангиогенез.
Протеинкиназа 70δ6Κ, киназа 70 кДа рибосомного белка ρ70δ6Κ (также известна как δΚ6, р70/р85 δ6 киназа, р70/р85 рибосомная δ6 киназа и ρρ70δ6Κ), является представителем АСС субсемейства протеинкиназ. ρ70δ6Κ является серин-треонин киназой, которая является компонентом фосфатидилинозитол 3 киназа (ΡΒΚ)/ΑΚΤ пути. ρ70δ6Κ расположена ниже ΡΒΚ, и активация происходит путем фосфорилирования в различных сайтах в ответ на действие различных митогенов, гормонов и факторов роста. Активность ρ70δ6Κ также находится под контролем тТОК-содержащего комплекса (ТОКС1), поскольку рапамицин действует путем ингибирования ρ70δ6Κ активности. ρ70δ6Κ регулируется с помощью ΡΒΚ нижерасположенных мишеней ΑΚΤ и ΡΚСζ. Ак! непосредственно фосфорилирует и инактивирует Т8С2, таким образом активируя тТОК. Дополнительно исследования с мутантными аллелями ρ70δ6Κ, которые ингибируются вортманнином, но не рапамицином, свидетельствуют о том, что ΡΒΚ путь может проявлять влияния на ρ70δ6Κ независимо от регуляции активности тТОК.
Фермент ρ70δ6Κ модулирует синтез белка путем фосфорилирования δ6 рибосомного белка. δ6 фосфорилирование коррелирует с повышенной трансляцией мРНК, кодирующих компоненты трансляционного аппарата, включая рибосомные белки и факторы элонгации трансляции, повышенная экспрес- 1 029144
сия которых является важной для роста и пролиферации клеток. Эти мРНК содержат олигопиримидиновый участок на их 5' транскрипционном начале (обозначаемом 5'ТОР), который, как было показано, является важным для их регуляции на трансляционном уровне.
Дополнительно к его вовлечению в трансляцию активация р7086К также задействована в контролирование клеточного цикла, дифференциацию нейронных клеток, регуляцию подвижности клеток и клеточную ответную реакцию, что является важным при метастазировании опухолей, иммунном ответе и восстановлении ткани. Антитела к р7086К отменяют митогенный ответ, запускающий вхождение фибробластов крыс в 8 фазу, указывая на то, что р7086К функция является важной для прохождения из 01 в 8 фазу в клеточном цикле. Кроме того, ингибирование пролиферации клеточного цикла с 01 в 8 фазу клеточного цикла с помощью рапамицина было идентифицировано в виде последствия ингибирования продукции гиперфосфорилированной, активированной формы р7086К.
Роль для р7086К в пролиферации опухолевых клеток и защите клеток от апоптоза основывается на его участии в передаче сигналов рецепторов факторов роста, сверхэкспрессии и активации в опухолевых тканях. Например, при нозерн- и вестерн-анализах было установлено, что амплификация Р86К гена сопровождается соответствующими повышениями мРНК и экспрессии белка соответственно (Сапсег Кек. (1999) 59: 1408-11 ЬосаЬ/айоп о£ Р86К ΐο СЬтотокота1 Кедюп 17с|23 апб ЭеЮгттайоп о£ Из Атрййсаίίοη ίη Вгеак1 Сапсег).
Хромосома 17с|23 амплифицирована во вплоть до 20% первичных опухолей молочной железы, в 87% опухолей молочной железы, содержащей ВКСА2 мутации и в 50% опухолей, содержащих ВКСА1 мутаций, а также при других типах злокачественных новообразований, таких как поджелудочной железы, мочевого пузыря и нейробластомы (см. Ваг1ипб и др., Сапсег Кек. 60: 5340-5346 (2000)). Было показано, что 17с|23 амплификации при раке молочной железы вовлечены РАТ1, РАЭ51С. Р86К, и 81ОМА1В гены (Сапсег Ке8. (2000): 60, сс. 5371-5375). Ген р7086К был идентифицирован в качестве мишени амплификации и сверхэкспрессии в этом участке, и наблюдается статистически достоверная связь между амплификацией и плохим прогнозом.
Клиническое ингибирование р7086К активации наблюдается у пациентов с раком почки, которых лечили с помощью СС1-779 (сложный эфир рапамицина), ингибитора вышерасположенной киназы тТОК. Описана достоверная линейная ассоциация между прогрессированием заболевания и ингибированием активности р7086К.
В ответ на энергетический стресс, опухолевый супрессор ЬКВ1 активирует АМРК, который фосфорилирует Т8С1/2 комплекс и предоставляет ему возможность инактивировать тТОК/р7086К путь. Мутации в ЬКВ1 вызывают синдром Пейтца-Егерса (РЭ8), где у пациентов Р18 в 15 раз больше вероятность развития рака, чем у общей популяции. Дополнительно 1/3 аденокарциномы легких заякоривают инактивирующие ЬКВ1 мутации.
р7086К вовлечен в метаболические заболевания и нарушения. Было описано, что отсутствие р7086К защищает от возрастного и индуцированного питанием ожирения, в то время как усиливает чувствительность к инсулину. Роль для р7086К при метаболических заболеваниях и нарушениях, таких как ожирение, диабет, метаболический синдром, резистентность к инсулину, гипергликемия, гипераминоацидемия и гиперлипидемия, подтверждается этими наблюдениями.
Соединения, описанные в качестве пригодных для ингибирования Р7086К, раскрыты в АО 03/064397, АО 04/092154, АО 05/054237, АО 05/056014, АО 05/033086, АО 05/117909, АО 05/039506, АО 06/120573, АО 06/136821, АО 06/071819, АО 06/131835, АО 08/140947, АО 10/093419 и АО 12/069146.
Помимо всего прочего, аурора-киназы модулируют прохождение клетки через клеточный цикл и митоз. Характерными признаками физиологии злокачественных клеток являются патологические изменения нормального прохождения через клеточный цикл и митоз. Было показано, что некоторые соединения, которые ингибируют аурора-киназы, также связаны с ослабленным выравниванием хромосом, ослаблением контрольной точки митоза, полиплоидии и последующей клеточной гибели. Более специфически было показано, что ингибирование Аурора В киназы вызывает нейтропению в качестве дозолимитирующей токсичности в некоторых клинических исследованиях (Эат и др., Мо1 Сапсег ТЬег 9: 268-278 (2010)). Дополнительно ингибирование Аурора В киназы может являться нецелевым эффектом для АТФконкурентных ингибиторов киназы. Также полагают, что эти ингибиторы Аурора В киназы проявляют нейтропению в качестве дозолимитирующей токсичности, вызываемую ингибированием аурора, и, следовательно, имеют ограниченное терапевтическое окно. Кроме того, некоторые ингибиторы аурора киназы также могут индуцировать полиплоидию в нормальных эпителиальных клеточных культурах молочной железы, таким образом, повышая проблемы побочных долгосрочных симптомов болезни.
Таким образом, полагают, что р7086К ингибиторы, которые, по существу, избавляют от или существенно уменьшают ингибирование Аурора В киназы, имеют специальные перспективы для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как злокачественное новообразование, путем уменьшения нейтропении в качестве дозолимитирующей токсичности и, следовательно, улучшая терапевтическое окно для этих соединений. Кроме того, полагают, что р7086К ингибиторы, которые также ингибируют киназу Ак1 (расположенную против хода транскрипции р7086К в Р13К пути), обеспечивают более эффективное
- 2 029144
"выключение" ΡΙ3Κ пути (СЬоо и др., ΡΝΆδ иЗА 105(45): 17414-9 (2008)) и предоставляют возможность для захвата любой активации Лк! петли обратной связи (ТатЪипш и др., В1ооб 111: 379-82 (2008)).
Сущность изобретения
Задачей изобретения является обеспечение новых соединений, обладающих ценными свойствами, в особенности тех, которые можно использовать для приготовления лекарственных средств. Неожиданно было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, и при этом хорошо переносятся. В частности, они действуют в качестве р70З6К ингибиторов и необязательно в качестве Ак! ингибиторов.
В одном аспекте изобретение обеспечивает соединения формулы (I)
где каждый А1, А2, А3, А4 независимо представляет собой N или СН, где по меньшей мере один из А1, А2, А3 или А4 представляет собой Ν;
К1 представляет собой Аг или Не!1;
каждый К2, К4, К5 независимо представляет собой Υ;
К3 представляет собой Υ или -(СН2)рЛК4К5;
К2 и К3 вместе с атомами, к которым каждый присоединен, могут образовывать -^Η2)η-ΝΥ-^Η2)ρ;
К4 и К5 вместе с атомами, к которым каждый присоединен, могут образовывать -^Υ2)ς-;
Υ представляет собой Н или А;
А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-10 атомов углерода, в котором 1-7 атомов водорода могут быть заменены независимо друг от друга На1;
Аг представляет собой ненасыщенный или ароматический моно- или бициклический карбоцикл, имеющий 3-10 атомов углерода, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, ΟΥ, СЧ СОЛ СООЛ ^ΝΥΥ, ΝΥ^Υ, ΝΥ^ΝΥΥ, 3Ο2Υ, 3Ο2ΝΥΥ, ΝΥδΟ2Υ, ΝΥΥ, ΝΟ2, ОСН ЗСН ЗН, необязательно замещенный фенил и Не!1;
Не!1 представляет собой ненасыщенный или ароматический моно- или бициклический гетероцикл, имеющий 2-10 атомов углерода и 1-4 атома Ν, О и/или З, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, ΟΥ, ΟΝ, СΟΥ, СΟΟΥ, ^ΝΥΥ, ΝΥ^Υ, NΥСΟNΥΥ, 3Ο2Υ, 3Ο2ΝΥΥ, ΝΥδΟ2Υ, ΝΥΥ, ΝΟ2, ΟСN, δϋΝ, ЗН, необязательно замешенный фенил и Не!2;
Не!2 представляет собой необязательно замещенный, насыщенный, ненасыщенный или ароматический моноциклический 5-6-членный гетероцикл, имеющий 2-5 атомов углерода и 1-3 атома Ν, О и/или З;
На1 представляет собой Р, С1, Вг или I; т представляет собой 0 или 1;
каждый η или ρ независимо представляет собой 0, 1, 2 или 3;
ц представляет собой 2, 3, 4, 5 или 6;
и/или его физиологически приемлемую соль.
Подробное описание изобретения
В контексте настоящего изобретения определение соединения включает его фармацевтически приемлемые производные, сольваты, пролекарства, таутомеры, энантиомеры, рацематы и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Термин "фармацевтически приемлемые производные" обозначает, например, соли соединений в соответствии с изобретением и так называемые пролекарства соединений. Термин "сольваты" соединений обозначает аддукцию молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их взаимным силам притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты. Изобретение также охватывает сольваты солей соединений в соответствии с изобретением. Термин "пролекарство" обозначает соединения в соответствии с изобретением, которые были модифицированы, например, алкильными или ацильными группами, сахарами или олигопептидами, и которые быстро расщепляются в организме с образованием эффективных соединений в соответствии с изобретением. Они также включают биоразлагаемые полимерные производные соединений в соответствии с изо- 3 029144
бретением, как описано, например, в Ιηΐ. 1. РЬагт. 115, 61-67 (1995). Подобным образом, также возможно для соединений согласно изобретению находиться в форме любого желательного пролекарства, такого как, например, сложные эфиры, карбонаты, карбаматы, мочевины, амиды или фосфаты, в этих случаях фактически биологически активная форма высвобождается только посредством метаболизма. Любое соединение, которое может быть превращено ίη νίνο с обеспечением биологически активного агента (то есть соединений согласно изобретению), представляет собой пролекарство в пределах объема и сущности изобретения. Различные формы пролекарств известны и описаны в данной области техники (например, ХУсгтШЬ С.О. и др., раздел 31: 671-696, ТЬе РгасЬсе οί Μοάίοίηαΐ СЬентОу. Асабеппс Рге88 1 996; Випбдаагб Н., Ое81дп οί Ргобгид8. Е18е\зег 1985; Випбдаагб Н., раздел 5: 131-191, А. ТехФоок οί Эгид Эе81дп апб ^еνе1οртеηΐ, Η;·ιγ\\όο6 Асабетю РиЬЬзЬегз 1991). Указанные ссылки включены в настоящую заявку в качестве ссылки. Также известно, что химические вещества превращаются в организме в метаболиты, которые могут, если это является подходящим, проявлять желательный биологический эффект при некоторых обстоятельствах даже еще в более выраженной форме. Любое биологически активное соединение, которое превращается ш νίνο путем метаболизма из любого из соединений в соответствии с изобретением, представляет собой метаболит в пределах объема и сущности изобретения.
Соединения в соответствии с изобретением могут находиться в форме их изомеров двойной связи как чистые Е- или Ζ-изомеры, или в форме смесей этих изомеров двойной связи. Если возможно, то соединения в соответствии с изобретением могут быть представлены в форме таутомеров, таких как кетоенольные таутомеры. Охватываются все стереоизомеры соединений в соответствии с изобретением либо в смеси или в чистой или, по существу, чистой форме. Соединения в соответствии с изобретением могут иметь ассиметричные центры на любом из атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме их рацематов, в форме чистых энантиомеров и/или диастереоизомеров или в форме смесей этих энантиомеров и/или диастереоизомеров. Смеси могут иметь любой желательный процентный состав стереоизомеров. Таким образом, например, соединения в соответствии с изобретением, которые имеют один или несколько центров хиральности и которые встречаются в виде рацематов или в виде смеси диастереомеров, могут быть разделены на фракции с помощью методов, известных рег 8е, на их оптически чистые изомеры, то есть энантиомеры или диастереоизомеры. Разделение соединений в соответствии с изобретением можно осуществлять путем колоночного разделения на хиральных или нехиральных фазах или путем перекристаллизации из необязательно оптически активного растворителя или путем применения оптически активной кислоты или основания или путем дериватизации с оптически активным реагентом, таким как, например, оптически активный спирт, и последующей элиминации радикала.
Изобретение также относится к смесям соединений в соответствии с изобретением, например смесям двух диастереоизомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Они особенно предпочтительно представляют собой смеси стереоизомерных соединений.
Номенклатура, как используется в настоящей заявке для определения соединений, в особенности соединений в соответствии с изобретением, в целом основывается на правилах организации ИЮПАК для химических соединений и в особенности органических соединений. Термины, указанные для пояснения вышеприведенных соединений в соответствии с изобретением, всегда, если специально не указано иначе в описании и пунктах формулы, имеют следующие значения.
Термин "незамещенный" обозначает, что соответствующий радикал, группа или компонент не имеет заместителей. Термин "замещенный" обозначает, что соответствующий радикал, группа или компонент имеет один или несколько заместителей. Если радикал имеет множество заместителей и указан выбор различных заместителей, то заместители выбирают независимо друг от друга, и они могут не быть идентичными. Даже если радикал имеет множество специфическиобозначенного заместителя (например, Υ2 или ΥΥ), интерпретация такого заместителя может отличаться друг от друга (например, метил и этил). Соответственно, следует принять во внимание, что множественное замещение любым радикалом в соответствии с изобретением может вовлекать идентичные или различные радикалы. Следовательно, если индивидуальные радикалы встречаются несколько раз в соединении, то радикалы принимают указанные значения, независимо друг от друга. В случае множественного замещения, радикал может альтернативно обозначаться как К', К", К"', К'"' и т.д.
Термины "алкил" или "А" относятся к ациклическим насыщенным или ненасыщенным углеводородным радикалам, которые могут быть разветвленными или неразветвленными и предпочтительно имеют 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, то есть Ц-Сю-алкилы. Примерами подходящих алкильных радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1этилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил,
1- или 2-этилбутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-, 2-, 3- или -метил-пентил, н-гексил,
2- гексил, изогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, н-тетрадецил, нгексадецил, н-октадецил, н-икозанил, н-докозанил.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-10 атомов углерода, в котором 1-7 атомов водорода могут быть заменены независимо друг от друга На1. Более предпочтительно А представляет собой неразветвленный
- 4 029144
или разветвленный алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, в котором 1-4 атомов могут быть заменены независимо друг от друга На1. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения, А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-4 атомов углерода, в котором 1-3 Н атома могут быть заменены независимо друг от друга На1. Является предпочтительным, что А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-4 атомов углерода, в котором 1-3 Н атома могут быть заменены независимо друг от друга Р и/или С1. Особенно предпочтительно представляет собой С1-4алкил. С1-4алкильный радикал представляет собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, трет-бутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, 1,1,1-трифторэтил или бромметил, в особенности метил, этил, пропил или трифторметил. Следует понимать, что соответствующее обозначение А является независимым друг от друга в любом радикале в соответствии с изобретением.
Термины "карбоцикл" или "карбоциклил" для целей настоящего изобретения относится к моно- или полициклическим углеводородным системам из 3-14 кольцевых атомов, предпочтительно 4-10 кольцевых атомов, более предпочтительно 6-8 атомов углерода. Циклическая система может быть насыщенной, моно- или полиненасыщенной или ароматической.
Термин "арил" или "карбоарил" для целей настоящего изобретения относится к моно- или полициклическим ароматическим углеводородным системам, имеющим 3-14, предпочтительно 4-10, более предпочтительно 6-8 атомов углерода, которые могут быть необязательно замещены. Термин "арил" также включает системы, в которых ароматический цикл также является частью би- или полициклический насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, например, где ароматический цикл сконденсирован с арильной, циклоалкильной, гетероарильной или гетероциклильной группой, как определено в настоящей заявке, с помощью любого желательного и возможного кольцевого члена арильного радикала. Связывание соединений общей формулы (I) может осуществляться с помощью любого возможного кольцевого члена арильного радикала. Примерами подходящих арильных радикалов являются фенил, бифенил, нафтил, 1-нафтил, 2-нафтил и антраценил, но также инданил, инденил или 1,2,3,4тетрагидронафтил. Предпочтительными карбоарилами в соответствии с изобретением являются необязательно замещенный фенил, нафтил и бифенил, более предпочтительно необязательно замещенный моноциклический карбоарил, имеющий 6-8 атомов углерода, наиболее предпочтительно необязательно замещенный фенил.
В варианте осуществления изобретения, карбоцикл, включая, но не ограничиваясь только ими, карбоарил, определяется как "Аг". Примерами подходящих Аг радикалов являются фенил, о, м- или л-толил, о-, м- или н-этилфенил, о-, м- или н-пропилфенил, о-, м- или н-изопропилфенил, о-,
м- или н-трет-бутилфенил, о-, м- или н-гидроксифенил, о-, м- или н-метоксифенил, о-, м- или нэтоксифенил, о-, м- или н-фторфенил, о-, м-или н-бромфенил, о-, м- или н-хлорфенил, о-, м- или нсульфонамидофенил, о-, м- или н-(Ы-метил-сульфонамидо)фенил, о-, м-или нХИН-диметилсульфонамидо)-фенил, о-, м- или н-(П-этил-Л-метил-сульфонамидо)фенил, о-, м- или н-(Ы,П-диэтилсульфонамидо)-фенил, в особенности 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, н-йодфенил, 4-фтор-3хлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 4-хлор-3трифторметилфенил, 4-хлор-3-метоксилфенил, 3-циано-4-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор4-бромфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил.
Аг предпочтительно представляет ненасыщенный или ароматический моно- или бициклический карбоцикл, имеющий 3-10 атомов углерода, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, ΟΥ, СЫ, СОУ, СООУ, ί,ΌΝΥΥ. ΝΥί,’ΟΥ. ΝΥί,ΌΝΥΥ. δΟ2Υ, §Ο2ΝΥΥ, ΝΥδΟ2Υ, ΝΥΥ, ΝΟ2, ОСЫ, §СЫ, §Н, необязательно замещенный фенил и Не!1. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения Аг представляет собой моноциклический арил, имеющий 4-8 атомов углерода, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, ΟΥ или СП. Наиболее предпочтительно, когда Аг представляет собой фенил, который может быть моно- или дизамещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, ΟА или СМ. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения Аг представляет собой фенил, который дизамещен На1 и А.
Термины "гетероцикл" или "гетероциклил" для целей настоящего изобретения относится к моноили полициклический системе 3-14 кольцевых атомов, предпочтительно 4-10 кольцевых атомов, более предпочтительно 4-8 кольцевых атомов, состоящей из атомов углерода и 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, которые являются одинаковыми или разными, в частности азот, кислород и/или сера. Циклическая система может быть насыщенной, моно- или полиненасыщенной или ароматической. В случае циклической системы, состоящей по меньшей мере из двух колец, кольца могу быть конденсированными или спиро или связанными другим образом. Такие гетероциклил радикалы могут быть связаны с помощью любого кольцевого члена. Термин "гетероциклил" также включает системы, в которых гетероцикл является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, например, где гетероцикл конденсирован с арильной, циклоалкильной, гетероарильной или гетероцик- 5 029144
лильной группой, как определено в настоящей заявке, с помощью любого желательного и возможного кольцевого члена гетероциклильного радикала. Связывание с соединениями общей формулы (I) может осуществляться с помощью любого возможного кольцевого члена гетероциклильного радикала. Примерами подходящих гетероциклильных радикалов являются пирролидинил, тиапирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксапиперазинил, оксапиперидинил, оксадиазолил, фурил имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тетрагидротиофенил, дигидропиранил.
Термин "гетероарил" для целей настоящего изобретения относится к 1-15, предпочтительно 1-9, наиболее предпочтительно 5-, 6- или 7-членному моно- или полициклическому ароматическому углеводородному радикалу, который содержит по меньшей мере 1, где подходяще также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, предпочтительно азот, кислород и/или сера, где гетероатомы являются идентичными или разными. Предпочтительно количество атомов азота составляет 0, 1, 2, 3 или 4, и атомы кислорода и серы независимо друг от друга представляют собой 0 или 1. Термин "гетероарил" также включает системы, в которых ароматический цикл является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, такой как, где ароматический цикл конденсирован с арильной, циклоалкильной, гетероарильной или гетероциклильной группой, как определено в настоящей заявке, с помощью любого желательного и возможного кольцевого члена гетероарильного радикала. Связывание с соединениями общей формулы (I) может осуществляться с помощью любого возможного кольцевого члена гетероарильного радикала. Примерами подходящего гетероарила являются пирролил, тиенил, фурил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, имидазолил, триазолил, триазинил, тетразолил, фталазинил, индазолил, индолизинил, хиноксалинил, хиназолинил, птеридинил, карбазолил, феназинил, феноксазинил, фенотиазинил и акридинил.
Является предпочтительным, что гетероарил в рамках "Не!1" представляет ненасыщенный или ароматический моно- или бициклический гетероцикл, имеющий 2-10 атомов углерода и 1-4 атома Ν, О и/или 8, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы На1, Α, ΟΥ, ΟΝ, СОУ, СООУ, ΓΟΝΥΥ. ΝΥΓΟΥ. ΝΥΓΟΝΥΥ. 8Ο2Υ, 8Ο2ΝΥΥ, ΝΥ8Ο2Υ, ΝΥΥ, ΝΟ2, ΟΥΝ.
8ί'.'Ν. 8Н, необязательно замещенный фенил и Не!2. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения Не!1 представляет собой моноциклический гетероарил, имеющий 4-8 атомов углерода и 1-3 атома Ν, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы На1, Α или ΟΑ. Наиболее предпочтительно, что Не!1 представляет собой пиридил, который может быть моно- или дизамещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы На1, Α или ΟΑ. Особенно предпочтительно Не!1 представляет собой пиридил, который может быть моно- или дизамещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы На1 или А. Следует понимать, что соответствующее обозначение Не!1 является независимым друг от друга в любом радикале в соответствии с изобретением.
Является предпочтительным, что гетероарил в рамках "Не!2" представляет собой необязательно замещенный, насыщенный, ненасыщенный или ароматический моноциклический 5-6-членный гетероцикл, имеющий 2-5 атомов углерода и 1-3 атома Ν, О и/или 8. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, Не!2 представляет собой насыщенный, ненасыщенный или ароматический моноциклический 5-6-членный гетероцикл, имеющий 2-5 атомов углерода и 1-2 Ν, О и/или 8.
Термин "галоген", "атом галогена", "галогеновый заместитель" или "На1" для целей настоящего изобретения относится к одному или, если это является подходящим, к множеству атомов фтора (Р, фтор), брома (Вг, бром), хлора (С1, хлор) или йода (I, йод). Обозначения "дигалоген", "тригалоген" и "пергалоген" относятся соответственно к двум, трем и четырем заместителям, где каждый заместитель независимо может быть выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод. Галоген предпочтительно обозначает атом фтора, хлора или брома. Фтор и хлор является особенно предпочтительными, в особенности, когда галогены замещены на алкильной (галоалкил) или алкоксигруппе (например, СР3 и СР3О). Следует понимать, что соответствующее обозначение На1 является независимым друг от друга в любом радикале в соответствии с изобретением.
В определенных вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы I, где каждый из V1, V2, V3, V4 представляет собой независимо друг от друга Ν или СН, но при условии, что только один из V1, V2, V3 или V4 представляет собой Ν. Другими словами, любой из V1, V2, V3 или V4 представляет собой Ν, в то время как соответствующие три других радикала представляют собой СН. В определенных вариантах осуществления V1 представляет собой Ν, и V2, V3, V4 представляют собой СН. В определенных вариантах осуществления V2 представляет собой Ν, и V1, V3, V4 или СН.
В определенных вариантах осуществления К1 представляет собой Ατ. В определенных вариантах осуществления К1 представляет собой Не!1.
В определенных вариантах осуществления К1 представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3,3,0]бициклооктанил, [4,3,0]бициклононанил, [4,4,0]бициклодеканил, [2,2,2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензими- 6 029144
дазолинил, карбазолил, ΝΗ-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-Ь]тетрагидрофуран, фуранил, фуразинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Ниндолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразилидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Нпирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых необязательно замещен.
В различных вариантах осуществления К1 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен.
В различных вариантах осуществления К1 представляет собой
В определенных вариантах осуществления К2 представляет собой Н. В определенных вариантах осуществления К2 представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-10 атомов углерода, в котором 1-7 атомов водорода могут быть заменены независимо друг от друга На1.
В определенных вариантах осуществления К3 представляет собой Н. В определенных вариантах осуществления К3 представляет собой -(СН2)Р-№К4К5. В определенных вариантах осуществления К3 представляет собой -СΗ2-NК4К5.
В определенных вариантах осуществления К3 представляет собой Н,
В определенных вариантах осуществления К2 и К3 вместе с атомами, к которым каждый присоединен, образуют -(СΗ2)η-NΗ-(СΗ2)ρ. В определенных вариантах осуществления группа представляет собой
%Λ/νν
В определенных вариантах осуществления К4, К5 радикалы согласно настоящему изобретению составляют А или вместе обозначают -(СУ2)д-. В определенных вариантах осуществления К4, К5 вместе обозначают -(СУ2\-. В определенных вариантах осуществления К4, К5 вместе обозначают -(СУ2)3-.
- 7 029144
В аспекте изобретения Υ представляет собой Н или А. Следует понимать, что соответствующее обозначение Υ является независимым друг от друга в любом радикале в соответствии с изобретением.
В определенных вариантах осуществления т равен 0 или 1. В определенных вариантах осуществления η равен 1 или 2.
В определенных вариантах осуществления р представляет собой 1 или 2. В определенных вариантах осуществления р равно 1. Следует понимать, что соответствующее обозначение р является независимым друг от друга в любом радикале в соответствии с изобретением.
В определенных вариантах осуществления ц представляет собой 3, 4 или 5. В определенных вариантах осуществления ц представляет собой 3 или 4. В определенных вариантах осуществления ц равно 3.
Таким образом, объектом изобретения являются соединения формулы (I), в которых по меньшей мере один из вышеуказанных радикалов имеет любое из значений, предпочтительно реализуемое любым предпочтительным вариантом осуществления, как описано выше. Радикалы, которые подробно не поясняются в контексте любого варианта осуществления формулы (I), ее подформулы или других таких радикалов, должны рассматриваться как представляющие любые соответствующие назначения согласно формуле (I), как описано в настоящей заявке ниже, для решения задач изобретения. Это обозначает, что вышеуказанные радикалы могут принимать все обозначенные значения, как каждое описано в предшествующих или последующих абзацах настоящего описания, независимо от изложенного контекста, включая, но не ограничиваясь только ими, любые предпочтительные варианты осуществления изобретения. В особенности следует понимать, что любой вариант осуществления определенного радикала можно комбинировать с любым вариантом осуществления одного или нескольких других радикалов.
В определенных вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (I')
где А1, А2, А3, А4, К1, К2, К3 и т имеют значения, указанные выше и описанные в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и далее в настоящей заявке, отдельно или в комбинации;
и/или его физиологически приемлемые соли.
В определенных вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (I'')
где А1, А2, А3, А4, К1, К2, К3 и т имеют значения, указанные выше и описанные в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и далее в настоящей заявке, отдельно или в комбинации;
и/или его физиологически приемлемые соли.
В определенных вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (II)
- 8 029144
где К1, К2, К3 и т имеют значения, указанные выше и описанные в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и далее в настоящей заявке, отдельно или в комбинации;
и/или его физиологически приемлемые соли.
В определенных вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (III)
РС
/рнр2)
где К1, К2, К3 и т имеют значения, указанные выше и описанные в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и далее в настоящей заявке, отдельно или в комбинации;
и/или его физиологически приемлемые соли.
В определенных вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (111-а)
где К1, К2, К3 и т имеют значения, указанные выше и описанные в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и далее в настоящей заявке, отдельно или в комбинации;
и/или их физиологически приемлемые соли.
В определенных вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (IV)
где ^1, ^2, ^3, ^4, К1, К3 и η имеют значения, как определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и далее в настоящей заявке, отдельно или в комбинации;
и/или их физиологически приемлемые соли.
В определенных вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (V)
- 9 029144
ния, классах и подклассах выше и далее в настоящей заявке, отдельно или в комбинации; и/или их физиологически приемлемые соли.
В определенных вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (VI)
где ЭД4, А2, Ах А'1, К1, К4 и К5 имеют значения, как определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и далее в настоящей заявке, отдельно или в комбинации;
и/или их физиологически приемлемые соли.
В определенных вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (VII)
ления, классах и подклассах выше и далее в настоящей заявке, отдельно или в комбинации;
и/или их физиологически приемлемые соли.
В определенных вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (VIII)
подклассах выше и далее в настоящей заявке, отдельно или в комбинации; и/или их физиологически приемлемые соли.
В определенных вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (VIII), где К4 представляет собой метил и К5 представляет собой Н. В определенных вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (VIII), где К4 и К5 вместе с азотом образуют азетидиновое кольцо.
В определенных вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (VIII), где Аг представляет собой фенил, замещенный одним или двумя из галогена или галоалкила. В определенных вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (VIII), где Аг пред- 10 029144
ставляет собой фенил, замещенный одним или двумя из С1 или СР3. В определенных вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (VIII), где Аг представляет собой фенил, замещенный одним С1 и одним СР3. В определенных вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (VIII), где Аг представляет собой фенил, замещенный двумя СР3.
В определенных вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (VIII), где К4 представляет собой метил и К5 представляет собой Н. В дальнейшем варианте осуществления Аг представляет собой фенил, замещенный одним или двумя галогенами или галоалкилами. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (VIII), где Аг представляет собой фенил, замещенный пара-С1 и мета-СР3.
В определенных вариантах осуществления каждый из А1, А2, А3, А4, К1, К2, К3, К4 и К5 и т имеет значения, как определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и далее в настоящей заявке, отдельно или в комбинации.
В определенных вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение, выбранное из 176, представленных в примерах.
Производные азахиназолин карбоксамида в соответствии с формулой (I) и исходные вещества для их получения, соответственно, получают с помощью способов, известных рег Бе, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как НоиЬеп-Аеу1, МеИобеп бег огдашБСЙеп С1ет1е [Методы органической химии], Сеогц-Т1иете-Уег1ац, 81и11цаП), то есть в условиях реакции, которые известны и приемлемы для указанных реакций.
Также при этом можно использовать варианты, которые известны рег Бе, но о которых здесь подробно не упоминается. Если это является желательным, то исходные вещества также могут образовываться т-Бйи путем оставления их в нерастворенном состоянии в неочищенной реакционной смеси, но сразу в дальнейшем их превращают в соединение в соответствии с изобретением. С другой стороны, возможно осуществлять реакцию поэтапно.
Реакцию обычно осуществляют в инертном растворителе. Примерами подходящих инертных растворителей являются, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, нбутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликоль монометиловый или моноэтиловый эфир, этиленгликоль диметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота или трифторуксусная кислота (ТРА); нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей. Особенно предпочтительным является ДМФА, ТРА, Н2О, ТГФ, трет-бутанол, трет-амиловый спирт, триэтиламин или диоксан.
В зависимости от применяемых условий продолжительность реакции находится в интервале от нескольких минут до 14 дней, температура реакции находится в интервале приблизительно от -30 до 140°С, обычно в интервале от -10 до 130°С, предпочтительно от 0 до100°С.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который включает стадии:
(а) взаимодействие соединения формулы (IX)
где А1, А2, А3 и А4 имеют значения, как указано выше, с соединением формулы (X)
где К1, К2, К3 и т имеют значения, как указано выше,
- 11 029144
получая соединение формулы (I)
где Ш1, Ш2, Ш3, Ш4, К1, К2, К3 и т имеют значения, как указано выше, и необязательно
(б) превращение основания или кислоты соединения формулы (I) в его соль.
Производные азахиназолин карбоксамида формулы (I) доступны посредством пути, описанного выше. Исходные вещества, включая соединения формул (IX) и (X), известны специалистам в данной области техники, или их легко можно получить с помощью известных методов. Следовательно, любое соединение формул (IX) и (X) может быть очищено, обеспечено в виде промежуточного продукта и использоваться в качестве исходного вещества для получения соединений формулы (I).
На последней стадии способов, описанных выше, необязательно обеспечивают соль соединений в соответствии с формулой (I). Соединения, раскрытые в изобретении, могут использоваться в своей заключительной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые формы солей соединений согласно изобретению готовят, главным образом, при использовании традиционных способов. В случае, если соединение согласно изобретению содержит группу карбоновой кислоты, то его приемлемая соль может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и Ν-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений согласно изобретению. Для большинства соединений согласно изобретению является предпочтительным, что соли присоединения кислоты образуются путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; другими минеральными кислотами, и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат и др.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений согласно изобретению включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими, ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.
По отношению к указанному выше, можно отметить, что выражения " фармацевтически приемлемая соль" и "физиологически приемлемая соль", которые используются взаимозаменяемо в настоящей заявке, в данном контексте обозначают активный компонент, который содержит соединение в соответствии с изобретением в форме одной из его солей, в особенности, если эта солевая форма придает улучшенные фармакокинетические свойства активному компоненту по сравнению со свободной формой активного компонента или любой другой солевой формой активного компонента, используемой ранее. Фармацевтически приемлемая солевая форма активного компонента также может обеспечивать этому активному компоненту впервые желательное фармакокинетическое свойство, которым он ранее не обладал и может даже положительно влиять на фармакодинамику этого активного компонента по отношению к его тера- 12 029144
певтической эффективности в организме.
Объектом настоящего изобретения также является применение соединений в соответствии с формулой (I) и/или их физиологически приемлемых солей для модуляции и предпочтительно ингибирования активности р7086 киназы. Термин "модуляция" представляет собой любое изменение в р7086Копосредованной передаче сигналов, которое основывается на действии специфических соединений в соответствии с изобретением, способных взаимодействовать с р7086К мишенью, таким образом, что становится возможным распознавание, связывание и ингибирование. Термин "ингибирование" представляет собой любое уменьшение р7086К активности, которое основывается на действии специфических соединений в соответствии с изобретением, способных взаимодействовать с мишенью р7086К таким образом, что становится возможным распознавание, ингибирование и блокирование. Соединения характеризуются такой значительной аффинностью к р7086К, что обеспечивает достоверное связывание и блокирование активности р7086К. Аналогично действует для Лк1 мишени, если это является подходящим. Предпочтительно вещества являются р7086К-специфическими для гарантии исключительного и прямого распознавания р7086К мишени. Более предпочтительно вещества являются биспецифическими для гарантии исключительного и прямого распознавания р7086К мишени и Лк1 мишени. В контексте настоящего изобретения термин "распознавание", не ограничиваясь только этим, относится к любому типу взаимодействия между специфическими соединениями и мишенью, в особенности ковалентному или нековалентному связыванию или ассоциации, такому как ковалентная связь, гидрофобные/гидрофильные взаимодействия, силы Ван-дер-Ваальса, ионные пары, водородные связи, взаимодействия лигандрецептор и др. Такая ассоциация также может охватывать присутствие других молекул, таких как пептиды, белки или нуклеотидные последовательности. Настоящее взаимодействие характеризуется высокой аффинностью, высокой селективностью и минимальной или даже отсутствием перекрестной реакционной способности с другими молекулами-мишенями для исключения вредных и опасных воздействий на субъекта, подвергаемого лечению.
Предпочтительный объект настоящего изобретения относится к способу ингибирования р7086 киназы, в котором систему, способную экспрессировать р7086 киназу, предпочтительно экспрессирующую р7086 киназу, подвергают контакту по меньшей мере с одним соединением формулы (I) в соответствии с изобретением и/или его физиологически приемлемыми солями в таких условиях, что указанная р7086 ингибируется. Клеточная система является предпочтительной в объеме изобретения. Клеточная система определяется как любой субъект при условии, что субъект содержит клетки. Таким образом, клеточная система может быть выбрана из группы единичных клеток, культур клеток, тканей, органов и животных. Способ ингибирования р7086 киназы предпочтительно осуществляют ίη νίίτο. Предыдущие сведения, изложенные в настоящем описании относительно соединений формулы (I), включая любой предпочтительный вариант их осуществления, действительны и применимы без ограничения для соединений в соответствии с формулой (I) и их солей, когда они используются в способе ингибирования р7086 киназы.
Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно проявляют благоприятную биологическую эффективность, которая легко демонстрируется в анализах на культурах клеток, например анализах, описанных в настоящем описании или в известном уровне техники. В таких анализах соединения в соответствии с изобретением предпочтительно проявляют и вызывают ингибирующий эффект. Соединения в соответствии с изобретением проявляют ЕС50 значения в диапазоне от 10 нМ до 25 мкМ. Является предпочтительным, что соединения в соответствии с изобретением имеют активность, что выражается с помощью ЕС50 стандарта, 5 мкМ или меньше, предпочтительно 1 мкМ или меньше, более предпочтительно 0,5 мкМ или меньше, наиболее предпочтительно менее чем 0,1 мкМ. "ЕС50" представляет собой эффективную концентрацию соединения, которая продуцирует 50% максимально возможного ответа для этого соединения.
Способ в соответствии с изобретением можно осуществлять либо ίη νίίτο или ίη νίνο. Чувствительность определенной клетки к лечению с помощью соединений в соответствии с изобретением может быть предпочтительно определена с помощью тестов ίη νίίτο, либо в процессе исследования или клинического испытания. Типично культуру клеток объединяют с соединением в соответствии с изобретением в различных концентрациях на период времени, которого достаточно для предоставления возможности активным компонентам модулировать активность р7086К, обычно в интервале от приблизительно одного часа до одной недели. Лечение ίη νίίτο можно осуществлять, используя культивированные клетки из образца биопсии или клеточной линии. В предпочтительном аспекте осуществления изобретения фолликулярную клетку стимулируют для созревания. После лечения подсчитывают жизнеспособные клетки и дополнительно обрабатывают.
Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как, приматы, предпочтительно человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков, кролики; лошади, коровы, собаки, коты и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека.
Для идентификации пути передачи сигналов и для обнаружения взаимодействий между различными путями передачи сигналов различные ученые разработали подходящие модели или модельные системы, например модели культур клеток и модели трансгенных животных. Для изучения определенных ста- 13 029144
дий каскада передачи сигналов можно использовать взаимодействующие соединения для модуляции сигнала. Соединения в соответствии с изобретением также можно использовать в качестве реагентов для тестирования путем р7036К-зависимой передачи сигналов у животных и/или моделях культур клеток или при клинических заболеваниях, указанных в настоящей заявке.
Применение в соответствии с предыдущими абзацами описания можно осуществлять либо на моделях ίη νίίτο или ίη νίνο. За модуляцией можно наблюдать с помощью техник, описанных в настоящей заявке. Использование ίη νίίτο предпочтительно применяют на образцах от людей, страдающих от гиперпролиферативных заболеваний. Тестирование нескольких специфических соединений и/или их производных предоставляет выбор того возможного активного компонента, который наиболее подходит для лечения человека. Мощность дозы ίη νίνο выбранного производного благоприятно предварительно корригируют с р70§6К чувствительностью и/или тяжестью заболевания соответствующего субъекта по отношению к данным ίη νίίτο. Таким образом, значительно повышается терапевтическая эффективность. Кроме того, последующее описание настоящей заявки, охватывающее применение соединений в соответствии с формулой (I) и их производных для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга, рассматривается как обоснованное и применимое без ограничения для использования соединения для модуляции р70§6К активности, если это является целесообразным.
Как обсуждается в настоящей заявке, Р13К путь передачи сигналов является релевантным для различных заболеваний, предпочтительно в онкологии. Следовательно, соединения в соответствии с изобретением пригодны для профилактики и/или лечения заболеваний, которые зависят от указанных путей передачи сигналов, путем взаимодействия с одним или более указанных путей передачи сигналов. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с изобретением в качестве модуляторов, предпочтительно ингибиторов, путей передачи сигналов, описанных в настоящей заявке, предпочтительно Р13К-опосредованного пути передачи сигналов. В частности, изобретение относится к применению соединений в соответствии с изобретением для приготовления лекарственного средства для лечения гиперпролиферативных заболеваний, связанных с гиперактивностью р70§6К, а также заболеваний, модулируемых р7036К каскадом у млекопитающих, или нарушений, опосредованных аберрантной пролиферацией, таких как злокачественное новообразование и воспаление.
Кроме того, изобретение относится к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически приемлемые производные, соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. Предпочтительно изобретение относится к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемые соли.
"Лекарственное средство" в контексте изобретения представляет собой любое средство в области медицины, которое содержит одно или несколько соединений формулы (I) или их препараты (например, фармацевтическая композиция или фармацевтический препарат) и может использоваться для профилактики, терапии, последующего врачебного наблюдения или реабилитации пациентов, которые страдают от заболеваний, связанных с р7036К активностью, таким образом, что патогенная модификация их общего состояния или состояния конкретных участков организма может обеспечиваться по меньшей мере временно.
Следовательно, изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит в качестве активного компонента по меньшей мере одно соединение формулы (I) в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемые соли совместно с фармацевтически переносимыми адъювантами и/или наполнителями. Следует понимать, что соединение в соответствии с изобретением обеспечивается в эффективном количестве.
В контексте изобретения "адъювант" представляет собой каждое вещество, которое предоставляет возможность, интенсифицировать или модифицировать специфический ответ по отношению к активному компоненту в соответствии с изобретением при введении одновременно, вместе или последовательно. Известные адъюванты для инъекционных растворов представляют собой, например, композиции алюминия, такие как гидроксид алюминия или фосфат алюминия, сапонины, такие как 0321. мурамилдипептид или мурамилтрипептид, белки, такие как гамма-интерферон или ΤΝΤ, М59, сквален или полиолы.
Кроме того, активный компонент может вводиться отдельно или в комбинации с другими лечениями. Может достигаться синергетический эффект при использовании нескольких соединений в фармацевтической композиции, то есть соединение формулы (I) комбинируют по меньшей мере с другим агентом в качестве активного компонента, который представляет собой либо другое соединение формулы (I) или соединение с другим структурным скелетом. Активные компоненты можно использовать либо одновременно или последовательно. Изобретение также относится к соединению или фармацевтической композиции для ингибирования атипичного роста клеток/злокачественного новообразования у млекопитающего, которая содержит количества соединения согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват или пролекарство, в комбинации с количеством другого противоракового терапевтического средства, где количества соединения, соли, сольвата, или пролекарства и химиотерапевтических средств вместе эффективны для ингибирования атипичного роста клеток/
- 14 029144
злокачественного новообразования. Соединения согласно настоящему изобретению пригодны для комбинирования с известными противораковыми средствами.
Из уровня техники в настоящее время известны различные лекарственные средства для лечения онкологических заболеваний. В предпочтительном варианте осуществления другой активный фармацевтический компонент представляет собой противораковое терапевтическое средство, которое является химиотерапевтическим средством, выбранным из группы, включающей ингибиторы митоза, алкилирующие средства, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы факторов роста, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологической ответной реакции, антигормональные средства, ингибиторы ангиогенеза, и антиандрогены. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения противораковое терапевтическое средство представляет собой антитело, выбранное из группы, включающей бевацизумаб, СЭ40-специфические антитела, ο1ιΤΝΤ-1/Β. денозумаб, занолимумаб, 1ОР1К-специфические антитела, линтузумаб, эдреколомаб, \УХ С250, ритуксимаб, тицилимумаб, трастузумаб и цетуксимаб. В еще другом предпочтительном варианте осуществления изобретения противораковое терапевтическое средство представляет собой ингибитор другой протеинкиназы, такой как Акр Ах1, бугк2, ерйа2, ГдГгЗ, 1§Г1г, ΙΚΚ2, 1ΝΚ3, УедГг1, УедГг2, УедГгЗ (также известен как РЙ-4), ΚΟΚ, ΜΕΚ, ΜΕΤ, Р1к1, Κ8Κ1, §гс, ТгкА, Ζαρ70, сКй, ЬКаГ, БОРК, 1ак2, ΡΙ3Κ, ΝΡΜ-Α1Ρ с-АЬ1, ΒΤΚ, ΡΑΚ, ΡΌΟΡΚ, ΤΑΚ1, ίιηιΙΚ РЙ-3, ΡΌΚ1, и Егк. Другие противораковые терапевтические средства также известны квалифицированным специалистам в данной области техники и пригодны с соединениями согласно настоящему изобретению.
Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных пакетов эффективного количества соединения в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства. Комплект включает подходящие контейнеры, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая содержит эффективное количество соединения в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного компонента лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме.
Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например, путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами).
Фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением получают известным способом, используя общепринятые твердые или жидкие носители, разбавители и/или вспомогательные вещества и обычные адъюванты для фармацевтической технологии и в подходящей дозировке. Количество наполнительного материала, которое комбинируют с активным компонентом для получения единичной дозированной формы, изменяется в зависимости от хозяина, подвергаемого лечению, и конкретного способа введения. Подходящие наполнители включают органические или неорганические вещества, которые пригодны для различных путей введения, таких как энтеральное (например, пероральное), парентеральное или местное введение, и которые не реагируют с соединениями формулы (Ι) или их солями. Примерами подходящих наполнителей являются вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат, желатин, углеводы, например лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк и вазелин.
Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.
Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например, запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной
- 15 029144
области для конкретных типов лекарственных средств; например, лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция адаптирована для перорального введения. Препараты могут стерилизоваться и/или могут содержать вспомогательные вещества, такие как белки-носители (например, сывороточный альбумин), смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы, заполнители, хелатирующие агенты, антиоксиданты, растворители, связующие агенты, суспендирующие агенты, смачивающие агенты, эмульсификаторы, соли (для влияния на осмотическое давление), буферные вещества, красители, ароматизаторы и одно или несколько дополнительных активных веществ, например один или несколько витаминов. Вспомогательные вещества хорошо известны в данной области, и они используются в различных препаратах.
Следовательно, изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит в качестве активного фармацевтического компонента по меньшей мере одно соединение формулы (I) в соответствии с изобретением и/или его физиологически приемлемые соли совместно с фармацевтически переносимыми адъювантами, необязательно в комбинации по меньшей мере с другим фармацевтически активным компонентом. Оба фармацевтически активных компонента предпочтительно обеспечиваются в эффективных количествах. Предшествующее описание настоящей заявки относительно пути введения и комбинированного продукта, соответственно, обосновано и применимо без ограничений для комбинации обоих компонентов, если это является целесообразным.
Термины "эффективное количество" или "эффективная доза" или "доза" взаимозаменяемо используются в настоящей заявке и обозначают количество фармацевтического соединения, имеющее профилактически или терапевтически релевантный эффект на заболевание или патологические состояния, то есть вызывает в ткани, системе, животном или человека биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую стремятся получить или является желательной, например, исследователь или лечащий врач. "Профилактический эффект" уменьшает вероятность развития заболевания или даже предотвращает начало заболевания. "Терапевтически релевантный эффект" ослабляет в определенной степени одно или несколько симптомов заболевания или возвращает до нормального состояния частично или полностью одно или несколько физиологических или биохимических параметров, связанных с или являющихся причиной заболевания или патологических состояний. Дополнительно выражение "терапевтически эффективное количество" представляет собой количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества, имеет следующие последствия: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминацию заболевания, синдрома, состояния, осложнения, нарушения или побочных эффектов или также уменьшение прогрессирования заболевания, жалобы или нарушения. Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции.
Соответствующая доза или дозируемый интервал для введения фармацевтической композиции в соответствии с изобретением достаточно высокий для достижения желательного профилактического или терапевтического эффекта уменьшения симптомов вышеуказанных заболеваний, таких как злокачественное новообразование и воспаление. Следует принять во внимание, что специфический дозовый уровень, частота и период введения для любого конкретного человека будет зависеть от различных факторов, включая активность специфического применяемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время и путь введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания, на которое направлена терапия. Используя хорошо известные средства и методы, квалифицированный специалист в данной области техники сможет определить точную дозировку с помощью общепринятых экспериментов. Предшествующее описание настоящей заявки обосновано и применимо без ограничений к фармацевтической композиции, которая содержит соединения формулы (I), если это является целесообразным.
Фармацевтические препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее определенное количество активного компонента на дозированную единицу. Концентрация профилактически или терапевтически активного компонента в препарате может изменяться от приблизительно 0,1 до 100 мас.%. Предпочтительно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли вводят в дозах приблизительно от 0,5 до 1000 мг, более предпочтительно в диапазоне от 1 до 700 мг, наиболее предпочтительно от 5 до 100 мг на дозированную единицу. В целом, такой диапазон доз приемлем для общесуточной инкорпорации. Другими словами, суточная доза предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от 0,02 до 100 мг/кг веса тела. Тем не менее, специфическая доза для каждого пациента зависит от различных факторов, как уже было описано в описании настоящей заявки (например, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, способа введения и возраста, веса и состояния пациента). Предпочтительные составы дозированных единиц представляют собой те, которые содержат суточную дозу или часть дозы, как указано выше, или соответствующую фракцию ее активного компонента. Кроме того, фармацевтические препараты этого типа могут быть получены, используя процесс, который в целом известен в области фармацевтики.
Несмотря на то, что терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением следует точно определить лечащим доктором или ветеринаром с учетом различных факторов
- 16 029144
(например, возраста и веса животного, конкретного состояния, которое необходимо лечить, тяжести состояния, природы препарата и способа введения), эффективное количество соединения в соответствии с изобретением для лечения роста новообразования, например карциномы ободочной кишки или молочной железы, в целом находится в диапазоне от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно типично в диапазоне от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Таким образом, действующее количество в сутки для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно находится в диапазоне от 70 до 700 мг, где это количество можно вводить в виде единичной дозы в сутки или обычно в виде серий частичных доз (таких как, например, две, три, четыре, пять или шесть) в сутки, таким образом, что общая суточная доза является такой же. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде фракции эффективного количества соединения в соответствии с изобретением рег 8е. Можно предположить, что сходные дозы пригодны для лечения других состояний, указанных выше.
Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением может применяться в качестве лекарственного средства для лечения людей и в ветеринарии. В соответствии с изобретением соединения формулы (I) и/или их физиологические соли пригодны для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются посредством р70§6К активности. Является предпочтительным, что заболевания выбирают из группы гиперпролиферативных нарушений, злокачественного новообразования, метастаз, опухолей, нарушений ангиогенеза, опухолевого ангиогенеза, доброкачественной гиперплазии, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши, заболеваний предстательной железы, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом, воспаления, панкреатита, ретинопатии, ретинопатии недоношенных, диабетической ретинопатии, диабета, боли, рестеноза, псориаза, экземы, склеродермы и возрастной дегенерации жёлтого пятна. Следует понимать, что хозяин соединения включен в объем данной защиты согласно настоящему изобретению.
Особенно предпочтительным является лечение злокачественного новообразования, такого как рак головного мозга, легких, ободочной кишки, эпидермоидный, плоксоклеточный, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почек, почек, печени, яичников, предстательной железы, ободочной и прямой кишки, матки, прямой кишки, пищевода, яичек, женских половых органов, щитовидной железы, меланома; гематологических злокачественных опухолей, таких как острый миелолейкоз, множественная миелома, хронический миелолейкоз, лейкоз миелоидных клеток; глиома; саркома Капоши или любой другой тип солидных или жидких опухолей. Более предпочтительно злокачественное новообразование, подвергаемое лечению, выбирают из рака молочной железы, ободочной и прямой кишки, легких, предстательной железы или поджелудочной железы или глиобластомы.
Примеры нарушений, которые лечат с помощью соединений в соответствии с изобретением, включают рак предстательной железы, рак щитовидной железы, рак печени, рак легких, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак предстательной железы, опухоли гипофиза, карцинома мочевого пузыря, молочной железы, ободочной кишки (например, колоректальные карциномы, такие как аденокарцинома ободочной кишки и аденома ободочной кишки), почек, эпидермиса, печени, легких, например аденокарцинома, мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточные карциномы легких, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, например экзокринная карцинома поджелудочной железы, желудка, шейки матки, эндометрия, щитовидной железы, предстательной железы или кожи, например плоскоклеточная карцинома; гематопоэтическая опухоль лимфоидной линии, например лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз, В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, ходжкинская лимфома, неходжкинекая лимфома; лимфома ворсистых клеток или лимфома Беркита; гематопоэтическая опухоль миелоидной линии, например лейкозы, острый и хронический миелолейкозы, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; множественная миелома; фолликулярный рак щитовидной железы; опухоль мезенхимного происхождения, например фибросаркома или рабдомиосаркома; опухоли центральной или периферической нервной системы, например астроцитома, нейробластома, глиома или шваннома; меланома; семинома; тератокарцинома; остеосаркома; пигментная ксеродерма; роговая кератома; фолликулярный рак щитовидной железы или саркома Капоши.
В определенных вариантах осуществления нарушение представляет собой рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, рак ободочной кишки, рак эпидермиса, рак желчного пузыря, рак почки, рак печени, рак легких, опухоли гипофиза, рак пищевода, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак желудка, рак щитовидной железы, лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфому ворсистых клеток, лимфому Беркита, острый и хронический миелолейкозы, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром, промиелоцитарный лейкоз; множественную миелому, фолликулярный рак щитовидной железы; астроцитому, нейробластому, глиому, шванному, меланому или саркому Капоши.
В определенных вариантах осуществления нарушение представляет собой множественную миелому, миелопролиферативные нарушения, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак легких, рак яичников, рак молочной железы, рак желудка, колоректальный рак и плоскоклеточную карциному полости рта. В определенных вариантах осуществления нарушение представляет собой множественную миелому, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак предстательной железы, кар- 17 029144
циномы щитовидной железы, рак легких, рак молочной железы или рак ободочной кишки.
Также предпочтительным является лечение заболевания, относящегося к васкулогенезу или ангиогенезу у млекопитающего, которое включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата и фармацевтически приемлемого носителя. В одном варианте осуществления соединение или фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением предназначено для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей опухолевый ангиогенез; хроническое воспалительное заболевание, такое как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, атеросклероз; заболевания кожи, такие как псориаз, экземы, склеродермы; метаболические заболевания, такие как диабет, ожирение, метаболический синдром, резистентность к инсулину, гипергликемия, гипераминоацидемия, гиперлипидемия, диабетическая ретинопатия, ретинопатия недоношенных; и возрастная дегенерация жёлтого пятна.
Изобретение также относится к применению соединений в соответствии с формулой (I) и/или их физиологически приемлемых солей для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются посредством р70§6 активности. Кроме того, изобретение относится к применению соединений в соответствии с формулой (I) и/или их физиологически приемлемых солей для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются посредством р70§6 активности.
Соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемая соль могут, кроме того, применяться в качестве промежуточного соединения для приготовления дополнительных активных компонентов лекарственных средств. Лекарственное средство предпочтительно приготавливают нехимическим образом, например, путем комбинирования активного компонента по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или наполнителем и необязательно в сочетании с одним или несколькими другими активными веществами в подходящей дозированной форме.
Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемые соли для применения для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются посредством р70§6 активности. Другой предпочтительный объект в соответствии с изобретением охватывает соединения формулы (I) в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемые соли для применения для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга гиперпролиферативных нарушений. Предшествующее раскрытие настоящей заявки, относящееся к соединениям формулы (I), включая их любой предпочтительный вариант осуществления, является действительным и применимым без ограничений для соединений в соответствии с формулой (I) и их солей для применения для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга гиперпролиферативных нарушений.
Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением могут вводиться перед или после начала заболевания один раз или несколько раз, действуя в качестве терапии. Вышеуказанные соединения и медицинские продукты согласно изобретательскому применению особенно пригодны для терапевтического лечения. Терапевтически релевантный эффект облегчает в некоторой степени один или несколько симптомов нарушения или возвращает до нормального, либо частично или полностью, один или несколько физиологических или биохимических параметров, связанных с или являющихся причиной заболевания или патологического состояния. Мониторинг рассматривается как вид лечения, при условии, что соединения вводят с отчетливыми интервалами, например, для стимуляции ответа и уничтожения патогенов и/или симптомов заболевания полностью. Может применяться идентичное соединение или различные соединения. Лекарственное средство также может использоваться для уменьшения вероятности развития нарушения или даже предотвращения инициации нарушений, связанных с активностью р7086К, заблаговременно или для лечения возникающих и продолжающихся симптомов. Нарушения, как рассматривается в изобретении, предпочтительно представляют собой гиперпролиферативные нарушения.
В контексте изобретения профилактическое лечение является целесообразным, если субъект обладает любыми предварительными условиями для вышеуказанных физиологических или патологических состояний, таких как семейное предрасположение, генетический дефект или ранее наблюдаемое заболевание.
Другим объектом изобретения является предоставление способа лечения заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются р7086К активностью, где по меньшей мере одно соединение формулы (I) в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемые соли вводят млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Другим предпочтительным объектом изобретения является предоставление способа лечения гиперпролиферативных заболеваний, где по меньшей мере одно соединение формулы (I) в соответствии с изобретением и/или его физиологически приемлемые соли вводят млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Соединение предпочтительно обеспечивается в эффективном количестве, как определено выше. Предпочтительное лечение представляет собой пероральное введение.
- 18 029144
В другом предпочтительном аспекте способ лечения злокачественного новообразования у млекопитающего включает введение млекопитающему количества соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с лучевой терапией, где количество соединения в комбинации с лучевой терапией эффективно для лечения злокачественного новообразования у млекопитающего. Техники введения лучевой терапии известны в данной области техники, и эти техники можно использовать в комбинированной терапии, описанной в настоящей заявке. Количество и введение соединения в соответствии с изобретением в этой комбинированной терапии можно определить в соответствии с методами для установления эффективных количеств, доз и путей таких соединений, как описано в настоящей заявке. Полагают, что соединения согласно настоящему изобретению могут придавать атипичным клеткам большую чувствительность к лечению с помощью радиации для уничтожения и/или ингибирования роста таких клеток. Следовательно, настоящее изобретение относится к способу сенсибилизации атипичных клеток у млекопитающего для лечения с помощью радиации, который включает введение млекопитающему количества соединения согласно настоящему изобретению, где количество эффективно для сенсибилизации атипичных клеток к лечению с помощью радиации.
В еще другом аспекте осуществления изобретения обеспечивается способ ингибирования атипичного роста клеток у млекопитающего, который включает количество соединения согласно настоящему изобретению или его изотопно меченного производного и количество одного или нескольких веществ, выбранных из антиангиогенезных агентов, ингибиторов передачи сигналов и антипролиферативных средств.
Раскрытые соединения формулы I можно вводить в комбинации с другими известными терапевтическими средствами, включая противораковые средства. Как используется в настоящей заявке, термин "противораковое средство" относится к любому средству, которое вводится пациенту со злокачественным новообразованием для лечения злокачественного новообразования.
Противораковое лечение, определенное выше, может использоваться в виде монотерапии или может включать, дополнительно к описанным в настоящей заявке соединениям формулы I, общепринятую хирургию или лучевую терапию или терапию лекарственными средствами. Такая терапия лекарственными средствами, например химиотерапия или прицельная терапия, может включать один или несколько, но предпочтительно один, из следующих противоопухолевых средств.
Алкилирующие средства: такие как алтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан тозилат, ломустин, мельфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, мехлоретамин, карбоквон, апазиквон, фотемустин, глуфосфамид, палифосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин, ТН-3024, ΥΑΙ.-ΟΜ4;
соединения платины: такие как карбоплатин, цисплатин, эптаплатин, мириплатин гидрат, оксалиплатин, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин; лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин;
вещества, изменяющие ДНК: такие как амрубицин, бисантран, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, клофарабин, амсакрин, бросталлицин, пиксантрон, ларомустин1’3;
ингибиторы топоизомеразы: такие как этопозид, иринотекан, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан, амонафид, белотекан, ацетат эллиптиния, ворелоксин;
модификаторы микротрубочек: такие как кабазитаксел, доцетаксел, эрибулин, иксабепилон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, винфлунин, фосбретабулин, тезетаксел;
антиметаболиты: такие как аспарагиназа3, азацитидин, левофолинат кальция, капецитабин, кладрибин, цитарабин, эноцитабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексатр, азатиоприн, тиогуанин, кармофур, доксифлуридин, элацитарабин, ралтитрексед, сапацитабин, тегафур2,3, треметрексат;
противораковые антибиотики: такие как блеомицин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, левамизол, милтефозин, митомицин С, ромидепсин, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин, зорубицин, дауноробицин, пликамицин, акларубицин, пепломицин, пирарубицин;
гормоны/антагонисты: такие как абареликс, абиратерон, бикалутамид, бузерелин, калустерон, хлортрианизен, дегареликс, дексаметазон, эстрадиол, фторкортолон, флуоксиместерон, флуамид, фульвестрант, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин, мегестрол, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октеотрид, преднизолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропин альфа, торемифен, трилостан, трипторелин, диэтилстилбестрол, аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид1,3;
ингибиторы ароматазы: такие как аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, фадрозол, летрозол, тестолактон, форместан;
низкомолекулярные ингибиторы киназы: такие как кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, руксолитиниб, сорфениб, сунитиниб, вандетаниб, вемурафениб, бозутиниб, гефитиниб, акситиниб, афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динацислиб, довитиниб, энзастаурин, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, маситиниб, мидостаурин, мотезаниб, нератиниб, орантиниб, перифозин, ронатиниб, радотиниб, ригосертиб, типифарниб, тивантиниб, тивозанид, траметиниб, пимасертиб, бриваниб аланинат, цедираниб, апатиниб4, кабозантиниб
- 19 029144
8-малат3, ибрутиниб1’3, икотиниб4, бупарлисиб2, ципатиниб4, кобиметиниб1’3, иделалисиб1’3, федратиниб1, ХЬ-6474;
фитосенсибилизирующие средства: такие как метоксален3, порфимер натрий, талапорфин, темопорфин;
антитела: такие как алемтузумаб, безилезомаб, брентуксимаб ведотин, цетуксимаб, денозумаб, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, бевацизумаб, пертузумаб2,3’ катумаскомаб’ элотузумаб, эпатузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб’ обинутузумаб’ окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, 1,2,3 1,3 1 1,3
залутумумаб’ занолимумаб, матузумаб, далотузумаб ’ ’ , онартузумаб ’ , ракотумомаб , табалимаб ’ ,
ΕΜΌ-5257974, ниволумаб1,3;
цитокины: такие как альдеслейкин, интерферон альфа2, интерферон альфа2а3, интерферон альфа2Ь2,3;
цельмолейкин, тазонермин, тецелейкин, опрелвекин1,3, рекомбинантный интерферон бета-1а4; конъюгаты лекарственных средств: такие как денилейкин дифтитокс, ибритумомаб тиутексан, иобенгуан 1123, преднимустин, трастузумаб эмтанзин, эстрамустин, гемтузумаб озогамицин, афлиберцепт, цинтредекин безудотокс, эдотреотид, инотузумаб озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, опортузумаб монатокс, технеций (99тТс) арцитумомаб1,3, винтафолид1,3;
вакцины: такие как сипулейцел3; витеспен3, эмепепимут-83, опсоУАХ4, риндопепимут3, 1гоУа\4, ΜΟΝ-16014, ΜΟΝ-17034; и
различные: алитретиноин, бексаротен, бортезомиб, эверолимус, ибандроновая кислота, имиквимод, леналидомид, лентинан, метирозин, мифамуртид, памидроновая кислота, пегаспаргаза, пентостатин, сипулейцел3, сизофиран, тамибаротен, темсиролимус, талидомид, третиноин, висмодегиб, золендроновая кислота, вориностат, целекоксиб, циленгитид, энтиностат, этанидазол, ганетеспиб, индроноксил, инипариб, иксизомиб, лонидамин, ниморазол, панобиностат, перетиноин, плитидепсин, помалидомид, прокодазол, ридафоролимус, тасхинимод, телотристат, тимальфазин, тирапазамин, тозедостат, трабедерсен, убенимекс, вальсподар, гендицин4, пицибанил4, реолизин4, ретаспимицин гидрохлорид1,3, требананиб2,3, вирулизин4, карфилзомиб1,3, эндостатин4, иммукотел4, белиностат3, ΜΟΝ-17034.
(1Проп. ΓΝΝ (предложенное международное непатентованое название);
2Рек. ΣΝΝ (рекомендованное международное непатентованое название);
3υ8ΑΝ (наименование препарата по Справочнику национальных непатентованных названий США);
4без ΓΝΝ).
Вышеуказанное раскрытие в соответствии с изобретением и его варианты осуществления действительны и применимы без ограничений к способам лечения, если это является целесообразным.
В контексте настоящего изобретения новые азахиназолин карбоксамидные соединения формулы (I) обеспечиваются впервые. р7086К ингибиторы в соответствии с изобретением структурно отличаются от соединений из уровня техники вследствие введения гетероатомов в хиназолиновый карбоксамидный каркас. Изобретение охватывает применение соединений формулы (I) для регуляции, модуляции и/или ингибирования И3К сигнального каскада посредством р7086К, которая является представителем указанного пути. Соединения в соответствии с изобретением благоприятно могут применяться в качестве инструмента исследования для диагностики и/или для лечения любых нарушений, которые отвечают на р7086К передачу сигналов и ингибирование.
Например, соединения в соответствии с изобретением пригодны ίη νίΐτο в качестве уникальных средств для понимания биологической роли р7086К, включая оценку многих факторов, которые, как полагают, оказывают влияние и находятся под влиянием продукции р7086К. Соединения согласно настоящему изобретению также пригодны для разработки других соединений, которые взаимодействуют с р7086К, поскольку соединения согласно настоящему изобретению проявляют важную информацию зависимости активности от структуры (8АК), которая облегчает эту разработку.
Соединения в соответствии с изобретением являются эффективными, селективными и перорально биодоступными р7086К ингибиторами, которые подошли к решению этой нерешенной медицинской потребности для нескольких состояний, в особенности злокачественного новообразования и воспаления, по отношению к прогрессирующим характерным особенностям заболеваний. Лекарственные средства и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и применение указанных соединений для лечения р7086К-опосредованных состояний представляют собой перспективный, новый подход для широкого спектра терапий, вызывая непосредственное и незамедлительное улучшение состояния здоровья у человека или животного. Вклад состоит в специфическом преимуществе эффективной борьбы с гиперпролиферативными нарушениями либо отдельно, или в комбинации с другими лечениями.
Благодаря неожиданно существенной ингибирующей активности на р7086К соединения в соответствии с изобретением могут благоприятно вводиться в более низких дозах по сравнению с менее эффективными или селективными ингибиторами из известного уровня техники, в то время как все еще обеспечивают эквивалентные или даже превосходящие желательные биологические эффекты. Дополнительно такое уменьшение дозы благоприятно приводит к меньшим или даже отсутствию медицинских побочных действий. Более того, соединения формулы (I), их соли, изомеры, таутомеры, энантиомерные фор- 20 029144
мы, диастереоизомеры, рацематы, производные, пролекарства и/или метаболиты характеризуются высокой специфичностью и стабильностью, низкой стоимостью производства и удобной обработкой. Эти характерные особенности образуют базис для воспроизводимого действия, где включено отсутствие перекрестной реакционной способности, и для достоверного и безопасного взаимодействия с целевой структурой.
Все ссылки, процитированные в настоящей заявке, включены таким образом путем ссылки в раскрытие данного изобретения.
Подразумевается, что настоящее изобретение не ограничено специфическими соединениями, фармацевтическими композициями, использованиями и способами, раскрытыми в настоящей заявке, как таковой материал может, разумеется, меняться. Также подразумевается, что терминология, используемая в настоящей заявке, предназначена только для описания предпочтительных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения, который определяется только пунктами приложенной формулы изобретения. Как используется в настоящей заявке, включая пункты приложенной формулы изобретения, формы единственного числа включают их соответствующие формы множественного числа, если из контекста очевидно не следует иначе. Таким образом, например, ссылка на "соединение" включает единственное или несколько различных соединений, и ссылка на "способ" включает ссылку на эквивалентные стадии и способы, известные квалифицированному специалисту в данной области техники, и т.д. Если специально не указано иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют те же самые значения, как обычно понимается квалифицированным специалистом в области техники, к которой относится настоящее изобретение.
Техники, которые являются существенными в соответствии с изобретением, описаны подробно в описании. Другие техники, которые не описаны подробно, соответствуют известным стандартным методам, которые хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области техники, или методики описаны более подробно в процитированных ссылках, патентных заявках или стандартной литературе. Несмотря на то, что методы и материалы, сходные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, могут использоваться на практике или при тестировании настоящего изобретения, подходящие примеры описаны ниже. Последующие примеры представлены в качестве иллюстрации. В этих примерах используются стандартные реагенты и буферы, которые не содержат загрязняющих активностей (в каждом случае практически). Примеры предпочтительно строятся таким образом, что они не ограничиваются явно продемонстрированными комбинациями характерных признаков, но проиллюстрированные характерные признаки можно неограниченно комбинировать снова, если решена техническая задача в соответствии с изобретением. Сходным образом, характерные особенности по любому пункту можно комбинировать с характерными особенностями по одному или более другим пунктам.
В последующих примерах "общепринятая обработка" обозначает, что при необходимости добавляли воду, значение рН доводили, при необходимости, до значения в диапазоне между 2 и 10, в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагировали этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяли, органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали и продукт очищали путем хроматографии на силикагеле или С-18, и/или путем кристаллизации.
Некоторые сокращения, которые могут появляться в настоящей заявке, имеют следующие значения:
- 21 029144
ΑΟΝ ацетонитрил
АсОН Уксусная кислота
ΑΙΒΝ Азобисизобутилонитрил
АТР Аденозин трифосфат
Ь Широкий пик
Вор-С1 Бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновый хлорид
Конц. концентрированный
ό Дублет
ДХМ Дихлорметан
дхэ дихлорэтан
ϋΜΑΡ диметиламинопиридин
ДМФА диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ϋΙΕΑ/ϋΙΡΕΑ Ν,Ν-Диизопропилэтиламин
ϋΤΤ дитиотреит
ΕϋΤΑ Этилендиаминтетрауксусная кислота
эквив./экв. эквиваленты
Εί этил
ч час
НЕРЕЗ 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота
ВЭЖХ Жидкостная хроматография высокого давления
ЖХ/МС Жидкостная хроматография, связанная с массспектрометрией
ион Гидроксид лития
т мультиплет
М молекулярный ион
т/ζ Отношение массы к заряду
Ме метил
МеОН метанол
мин минута
МС Масс-спектрометрия
N Нормальный (единица концентрации)
ЫаОН Гидроксид натрия
ΝΒ3 Ν-бромсукцинимид
ΝΜΟ 4-метилморфолин Л/-оксид
ΝΜΡ М-Метил-2-пирролидон
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
РС Защитная группа
Ρ8Ϊ Фунты на квадратный дюйм
РуВОР Гексафторфосфат (Бензотриазол-1 илокси)трипирролидинофосфония
Я Квартет
Ρί Фактор удерживания
ΚΤ/κτ Комнатная температура
Ρί. Время удерживания
5 Синглет
ТЗР Пропилфосфоновый ангидрид
ТВАЕ Фторид тетрабутиламмония
Трет Третичный
ТЕА Триэтиламин
ТЕА Трифторуксусная кислота
ТНАВ Бромид тетрагексиламмония
ТГФ Тетрагидрофуран
УФ ультрафиолет
ВИД | видимый
- 22 029144
ЯМР спектры.
ЯМР спектры получали на Уапап ^Дпоуа или Вгикег 400 МГц ЯМР спектрометре, оборудованном зондом с автоматизированной тройной широкополосной передачей (Аи!отаЛоп Тп]э1е ВгоайЬапй (АТВ)). Зонд АТВ одновременно настраивали на 'Н. 19Р и 13С. Для типичного 1Н ЯМР спектра угол сигнала составлял 45°, 8 сканирований суммировали, и ширина спектра составляла 16 ч. на млн (-2 ч. на млн до ч. на млн). Собирали в целом 32768 комплексных точек в течение времени экспозиции 5,1 с и задержку повторного цикла устанавливали на 1 с. Спектры собирали при 25°С. 1Н ЯМР спектры типично обрабатывали с уширением линии 0,2 Гц и заполняли нуль до 131072 точек перед преобразованием Фурье.
Аналитическую ЖХ/МС осуществляли, используя следующие три метода.
Метод А: А Ойсоуегу С18, 5 мкм, использовали 3x30 мм колонку при скорости потока 400 мкл/мин, пробоотборная петля 5 мкл, подвижная фаза: (А) вода с 0,1% муравьиной кислотой, подвижная фаза, (В) метанол с 0,1% муравьиной кислотой; время удерживания представлено в минутах. Подробности метода: (I) прогон на Оиа!егпагу Ρитρ С1311А (АдЛеп!) с УФ/ВИД детектором на диодной матрице С1315В (АдПеп1) и Рииидап ЬСф Эио МС детектором в Ε8Σ + режим с УФ-обнаружением при 254 и 280 нм с градиентом 15-95% (В) в 3,2 мин линейном градиенте; (II) выдерживание в течение 1,4 мин при 95% (В); (III) снижение от 95-15% (В) в 0,1 мин линейном градиенте; (IV) выдерживание в течение 2,3 мин при 15% (В).
Метод В: А Аа!егз 8утте!гу С18, 3,5 мкм, 4,6x75 мм колонка при скорости потока 1 мл/мин, пробоотборная петля 10 мкл, подвижная фаза (А) представляет собой воду с 0,05% ТРА, подвижная фаза (В) представляет собой АСЫ с 0,05% ТРА; время удерживания представлено в минутах. Подробности способа: (I) прогон на Вшагу Ρитρ С1312А (АдНеи!) с УФ/ВИД детектором на диодной матрице С1315В (АдЛеи!) и АдЛеп! С1956В (8Ь) МС детектор в ЕМ + режиме с УФ-обнаружением при 254 и 280 нм с градиентом 20-85% (В) в 10 мин линейном градиенте; (II) выдерживание в течение 1 мин при 85% (В); (III) снижение от 20-85% (В) в 0,2 мин линейном градиенте; (IV) выдерживание в течение 3,8 мин при 20% (В).
Метод С: градиент: 4,2 мин; поток: 2 мл/мин; 99:1 - 0:100 вода + 0,1% (об.) ТРА, ацетонитрил + 0,1% (об.) ТРА; (ί) 0,0 до 0,2 мин: 99:1; (Л) 0,2 до 3,8 мин: 99:1 0:100; (ίίί) 3,8 до 4,2 мин: 0:100; колонка: СЬготоШЪ РегРогтапсе КР18е; длина 100 мм, диаметр 3 мм; длина волны: 220 нм.
Аналитическая хиральная ВЭЖХ.
Аналитическую хиральную ВЭЖХ осуществляли, используя СЫга1Рак АЭ-Н колонку (250x4,6 мм) от О;исе1 СНет1са1 ШЛизйгез, Ь!Л. на системе АдЛеп! 1100 8епе$. В методе использовали инъецируемый объем 5,0 мкм со скоростью потока 1 мл/мин 100% метанола в течение 15 мин при 25°С, и УФобнаружение при 254 и 280 нм.
Препаративная ВЭЖХ.
Препаративную ВЭЖХ осуществляли, используя либо Аа!егз АЛапЛз ЛС18 ОВО 10 мкМ (30x250 мм) колонку, или а Аа!егз §ипйге Рге]э С18 ОВО 10 мкМ (30x250 мм) колонку. Колонки использовали при скорости потока 60 мл/мин на системе Аа!егз Рге]э ЬС 4000, оборудованной пробоотборной петлей (10 мл) и ШСО ИА-6 УФ/ВИД детектором. Подвижная фаза поступала из двух резервуаров растворителей, содержащих (А) воду и (В) ВЭЖХ-степени ацетонитрил. В типичном препаративном прогоне использовали линейный градиент (например, 0-60% растворитель В в течение 60 мин).
Настоящее изобретение также относится к способам приготовления соединений в соответствии со схемами, описанными далее в настоящей заявке, и демонстрационными примерами.
Схема 1А. Спиртовое промежуточное соединение А (АО 12/69146) превращали в соответствующий мезилат, который затем подвергали реакции с вторичным алкиламином, с последующим Вос-снятием защиты с соляной кислотой, получая желательное амин-гидрохлорид-солевое промежуточное соединение В.
- 23 029144
Схема 1В. При нуклеофильной атаке промежуточного соединения С (АΟ 12/69146) с вторичным алкиламином с последующим Вос-снятием защиты с соляной кислотой получали желательное амингидрохлорид-солевое промежуточное соединение В.
С ϋ
Схема 2. При нуклеофильной атаке промежуточного соединения С (АΟ 12/69146) с нозилзащищенным первичным амином с последующим Вос-снятием защиты с соляной кислотой получали желательное амин-гидрохлорид-солевое промежуточное соединение Ό.
Схема 3. 2-Нитро-м-ксилол обрабатывали перманганатом калия в присутствии NаΟΗ в воде, получая промежуточное соединение 2-нитроизофталевой кислоты. Двухосновную кислоту нагревали в колбе с обратным холодильником с тионилхлоридом в ДМФА, после этого добавляли водный аммиак в ТГФ, получая 2-нитроизофталамид, который затем гидрировали, используя Ρά/С, получая 2-аминоизофталамидное промежуточное соединение. При осуществлении циклизации 2-аминоизофталамида, осуществляемой в ДМФА, используя нитрит натрия в 0,5М соляной кислоте, получали желательный 4-оксо3,4-дигидробензо[4][1,2,3]триазин-8-карбоксамид Е.
Схема 4. Смесь диметил 3-оксопентандиоата, триэтоксиметана и мочевины в толуоле нагревали в колбе с обратным холодильником, получая диметил 4-оксо-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде осадка. Это промежуточное соединение затем нагревали в колбе с обратным холодильником в фосфорилхлориде, получая 4-хлорпиридиновое промежуточное соединение. Раствор диэфира и формимидамид ацетата в 1,4-диоксане обрабатывали гидридом натрия, получая 4-гидроксипиридо[4,3-4]пиримидин8-карбоксамид Р.
- 24 029144
Схема 5. Нитропиридин обрабатывали перманганатом калия, получая желательную двухосновную кислоту, которую затем обрабатывали йодэтаном, получая производное диэтилового эфира. При катализируемом палладием гидрировании получали нитропиридиловой диэфир, который затем циклизировали путем обработки с формамидом, получая смесь обоих продуктов С (основной продукт) и Н (побочный
продукт), которую использовали без разделения.
Схема 6. Аминопиридиновое производное обрабатывали концентрированной серной кислотой и нитритом натрия, получая пиридонове производное, которое затем обрабатывали оксибромидом фосфора, получая бромпиридиновое производное. Бромпиридин обрабатывали цианидом меди, получая нитрильное производное с последующим гидролизом с серной кислотой, получая производное амида. При восстановлении полученного производного амида с железным порошком получали желательный аминопиридин. Производное аминопиридина нагревали в колбе с обратным холодильником в избытке триэтилортоформиата, получая желательное пиридопиримидиноновое производное, которое обрабатывали серной кислотой и дихроматом калия, получая желательную кислоту.
Кислоту обрабатывали карбонилдиимидазолом в диметилформамиде с последующим добавлением либо аммиака, получая желательный 4-гидроксипиридо[3,2-б]пиримидин-8-карбоксамид С, или метанола, получая желательный метил 4-гидроксипиридо[3,2-б]пиримидин-8-карбоксилат I.
Схема 7. Азахиназолин карбоксамидное промежуточное соединение I подвергали реакции с промежуточным амином К в присутствии ΌΙΕΑ и РуВор в ДМСО, или ДМФА, или ΝΜΡ при 50°С, получая желательное соединение Б.
- 25 029144
Схема 8. Азахиназолин карбоксамидное промежуточное соединение 1 подвергали реакции с промежуточным амином Ώ в присутствии ΩΙΕΛ и РуВор в ДМСО, или ДМФА, или ΝΜΓ при 50°С, получая нозилзащищенное промежуточное соединение, которое обрабатывали тиофенолом в присутствии карбоната калия, получая желательное соединение М.
Схема 9. Азахиназолин карбоксамидное промежуточное соединение 1 подвергали реакции с промежуточным амином N в присутствии ΩΙΕΛ и РуВор в ДМСО, или ДМФА, или ΝΜΓ при 50°С, получая Вос-защищенное промежуточное соединение, которое обрабатывали раствором НС1/диоксан в МеОН, получая желательное соединение О.
Схема 10. Метил азахиназолин карбоксилатное промежуточное соединение подвергали реакции с промежуточным амином в присутствии ΩΙΕΛ и РуВор в ДМСО при 40°С, получая нозилзащищенное промежуточное соединение, которое затем превращали в его карбоксамидное промежуточное соединение с аммиаком в метаноле. При денозилировании с меркаптоуксусной кислотой в присутствии основания получали желательное соединение М.
- 26 029144
Схема 11. Азахиназолин карбоксамидное промежуточное соединение .1 или азахиназолин нитрильное промежуточное соединение Р подвергали реакции с триоксихлоридом фосфора, получая желательное хлоридное промежуточное соединение. Осуществляли реакцию указанного хлоридного промежуточного соединения с подходящим амином, получая желательное соединение 0 (если К' не представляет собой) или нозилзащищенное промежуточное соединение (если К' = Νοδ), которое затем обрабатывали с меркаптоуксусной кислотой в присутствии основания, получая желательное соединение М.
Пример 1. Синтез промежуточных соединений
Аминофенилэтанамин дигидрохлорид (В) (схема 1 А).
Раствор спиртового промежуточного соединения А (3,17 ммоль) в ДХМ (5,00 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали триэтиламином (9,52 ммоль) и метансульфонилхлоридом (4,76 ммоль), затем перемешивали в течение 30-60 мин перед закаливанием с насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой экстрагировали с солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая соответствующий мезилат, который использовали без дополнительной очистки. Мезилат обрабатывали амином (2-5 экв., если чистый; или 1,5 экв., если в ТГФ растворе) при комнатной температуре в течение 30-60 мин. Полученный желательный 2-фенилэтан-1,2-диамин разводили НЮЛс и подвергали водной экстракции с насыщенным бикарбонатом натрия. Органические слои промывали с солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После этого неочищенный остаток очищали путем хроматографии с нормальной фазой (20-50% НЮЛс в гексанах на силикагеле), получая чистое желательное Вос-защищенное аминофенилэтанаминовое промежуточное соединение в виде белого твердого вещества с выходом (55-78%).
Суспензию Вос-защищенного аминофенилэтанаминового промежуточного соединения (0,22 ммоль) в безводном ДХМ (2 мл) обрабатывали 4,0М НС1 в 1,4-диоксане (1,1 ммоль, ~5 экв.) и содержимое перемешивали при комнатной температуре. Происходило растворение с последующим осаждением твердого вещества. Через 3 ч твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали простым диэтиловым эфиром (10 мл) и высушивали в вакууме в течение 2 ч, получая В в виде белого или не совсем белого твердого вещества (63-95%).
Аминофенилэтанамин дигидрохлорид (В) (схема 1В).
Суспензию циклического сульфонного промежуточного соединения С (52,52 ммоль) в СН3СN (100 мл) обрабатывали вторичным амином (65,67 ммоль, 1,25 экв.) и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 30-60 мин. Твердый осадок, который фильтровали, промывали МеОН или
- 27 029144
ацетоном (100 мл) и высушивали в вакууме в течение 2 ч, получая Вοс-защищенное аминофенилэтанаминовое промежуточное соединение (60-77%) в виде белого твердого вещества.
Суспензию Вοс-защищенного аминофенилэтанаминового промежуточного соединения (38,61 ммоль) в безводном МеОН (50 мл) обрабатывали 2,0М НС1 в простом диэтиловом эфире (200 ммоль, ~5 экв.) и содержимое перемешивали при комнатной температуре. Происходило растворение с последующим осаждением твердого вещества. Через 3 ч твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали простым диэтиловым эфиром (100 мл) и высушивали в вакууме в течение 2 ч, получая В в виде белого или не совсем белого твердого вещества (69-75%).
Аминофенилэтанамин дигидрохлорид (Ό) (схема 2).
Ы-алкил-4-нитробензолсульфонамид (7,84 ммоль) добавляли к суспензии порошкообразного гидроксида калия (15,68 ммоль) в СН3СЫ (30,00 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Раствор циклического сульфонного промежуточного соединения С (7,47 ммоль) в МеСЫ (30,00 мл) добавляли по каплям и раствор перемешивали в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли 0,5н. НС1 (50 мл) и раствору позволяли перемешиваться дополнительно в течение 15 мин. Осадок образовывался через несколько минут. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой (50 мл) и высушивали в вакууме, получая Вοс-защищенное промежуточное соединение в виде бежевого твердого вещества (50-60%).
Суспензию Вοс-защищенного промежуточного соединения (0,77 ммоль) в безводном МеОН (1 мл) обрабатывали 2,0М НС1 в простом диэтиловом эфире (4,6 ммоль, ~5 экв.) и содержимое перемешивали при комнатной температуре. Происходило растворение с последующим осаждением твердого вещества. Через 3 ч реакционную смесь разводили простым диэтиловым эфиром (10 мл) и твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали простым диэтиловым эфиром (10 мл) и высушивали в вакууме, получая Ό в виде бежевого твердого вещества (65-75%).
4-Гидроксибензо[б][1,2,3]триазин-8-карбоксамид (Е) (схема 3).
2-Нитроизофталевая кислота.
Смесь 2-нитро-м-ксилола (10,0 г, 0,066 моль) и гидроксида натрия (2,29 г, 0,072 моль) в воде (200 мл) нагревали до 90°С и добавляли перманганат калия (41,0 г, 0,264 моль) партиями в течение периода 3 ч. Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 20 ч. Реакционную массу фильтровали через слой целита, промывали горячей водой (50 мл) и подкисляли, используя 6н. НС1 (рН>1). Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали с отсасыванием, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества (72% выход). ЖХ-МС [210 (М-Н)], 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,18 (б, I = 7,80 Гц, 2Н), 7,80 (ΐ, I = 7,80 Гц, 1Н).
2-Нитроизофталамид.
Смесь 2-нитроизофталевой кислоты (10,0 г, 0,047 моль), тионилхлорида (100 мл) и ДМФА (0,1 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТГФ (50 мл), охлаждали до 0°С и добавляли по каплям водный аммиак (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч, осажденное твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали с отсасыванием, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества (61% выход). ЖХ-МС [208 (М-Н)], 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,28 (Ьг8, 2Н), 7,77 (Ьг8, 2Н), 7,74-7,67 (т, 3Н).
2-Аминоизофталамид.
Смесь 2-нитроизофталамида (6 г, 0,028 моль) и Рб/С (0,6 г) в ДМФА (100 мл) гидрировали при КТ под давлением водорода в пневмокамере в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали ДМФА и фильтрат упаривали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение в виде коричневого твердого вещества (выход 78%). ЖХ-МС [178 (М-Н)], 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,97 (8, 2Н), 7,84 (Ьг8, 2Н), 7,65 (б, I = 7,76 Гц, 2Н), 7,22 (Ьг8, 2Н), 6,49 (ΐ, I = 7,76 Гц, 1Н).
4-Гидрокси6ензо[б][1,2,3]триазин-8-карбоксамид.
Раствор 2-аминоизофталамида (4,0 г, 0,022 моль) в ДМФА (40 мл) добавляли к раствору нитрита натрия (1,85 г, 0,0267 моль) в 0,5М НС1 (120 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в
- 28 029144
течение 2 ч и упаривали при пониженном давлении. Остаток взвешивали с водой и фильтровали, высушивали с отсасыванием, получая указанное в заглавии соединение С в виде белого твердого вещества (выход 84%). ЖХ-МС [191 (М+Н)], Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ 15,19 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 8,32-8,29 (т, 2Н), 7,94 (άά, I = 5,5, 14,4 Гц, 2Н).
4-гидроксипиридо[4,3-к]пиримидин-8-карбоксамид (Р) (схема 4).
Диметил 4-оксо-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.
Смесь диметил 3-оксопентандиоата (12 г, 69 ммоль), СЫ^ЕЦз (15,1 г, 100 ммоль) и мочевины (6 г, 100 ммоль) в ксилоле (25 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и осадок фильтровали, промывали ксилол и ДХМ, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества (выход 82,3%).
Диметил 4-хлорпиридин-3,5-дикарбоксилат.
Смесь диметил 4-оксо-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата (3 г, неочищенный) и ΡΟΟ3 (10 мл) нагревали до 140°С в запечатанной пробирке в течение 15 ч. Смесь охлаждали до КТ, вливали в лед и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над №2δΟ4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества (выход 33,7%).
Метил 4-гидроксипиридо[4,3-к]пиримидин-8-карбоксилат.
К смеси диметил 4-хлорпиридин-3,5-дикарбоксилата (0,6 г, 2,6 ммоль) и формимидамид ацетата (0,82 г, 7,8 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли КаН (0,31 г, 7,8 ммоль). Полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 48 ч, охлаждали до КТ. Осадок фильтровали и промывали ЕА, получая указанное в заглавии соединение в виде серого твердого вещества (выход 56,1%).
4-Гидроксипиридо[4,3-к]пиримидин-8-карбоксамид.
Смесь метил 4-гидроксипиридо[4,3-к]пиримидин-8-карбоксилата (47 мг, 0,1 ммоль), ПН^Н (3 мл) и ΜеΟН (10 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 20 ч в запаянной трубке. После этого смесь концентрировали и очищали путем преп-ВЭЖХ, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества (выход 41,1%).
4-Гидроксипиридо[3,2-к]пиримидин-8-карбоксамид (О) и 4-гидроксипиридо[3,4-к]пиримидин-8карбоксамид (Н) (схема 5).
3-Нитропиридин-2,4-дикарбоновая кислота.
К раствору гидроксида натрия (515,24 г; 12881,94 ммоль) в воде (15,00 л; 30,00 об.) добавляли 2,4диметил-3-нитропиридин (500,00 г; 3220,48 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С и добавляли небольшими порциями перманганат калия (5,25 кг; 32204,85 ммоль) и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником, при этом перемешивали в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит и промывали водой (1 л). Фильтрат упаривали в вакууме до половины исходного объема с полученным раствором, охлажденным ~5°С. Добавляли по каплям НС1 (конц., водн.) и рН доводили до ~2. Продукт экстрагировали с ЕЮАс (5x3 л). Объединенный органический слой высушивали над Nа2δΟ4 и упаривали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение в виде желтого твердого вещества (выход 12,4%). ЖХ-МС [167 (М+Н)], Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά.) 14,2 (Ьз, 2Н), 9,0 8,99 (ά, 2Н), 8,11-8,10 (ά, 1Н).
Диэтиловый эфир 3-нитропиридин-2,4-дикарбоновой кислоты.
К раствору 3-нитропиридин-2,4-дикарбоновой кислоты (110,00 г; 0,40 моль) в ДМФА (1100,00 мл; 10,00 об.) добавляли карбонат калия (170,02 г; 1,19 моль) и йодэтан (94,95 мл; 1,19 моль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и фильтрат удаляли путем концентрации в вакууме. Остаток ресуспендировали в этилацетате (1 л), снова фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разводили холодной водой (1 л) и экстрагировали простым диэтиловым эфиром (3x1 л). Объединенный органический слой промывали водой (2x300 мл), высушивали над Nа2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем коло- 29 029144
ночной хроматографии через силикагель (60-120 меш), используя 5-10% ЕЮЛс:гексаны, получая указанное в заглавии соединение в виде коричневой жидкости (выход 51,6%). ЖХ-МС [269 (М+Н)], 1Н-ЯМР (400МГц, СБС13) 8,94-8,93 (й, 1Н), 8,00-7,98 (й, 1Н), 4,48-4,38 (т,4Н), 1,41-1,38 (т, 6Н).
Диэтиловый эфир 3-аминопиридин-2,4-дикарбоновой кислоты.
К раствору диэтилового эфира 3-нитропиридин-2,4-дикарбоновой кислоты (55,00 г; 0,19 моль) добавляли палладий на угле (10 мас.%) (6,00 г; 0,01 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч под давлением водорода 5 кг. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (60-120 меш), используя 15-20% ЕЮЛс:петролейный эфир, получая указанное в заглавии соединение в виде желтого твердого вещества (выход 69,7%). ЖХ-МС [239 (М+Н)], 'Н ЯМР(400МГц, ДМСОй6), 7,94-7,93 (й, 1Н), 7,84-7,83 (й, 1Н), 4,34-4,27 (т, 4Н), 1,33-1,29 (т, 6Н).
4-Гидроксипиридо[3,2-й]пиримидин-8-карбоксиламид (О) и 4-гидроксипиридо[3,4-й]пиримидин-8карбоксиламид (Н).
Раствор диэтилового эфира 3-аминопиридин-2,4-дикарбоновой кислоты (30,00 г; 0,13 моль) в формамиде (150,00 мл; 5,00 об.) перемешивали при 140°С в течение 4 дней. Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Через 5 ч перемешивания при 0°С реакционную смесь фильтровали и собранные твердые вещества промывали водой (20 мл). С твердыми веществами приготавливали взвесь в ГРЛ (20 мл), фильтровали и снова промывали ГРЛ, затем высушивали с отсасыванием, получая смесь указанных в заглавии соединений (О, основной продукт) и (Н, побочный продукт) в виде серого твердого вещества (выход 50,1%). ЖХ-МС [189 (М-Н)], Ή ЯМР (400МГц, ДМСО-й6) 12,42 (Ьз, 1Н), 9,33 (5, 1Н), 8,88-8,87 (й, 1Н), 8,33 (з,1Н), 8,21-8,20 (й, 1Н), 8,13 (5, 1Н).
4-Гидроксипиридо[3,2-й]пиримидин-8-карбоксамид (О) (схема 6), 4-метил-3-нитропиридин-2(1Н)он.
2-Амино-4-метил-3-нитропиридин (120 г, 0,78 моль) суспендировали в воде (1,6 л), концентрированную серную кислоту (120 мл) добавляли по каплям и прозрачный желтый раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане. Нитрит натрия (98 г, 1,42 моль), растворенный в воде (250 мл), добавляли медленно ниже поверхности жидкости реакционного раствора через длинноствольную воронку. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и кипятили до тех пор, пока не прекращалось выделение коричневого газа. Реакционный раствор охлаждали, фильтровали и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (выход 91,6%).
2- Бром-4-метил-3 -нитропиридин.
4-Метил-3-нитропиридин-2(1Н)-он (110 г, 0,71 моль) суспендировали в дихлорэтане (1 л). Раствор оксибромида фосфора (317 г, 1,1 моль) в дихлорэтане (1 л) добавляли по каплям к нему при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 12 ч. Смеси предоставляли возможность охладиться до комнатной температуры, вливали в ледяную воду и нейтрализовали карбонатом калия. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель упаривали, получая указанное соединение (выход 71,8%).
4-Метил-3-нитропиколинонитрил.
Бромпиридин (110 г, 0,51 моль) и свежеприготовленный цианид меди (50 г, 0,56 моль) нагревали в ДМФА (1 л) при 100°С в течение 13 ч. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и вливали в смесь ЕЮЛс/Н2О (1,5 л: 3 л). Полученную трехфазную смесь фильтровали из неорганического твердого материала. Органическую фазу отделяли, промывали водой и высушивали над сульфатом натрия.
Растворитель упаривали, получая указанное в заглавии соединение (выход 63,7%).
4-Метил-3 -нитропиколинамид.
Нитрильное производное (106 г, 0,65 моль) осторожно растворяли в 90% серной кислоты (350 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. Затем реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и вливали в измельченный. Осажденный амид фильтровали и высушивали при пониженном давлении (выход 59,5%).
3- Амино-4-метилпиколинамид.
В трехгорлую круглодонную колбу (4 л), оборудованную механической мешалкой и конденсором, загружали нитропроизводное (70 г, 0,39 моль), растворенное в ί-РтОН (2 л). К ним добавляли ΝΉ4Ο (7 г), НС1 (7 мл), Н2О (7 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры флегмы. Железный порошок (156 г, 2,8 моль) добавляли небольшими порциями. После полного израсходования исходного вещества до- 30 029144
бавляли небольшими порциями карбонат натрия (106 г, 2,8 моль). Горячую реакционную смесь фильтровали; нерастворимое вещество промывали горячим этанолом несколько раз. Растворитель упаривали, получая чистый аминовый продукт (выход 61,5%).
8-Метилпиридо[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-он.
Аминовое производное (37 г, 0,24 моль) нагревали в колбе с обратным холодильником в избытке триэтилортоформиата (500 мл) в течение 24 ч. Осадок собирали, промывали МТВЕ для получения указанного в заглавии соединения (выход 90,5%).
4-Оксо-3,4-дигидропиридо[3,2-й]пиримидин-8-карбоновая кислота.
В двугорлую круглодонную колбу (2 л), оборудованную механической мешалкой, загружали 98% конц. серной кислоты (350 мл, 0=1,98). К смеси осторожно добавляли пирмидинон (35 г, 217 ммоль). Дихромат калия (95,8 г, 0,33 моль) добавляли порциями к реакционной смеси, поддерживая температуру в диапазоне 20-30°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Измельченный лед (~1,5 кг) добавляли к реакционной смеси небольшими порциями, поддерживая температуру в диапазоне 20-30°С. Карбонат калия добавляли порциями до рН ~1. Образованный осадок фильтровали, промывали водой и высушивали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (выход 72,4%).
4-Гидроксипиридо[3,2-й]пиримидин-8-карбоксиламид.
Кислотное промежуточное соединение (8,3 г, 43 ммоль) растворяли в ДМФА (200 мл) и к нему добавляли СИ1 (8,8 г, 54 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С и наблюдали выделение газа. После завершения выделения газа реакционную смесь нагревали при этой же температуре дополнительно в течение часа, получая прозрачный раствор. Добавляли водный 25% аммиак (30 мл, 10 экв.) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток разводили водой, фильтровали, промывали водой и высушивали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (выход 81,9%).
Метил 4-гидроксипиридо[3,4-0]пиримидин-8-карбоксилат (I) (схема 6).
4-Оксо-3,4-дигидропиридо[3,2-й]пиримидин-8-карбоновую кислоту (39,0 г, 0,20 моль) растворяли в безводном ΝΜΡ (700 мл) и добавляли СИ1 (41,3 г, 0,26 моль, 10 экв.). Реакционную смесь нагревали до 70°С и наблюдали выделение газа. После завершения выделения газа реакционную смесь нагревали при этой же температуре дополнительно в течение часа, получая прозрачный раствор. К нему добавляли метанол (65 г, 2 моль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и органическое вещество осаждалось. Его фильтровали, промывали метанолом и высушивали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (I) (выход 75,0%).
4-Замещенный-азахиназолин-8-карбоксамид (Ь) (схема 7).
Смесь азахиназолин карбоксамида I (0,21 ммоль), аминового промежуточного соединения К (0,21 ммоль) и ΌΙΕΑ (0,86 ммоль) суспендировали в растворителе (ДМФА, или ΝΜΡ, или ДМСО) (2,00 мл) в атмосфере Аг. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин перед добавлением РуВОР (0,59 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разводили водой (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали либо путем ВЭЖХ с обращенной фазой или Вюйщс. получая желательный продукт Ь в виде не совсем белого твердого вещества (11-40%).
- 31 029144
4-Замещенный-азахиназолин-8-карбоксамид (М) (схема 8).
Смесь нозилзащищенного амина Ώ (0,34 ммоль), азахиназолин карбоксамида 1 (0,44 ммоль) и ЭГЕА (0,68 ммоль) суспендировали в ДМСО (3,00 мл) в атмосфере Аг. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин перед добавлением РуВОР (0,44 ммоль). Реакцию перемешивали при 40°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали либо путем ВЭЖХ с обращенной фазой или Вю1а§е, получая желательное нозилзащищенное промежуточное соединение в виде не совсем белого твердого вещества (40-92%). К раствору нозилзащищенного промежуточного соединения (0,38 ммоль) в ДМФА (3,00 мл) добавляли карбонат калия (1,13 ммоль) и суспензию перемешивали в течение 10 мин. Добавляли бензолтиол (1,51 ммоль) с помощью шприца и раствор перемешивали интенсивно при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и очищали либо путем ВЭЖХ с обращенной фазой, или Вю1а§е, получая желательный продукт М в виде белого твердого вещества (65-85%).
4-Замещенный-азахиназолин-8-карбоксамид (О) (схема 9).
Смесь Вос-защищенного амина N (0,53 ммоль), азахиназолин карбоксамида 1 (0,53 ммоль), ЭГЕА (1,58 ммоль) и РуВОР (0,79 ммоль) суспендировали в ДМСО (2,00 мл) в атмосфере Аг. Реакцию перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс (25 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу промывали 4х водой (5 мл) и солевым раствором. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Реакционную смесь очищали на δί-гель с Вю1а§е (ЕЮАс/гексаны), получая желательное Восзащищенное промежуточное соединение в виде не совсем белого твердого вещества (26-48%).
К раствору Вос-защищенного промежуточного соединения (0,12 ммоль) в метаноле (1,5 мл) при комнатной температуре добавляли 4н. НС1 в 1,4-диоксане (0,50 мл) и суспензию перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой, получая желательные продукты О в виде белого твердого вещества (44-72%).
4-Замещенный-азахиназолин-8-карбоксамид (М) (схема 10).
Смесь метил азахиназолин карбоксилата (2,4 ммоль), ЭГЕА (4,8 ммоль) и РуВОР (2,9 ммоль) суспендировали в ДМСО (10 мл) в атмосфере Аг. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин перед добавлением нозилзащищенного амина (2,4 ммоль). Реакцию перемешивали при 40°С в течение ночи. После охлаждения до КТ реакцию разводили с помощью ЕЮАс и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Разделенную органическую фазу промывали 1М НС1 (1 х), после этого водой (4х) и затем солевым раствором (1х). Органическую фазу высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенное вещество, которое очищали на Вю1а§е, получая жела- 32 029144
тельное метильное сложноэфирное промежуточное соединение в виде свето-желтой пены (50-65%).
Реакционную смесь метилового сложноэфирного промежуточного соединения (1,5 ммоль) в 7н. аммиаке в МеОН (12 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, получая желательное нозилзащищенное амидное промежуточное соединение (80-85%).
К раствору нозилзащищенного амидного промежуточного соединения (0,6 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли ΌΒυ (1,8 ммоль) и меркаптоуксусную кислоту (0,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию концентрировали и растворяли в ДХМ, который промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем солевым раствором. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт. Затем желательный амид М выделяли путем растирания в порошок с дихлорметаном, получая не совсем белое твердое вещество (70-85%).
4-Замещенный-азахиназолин-8-карбоксамид (О) (схема 11).
Азахиназолин карбоксамид 1 (1,92 ммоль) нагревали в колбе с обратным холодильником в фосфорил хлориде (215 ммоль) в течение 12-18 часов. После завершения, реакцию концентрировали в вакууме с помощью ротационного испарения. После этого остаток ресуспендировали в холодном этилацетате и промывали ледяным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая желательное бициклическое хлоридное промежуточное соединение в виде желтого твердого вещества (34-94%). Амин (8,43 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (85 мл) в прозрачной, сухой, круглодонной колбе, оборудованной магнитной мешалкой. Туда добавляли основание Хьюнига (50 ммоль) и сульфат натрия (28 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли бициклическое хлоридное промежуточное соединение (8,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 40°С в течение 12-18 ч. После завершения реакцию концентрировали в вакууме с помощью ротационного испарения. Остаток очищали путем флеш-хроматографии на диоксиде кремния в 20-50% этилацетата в гексанах, получая желательное нитрильное промежуточное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (24-60%).
К смеси нитрильного промежуточного соединения (1,37 ммоль) и гидроксида натрия (5,46 ммоль) в изопропиловом спирте (5,00 мл) и минимальном ДМСО (0,5 мл) добавляли перекись водорода (8,2 ммоль). Смесь перемешивали до завершения реакции. Желательное амидное соединение О выделяли путем разведения реакционной смеси водой (20 мл) с последующим фильтрованием твердых веществ (75-95%).
4-Замещенный-азахиназолин-8-карбоксамид (М) (схема 11).
К раствору нозилзащищенного амидного промежуточного соединения (5,74 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли ΌΒυ (17,2 ммоль) и меркаптоуксусную кислоту (8,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакцию концентрировали и ресуспендировали в дихлорметане, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем солевым раствором. После этого органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт. После этого желательный амид М выделяли путем растирания в поро- 33 029144
шок с дихлорметаном, получая не совсем белое твердое вещество (57-95%). Пример 2. Синтез соединений в соответствии с изобретением
Р
4-(3-Трифторметилбензиламино)бензо[4][1,2,3]триазин-8-карбоксамид (1).
Соединение 1 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 3-трифторметилбензиламин подвергали реакции с 4-гидроксибензо[4][1,2,3]триазин-8-карбоксамидом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [348 (М+1)], 1Н-ЯМР(400 МГц, ДМСО-Д,): δ 9,36-9,33 (т, 2Н), 8,55-8,49 (т, 2Н), 8,04 (§, 1Н), 8,02-7,98 (т, 1Н), 7,80 (8, 1Н), 7,72 (ά, 1Н), 7,64 (ά, 1Н), 7,59-7,56 (т, 1Н), 5,00 (ά, 2Н).
4-((3,4-Дихлорбензил)амино)бензо[4][1,2,3]триазин-8-карбоксамид (2).
Соединение 2 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где (3,4-дихлорфенил)метанамин подвергали реакции с 4-гидроксибензоИ[1,2,3]триазин-8-карбоксамидом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [350 (М+1)], 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6): δ 9,37 (8, 1Н), 9,31 (ί, 1Н), 8,54 (ά, 1Н),
8,49 (ά, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 8,00 (ί, 1Н), 7,70 (δ, 1Н), 7,60 (ά, 1Н), 7,40 (ά, 1Н), 4,90 (ά, 1Н).
4-((Пиридин-3-илметил)амино)бензоИ[1,2,3]триазин-8-карбоксамид (3).
Соединение 3 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где пиридин-3-илметанамин подвергали реакции с 4-гидроксибензо^][1,2,3]триазин-8-карбоксамидом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [281 (М+1)], 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά): δ 9,38-9,32 (т, 2Н), 8,66 (δ, 1Н), 8,54 (ά, 1Н), 8,50-8,48 (т, 2Н), 8,05 (δ, 1Н), 7,99 (ί, 1Н), 7,82 (ά, 1Н), 7,38-7,35 (т, 1Н), 4,93 (δ, 2Н).
4-((4-Хлор-3-(трифторметил)бензил)амино)бензо^][1,2,3]триазин-8-карбоксамид (4).
- 34 029144
Соединение 4 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где (4-хлор-3(трифторметил)фенил)метанамин подвергали реакции с 4-гидроксибензо[4][1,2,3]-триазин-8-карбоксамидом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [382 (М+1)], 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά): δ 9,38-9,32 (т, 2Н), 8,54 (ά, 1Н), 8,48 (ά, 1Н), 8,05 (з, 1Н), 8,02-7,98 (т, 1Н), 7,95 (з, 1Н), 7,73-7,68 (т, 2Н), 4,96 (ά, 2Н).
4-((Пиридин-2-илметил)амино)бензо[4][1,2,3]триазин-8-карбоксамид (5).
Соединение 5 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где пиридин-2-илметанамин подвергали реакции с 4-гидроксибензо^][1,2,3]триазин-8-карбоксамидом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [281 (М+1)], 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά): δ 9,40 (з, 2Н), 8,56-8,51 (т, 3Н), 8,04 (з, 1Н), 8,00 (!, 1Н), 7,76-7,72 (т, 1Н), 7,40 (ά, 1Н), 7,29-7,26 (т, 1Н), 4,99 (ά, 2Н).
4-(Бензиламино)бензо^] [ 1,2,3]триазин-8-карбоксамид (6).
Соединение 6 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где бензиламин подвергали реакции с 4-гидроксибензо^][1,2,3]триазин-8-карбоксамидом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [280 (М+1)], 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά): δ 9,42 (з, 1Н), 9,31 (!, 1Н), 8,53 (!, 1Н), 8,04 (з, 1Н), 7,98 (!, 1Н), 7,41 (ά, 2Н), 7,34 (!, 2Н), 7,28-7,24 (т, 1Н), 4,92 (ά, 2Н).
4-(((5-(Трифторметил)пиридин-2-ил)метил)амино)бензо^][1,2,3]триазин-8-карбоксамид (7). Соединение 7 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где (5-(трифторметил)пиридин-2ил)метанамин подвергали реакции с 4-гидроксибензо^][1,2,3]триазин-8-карбоксамидом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [349 (М+1)], 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά): δ 9,50 (!, 1Н), 9,35 (з, 1Н), 8,93 (з, 1Н), 8,55 (ά, 2Н), 8,16 (άά, 1Н), 8,05-8,01 (т, 2Н), 7,65 (ά, 1Н), 5,07 (ά, 2Н).
- 35 029144
4-((4-(Трифторметил)бензил)амино)бензо[б][1,2,3]триазин-8-карбоксамид (8).
Соединение 8 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где (4-(трифторметил)фенил)метанамин подвергали реакции с 4-гидроксибензо[б][1,2,3]триазин-8-карбоксамидом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [348 (М+1)], 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б): δ 9,40-9,37 (т, 2Н), 8,56-8,51 (т, 2Н), 8,05 (δ, 1Н), 8,01 (ί, 1Н), 7,70 (б, 2Н), 7,62 (ά, 2Н), 4,99 (б, 2Н).
4-((3-Фторбензил)амино)бензо[б][1,2,3]триазин-8-карбоксамид (9).
Соединение 9 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где (3-фторфенил)метанамин подвергали реакции с 4-гидроксибензо[б][1,2,3]триазин-8-карбоксамидом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [298 (М+1)], 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 9,39 (δ, 1Н), 9,32 (δ, 1Н), 8,55-8,50 (т, 2Н), 8,05 (δ, 1Н), 7,99 (ί, 1Н), 7,41-7,35 (т, 1Н), 7,26-7,23 (т, 2Н), 7,11-7,09 (т, 1Н), 4,93 (б, 2Н).
(3)-4-((2-(Азетидин-1-ил)-1-(4-хлор-3-метоксифенил)этил)амино)бензо[б][1,2,3]триазин-8-карбоксамид (10).
Соединение 10 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где (3)-2-(азетидин-1-ил)-1-(4хлор-3-метоксифенил)этанамин подвергали реакции с 4-гидроксибензо[б][1,2,3]триазин-8-карбоксамидом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [413 (М+1)], 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,01 (δ, 1Н), 9,29 (δ, 1Н), 9,08 (б, 1Н), 8,58 (б, 2Н), 8,08 (ί, 2Н), 7,44 (б, 2Н), 7,15 (бб, 1Н), 6,05-6,00 (т, 1Н), 4,44-4,41 (т, 1Н), 4,26-4,22 (т, 1Н), 4,21-4,05 (т, 2Н), 3,89 (δ, 3Н), 3,80-3,74 (т, 3Н), 2,49-2,40 (т, 2Н).
(3)-4-((1-(4-Хлор-3-метоксифенил)-2-(диметиламино)этил)амино)бензо[б][1,2,3]триазин-8карбоксамид (11).
- 36 029144
Соединение 11 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где (8)-1-(4-хлор-3метоксифенил)-Ш,Ш-диметилэтан-1,2-диамин подвергали реакции с 4-гидроксибензо[б][1,2,3]триазин8-карбоксамидом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [401 (М+1)], 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 9,51 (з, 1Н), 9,27 (з, 1Н), 9,09 (б, 1Н), 8,58 (бб, 2Н), 8,08 (1, 2Н), 7,44 (б, 2Н), 7,18 (бб, 1Н), 6,26 (1, 1Н), 3,89 (з, 3Н), 3,83-3,76 (т, 1Н), 3,62-3,57 (т, 1Н), 2,92 (б, 6Н).
(8)-4-((2-(Азетидин-1-ил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)этил)амино)бензо[б][1,2,3]триазин-8карбоксамид (12).
Соединение 12 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксибензо[б][1,2,3] триазин-8-карбоксамид подвергали реакции с (8)-2-(азетидин-1-ил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил) этанамином, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС [435 (М+1)].
(8)-4-((1-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенил)-2-(диметиламино)этил)амино)бензо-[б][1,2,3]триазин-8карбоксамид (13).
Соединение 13 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где (8)-1-(4-хлор-3(трифторметил)фенил)-Ш,Ш-диметилэтан-1,2-диамин подвергали реакции с 4-гидроксибензо[б][1,2,3] триазин-8-карбоксамидом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [439 (М+1)], 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,61 (Ьгз, 1Н), 9,23 (з, 1Н), 9,17 (з, 1Н), 8,58 (з, 2Н), 8,19 (з, 1Н), 8,08 (б, 1 = 8,0 Гц, 2Н),
(8)-4-((2-(Азетидин-1-ил)-1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)этил)амино)бензо[б][1,2,3]триазин-8карбоксамид (14).
Соединение 14 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где (8)-2-(азетидин-1-ил)-1-(4хлор-3-(трифторметил)фенил)этан-1-амин подвергали реакции с 4-гидроксибензо[б][1,2,3]триазин-8карбоксамидом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [451 (М+1)], 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,30 (з, 1Н), 8,87 (б, 1Н), 8,63 (б, 1Н), 8,54 (б, 1Н), 8,05-8,01 (т, 3Н), 7,81 (б, 1Н), 7,70 (б, 1Н), 5,59 (б, 1Н), 3,21-3,14 (т, 4Н), 3,02 (1, 1Н), 2,99-2,78 (т, 1Н), 1,92 (1, 2Н).
- 37 029144
(8)-4-((1-(3,4-Дихлорфенил)-2-(диметиламино)этил)амино)бензо[й][1’2’3]триазин-8-карбоксамид
(15).
Соединение 15 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где (8)-1-(3,4-дихлорфенил)Х2,Х2-диметилэтан-1,2-диамин подвергали реакции с 4-гидроксибензо[й][1,2,3]триазин-8-карбоксамидом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [407 (М+1)], 'и ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб): δ 9,63 (8, 1Н), 9,24 (δ, 1Н), 9,12 (ά, 1Н), 8,59-8,56 (т, 2Н), 8,10-8,06 (т, 2Н), 7,95 (ά, 1Н), 7,69 (ά, 1Н), 7,60 (άά, 1Н), 6,25 (1, 1Н), 3,80 (ί, 1Н), 3,61-3,59 (т, 1Н), 2,91 (ά, 6Н).
(8)-4-((2-(Азетидин-1-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)амино)бензо^][1’2,3]триазин-8-карбоксамид
(16).
Соединение 16 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где (8)-2-(азетидин-1-ил)-1-(3,4дихлорфенил)этанамин подвергали реакции с 4-гидроксибензо^][1,2,3]триазин-8-карбоксамидом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [417 (М+1)].
(8)-4-((1-(4-Хлор-3-цианофенил)-2-(диметиламино)этил)амино)бензо^][1’2,3]триазин-8-карбоксамид (17).
Соединение 17 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где (8)-5-(1-амино-2(диметиламино)этил)-2-хлорбензонитрил подвергали реакции с 4-гидроксибензо^][1,2,3]триазин-8карбоксамидом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [397 (М+1)], 'И ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 9,31 (δ, 1Н), 8,81 (ά, 1Н), 8,63 (ά, 1Н), 8,55 (ά, 1Н), 8,15 (ά, 1Н), 8,05-8,01 (т, 2Н), 7,88 (άά, 1Н), 7,72 (ά, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 2,95-2,89 (т, 1Н), 2,62-2,58 (т, 1Н), 2,24 (δ, 6Н).
- 38 029144
(8)-4-((2-(Лзетидин-1-ил)-1-(4-хлор-3-цианофенил)этил)амино)бензо[д][1,2,3]триазин-8-карбоксамид (18).
Соединение 18 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где (8)-5-(1-амино-2-(азетидин1-ил)этил)-2-хлорбензонитрил подвергали реакции с 4-гидроксибензо[й][1,2,3]триазин-8-карбоксамидом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [408 (М+1)], 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,31 (8,
1Н), 8,82 (ά, 1Н), 8,63 (ά, 1Н), 8,55 (ά, 1Н), 8,12 (ά, 1Н), 8,03 (ΐ, 2Н), 7,85 (άά, 1Н), 7,72 (ά, 1Н), 5,54 (ά, 1Н), 3,21-3,12 (т, 4Н), 3,02-2,97 (т, 1Н), 2,83-2,79 (т, 1Н).
(К)-4-((2-(Лзетидин-1-ил)-1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)этил)амино)пиридо[4,3Д]пиримидин8-карбоксамид (19).
Соединение 19 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где (К)-2-(азетидин-1-ил)-1-(4хлор-3-(трифторметил)фенил)этанамин подвергали реакции с 4-гидроксипиридо[4,3Д]пиримидин-8карбоксамидом, получая указанное в заглавии соединение в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС [451 (М+1)], 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 10,43 (8, 1Н), 9,75 (8, 1Н), 9,59 (8, 1Н), 8,62 (8,
1Н), 7,98 (8, 1Н), 7,69 (8, 1Н), 7,48 (ά, 2Н), 6,12 (8, 1Н), 5,18 (ά, 1Н), 3,25 (άς, 4Н), 3,05-2,89 (т, 2Н), 2,14 (р, 2Н).
(8)-4-((2-(Лзетидин-1-ил)-1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)этил)амино)пиридо[4,3Д]пиримидин8-карбоксамид (20).
Соединение 20 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где (8)-2-(азетидин-1-ил)-1-(4хлор-3-(трифторметил)фенил)этанамин подвергали реакции с 4-гидроксипиридо[4,3Д]пиримидин-8карбоксамидом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [451 (М+1)], 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 10,43 (8, 1Н), 9,75 (8, 1Н), 9,59 (8, 1Н), 8,62 (8, 1Н), 7,98 (8, 1Н), 7,69 (8, 1Н), 7,48 (ά, 2Н), 6,12 (8, 1Н), 5,18 (ά, 1Н), 3,25 (άς, 4Н), 3,05 - 2,89 (т, 2Н), 2,14 (р, 2Н).
- 39 029144
4-((4-(3-(Трифторметил)фенил)пиперидин-3-ил)амино)бензо^][1,2,3]триазин-8-карбоксамид (21). Соединение 21 получали в соответствии с общей схемой синтеза 9, где амид 4-гидроксибензо
[й][1,2,3]триазин-8-карбоновой кислоты подвергали реакции с трет-бутил 3-амино-4-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилатом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [417 (М+н)], 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ) δ 9,24 (з, 1Н), 8,98 (ά, 1Н), 8,84 (ί, 1Н), 8,54 (ά, 1Н), 8,50 (ά, 1Н), 8,30 (ά, 1Н), 8,04 - 7,89 (т, 2Н), 7,67 (з, 1Н), 7,59 (ί, 1Н), 7,45 (ά, 2Н), 5,42 - 5,26 (т, 1н), 3,64 (ά, 1Н), 3,49 (ά, 1Н), 3,35 (ίά, 1Н), 3,23 - 2,90 (т, 2н), 2,52 - 2,00 (т, 2Н).
4-((4-(4-(Трифторметил)фенил)пиперидин-3-ил)амино)бензо^][1,2,3]триазин-8-карбоксамид (22). Соединение 22 получали в соответствии с общей схемой синтеза 9, где амид 4-гидроксибензо^][1,2,3]триазин-8-карбоновой кислоты подвергали реакции с трет-бутил 3-амино-4-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилатом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [417 (М+Н)], 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά) δ 9,21 (з, 1Н), 9,04 - 8,92 (т, 1Н), 8,61 - 8,43(т, 3Н), 8,11 - 7,92
(т, 2Н), 7,72 (ά, 1Н), 7,64 - 7,46 (т, 5Н), 5,58 - 5,44 (т, 1Н), 3,71 - 3,44 (т, 4Н), 3,30 - 3,09 (т, 1Н), 2,81 2,60 (т, 1Н), 2,08 (ά, 1Н).
4-[4-(3-Хлор-4-фторфенил)пиперидин-3-иламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8-карбоксамид (23). Соединение 23 получали в соответствии с общей схемой синтеза 9, где амид 4-гидроксипиридо[3,2Д]пиримидин-8-карбоновой кислоты подвергали реакции с трет-бутил 3-амино-4-(3-хлор-4фторфенил)пиперидин-1-карбоксилатом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [401 (М+Н)].
4-((4-(3-(Трифторметил)фенил)пиперидин-3-ил)амино)пиридо[3,2Д]пиримидин-8-карбоксамид
(24).
Соединение 24 получали в соответствии с общей схемой синтеза 9, где амид 4-гидроксипиридо[3,2Д]пиримидин-8-карбоновой кислоты подвергали реакции с трет-бутил 3-амино-4-(3(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилатом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС
- 40 029144
[417 (М+Н)], 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,78 (δ, 1Н), 9,06 (δ, 1Н), 9,03 - 8,95 (т, 1Н), 8,90 (δ, 1Н), 8,88 - 8,73 (т, 1Н), 8,50 (δ, 1Н), 8,32 (δ, 1Н), 8,16 (δ, 1Н), 7,62 (δ, 1Н), 7,56 (ς, 1Н), 7,43 (δ, 2Н), 5,22 - 5,02 (т, 1Н), 3,60 - 3,38 (т, 3Н), 3,14 (ς, 1Н), 2,99 (ς, 1Н), 2,54 (δ, 1Н), 2,08 (δί, 2Н).
4-((4-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-3-ил)амино)пиридо[3,2Щ]пиримидин-8-карбоксамид (25).
Соединение 25 получали в соответствии с общей схемой синтеза 9, где амид 4-гидроксипиридо[3,2Щ]пиримидин-8-карбоновой кислоты подвергали реакции с трет-бутил 3-амино-4-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилатом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ-МС [417 (М+Н)], 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ 9,77 (δ, 1Н), 8,99 (δ, 1Н), 8,93 - 8,82 (т, 1Н), 8,82 - 8,70 (т, 1Н), 8,65 (δ, 1Н), 8,36 (δ, 2Н), 8,16 (δ, 1Н), 7,48 (ί, 4Н), 5,37 - 5,21 (т, 1Н), 3,75 - 3,42 (т, 1Н), 3,26 - 3,06 (т, 1Н), 2,02 (δ, 1Н).
Амид 4-[(8)-1-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2Щ]пиримидин-8карбоновой кислоты (26).
Соединение 26 получали в соответствии с общей схемой синтеза 8, где 4-гидроксипиридо[3,2δ]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с Х-[(8)-2-амино-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)этил]-Х-метил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [409 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ 9,92 (δ, 1Н), 9,20 (δ, 1Н), 9,01 (δδ, I = 4,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,54 (δ, 1= 1,7 Гц, 1Н), 8,45 - 8,34 (т, 1Н), 8,25-8,10 (т, 1Н), 7,72 (ί, >7,8Гц, 1Н), 7,61 (δ, 1= 12,1 Гц, 1Н), 7,49 (δ, I = 8,1 Гц, 1Н), 5,53 (ί, I = 6,5 Гц, 1Н), 3,21 - 3,08 (т, 1Н), 3,05 - 2,88 (т, 1Н), 2,30 (δ, 3Н), 2,01 (δ, 1Н).
Амид 4-[(8)-2-азетидин-1-ил-1-(4-трифторметилфенил)этиламино]пиридо[3,2Щ]пиримидин-8-карбоновой кислоты (27).
Соединение 27 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2δ]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с (8)-2-азетидин-1-ил-1-(4-трифторметилфенил) этиламиндигидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [417 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ 9,92 (δ, 1=3,4 Гц, 1Н), 9,11 (δ, I = 7,9 Гц, 1Н), 9,01 (δδ, I = 4,5, 1,0 Гц, 1Н), 8,53 (δ, 1Н), 8,38 (δδ, I = 4,5, 1,0 Гц, 1Н), 8,16 (δ, I = 3,4 Гц, 1Н), 7,83 - 7,50 (т, 3Н), 5,36 (д, I = 7,2 Гц, 1Н), 3,21 - 2,99 (т, 4Н), 2,84 (δδ, I = 12,0, 5,6 Гц, 1Н), 1,92 (р, >6,9Гц, 2Н).
- 41 029144
Амид 4-[(8)-1-(3-бром-4-фторфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8-карбоновой кислоты (28).
Соединение 28 получали в соответствии с общей схемой синтеза 8, где 4-гидроксипиридо[3,2б]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с №[(8)-2-амино-2-(3-бром-4-фторфенил)этил]^метил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде бежевого твердого вещества. ЖХ/МС [419 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 9,90 (δ, 1Н), 9,40 (ά, 1Н), 9,02 (άά, 1,9 Гц, 1Н), 8,60 (ά, 1Н), 8,40 (άά, 1Н), 8,19 (δ, 1Н), 8,04 - 7,76 (т, 1Н), 7,55 (άάά, 4,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,36 (!ά, 1Н), 5,88 - 5,57 (т, 1Н), 3,48 (!, 1Н), 3,21 (άά, 1Н), 2,54 (ά, 1Н), 2,50 (δ, 3Н).
Амид 4-[(8)-2-этиламино-1-(3-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]пиридо[3,2М]пиримидин-8карбоновой кислоты (29).
Соединение 29 получали в соответствии с общей схемой синтеза 8, где 4-гидроксипиридо[3,2ά]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с ^[(8)-2-Амино-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-этил]-^этил-4-нитро-бензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС [423 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6) δ 9,93 (ά, ί = 3,7 Гц, 1Н), 9,25 (ά, ί = 7,8 Гц, 1Н), 9,01 (ά, ί = 4,5Гц, 1Н), 8,54 (δ, 1Н), 8,39 (ά, ί = 4,5 Гц, 1Н), 8,19 (ά, 1=3,8Гц, 1Н), 7,73 (!, ί = 7,9 Гц, 1Н), 7,62 (ά, ί = 12,0 Гц, 1Н), 7,49 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,51 (ц, ί = 4,9 Гц, 1Н), 3,20 (άά, ί = 12,5, 8,1 Гц, 1Н), 3,03 (άά, ί = 12,4, 5,2 Гц, 1Н), 2,70 - 2,53 (т, 2Н), 0,99 (!, ί = 7,1 Гц, 3Н).
Амид 4-[(8)-1-(3-бром-4-фторфенил)-2-этиламиноэтиламино]пиридо[3,2М]пиримидин-8-карбоновой кислоты (30).
Соединение 30 получали в соответствии с общей схемой синтеза 8, где 4-гидроксипиридо[3,2ά]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с №[(8)-2-амино-2-(3-бром-4-фторфенил)этил]^этил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [434 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^) δ 9,90 (δ, 1Н), 9,36 (δ, 1Н), 9,02 (ά, ί = 4,5 Гц, 1Н), 8,60 (δ, 1Н), 8,40 (ά, ί = 4,4 Гц, 1Н), 8,18 (δ, 1Н), 7,87 (ά, ί = 4,9 Гц, 1Н), 7,53 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,35 (!, ί = 8,7 Гц, 1Н), 5,78-5,51 (т, 1Н), 3,55 -3,36(т, 1Н), 3,23-3,10 (т, 1Н), 2,93 - 2,69 (т, 2Н), 1,08 (!, ί = 7,0 Гц, 3Н).
- 42 029144
Амид 4-[(8)-1-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)-2-этиламиноэтиламино]пиридо[3,2-0]пиримидин-8карбоновой кислоты (31).
Соединение 31 получали в соответствии с общей схемой синтеза 8, где 4-гидроксипиридо[3,2й]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с Х-[(8)-2-амино-2-(2,5-дифтор-4-метоксифенил) этил]-Ы-этил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС [403 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,94 (δ, 1Н), 9,03 (ά, 1 = 26,0 Гц, 1Н), 8,98 (δ, 1Н), 8,56 (δ, 1Н), 8,37 (ά, 1 = 4,5 Гц, 1Н), 8,16 (δ, 1Н), 7,40 (άά, ά= 12,1, 7,0 Гц, 1Н), 7,09 (άά, ά= 11,5, 7,3 Гц, 1Н), 5,69 (δ, 1Н), 3,82 (δ, 3Н), 3,13 (άά, ά = 12,3, 8,5 Гц, 1Н), 2,91 (άά, ά = 12,4, 5,2 Гц, 1Н), 2,63-2,53 (т, 2Н), 1,85 (δ, 1Н), 0,97 (ΐ, ά = 7,1 Гц, 3Н).
Амид 4-[(8)-1-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8кар6оновой кислоты (32).
Соединение 32 получали в соответствии с общей схемой синтеза 8, где 4-гидроксипиридо[3,2ά]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с Н-[(8)-2-амино-2-(2,5-дифтор-4-метоксифенил) этил]-Ы-метил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [389 (М+Н)]; 'И ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ 10,03 - 9,86 (т, 1Н), 9,04 (δ, 1Н), 8,98 (ά, ά = 4,5 Гц, 1Н), 8,56 (δ, 1Н), 8,37(ά, ά = 4,5Гц, 1Н), 8,24 - 8,07 (т, 1Н), 7,42 (άά, ά= 12,1, 7,0 Гц, 1Н), 7,09 (άά, ά= 11,5, 7,2 Гц, 1Н), 5,72 (δ, 1Н), 3,82 (δ, 3Н), 3,11 (άά, ά= 12,3, 8,5 Гц, 1Н), 2,85 (άά, ά= 12,4, 5,3 Гц, 1Н), 2,54 (δ, 1Н), 2,30 (δ, 3Н).
Амид 4-[(8)-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-этиламиноэтиламино]пиридо[3,2Щ]пиримидин-8карбоновой кислоты (33).
Соединение 33 получали в соответствии с общей схемой синтеза 8, где 4-гидроксипиридо[3,2ά]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с Н-[(8)-2-амино-2-(4-хлор-3-трифторметилфенил)этил]-Ы-этил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде бежевого твердого вещества. ЖХ/МС [439 (М+Н)]; 'И ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 9,92 (δ, 1Н), 9,27 (δ, 1Н), 9,00 (ά, ά = 4,5 Гц, 1Н), 8,54 (δ, 1Н), 8,38 (ά, ά = 4,5 Гц, 1Н), 8,16 (δ, 1Н), 8,00 (ά, ά = 1,8 Гц, 1Н), 7,76 (άά, ά= 8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,66 (ά, ά = 8,3 Гц, 1Н), 5,51 (δ, 1Н), 3,17 (άά, ά= 12,4, 8,0 Гц, 1Н), 3,00
- 43 029144
(άά, ά= 12,4, 5,6 Гц, 1Н), 2,60 - 2,55 (т, 2Н), 2,54 (δ, 1Н), 0,97 (1, 1= 7,1 Гц, ЗН).
Амид 4-[(8)-2-этиламино-1-(3-фтор-5-трифторметилфенил)этиламино]пиридо[3,2^]пиримидин-8карбоновой кислоты (34).
Соединение 34 получали в соответствии с общей схемой синтеза 8, где 4-гидроксипиридо[3,2й]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с Х-[(8)-2-амино-2-(3-фтор-5-трифторметилфенил)этил]-Н-этил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС [423 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,92 (δ, 1Н), 9,24 (δ, 1Н), 9,01 (ά, ά = 4,5 Гц, 1Н), 8,55 (δ, 1Н), 8,38 (ά, ά = 4,4 Гц, 1Н), 8,16 (δ, 1Н), 7,74 (δ, 1Н), 7,66 (ά, ά = 9,8 Гц, 1Н), 7,53 (ά, ά = 8,9 Гц, 1Н), 5,73 - 5,28 (т, 1Н), 3,28 (δ, 1Н), 3,23 - 3,10 (т, 1Н), 3,06 2,93 (т, 1Н), 2,56 (ά, ά = 7,1 Гц, 2Н), 0,97 (1, 1=7,2Гц, 3Н).
Амид 4-[(8)-1-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2^]пиримидин-8карбоновой кислоты (35).
Соединение 35 получали в соответствии с общей схемой синтеза 8, где 4-гидроксипиридо[3,2ά]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с Х-[(8)-2-амино-2-(3-фтор-5-трифторметил-фенил) этил]-Х-метил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [409 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ 9,92 (δ, 1Н), 9,25 (δ, 1Н), 9,01 (ά, ά = 4,5 Гц, 1Н), 8,55 (δ, 1Н), 8,38 (ά, ά = 4,5 Гц, 1Н), 8,16 (δ, 1Н), 7,74 (δ, 1Н), 7,67 (ά, ά = 9,3 Гц, 1Н), 7,53 (ά, ά = 8,7 Гц, 1Н), 5,57 (δ, 1Н), 3,15 (άά, ά = 12,3, 8,3 Гц, 1Н), 2,95 (άά, ά= 12,3, 5,5 Гц, 1Н), 2,30 (δ, 3Н).
Амид 4-[(8)-2-азетидин-1-ил-1-(4-хлорфенил)этиламино]пиридо[3,2^]пиримидин-8-карбоновой кислоты (36).
Соединение 36 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2ά]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с (8)-2-азетидин-1-ил-1-(4-хлорфенил)этиламин дигидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ/МС [383(М+Н)]; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ 9,94 (δ, 1Н), 9,27- 8,84 (т, 2Н), 8,53 (δ, 1Н), 8,37 (ά, ά = 4,4 Гц, 1Н), 8,17 (δ, 1Н), 7,49 (ά, ά = 8,4 Гц, 2Н), 7,36 (ά, ά = 8,4 Гц, 2Н), 5,37 - 4,98 (т, 2Н), 3,16-2,94 (т, 3Н), 2,78 (άά, ά= 11,9, 5,3 Гц, 1Н), 2,07 - 1,65 (т, 2Н).
- 44 029144
Амид 4-[(8)-2-азетидин-1-ил-1-(4-изопропилфенил)этиламино]пиридо[3,2-']пиримидин-8-карбоновой кислоты (37).
Соединение 37 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2']пиримидин-8-карбоксамид (С) подвергали реакции с (8)-2-азетидин-1-ил-1-(4-изопропилфенил)этиламин дигидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ/МС [391 (М+Н)]; 'II ЯМР (500 МГц, ДМСО-'6) δ 9,97 (5, 1Н), 9,38-8,87 (т,2Н), 8,53 (5, 1Н), 8,37 (ά, 1 = 4,4 Гц, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,37 (ά, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,17 (ά, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 5,60 - 4,97 (т, 1Н), 3,16-2,99 (т, 5Н), 2,89 - 2,77 (т, 1Н), 2,74 (άά, 1 = 11,9, 4,9 Гц, 1Н), 2,02 - 1,72 (т, 2Н), 1,16 (ά, 1= 6,8 Гц, 6Н).
Амид 4-[(8)-2-метиламино-1-(4-трифторметилфенил)этиламино]пиридо[3,2^]пиримидин-8-карбоновой кислоты (38).
Соединение 38 получали в соответствии с общей схемой синтеза 8, где 4-гидроксипиридо[3,2ά]пиримидин-8-карбоксамид (С) подвергали реакции с ^[(8)-2-амино-2-(4-трифторметилфенил)этил]метил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [391 (М+Н)]; 'ΐ I ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ) δ 9,93 (5, 1Н), 9,21 (5, 1Н), 9,00 (ά, 1 = 4,4 Гц, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,38 (ά, 1 = 4,4 Гц, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,68 (5, 4Н), 5,53 (5, 1Н), 3,20- 3,07 (т, 1Н), 2,94 (άά, 1 = 12,2, 4,9 Гц, 1Н), 2,30 (5, 3Н).
Амид 4-[(8)-1-(4-изопропилфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2^]пиримидин-8-карбоновой кислоты (39).
Соединение 39 получали в соответствии с общей схемой синтеза 8, где смесь 4-гидроксипиридо[3,2^]пиримидин-8-карбоксиламида (С) и 4-гидроксипиридо[3,4^]пиримидин-8-карбоксиламида (Н) подвергали реакции с ^[(8)-2-амино-2-(4-изопропилфенил)этил]-^метил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлорид. Указанное в заглавии соединение выделяли в виде основного продукта (белое твердое вещество). ЖХ/МС [365 (М+Н)]; 'ΐ I ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ) δ 9,92 (5, 1Н), 9,47 (ά, 1 = 8,6
- 45 029144
Гц, 1Н), 9,03 (ά, I = 4,3Гц, 1Н), 8,63 (δ, 1Н), 8,41 (ά, 1 = 4,3 Гц, 1Н), 8,22 (δ, 1Н), 7,43 (ά, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,25 (ά, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 5,92 - 5,76 (т, 1Н), 3,89-3,65 (т, 1Н), 3,39 (ά, 1= 12,6 Гц, 1Н), 2,94-2,81 (т, 1Н), 2,61 (δ, 3Н), 1,16 (ά, 1 = 6,8 Гц, 6Н).
Амид 4-[(8)-1-(4-изопропилфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,4^]пиримидин-8-карбоновой кислоты (40).
Соединение 40 получали в соответствии с общей схемой синтеза 8, где смесь 4-гидроксипиридо[3,2^]пиримидин-8-карбоксиламида (О) и 4-гидроксипиридо[3,4^]пиримидин-8-карбоксиламида (Н) подвергали реакции с Ы-[(8)-2-амино-2-(4-изопропилфенил)этил]-М-метил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлорид. Указанное в заглавии соединение выделяли в виде побочного продукта (белое твердое вещество). ЖХ/МС [365 (М+Н)]; 'ΐ I ЯМР (500 МГц, ДМСОО δ 9,14 (δ, 2Н), 8,82 - 8,58 (т, 2Н), 8,40 (δ, 1Н), 7,82 (δ, 1Н), 7,42 (ά, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 7,26 (ά, 1 = 7,9 Гц, 2Н), 6,52 (δ, 1Н), 5,89 (δ, 1Н), 3,68 3,54 (т, 1Н), 3,51 - 3,43 (т, 1Н), 2,98 -2,78 (т, 1Н), 2,65 (δ, 3Н), 1,17 (ά, 1 = 6,8 Гц, 6Н).
4-[(8)-2-Азетидин-1 -ил-1-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)этиламино]пиридо [3,2Ц]пиримидин-8карбоксамид (41).
Соединение 41 получали в соответствии с общей схемой синтеза 8, где 4-гидроксипиридо[3,2ά]пиримидин-8-карбоксиламид (О) подвергали реакции с (8)-2-(азетидин-1-ил)-1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)этанамин дигидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ/МС [451 (М+Н)]; 'ΐ I ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 9,93 (δ, 1Н), 9,20 (δ, 1Н),
9,01 (ά, 1Н), 8,56 (ά, 1Н), 8,39 (άά, 1Н), 8,20 (ά, 1Н), 8,05 (δ, 1Н), 7,80 (ά, 1Н), 7,68 (ά, 1Н), 5,38 (ί, 1Н), 3,11 (άάά, 5Н), 2,84 (άά, 1Н), 1,93 (р, 2Н).1С50 Ρ7086Κ: 1,6 нМ, Ак1: 11 нМ.
Амид 4-[(8)-1 -(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо [3,4Ц]пиримидин-8карбоновой кислоты (42).
Соединение 42 получали в соответствии с общей схемой синтеза 8, где смесь 4-гидрокси- 46 029144
пиридо[3,2^]пиримидин-8-карбоксиламида (О) и 4-гидроксипиридо[3,4^]пиримидин-8-карбоксиламида (Н) подвергали реакции с N-[(δ)-2-амино-2-(4-хлор-3-трифторметилфенил)этил]-N-метил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом. ЖХ/МС [425 (М+Н)]; 'И ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά^ δ 9,92 (з, 1Н), 9,28 (з, 1Н), 9,00 (ά, I = 4,5 Гц, 1Н), 8,55 (з, 1Н), 8,38(ά, I = 4,5Гц, 1Н), 8,17 (з, 1Н), 8,00 (з, 1Н), 7,77 (ά, I = 7,4 Гц, 1Н), 7,67 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 5,64 - 5,44 (т, 1Н), 3,20 - 3,09 (т, 1Н), 3,04 - 2,88 (т, 1Н), 2,30 (з, 3Н).
4-[(5)-1-(3,4-бис-Трифторметилфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2^]пиримидин-8карбоксиламид (43).
Соединение 43 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2ά]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с N-[(δ)-2-амино-2-(3,4-бис-трифторметилфенил) этил]-N-метил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [459 (М+Н)]; 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό) δ 9,90 (з, 1Н), 9,34
(з, 1Н), 9,02 (ά, 1Н), 8,54 (з, 1Н), 8,39 (ά, 1Н), 8,18 (ά, 2Н), 7,98 (ς, 2Н), 5,62 (з, 1Н), 3,16 (άά, 1Н), 3,00 (άά, 1Н), 2,32 (ά, 3Н).
Амид 4-[(З)-1-(4-хлор-3-метилфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2^]пиримидин-8-карбоновой кислоты (44).
Соединение 44 получали в соответствии с общей схемой синтеза 8, где 4-гидроксипиридо[3,2ά]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с N-[(δ)-2-амино-2-(4-хлор-3-метилфенил)этил]-Nметил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [371 (М+Н)]; 'И ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 9,95 (з, 1Н), 9,08 (з, 1Н), 8,99 (ά, I = 4,3 Гц, 1Н), 8,53 (з, 1Н), 8,37 (ά, I = 4,3 Гц, 1Н), 8,17 (з, 1Н), 7,43 (з, 1Н), 7,34 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 7,29 (ά, 1= 8,1 Гц, 1Н), 5,54 - 5,26 (т, 1Н), 3,21 - 3,03 (т, 1Н), 3,00 - 2,77 (т, 1Н), 2,30 (з, 6Н), 1,78 (з, 1Н).
Амид 4-[(З)-1-(4-хлорфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2-Ъ]пиримидин-8-карбоновой кислоты (45).
Соединение 45 получали в соответствии с общей схемой синтеза 8, где 4-гидроксипиридо[3,2ά]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с N-[(δ)-2-амино-2-(4-хлорфенил)этил]-N-метил-4нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твер- 47 029144
дого вещества. ЖХ/МС [357 (М+Н)].
Амид 4-[(3)-2-азетидин-1-ил-1-(4-хлор-3-метилфенил)этиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8-карбоновой кислоты (46).
Соединение 46 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2б]пиримидин-8-карбоксамид (С) подвергали реакции с (3)-2-азетидин-1-ил-1-(4-хлор-3-метилфенил) этиламин дигидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ/МС [397 (М+Н)]; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 9,95 (б, 1Н), 9,01 (б, 1Н), 8,99 (б, 1= 4,5 Гц, 1Н), 8,53 (б, 1Н), 8,37 (б, I = 4,5 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1Н), 7,45 (б, 1Н), 7,39 - 7,24 (т, 2Н), 5,34 -5,17 (т, 1Н), 3,20 - 2,98 (т, 5Н), 2,83 - 2,71 (т, 1Н), 2,29 (б, 3Н), 2,01-1,84 (т, 1Н).
Амид 4-[(3)-2-азетидин-1-ил-1-(3-хлор-4-цианофенил)этиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8-карбоновой кислоты (47).
Соединение 47 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2б]пиримидин-8-карбоксамид (С) подвергали реакции с 4-((3)-1-амино-2-азетидин-1-ил-этил)-2-хлорбензонитрил гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС [409 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,90 (б, 1Н), 9,16 (б, 1Н), 9,03 (б, 1Н), 8,56 (б, 1Н), 8,40 (б, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 7,93 (б, 1Н), 7,66 (б, 1Н), 5,35 (б, 1Н), 3,27 - 2,97 (т, 2Н), 2,88 (б, 2Н), 2,01 - 1,83 (т, 4Н).
Амид 4-[(3)-2-азетидин-1-ил-1-(3-дифторметил-4-фторфенил)этиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин8-карбоновой кислоты (48).
Соединение 48 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2б]пиримидин-8-карбоксамид (С) подвергали реакции с (3)-2-азетидин-1-ил-1-(3-дифторметил-4-фторфенил)этиламин гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [409 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,93 (б, 1Н), 9,09 (б, 1Н), 9,02 (б, 1Н), 8,55 (б, 1Н), 8,39 (б, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 7,58 (ί, 1Н), 7,52 (б, 1Н), 7,45 (б, 1Н), 7,29 (б, 1Н), 7,16 (б, 1Н), 7,02 (б, 1Н), 5,34 (бб, 1Н), 3,20 - 3,02 (т, 4Н), 2,84 (бб, 2Н), 1,99 - 1,85 (т, 2Н).
- 48 029144
Амид 4-[(8)-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8карбоновой кислоты (49).
Соединение 49 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2б]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с Ы-[(8)-2-амино-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этил]-Ы-метил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [409 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-б3) δ 10,30
(8, 1Н), 8,94 (б, 1Н), 8,47 (б, 3Н), 7,72 (бб, 2Н), 7,28 (ΐ, 1Н), 6,59 (8, 1Н), 5,41 (б, 1Н), 3,13 (бб, 1Н), 3,03 (бб, 1Н), 2,38 (8, 3Н).
Амид 4-[(8)-2-диметиламино-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин8-карбоновой кислоты (50).
Соединение 50 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2б]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с (8)-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-Ы2,Ы2диметилэтан-1,2-диамин гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [423 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-б3) δ 10,31 (8, 1Н), 8,96 (б, 1Н), 8,55 8,42 (т, 3Н), 7,90 - 7,73 (т, 2Н), 7,33 (ΐ, 1Н), 6,63 (8, 1Н), 5,55 (8, 1Н), 3,20 (8, 1Н), 2,81 (8, 1Н), 2,17 (8, 6Н).
Амид 4-[(8)-1-(3-дифторметил-4-фторфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8карбоновой кислоты (51).
Соединение 51 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2б]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с Ы-[(8)-2-амино-2-(3-дифторметил-4-фторфенил) этил]-Ы-метил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [391 (М+Н)].
- 49 029144
Амид 4-[(3)-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-изопропиламиноэтиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8-карбоновой кислоты (52).
Соединение 52 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2б]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с Ы-[(3)-2-амино-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этил]-Ы-изопропил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [437 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, Ацетонитрил-б3) δ 10,31 (з, 1Н), 8,93 (б, 1Н), 8,49 (!, 3Н), 7,79 - 7,64 (т, 2Н), 7,28 (!, 1Н), 6,59 (з, 1Н), 5,38 (з, 1Н), 3,14 (б!, 2Н), 2,89 -2,72 (т, 1Н), 1,03 (!, 6Н).
Амид 4-[(3)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-диметиламиноэтиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8-карбоновой кислоты (53).
Соединение 53 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2б]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с (3)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-Ы2,Ы2-диметилэтан1,2-диамин гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [390 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, Ацетонитрил-б3) δ 10,34 (з, 1Н), 8,96 (б, 1Н), 8,49 (б, 2Н), 8,35 (з, 1Н), 7,46 (!, 1Н), 7,35 (б, 1Н), 7,28 (б, 1Н), 6,62 (з, 1Н), 5,26 (б, 1Н), 2,93 (!, 1н), 2,60 (бб, 1Н), 2,29 (з, 6Н).
Амид 4-[(3)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-изопропиламиноэтиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8карбоновой кислоты (54).
Соединение 54 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2б]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с Ы-[(3)-2-амино-2-(4-хлор-3-фторфенил)этил]-Ыизопропил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [404 (М+Н)].
- 50 029144
Амид 4-[(8)-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-изопропиламиноэтиламино]пиридо[3,2-0]пиримидин-8-карбоновой кислоты (55).
Соединение 55 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,20]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с ^[(8)-2-амино-2-(4-хлор-3-трифторметилфенил)этил]-№изопропил-4-нитробензолсульфонамидом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [454 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,92 (з, 1Н), 9,26 (з,
1Н), 9,01 (0, 1Н), 8,55 (з, 1Н), 8,38 (0, 1Н), 8,17 (з, 1Н), 8,01 (з, 1Н), 7,76 (0, 1Н), 7,67 (0, 1Н), 5,47 (з, 1Н), 3,15 (0, 1Н), 3,02 (з, 1Н), 2,80 - 2,69 (т, 1Н), 0,96 (00, 6Н).
Амид 4-[(8)-2-этиламино-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этиламино]пиридо[3,2-0]пиримидин-8карбоновой кислоты (56).
Соединение 56 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,20]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с ^[(8)-2-амино-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этил]-^этил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [423 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,93 (0, 1Н),
9,26 (з, 1Н), 9,00 (0, 1Н), 8,54 (з, 1Н), 8,37 (0, 1Н), 8,16 (0, 1Н), 7,92 (00, 1Н), 7,82 (000, 1Н), 7,44 (00, 1Н), 5,51 (т, 1Н), 3,17 (00, 1Н), 2,99 (00, 1н), 2,62 - 2,52 (ц, 2Н), 0,97 (1, 3Н).
Амид 4-[(8)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2-0]пиримидин-8-карбоновой кислоты (57).
Соединение 57 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,20]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с ^[(8)-2-амино-2-(3-хлор-4-фторфенил)этил]метил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [376 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, Ацетонитрил-03) δ 10,31 (з, 1Н), 8,93
(0, 1Н), 8,46 (00, 3Н), 7,51 (0, 1Н), 7,36 (з, 1Н), 7,20 (1, 1Н), 6,58 (з, 1Н), 5,34 (00, 1Н), 3,11 (00, 1Н), 3,00 (00, 1Н), 2,37 (з, 3Н).
- 51 029144
Амид 4-[(8)-2-этиламино-1-(2,4,5-трифторфенил)этиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8-карбоновой кислоты (58).
Соединение 58 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2б]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с №[(5)-2-амино-2-(2,4,5-трифторфенил)этил]-№ этил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [391 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,92 (δ, 1Н), 9,13 (δ, 1Н), 9,02 (б, 1Н), 8,57 (δ, 1Н), 8,38 (ί, 1Н), 8,18 (δ, 1Н), 7,66 (бб, 1Н), 7,53 (ίό, 1Н), 5,71 (δ, 1Н), 3,15 (бб, 1Н), 2,95 (бб, 1Н), 2,67 - 2,55 (ς, 2Н), 0,98 (ί, 3Н).
Амид 4-[(5)-1-(3,4-бис-трифторметилфенил)-2-этиламиноэтиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8карбоновой кислоты (59).
Соединение 59 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2б]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с №[(5)-2-амино-2-(3,4-бис-трифторметилфенил) этил]-№этил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [473 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,91 (δ, 1Н), 9,35 (δ, 1Н), 9,03 (б, 1Н), 8,55 (δ, 1Н), 8,40 (б, 1Н), 8,19 (б, 2Н), 7,99 (ς, 2Н), 5,60 (δ, 1Н), 3,25 - 3,15 (т, 1Н), 3,06 (δ, 1Н), 2,58 (б, 2Н), 0,98 (ί, 3Н).
Амид 4-[(5)-2-метиламино-1-(2,4,5-трифторфенил)этиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8-карбоновой кислоты (60).
Соединение 60 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2б]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с №[(5)-2-амино-2-(2,4,5-трифторфенил)этил]-№ метил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [377 (М+Н)].
- 52 029144
Амид 4-[(8)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-этиламиноэтиламино]пиридо[3,2-0]пиримидин-8-карбоновой кислоты (61).
Соединение 61 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,20]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с Х-[(8)-2-амино-2-(3-хлор-4-фторфенил)этил]-Хэтил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [390 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 9,94 (з, 1Н), 9,16 (з, 1Н), 9,00
(а, 1Н), 8,56 (з, 1Н), 8,38 (ά, 1Н), 8,17 (з, 1Н), 7,71 (άά, 1Н), 7,52 - 7,43 (т, 1Н), 7,35 (ΐ, 1Н), 5,44 (з, 1Н), 3,16 (άά, 1Н), 2,96 (άά, 1Н), 2,57 (άΐ, 2Н), 0,98 (ΐ, 3Н).
Амид 4-[(8)-2-азетидин-1-ил-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этиламино]пиридо[3’2-ά]пиримидин8-карбоновой кислоты (62).
Соединение 62 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2ά]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с (8)-2-азетидин-1-ил-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этиламином, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [390 (М+Н)].
Амид 4-[(8)-2-азетидин-1-ил-1-(3’4-бис-трифторметилфенил)этиламино]пиридо[3’2-ά]пиримидин-8карбоновой кислоты (63).
Соединение 63 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2ά]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с (8)-2-азетидин-1-ил-1-(3,4-бис-трифторметилфенил)этиламином, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [485 (М+Н)].
- 53 029144
Амид 4-[(8)-1-(3-хлорфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2Щ]пиримидин-8-карбоновой кислоты (64).
Соединение 64 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2ά]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с N-[(δ)-2-амино-2-(3-хлорфенил)этил]-N-метил-4нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ/МС [357 (М+Н)] ' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άΟ δ 9,96 (з, 1Н), 9,20 (Ьг з, 1Н), 9,00 (ά, 1Н), 8,55 (з, 1Н), 8,39 (ά, 1Н), 8,20 (з, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,47 - 7,26 (т, 3Н), 5,48 (з, 1Н), 3,16 (άά, 1Н), 2,92 (άά, 1Н), 2,31 (з, 3Н)
Амид 4-[^)-1-(3-бромфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2Щ]пиримидин-8-карбановой кислоты (65).
Соединение 65 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2ά]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с N-[(δ)-2-амино-2-(3-бромфенил)этил]-N-метил-4нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ/МС [401, 403 (М+Н)]. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ 9,96 (з, 1Н), 9,19 (з, 1Н), 9,01 (ά, 1Н), 8,55 (з, 1Н), 8,39 (ά, 1Н), 8,19 (з, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,52 - 7,38 (т, 3Н), 7,29 (т, 1Н), 5,48 (з, 1Н), 3,15 (άά, 1Н), 2,91 (άά, 1Н), 2,31 (з, 3Н).
Амид 4-[^)-1-(3-фторфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2Щ]пиримидин-8-карбановой кислоты (66).
Соединение 66 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2ά]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с N-[(δ)-2-амино-2-(3-фторфенил)этил]-N-метил-4нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ/МС [341 (М+Н)].
- 54 029144
Амид 4-[(8)-1-(4-фтор-3-метилфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2-д]пиримидин-8-карбоновой кислоты (67).
Соединение 67 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2д]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с Ы-[(8)-2-амино-2-(4-фтор-3-метилфенил)этил]-Ыметил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ/МС [355 (М+Н)]. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ 9,97 (δ, 1Н), 9,07 (δ, 1Н), 8,99 (ά, 1Н), 8,54 (δ, 1Н), 8,38 (ά, 1Н), 8,17 (δ, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 5,45 (δ, 1Н), 3,15 (άά, 1Н), 2,89 (άά, 1Н), 2,32 (δ, 3н), 2,21 (δ, 3Н).
Амид 4-[(8)-2-азетидин-1-ил-1-(3-фторфенил)этиламино]пиридо[3,2%]пиримидин-8-карбоновой
кислоты (68).
Соединение 68 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2ά]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с (8)-2-азетидин-1-ил-1-(3-фторфенил)этиламин гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ/МС [367 (М+Н)]. 1Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО%6) δ 9,94 (δ, 1Н), 9,07 (ά, 1Н), 9,01 (ά, 1Н), 8,56 (δ, 1Н), 8,39 (ά, 1Н), 8,17 (δ, 1Н), 7,34 (т, 3Н), 7,07 (т, 1Н), 5,36 (т, 1Н), 3,13 (т, 4Н), 2,86 (т, 1Н), 1,96 (т, 2Н).
Амид 4-[(8)-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-(3-фторазетидин-1-ил)этиламино]пиридо[3,2ά]пиримидин-8-карбоновой кислоты (69).
Соединение 69 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2ά]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с (8)-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-(3-фторазетидин-1-ил)этиламин гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ/МС [469 (М+Н)]. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО%6) δ 9,92 (δ, 1Н), 9,26 (ά, 1Н), 9,01 (ά, 1Н), 8,57 (δ, 1Н), 8,39 (ά, 1Н),
8,17 (δ, 1Н), 8,08 (δ, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 5,12 (т, 1Н), 3,59 (т, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 2,95 (т, 5,6 Гц, 1Н).
Амид 4-[(8)-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этиламино]пиридо[3,2ά]пиримидин-8-карбоновой кислоты (70).
Соединение 70 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2ά]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с (8)-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-(3гидроксиазетидин-1-ил)этиламин гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ/МС [467 (М+Н)].
- 55 029144
4-[(К)-2-Азетидин-1-ил-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)этиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8карбоксиламид (71).
Соединение 71 получали в соответствии с общей схемой синтеза 7, где 4-гидроксипиридо[3,2б]пиримидин-8-карбоксамид (0) подвергали реакции с (К)-2-азетидин-1-ил-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)этиламин гидрохлоридом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ/МС [451 (М+Н)].
Амид 4-[(8)-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8карбоновой кислоты (72).
Соединение 72 получали в соответствии с общей схемой синтеза 10, где метил 4гидроксипиридо[3,2-б]пиримидин-8-карбоксилат (I) подвергали реакции с №[(8)-2-амино-2-(4-хлор-3трифторметилфенил)этил]-№метил-4-нитробензолсульфонамидом, получая указанное в заглавии соединение. ЖХ/МС [425 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,93 (з, 1Н), 9,29 (з, 1Н), 9,00 (б, I = 4,6 Гц, 1Н), 8,54 (з, 1Н), 8,38 (б, I = 4,5 Гц, 1Н), 8,19 (з, 1Н), 8,00 (з, 1Н), 7,77 (б, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,66 (б, 1= 8,3 Гц, 1Н), 5,53 (з, 1Н), 3,13 (бб, I = 12,3, 8,3 Гц, 1Н), 2,94 (бб, 1= 12,4, 5,8 Гц, 1Н), 2,29 (з, 3Н), 1,92 (з, 1Н).
4-[(8)-2-Азетидин-1-ил-1-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)этиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8карбоксиламид (73).
Соединение 73 получали в соответствии с общей схемой синтеза 11, где 4-гидроксипиридо[3,2б]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с (8)-2-азетидин-1-ил-1-(-(3-хлор-4трифторметоксифенил)этиламин гидрохлоридом, получая 33 мг указанного в заглавии соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [467 (М+Н)]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,91 (з, 1Н), 9,12 (б, I = 8,1 Гц, 1Н), 9,00 (б, I = 4,5 Гц, 1Н), 8,56 (з, 1Н), 8,38 (б, I = 4,5 Гц, 1Н), 8,17 (з, 1Н), 7,85 (з, 1Н), 7,58 (б, I = 8,1 Гц, 1Н), 7,51 (б, I = 8,6 Гц, 1Н), 5,33 (ц, I = 7,7 Гц, 1Н), 3,13 (гепт, I = 6,7 Гц, 4Н), 3,09 - 2,99 (т, 1Н), 2,82 (бб, I = 12,0, 5,8 Гц, 1Н), 1,92 (р, I = 7,0 Гц, 2Н).
- 56 029144
4-[(3)-1-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2-й]пиримидин-8карбоксиламид (74).
Соединение 74 получали в соответствии с общей схемой синтеза 11, где 4-гидроксипиридо[3,2й]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с ОТ[(3)-2-амино-2-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)этил]-ОТметил-4-нитробензолсульфонамид гидрохлоридом, получая 57 мг указанного в заглавии соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС [441 (М+Н)])]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,92 (й, I = 3,5 Гц, 1Н), 9,35-9,22 (т, 1Н), 9,01 (й, I = 4,4 Гц, 1Н), 8,57 (з, 1Н), 8,39 (й, I = 4,5 Гц, 1Н), 8,18 (й, I = 3,9 Гц, 1Н), 7,83 (й, I = 1,9 Гц, 1Н), 7,61 - 7,47 (т, 2Н), 5,60 (з, 1Н), 3,26 (й, I = 11,3 Гц, 1Н), 3,05 (й, I = 12,4 Гц, 1Н), 2,37 (з, 3Н).
4-[(3)-1-(3,4-Дихлорфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2-й]пиримидин-8-карбоксиламид
(75).
Соединение 75 получали в соответствии с общей схемой синтеза 11, где 4-гидроксипиридо[3,2й]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с ОТ[(3)-2-амино-2-(3,4-дихлорфенил)этил]-ОТ метил-4-нитробензолсульфонамидом. ЖХ/МС [391 (М+Н)], 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,94 (й, 1Н), 9,17 (й, 1Н), 9,00 (й, 1Н), 8,55 (з, 1Н), 8,38 (й, 1Н), 8,17 (й, 1Н), 7,76 (й, 1Н), 7,58 (й, 1Н), 7,45 (йй, 1Н), 5,46 (з, 1Н), 3,13 (йй, 1Н), 2,92 (йй, 1Н), 2,30 (з, 3Н).
Амид 4-[(3)-2-метиламино-1-(4-метил-3-трифторметилфенил)этиламино]пиридо[3,2-й]пиримидин8-карбоновой кислоты (76).
Соединение 76 получали в соответствии с общей схемой синтеза 11, где 4-гидроксипиридо[3,2й]пиримидин-8-карбоксамид (О) подвергали реакции с ОТ[(3)-2-амино-2-(4-метил-3-трифторметилфенил)этил]-ОТметил-4-нитробензолсульфонамидом. ЖХ-МС [405 (М+1)]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,95 (й, I = 3,4 Гц, 1Н), 9,21 (й, I = 8,5 Гц, 1Н), 9,00 (й, I = 4,6 Гц, 1Н), 8,54 (з, 1Н), 8,38 (й, I = 4,5 Гц, 1н), 8,16 (й, I = 3,5 Гц, 1Н), 7,80 (з, 1Н), 7,63 (й, I = 7,9 Гц, 1н), 7,38 (й, I = 8,1 Гц, 1Н), 5,51 (з, 1Н), 3,15 (йй, I = 12,4, 8,4 Гц, 1Н), 2,92 (йй, I = 12,3, 5,5 Гц, 1Н), 2,40 (з, 4Н), 2,30 (з, 3Н).
Пример 3. Анализ р7036К фермента.
Соединения, ингибирующие р7036К, разводили и помещали в планшеты на 96 лунок. После этого в
- 57 029144
планшет с соединением добавляли реакционную смесь, включающую следующие компоненты для инициирования ферментативной реакции: р7086К (3 нМ, Т412Е мутатнтный, Мййроге) смешивали с 24 мкМ ЛТР в буфере для анализа, содержащем 100 мМ Нере8 (рН 7,5), 5 мМ МдС12, 1 мМ ΏΤΤ, 0,015% Вгу и 1 мкМ субстратного пептида ИТС-АНА-АККККР88РКА-ОН (имеющего происхождение из последовательности рибосомного белка 86, ПТС = флуоресцеин изотиоцианат, АНА = 6-аминогексановая кислота). Реакцию инкубировали в течение 90 мин при 25°С перед добавлением 10 мМ ΕΌΤΑ для остановки реакции. Пропорции субстрата и пептидного продукта (фосфорилированного) анализировали на СаЕрег Ы£е 8с1епсе8 йай СЫр 3000, используя давление 1,4 р81 и возрастающие и понижающие напряжения 3000 и 700 соответственно. Пики продуктов анализировали перед пиками субстратов на полученных хроматограммах. Для оценки ингибирующего потенциала соединений определяли значения Ю50, как описано ниже.
Пример 4. Анализ АКТ/РКВ киназы.
Для измерения АКТ ингибирования на Сайрег Ше 8с1епсе8 ЙС3000 использовали прибор регулирования подачи жидкости Μθ8ςπΐΐο для подачи 125 нл подходящей концентрации ингибитора в 100% ДМСО (для расчета кривой дозовой зависимости) в каждую лунку планшета на 384 лунки. Для этой реакции добавляли следующие компоненты до конечного объема 12,5 мкл:
0,1 нг/мкл Н18-АКТ (полноразмерный) (Шйгодеп, № партии Р2999, № серии 641228С);
160 мкМ АТР (РЫка, 02055);
1 мМ РТТ (81§та, Ώ0632);
1 мМ МдС12 (81§та, М1028);
1 мкМ субстратный пептид (последовательность ИТС-АНА-ОКРКТ88РАЕО-КН2), синтезированный сервисом ТиЙ8 РерЫе 8упШе818;
100 мМ НЕРЕ8 рН 7,5 (Са1Ыосйет, 391338);
0,015% Вгу-35 (81§та, В4184).
Реакцию инкубировали в течение 90 мин при 25°С и после этого останавливали путем добавления 70 мкл стоп-буфера (100 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 0,015% Вгу-35, 10 мМ ЕРТА (81§та, Е7889)). Планшет анализировали на Сайрег ЙС 3000 в формате анализа внесхемового сдвига подвижности, используя следующие параметры для 12-соломинкового чипа: давление при скрининге 2,3 р81, повышающее напряжение 500 и понижающее напряжение 3000. Эти условия вызывают разделение нефосфорилированного субстрата и фосфорилированного пептидного продукта в виде отдельных пиков, предоставляя возможность прямого измерения процента превращения субстрата в продукт. Процент превращения наносили на график относительно концентрации ингибитора для получения сигмоидальной кривой дозовой зависимости, на основании которой рассчитывали Ю50.
Значения для анализа ингибирования р7086К и АКТ ферментов для выбранных соединений, представленных в экспериментальном разделе, указаны в таблице. Данные представлены следующим образом: +++++: < 25 нМ; ++++: 25-100 нМ; +++: 101-500 нМ; ++: 501-1000 нМ; +: >1 мкМ.
Ингибирование р7086К фермента с помощью соединений, описанных формулой (I)
Соединение Юво р7036К (нМ) Юбо АКТ (нМ)
1 +++ +
2 +++++ +
3 + +
4 +++++ +
5 + +
6 ++ +
7 + +
8 ++++ +
9 ++ +
10 +++++ +++
11 ++++ +++
12 +++++ +++++
13 +++++ +++++
14 +++++ +++++
15 +++++ +++++
16 +++++ +++++
17 ++++ +++
18 +++++ +++
19 + +
20 +++++ ++++
21 +++++ +++++
22 +++++ +++
23 ++++ +++
24
25 +++++ ++
26 +++++ +++++
- 58 029144
27 +++++ +++
28 +++++ +++++
29 +++++ ++++
30 +++++ ++++
31 ++++ +
32 +++++ +++
33 +++++ ++++
34 ++++ +++
35 +++++ ++++
36 +++++ +++
37 +++++ ++
38 +++++ ++++
39 +++++ +++
40 ++++ +
41 +++++ + Ч-+ + +
42 +++++ + Ч- + + +
43 +++++ +++++
44 +++++ +++++
45 +++++ ++++
46 +++++ +++++
47 +++++ +++++
48 +++++ +++++
49 +++++ +++++
50 +++++ ++++
51 +++++ +++++
52 ++++ +++
53 +++++ ++++
54 ++++ +++
55 +++ +++
56 +++++ ++++
57 +++++ +++++
58 ++++ +++
59 +++++ +++++
60 ++++ ++++
61 +++++ ++++
62 +++++ +++++
63 +++++ +++++
64 +++++ +++++
65 +++++ +++++
66 +++++ +++++
67 +++++ +++++
68 +++++ ++++
69 +++++ ++++
70 +++++ ++++
71 ++ +
72 +++++ +++++
73 +++++ ++++
74 +++++ ++++
75 +++++ +++++
76 +++++ +++++
Пример 5. Фармацевтические препараты.
(A) Флаконы для инъекций: рН раствора 100 г активного компонента в соответствии с изобретением и 5 г двузамещённого фосфорнокислого натрия в 3 л бидистиллированной воды доводили до рН 6,5, используя 2н. соляную кислоту, стерилизовали фильтрацией, переносили во флаконы для инъекций, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекции содержал 5 мг активного компонента.
(Б) Суппозитории: смесь 20 г активного компонента в соответствии с изобретением расплавляли с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, разливали в пресс-формы и охлаждали. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента.
(B) Раствор: раствор готовили с 1 г активного компонента в соответствии с изобретением, 9,38 г ЫаН2РО4-2Н2О, 28,48 г Ыа2НРО4-12Н2О и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. Значение рН доводили до 6,8 и раствор доводили до 1 л и стерилизовали путем облучения. Этот раствор можно использовать в форме глазных капель.
(Г) Мазь: 500 мг активного компонента в соответствии с изобретением смешивали с с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
(Д) Таблетки: смесь 1 кг активного компонента в соответствии с изобретением, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывали для получения таблеток общепринятым способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента.
(Е) Таблетки, покрытые оболочкой: таблетки спрессовывали аналогично примеру Д и затем покрывали обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
(Ж) Капсулы: 2 кг активного компонента в соответствии с изобретением помещали в твердые жела- 59 029144
тиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента.
(З) Ампулы: раствор 1 кг активного компонента в соответствии с изобретением в 60 л бидистиллированной воды стерилизовали фильтрацией, переносили в ампулы, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента.
(И) Спрей для ингаляции: 14 г активного компонента в соответствии с изобретением растворяли в 10 л изотонического раствора ЫаС1 и раствор переносили в коммерчески доступные контейнеры для распыления с насосным механизмом. Раствор можно распылять в рот или нос. Одни впрыск аэрозоля (около 0,1 мл) соответствует дозе приблизительно 0,14 мг.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    где Ш1 представляет собой СН;
    Ш2 представляет собой Ν;
    Ш3 представляет собой СН;
    Ш4 представляет собой СН;
    К1 представляет собой Аг или Не?;
    каждый К2, К4, К5 независимо представляет собой Υ;
    К3 представляет собой Υ или -(СН^-ИКк5;
    23
    К и К вместе с атомами, к которым каждый присоединен, могут образовывать -(ΌΗ^-ΝΥ-^Η^;
    К4 и К5 вместе с атомами, к которым каждый присоединен, могут образовывать -(£Υ2)4-;
    Υ представляет собой Н или А;
    А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-10 атомов углерода, в котором 1-7 атомов водорода могут быть заменены независимо друг от друга На1;
    Аг представляет собой ненасыщенный или ароматический моно- или бициклический карбоцикл, имеющий 3-10 атомов углерода, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, ΟΥ, СХ, СО^ ^ΘΥ, СООТ^ ΝΥ^Υ, ΝΥ^ΝΥΥ, δΟ2Υ, δΟ2ΝΥΥ, ΝΥδΟ2Υ, ΝΥΥ, ΝΟ2, ОСН δСN, 8Н, фенил, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, ΟΥ, СЫ, ^Υ, ^ΟΥ, ^ΝΥΥ, ΝΥ^Υ, ΝΥ^ΝΥΥ, δΟ2Υ, δΟ2ΝΥΥ, ΝΥδΟ2Υ, ΝΥΥ, ΝΟ2, ΟСN, δСN, 8Н, и Не?, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, ΟΥ, СЫ, ^Υ, ^ΟΥ, ^ΝΥΥ, NΥСΟΥ, ΝΥ^ΝΥΥ, δΟ2Υ, δΟ2ΝΥΥ, ΝΥδΟ2Υ, ΝΥΥ, ΝΟ2, ΟСN, δСN, 8Н;
    Не? представляет собой ненасыщенный или ароматический моно- или бициклический гетероцикл, имеющий 2-10 атомов углерода и 1-4 атома Ν, О и/или δ, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, ΟΥ, СН ^Υ, ^ΟΥ, ^ΝΥΥ, ΝΥ^Υ, ΝΥ^ΝΥΥ, δΟ2Υ, δΟ2ΝΥΥ, ΝΥδΟ2Υ, ΝΥΥ, ΝΟ2, ΟСN, δСN, 8Н, фенил, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, ΟΥ, СЫ, СΟΥ, СΟΟΥ, СΟNΥΥ, ΝΥ^Υ, ΝΥ^ΝΥΥ, δΟ2Υ, δΟ2ΝΥΥ, ΝΥδΟ2Υ, ΝΥΥ, ΝΟ2, ΟСN, δСN, 8Н; и Не?, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, ΟΥ, СЫ, СΟΥ, СΟΟΥ, ^ΝΥΥ, ΝΥ^Υ, ΝΥ^ΝΥΥ, δΟ2Υ, δΟ2ΝΥΥ, ΝΥδΟ2Υ, ΝΥΥ, ΝΟ2, ΟСN, δСN, 8Н;
    Не? представляет собой замещенный, насыщенный, ненасыщенный или ароматический моноциклический 5-6-членный гетероцикл, имеющий 2-5 атомов углерода и 1-3 атома Ν, О и/или δ, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, ΟΥ, СЫ, ^Υ, ^ΟΥ, ^ΝΥΥ, ΝΥ^Υ, ΝΥ^ΝΥΥ, δΟ2Υ, δΟ2ΝΥΥ, ΝΥδΟ2Υ, ΝΥΥ, ΝΟ2, ΟСN, 8СН 8Н;
    На1 представляет собой Р, С1, Вг или I; т представляет собой 0 или 1;
    каждый η или р независимо представляет собой 0, 1, 2 или 3; ς представляет собой 2, 3, 4, 5 или 6; и/или его физиологически приемлемая соль.
    - 60 029144
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен.
  3. 3. Соединение по п.2, где К1 представляет собой
  4. 4. Соединение по п.1, где К3 представляет собой Н или -(СН2)р-КК4К5.
  5. 5. Соединение по п.4, где К3 представляет собой Н,
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5 формулы (III)
    и/или его физиологически приемлемые соли.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-5 формулы (VIII)
    и/или его физиологически приемлемые соли.
  8. 8. Соединение по п.7, где К4 представляет собой метил и К5 представляет собой Н.
  9. 9. Соединение по п.7, где К4 и К5 вместе с азотом образуют азетидиновое кольцо.
  10. 10. Соединение по п.7, где Αγ представляет собой фенил, замещенный одним или двумя из С1 или СР3.
  11. 11. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей
    (К)-4-((2-(азетидин-1-ил)-1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)этил)амино)пиридо[4,3^]пиримидин-8карбоксамид,
    (8)-4-((2-(азетидин-1-ил)-1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)этил)амино)пиридо[4,3^]пиримидин-8карбоксамид,
    4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)пиперидин-3-иламино]пиридо[3,2^]пиримидин-8-карбоксамид,
    4-((4-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-3-ил)амино)пиридо[3,2^]пиримидин-8-карбоксамид,
    4-((4-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-3-ил)амино)пиридо[3,2^]пиримидин-8-карбоксамид,
    - 61 029144
    амид 4-[(δ)-1 -(3 -фтор-4-трифторметилфенил)-2-метиламино-этиламино]пиридо [3,2Д]пиримидин-8карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-2-азетидин-1-ил-1-(4-трифторметилфенил)этиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-1-(3-бром-4-фторфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-2-этиламино-1-(3-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-1-(3-бром-4-фторфенил)-2-этиламиноэтиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-1-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)-2-этиламиноэтиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-1-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-1 -(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-2-этиламиноэтиламино]пиридо [3,2Д]пиримидин-8карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-2-этиламино-1-(3-фтор-5-трифторметилфенил)этиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-1-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-2-азетидин-1 -ил-1 -(4-хлорфенил)этиламино]пиридо [3,2Д]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-2-азетидин-1-ил-1-(4-изопропилфенил)этиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-2-метиламино-1-(4-трифторметилфенил)этиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-1-(4-изопропилфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-1-(4-изопропилфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,4Д]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    4-[(§)-2-азетидин-1 -ил-1 -(4-хлор-3 -трифторметилфенил)этиламино]пиридо [3,2Д]пиримидин-8карбоксамид,
    амид 4-[(§)-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,4Д]пиримидин-8карбоновой кислоты,
    4-[(§)-1-(3,4-бис-трифторметилфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8-карбоксиламид,
    амид 4-[(§)-1-(4-хлор-3-метилфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-1-(4-хлорфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-2-азетидин-1-ил-1-(4-хлор-3-метилфенил)этиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-2-азетидин-1-ил-1-(3-хлор-4-цианофенил)этиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-2-азетидин-1-ил-1-(3-дифторметил-4-фторфенил)этиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-2-диметиламино-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-1-(3-дифторметил-4-фторфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-изопропиламиноэтиламино]пиридо[3,2δ]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-диметиламиноэтиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-изопропиламиноэтиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-изопропиламиноэтиламино]пиридо[3,2Д]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(§)-2-этиламино-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этиламинопиридо[3,2Д]пиримидин-8карбоновой кислоты,
    - 62 029144
    амид 4-[(8)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(8)-2-этиламино-1-(2,4,5-трифторфенил)этиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(8)-1-(3,4-бис-трифторметилфенил)-2-этиламиноэтиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8карбоновой кислоты,
    амид 4-[(8)-2-метиламино-1-(2,4,5-трифторфенил)этиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8карбоновой кислоты,
    амид 4-[(8)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-этиламиноэтиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(8)-2-азетидин-1-ил-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(8)-2-азетидин-1 -ил-1 -(3,4-бис-трифторметилфенил)этиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8карбоновой кислоты,
    амид 4-[(8)-1-(3-хлорфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(8)-1-(3-бромфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(8)-1-(3-фторфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(8)-1-(4-фтор-3-метилфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(8)-2-азетидин-1-ил-1-(3-фторфенил)этиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[( 8)-1 -(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-2-(3 -фторазетидин-1 -ил)этиламино]пиридо [3,2б]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    амид 4-[(8)-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этиламино]пиридо[3,2б]пиримидин-8-карбоновой кислоты,
    4-[(К)-2-азетидин-1-ил-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)этиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8карбоксиламид,
    амид 4-[(8)-1 -(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8карбоновой кислоты,
    4-[(8)-2-азетидин-1-ил-1-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)этиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8карбоксиламид,
    4-[(8)-1-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8карбоксиламид,
    4-[(8)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-метиламиноэтиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8-карбоксиламид, амид 4-[(8)-2-метиламино-1-(4-метил-3-трифторметилфенил)этиламино]пиридо[3,2-б]пиримидин-8карбоновой кислоты.
  12. 12. Способ получения соединения формулы (I), который включает стадии (а) взаимодействие соединения формулы (IX)
    где ^1, ^2, ^3 и ^4 имеют значения, указанные в п.1, с соединением формулы (X)
    (СНК2)т
    Л.
    η2ν к (X)
    где К1, К2, К3 и т имеют значения, указанные в п.1, с получением соединения формулы (I)
    - 63 029144
    1 9 9 Л1 9 9
    где К, К, К и т имеют значения, указанные в п.1; и
    (б) основание или кислота соединения формулы (I) может быть превращена в его соль.
  13. 13. Лекарственное средство, обладающее активностью в качестве ρ7086Κ ингибиторов, содержащее по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-11 и/или его физиологически приемлемую соль.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-11 и/или его физиологически приемлемой соли при профилактическом или терапевтическом лечении и/или мониторинге заболевания, которое вызывается, опосредуется и/или распространяется ρ7086Κ активностью.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-11 и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболевания, которое вызывается, опосредуется и/или распространяется ρ7086Κ активностью.
  16. 16. Способ лечения заболевания, которое вызывается, опосредуется и/или распространяется ρ7086Κ активностью, в котором по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-11 и/или его физиологически приемлемую соль вводят млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.
  17. 17. Способ по п.16, где заболевания представляют собой гиперпролиферативные нарушения.
  18. 18. Способ по п.16, где заболевание выбирают из группы, включающей злокачественное новообразование, метастазы, опухоли, нарушения ангиогенеза, опухолевый ангиогенез, доброкачественную гиперплазию, гемангиому, глиому, меланому, саркому Капоши, заболевания предстательной железы, связанные с васкулогенезом или ангиогенезом, воспаление, панкреатит, ретинопатию, ретинопатию недоношенных, диабетическую ретинопатию, диабет, боль, рестеноз, псориаз, экзему, склеродерму и возрастную дегенерацию жёлтого пятна.
  19. 19. Способ ингибирования ρ7086Κ, где систему, экспрессирущую ρ7086Κ, подвергают контакту по меньшей мере с одним соединением по любому из пп.1-11 и/или его физиологически приемлемой солью.
EA201500573A 2012-11-29 2013-11-27 Производные азахиназолин карбоксамида EA029144B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261731075P 2012-11-29 2012-11-29
PCT/US2013/072141 WO2014085528A1 (en) 2012-11-29 2013-11-27 Azaquinazoline carboxamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500573A1 EA201500573A1 (ru) 2016-02-29
EA029144B1 true EA029144B1 (ru) 2018-02-28

Family

ID=49759613

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792187A EA033655B1 (ru) 2012-11-29 2013-11-27 Производные азахиназолин карбоксамида
EA201500573A EA029144B1 (ru) 2012-11-29 2013-11-27 Производные азахиназолин карбоксамида

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792187A EA033655B1 (ru) 2012-11-29 2013-11-27 Производные азахиназолин карбоксамида

Country Status (19)

Country Link
US (3) US9440968B2 (ru)
EP (1) EP2925747B1 (ru)
JP (1) JP6290917B2 (ru)
KR (1) KR20150090044A (ru)
CN (1) CN105793254B (ru)
AU (1) AU2013352261B2 (ru)
BR (1) BR112015011974A8 (ru)
CA (1) CA2887539C (ru)
CL (1) CL2015001187A1 (ru)
EA (2) EA033655B1 (ru)
ES (1) ES2821102T3 (ru)
IL (2) IL239054B (ru)
MX (1) MX2015006516A (ru)
NZ (1) NZ706418A (ru)
PE (1) PE20151782A1 (ru)
PH (2) PH12015500712A1 (ru)
SG (2) SG10201800741QA (ru)
UA (1) UA115154C2 (ru)
WO (1) WO2014085528A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9440968B2 (en) * 2012-11-29 2016-09-13 Merck Patent Gmbh Substituted pyrido[3,2-d]pyrimidines for treating cancer
AU2016329513B2 (en) 2015-10-02 2020-09-03 Sentinel Oncology Limited 2-Aminoquinazoline derivatives as p70S6 kinase inhibitors
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
WO2021083936A1 (en) 2019-11-01 2021-05-06 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds
WO2022268648A1 (en) 2021-06-24 2022-12-29 Syngenta Crop Protection Ag 2-[3-[1 [(quinazolin-4-yl)amino]ethyl]pyrazin-2-yl]thiazole-5-carbonitrile derivatives and similar compounds as pesticides
WO2023247360A1 (en) 2022-06-21 2023-12-28 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds
CN117304182A (zh) * 2022-06-22 2023-12-29 上海海和药物研究开发股份有限公司 一类具有嘧啶并六元环结构的化合物、包含其的药物组合物及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014873A1 (ja) * 2002-08-09 2004-02-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-置換キナゾリン-8-カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩
WO2010093419A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-19 Merck Patent Gmbh Novel amino azaheterocyclic carboxamides
WO2012013282A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Merck Patent Gmbh Bicyclic azaheterocyclic carboxamides as inhibitors of the kinase p70s6k
WO2012016001A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Merck Patent Gmbh Cyclic amine azaheterocyclic carboxamides
WO2012069146A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Merck Patent Gmbh Quinazoline carboxamide azetidines

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA287539A (en) * 1929-02-26 William Hallden Karl Severing apparatus
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
KR20000057228A (ko) 1996-11-27 2000-09-15 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 축합된 비사이클릭 피리미딘 유도체
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7547794B2 (en) 2003-04-03 2009-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
CN100412066C (zh) 2003-09-30 2008-08-20 Irm责任有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CA2541989C (en) 2003-10-24 2013-10-01 Exelixis, Inc. P70s6 kinase modulators and method of use
RU2006121646A (ru) 2003-11-21 2008-01-10 Новартис АГ (CH) Производные 1h-имидазохинолина в качестве ингибиторов протеинкиназы
BRPI0417498A (pt) 2003-12-09 2007-05-29 Us Gov Health & Human Serv método para suprimir uma resposta imune em um indivìduo; método de inibição da proliferação de um célula; método de tratamento de um distúrbio proliferativo em um indivìduo; método para selecionar um agente imunossupressor ou anti-proliferativo; composição farmacêutica e estente vascular
EP1750727A2 (en) 2004-04-23 2007-02-14 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
WO2006071819A1 (en) 2004-12-28 2006-07-06 Exelixis, Inc. [1h-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-theoronine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
EP1902032A1 (en) 2005-06-22 2008-03-26 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP5161102B2 (ja) 2005-11-22 2013-03-13 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド ｍＴＯＲ阻害剤としてのピリドピリミジン、ピラゾピリミジンおよびピリミドピリミジン誘導体
KR101115891B1 (ko) 2007-03-23 2012-02-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 아자-피리도피리미딘온 유도체
UA99284C2 (ru) 2007-05-11 2012-08-10 Елі Ліллі Енд Компані ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ
CN101230045B (zh) * 2008-02-14 2013-04-10 沈阳药科大学 芳环并三嗪类衍生物及其应用
JP2013503187A (ja) * 2009-08-28 2013-01-31 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害化合物およびその使用方法
US8791091B2 (en) 2011-12-02 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Aryl dihydropyridinone and piperidinone MGAT2 inhibitors
US9440968B2 (en) * 2012-11-29 2016-09-13 Merck Patent Gmbh Substituted pyrido[3,2-d]pyrimidines for treating cancer

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014873A1 (ja) * 2002-08-09 2004-02-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-置換キナゾリン-8-カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩
WO2010093419A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-19 Merck Patent Gmbh Novel amino azaheterocyclic carboxamides
WO2012013282A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Merck Patent Gmbh Bicyclic azaheterocyclic carboxamides as inhibitors of the kinase p70s6k
WO2012016001A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Merck Patent Gmbh Cyclic amine azaheterocyclic carboxamides
WO2012069146A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Merck Patent Gmbh Quinazoline carboxamide azetidines

Also Published As

Publication number Publication date
CA2887539C (en) 2021-10-26
MX2015006516A (es) 2015-08-14
CN105793254A (zh) 2016-07-20
PH12016502534A1 (en) 2017-11-20
IL256646B (en) 2020-03-31
CL2015001187A1 (es) 2015-08-28
UA115154C2 (uk) 2017-09-25
BR112015011974A8 (pt) 2019-10-08
US20160340323A1 (en) 2016-11-24
EA201500573A1 (ru) 2016-02-29
SG10201800741QA (en) 2018-03-28
US10233160B2 (en) 2019-03-19
JP2016501229A (ja) 2016-01-18
CA2887539A1 (en) 2014-06-05
US20180237402A1 (en) 2018-08-23
PE20151782A1 (es) 2015-12-02
US20150259339A1 (en) 2015-09-17
IL239054B (en) 2021-04-29
SG11201502503RA (en) 2015-04-29
NZ706418A (en) 2019-09-27
JP6290917B2 (ja) 2018-03-07
AU2013352261B2 (en) 2018-05-10
EP2925747A1 (en) 2015-10-07
PH12016502534B1 (en) 2017-11-20
CN105793254B (zh) 2020-10-23
EP2925747B1 (en) 2020-06-24
PH12015500712B1 (en) 2015-05-18
BR112015011974A2 (pt) 2017-07-11
EA033655B1 (ru) 2019-11-13
US9440968B2 (en) 2016-09-13
AU2013352261A1 (en) 2015-04-23
IL256646A (en) 2018-02-28
PH12015500712A1 (en) 2015-05-18
EA201792187A1 (ru) 2018-02-28
KR20150090044A (ko) 2015-08-05
IL239054A0 (en) 2015-07-30
US9981925B2 (en) 2018-05-29
ES2821102T3 (es) 2021-04-23
WO2014085528A1 (en) 2014-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029144B1 (ru) Производные азахиназолин карбоксамида
CN108026101B (zh) 稠合嘧啶化合物或其盐
JP2020196726A (ja) Ｃｄｋ阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体
JP6386467B2 (ja) キナーゼ活性のモジュレーターとしての新規複素環式誘導体
WO2015151490A1 (ja) 新規な三環性キノン誘導体
KR20120007055A (ko) 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
CN115244050B (zh) 新型hpk1抑制剂及其制备方法和应用
JP2021523168A (ja) がん幹細胞を標的化するがん治療
US20180118718A1 (en) Substituted Quinoxaline Derivatives
EP4163278A1 (en) Pyrimidine compound as axl inhibitor
CN107206001B (zh) 免疫疾病的预防剂和/或治疗剂
CA2931249A1 (en) Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as bet inhibitors
ES2807539T3 (es) Derivados de imidazol-piperidinilo como moduladores de la actividad de quinasa
TW201840568A (zh) 使用吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物之抗腫瘤效果增強劑
JP2019532998A (ja) Ｐｆｋｆｂ阻害剤としての置換キノキサリン誘導体
AU2022317251A1 (en) Srpk inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU