KR20120007055A - 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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저스윈더 싱
쇼미르 고쉬
아서 에프. 클루지
러셀 씨. 피터
리치랜드 웨인 테스터
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아빌라 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 조성물 및 이를 사용하는 방법을 제공한다.

Description

헤테로아릴 화합물 및 이의 용도{Heteroaryl compounds and uses thereof}
관련 출원들의 교차 참조
본 출원은 2007년 10월 19일자로 출원된 미국 가출원 번호 제60/981,432호 및 2008년 5월 9일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/052,002호에 대해 우선권을 주장하는 2008년 10월 17일자로 출원된 미국 출원 번호 제12/253,424호의 일부 계속 출원인, 2009년 4월 20일자로 출원된 미국 출원 번호 제12/426,495호에 대해 우선권을 주장하며, 상기 각 출원의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
발명의 기술 분야
본 발명은 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물들에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
최근에는, 질환과 관련된 효소와 기타 생체분자의 구조를 더욱 잘 이해함으로써 새로운 치료제를 위한 연구에 크게 도움이 되고 있다. 집중적인 연구의 대상이 되고 있는 효소 중 하나의 중요한 부류가 단백질 키나제이다.
단백질 키나제는 세포 내에서 다양한 신호 전달 과정의 조절을 담당하는 구조적으로 관련된 거대 부류의 효소들을 형성한다. 단백질 키나제는 그의 원종 유전자의 구조 및 촉매적 기능이 유지되고 있기 때문에 공통의 원종 유전자로부터 진화되었다고 사료된다. 거의 모든 키나제는 유사한 250 내지 300개의 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나제는 이들이 인산화하는 기질에 의해 여러 부류로 분류될 수 있다(예: 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등).
일반적으로, 단백질 키나제는 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 신호 전달 경로에 관련된 단백질 수용체로 포스포릴을 전달함으로써 세포 내에서의 신호 전달을 매개한다. 이러한 인산화 사건은 표적 단백질의 생물학적 기능을 조정하거나 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치로서 작용한다. 이러한 인산화 사건은 궁극적으로 각종 세포외 및 기타 자극에 반응하여 촉발된다. 이러한 자극의 예로는 환경적 및 화학적 스트레스 신호(예: 삼투 쇼크, 열 쇼크, 자외선 조사, 세균의 내독소 및 H2O2), 사이토킨[예: 인터류킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)] 및 성장 인자[예: 과립구 대식세포-집락-자극 인자(GM-CSF) 및 섬유아세포 성장 인자(FGF)]가 포함된다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬의 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 글루코오스 대사, 단백질 합성의 제어 및 세포 주기의 조절과 관련된 하나 이상의 세포 반응에 영향을 줄 수 있다.
많은 질환이 상술된 바와 같은 단백질 키나제-매개된 사건에 의해 촉발된 비정상적 세포 반응과 관련된다. 이러한 질환으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경학적 및 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 및 호르몬-관련 질환이 포함된다. 따라서, 치료제로서 유용한 단백질 키나제 억제제를 발견할 필요성이 있다.
발명의 개요
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이 하나 이상의 단백질 키나제의 억제제로서 효과적임을 알게 되었다. 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
환 A, 환 B, m, Rx, Ry, W 및 R1은 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 단백질 키나제-매개된 사건에 의해 촉발된 비정상적인 세포 반응과 관련된 각종 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환, 장애 또는 상태는 본원에 기술된 것들을 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에 있어서의 키나제의 연구, 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구 및 신규한 키나제 억제제의 비교 평가에 유용하다.
도 1은 화학식 I-1의 화합물의 EGF 억제 활성을 도시한 것이다.
도 2는 "워시아웃(washout)" 실험에서의 화학식 I-1의 화합물의 결과를 화학식 I-93의 화합물과 비교하여 도시한 것이다.
도 3은 A431 세포에서 화학식 I-16 및 I-17의 화합물을 이용한 EGFR 인산화의 용량 반응 억제 및 p42/p44 Erk 인산화의 용량 반응 억제를 도시한 것이다.
도 4는 A431 세포에서 화학식 I-19의 화합물을 이용한 EGFR 인산화의 용량 반응 억제 및 p42/p44 Erk 인산화의 용량 반응 억제를 도시한 것이다.
도 5는 A431 세포에서 화학식 I-1의 화합물을 이용한 EGFR 인산화의 용량 반응 억제를 이의 "가역적 대조(reversible control)" 화합물인 화학식 IR-3의 화합물과 비교하여 도시한 것이다.
도 6은 워시아웃 실험에서의 화학식 I-1의 화합물의 결과를 이의 "가역적 대조" 화합물인 화학식 IR-3의 화합물과 비교하여 도시한 것이다.
도 7은 화학식 I-1의 화합물에 의한 ErbB4의 공유적 개질을 확인하는 MS 분석을 도시한 것이다.
도 8은 화학식 I-1의 화합물에 의한 Cys797에서 ErbB1의 공유적 개질을 확인하는 MS 분석을 도시한 것이다.
도 9는 화학식 I-13의 화합물에 의한 라모스(Ramos) 세포에서의 BTK 신호 전달의 억제를 도시한 것이다.
도 10은 라모스 세포에서 BTK를 이용한 "워시아웃" 실험에서의 화학식 I-13의 결과를 도시한 것이다.
도 11은 화학식 I-13에 의한 TEC 키나제의 공유적 개질을 확인하는 트립신 분해(tryptic digest)의 MS 분석을 도시한 것이다.
도 12는 화학식 I-63에 의한 BTK의 공유적 개질을 확인하는 MS 분석을 도시한 것이다.
도 13은 화학식 I-66에 의한 BTK의 공유적 개질을 확인하는 MS 분석을 도시한 것이다.
도 14는 BTK에 대한 아미노산 서열을 도시한 것이다(SEQ ID 1).
도 15는 TEC에 대한 아미노산 서열을 도시한 것이다(SEQ ID 2).
도 16은 ITK에 대한 아미노산 서열을 도시한 것이다(SEQ ID 3).
도 17은 BMX에 대한 아미노산 서열을 도시한 것이다(SEQ ID 4).
도 18은 JAK3에 대한 아미노산 서열을 도시한 것이다(SEQ ID 5).
도 19는 TXK에 대한 아미노산 서열을 도시한 것이다(SEQ ID 6).
특정 양태들의 상세한 설명
1. 본 발명의 화합물의 일반적 설명
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
환 A는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고,
환 B는 페닐, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 부분 불포화 또는 아릴 환이고,
R1은 탄두 그룹(warhead group)이고,
Ry는 수소, 할로겐, CN, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고,
W는 2가의 C1-3 알킬렌 쇄이고, 여기서, W의 하나의 메틸렌 단위는 -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 임의로 대체되고,
R2는 수소 또는 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나,
환 A 상의 치환체와 R2는, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 4원 내지 6원의 포화 환을 형성하거나,
R2와 Ry는, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 4원 내지 7원의 카보사이클릭 환을 형성하고,
m은 0 내지 4이고,
Rx는 각각 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2로부터 선택되거나,
Rx와 R1은, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 탄두 그룹, 및 옥소, 할로겐, CN 또는 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 그룹으로 치환되고,
R 그룹은 각각 독립적으로 수소이거나, C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 II
Figure pct00003
상기 화학식 II에서,
환 A는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고,
R1은 탄두 그룹이고,
Ry는 수소, 할로겐, CN, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고,
G는 CH 또는 N이고,
W는 -NR2-, -S- 또는 -O-이고,
R2는 수소 또는 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나,
환 A 상의 치환체와 R2는, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 4원 내지 6원의 포화된 환을 형성하고,
m은 0 내지 4이고,
Rx는 각각 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2로부터 선택되거나,
Rx와 R1은, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 탄두 그룹, 및 옥소, 할로겐, CN 또는 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 그룹으로 치환되고,
R 그룹은 각각 독립적으로 수소이거나, C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다.
2. 화합물 및 정의
본 발명의 화합물은 상기에서 일반적으로 기재된 것들을 포함하며, 본 명세서에 기재된 부류, 하위부류 및 화학 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는다면, 다음의 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표(the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed)에 따라 확인된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리는 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 이의 전체 내용이 본원에 참조로 인용된다.
본원에서 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 선형(즉, 비분지형) 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니고 분자의 나머지 부분에 대해 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소(본원에서는 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"이라고도 부름)를 의미한다. 달리 명시되지 않는다면, 지방족 그룹은 1개 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, 지방족 그룹은 1개 내지 5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1개 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또다른 양태에서, 지방족 그룹은 1개 내지 3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또다른 양태에서, 지방족 그룹은 1개 또는 2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니고 분자의 나머지 부분에 대해 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 의미한다. 적합한 지방족 그룹으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 선형 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 혼성물, 예를 들면 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐이 포함된다.
용어 "저급 알킬"은 C1-4 선형 또는 분지형 알킬 그룹을 나타낸다. 예시적 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C1-4 선형 또는 분지형 알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소[임의의 산화 형태의 질소, 황, 인 또는 규소; 4급화 형태의 임의의 염기성 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면 (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은) N, (피롤리디닐에서와 같은) NH 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같은) NR+ 포함] 중의 하나 이상을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "불포화"는 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "2가의 C1-8(또는 C1-6) 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄"는 본원에서 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형의 2가 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 쇄를 나타낸다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 그룹을 나타낸다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 그룹, 즉 -(CH2)n-이고, 여기서, n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 또는 2, 또는 2 또는 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 대체된 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체로는 치환된 지방족 그룹에 대해 아래에 기술된 것들이 포함된다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 그룹을 나타낸다. 치환된 알케닐렌 쇄는 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 대체된 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체로는 치환된 지방족 그룹에 대해 아래에 기술된 것들이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로프로필레닐"은 다음 구조
Figure pct00004
의 2가 사이클로프로필 그룹을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬," "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 총 5개 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 환 시스템을 나타내며, 여기서, 상기 시스템 중의 하나 이상의 환은 방향족이고, 상기 시스템 중의 각각의 환은 3개 내지 7개의 환 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환하여 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, "아릴"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하는 방향족 환 시스템을 나타낸다. 또한, 본원에서 사용된 용어 "아릴"의 범위 내에는 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸 등과 같이 방향족 환이 하나 이상의 비-방향족 환에 융합되어 있는 그룹도 포함된다.
단독으로 사용되거나 더 큰 잔기, 예를 들면 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5개 내지 10개의 환 원자, 바람직하게는 5개, 6개 또는 9개의 환 원자를 갖고; 사이클릭 배열 내에 공유된 6개, 10개 또는 14개의 π 전자를 가지며; 탄소 원자 이외에, 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 나타낸다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 나타내며, 산화 형태의 질소 또는 황 및 4급화 형태의 염기성 질소를 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐을 제한 없이 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로사이클릴 환에 융합되어 있는 그룹도 포함하며, 여기서, 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 환 상에 있다. 비제한적인 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온이 포함된다. 헤테로아릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 그룹" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환하여 사용될 수 있으며, 이들 용어는 임의로 치환되는 환을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 여기서, 상기 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴," 헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호교환하여 사용되며, 포화 또는 부분 불포화되고 탄소 원자 이외에 상기 정의된 바와 같은 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 안정한 5원 내지 7원의 모노사이클릭 또는 7원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 잔기를 나타낸다. 헤테로사이클의 환 원자와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 일례로, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화된 환에서, 상기 질소는 (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은) N, (피롤리디닐에서와 같은) NH 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같은) +NR일 수 있다.
헤테로사이클릭 환은 안정한 구조를 유도하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 그룹에 부착될 수 있으며, 어떠한 환 원자도 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예로는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴누클리디닐이 제한 없이 포함된다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 환", "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 잔기" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환하여 사용되며, 또한 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐과 같이, 헤테로사이클릴 환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 지환족 환에 융합되어 있는 그룹도 포함하며, 여기서, 라디칼 또는 부착점은 헤테로사이클릴 환 상에 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 여기서, 상기 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 용어 "부분 불포화"는 환 잔기가 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함함을 나타낸다. 용어 "부분 불포화"는 복수개의 불포화 자리를 갖는 환을 포함하는 것으로 의도되지만, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다.
본원에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환되는" 잔기를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환되는"은 용어 "임의로"가 앞에 붙던 붙지 않던, 지정된 잔기의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는다면, "임의로 치환되는" 그룹은 그 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 예상되는 치환체의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실행가능한 화합물의 형성을 유도하는 것들이다. 본원에서 사용된 용어 "안정한"은 본원에 기재된 목적 중의 하나 이상을 위한 이들의 제조, 검출 및, 특정 양태에서는 이들의 회수, 정제 및 사용을 가능케 하는 조건에 적용되는 경우 실질적으로 변하지 않는 화합물을 나타낸다.
"임의로 치환되는" 그룹의 치환가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4Ro; -(CH2)0-4ORo; -O(CH2)0-4Ro; -O-(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0-4CH(ORo)2; -(CH2)0-4SRo; Ro로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; Ro로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; Ro로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; Ro로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(Ro)2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)C(S)Ro; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)C(S)NRo 2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo; -N(Ro)N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)N(Ro)C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)Ro; -C(S)Ro; -(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)SRo; -(CH2)0-4C(O)OSiRo 3; -(CH2)0-4OC(O)Ro; -OC(O)(CH2)0-4SRo, SC(S)SRo; -(CH2)0-4SC(O)Ro; -(CH2)0-4C(O)NRo 2; -C(S)NRo 2; -C(S)SRo; -SC(S)SRo, -(CH2)0-4OC(O)NRo 2; -C(O)N(ORo)Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -C(NORo)Ro; -(CH2)0-4SSRo; -(CH2)0-4S(O)2Ro; -(CH2)0-4S(O)2ORo; -(CH2)0-4OS(O)2Ro; -S(O)2NRo 2; -(CH2)0-4S(O)Ro; -N(Ro)S(O)2NRo 2; -N(Ro)S(O)2Ro; -N(ORo)Ro; -C(NH)NRo 2; -P(O)2Ro; -P(O)Ro 2; -OP(O)Ro 2; -OP(O)(ORo)2; SiRo 3; -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(Ro)2; 또는 -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(Ro)2이고, 여기서, Ro는 각각 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있으며, 독립적으로 수소, C1-6　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5원 내지 6원의 헤테로아릴 환), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, Ro는 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
Ro(또는 2개의 독립적인 Ro가, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 형성한 환) 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR● 또는 -SSR●이고, 여기서, R●는 각각 치환되지 않거나, "할로"가 앞에 붙는 경우에는 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환으로부터 선택된다. Ro의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체로는 =O 및 =S가 포함된다.
"임의로 치환되는" 그룹의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체로는 =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- 또는 -S(C(R* 2))2-3S-가 포함되고, 여기서, R*는 각각 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 내지 6원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환으로부터 선택된다. "임의로 치환되는" 그룹의 인접한 치환가능한 탄소들에 결합되는 적합한 2가 치환체로는 -O(CR* 2)2-3O-이 포함되며, 여기서, R*는 각각 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 내지 6원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환으로부터 선택된다.
R*의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체로는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2가 포함되고, 여기서, R●은 각각 치환되지 않거나, "할로"가 앞에 붙는 경우에는 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이다.
"임의로 치환되는" 그룹의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환체로는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 또는 -N(R†)S(O)2R†이 포함되고, 여기서, R†은 각각 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 내지 6원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, R†는 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3원 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R†의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2가 포함되고, 여기서, R●은 각각 치환되지 않거나, "할로"가 앞에 붙는 경우에는 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하위 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 버지 등(S. M. Berge et al.)은 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재하고 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 무기 및 유기 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산으로 형성되거나 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 기타 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다.
적합한 염기로부터 유도되는 염은 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 짝이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 언급되지 않는다면, 본원에 도시된 구조는 그 구조의 모든 이성질체[예: 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기하이성질체(또는 형태이성질체)] 형태; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 형태이성질체도 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체뿐 아니라 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기하이성질체(또는 형태이성질체) 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 달리 언급되지 않는다면, 본 발명의 화합물의 모든 호변체 형태가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 추가적으로, 달리 언급되지 않는다면, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 치환 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 치환을 포함하는 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 화합물은, 예를 들면 분석 도구로서, 생물학적 분석에서의 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다. 몇몇 양태에서, 화학식 I-a 및 I-b의 화합물의 R1 그룹은 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "비가역적" 또는 "비가역적 억제제"는 실질적으로 비가역적인 방식으로 표적 단백질 키나제에 공유 결합할 수 있는 억제제(즉, 화합물)를 지칭한다. 즉, 가역적 억제제는 표적 단백질 키나제에 결합(그러나, 일반적으로 공유 결합을 형성할 수 없음)하여 표적 단백질 키나제로부터 해리될 수 있는 반면, 비가역적 억제제는 일단 공유 결합이 형성되면 표적 단백질 키나제에 실질적으로 결합된 채 남아있게 될 것이다. 비가역적 억제제는 통상적으로 시간 의존성을 나타내며, 이에 의해 억제도는 억제제가 효소와 접촉하는 시간에 따라 증가한다. 화합물이 비가역적 억제제로서 작용하는지를 확인하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 방법으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 단백질 키나제 표적에 대한 화합물의 억제 프로파일의 효소 동력학적 분석, 억제제 화합물의 존재하에 개질된 단백질 약물 표적의 질량 분석법의 사용, "워시아웃(washout)" 실험으로도 공지된 불연속 노출, 및 효소의 공유적 개질을 보여주는 표지화, 예를 들면 방사능표지된 억제제의 사용, 뿐만 아니라 당업자들에게 공지된 기타 방법들이 포함된다.
당업자들은 특정의 반응성 관능 그룹이 "탄두"로서 작용할 수 있음을 인지할 것이다. 본원에서 사용된 용어 "탄두" 또는 "탄두 그룹"은 표적 단백질의 결합 포켓에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면, 시스테인, 리신, 히스티딘 또는 공유적으로 개질될 수 있는 기타의 잔기)에 공유 결합하여 상기 단백질을 비가역적으로 억제시킬 수 있는, 본 발명의 화합물 상에 존재하는 관능 그룹을 의미한다. 본원에 정의되고 기술된 바와 같은 -L-Y 그룹이 단백질을 공유적 및 비가역적으로 억제시키기 위해 이러한 탄두 그룹을 제공함을 이해할 것이다.
본원에서 사용된 용어 "억제제"는 측정가능한 친화도로 표적 단백질 키나제에 결합하고/하거나 이것을 억제시키는 화합물로서 정의된다. 특정 양태에서, 억제제는 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만 또는 약 10nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
본원에서 사용된 용어 "측정가능한 친화도" 및 "측정가능하게 억제한다"는 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물과 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 중 하나 이상을 포함하는 시료와, 상기 화합물 또는 이의 조성물 없이 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 중 하나 이상을 포함하는 등가 시료 사이에서 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 활성 중 하나 이상에서 측정가능한 변화가 있음을 의미한다.
3. 예시적인 화합물의 설명
하나의 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00005
상기 화학식 I에서,
환 A는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고,
환 B는 페닐, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 부분 불포화 또는 아릴 환이고,
R1은 -L-Y이고, 여기서,
L은 공유 결합이거나, 2가의 C1-8 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고,
Y는 수소; 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고,
Re는 각각 독립적으로 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족으로부터 선택되고, 여기서,
Q는 공유 결합이거나, 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고,
Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이고,
Ry는 수소, 할로겐, CN, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고,
W는 2가의 C1-3 알킬렌 쇄이고, 여기서, W의 하나의 메틸렌 단위는 -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 임의로 대체되고,
R2는 수소 또는 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나,
환 A 상의 치환체와 R2는, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 4원 내지 6원의 포화 환을 형성하거나,
R2와 Ry는, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 4원 내지 7원의 카보사이클릭 환을 형성하고,
m은 0 내지 4이고,
Rx는 각각 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2로부터 선택되거나,
Rx와 R1은, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 탄두 그룹, 및 옥소, 할로겐, CN 또는 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 그룹으로 치환되고,
R 그룹은 각각 독립적으로 수소이거나, C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 II
Figure pct00006
상기 화학식 II에서,
환 A는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고,
R1은 -L-Y이고, 여기서,
L은 공유 결합이거나, 2가의 C1-8 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고,
Y는 수소; 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고,
Re는 각각 독립적으로 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족으로부터 선택되고, 여기서,
Q는 공유 결합이거나, 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고,
Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이고,
Ry는 수소, 할로겐, CN, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고,
G는 CH 또는 N이고,
W는 -NR2-, -S- 또는 -O-이고,
R2는 수소 또는 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나,
환 A 상의 치환체와 R2는, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 4원 내지 6원의 포화된 환을 형성하고,
m은 0 내지 4이고,
Rx는 각각 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2로부터 선택되거나,
Rx와 R1은, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 탄두 그룹, 및 옥소, 할로겐, CN 또는 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 그룹으로 치환되고,
R 그룹은 각각 독립적으로 수소이거나, C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다.
하나의 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure pct00007
상기 화학식들에서,
환 A, W, R1,g, Ry, Rx 및 m은 각각 상기 화학식 II에 대해 정의되고 본원에 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 상기 화합물에서 N6-m-톨릴-N4-p-톨릴피리미딘-4,6-디아민을 제외한 화학식 II-b의 화합물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 상기 화합물에서 N4-(3-아미노페닐)-N6-(3-브로모페닐)피리미딘-4,6-디아민, N-(3-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)사이클로프로판-카복스아미드, N-(3-(6-(3-브로모페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)프로피온아미드, N4-(3-아미노페닐)-N6-m-톨릴피리미딘-4,6-디아민 또는 N4-(3-아미노페닐)-N6-메틸-N6-페닐-피리미딘-4,6-디아민을 제외한 화학식 II-a의 화합물을 제공한다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 I 및 II의 환 A 그룹은 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다. 특정 양태에서, 환 A는 임의로 치환되는 페닐 그룹이다. 몇몇 양태에서, 환 A는 임의로 치환되는 나프틸 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A는 임의로 치환되는 디페닐 에테르이다. 몇몇 양태에서, 환 A는 임의로 치환되는 페닐 벤질 에테르이다. 다른 양태에서, 환 A는 임의로 치환되는 피리딘 메톡시 페닐 그룹이다.
특정 양태에서, 화학식 I 및 II의 환 A 그룹은 본원에서 정의된 바와 같이 치환된다. 몇몇 양태에서, 환 A는 할로겐, Ro, -(CH2)0-4ORo 또는 -O(CH2)0-4Ro로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 치환되고, 여기서, Ro는 각각 본원에서 정의된 바와 같다. 환 A 상의 예시적 치환체로는 Br, I, Cl, 메틸, -CF3, -C≡CH, -OCH2페닐, -OCH2(플루오로페닐) 또는 -OCH2피리딜이 포함된다.
화학식 I 및 II의 예시적인 환 A 그룹이 표 1에 기재되어 있다.
표 1. 예시적인 환 A 그룹
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 I의 환 B 그룹은 페닐, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 부분 불포화 또는 아릴 환이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 환 B 그룹은 페닐이다. 몇몇 양태에서, 환 B는 1개 내지 3개의 질소를 갖는 6원의 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로아릴 환이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 환 B 그룹은 1개의 질소를 갖는 5원 내지 6원의 포화 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B는 1개 내지 3개의 질소를 갖는 9원 또는 10원의 바이사이클릭 부분 포화 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B는 1개의 질소를 갖는 9원 또는 10원의 바이사이클릭 부분 포화 헤테로아릴 환이다.
예시적인 환 B 그룹이 표 2에 기재되어 있다.
표 2. 환 B 그룹
Figure pct00012
몇몇 양태에서, 화학식 I, II, IIa 또는 IIb의 m 잔기는 1, 2, 3 또는 4이다. 몇몇 양태에서, m은 1이다. 다른 양태에서, m은 0이다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 I 또는 II의 Rx 그룹은 각각 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R 또는 -N(R)2로부터 선택되거나, Rx와 R1은, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 탄두 그룹으로 치환되고, 상기 탄두 그룹은 -Q-Z이며, 상기 환은 옥소, 할로겐, CN 또는 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 그룹으로 추가로 치환된다.
몇몇 양태에서, Rx는 각각의 경우 독립적으로 -R, -OR 또는 할로겐으로부터 선택된다. 특정 양태에서, Rx는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이다. 예시적인 Rx 그룹으로는 메틸, 메톡시 및 클로로가 포함된다. 몇몇 양태에서, Rx는 수소이다.
몇몇 양태에서, 화학식 II, II-a 또는 II-b의 G 그룹은 CH이다. 다른 양태에서, 화학식 II, II-a 또는 II-b의 G 그룹은 N이다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 I의 W 그룹은 2가의 C1-3 알킬렌 쇄이고, 여기서, W의 하나의 메틸렌 단위는 -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 임의로 대체된다.
특정 양태에서, 화학식 I의 W 그룹은 -NH-, -S-, 또는 -O-이다. 몇몇 양태에서, 화학식 I의 W 그룹은 -CH2O-, -CH2S- 또는 -CH2NH-이다. 몇몇 측면에서, W는 -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2- 또는 -CH2CH2-이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 W 그룹은 -O-이며, 이에 따라 화학식 I-i의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다:
Figure pct00013
상기 화학식 I-i에서, 환 A, R1, Rx, Ry 및 m은 각각 상기에서 정의되고 상기 및 본원의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
몇몇 양태에서, W는 -NR2-이며, 이에 따라 화학식 I-ii의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다:
Figure pct00014
상기 화학식 I-ii에서, 환 A, R1, R2, Rx, Ry 및 m은 각각 상기에서 정의되고 상기 및 본원의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
몇몇 양태에서, W는 -S-이며, 이에 따라 화학식 I-iii의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다:
Figure pct00015
상기 화학식 I-iii에서, 환 A, R1, Rx, Ry 및 m은 각각 상기에서 정의되고 상기 및 본원의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 II의 W 그룹은 -O-이며, 이에 따라 화학식 II-i의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다:
Figure pct00016
상기 화학식 II-i에서, 환 A, R1, R2, Rx, Ry 및 m은 각각 상기에서 정의되고 상기 및 본원의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 II의 W 그룹은 -NR2-이며, 이에 따라 화학식 II-ii의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다:
Figure pct00017
상기 화학식 II-ii에서, 환 A, R1, R2, Rx, Ry 및 m은 각각 상기에서 정의되고 상기 및 본원의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, R2는 수소이다. 몇몇 양태에서, R2는 메틸이다. 또다른 양태에서, R2는 저급 알킬이다.
몇몇 양태에서, 화학식 II의 W 그룹은 -S-이며, 이에 따라 화학식 II-iii의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다:
Figure pct00018
상기 화학식 II-iii에서, 환 A, R1, Rx, Ry 및 m은 각각 상기에서 정의되고 상기 및 본원의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 II의 G 그룹은 CH이며, 이에 따라 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다:
화학식 III
상기 화학식 III에서, 환 A, W, R1, Rx, Ry 및 m은 각각 상기에서 정의되고 상기 및 본원의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-a-i, III-b-i, III-a-ii, III-b-ii, III-a-iii 또는 III-b-iii의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
Figure pct00020
Figure pct00021
상기 화학식들에서, 환 A, R1, R2, Rx, Ry 및 m은 각각 상기에서 정의되고 상기 및 본원의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 II의 G 그룹은 N이며, 이에 따라 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다:
화학식 IV
Figure pct00022
상기 화학식 IV에서, 환 A, W, R1, Rx, Ry 및 m은 각각 상기에서 정의되고 상기 및 본원의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IV-a-i, IV-b-i, IV-a-ii, IV-b-ii, IV-a-iii 또는 IV-b-iii의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
Figure pct00023
상기 화학식들에서, 환 A, R1, R2, Rx, Ry 및 m은 각각 상기에서 정의되고 상기 및 본원의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
몇몇 측면에 따르면, 환 A 상의 치환체와 R2는, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하며, 이에 따라 화학식 II-a-iv 또는 II-b-iv의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다:
Figure pct00024
상기 화학식들에서, 환 A, R1, Rx 및 m은 각각 상기에서 정의되고 상기 및 본원의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 환 A가 페닐인 화학식 II-a-v 또는 II-b-v의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00025
상기 화학식들에서, 환 A인 페닐 잔기는 임의로 치환되고, R1, Rx, Ry 및 m은 각각 상기에서 정의되고 상기 및 본원의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
몇몇 양태에서, R2는 수소이다. 다른 양태에서, R2와 Ry는 함께 결합하여 화학식 II-a-vi 또는 II-b-vi의 화합물을 형성한다
Figure pct00026
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 I 및 II의 R1 그룹은 -L-Y이고, 여기서,
L은 공유 결합이거나, 2가의 C1-8 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고,
Y는 수소; 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고,
Re는 각각 독립적으로 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족으로부터 선택되고, 여기서,
Q는 공유 결합이거나, 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고,
Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, L은 공유 결합이다.
특정 양태에서, L은 2가의 C1-8 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이다. 특정 양태에서, L은 -CH2-이다.
특정 양태에서, L은 공유 결합, -CH2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)- 또는 -SO2NH-이다.
몇몇 양태에서, L은 2가의 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다.
특정 양태에서, L은 2가의 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다.
몇몇 양태에서, L은 2가의 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다.
상술된 바와 같이, 특정 양태에서, L은 2가의 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖는다. 당업자는 이러한 이중 결합이 상기 탄화수소 쇄 골격 내부에 존재할 수 있거나, 상기 골격 쇄 "외부(exo)"에 존재하여 알킬리덴 그룹을 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 예로서, 이러한 알킬리덴 분지쇄를 갖는 L 그룹으로는 -CH2C(=CH2)CH2-이 포함된다. 따라서, 몇몇 양태에서 L은 2가의 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 알킬리데닐 이중 결합을 갖는다. 예시적인 L 그룹으로는 -NHC(O)C(=CH2)CH2-이 포함된다.
특정 양태에서, L은 2가의 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체된다. 특정 양태에서, L은 -C(O)CH=CH(CH3)-, -C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-, -C(O)CH=CH(CH3)-, -C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=CH(CH3)-, -CH2CH2C(O)CH=CH-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-, -CH2CH2C(O)CH=CH(CH3)- 또는 -CH(CH3)OC(O)CH=CH-이다.
특정 양태에서, L은 2가의 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -OC(O)-에 의해 대체된다.
몇몇 양태에서, L은 2가의 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다. 몇몇 양태에서, L은 -CH2OC(O)CH=CHCH2-, -CH2-OC(O)CH=CH- 또는 -CH(CH=CH2)OC(O)CH=CH-이다.
특정 양태에서, L은 -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)- 또는 -CH2NRC(O)사이클로프로필렌-이고, 여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, L은 -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)- 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필렌-이다.
몇몇 양태에서, L은 2가의 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는다. 특정 양태에서, L은 2가의 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다. 몇몇 양태에서, L은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)- 또는 -O-에 의해 대체된다.
예시적인 L 그룹으로는 -C≡C-, -C≡CCH2N(이소프로필)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡CCH2O-, -CH2C(O)C≡C-, -C(O)C≡C- 또는 -CH2OC(=O)C≡C-이 포함된다.
특정 양태에서, L은 2가의 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 하나의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-에 의해 독립적으로 대체된다. 예시적인 L 그룹으로는 -NHC(O)-사이클로프로필렌-SO2- 및 -NHC(O)-사이클로프로필렌-이 포함된다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, Y는 수소; 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, Re는 각각 독립적으로 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택되고, 여기서, Q는 공유 결합이거나, 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고, Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, Y는 수소이다.
특정 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다. 몇몇 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐이다. 다른 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐이다. 몇몇 양태에서, Y는 C2-6 알케닐이다. 다른 양태에서, Y는 C2-4 알키닐이다.
다른 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되는 C1-6 알킬이다. 이러한 Y 그룹으로는 -CH2F, -CH2Cl, -CH2CN 및 -CH2NO2가 포함된다.
특정 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 내지 6원의 모노사이클릭 환이고, 여기서, Y는 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다.
몇몇 양태에서, Y는 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 또는 4원의 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다. 이러한 환의 예는 에폭사이드 및 옥세탄 환이고, 여기서, 상기 환은 각각 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다.
다른 양태에서, Y는 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다. 이러한 환으로는 피페리딘 및 피롤리딘이 포함되고, 여기서, 상기 환은 각각 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는
Figure pct00027
Figure pct00028
이고, 여기서, R, Q, Z 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다.
몇몇 양태에서, Y는 포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 여기서, 상기 환은 각각 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는
Figure pct00029
이고, 여기서, Re는 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 할로겐, CN 또는 NO2로 임의로 치환되는 사이클로프로필이다.
특정 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원의 모노사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다.
몇몇 양태에서, Y는 부분 불포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다. 몇몇 양태에서, Y는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이고, 여기서, 상기 환은 각각 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는
Figure pct00030
이고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 다음의 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00031
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다)
특정 양태에서, Y는 0개 내지 2개의 질소를 갖는 6원의 방향족 환이고, 여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 여기서, 상기 환은 각각 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다.
몇몇 양태에서, Y는 다음의 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00032
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다)
다른 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다. 몇몇 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원의 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다. 이러한 환의 예는 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 트리아졸, 티아디아졸 및 옥사디아졸이고, 여기서, 상기 환은 각각 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 다음의 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00033
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다)
특정 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다. 또다른 측면에 따르면, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원의 바이사이클릭 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다. 이러한 바이사이클릭 환의 예로는 2,3-디하이드로벤조[d]이소티아졸이 포함되고, 여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, Re 그룹은 각각 독립적으로 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족으로부터 선택되고, 여기서, Q는 공유 결합 또는 2가의 C1-6 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고, Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, Re는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다. 다른 양태에서, Re는 옥소, NO2, 할로겐 또는 CN이다.
몇몇 양태에서, Re는 -Q-Z이고, 여기서, Q는 공유 결합이고, Z는 수소이다(즉, Re는 수소이다). 다른 양태에서, Re는 -Q-Z이고, 여기서, Q는 2가의 C1-6 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다. 다른 양태에서, Q는 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 2가의 C2-6 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다. 특정 양태에서, Re 그룹의 Z 잔기는 수소이다. 몇몇 양태에서, -Q-Z는 -NHC(O)CH=CH2 또는 -C(O)CH=CH2이다.
특정 양태에서, Re는 각각 독립적으로 옥소, NO2, CN, 플루오로, 클로로, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)CH=CH2, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -C(O)OCH2Cl, -C(O)OCH2F, -C(O)OCH2CN, -C(O)CH2Cl, -C(O)CH2F, -C(O)CH2CN 또는 -CH2C(O)CH3으로부터 선택된다.
특정 양태에서, Re는 적합한 이탈 그룹, 즉 친핵성 변위를 당하는 그룹이다. "적합한 이탈 그룹"은 관심 있는 시스테인의 티올 잔기와 같은 도입하기 원하는 화학적 잔기에 의해 용이하게 변위되는 화학적 그룹이다. 적합한 이탈 그룹은 당업계에 익히 공지되어 있다[참조예: "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 5th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y]. 이러한 이탈 그룹으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 할로겐, 알콕시, 설포닐옥시, 임의로 치환되는 알킬설포닐옥시, 임의로 치환되는 알케닐설포닐옥시, 임의로 치환되는 아릴설포닐옥시, 아실 및 디아조늄 잔기가 포함된다. 적합한 이탈 그룹의 예로는 클로로, 요오도, 브로모, 플루오로, 아세톡시, 메탄설포닐옥시(메실옥시), 토실옥시, 트리플릴옥시, 니트로-페닐설포닐옥시(노실옥시) 및 브로모-페닐설포닐옥시(브로실옥시)가 포함된다.
특정 양태에서, -L-Y의 하기 양태 및 조합이 적용된다:
(a) L은 2가의 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나; 또는
(b) L은 2가의 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나; 또는
(c) L은 2가의 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나; 또는
(d) L은 2가의 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나; 또는
(e) L은 2가의 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -OC(O)-에 의해 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나; 또는
(f) L은 -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)- 또는 -CH2NRC(O)사이클로프로필렌-이고, 여기서, R은 H 또는 임의로 치환되는 C1-6 지방족이고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나; 또는
(g) L은 -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)- 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필렌-이고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나; 또는
(h) L은 2가의 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 알킬리데닐 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나; 또는
(i) L은 2가의 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나; 또는
(j) L은 -C≡C-, -C≡CCH2N(이소프로필)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡CCH2O-, -CH2C(O)C≡C-, -C(O)C≡C- 또는 -CH2OC(=O)C≡C-이고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나; 또는
(k) L은 2가의 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 하나의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 독립적으로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나; 또는
(l) L은 공유 결합이고; Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택되거나:
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되는 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 또는 4원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(vi)
Figure pct00034
(여기서, R, Q, Z 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(vii) 포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원의 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(x)
Figure pct00035
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xii)
Figure pct00036
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xiii) 0개 내지 2개의 질소를 갖는 6원의 방향족 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xiv)
Figure pct00037
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvi)
Figure pct00038
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다);
(m) L은 -C(O)-이고; Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택되거나:
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되는 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 또는 4원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(vi)
Figure pct00039
(여기서, R, Q, Z 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(vii) 포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원의 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(x)
Figure pct00040
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xii)
Figure pct00041
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xiii) 0개 내지 2개의 질소를 갖는 6원의 방향족 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xiv)
Figure pct00042
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvi)
Figure pct00043
Figure pct00044
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다);
(n) L은 -N(R)C(O)-이고; Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택되거나:
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되는 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 또는 4원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(vi)
Figure pct00045
(여기서, R, Q, Z 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(vii) 포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원의 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(x)
Figure pct00046
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xii)
Figure pct00047
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xiii) 0개 내지 2개의 질소를 갖는 6원의 방향족 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xiv)
Figure pct00048
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvi)
Figure pct00049
Figure pct00050
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다);
(o) L은 2가의 C1-8 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고; Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택되거나:
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되는 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 또는 4원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(vi)
Figure pct00051
(여기서, R, Q, Z 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(vii) 포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원의 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(x)
Figure pct00052
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xii)
Figure pct00053
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xiii) 0개 내지 2개의 질소를 갖는 6원의 방향족 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xiv)
Figure pct00054
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvi)
Figure pct00055
Figure pct00056
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다);
(p) L은 공유 결합, -CH2-, -NH-, -C(O)-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)- 또는 -SO2NH-이고; Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택된다:
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되는 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 또는 4원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(vi)
Figure pct00057
(여기서, R, Q, Z 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(vii) 포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원의 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(x)
Figure pct00058
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xii)
Figure pct00059
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xiii) 0개 내지 2개의 질소를 갖는 6원의 방향족 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xiv)
Figure pct00060
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvi)
Figure pct00061
_
Figure pct00062
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다).
특정 양태에서, 화학식 I의 Y 그룹은 하기 표 3에 도시된 것들로부터 선택되며, 여기서, 각각의 파형 선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
표 3. 예시적인 Y 그룹
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
(여기서, Re는 각각 독립적으로 적합한 이탈 그룹, NO2, CN 또는 옥소이다)
특정 양태에서, R1은 -C≡CH, -C≡CCH2NH(이소프로필), -NHC(O)C≡CCH2CH3, -CH2-C≡C-CH3, -C≡CCH2OH, -CH2C(O)C≡CH, -C(O)C≡CH, 또는 -CH2OC(=O)C≡CH이다. 몇몇 양태에서, R1은 -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2 또는 -CH2NHC(O)CH=CH2로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 하기 표 4에 기재된 것들로부터 선택되며, 여기서, 각각의 파형 선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
표 4. 예시적인 R 1 그룹
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
(여기서, Re는 각각 독립적으로 적합한 이탈 그룹, NO2, CN 또는 옥소이다)
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, R1은 탄두 그룹이거나, 또는 R1과 Rx가 환을 형성하는 경우, -Q-Z는 탄두 그룹이다. 어떠한 특정 이론에 결부시키지 않기를 바라면서, 상기 R1 그룹, 즉 탄두 그룹은 특정 단백질 키나제의 결합 도메인 내의 핵심적 시스테인 잔기에 공유 결합하기에 특히 적합하다고 사료된다. 결합 도메인에 시스테인 잔기를 갖는 단백질 키나제는 당업자에게 공지되어 있으며, 이에는 ErbB1, ErbB2 및 ErbB4 또는 이의 돌연변이체가 포함된다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물들은 하기 시스테인 잔기 중 하나 이상을 표적으로 함을 특징으로 하는 탄두 그룹을 갖는다:
Figure pct00072
따라서, 몇몇 양태에서, R1은 -L-Y 잔기가 시스테인 잔기에 공유 결합하여 효소를 비가역적으로 억제시킬 수 있음을 특징으로 한다. 특정 양태에서, 상기 시스테인 잔기는 ErbB1의 Cys797, ErbB2의 Cys805 및 ErbB4의 Cys803 또는 이의 돌연변이체인데, 여기서, 제공된 잔기 번호매김은 Uniprot에 따른다[ErbB1에 대해서는 코드(code) POO533; ErbB2에 대해서는 코드 PO4626, 및 ErbB4에 대해서는 코드 Q15303]. ErbB1의 Cys(EGFR)는 모 서열이 신호 펩티드를 함유하는지의 여부에 따라 가변적으로 773 또는 797로 지칭됨을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명에 따르면, ErbB1의 관련 시스테인 잔기는 Cys 773 또는 Cys 797로서 기술될 수 있으며, 이들 용어들은 상호교환하여 사용된다.
당업자는 본원에서 정의된 바와 같은 각종 탄두 그룹이 이러한 공유 결합에 적합하다는 것을 인지할 것이다. 이러한 R1 그룹으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 본원에서 기술되고 상기 표 4에 도시된 것들이 포함된다. 당업자는 ErbB3은 상응하는 잔기를 갖지 않으며, 관련 기술에서 인지되는 바와 같이 촉매 활성을 갖지 않는다는 것을 인지할 것이다.
상기 화학식 I에 도시된 바와 같이, R1 탄두 그룹은 오르토-, 메타- 또는 파라-위치에 존재할 수 있다. 특정 양태에서, R1 탄두 그룹은 분자의 나머지 부분에 대해 페닐 환의 메타-위치에 존재한다. 어떠한 특정 이론에 결부시키지 않기를 바라면서, R1이 이처럼 메타-위치에 존재하는 경우, 상기 탄두 그룹은 시스테인 잔기의 공유적 개질에 더 알맞게 위치됨으로써 효소의 비가역적 억제를 유도하는 것으로 사료된다. 실로, 메타-위치에 탄두 그룹을 갖는 화합물(화학식 I-1의 화합물)은 ErbB1에 비가역적으로 결합하는 반면, 파라-위치에 탄두 그룹을 갖는 화합물(화학식 I-93의 화합물)은 ErbB1에 가역적으로 결합한다는 놀라운 사실을 발견하였다. 이들 화합물들은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00073
이 현상은 하기 실시예 42에 상세히 기술된 프로토콜을 사용하는 워시아웃 실험을 수행함으로써 측정되었다. 이 실험의 결과가 도 2에 도시되어 있으며, 화학식 I-1의 화합물은 "워시아웃" 후에 효소 억제를 유지한 반면, 화학식 I-93의 화합물은 상기 실험에서 세척됨으로써 재활성화된 효소 활성을 초래하였다.
특정 양태에서, R1은 -L-Y 잔기가 TEC의 시스테인 잔기에 공유 결합하여 효소를 비가역적으로 억제함을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 상기 시스테인 잔기는 Cys 449이다.
특정 양태에서, R1은 -L-Y 잔기가 BTK의 시스테인 잔기에 공유 결합하여 효소를 비가역적으로 억제함을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 상기 시스테인 잔기는 Cys 481이다.
특정 양태에서, R1은 -L-Y 잔기가 ITK의 시스테인 잔기에 공유 결합하여 효소를 비가역적으로 억제함을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 상기 시스테인 잔기는 Cys 442이다.
특정 양태에서, R1은 -L-Y 잔기가 BMX의 시스테인 잔기에 공유 결합하여 효소를 비가역적으로 억제함을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 상기 시스테인 잔기는 Cys 496이다.
특정 양태에서, R1은 -L-Y 잔기가 JAK3의 시스테인 잔기에 공유 결합하여 효소를 비가역적으로 억제함을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 상기 시스테인 잔기는 Cys 909이다.
특정 양태에서, R1은 -L-Y 잔기가 TXK의 시스테인 잔기에 공유 결합하여 효소를 비가역적으로 억제함을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 상기 시스테인 잔기는 Cys 350이다.
당업자는 본원에서 정의된 바와 같은 각종 탄두 그룹이 이러한 공유 결합에 적합하다는 것을 인지할 것이다. 이러한 R1 그룹으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 본원에서 기술되고 상기 표 3에 도시된 것들이 포함된다.
예시적인 화학식 I의 화합물이 하기 표 5에 기재되어 있다.
표 5. 예시적인 화학식 I의 화합물
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
특정 양태에서, 본 발명은 상기 표 5에 기재된 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 ErbB1, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4 중 하나 이상 또는 이의 돌연변이체의 비가역적 억제제이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화합물들은 TEC-키나제(예를 들면, BTK) 및 JAK3의 비가역적 억제제이다. 당업자는 본 발명의 특정 화합물들이 가역적 억제제라는 것을 인지할 것이다. 특정 양태에서, 이러한 화합물들은 분석 비교 화합물로서 유용하다. 다른 양태에서, 이러한 가역적 화합물들은 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 또는 이의 돌연변이체의 억제제로서 유용하며, 따라서 본원에 기술된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 예시적인 가역적 화합물들 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 하기 표 6에 기재되어 있다.
표 6. 가역적 억제제
Figure pct00090
Figure pct00091

4. 용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
또다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 시료 또는 환자에서 단백질 키나제, 특히 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 중 하나 이상 또는 이의 돌연변이체를 측정가능하게 억제하는 데 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 시료 또는 환자에서 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 중 하나 이상 또는 이의 돌연변이체를 측정가능하게 억제하는 데 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
본원에서 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이온교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 성분, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)가 포함된다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 수용자에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 비독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 기타 유도체를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "이의 억제 활성 대사물 또는 잔류물"은 이의 대사물 또는 잔류물도 역시 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 중 하나 이상 또는 이의 돌연변이체의 억제제임을 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 구강, 질내 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균성 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들면 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 예를 들면 올리브유 또는 피마자유, 특히 이의 폴리옥시에틸화 형태와 마찬가지로 주사용 제제에서 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면 카복시메틸 셀룰로오스, 또는 유화액 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 용량형의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제, 예를 들면 트윈(Tween), 스팬(Span), 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 용량형의 제조에 통상적으로 사용되는 기타의 유화제 또는 생체이용률 증진제도 또한 제형화 목적으로 사용될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 본 발명의 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구적으로 허용되는 용량형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체로는 락토오스 및 옥수수 전분이 포함된다. 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 유용한 희석제로는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 요구되는 경우에는, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 필요한 경우, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약제를 혼합시켜 제조할 수 있다. 이러한 재료로는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한, 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 비롯하여 치료의 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근될 수 있는 부위 또는 기관을 포함하는 경우 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이러한 부위 또는 기관 각각에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 실시될 수 있다. 국소-경피 패치도 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함된다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 포함된다.
안과 용도를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 미분된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드과 같은 보존제를 갖거나 갖지 않는 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과 용도를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 기술 분야에 주지된 기법에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
단일 용량형으로 조성물을 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 0.01 내지 100㎎/체중 ㎏/일 용량의 억제제가 이들 조성물을 제공받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것임을 이해해야 한다. 당해 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 당해 조성물 중의 특정 화합물에 따라서도 달라질 것이다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 하나 이상의 효소의 단백질 키나제 활성을 억제하는 데 유용하다.
약물 내성은 표적 치료에 대한 중요한 과제로서 나타나고 있다. 예컨대, 약물 내성은 글리벡(Gleevec®) 및 이레사(Iressa®)뿐 아니라 개발 중인 몇몇 다른 키나제 억제제에서도 보고되고 있다. 또한, 약물 내성은 cKit 및 PDGFR 수용체에서도 보고되고 있다. 비가역적 억제제가 약물 내성 형태의 단백질 키나제에 대해 효과적일수 있다는 것이 보고되고 있다[참조: Kwak, E. L., R. Sordella, et al. (2005). "Irreversible inhibitors of the EGF receptor may circumvent acquired resistance to gefitinib." PNAS 102(21): 7665-7670]. 어떠한 특정 이론에 결부시키지 않기를 바라면서, 본 발명의 화합물은 약물 내성 형태의 단백질 키나제의 효과적인 억제제일 수 있다고 사료된다.
본원에서 사용된 용어 "임상 약물 내성"은 약물 표적에서의 돌연변이의 결과로서 약물 치료에 대한 약물 표적의 감수성이 손실된 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "내성"은 표적 단백질에 대한 억제제의 억제 효과를 변화시키거나 감소시키거나 소멸시키는, 표적 단백질을 암호화하는 야생형 핵산 서열 및/또는 표적의 단백질 서열에 있어서의 변화를 의미한다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물에 의해 억제되고 본원에 기술된 방법이 유용하게 사용되는 키나제의 예로는 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 또는 이의 돌연변이체가 포함된다.
본 발명에서 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 또는 이의 돌연변이의 억제제로서 사용되는 화합물의 활성은 시험관 내, 생체 내 또는 세포주에서 분석될 수 있다. 시험관 내 분석으로는, 인산화 활성 및/또는 후속의 작용 결과, 또는 활성화된 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 또는 이의 돌연변이체의 ATPase 활성의 억제를 측정하는 분석이 포함된다. 대안적인 시험관 내 분석은 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3에 결합하는 억제제의 능력을 정량화하는 것이다. 억제제 결합은, 결합 전에 억제제를 방사능표지하고, 억제제/ErbB1, 억제제/ErbB2, 억제제/ErbB3, 억제제/ErbB4, 억제제/TEC-키나제 또는 억제제/JAK3 복합체를 분리시키고, 결합된 방사능표지의 양을 측정함으로써 판단할 수 있다. 대안적으로, 억제제 결합은, 신규한 억제제를 공지된 방사리간드에 결합된 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3과 함께 항온처리하는 경쟁 실험을 실시함으로써 측정될 수 있다. 본 발명에서 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 또는 이의 돌연변이체의 억제제로서 사용되는 화합물을 분석하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 기재되어 있다.
단백질 티로신 키나제는 ATP 또는 GTP로부터 포스페이트 그룹을 단백질 기질 상에 위치하는 티로신 잔기에 전달하는 것을 촉진하는 효소의 한 부류이다. 수용체 티로신 키나제는 인산화 사건을 통해 2차 메시지 효과기(secondary messaging effector)를 활성화시킴으로써 신호를 세포의 외부로부터 내부로 전달하도록 작용한다. 증식, 탄수화물의 이용, 단백질 합성, 혈관신생, 세포 성장 및 세포 생존을 비롯한 다양한 세포 과정이 이러한 신호에 의해 촉진된다.
수용체 티로신 키나제의 주요 부류인 ErbB 수용체는 세포외 리간드 결합 도메인, 단일 막투과 도메인, 및 티로신 키나제 활성을 갖는 세포내 도메인으로 구성된다. ErbB 부류는 ErbB1(통상적으로 EGFR로서 공지됨), ErbB2(통상적으로 HER2 또는 neu로서 공지됨), ErbB3(통상적으로 HER3으로서 공지됨) 및 ErbB4(통상적으로 HER4로서 공지됨)를 포함한다. 10개 이상의 리간드(EGF, TGFα, AR, BTC, EPR, HB-EGF, NRG-1, NRG-2, NRG-3, NRG-4를 포함)가 여러 수용체 부류의 구성원에서 확인되었다. 리간드 결합시, 세포외 도메인은 형태 변화(conformational change)되어 ErbB 부류의 다른 구성원과 동종이량체 또는 이종이량체를 형성한다. 이량체화는 어댑터 단백질과 하류 효과기를 위한 도킹 부위(docking site)로서 작용하는 세포내 도메인에서 특정 잔기의 티로신 인산화를 유도한다. 일부 맥락에서, 포스파티딜-이노시톨 3-키나제(PI3K) 및 미토겐-활성화 단백질 키나제 경로의 활성화가 일어나 세포 증식 및 생존을 유도한다(참조: Lin, N. U.; Winer, E. P., Breast Cancer Res 6: 204-210, 2004).
알려진 리간드가 없는 ErbB2 및 키나제가 사멸된 ErbB3에서의 결손에 의해 부류 구성원 간의 상호작용이 필요하다. EGFR, ErbB3 및 ErbB4는 리간드를 결합시켜 ErbB 수용체 동종이량체화 또는 이종이량체화를 유도하는 반면, ErbB2는 바람직한 이량체 파트너로서 작용한다. 쌍을 이룬 조합의 조성물이 신호 분산에서 중요한데, 이는 이량체 동정이 어느 하류 경로가 활성화되는가를 결정하기 때문이다. ErbB 신호 전달 경로에서의 대표적인 하류 유전자 생성물로는 Shc, Grb2, SOS1, Ras, Raf1, Mek, ERK1, ERK2, ERα, Akt, mTOR, FKHR, p27, Cyclin D1, FasL, GSK-3, Bad 및 STAT3이 포함된다.
EGFR 및 ErbB 부류의 기타 구성원이 사람의 암과 관련된다는 강한 증가가 있는데, 그 이유는 모든 고형 종양 중 60% 이상이 이들 단백질 또는 이들의 리간드 중 하나 이상을 과발현하기 때문이다. 트런케이트(truncated) 세포외 도메인을 갖는 돌연변이체인 구성적 활성의 발암성 EGFR vIII가 78%에 이르는 유방 암종에서 존재하는 것으로 보고되고 있으며, 이는 교모세포종에서도 발견되고 있다. EGFR의 과발현은 주로 유방, 폐, 두경부 및 방광 종양에서 발견되는 반면, ErbB2 발현은 상피 기원의 사람 종양에서 흔히 상승된다. 티로신 키나제 도메인에서 돌연변이의 활성화가 비-소세포 폐암을 지닌 환자에서 확인되었다(참조: Lin, N. U.; Winer, E. P., Breast Cancer Res 6: 204-210, 2004). ErbB1 및/또는 ErbB2 증폭은 편평세포 암종, 타액선 암종, 난소 암종 및 췌장암과도 연루되어 있다(참조: Cooper, G.C. Oncogenes. 2nd ed. Sudbury: Jones and Barlett, 1995; Zhang, Y., et al., Cancer Res 66: 1025-32, 2006). ErbB2의 과발현은 강력한 변환 활성도를 갖는데, 이는 아마도 다른 ErbB 수용체와 협력하는 이의 능력 때문일 것이다(참조: Sherman, L., et al., Oncogene 18: 6692-99, 1999). 실제로, EGFR 및 ErbB2가 둘 다 과발현되는 몇몇 사람 암은 어느 하나의 수용체만이 과발현되는 암보다 더 나쁜 예후를 갖는다.
ErbB 신호 전달 네트워크는 종종 유방암의 발병에서 주요한 요인이 된다. ErbB2 증폭은 비교적 빠른 종양 성장, 내장 부위로의 전이 확산 및 약물 내성을 특징으로 하는 공격적인 종양 표현형과 관련되어 있다. ErbB2는 보조 결절-음성("ANN": axillary node-negative) 유방암 증례의 20%에서 증폭된 것으로 나타났고, 이러한 증폭은 ANN 유방암에서 재발 위험에 대한 독립적인 예후 인자로서 확인되었다(참조: Andrulis, I.L., et al., J Clin Oncol 16: 1340-9, 1998).
ErbB2에 대한 단일클론 항체인 트라스투주맙[허셉틴(Herceptin)]으로 ErbB 신호 전달을 표적하여 차단하면 ErbB2-양성의 진행된 유방암을 지닌 여성에서 생존이 개선되는 것으로 나타났다. ErbB 수용체에 대한 기타의 단일클론 항체로는 세툭시맙[에르비툭스(Erbitux)] 및 파니투무맙[벡티빅스(Vectibix)]이 포함된다.
수개의 소분자 티로신 키나제 억제제(TKI)가 ErbB 부류 구성원에 대해 선택적으로 작용한다는 것이 밝혀졌다. 주목할 만한 예로는 제피티닙(이레사) 및 에를로티닙[타르세바(Tarceva)]이 포함되며, 이들 둘 다 EGFR를 표적으로 한다. 이들 소분자들은 수용체의 키나제 도메인에 결합하기 위해 ATP와 경쟁한다. 단일클론 항체와 비교하여, TKI는 경구적으로 생체이용가능하고, 내성이 우수하며, 시험관 내에서 트런케이트 형태의 ErbB2 및 EGFR 수용체(예: EGFR vIII)에 활성인 것으로 나타난다는 몇가지 이점을 갖는다. 또한, 소분자 TKI의 작은 크기로 인해 중추신경계와 같은 접근하기 어려운 부위에도 침투할 수 있다. 마지막으로, ErbB 수용체들의 키나제 도메인들 사이의 상동성으로 인해 ErbB 부류 중 하나 이상의 구성원들을 동시에 표적화하는 TKI의 개발이 가능하며, 이의 이점은 본원에 기술되어 있다.
특정 악성종양은 각개 수용체의 과발현과 관련되어 있지만, 효과적인 신호 전달은 ErbB 수용체 부류 구성원들의 동시발현에 의존한다. 신호 전달 및 악성 변형에서의 이러한 ErbB 수용체 부류 구성원들의 협력은 암 치료에서 각개 수용체를 표적으로 하는 약제의 성공을 제한하며; 단일 ErbB 수용체를 표적으로 하는 약제에 대한 내성의 잠재적 기전은 수용체 부류의 다른 구성원들을 상향조절한다(참조: Britten, C. D., Mol Cancer Ther 3: 1335-42, 2004).
둘 이상의 ErbB 수용체를 표적으로 하는 약제는 pan-ErbB 조절제라고 불리운다. ERRP는 대부분의 양성 췌장관 상피 및 미소섬 세포에서 발현되는 pan-ErbB 음성 조절제이다. 종양은 ERRP 발현에서의 점진적인 소실을 일으키는 것으로 밝혀졌다. pan-ErbB 조절제는 하나의 ErbB 수용체만을 표적화하는 화합물에 비해 종양 치료에서 더 성공적일 수 있다. 에르비툭스 및 허셉틴은 제한된 환자 기반(EGFR 또는 ErbB2의 증가된 발현을 갖는 종양)에서 성공을 나타내는데, 이는 부분적으로는 pan-ErbB 활성의 결핍으로 인한 것일 수 있다.
시험관내 및 생체내 모델 둘 다에서, 이중적 ErbB 접근을 사용하는 전략은 단일 ErbB 수용체를 표적화하는 약제보다 더 큰 항종양 활성을 갖는 것으로 나타난다. 따라서, ErbB 부류의 다수의 구성원들을 표적화하는 약제는 아마도 더 광범위한 환자 집단에게 치료적 유익을 제공할 것이다(참조: Zhang, Y., et al., Cancer Res 66: 1025-32, 2006). 특정 양태에서, 제공된 화합물들은 ErbB1, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4 중 하나 이상을 억제한다. 몇몇 양태에서, 제공된 화합물들은 ErbB1, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4 또는 이의 돌연변이체 중 둘 이상을 억제하며, 따라서 이들은 pan-ErbB 억제제이다.
명백하게, 암 치료에서 둘 이상의 ErbB(즉, pan-ErbB) 수용체의 동시적 억제를 지지하는 증거들이 늘고 있다. 소분자를 사용하는 가능한 pan-ErbB 접근법은 각개의 ErbB 수용체를 표적으로 하는 약제들의 병용물을 사용하거나, 다수의 ErbB 수용체를 표적으로 하는 단일 약제를 사용하거나, ErbB 수용체의 상호작용(예: 이량체화)을 방해하는 약제를 사용하는 것을 포함한다. 부가적인 전략은 항체 또는 화학예방 요법과 병용하여 소분자를 사용하는 요법을 포함한다(참조: Lin, N. U.; Winer, E. P., Breast Cancer Res 6: 204-210, 2004).
소분자 pan-ErbB 억제의 한 예는, 세포내 키나제 도메인의 ATP 결합 부위에 공유 결합하는 비가역적 pan-ErbB 억제제인 CI-1033이다. 또다른 비가역적 pan-ErbB 수용체 티로신 키나제 억제제는, 배양 및 이종이식에서 ErbB-1(EGFR) 및 ErbB-2(HER-2)를 발현하는 종양세포의 성장을 억제하고 HER-2-양성 유방암에서 항종양 활성을 갖는 HKI-272이다(참조: Andrulis, I.L., et al., J Clin Oncol 16: 1340-9, 1998). 비가역적 억제제는 가역적 억제제에 비해 우수한 항종양 활성이 입증되었다.
신경섬유종증 제1형(NF1)은 2,500명 내지 3,500명 중 한 명 꼴로 발병하는 우성 유전의 인체 질환이다. 학습 장애 및 신경교종에서 현저한 바와 같이, 뼈, 피부, 홍채 및 중추 신경계를 비롯한 수개의 기관계에 영향을 미친다. NF1의 현저한 특징은 말초 신경계의 양성 종양(신경섬유종)의 발생이며, 이는 환자마다 그 수와 크기가 크게 다르다. 신경섬유종은 슈반 세포(Schwann cell), 뉴런, 섬유아세포 및 기타 세포로 구성된 이질 종양이며, 주요(60 내지 80%) 세포 유형은 슈반 세포이다.
EGFR의 비정상적 발현은 NF1 및 NF1의 동물 모델에서의 종양 발생과 관련이 있으며, 이는 병인에서의 역할을 시사하고 신규한 잠재적 치료 표적을 제시한다. EGFR 발현은 EGF가 세포의 성장을 촉진하는 일차적 인자가 아닌 조건에서 NF1 환자로부터 유래된 종양 세포주의 성장에 영향을 준다. 이들 데이타는 EGFR이 NF1 종양 발생 및 슈반 세포 변형에서 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 시사한다(참조: DeClue, J. E., et al., J Clin Invest 105: 1233-41, 2000).
NF1을 가진 환자는 악성 말초 신경 신경초 종양(MPNST: malignant peripheral nerve sheath tumor)으로 공지된 공격적인 슈반 세포 신생물을 발생시킨다. 슈반 세포는 말초 신경계 내의 주요 지지 세포 집단이다. 이들 신생물 내의 신생 슈반 세포는 NRG-1 반응을 매개하는 ErbB 티로신 키나제(ErbB2, ErbB3, ErbB4)를 가변적으로 발현시킨다. 뉴레굴린-1(NRG-1: neuregulin-1) 단백질은 발달하고 있는 신경계 내의 다수의 세포 유형의 분화, 생존 및/또는 증식을 촉진하고, 미엘린성 슈반 세포에서 NRG-1의 과발현은 악성 말초 신경초 종양(MPNST)의 형성을 유도한다(참조: Fallon, K. B., et al., J Neuro Oncol 66: 273-84, 2004).
슈반 세포 성장의 탈조절화는 신경섬유종증 제1형(NF1) 환자에서의 양성 신경섬유종 및 MPNST의 발생을 촉진하는 일차적 결함이다. 시험관 내에서의 MPNST 및 형질전환된 마우스 슈반 세포의 성장은 매우 EGF-의존적이며, EGF가 일차적 성장 인자인 조건에서 EGFR 억제제에 의해 차단될 수 있다. 몇몇 사람 MPNST 세포주는 구성적 ErbB 인산화를 나타내는 것으로 밝혀졌다. ErbB 억제제를 이용한 치료는 이들 세포주에서의 ErbB 인산화를 소멸시키고 DNA 합성을 감소시키지만, MPNST에 대한 효과적인 화학 요법은 여전히 찾기가 쉽지 않다(참조: Stonecypher, M. S., et al., Oncogene 24: 5589-5605, 2005).
슈반종은 거의 대부분이 슈반 유사 세포로 구성된 말초 신경 종양이고, 전형적으로 신경섬유종증 제2형(NF2) 종양 억제 유전자에서의 돌연변이를 갖는다. NF2 환자의 90%는 양측 전정 슈반종 및/또는 척추 슈반종을 발생시킨다. 확대된 슈반종은 주변 구조물을 압박하여 난청 및 기타 신경계 문제를 초래할 수 있다. 이들 종양의 수술적 제거에는 어려움이 있어서 종종 환자의 사망율을 증가시키게 된다.
정상의 사람 슈반 세포와 슈반종 세포는 둘 다 뉴레굴린 수용체(즉, ErbB 수용체)를 발현시키고, 슈반종 세포는 뉴레굴린에 반응하여 증식한다. 비정상적인 뉴레굴린의 생성 또는 반응은 비정상적인 슈반종 세포 증식의 원인이 될 수 있다(참조: Pelton, P. D., et al., Oncogene 17: 2195-2209, 1998).
NF2 종양 억제자인 멀린(Merlin)은 티로신 키나제 활성의 조절과 관계된 막/세포골격-관련 단백질이다. 멀린 돌연변이와 EGFR 경로 돌연변이 사이의 유전적 상호작용이 드로소필라(Drosophila)에서 입증되었다(참조: LaJeunesse, D. R., et al., Genetics 158: 667-79, 2001). 또다른 증거는, 멀린이 EGFR을 신호 전달과 세포내 이동(internalization)이 둘 다 가능하지 않은 막 구획부 내에 억류시킴으로써 세포-세포 접촉시 EGFR의 세포내 이동과 신호 전달을 억제할 수 있다는 것을 시사한다(참조: McClatchey, A. I., et al., Genes and Development 19: 2265-77, 2005; Curto, M. C., et al., J Cell Biol 177: 893-903, 2007).
본원에서 사용된 용어 "치료", "치료한다" 및 "치료하는"은 본원에 기술된 바와 같은 질환 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 역전시키거나 호전시키거나 개시를 지연시키거나 진행을 억제시킴을 의미한다. 몇몇 양태에서, 치료제는 하나 이상의 증상이 발생한 후 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 치료제는 증상 없이 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료제는 (예컨대, 증상의 이력에 비추어 및/또는 유전적 또는 기타 감수성 인자에 비추어) 증상이 개시되기 전에 이에 취약한 개인에게 투여될 수 있다. 치료는 증상이 치유된 후에도 예컨대 이의 재발을 방지하거나 지연시키기 위해서 계속될 수 있다.
제공된 화합물은 ErbB1, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4 중 하나 이상의 억제제이며, 따라서 ErbB1, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4 중 하나 이상의 활성과 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 데 유용하다. 따라서, 특정 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, ErbB1-매개된, ErbB2-매개된, ErbB3-매개된 및/또는 ErbB4-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 용어 "ErbB1-매개된", "ErbB2-매개된", "ErbB3-매개된" 및/또는 "ErbB4-매개된" 장애 또는 상태는 ErbB1, ErbB2, ErbB3 및/또는 ErbB4 또는 이의 돌연변이체 중 하나 이상이 관여하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 기타의 유해한 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태는 ErbB1, ErbB2, ErbB3 및/또는 ErbB4 또는 이의 돌연변이체 중 하나 이상이 관여하는 것으로 공지된 하나 이상의 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 것에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 증식성 장애로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 암으로부터 선택되는 하나 이상의 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 암은 고형 종양과 관련된다. 특정 양태에서, 암은 유방암, 교모세포종, 폐암, 두경부암, 결장암, 방광암 또는 비-소세포 폐암이다. 몇몇 양태에서, 본 발명은 편평세포 암종, 타액선 암종, 난소 암종 또는 췌장암으로부터 선택되는 하나 이상의 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 신경섬유종증 제1형(NF1), 신경섬유종증 제2형(NF2), 슈반 세포 신생물(예: MPNST) 또는 슈반종을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다.
본원에서 "TEC-키나제"로 지칭되는 TEC 부류의 비-수용체 티로신 키나제는 TCR, BCR 및 Fee 수용체와 같은 항원-수용체를 통한 신호 전달에서 중요한 역할을 담당한다[참조: Miller A, et al. Current Opinion in Immunology 14; 331-340 (2002)]. TEC-키나제는 T 세포 활성화에 필수적이다. 이 부류의 3개의 구성원인 Itk 및 Rlk는 T 세포에서 항원 수용체의 결합(engagement)의 하류을 활성화하고, PLC-g를 포함하는 하류 효과기에 신호를 전달한다. 마우스에서 Itk 및 Rlk가 함께 결손되면 세포내 기생생물[톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii)]에 대한 증식, 사이토킨 생성 및 면역 반응을 포함하는 TCR 반응들이 현저하게 억제된다[참조: Schaeffer et al, Science 284; 638-641 (1999)]. TCR 결합 후의 세포내 신호 전달은 ITK/RLK 결핍 T 세포에서 실시되며; 이노시톨 트리포스페이트 생성, 칼슘 가동화(mobilization) 및 MAP 키나제 활성이 모두 감소한다. TEC-키나제는 B-세포의 발생 및 활성화에도 필수적이다.
TEC-키나제는 주로 조혈 세포에서 발현되는 5개의 구성원, 즉 TEC, BTK, ITK(TSK 및 EMT로도 공지됨), RLK(TXK로도 공지됨) 및 BMX(ETK로도 공지됨)를 포함한다. 추가의 관련된 TEC-키나제는 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster), 제브라피시(zebrafish)[다니오 레리오(Danio rerio)], 홍어(skate)[라자 에글란테리아(Raja eglanteria)] 및 성게(sea urchin)[안토시다리스 크라시스피나(Anthocidaris crassispina)]에서 발견되었다.
제공된 화합물은 하나 이상의 TEC-키나제의 억제제이며, 따라서 하나 이상의 TEC-키나제의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 특정 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, TEC-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 용어 "TEC-매개된 상태"는 TEC-키나제가 작용하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 기타 유해한 상태를 의미한다. 이러한 상태로는 본원 및 문헌[참조: Melcher, M et al., "The Role of TEC Family Kinases in Inflammatory Processes", Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry, Vol. 6, No. 1, pp. 61-69 (Feb. 2007)]에 기술된 것들이 포함된다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태는 TEC-키나제가 작용하는 것으로 공지된 하나 이상의 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 것에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 자가면역 질환, 염증 질환, 증식성 질환 및 과다증식성 질환, 및 이식된 장기 또는 조직의 거부 및 후천성 면역결핍증(AIDS)을 포함하는 면역학적 매개 질환으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 천식, 예를 들면 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성 및 먼지 천식, 특히 만성적 또는 고질적 천식(예: 후기 천식 기도 과민반응) 및 기관지염을 비롯한 가역적 폐색성 기도 질환을 비제한적으로 포함하는 호흡기 질환을 포함하는, TEC-키나제와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명은 급성 비염, 알레르기성, 위축성 비염 및 만성 비염, 예를 들면 건락성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 및 약물성 비염; 막성 비염, 예를 들면 크루프성, 섬유소성 및 위막성 비염 및 선병성 비염; 계절성 비염, 예를 들면 신경성 비염(건초열) 및 혈관운동신경 비염, 유육종증, 농부폐병 및 관련 질환, 폐섬유증 및 특발성 간질성 폐렴을 포함하는 비점막의 염증을 특징으로 하는 질환들을 포함하는, TEC-키나제와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 류머티스성 관절염, 혈청반응음성 척추관절병증(강직척추염, 건선성 관절염 및 라이터병 포함), 베체트병, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 골다공증, 골암 및 골 전이를 비제한적으로 포함하는, 뼈 및 관절 질환을 포함하는, TEC-키나제와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 건선, 전신 경화증, 아토피성 피부염, 접촉 피부염 및 기타 습진 피부염, 지루 피부염, 편평 태선, 천포창, 물집유사 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 피부혈관염, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 포도막염, 원형 탈모증 및 춘계 결막염을 비제한적으로 포함하는 피부 질환 및 장애를 포함하는, TEC-키나제와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장관염, 비만세포증, 췌장염, 크론병, 궤양성 대장염, 소화관과 원거리에서 영향을 주는 음식물 관련 알레르기, 예를 들면 편두통, 비염 및 습진을 비제한적으로 포함하는 위장관 질환 및 장애를 포함하는 TEC-키나제와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 다발성 경화증, 죽상 동맥경화증, 홍반성 낭창, 전신성 홍반성 낭창, 하시토모 갑상선염, 중증 근무력증, 1형 당뇨병, 신증후군, 호산구 근막염, 과다 IgE 증후군, 나종성 나병, 세자리 증후군(sezary syndrome) 및 특발성 혈소판 감소성 자반증, 혈관성형술 후의 재협착증, 종양(예: 백혈병, 전립선암을 포함하는 림프종) 및 죽상 동맥경화증을 비제한적으로 포함하는 기타 조직의 질환 및 장애 및 전신 질환을 포함하는 TEC-키나제와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 예를 들면 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막의 이식 후 급성 및 만성 동종이식 거부반응; 및 만성 이식편 대 숙주 질환을 비제한적으로 포함하는 동종이식 거부반응을 포함하는 TEC-키나제와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 상술된 TEC-키나제와 관련된 하나 이상의 질환 또는 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
TEC-키나제의 구성원인 브루톤 티로신 키나제("BTK": Bruton's Tyrosine kinase)는 T 림프구 및 자연 살해 세포를 제외한 모든 조혈모 세포 유형에서 발현되는 중요한 신호 전달 효소이다. BTK는 세포 표면 B-세포 수용체(BCR) 자극을 하류 세포내 반응에 연결하는 B-세포 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 담당한다.
BTK는 B-세포의 발생, 활성화, 신호 전달 및 생존의 핵심적 조절자이다(참조: Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). 또한, BTK는 다수의 다른 조혈모 세포 신호 전달 경로, 예를 들면 대식 세포에서의 톨 유사 수용체(TLR: Toll like receptor) 및 사이토킨 수용체-매개된 TNF-α 생성, 비만 세포에서의 IgE 수용체(Fc 엡실론 RI) 신호 전달, B-계열 림프성 세포에서의 Fas/APO-1 아폽토시스 신호 전달의 억제, 및 콜라겐-자극 혈소판 응집에 작용한다[참조예: C. A. Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278:26258-26264; N. J. Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197:1603-1611; Iwaki et al. (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48):40261-40270; Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3):1646-1656, 및 Quek et al. (1998), Current Biology 8(20):1137-1140].
BTK에서 돌연변이를 갖는 환자는 B-세포 발생이 현저하게 차단되어 성숙한 B 림프구 및 혈장 세포의 거의 완전한 부재, 크게 감소된 Ig 수준 및 회상 항원에 대한 체액성 반응의 현저한 억제를 초래한다(참조: Vihinen et al Frontiers in Bioscience 5: d917-928). BTK가 결핍된 마우스는 또한 말초 B-세포 수가 감소하며, IgM 및 IgG3의 혈청 수준이 크게 감소한다. 마우스에서 BTK 결손은 항-IgM에 의해 유도된 B-세포 증식에 현저한 영향을 주고, 흉선-비의존성 II형 항원에 대한 면역 반응을 억제한다[참조: Ellmeier et al, J Exp Med 192: 1611-1623 (2000)]. BTK는 또한 고친화성 IgE 수용체(Fc_엡실론_RI)를 통해 비만 세포 활성에서 중요한 역할을 담당한다. BTK 결핍 뮤린(murine) 비만 세포에서는 Fc_엡실론_RI 가교 결합 후 탈과립화가 감소하며 전염증성 사이토킨의 생성이 감소된다(참조: Kawakami et al. Journal of Leukocyte Biology 65: 286-290).
제공된 화합물은 BTK의 억제제이며, 따라서 BTK의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 몇몇 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, BTK-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 용어 "BTK-매개된" 장애 또는 상태는 BTK 또는 이의 돌연변이체가 작용하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 기타 유해한 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태는 BTK 또는 이의 돌연변이체가 작용하는 것으로 공지된 하나 이상의 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 것에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 증식성 장애 또는 자가면역 장애로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 BTK와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 상기 질환 또는 상태는 자가면역 질환, 예를 들면 염증성 장질환, 관절염, 낭창, 류머티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 스틸병, 소아 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염(Ord's thyroiditis), 그레이브병, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후근, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 안구진탕-근간대성 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 굿패스쳐 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 시신경염, 공피증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터 증후군, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염, 상온 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 범발성 탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경 근육긴장증, 공피증 및 외음통이다. 몇몇 양태에서, 상기 질환 또는 상태는 이식된 장기 또는 조직의 거부반응 및 후천성 면역 결핍증(AIDS, HIV로도 공지됨)을 포함하는 과증식성 질환 또는 면역학적으로 매개된 질환이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 BTK와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공하며, 상기 질환 또는 상태는 이식편 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알레르기[예: 식물 화분, 라텍스, 약물, 음식, 곤충독, 동물털, 동물비듬, 먼지 진드기 또는 코크로치 칼릭스(cockroach calyx)에 대한 알레르기], 1형 과민증, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염을 비제한적으로 포함하는 이종면역 상태 또는 질환으로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 BTK와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공하며, 상기 질환 또는 상태는 염증성 질환, 예를 들면 천식, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 점액낭염, 자궁경부염, 쓸개관염, 쓸개염, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심장내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 간염, 화농땀샘염, 후두염, 유선염, 수막염, 척수염, 심근염, 근육염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막주위염, 정맥염, 폐장염, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 자궁관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 건염, 편도선염, 포도막염, 질염, 맥관염 또는 외음염으로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 BTK와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공하며, 상기 질환 또는 상태는 암으로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 암은 B-세포 증식성 장애, 예를 들면 미만성 거대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종/왈덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia), 비장 주변영역 림프종, 다발성 골수종(혈장 세포 골수종으로도 공지됨), 형질세포종, 림프절이외 주변영역 B-세포 림프종, 림프절 주변영역 B-세포 림프종, 외투층 세포 림프종, 종격(가슴샘) 거대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병 또는 육아종성 림프종증이다. 몇몇 양태에서, 암은 유방암, 전립선암 또는 비만 세포의 암(예: 비만 세포종, 비만 세포 백혈병, 비만 세포 육종, 전신 비만세포증)이다. 하나의 양태에서, 암은 골암이다. 또다른 양태에서, 암은 다른 원발성 기원의 암이며 뼈로 전이한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 류머티스성 관절염, 혈청반응음성 척추관절병증(강직척추염, 건선성 관절염 및 라이터병 포함), 베체트병, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 골다공증, 골암 및 골 전이를 비제한적으로 포함하는, 뼈 및 관절 질환을 포함하는, BTK와 관련된 하나 이상의 질환 또는 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 BTK와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공하며, 상기 질환 또는 상태는 혈전색전성 장애, 예를 들면 심근 경색, 협심증, 혈관성형술후 재폐색, 혈관성형술후 재협착증, 심장동맥 바이패스후 재폐색, 심장동맥 바이패스후 재협착증, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐색 장애, 폐색전 또는 심정맥 혈전증으로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 전염성 및 비전염성 염증성 사건 및 자가면역 및 기타 염증성 질환을 포함하는 BTK와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다. 이러한 자가면역 및 염증성 질환, 장애 및 증후군은 염증성 골반 질환, 요도염, 피부 화상, 부비강염, 폐장염, 뇌염, 수막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근염, 간장염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염, 무감마글로불린혈증, 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 장 증후군, 궤양성 대장염, 쇼그렌병, 조직 이식편 거부반응, 이식된 장기의 초급성 거부반응, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 자가면역성 다선성 질환(자가면역성 다선성 증후군으로도 공지됨), 자가면역성 탈모증, 악성 빈혈, 사구체신염, 피부근육염, 다발성 경화증, 공피증, 혈관염, 자가면역 용혈성 및 혈소판감소 상태, 굿패스쳐 증후군, 죽상 동맥경화증, 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 1형 당뇨병, 패혈성 쇼크, 전신성 홍반성 낭창(SLE), 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 소아 관절염, 골관절염, 만성 특발성 혈소판감소 자반병, 왈덴스트롬 거대글로불린혈증, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 아토피성 피부염, 퇴행성 관절 질환, 백반증, 자가면역성 뇌하수체 기능 저하증, 길랑-바레 증후군, 베체트병, 피부경화증, 균상식육종, 급성 염증성 반응(예: 급성 호흡 곤란 증후군 및 허혈/재관류 손상) 및 그레이브병을 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, B-세포 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 모양세포 백혈병, 비-호지킨 림프종, 과민성 장 증후군, 크론병, 낭창 및 신장 이식으로부터 선택되는, BTK와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다.
인터류킨-2 유도성 T-세포 키나제("ITK")는 T 세포, 비만 세포 및 자연 살해 세포에서 발현된다. 이는 T 세포 수용체(TCR)의 자극시 T 세포에서, 및 고친화성 IgE 수용체의 활성화시 비만 세포에서 활성화된다. T 세포에서 수용체 자극 후, Src 티로신 키나제 부류 구성원인 Lck는 ITK의 키나제 도메인 활성화 루프에서 Y511을 인산화한다(참조: S. D. Heyeck et al., 1997, J. Biol. Chem, 272, 25401-25408). Zap-70과 함께 활성화된 ITK는 PLC-감마의 인산화 및 활성화를 위해 필요하다(참조: S. C. Bunnell et al., 2000, J. Biol. Chem., 275, 2219-2230). PLC-감마는 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트 및 디아실글리세롤의 형성을 촉매화하여 각각 칼슘 가동화 및 PKC 활성화를 유도한다. 이들 사건들은 다수의 하류 경로를 활성화시키고 궁극적으로 탈과립화(비만 세포) 및 사이토킨 유전자 발현(T 세포)을 유도한다(참조: Y. Kawakami et al., 1999, J. Leukocyte Biol., 65, 286-290).
T 세포 활성화에서의 ITK의 역할이 ITK 넉아웃 마우스에서 확인되었다. ITK 넉아웃 마우스로부터의 CD4+ T 세포는 혼합된 림프구 반응에서 또는 Con A 또는 항-CD3 자극 시에 증식성 반응을 감소시킨다(참조: X. C. Liao and D. R. Littman, 1995, Immunity, 3, 757-769). 또한, ITK 넉아웃 마우스로부터의 T 세포는 TCR 자극 시에 IL-2를 거의 생성하지 않아 이들 세포들의 증식을 감소시켰다. 또다른 연구에서, ITK 결핍 CD4+ T 세포는 심지어 유도 조건으로 프라이밍(priming)한 후에도 TCR의 자극 시에 IL-4, IL-5 및 IL-13을 비롯한 사이토킨의 수준을 감소시켰다(참조: D. J. Fowell, 1999, Immunity, 11, 399-409).
IP3 발생이 심하게 손상되고 TCR 자극 시에 세포외 칼슘 유입이 없는 상기 넉아웃 마우스의 T 세포에서 PLC-감마 활성화 및 칼슘 가동화에서의 ITK의 역할이 또한 확인되었다(참조: K. Liu et al., 1998, J. Exp. Med. 187, 1721-1727). 이러한 연구는 T 세포 및 비만 세포의 활성화에서의 ITK의 핵심적 역할을 지지한다. 따라서, ITK의 억제제는 이들 세포들의 부적절한 활성화에 의해 매개된 질환에서 치료적 유익을 제공할 것이다.
T 세포가 면역 반응을 조절하는 데 있어 중요한 역할을 한다는 것은 잘 정립되어 있다(참조: Powrie and Coffman, 1993, Immunology Today, 14, 270-274). 실제로, T 세포의 활성화는 종종 면역학적 장애에서의 개시 사건에 해당한다. TCR의 활성화 후에는, T 세포 활성화를 위해 칼슘 유입이 필요하다. 활성화 시에, T 세포는 T 세포 증식, 분화 및 효과기 기능을 유도하는 IL-2, 4, 5, 9, 10 및 13을 비롯한 사이토킨을 생산한다. IL-2의 억제제의 임상 연구는 T 세포 활성화 및 증식의 방해가 생체내 면역 반응을 효과적으로 억제한다는 것을 나타냈다(참조: Waldmann, 1993, Immunology Today, 14, 264-270). 따라서, T 림프구 활성화 및 후속의 사이토킨 생성을 억제하는 약제는 이러한 면역억제를 필요로 하는 환자에서 면역 반응을 선택적으로 억제하는 데 치료적으로 유용하다.
비만 세포는 전염증성 매개체와 사이토킨을 방출함으로써 천식 및 알레르기 장애에서 중요한 역할을 한다. IgE의 고친화성 수용체인 Fc.엡실론.RI의 항원-매개된 응집은 비만 세포의 활성화를 유도한다(참조: D. B. Corry et al., 1999, Nature, 402, B18-23). 이는 히스타민, 프로테아제, 류코트리엔 및 사이토킨을 포함하는 매개체의 방출을 유도하는 일련의 신호 전달 사건들을 촉발한다(참조: J. R. Gordon et al., 1990, Immunology Today, 11, 458-464). 이들 매개체들은 증가된 혈관 투과성, 점액 생성, 기관지수축, 조직 열화 및 염증을 일으켜 천식 및 알레르기 장애의 병인 및 증상에서 핵심적 역할을 한다.
ITK 넉아웃 마우스를 사용한 공표된 데이타는 ITK 기능의 부재시 기억 T 세포의 수가 증가한다는 것을 시사한다(참조: A. T. Miller et al., 2002 The Journal of Immunology, 168, 2163-2172). 백신 접종법을 개선시키는 하나의 전략은 발생되는 기억 T 세포의 수를 증가시키는 것이다(참조: S. M. Kaech et al., Nature Reviews Immunology, 2, 251-262). 또한, 마우스에서의 ITK의 결손은 사이토킨 IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 및 IFN-y의 T 세포 수용체(TCR)-유도된 증식 및 분비를 감소시킨다[참조: Schaeffer et al, Science 284; 638-641 (1999), Fowell et al, Immunity 11, 399-409 (1999), Schaeffer et al, Nature Immunology 2 (12): 1183-1188 (2001)]. 알레르기성 천식의 면역학적 증상은 ITK-/-마우스에서 감소된다. 폐 염증, 호산구 침윤 및 점액 생성은 ITK-/-마우스에서 알레르겐 OVA로의 시험감염에 대한 반응에서 급격하게 감소된다[참조: Mueller et al, Journal of Immunology 170: 5056-5063 (2003)]. ITK는 아토피성 피부염과도 관련되어 있다. 이 유전자는 약한 아토피성 피부염을 가진 대조군 또는 환자에서보다 중등증 및/또는 중증의 아토피성 피부염을 가진 환자의 말초 혈액 T 세포에서 더 높게 발현되는 것으로 보고되었다[참조: Matsumoto et al, International Archives of Allergy and Immunology 129: 327-340 (2002)].
RLK-/-마우스로부터 유래된 비장 세포는 TCR 결합(engagement)에 반응하여 야생형 동물에 의해 생산되는 IL-2의 절반을 분비하는 반면[참조: Schaeffer et al, Science 284: 638-641 (1999)], 마우스에서 ITK 및 RLK가 함께 결손되면 사이토킨 IL-2, IL-4, IL-5 및 IFN-y의 증식 및 생성을 포함하는 TCR-유도된 반응들이 현저하게 억제된다[참조: Schaeffer et al, Nature Immunology 2 (12): 1183-1188 (2001), Schaeffer et al, Science 284: 638-641 (1999)]. TCR 결합 후의 세포내 신호 전달은 ITK/RLK 결핍 T 세포에서 실시되며; 이노시톨 트리포스페이트 생성, 칼슘 가동화, MAP 키나제 활성화 및 전사 인자 NFAT 및 AP-1의 활성화는 모두 감소된다[참조: Schaeffer et al, Science 284: 638-641 (1999), Schaeffer et al, Nature Immunology 2 (12): 1183-1188 (2001)].
제공된 화합물은 ITK의 억제제이고, 따라서 ITK의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 몇몇 양태에서 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, ITK-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 용어 "ITK-매개된" 장애 또는 상태는 ITK 또는 이의 돌연변이체가 작용하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 다른 유해한 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태는 ITK 또는 이의 돌연변이체가 작용하는 것으로 공지된 하나 이상의 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 것에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 비만 세포-매개된 상태, 호염기성-매개된 장애, 면역 또는 알레르기성 장애로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 ITK와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공하는 것으로, 상기 질환 또는 상태는 염증성 질환, 자가면역 질환, 장기 및 골수 이식 거부반응, 및 T 세포-매개된 면역 반응 또는 비만 세포-매개된 면역 반응과 관련된 기타 장애를 포함하는 면역 장애이다.
특정 양태에서, 본 발명은 ITK와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공하는 것으로, 상기 질환 또는 상태는 급성 또는 만성 염증, 알레르기, 접촉성 피부염, 건선, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 염증성 장질환, 길랑-바레 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 암, 이식편 대 숙주 질환 (및 기타 형태의 장기 또는 골수 이식 거부반응) 또는 홍반성 낭창이다.
특정 양태에서, 본 발명은 ITK와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공하는 것으로, 상기 질환 또는 상태는 비만 세포 촉진 상태, 호염기-매개된 장애, 가역적 폐색성 기도 질환, 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 말초 T-세포 림프종 또는 HIV[후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)으로도 공지됨]이다. 이러한 상태로는 문헌[참조: Readinger, et al., PNAS 105: 6684-6689 (2008)]에 기술된 것들이 포함된다.
야누스 키나제(JAK)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 이루어진 티로신 키나제 부류이다. JAK는 사이토킨 신호 전달에서 중요한 역할을 담당한다. JAK 부류 키나제의 하류 기질은 신호 변환제 및 전사 활성체(STAT: signal transducer and activator of transcription) 단백질을 포함한다. JAK/STAT 신호 전달은 알레르기, 천식, 자가면역 질환, 예를 들면 이식 거부 반응, 류머티스성 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 다발성 경화증과 같은 다수의 비정상적 면역 반응의 매개 뿐만 아니라 고형암 및 혈액암, 예를 들면 백혈병 및 림프종과 관련되어 있다. JAK/STAT 경로에서의 약제학적 중재가 연구되고 있다[참조: Frank, Mol. Med. 5: 432-456 (1999) & Seidel, et al, Oncogene 19: 2645-2656 (2000)].
JAK1, JAK2 및 TYK2는 편재하게 발현되는 반면, JAK3는 주로 조혈모 세포에서 발현된다. JAK3은 전적으로 통상의 사이토킨 수용체 감마 쇄(yc)에 결합하고, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-15에 의해 활성화된다.
IL-4 및 IL-9에 의해 유도된 뮤린 비만 세포의 증식 및 생존은 실제로 JAK3-및 yc-신호 전달에 의존하는 것으로 나타났다[참조: Suzuki et al, Blood 96: 2172-2180 (2000)].
감작화된 비만 세포의 고친화성 면역글로불린(Ig) E 수용체의 가교결합은 급성 알레르기성 또는 즉각적 (1형) 과민 반응을 초래하는 다수의 혈관활성 사이토킨을 포함하는 전염증성 매개체의 방출을 유도한다[참조: Gordon et al, Nature 346: 274-276 (1990) & Galli, N. Engl. J. Med., 328: 257-265 (1993)]. 시험관내 및 생체내 IgE 수용체-매개된 비만 세포 반응에서의 JAK3의 중요한 역할이 정립되어 있다[참조: Malaviya, et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813 (1999)]. 또한, JAK3의 억제를 통한 비만 세포-활성화에 의해 매개된, 아나필락시스를 포함하는 1형 과민 반응에 대한 예방이 보고되고 있다[참조: Malaviya et al, J. Biol. Chem. 274: 27028-27038 (1999)]. JAK3 억제제로 비만 세포를 표적화하면 시험관내 비만 세포 탈과립화가 조절되고, 생체내 IgE 수용체/항원-매개된 아나필락시스 반응이 예방되었다.
최근의 연구는 면역 억제 및 동종이식편 수용을 위한 성공적인 JAK3의 표적화를 기술하고 있다. 상기 연구는 JAK3 억제제 투여시 위스타 푸스(Wistar Furth) 수용자에서 버팔로 심장 동종이식편의 용량-의존적 생존을 입증하였는데, 이는 이식편 대 숙주 질환에서 원치 않는 면역 반응을 조절할 수 있는 가능성을 나타낸다[참조: Kirken, Transpl. Proc. 33: 3268-3270 (2001)].
IL-4-매개된 STAT-인산화는 류머티스성 관절염(RA)의 초기 및 후기 단계에 관련된 기전과 연관되어 있다. 상기 질환의 특징은 RA의 활막 및 활액에서의 전염증성 사이토킨의 상향 조절이다. IL-4/STAT 경로의 IL-4-매개된 활성은 야누스 키나제(JAK 1 및 3)를 통해 매개되고, IL-4-관련 JAK 키나제는 RA 활막에서 발현되는 것으로 입증되었다[참조: Muller-Ladner, et al, J. Immunol. 164: 3894-3901 (2000)].
가족성 근위축성 측색 경화증(FALS)은 ALS 환자 중 약 10%에서 발병하는 치명적인 신경퇴행성 질환이다. FALS 마우스의 생존율은 JAK3 특이 억제제로 치료시 증가되었다. 이에 의해 JAK3가 FALS에 작용하고 있음이 확인되었다[참조: Trieu, et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 267: 22-25 (2000)].
신호 변환제 및 전사 활성체(STAT) 단백질은 특히 JAK 부류 키나제에 의해 활성화된다. 최근의 연구 결과는 백혈병의 치료를 위해 특정 억제제로 JAK 부류 키나제를 표적화함으로써 JAK/STAT 신호 전달 경로에서의 중재 가능성을 시사하였다[참조: Sudbeck, et al., Clin. Cancer Res. 5: 1569-1582 (1999)]. JAK3 특정 화합물은 JAK3-발현 세포주 DAUDI, RAMOS, LC1; 19, NALM-6, MOLT-3 및 HL-60의 클론형성 성장을 억제하는 것으로 나타났다. JAK3 및 TYK 2의 억제는 STAT3의 티로신 인산화를 파기시켰으며, 피부 T 세포 림프종의 한 형태인 균상 식육종의 세포 성장을 억제하였다.
또다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 JAK3-매개된 질환 또는 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 용어 "JAK-매개된 질환"은 JAK 키나제가 작용하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 다른 유해한 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태는 JAK3가 작용하는 것으로 공지된 하나 이상의 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 것에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 면역 반응, 예를 들면 알레르기성 또는 1형 과민 반응, 천식, 자가면역 질환, 예를 들면 이식 거부 반응, 이식편 대 숙주 질환, 류머티스성 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 예를 들면 가족성 근위측성 측색 경화증(FALS) 뿐만 아니라 고형암 및 혈액암, 예를 들면 백혈병 및 림프종으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 암, 자가면역 장애, 신경퇴행성 또는 신경 장애, 정신분열증, 골-관련 장애, 간질환 또는 심장 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 요구되는 정확한 양은 대상자의 종, 연령 및 전반적 건강상태, 감염의 중증도, 특정 약제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상자마다 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 용량 단위 형태로 제형화된다. 본원에서 사용된 표현 "용량 단위 형태"는 치료되는 환자에게 적합한 물리적으로 분리된 단위의 약제를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정됨을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자 또는 기관을 위한 특정 유효 용량 수준은 치료하고자 하는 장애 및 그 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료의 지속 시간; 사용되는 특정 화합물과 병용 또는 동시 사용되는 약물 등 의학 분야에 널리 공지된 인자들을 포함하는 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다. 본원에서 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료하고자 하는 감염의 중증도에 따라, 사람 및 기타 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고 또는 점적제로서), 구강(경구 또는 비강 분무제로서) 등에 투여할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해 대상자의 체중 1㎏당 1일 약 0.01㎎ 내지 약 50㎎, 바람직하게는 약 1㎎ 내지 약 25㎎의 용량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
경구 투여용 액체 용량형으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 유화액, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽제 및 엘릭시르제가 포함된다. 활성 화합물 이외에, 액체 용량형은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향미제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들면 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 유화액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용된다.
주사가능한 제형은, 예를 들면 세균-보유 필터를 통해 여과시킴으로써 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해서는, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 완화시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용해도가 불충분한 결정형 또는 무정형 재료의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 따라서, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 따라 달라지고, 이는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여되는 화합물 형태의 지연된 흡수는 상기 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 내에서 상기 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 화합물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라 화합물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)가 포함된다. 주사가능한 데포 제형은 또한 체조직과 상용성인 리포솜 또는 미세유화액에 상기 화합물을 포집시킴으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 용융하여 활성 화합물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이다.
경구 투여용 고체 용량형으로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제 및 i) 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 상기 용량형은 완충제도 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전형 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형은 장용 피복물 및 약제학적 제형화 분야에서 주지된 기타 피복물과 같은 피복물 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 임의로 지연 방식으로, 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우세하게 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전형 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 앞서 언급한 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형은 장용 피복물, 방출 제어 피복물 및 약제학적 제형화 분야에서 주지된 기타 피복물과 같은 피복물 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고형 용량형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 용량형은 또한 통상의 실시에서와 같이 불활성 희석제 이외에 추가의 물질, 예를 들면 정제화 윤활제 및 기타 정제화 보조제, 예를 들면 스테아르산마그네슘 및 미세결정성 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 용량형은 완충제도 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있으며, 또한 임의로 지연 방식으로, 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우세하게 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 용량형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 산제, 용제, 분무제, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 또한, 안과용 제형, 점이액 및 점안액이 본 발명의 범위에 속하는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물을 체내에 제어 전달하는 추가의 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 용량형은 화합물을 적합한 매질에 용해 또는 분배시킴으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키기 위해 흡수 촉진제도 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어용 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 젤에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
하나의 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 시료를 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 시료에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 시료를 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 시료에서 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 또는 이의 돌연변이체의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본 발명은 생물학적 시료를 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 시료에서 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 또는 이의 돌연변이체의 활성을 비가역적으로 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 "생물학적 시료"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 시료에서 단백질 키나제 또는 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 또는 이의 돌연변이체로부터 선택된 단백질 키나제의 활성 억제는 당업자에게 공지된 각종 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 저장 및 생물학적 분석이 포함된다.
본 발명의 또다른 양태는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 단백질 키나제의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에 따르면, 본 발명은 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 또는 이의 돌연변이체 중 하나 이상의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에 따르면, 본 발명은 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 또는 이의 돌연변이체 중 하나 이상의 활성을 비가역적으로 억제하는 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 또는 이의 돌연변이체 중 하나 이상에 의해 매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 장애는 본원에 상세하게 기재되어 있다.
치료하고자 하는 특정 상태 또는 질환에 따라, 이러한 상태를 치료하는 데 통상적으로 투여되는 추가의 치료제가 또한 본 발명의 조성물 내에 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 상태를 치료하는 데 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 상태에 적합한" 것으로 공지되어 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 증식성 질환 및 암을 치료하는 화학요법제와 병용하여 투여된다. 공지된 화학요법제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 특히 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 백금 유도체, 탁산(예: 파클리탁셀), 빈카 알카로이드(예: 빈블라스틴), 안트라사이클린(예: 독소루비신), 에피포도필로톡신(예: 에토포시드), 시스플라틴, mTOR 억제제(예: 라파마이신), 메토트렉세이트, 액티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜치신, 에메틴, 트리메트렉세이트, 메토프린, 사이클로스포린, 다우노루비신, 테니포시드, 암포테리신, 알킬화제(예: 클로람부실), 5-플루오로우라실, 캄프토테신, 시스플라틴, 메트로니다졸 및 글리벡(GleevecTM)이 포함된다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 생물학적 약제, 예를 들면 아바스틴(Avastin) 또는 벡티빅스(VECTIBIX)와 병용하여 투여된다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 아바렐릭스, 알데스류킨, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, BCG 생백신, 베바쿠지맙, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄토테신, 카보플라틴, 카무스틴, 셀레콕시브, 세툭시맙, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데니류킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신(중성), 독소루비신 하이드로클로라이드, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘 플루다라빈, 풀베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 하이드록시우레아, 이브리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토푸린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡스살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리페르민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디나트륨, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, VM-26, 테스톨락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, ATRA, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트 또는 졸레드론산 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되는 항증식성 제제 또는 화학요법제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 억제제와 병용될 수 있는 약제의 또다른 예로는 알츠하이머병 치료제, 예를 들면 아리셉트(Aricept®) 및 엑셀론(Excelon®); 파킨슨병 치료제, 예를 들면 L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS) 치료용 약제, 예를 들면 베타 인터페론[예: 아보넥스(Avonex®) 및 레비프(Rebif®)], 코팍손(Copaxone®) 및 미톡산트론; 천식 치료제, 예를 들면 알부테롤 및 싱귤레어(Singulair®); 정신분열증 치료용 약제, 예를 들면 지프렉사, 리스퍼달, 세로켈 및 할로페리돌; 소염제, 예를 들면 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진; 면역조절 및 면역억제 약제, 예를 들면 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 살파살라진; 신경영양 인자, 예를 들면 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨제; 심혈관 질환 치료용 약제, 예를 들면 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간 질환 치료용 약제, 예를 들면 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제; 혈액 장애 치료용 약제, 예를 들면 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자; 및 면역결핍 장애 치료용 약제, 예를 들면 감마 글로불린이 비제한적으로 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 단일클론 항체 또는 siRNA 치료제와 병용하여 투여된다.
이러한 추가의 약제들은 다중 용량 요법의 일부로서 본 발명의 화합물-함유 조성물과는 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이러한 약제는 단일 조성물로 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 용량형의 일부일 수 있다. 다중 용량 요법의 일부로서 투여되는 경우, 두 개의 활성제는 동시에, 순차적으로 또는 서로 일정 시간 내에, 통상적으로 서로 5시간 내에 제공될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "병용", "병용되는" 및 관련 용어들은 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차 투여를 나타낸다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 또다른 치료제와 별개의 단위 용량형으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있거나 단일 단위 용량형으로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 추가의 치료제 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 용량형을 제공한다.
담체 재료와 배합되어 단일 용량형을 제공할 수 있는 (상술된 바와 같은 추가의 치료제를 포함하는 조성물 중의) 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제 둘 다의 양은 치료되는 숙주 및 특정 치료 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 0.01 내지 100㎎/체중 ㎏/일 용량의 본 발명의 화합물이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
추가의 치료제를 포함하는 이러한 조성물에서, 추가의 치료제 및 본 발명의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 당해 치료제만을 사용하는 단일요법에서 요구되는 것보다 적을 것이다. 이러한 조성물에서, 0.01 내지 1,000㎍/체중 kg/일 용량의 추가의 치료제가 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 당해 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여되는 양 이하일 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 기재된 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 당해 치료제를 유일한 치료학적 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 또한 이식형 의료 장치, 예를 들면 보철, 인공 밸브, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테더의 피복용 조성물에 혼입될 수 있다. 예컨대, 혈관 스텐트는 재협착증(손상 후 혈관벽이 다시 좁아짐)을 극복하기 위해 사용되어 왔다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식 장치를 사용하는 환자는 응괴 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이러한 원치 않는 효과는 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 상기 장치를 미리 피복시킴으로써 방지되거나 완화될 수 있다. 본 발명의 화합물로 피복된 이식형 장치는 본 발명의 또다른 양태이다.
5. 프로브 화합물
특정 측면에서, 본 발명의 화합물은 검측가능한 잔기에 테더링(tethering)되어 프로브 화합물을 형성할 수 있다. 하나의 측면에서, 본 발명의 프로브 화합물은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 비가역적 단백질 키나제 억제제, 검측가능한 잔기 및 상기 검측가능한 잔기에 상기 억제제를 부착시키는 테더링 잔기를 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 이러한 프로브 화합물은 2가의 테더링 잔기 -T-에 의해 검측가능한 잔기 Rt에 테더링된 화학식 I의 제공된 화합물을 포함한다. 테더링 잔기는 환 A, 환 B 또는 R1을 통해 화학식 I의 화합물에 부착될 수 있다. 당업자는 테더링 잔기가 R1에 부착되었을 때, R1은 R1'로서 표시된 2가의 탄두 그룹임을 이해할 것이다. 특정 양태에서, 제공된 프로브 화합물은 화학식 V, VI 또는 VII 중 어느 하나로부터 선택된다:
화학식 V
Figure pct00092
화학식 VI
Figure pct00093
화학식 VII
Figure pct00094
상기 화학식들에서, 환 A, 환 B, R1, m, p, Rx, Ry, Rv, W1 및 W2는 각각 화학식 I에 대해 상기에서 정의되고 본원의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같고, R1'는 2가 탄두 그룹이고, T는 2가 테더링 잔기이고, Rt는 검측가능한 잔기이다.
몇몇 양태에서, Rt는 제1 표지 또는 제2 표지로부터 선택되는 검측가능한 잔기이다. 특정 양태에서, Rt는 형광 표지(예: 형광 염료 또는 형광단), 질량-태그, 화학발광 그룹, 발색단, 전자 치밀 그룹 또는 에너지 전이제로부터 선택되는 검측가능한 잔기이다.
본원에서 사용된 용어 "검측가능한 잔기"는 용어 "표지" 및 "리포터(reporter)"와 상호교환하여 사용되며, 검측될 수 있는 임의의 잔기, 예를 들면 제1 표지 및 제2 표지와 관련된다. 검측가능한 잔기의 존재는, 연구 중인 시스템에서 검측가능한 잔기를 (절대적, 대략적 또는 상대적 조건으로) 정량화하는 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 몇몇 양태에서, 이러한 방법은 당업자에게 주지되어 있으며, 리포터 잔기[예를 들면, 표지, 염료, 광가교결합제, 세포독성 화합물, 약물, 친화성 표지, 광친화성 표지, 반응성 화합물, 항체 또는 항체 단편, 생체재료, 나노입자, 스핀-표지, 형광단, 금속-함유 잔기, 방사성 잔기, 양자점(들), 신규한 관능 그룹, 다른 분자와 공유적으로 또는 비공유적으로 상호작용하는 그룹, 포토케이지된(photocaged) 잔기, 화학조사선 여기 잔기, 리간드, 광이성질체화 잔기, 비오틴, 비오틴 동족체(예: 비오틴 설폭사이드), 중원자 혼입 잔기, 화학분해성 그룹, 광분해성 그룹, 산화환원 활성제, 동위원소 표지된 잔기, 생물리학적 프로브, 인형광 그룹, 화학발광 그룹, 전자 치밀 그룹, 자기성 그룹, 삽입(intercalating) 그룹, 발색단, 에너지 전이제, 생물학적 활성제, 검측가능한 표지 또는 이들의 조합]를 정량화하는 임의의 방법을 포함한다.
제1 표지, 예를 들면 방사선동위원소(예: 삼중수소, 32P, 33P, 35S, 14C, 123I, 124I, 125I 또는 131I), 안정한 동위원소(예: 13C, 2H, 17O, 18O, 15N, 19F 및 127I)를 비제한적으로 포함하는 질량-태그, 양전자 방출 동위원소(예: 11C, 18F, 13N, 124I 및 15O) 및 형광 표지는 추가의 변형없이 검측될 수 있는 신호 발생 리포터 그룹이다. 검측가능한 잔기는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 형광, 양전자 방출 단층촬영, SPECT 의학 영상, 화학발광, 전자-스핀 공명, 자외선/가시선 흡광 분석, 질량 분석, 핵자기 공명, 자기 공명, 유세포 분석, 방사능사진촬영, 섬광 계수, 광영상화 및 전기화학 방법을 포함하는 방법에 의해 분석될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "제2 표지"는 검측가능한 신호의 발생을 위해 2차 중간체의 존재를 필요로 하는, 비오틴 및 각종 단백질 항원과 같은 잔기를 의미한다. 비오틴의 경우, 2차 중간체로는 스트렙타비딘-효소 접합체가 포함될 수 있다. 항원 표지의 경우, 2차 중간체로는 항체-효소 접합체가 포함될 수 있다. 몇몇 형광 그룹들은 제2 표지로서 작용할 수 있는데, 그 이유는 이들이 비방사성 형광 공명 에너지 전이(FRET) 과정에서 에너지를 다른 그룹으로 전달하고, 이러한 이차 그룹이 검측 신호를 발생시키기 때문이다.
본원에서 사용된 용어 "형광 표지", "형광 염료" 및 "형광단"은 한정된 여기 파장에서 광 에너지를 흡수하고 상이한 파장에서 광 에너지를 방출하는 잔기를 의미한다. 형광 표지의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 염료(알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 532, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660 및 알렉사 플루오르 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 염료(BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카복시로다민 6G, 카복시-X-로다민(ROX), 케스케이드(Cascade) 블루, 케스케이드 옐로우, 쿠마린 343, 시아닌 염료(Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 단실(Dansyl), 다폭실(Dapoxyl), 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, 에오신(Eosin), 에리트로신, 플루오레세인, FAM, 하이드록시쿠마린, IRDyes(IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리싸민(Lissamine) 로다민 B, 마리나(Marina) 블루, 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인, 오레곤 그린(Oregon Green) 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 파시픽 블루(Pacific Blue), PyMPO, 피렌, 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린, 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민(TMR), 카복시테트라메틸로다민(TAMRA), 텍사스 레드(Texas Red), 텍사스 레드-X, 5(6)-카복시플루오레세인, 2,7-디클로로플루오레세인, N,N-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-3,4:9,10-페릴렌비스(디카복시미드, HPTS, 에틸 에오신, DY-490XL 메가스톡스(MegaStokes), DY-485XL 메가스톡스, 아디론닥크 그린(Adirondack Green) 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, 디클로로플루오레세인, 로다민 110, 로다민 123, YO-PRO-1, SYTOX 그린, 소듐 그린, SYBR 그린 I, 알렉사 플루오르 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, 플루오로-에메랄드, YoYo-1 ssDNA, YoYo-1 dsDNA, YoYo-1, SYTO RNASelect, 디베르사 그린(Diversa Green)-FP, 드래곤 그린(Dragon Green), 에바그린(EvaGreen), 설프 그린(Surf Green) EX, 스펙트럼 그린(Spectrum Green), 뉴로트레이스(NeuroTrace) 500525, NBD-X, 미토트랙커 그린(MitoTracker Green) FM, 라이소트랙커 그린(LysoTracker Green) DND-26, CBQCA, PA-GFP(후-활성화), WEGFP(후-활성화), FIASH-CCXXCC, 아자미 그린 모노머릭(Azami Green monomeric), 아자미 그린(Azami Green), 그린 형광 단백질(GFTP), EGFP(Campbell Tsien 2003), EGFP(Patterson 2001), 캐데 그린(Kaede Green), 7-벤질아미노-4-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸, 벡슬(Bexl), 독소루비신(Doxorubicin), 루미오 그린(Lumio Green) 및 수퍼글로(SuperGlo) GFP가 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "질량-태그"는 질량 분석(MS) 검출 기법을 사용하여 자신의 질량에 의해 고유하게 검출될 수 있는 임의의 잔기를 나타낸다. 질량-태그의 예로는 N-[3-[4'-[(p-메톡시테트라플루오로벤질)옥시]페닐]-3-메틸글리세로닐]이소니페코트산, 4'-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(펜타플루오로페녹시)]메틸 아세토페논 및 이들의 유도체와 같은 전기영동 방출 태그가 포함된다. 이러한 질량-태그의 합성 및 유용성은 미국 특허 제4,650,750호, 제4,709,016호, 제5,360,8191호, 제5,516,931호, 제5,602,273호, 제5,604,104호, 제5,610,020호 및 제5,650,270호에 기재되어 있다. 질량-태그의 다른 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 뉴클레오티드, 디데옥시뉴클레오티드, 다양한 길이 및 염기 조성의 올리고뉴클레오티드, 올리고펩티드, 올리고사카라이드 및 다양한 길이 및 단량체 조성의 기타 합성 중합체들이 포함된다. 적절한 질량 범위(100 내지 2,000 달톤)의 중성 및 하전된 각종 유기 분자(생체분자 또는 합성 화합물)도 질량-태그로서 사용될 수 있다. 안정한 동위원소(예: 13C, 2H, 17O, 18O 및 15N)가 질량-태그로서 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "화학발광 그룹"은 열을 가하지 않고도 화학 반응의 결과로서 광을 방출하는 그룹을 의미한다. 예로서, 루미놀(5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-프탈라진디온)은 염기 및 금속 촉매의 존재하에 과산화수소(H2O2)와 같은 산화제와 반응하여 여기 상태 생성물(3-아미노프탈레이트, 3-APA)을 생성한다.
본원에서 사용된 용어 "발색단"은 가시광 파장, UV 파장 또는 IR 파장의 빛을 흡수하는 분자를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "염료"는 발색단을 함유하는 가용성 착색 물질을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "전자 치밀 그룹"은 전자빔으로 조사되었을 때 전자를 산란시키는 그룹을 의미한다. 이러한 그룹으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암모늄 몰리브데이트, 비스무스 서브니트레이트, 요오드화카드뮴, 카보하이드라지드, 염화철 육수화물, 헥사메틸렌 테트라민, 삼염화인듐 무수물, 질산란탄, 아세트산납 삼수화물, 시트르산납 삼수화물, 질산납, 과요오드산, 포스포몰리브덴산, 포스포텅스텐산, 칼륨 페리시아나이드, 칼륨 페로시아나이드, 루테늄 레드, 질산은, 실버 프로테인에이트(Ag 분석: 8.0 내지 8.5%) "스트롱(Strong)", 실버 테트라페닐포르핀(S-TPPS), 나트륨 클로로아우레이트, 나트륨 텅스테이트, 질산탈륨, 티오세미카바지드(TSC), 우라닐 아세테이트, 우라닐 니트레이트 및 바나딜 설페이트가 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "에너지 전이제"는 다른 분자로부터 에너지를 제공하거나 수용하는 분자를 의미한다. 예로서, 형광 공명 에너지 전이(FRET)는 형광 공여체 분자의 여기-상태 에너지가 여기되지 않은 수용체 분자에 비방사적으로 전달되고, 이어서 더 긴 파장에서 제공된 에너지를 형광적으로 방출하게 하는 쌍극자-쌍극자 결합 과정이다.
본원에서 사용된 용어 "중원자 혼입 잔기"는 통상적으로 탄소보다 무거운 원자의 이온을 혼입시키는 그룹을 의미한다. 몇몇 양태에서, 이러한 이온 또는 원자로는 규소, 텅스텐, 금, 납 및 우라늄이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "광친화성 표지"는 광에 노출되었을 때 표지에 대해 친화성인 분자와 결합을 형성하는 그룹을 가진 표지를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "포토케이지된 잔기"는 특정 파장에서 조사되었을 때 다른 이온 또는 분자와 공유적으로 또는 비공유적으로 결합하는 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "광이성질체화 잔기"는 광에 조사되었을 때 하나의 이성질체 형태로부터 다른 이성질체 형태로 변화하는 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "방사성 잔기"는 그의 핵이 알파, 베타 또는 감마 입자와 같은 핵 방사선을 자발적으로 방출하는 그룹을 의미하며; 여기서, 알파 입자는 헬륨 핵이고, 베타 입자는 전자이며, 감마 입자는 고에너지 광자이다.
본원에서 사용된 용어 "스핀-표지"는, 몇몇 양태에서는 전자 스핀 공명 분광법에 의해 검출되고, 다른 양태에서는 또다른 분자에 부착되는, 홀 전자 스핀을 나타내는 원자 또는 원자들의 그룹(즉, 안정한 상자성 그룹)을 함유하는 분자를 의미한다. 이러한 스핀-표지 분자로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 니트릴 라디칼 및 니트록사이드가 포함되며, 몇몇 양태에서는 단일 스핀-표지 또는 이중 스핀-표지이다.
본원에서 사용된 용어 "양자점"은 몇몇 양태에서는 근적외선에서 검출되며 극히 높은 양자 수율(즉, 온화한 조사시에서도 매우 밝음)을 갖는 콜로이드성 반도체 나노결정을 의미한다.
당업자는 검측가능한 잔기가 적합한 치환체를 통해 제공된 화합물에 부착될 수 있음을 인지할 것이다. 본원에서 사용된 용어 "적합한 치환체"는 검측가능한 잔기에 공유적으로 부착될 수 있는 잔기를 의미한다. 이러한 잔기는 당업자에게 주지되어 있으며, 몇 가지만 예로 들자면 카복실레이트 잔기, 아미노 잔기, 티올 잔기 또는 하이드록실 잔기를 함유하는 그룹을 포함한다. 이러한 잔기는 제공된 화합물에 또는 테더링 잔기, 예를 들면 2가의 포화 또는 불포화된 탄화수소 쇄를 통해 직접 부착될 수 있음을 이해할 것이다.
몇몇 양태에서, 이러한 검측가능한 잔기는 제공된 화합물에 클릭 화학(click chemistry)을 통해 부착된다. 몇몇 양태에서, 이러한 잔기는 임의로 구리 촉매의 존재하에 아지드와 알킨의 1,3-사이클로 첨가반응을 통해 부착된다. 클릭 화학을 사용하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 문헌(참조: Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 및 Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57)에 기술된 것들을 포함한다. 몇몇 양태에서, 클릭-준비성(click ready) 억제제 잔기가 제공되며, 이는 클릭-준비성 -T-Rt 잔기와 반응한다. 본원에서 사용된 "클릭-준비성"이란 클릭 화학 반응에 사용하기 위한 아지드 또는 알킨을 함유하는 잔기를 의미한다. 몇몇 양태에서, 클릭-준비성 억제제 잔기는 아지드를 포함한다. 특정 양태에서, 클릭-준비성 -T-Rt 잔기는 (예를 들면, 문헌(참조: Baskin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 16793-16797)에 기술된 방법을 사용하는) 구리-무함유 클릭 화학 반응에 사용하기 위한 인장된 사이클로옥틴을 포함한다.
특정 양태에서, 클릭-준비성 억제제 잔기는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00095
상기 화학식에서, 환 A, 환 B, W, Ry, Rx 및 m은 화학식 I에 대해 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다.
다른 양태에서, 클릭-준비성 억제제 잔기는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00096
상기 화학식에서, 환 A, 환 B, W, Ry, Rx, m 및 R1은 화학식 I에 대해 상기에서 정의되고 본원에서 기술된 바와 같다.
예시적인 클릭-준비성 억제제로는 다음의 것들이 포함된다:
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
몇몇 양태에서, 클릭-준비성 -T-Rt 잔기는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00100
클릭-준비성 억제제 잔기와 클릭-준비성 -T-Rt 잔기가 [2+3]-사이클로 첨가반응을 통해 결합하는 예시적인 반응은 다음과 같다:
Figure pct00101
몇몇 양태에서, 검측가능한 잔기 Rt는 표지, 염료, 광가교결합제, 세포독성 화합물, 약물, 친화성 표지, 광친화성 표지, 반응성 화합물, 항체 또는 항체 단편, 생체재료, 나노입자, 스핀-표지, 형광단, 금속-함유 잔기, 방사성 잔기, 양자점(들), 신규한 관능 그룹, 다른 분자와 공유적으로 또는 비공유적으로 상호작용하는 그룹, 포토케이지된 잔기, 화학조사선 여기 잔기, 리간드, 광이성질체화 잔기, 비오틴, 비오틴 동족체(비오틴 설폭사이드), 중원자 혼입 잔기, 화학 개열성 그룹, 광 개열성 그룹, 산화환원-활성제, 동위원소 표지된 잔기, 생물학적 프로브, 인형광 그룹, 화학발광 그룹, 전자 치밀 그룹, 자기성 그룹, 삽입 그룹, 발색단, 에너지 전이제, 생물학적 활성제, 검측가능한 표지 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, Rt는 비오틴 또는 이의 동족체이다. 특정 양태에서, Rt는 비오틴이다. 다른 특정 양태에서, Rt는 비오틴 설폭사이드이다.
또다른 양태에서, Rt는 형광단이다. 추가의 양태에서, 형광단은 알렉사 플루오르 염료(알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 532, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660 및 알렉사 플루오르 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 염료(BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카복시로다민 6G, 카복시-X-로다민(ROX), 케스케이드 블루, 케스케이드 옐로우, 쿠마린 343, 시아닌 염료(Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 단실, 다폭실, 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, 에오신, 에리트로신, 플루오레세인, FAM, 하이드록시쿠마린, IRDye(IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리싸민 로다민 B, 마리나 블루, 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인, 오레곤 그린 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 파시픽 블루, PyMPO, 피렌, 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린, 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민(TMR), 카복시테트라메틸로다민(TAMRA), 텍사스 레드, 텍사스 레드-X, 5(6)-카복시플루오레세인, 2,7-디클로로플루오레세인, N,N-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-3,4:9,10-페릴렌비스(디카복시미드, HPTS, 에틸 에오신, DY-490XL 메가스톡스, DY-485XL 메가스톡스, 아디론닥크 그린 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, 디클로로플루오레세인, 로다민 110, 로다민 123, YO-PRO-1, SYTOX 그린, 나트륨 그린, SYBR 그린 I, 알렉사 플루오르 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, 플루오로-에메랄드, YoYo-1 ssDNA, YoYo-1 dsDNA, YoYo-1, SYTO RNASelect, 디베르사 그린-FP, 드래곤 그린, 에바그린, 설프 그린 EX, 스펙트럼 그린, 뉴로트레이스 500525, NBD-X, 미토트랙커 그린 FM, 라이소트랙커 그린 DND-26, CBQCA, PA-GFP(후-활성화), WEGFP(후-활성화), FIASH-CCXXCC, 아자미 그린 모노머릭, 아자미 그린, 그린 형광 단백질(GFP), EGFP(Campbell Tsien 2003), EGFP(Patterson 2001), 캐데 그린, 7-벤질아미노-4-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸, 벡슬, 독소루비신, 루미오 그린 또는 수퍼글로 GFP로부터 선택된다.
앞서 일반적으로 기술된 바와 같이, 제공된 프로브 화합물은 검측가능한 잔기에 비가역적인 억제제를 부착시키는 테더링 잔기 -T-를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "테더(tether)" 또는 "테더링(tethering) 잔기"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 공유 결합, 중합체, 수용성 중합체, 임의로 치환되는 알킬, 임의로 치환되는 헤테로알킬, 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환되는 사이클로알킬, 임의로 치환되는 헤테로사이클릴, 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬알킬, 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬알케닐, 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 헤테로아릴, 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬알케닐알킬, 임의로 치환되는 아미드 잔기, 에테르 잔기, 케톤 잔기, 에스테르 잔기, 임의로 치환되는 카르바메이트 잔기, 임의로 치환되는 하이드라존 잔기, 임의로 치환되는 하이드라진 잔기, 임의로 치환되는 옥심 잔기, 디설피드 잔기, 임의로 치환되는 이민 잔기, 임의로 치환되는 설폰아미드 잔기, 설폰 잔기, 설폭사이드 잔기, 티오에테르 잔기 또는 임의의 이의 조합을 포함하는 임의의 2가 화학 스페이서를 의미한다.
몇몇 양태에서, 테더링 잔기 -T-는 공유 결합, 중합체, 수용성 중합체, 임의로 치환되는 알킬, 임의로 치환되는 헤테로알킬, 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환되는 사이클로알킬, 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬알킬, 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬알케닐, 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 헤테로아릴 및 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬알케닐알킬로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 테더링 잔기는 임의로 치환되는 헤테로사이클이다. 다른 양태에서, 헤테로사이클은 아지리딘, 옥시란, 에피설피드, 아제티딘, 옥세탄, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 피라졸, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥시렌, 티아졸, 이소티아졸, 디티올란, 푸란, 티오펜, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 티안, 피리딘, 피란, 티아피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 옥사진, 티아진, 디티안 및 디옥산으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 헤테로사이클은 피페라진이다. 추가의 양태에서, 테더링 잔기는 할로겐, -CN, -OH, -NO2, 알킬, S(O) 및 S(O)2로 임의로 치환된다. 다른 양태에서, 수용성 중합체는 PEG 그룹이다.
다른 양태에서, 테더링 잔기는 검측가능한 잔기와 단백질 키나제 억제제 잔기 사이에 충분한 공간적 분리를 제공한다. 추가의 양태에서, 테더링 잔기는 안정하다. 또다른 양태에서, 테더링 잔기는 검측가능한 잔기의 반응에 실질적으로 영향을 주지 않는다. 다른 양태에서, 테더링 잔기는 프로브 화합물에 화학적 안정성을 제공한다. 추가의 양태에서, 테더링 잔기는 프로브 화합물에 충분한 용해도를 제공한다.
몇몇 양태에서, 수용성 중합체와 같은 테더링 잔기 -T-는 하나의 말단부에서는 제공된 비가역적 억제제 잔기에, 또다른 말단부에서는 검측가능한 잔기 Rt에 커플링된다. 다른 양태에서, 수용성 중합체는 제공된 비가역적 억제제의 관능 그룹 또는 치환체를 통해 커플링된다. 추가의 양태에서, 수용성 중합체는 리포터 잔기의 관능 그룹 또는 치환체를 통해 커플링된다.
몇몇 양태에서, 테더링 잔기 -T-에 사용하기 위한 친수성 중합체의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 폴리알킬 에테르 및 이의 알콕시-캡핑(capped)된 동족체[예: 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌/프로필렌 글리콜 및 이의 메톡시 또는 에톡시-캡핑된 동족체, 폴리옥시에틸렌 글리콜(후자는 폴리에틸렌 글리콜 또는 PEG로도 공지됨); 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐알킬 에테르; 폴리옥사졸린, 폴리알킬 옥사졸린 및 폴리하이드록시알킬 옥사졸린; 폴리아크릴아미드, 폴리알킬 아크릴아미드 및 폴리하이드록시알킬 아크릴아미드(예: 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드 및 이의 유도체); 폴리하이드록시알킬 아크릴레이트; 폴리시알산 및 이의 동족체; 친수성 펩티드 서열; 덱스트란 및 덱스트란 유도체, 예를 들면 카복시메틸덱스트란, 덱스트란 설페이트, 아미노덱스트란을 비롯한 폴리사카라이드 및 이의 유도체; 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예를 들면 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스; 키틴 및 이의 유도체, 예를 들면 키토산, 석시닐 키토산, 카복시메틸키틴, 카복시메틸키토산; 히알우론산 및 이의 유도체; 전분; 알기네이트; 콘드로이틴 설페이트; 알부민; 풀루란 및 카복시메틸 풀루란; 폴리아미노산 및 이의 유도체, 예를 들면 폴리글루탐산, 폴리리신, 폴리아스파르트산, 폴리아스파르타미드; 말레산 무수물 공중합체, 예를 들면 스티렌 말레산 무수물 공중합체, 디비닐에틸 에테르 말레산 무수물 공중합체; 폴리비닐 알콜; 이의 공중합체, 이의 삼원공중합체, 이의 혼합물, 및 상기된 것들의 유도체가 포함된다. 다른 양태에서, 수용성 중합체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 선형, 포크형(forked) 또는 분지형을 포함하는 임의의 구조 형태이다. 추가의 양태에서, 다관능성 중합체 유도체로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 2개의 말단을 가지며 각각의 말단은 동일하거나 상이한 관능 그룹에 결합된 직쇄 중합체가 포함된다.
몇몇 양태에서, 수용성 중합체는 폴리(에틸렌 글리콜) 잔기를 포함한다. 추가의 양태에서, 중합체의 분자량은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약 100 Da 내지 약 100,000 Da 또는 그 이상을 포함하는 광범위한 범위를 갖는다. 추가의 양태에서, 중합체의 분자량은 약 100 Da 내지 약 100,000 Da이며, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약 100,000 Da, 약 95,000 Da, 약 90,000 Da, 약 85,000 Da, 약 80,000 Da, 약 75,000 Da, 약 70,000 Da, 약 65,000 Da, 약 60,000 Da, 약 55,000 Da, 약 50,000 Da, 약 45,000 Da, 약 40,000 Da, 약 35,000 Da, 30,000 Da, 약 25,000 Da, 약 20,000 Da, 약 15,000 Da, 약 10,000 Da, 약 9,000 Da, 약 8,000 Da, 약 7,000 Da, 약 6,000 Da, 약 5,000 Da, 약 4,000 Da, 약 3,000 Da, 약 2,000 Da, 약 1,000 Da, 약 900 Da, 약 800 Da, 약 700 Da, 약 600 Da, 약 500 Da, 약 400 Da, 약 300 Da, 약 200 Da 및 약 100 Da이 포함된다. 몇몇 양태에서, 중합체의 분자량은 약 100 Da 내지 50,000 Da이다. 몇몇 양태에서, 중합체의 분자량은 약 100 Da 내지 40,000 Da이다. 몇몇 양태에서, 중합체의 분자량은 약 1,000 Da 내지 40,000 Da이다. 몇몇 양태에서, 중합체의 분자량은 약 5,000 Da 내지 40,000 Da이다. 몇몇 양태에서, 중합체의 분자량은 약 10,000 Da 내지 40,000 Da이다. 몇몇 양태에서, 폴리(에틸렌 글리콜) 분자는 측쇄 중합체이다. 추가의 양태에서, 측쇄 PEG의 분자량은 약 1,000 Da 내지 약 100,000 Da이며, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약 100,000 Da, 약 95,000 Da, 약 90,000 Da, 약 85,000 Da, 약 80,000 Da, 약 75,000 Da, 약 70,000 Da, 약 65,000 Da, 약 60,000 Da, 약 55,000 Da, 약 50,000 Da, 약 45,000 Da, 약 40,000 Da, 약 35,000 Da, 약 30,000 Da, 약 25,000 Da, 약 20,000 Da, 약 15,000 Da, 약 10,000 Da, 약 9,000 Da, 약 8,000 Da, 약 7,000 Da, 약 6,000 Da, 약 5,000 Da, 약 4,000 Da, 약 3,000 Da, 약 2,000 Da 및 약 1,000 Da이 포함된다. 몇몇 양태에서, 측쇄 PEG의 분자량은 약 1,000 Da 내지 약 50,000 Da이다. 몇몇 양태에서, 측쇄 PEG의 분자량은 약 1,000 Da 내지 약 40,000 Da이다. 몇몇 양태에서, 측쇄 PEG의 분자량은 약 5,000 Da 내지 약 40,000 Da이다. 몇몇 양태에서, 측쇄 PEG의 분자량은 약 5,000 Da 내지 약 20,000 Da이다. 실질적으로 수용성 골격에 대해 앞서 열거된 것들은 총망라된 것이 아니고 예시일 뿐이며, 몇몇 양태에서 상술된 특성을 갖는 중합체성 재료는 본원에 기술된 방법 및 조성물에 사용하기에 적합하다.
당업자는 -T-Rt가 R1 탄두 그룹을 통해 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물에 부착되는 경우, 형성된 테더링 잔기는 R1 탄두 그룹을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 본원에서 사용된 어구 "탄두 그룹을 포함한다"는 화학식 V-a 또는 V-b의 -R1'-T-에 의해 형성된 테더링 잔기가 탄두 그룹으로 치환되거나 또는 테더링 잔기 내에 도입된 탄두 그룹을 갖는다는 것을 의미한다. 예를 들면, -R1'-T-에 의해 형성된 테더링 잔기는 -L-Y 탄두 그룹으로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 그룹은 본원에 기술된 바와 같다. 대안적으로, -R1'-T-에 의해 형성된 테더링 잔기는 테더링 잔기 내에 도입된 탄두 그룹의 적절한 특징을 갖는다. 예를 들면, -R1'-T-에 의해 형성된 테더링 잔기는 하나 이상의 불포화 단위 및 임의의 치환체 및/또는 헤테로원자를 포함하며, 이들은 조합하여 본 발명에 따른 단백질 키나제를 공유적으로 개질시킬 수 있는 잔기를 형성한다. 이러한 -R1-T- 테더링 잔기는 아래에 도시된다.
몇몇 양태에서, -R1'-T- 테더링 잔기의 메틸렌 단위는 2가의 -L-Y'- 잔기로 대체되어 화학식 V-c의 화합물을 제공한다:
Figure pct00102
상기 화학식 V-c에서, 환 A, 환 B, m, p, Rx, Ry, Rv, W1, W2, T, L, Y' 및 Rt는 각각 상기에서 정의되고 본원의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같고, Y'는 상기에서 정의되고 본원의 부류 및 하위부류에서 기술된 Y 그룹의 2가 형태이다.
몇몇 양태에서, -R1'-T- 테더링 잔기의 메틸렌 단위는 -L(Y)- 잔기로 대체되어 화학식 V-d의 화합물을 제공한다:
Figure pct00103
상기 화학식 V-d에서, 환 A, 환 B, m, p, Rx, Ry, Rv, W1, W2, T, L, Y 및 Rt는 각각 상기에서 정의되고 본원의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
몇몇 양태에서, 테더링 잔기는 L-Y 잔기로 대체되어 화학식 V-e의 화합물을 제공한다:
Figure pct00104
상기 화학식 V-e에서, 환 A, 환 B, m, p, Rx, Ry, Rv, W1, W2, T, L, Y 및 Rt는 각각 상기에서 정의되고 본원의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 테더링 잔기 -T-는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00105
몇몇 양태에서, 테더링 잔기 -T-는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00106
다른 양태에서, 테더링 잔기 -T-는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00107
다른 특정 양태에서, 테더링 잔기 -T-는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00108
또다른 양태에서, 테더링 잔기 -T-는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00109
몇몇 양태에서, 테더링 잔기 -T-는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00110
몇몇 양태에서, -T-Rt는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00111
다른 양태에서, -T-Rt는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00112
특정 양태에서, -T-Rt는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00113
몇몇 양태에서, 화학식 V, VI 또는 VII의 프로브 화합물은 표 5에 기재된 임의의 화합물로부터 유도된다.
특정 양태에서, 프로브 화합물은 하기 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
다수의 -T-Rt 시약이 시판 중이라는 것을 인지할 것이다. 예를 들면, 테더의 길이가 다른 다수의 비오티닐화제가 예컨대 써모 사이언티픽(Thermo Scientific)으로부터 입수될 수 있다. 이러한 시약으로는 NHS-PEG4-Biotin 및 NHS-PEG12-Biotin이 포함된다.
몇몇 양태에서, 앞서 예시된 것과 유사한 프로브 구조물들은 본원에 기술된 바와 같은 클릭-준비성 억제제 잔기 및 클릭-준비성 -T-Rt 잔기를 사용하여 제조된다.
몇몇 양태에서, 제공된 프로브 화합물은 인산화된 구조의 단백질 키나제를 공유적으로 개질시킨다. 하나의 측면에서, 인산화된 구조의 단백질 키나제는 활성 또는 불활성 형태의 단백질 키나제이다. 특정 양태에서, 인산화된 구조의 단백질 키나제는 활성 형태의 키나제이다. 특정 양태에서, 프로브 화합물은 세포 투과성이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 환자에서 제공된 비가역적 억제제(즉, 화학식 I의 화합물)에 의한 단백질 키나제의 점유율을 결정하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, 상기 비가역적 억제제 화합물의 하나 이상의 용량이 투여된 환자로부터 수득된 하나 이상의 조직, 세포 유형 또는 이의 용해물을 제공하고, 상기 조직, 세포 유형 또는 이의 용해물을 프로브 화합물(즉, 화학식 V, VI 또는 VII)과 접촉시켜 상기 용해물 내에 존재하는 하나 이상의 단백질 키나제를 공유적으로 개질시키고, 상기 프로브 화합물에 의해 공유적으로 개질된 상기 단백질 키나제의 양을 측정하여 상기 화학식 I의 화합물에 의한 단백질 키나제의 점유율을 상기 프로브 화합물에 의한 상기 단백질 키나제의 점유율과 비교하여 결정함을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 추가적으로 화학식 I의 화합물의 용량을 조절하여 단백질 키나제의 점유율을 증가시키는 단계를 포함한다. 다른 특정 양태에서, 상기 방법은 추가적으로 화학식 I의 화합물의 용량을 조절하여 단백질 키나제의 점유율을 감소시키는 단계를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "점유율" 또는 "점유한다"는 단백질 키나제가, 제공된 공유결합 억제제 화합물에 의해 개질되는 정도를 의미한다. 당업자는 단백질 키나제의 목적하는 유효 점유율을 달성할 수 있는 가장 낮은 용량을 투여하는 것이 바람직하다는 것을 인지할 것이다.
몇몇 양태에서, 개질되는 단백질 키나제는 BTK이다. 다른 양태에서, 개질되는 단백질 키나제는 EGFR이다. 특정 양태에서, 단백질 키나제는 JAK이다. 다른 특정 양태에서, 단백질 키나제는 ErbB1, ErbB2, ErbB3 또는 ErbB4 중 하나 이상이다. 또다른 양태에서, 단백질 키나제는 TEK, ITK 또는 BMX이다.
몇몇 양태에서, 프로브 화합물은 점유율이 결정되는 비가역적 억제제를 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 제공된 비가역적 억제제의 효능을 평가하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은, 제공된 비가역적 억제제를 포유동물에게 투여하고, 상기 포유동물로부터 단리된 조직 또는 세포 유형 또는 이의 용해물에 제공된 프로브 화합물을 투여하고, 상기 프로브 화합물의 검측가능한 잔기의 활성을 측정하고, 상기 검측가능한 잔기의 활성을 표준물과 비교함을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 제공된 비가역적 억제제의 약력학을 평가하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은, 제공된 비가역적 억제제를 포유동물에게 투여하고, 상기 포유동물로부터 단리된 하나 이상의 세포 유형 또는 이의 용해물에 본원에 제시된 프로브 화합물을 투여하고, 상기 프로브 화합물의 검측가능한 잔기의 활성을 상기 억제제 투여 후 상이한 시점들에서 측정함을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 단백질 키나제를 시험관 내에서 표지시키는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 상기 단백질 키나제를 본원에 기술된 프로브 화합물과 접촉시킴을 포함한다. 하나의 양태에서, 상기 접촉 단계는 상기 단백질 키나제를 본원에 제시된 프로브 화합물과 함께 항온처리함을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 단백질 키나제를 시험관 내에서 표지시키는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 상기 단백질 키나제를 발현시키는 하나 이상의 세포 또는 조직 또는 이의 용해물을 본원에 기술된 프로브 화합물과 접촉시킴을 포함한다.
다른 특정 양태에서, 본 발명은 표지된 단백질 키나제를 검출하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, 본원에 기술된 프로브 화합물에 의해 표지된 단백질 키나제를 포함하는 단백질을 전기영동에 의해 분리시키고, 상기 프로브 화합물을 형광에 의해 검출함을 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 시험관 내에서 제공된 비가역적 억제제의 약력학을 평가하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, 상기 제공된 비가역적 억제제를 표적 단백질 키나제와 함께 항온처리하고, 상기 표적 단백질 키나제에 본원에 제시된 프로브 화합물을 첨가하고, 상기 프로브 화합물에 의해 개질된 표적의 양을 측정함을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 프로브 화합물은 아비딘, 스트렙타비딘, 뉴트라비딘 또는 캅타비딘에 결합함으로써 검출된다.
몇몇 양태에서, 상기 프로브는 웨스턴 블롯(Western blot)에 의해 검출된다. 다른 양태에서, 상기 프로브는 ELISA에 의해 검출된다. 특정 양태에서, 상기 프로브는 유세포분석에 의해 검출된다.
다른 양태에서, 본 발명은 비가역적 억제제로 키놈(kinome)을 프로브하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, 하나 이상의 세포 유형 또는 이의 용해물을 비오티닐화된 프로브 화합물과 함께 항온처리하여 비오틴 잔기로 개질된 단백질을 생성하고, 상기 단백질을 분해시키고, 아비딘 또는 이의 동족체로 포집하고, 다차원 LC-MS-MS를 수행하여 상기 프로브 화합물에 의해 개질된 단백질 키나제 및 상기 키나제의 내전(adduction) 부위를 동정함을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 세포에서의 단백질 합성을 측정하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, 세포를 표적 단백질의 비가역적 억제제와 함께 항온처리하고, 상기 세포의 용해물을 특정 시점에서 형성하고, 상기 세포 용해물을 본 발명의 프로브 화합물과 함께 항온처리하여 연장된 시간에 걸쳐 유리 단백질의 출현을 측정함을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 표적 단백질 키나제의 점유율을 최대화하기 위한 투약 계획을 결정하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 제공된 화학식 I의 비가역적 억제제가 투여된 포유동물로부터 단리된 하나 이상의 세포 유형 또는 이의 용해물(예를 들면, 비장세포, 말초 B-세포, 전혈, 림프절, 장 조직 또는 기타 조직으로부터 유래됨)을 분석함을 포함하고, 상기 분석 단계는 상기 하나 이상의 조직, 세포 유형 또는 이의 용해물을 제공된 프로브 화합물과 접촉시키고, 상기 프로브 화합물에 의해 공유적으로 개질된 단백질 키나제의 양을 측정함을 포함한다.
실시예
하기 실시예에서 기술된 바와 같이, 특정 예시 양태에서, 화합물들은 하기 일반적 절차에 따라 제조된다. 일반적 방법은 본 발명의 특정 화합물의 합성을 기술하고 있지만, 하기 일반적 방법 및 당업자에게 공지된 기타 방법들은 본원에 기술된 바와 같은 모든 화합물 및 이들 화합물들의 각각의 하위부류 및 종들에 적용될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
실시예 1
반응식 1a
화학식 II-a의 화합물의 합성
Figure pct00118
(6-클로로-피리미딘-4-일)-(3-브로모-페닐)-아민의 합성
에탄올(40㎖) 중의 4,6-디클로로피리미딘(5g, 33.6mmol), 3-브로모아닐린(5.8g, 33.7mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(5.2g, 40.2mmol)의 용액을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 혼합물을 교반하는 동안 디에틸에테르(35㎖)를 첨가하였다. 생성물을 침전시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 밝은 색의 고체 5.9g(수율 62%)을 수득하였다. MS (m/z): MH+ = 284, 286, 288.
3-[6-(3-브로모페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-페닐아민의 합성
n-BuOH 3㎖ 중의 (6-클로로-피리미딘-4-일)-(3-브로모-페닐)-아민(300㎎, 1.1mmol) 및 벤젠-1,3-디아민(300㎎, 2.75mmol)의 혼합물을 밀폐된 관에서 16시간 동안 150℃로 가열하였다. 용매를 진공 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 EtOAc/DCM 용매계로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 255㎎(수율 65%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): MH+ = 356, 358.
하기 화합물들은 반응식 1a 및 상기 실시예에서 기술된 것과 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다:
(a) 3-브로모아닐린 및 벤젠-1,4-디아민으로부터 4-[6-(3-브로모페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민을 수득하였다: MS (m/z): MH+ = 356, 358.
(b) 3-클로로-4-플루오로아닐린 및 벤젠-1,3-디아민으로부터 3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민(화학식 IR-4의 화합물)을 수득하였다. MS (m/z): MH+ = 330, 332.
(c) 3-메틸아닐린 및 벤젠-1,3-디아민으로부터 3-[6-(3-메틸페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민(화학식 IR-5의 화합물)을 수득하였다. MS (m/z): MH+ = 292.
(d) 3-클로로-4-(3-플루오로페닐)메톡시아닐린 및 벤젠-1,3-디아민으로부터 3-{6-[3-클로로-4-(3-플루오로페닐)메톡시페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}페닐아민(화학식 IR-6의 화합물)을 수득하였다. MS (m/z): MH+ = 436, 438.
(e) 3-브로모아닐린 및 3-에티닐아닐린으로부터 N4-(3-브로모페닐)-N6-(3-에티닐페닐)피리미딘-4,6-디아민(화학식 I-12의 화합물)을 수득하였다.
Figure pct00119
(f) 3-에티닐아닐린으로부터 N4,N6-비스(3-에티닐페닐)피리미딘-4,6-디아민(화학식 I-11의 화합물)을 수득하였다.
Figure pct00120
(g) 4-페녹시아닐린 및 2,6-디아미노피리딘으로부터 2-[6-(4-페녹시페닐)-아미노피리미딘-4-일]아미노-6-아미노피리딘(화학식 IR-11의 화합물)을 수득하였다. MS (m/z): MH+ = 372, 371.
(h) 4-페녹시아닐린 및 1,4-디아미노벤젠으로부터 4-[6-(4-페녹시페닐)아미노-피리미딘-4-일]아미노-아미노벤젠(화학식 IR-14의 화합물)을 수득하였다. MS (m/z): MH+ = 370
실시예 2
반응식 2a
3-(6-일치환된- 또는 이치환된-아미노)피리미딘-4-일아미노)-페닐아민의 합성을 위한 순서 A
Figure pct00121
상기 반응식 2a 및 하기 반응식들에는 BOC 보호 그룹이 기재되어 있지만, 당업자는 다른 아민 보호 그룹들이 본 발명의 화합물의 제조에서 사용되기에 적합하다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 다양한 아민 보호 그룹들이 고려된다.
3급-부틸 3-(6-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐카바메이트의 합성
4,6-디클로로피리미딘(1.5g, 10mmol), 3급-부틸 3-아미노페닐카바메이트(2.1g, 10mmol) 및 트리에틸아민(2.2g, 20mmol)을 에탄올(20㎖) 중에서 혼합하고, 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 제거하였다. 검상의(gummy) 조 생성물을 DCM 20㎖와 혼합하고, 실온에서 교반하여 회백색 고체를 수득하고, 이것을 여과 및 진공 건조시켰다(1.6g, 5mmol). MS (m/z): MH+ = 321, 323.
3급-부틸 3-(6-[N-메틸-N-페닐아미노]피리미딘-4-일아미노)페닐-카바메이트의 합성
3급-부틸 3-(6-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐카바메이트(1.6g, 5mmol) 및 N-메틸아닐린(1.07g, 10mmol)의 혼합물을 밀폐된 관에서 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N NaOH 1㎖ 및 DCM 5㎖와 혼합하고, 30분 동안 교반하고, 생성물을 여과 및 진공 건조시켜 고체 생성물을 수득하였다. MS (m/z): MH+ = 392.
3-[6-(N-메틸-N-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민(화학식 IR-8의 화합물)의 합성
3급-부틸 3-(6-[N-메틸-N-페닐아미노]피리미딘-4-일아미노)페닐카바메이트(1.17g, 3mmol) 및 TFA(DCM 중 50%, 10㎖)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 진공 제거하였다. 조 생성물을 2N NaOH 1㎖ 및 EtOAc 5㎖와 혼합하고, 30분 동안 교반하고, 여과 및 진공 건조시켜 표제 화합물인 회백색 고체 0.65g(75%)을 수득하였다(화학식 IR-8의 화합물). MS (m/z): MH+ = 292.
하기 화합물들은 반응식 2a에서 기술된 것과 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다:
(a) 4-페녹시페닐 아민으로부터 3-[6-(4-페녹시페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민(화학식 IR-7의 화합물)을 수득하였다. MS (m/z): MH+ = 370.
(b) 3-클로로-4-(2-피리딜)메톡시아닐린으로부터 3-{[6-(3-클로로-4-(2-피리딜)메톡시페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민(화학식 IR-9의 화합물)을 수득하였다. MS (m/z): MH+ = 419, 421.
(c) 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐린으로부터 3-[6-(3-클로로-4-{3-플루오로벤질옥시}페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-페닐 아민(화학식 IR-6의 화합물)을 수득하였다. MS (m/z): M+ = 436, 438.
(d) 아닐린으로부터 3-[6-(페닐아미노)-피리미딘-4-일]아미노페닐아민(화학식 IR-15의 화합물)을 수득하였다. MS (m/z): MH+ = 278.
반응식 2b
3-(6-일치환된- 또는 이치환된-아미노피리미딘-4-일)아미노-페닐아민의 합성을 위한 순서 B
Figure pct00122
3-[6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노]-페닐아민(화학식 IR-17의 화합물)의 합성
EtOH(10㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로아닐린(701㎎, 3.69mmol), 디이소프로필에틸아민(0.70㎖, 4.03mmol) 및 4,6-디클로로피리미딘(500㎎, 3.36mmol)의 용액을 85℃의 오일욕에서 5일간 가열하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(2% MeOH / CHCl3) 처리하여 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-클로로피리미딘-4-아민 380㎎(37%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 304, 302. n-BuOH(4㎖) 중의 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-클로로피리미딘-4-아민(0.37g, 1.22mmol) 및 3급-부틸 3-아미노페닐카바메이트(0.28g, 1.35mmol)의 현탁액을 오일욕에서 6시간 동안 120 내지 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축하여 갈색 발포체 0.68g을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 3급-부틸 3-(6-[4-브로모-2-플루오로페닐]아미노피리미딘-4-일)아미노페닐카바메이트 0.16g(28%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): (M + H) 476, 474. 3급-부틸 3-(6-[4-브로모-2-플루오로페닐]아미노피리미딘-4-일)아미노페닐카바메이트(0.15g, 0.32mmol)를 디옥산 중 4M HCl(5㎖)에 흡수시켰다. 수분 후, 백색 고체가 침전되기 시작하였다. 혼합물을 3시간 동안 방치시키고, 회전 증발을 통해 농축하였다. 포화된 수성 중탄산나트륨(5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 수분 동안 초음파 처리하였다. 고체를 여과하여 회수하고, 물(5㎖)로 세척하고, 밤새 진공 건조시켜 3-[6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일-아미노]-페닐아민(화학식 IR-17의 화합물) 0.12g(100%)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (m/z): (M + H) 376, 374.
반응식 2c
3-(6-일치환된- 또는 이치환된-아미노피리미딘-4-일)아미노-N-치환된 페닐아민의 합성
Figure pct00123
3급-부틸 N-3-(6-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐-N-메틸카바메이트의 합성
THF 10㎖ 중의 3급-부틸 3-(6-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐 카바메이트(2.000g, 6.235mmol)의 교반 용액에 0℃에서 N2하에 3급-부틸 메틸 에테르 중 1.0M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(6.23㎖, 6.23mmol)을 적가하였다. 담황색 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 요오도메탄(0.43㎖, 6.892mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 용액을 밤새 실온으로 서서히 승온시키고, 농축한 후, EtOAc와 KH2PO4 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 진공 농축하고, 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 중 2% MeOH) 처리하여 3급-부틸 N-3-(6-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐-N-메틸카바메이트 0.904g을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00124
N-3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐-N-메틸아민(화학식 Int-C의 화합물)의 합성
CH2Cl2 25㎖ 중의 3급-부틸 N-3-(6-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐-N-메틸카바메이트(0.486g, 1.095mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(5㎖)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 N2하에 2시간 동안 교반하고, 농축하고, CHCl3과 10% NH4OH 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하여 N-3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐-N-메틸아민(화학식 Int-C의 화합물) 0.630g을 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 344/346 (M+1, 100/68%). TLC (SiO2, 10% MeOH/CHCl3): Rf 0.44.
실시예 3
반응식 3a
3-(6-일치환된- 또는 이치환된-아미노피리미딘-4-일)아미노-페닐아민의 합성을 위한 순서 B
Figure pct00125
상기 반응식에서, L'은 본원에 정의된 바와 같은 L의 하위집합이며, Y-L'C(O)Cl은 R1이 -L-Y이고 L의 말단 메틸렌 단위가 -NHC(O)-로 대체되어 있는 제공된 화합물의 형성을 유도한다.
N-{3-[6-(3-브로모페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-2-프로펜아미드(화학식 I-1의 화합물)의 합성
THF 5㎖ 중의 3-[6-(3-브로모페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민(250㎎, 0.7mmol) 및 트리에틸아민(180㎎, 1.75mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(80㎎, 0.9mmol)를 첨가하고, 이것을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시켜 제거하고, 조 생성물을 EtOAc/DCM 용매계로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 115㎎(수율 40%)을 밝은 색의 고체로서 수득하였다.
Figure pct00126
하기 화합물들은 반응식 3a에서 기술된 것과 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다:
(a) 4-[6-(3-브로모페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민 및 아크릴로일 클로라이드로부터 N-{4-[6-(3-브로모페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐}-2-프로펜아미드(화학식 I-93의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00127
(b) 3-[6-(3-브로모페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민 및 프로피오닐 클로라이드로부터 N-{3-[6-(3-브로모페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐}-프로피온아미드(화학식 IR-3의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00128
(c) 3-[6-(3-브로모페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민 및 (E)-2-부테노일클로라이드로부터 (E)-N-{3-[6-(3-브로모페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-2-부텐아미드(화학식 I-8의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00129
(d) 3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민(화학식 IR-4의 화합물) 및 아크릴로일 클로라이드로부터 N-{3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐}-2-프로펜아미드(화학식 I-2의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00130
(e) 3-[6-(3-메틸페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민 및 아크릴로일 클로라이드로부터 N-{3-[6-(3-메틸페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐}-2-프로펜아미드(화학식 I-4의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00131
(f) 3-{6-[3-클로로-4-(3-플루오로페닐)메톡시페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}페닐아민(화학식 IR-6의 화합물) 및 아크릴로일 클로라이드로부터 N-{3-[6-(3-클로로-4-(3-플루오로페닐)메톡시페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐}-2-프로펜아미드(화학식 II-6의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00132
Figure pct00133
(g) 4-페녹시페닐 아민으로부터 3-[6-(4-페녹시페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민(화학식 IR-7의 화합물)을 수득하였고, 아크릴로일 클로라이드로부터 N-{3-[6-(4-페녹시페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐}-2 프로펜아미드(화학식 I-13의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00134
(h) 3-[6-(N-메틸-N-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민(화학식 IR-8의 화합물) 및 아크릴로일 클로라이드로부터 N-{3-[6-(N-메틸-N-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐}-2 프로펜아미드(화학식 I-15의 화합물)를 수득하였다: 회백색 고체; 70㎎; 20%;
Figure pct00135
(i) 3-{[6-(3-클로로-4-(2-피리딜)메톡시페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민(화학식 IR-9의 화합물) 및 아크릴로일 클로라이드로부터 N-(3-(6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-프로펜아미드(화학식 I-16의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00136
(j) 3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민(화학식 IR-4의 화합물) 및 1-시아노사이클로프로판카보닐 클로라이드로부터 N-[3-(6-{3-클로로-4-플루오로페닐아미노}피리미딘-4-일)아미노]페닐-1-시아노사이클로프로판카복스아미드(화학식 I-47의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00137
(k) 3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민(화학식 IR-4의 화합물) 및 클로로아세틸 클로라이드로부터 2-클로로-N-{3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-아세트아미드(화학식 I-49의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00138
Figure pct00139
(l) 3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노피리미딘-4-일]아미노페닐아민(화학식 IR-4의 화합물) 및 2-클로로프로피오닐 클로라이드로부터 2-클로로-N-[3-(6-{3-클로로-4-플루오로페닐}아미노피리미딘-4-일)아미노페닐]프로피온아미드(화학식 I-50의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00140
(m) 3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노]페닐아민(화학식 IR-4의 화합물) 및 1-트리플루오로메틸사이클로프로판카보닐 클로라이드로부터 N-[3-(6-{3-클로로-4-플루오로페닐}아미노피리미딘-4-일)아미노페닐]-1-트리플루오로메틸사이클로프로판카복스아미드(화학식 I-51의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00141
(n) N-3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐-N-메틸아민(화학식 Int-D의 화합물) 및 아크릴로일 클로라이드로부터 N-3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일]아미노페닐-N-메틸-2-프로펜아미드(화학식 I-53의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00142
(o) 3-[6-(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노피리미딘-4-일]아미노페닐 아민(화학식 IR-17의 화합물) 및 아크릴로일 클로라이드로부터 N-3-[6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일]아미노페닐]-2-프로펜아미드(화학식 I-55의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00143
(p) 2-[6-(4-페녹시페닐)아미노-피리미딘-4-일]아미노-6-아미노피리딘(화학식 IR-11의 화합물) 및 아크릴로일 클로라이드로부터 N-6-[6-(4-페녹시페닐)아미노-피리미딘-4-일)]아미노피리딘-2-일프로펜아미드(화학식 I-63의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00144
(q) 2-[6-(3-메틸페녹시)-피리미딘-4-일]아미노-6-아미노피리딘(화학식 IR-12의 화합물) 및 아크릴로일 클로라이드로부터 N-6-[6-(3-메틸페녹시)-피리미딘-4-일)]아미노피리딘-2-일프로펜아미드(화학식 I-65의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00145
(r) 2-[6-(4-페녹시페녹시)-피리미딘-4-일]아미노-6-아미노피리딘(화학식 IR-13의 화합물) 및 아크릴로일 클로라이드로부터 N-6-[6-(4-페녹시페녹시)-피리미딘-4-일)]아미노피리딘-2-일}프로펜아미드(화학식 I-66의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00146
(s) 3-[6-(페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민(화학식 IR-15의 화합물) 및 아크릴로일 클로라이드로부터 N-3-[6-(페닐아미노)-피리미딘-4-일]아미노페닐프로펜아미드(화학식 I-67의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00147
실시예 4
반응식 4a
N-3-(6-일치환된 또는 이치환된-아미노피리미딘-4-일)아미노-N-일치환된 또는 치환되지 않은-페닐-4-아미노-치환된-2-부텐아미드의 합성을 위한 순서 A
Figure pct00148
반응식 4b
N-3-(6-일치환된 또는 이치환된-아미노피리미딘-4-일)아미노-N-일치환된 또는 치환되지 않은-페닐-4-아미노-치환된-2-부텐아미드의 합성을 위한 순서 B
Figure pct00149
(E)-N-(3-(6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 I-19의 화합물)의 합성
3-{[6-(3-클로로-4-(2-피리딜)메톡시페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민(화학식 IR-9의 화합물)을 N-메틸피롤리디논(1.2㎖)에 용해시키고, 이것을 아세토니트릴 중의 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일 클로라이드 하이드로클로라이드의 빙냉 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 빙욕에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 pH가 9를 초과하도록 중탄산나트륨을 첨가하였다. 형성된 오일을 EtOAc(3×25㎖)로 추출하였다. 재료의 일부는 불용성이었으며, 이것을 한쪽에 놓아두었다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 여과 및 증발시켜 암적색 오일을 수득하였다. TLC[SiO2, CHCl3:MeOH/NH4OH (8:1) 19:1]에 의해 확인된 바와 같이 오일들은 둘 다 실질적 양의 생성물을 함유하였다. 오일들을 합하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 실리카 겔(25×300㎜)에 의해 먼저 5% 메탄올/수산화암모늄(8/1)으로 용리하여 비극성 불순물을 제거한 후 10% 메탄올/수산화암모늄(8/1)으로 생성물 59㎎을 용리함으로써 정제를 행하였다. 시료를 10% 메탄올/수산화암모늄(8/1)으로 용리하는 2차 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 실리카 겔(25×250㎜)에 의해 추가 정제하여 표제 화합물(16.3㎎, 0.03mmol, 수율 6.4%)을 수득하였다.
Figure pct00150
HPLC: tR = 5.15분, 97.5% (YMC-Pack ODS-A 4.6x100mm, 5.5분에 걸쳐 80% 물/20% 아세토니트릴 -> 5% 물/95% 아세토니트릴, 9분까지 유지함).
(E)-N-3-(6-[3-메틸페닐]아미노피리미딘-4-일)아미노페닐-4-브로모-2-부텐아미드(화학식 Int-D의 화합물)의 합성
0℃에서 질소 분위기하에 THF 5㎖ 중의 4-브로모-부트-2-엔산(0.72g) 및 트리에틸아민(0.61㎖, 4.38mmol)의 교반 용액에 이소-부틸 클로로포르메이트(0.56㎖, 4.32mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, THF 50㎖ 중의 N-(3-아미노-페닐)-N'-3-메틸페닐아미노-피리미딘-4,6-디아민(1.015g, 3.483mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 승온시켰다. 시료를 농축한 후, EtOAc와 NaHCO3 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 수득된 갈색 발포성 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공 건조시켜 조대한 (E)-N-3-(6-[3-메틸페닐]아미노피리미딘-4-일)아미노페닐-4-브로모-2-부텐아미드(화학식 Int-D의 화합물) 0.960g을 벽돌 갈색의 고체로서 수득하였다. MS (m/z): (M+1) 438/440 (71/75%).
(E)-N-3-(6-[3-메틸페닐]아미노피리미딘-4-일)아미노페닐-4-(메틸-프로프-2-이닐)아미노-2-부텐아미드(화학식 I-58의 화합물)의 합성
0℃에서 N2하에 THF 10㎖ 중의 N-[3-(6-{3-메틸페닐}아미노-피리미딘-4-일아미노)-4-브로모-2-부텐아미드(화학식 Int-D의 화합물)(0.492g, 1.122mmol) 및 트리에틸아민(0.20㎖, 1.44mmol)의 교반 용액에 (시린지를 통해) N-메틸-프로파르길아민(0.11㎖, 1.173mmol)을 첨가하였다. 용액을 밤새 실온으로 승온시키고, 농축한 후, EtOAc와 NaHCO3 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 10% MeOH/CHCl3) 처리하여 (E)-N-3-(6-[3-메틸페닐]아미노피리미딘-4-일)아미노페닐-4-(메틸-프로프-2-이닐)아미노-2-부텐아미드(화학식 I-58의 화합물) 0.110g을 수득하였다.
Figure pct00151
(E)-N-3-(6-[3-메틸페닐]아미노피리미딘-4-일)아미노페닐-4-피페라지닐-2-부텐아미드(화학식 I-57의 화합물)의 합성
0℃에서 N2하에 THF 10㎖ 중의 N-[3-(6-{3-메틸페닐}아미노-피리미딘-4-일아미노)-4-브로모-2-부텐아미드(화학식 Int-D의 화합물)(2.15g, 4.91mmol) 및 트리에틸아민(0.86㎖, 6.17mmol)의 교반 용액에 THF 10㎖ 중의 1-Boc-피페라진(0.92g, 4.91mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 밤새 실온으로 승온시키고, 농축한 후, EtOAc와 NaHCO3 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하여 4-{3-[3-(6-{3-메틸페닐}아미노-피리미딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-알릴}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 2.76g을 검상의 갈색 고체로서 수득하였다. 이 재료를 CH2Cl2 100㎖에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 20㎖를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 N2하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, NaHCO3 포화 용액으로 염기성화하고, EtOAc(2x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피[실리카 겔, 5% MeOH/CHCl3(500㎖)->1% NH4OH-10% MeOH/CHCl3] 처리하여 (E)-N-3-(6-[3-메틸페닐]아미노피리미딘-4-일)아미노페닐-4-피페라지닐-2-부텐아미드(화학식 I-57의 화합물) 0.404g을 수득하였다.
Figure pct00152
하기 화합물들은 상기 반응식 4a에서 기술된 것과 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다:
(a) 3-(6-[3-클로로-4-{3-플루오로벤질옥시}]페닐아미노-피리미딘-4-일)아미노페닐아민(화학식 IR-6의 화합물) 및 4-디메틸아미노-2-부테노일 클로라이드로부터 (E)-N-3-([6-(3-클로로-4-{3-플루오로벤질옥시}페닐아미노)-피리미딘-4-일)아미노페닐-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 I-46의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00153
(b) 3-[6-(3-메틸페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민(화학식 IR-5의 화합물) 및 4-(디메틸아미노)-2-부테노일 클로라이드로부터 (E)-N-{3-[6-(3-메틸페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐}-4-디메틸아미노-2-부텐아미드(화학식 I-17의 화합물)를 수득하였다. MS (m/z): MH+ = 403.
(c) 3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민(화학식 IR-4의 화합물) 및 4-(디메틸아미노)-2-부테노일 클로라이드로부터 (E)-N-{3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐}-4-디메틸아미노-2-부텐아미드(화학식 I-18의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00154
(d) N-3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐-N-메틸아민(화학식 Int-C의 화합물) 및 4-디메틸아미노-2-부테노일 클로라이드로부터 (E)-N-(3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐-N-메틸-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 I-48의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00155
(e) 3-[6-(4-페녹시페닐아미노)-피리미딘-4-일]아미노페닐아민(화학식 IR-7의 화합물) 및 4-디메틸아미노-2-부테노일 클로라이드로부터 (E)-N-3-[6-(4-페녹시페닐)아미노-피리미딘-4-일]아미노페닐-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 I-62의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00156
실시예 5
반응식 5a
N-{3-[6-(아릴아미노)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-에텐설폰아미드의 합성
Figure pct00157
상기 반응식에서, L'은 본원에 정의된 바와 같은 L의 하위집합이며, Y-L'SO2Cl은 R1이 -L-Y이고 L의 말단 메틸렌 단위가 -NHSO2-로 대체되어 있는 제공된 화합물의 형성을 유도한다.
N-{3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐}-에텐설폰아미드(화학식 I-3의 화합물)의 합성
THF 10㎖ 중의 3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민(화학식 IR-4의 화합물)(300㎎, 0.9mmol) 및 트리에틸아민(500㎎, 5mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 2-클로로에탄설포닐 클로라이드(360㎎, 2.25mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 조 생성물을 EtOAc/헵탄 용매계로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물인 갈색 고체 35㎎(9%)을 수득하였다. MS(m/z): MH+ = 420. 422.
Figure pct00158
하기 화합물들은 반응식 5a와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다:
(a) 3-{6-[3-클로로-4-(3-플루오로페닐)메톡시페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}페닐아민(화학식 IR-6의 화합물)으로부터 N-{3-[6-(3-클로로-4-(3-플루오로페닐)메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐}-에텐설폰아미드(화학식 I-7의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00159
(b) 3-[6-(3-메틸페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐아민(화학식 IR-5의 화합물)으로부터 N-{3-[6-(3-메틸페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐}-에텐설폰아미드(화학식 II-5의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00160
실시예 6
반응식 6a
N 2 -아세틸화 6-(6-일치환된 또는 이치환된-아미노피리미딘-4-일)아미노-2-아미노피리딘의 합성
Figure pct00161
N-(6-클로로-피리미딘-4-일)-피리딘-2,6-디아민의 합성
n-부탄올 15㎖ 중의 2,6-디아미노피리딘(1.530g, 14.020mmol) 및 4,6-디클로로피리미딘(2.610g, 17.519mmol)의 혼합물을 밀폐된 바이알에서 72시간 동안 100℃로 가열하였다. 암갈색 시료를 냉각시키고 농축하여 대부분의 n-부탄올을 제거한 후, EtOAc와 NaHCO3 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유화액이 형성되었고, 시료를 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하고, 층들을 분리시켰다. 유기 추출물을 포화된 KH2PO4 및 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하여 갈색의 오일상 고체를 수득하였다. 시료를 CH2Cl2 50㎖에 현탁시키고, 냉각시키고, 여과하여 N-(6-클로로-피리미딘-4-일)-피리딘-2,6-디아민 1.017g을 황색-오렌지색 고체로서 수득하였다. MS (ES)(m/z) 222/224 (M+1, 100/63%). TLC (SiO2, 50% EtOAc/헥산): Rf 0.33.
N-(6-아미노-피리딘-2-일)-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)-피리미딘-4,6-디아민(화학식 Int-E의 화합물)의 합성
n-부탄올 10㎖ 중의 N-(6-클로로-피리미딘-4-일)-피리딘-2,6-디아민(1.000g, 4.512mmol) 및 3-클로로-4-플루오로아닐린(1.380mmol)의 혼합물을 밀폐된 바이알에서 24시간 동안 120℃로 가열하였다. 시료를 냉각시키고, 농축하여 대부분의 n-부탄올을 제거한 후, EtOAc 및 NaHCO3 포화 용액으로 희석시켰다. 시료를 실온에서 30분 동안 교반하고 여과하였다. 고체를 새로운 EtOAc 및 물로 세척하고 진공 건조시켜 N-(6-아미노-피리딘-2-일)-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)-피리미딘-4,6-디아민(화학식 Int-E의 화합물) 1.063g을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES)(m/z) 331/333 (M+1, 100/65%). TLC (SiO2, 10% MeOH/CHCl3): Rf 0.25.
(E)-N-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노피리딘-2-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 I-52의 화합물)의 합성
0℃에서 N2하에 DMF 5방울을 함유하는 THF 15㎖ 중의 4-디메틸아미노-부트-2-엔산 하이드로클로라이드(0.500g, 3.019mmol)의 교반 현탁액에 (시린지를 통해) 옥살릴 클로라이드(0.28㎖, 3.210mmol)를 적가하였다. 기체 형성이 즉시 시작되었다. 시료를 0℃에서 약 30분, 실온에서 약 2시간 동안 교반하고, 0℃로 다시 냉각시킨 후, THF 15㎖ 및 NMP 3㎖ 중의 N-(6-아미노-피리딘-2-일)-N'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4,6-디아민(화학식 Int-E의 화합물)(0.500g, 1.512mmol)의 용액을 적가 처리하였다. 빙욕을 제거하고, 시료를 실온에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc와 NaHCO3 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc(약 25㎖)에 현탁시키고, 실온에서 약 12시간 동안 교반하고, 여과 및 진공 건조시켜 (E)-N-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노피리딘-2-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 I-52의 화합물) 0.459g(69%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00162
Figure pct00163
실시예 7
반응식 7a
N-아세틸화 3-(6-일치환된 또는 이치환된-아미노피리미딘-4-일)아미노-일치환된-페닐아민의 합성
Figure pct00164
N-(5-아미노-2-메틸페닐)-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)-피리미딘-4,6-디아민(화학식 Int-F의 화합물)의 합성
n-부탄올 10㎖ 중의 4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-클로로피리미딘-4-일아민(화학식 IR-4의 화합물)(1.2g, 4.6mmol), 2-메틸-5-니트로아닐린(0.85g, 5.5mmol) 및 농축 HCl 1㎖의 혼합물을 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 교반하면서 EtOAc 5㎖를 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전된 담황색 생성물을 여과 및 진공 건조시켜 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N'-(2-메틸-5-니트로페닐)피리미딘-4,6-디아민을 수득하였다. MS (APCI)(m/z): 374/376 (M+1). HOAc 5㎖ 및 MeOH 2㎖ 중의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N'-(2-메틸-5-니트로페닐)피리미딘-4,6-디아민(0.55g, 1.5mmol) 및 철 분말(35메쉬, 0.5g, 5당량)의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공 제거하고, 짙은 색의 잔류물을 CH2Cl2 150㎖ 및 K2CO3 포화 용액 15㎖와 혼합하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축한 후, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, MeOH/NH4OH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘-4,6-디아민(화학식 Int-F의 화합물) 0.115g을 밝은 색의 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 344/346 (M+1).
상술된 것과 실질적으로 유사한 방식으로, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-클로로피리미딘 및 2-메톡시-5-니트로아닐린으로부터 N-(5-아미노-2-메톡시페닐)-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘-4,6-디아민(화학식 Int-G)을 수득하였다. MS (m/z): 360/362 (M+1).
(E)-N-[3-(6-{3-클로로-4-플루오로페닐}아미노-피리미딘-4-일아미노)-4-메틸페닐]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 I-54의 화합물)의 합성
N-(5-아미노-2-메틸페닐)-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘-4,6-디아민(화학식 Int-F의 화합물) 및 4-디메틸아미노-2-부테노일 클로라이드를 반응식 4a에 기술된 것과 유사한 방식으로 배합하여 (E)-N-[3-(6-{3-클로로-4-플루오로페닐}아미노-피리미딘-4-일아미노)-4-메틸페닐]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 I-54의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00165
화학식 I-54의 화합물의 합성에서 기술된 것과 실질적으로 유사한 방식으로, N-(5-아미노-2-메톡시페닐)-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘-4,6-디아민(화학식 Int-G의 화합물) 및 4-디메틸아미노-2-부테노일 클로라이드로부터 (E)-N-[3-(6-[3-클로로-4-플루오로페닐)-아미노피리미딘-4-일아미노-4-메톡시페닐]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 I-59의 화합물)를 수득하였다.
Figure pct00166
실시예 8
2-[6-(3-메틸페녹시)-피리미딘-4-일]아미노-6-아미노피리딘(화학식 IR-12의 화합물)의 합성
n-부탄올 15㎖ 중의 2,6-디아미노피리딘(1.530g, 14.020mmol) 및 4,6-디클로로피리미딘(2.610g, 17.519mmol)의 혼합물을 밀폐된 바이알에서 72시간 동안 100℃로 가열하였다. 암갈색 시료를 냉각시키고, 감압 농축하여 대부분의 n-부탄올을 제거하였다. 이후, 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유화액이 형성되었고, 시료를 셀라이드 패드를 통해 여과하고, 층들을 분리시켰다. 유기 추출물을 KH2PO4 포화 용액 및 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하여 갈색의 오일상 고체를 수득하였다. 시료를 CH2Cl2 약 50㎖에 현탁시키고, 냉각시키고, 여과하여 N-(6-클로로-피리미딘-4-일)-피리딘-2,6-디아민 1.017g(36%)을 황색-오렌지색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 222/224 (M+1, 100/63%). DMF(1㎖) 중의 N-(6-클로로-피리미딘-4-일)-피리딘-2,6-디아민(100㎎, 0.45mmol)의 용액에 3-메틸페놀(88㎎, 0.8mmol) 및 무수 K2CO3(93㎎, 0.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 145℃로 가열하였다. 이후, 이것을 냉각시키고, DMF를 감압 제거하여 황색의 검상 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc(20㎖)에 흡수시키고, 물(5㎖)과 염수(5㎖)로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후 감압 농축하여 황색의 검을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, EtOAc/헥산, 5/5)로 추가 정제하여 2-[6-(3-메틸페녹시)-피리미딘-4-일]아미노-6-아미노피리딘(화학식 IR-12의 화합물) 100㎎을 담황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 294 (M+H).
하기 화합물들은 상술된 절차와 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다:
(a) 4-페녹시페놀 및 2,6-디아미노피리딘으로부터 2-[6-(4-페녹시페녹시)-피리미딘-4-일]아미노-6-아미노피리딘(화학식 IR-13의 화합물)을 수득하였다. MS (m/z): MH+ = 372.
(b) 4-니트로페놀 및 1,3-디아미노벤젠으로부터 3-[6-(4-니트로페녹시)-피리미딘-4-일]아미노-아미노벤젠(화학식 IR-16의 화합물)을 수득하였다. MS (m/z): MH+ = 324
실시예 9
N-3-[6-(3-에티닐페닐아미노)-피리미딘-4-일]아미노페닐-2-프로펜아미드(화학식 I-68)의 합성
N2하에 건조 DMF(4.0㎖) 중의 화학식 IR-1의 화합물(150㎎, 0.42mmol)의 교반 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(14.7㎎, 0.021mmol), CuI(3.9㎎, 0.021mmol), PPh3(22.07㎎, 0.08mmol) 및 디에틸아민(94.8㎎, 6.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 N2로 퍼징하고, 트리메틸실릴아세틸렌(45.5㎎, 0.46mmol)을 첨가한 후, 이것을 120℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 5㎖로 희석시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 물, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 감압 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, MeOH/CHCl3, 1/99)로 정제하여 갈색 고체 100㎎을 수득하였다. 무수 K2CO3(73.9㎎, 0.53mmol)을 함유하는 건조 메탄올 2㎖ 중의 상기 재료의 용액을 질소 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 잔류물을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 230-400, MeOH/CHCl3, 1/99)로 추가 정제하여 담갈색 고체 70㎎을 수득하였다. 0℃에서 NMP(1.0㎖) 중의 상기 재료의 교반 용액에 아크릴로일 클로라이드(105㎎, 1.16mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 10% NaHCO3 용액으로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 물과 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 수득된 잔류물을 분취용 HPLC로 추가 정제하여 N-3-[6-(3-에티닐페닐)아미노피리미딘-4-일]아미노-페닐-2-프로펜아미드(화학식 I-68의 화합물) 8㎎을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00167
실시예 10
N-3-[6-(4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-카보닐]아미노)페녹시 피리미딘-4-일]아미노페닐클로로아세트아미드(화학식 I-69의 화합물)의 합성
단계 1:
THF(10㎖) 중의 3-[6-(4-니트로페녹시)-피리미딘-4-일]아미노-아미노벤젠(화학식 IR-16의 화합물)(650㎎, 2.01mmol)의 용액에 N2 분위기에서 Et3N(305㎎, 3.01mmol) 및 (Boc)2O(525㎎, 2.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 60℃로 추가로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 용매를 진공 제거한 후 잔류물이 수득되었다. 잔류물을 EtOAc(10㎖)에 용해시켰다. EtOAc 추출물을 물(5㎖)과 염수(2㎖)로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, CHCl3/MeOH, 9/1)로 정제하여 Boc 유도체 400㎎을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
단계 1로부터의 재료를 MeOH(8㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C(40㎎)를 N2 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르(Parr) 장치에서 수소화하였다(H2, 3Kg, 실온, 16시간). 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 용매를 감압 제거하여 아민 250㎎을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
0℃에서 질소 분위기하에 톨루엔 10㎖ 중의 4-클로로-3-트리플루오로메틸아닐린 24㎎을 톨루엔 중 20% 포스겐 용액 0.08㎖와 반응시켜 제조한 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트의 톨루엔 용액을 단계 2로부터의 재료에 첨가한 후, Et3N(0.07㎖)을 첨가하고, 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 아민과 이소시아네이트의 반응 혼합물을 추가로 4시간 동안 110℃로 가열한 후, 물(1㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(2×20㎖)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 물(5㎖)과 염수(2㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후 진공 농축하여 잔류물을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 230-400, 헥산/EtOAc, 9/1)로 정제하여 Boc/우레아 중간체 20㎎을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
0℃에서 CH2Cl2(2㎖) 중의 상기 중간체 45㎎의 용액에 N2 분위기하에 TFA(0.01㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 10% NaHCO3 용액(1㎖) 및 염수(1㎖)로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 감압 농축하여 아민/우레아 중간체 25㎎을 갈색빛이 도는 고체로서 수득하였다.
단계 5:
0℃에서 N2 분위기하에 THF(2㎖) 및 Et3N(10㎎, 0.1mmol) 중 단계 4로부터의 아민/우레아 중간체(45㎎, 0.05mmol)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드(55㎎, 0.1mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 실온이 되게 하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 EtOAc(4㎖)와 물(1㎖) 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 분리시키고, 염수(2㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후 감압 농축하여 잔류물을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 230-400, CHCl3/MeOH, 9/1)로 추가 정제하여 N-3-[6-(4-[4-[[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카보닐]아미노]페녹시]페닐]아미노-피리미딘-4-일]아미노페닐클로로아세트아미드(화학식 I-69의 화합물)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00168
실시예 11
(E)-N-3-(6-[3-메틸페닐아미노]-피리미딘-4-일)아미노페닐-4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-부텐아미드(화학식 I-60의 화합물)의 합성
0℃에서 N2하에 THF 10㎖ 중의 (E)-N-3-(6-[3-메틸페닐]아미노피리미딘-4-일)아미노페닐-4-피페라지닐-2-부텐아미드(화학식 I-57의 화합물)(0.291g, 0.655mmol) 및 트리에틸아민(0.14㎖, 1.004mmol)의 교반 용액에 (시린지를 통해) 아세틸 클로라이드(0.05㎖, 0.70mmol)를 첨가하였다. 시료를 밤새 실온으로 승온시키고, 농축한 후, EtOAc와 NaHCO3 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하고, 크로마토그래피(실리카 겔, 1% NH4OH-10% MeOH/CHCl3) 처리하여 (E)-N-3-(6-[3-메틸페닐]아미노피리미딘-4-일)아미노페닐-4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-부텐아미드(화학식 I-60의 화합물)인 백색 고체 0.0705g을 수득하였다.
Figure pct00169
실시예 12
(E)-N-(3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]페닐-N-메틸-4-(디메틸-d6-아미노)부트-2-엔아미드(화학식 I-61의 화합물)의 합성
0℃에서 질소 분위기하에 THF 3㎖ 중의 4-브로모-부트-2-엔산(0.28g) 및 트리에틸아민(0.25㎖)의 교반 용액에 이소-부틸 클로로포르메이트(0.22㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, THF 50㎖ 중의 3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노피리미딘-4-일]아미노페닐아민(화학식 IR-4의 화합물)(0.46g)의 용액을 적가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 승온시켰다. 시료를 농축한 후, EtOAc와 NaHCO3 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 수득된 갈색의 발포성 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜 (E)-N-3-(6-[3-클로로-4-플루오로페닐아미노]피리미딘-4-일아미노페닐-4-브로모-2-부텐아미드(화학식 Int-E의 화합물) 0.378g을 수득하였다. MS (m/z): 480, 478, 476 (25/100/80%). 0℃에서 N2하에 THF 10㎖ 중의 화학식 Int-E의 화합물(0.378g, 0.794mmol) 및 트리에틸아민(0.28㎖, 2.01mmol)의 교반 용액에 디메틸-d6-아민 하이드로클로라이드(0.070g, 0.799mmol)를 한 번에 첨가하였다. 시료를 밤새 실온으로 승온시킨 후, EtOAc와 NaHCO3 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 1% NH4OH-10% MeOH/CHCl3) 처리하여 (E)-N-(3-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-일]아미노페닐-4-(디메틸-d6-아미노)부트-2-엔아미드(화학식 I-61의 화합물)인 황갈색 고체 0.0582g(16%)을 수득하였다.
Figure pct00170
Figure pct00171
실시예 13
상기 반응식 4a에 기술된 것과 실질적으로 유사한 방식으로 화학식 I-80의 화합물을 제조하였다:
Figure pct00172
4-[6-(4-페녹시페닐)아미노-피리미딘-4-일]아미노-아미노벤젠(화학식 IR-14의 화합물) 및 아크릴로일 클로라이드로부터 N-4-[6-(4-페녹시페닐)아미노-피리미딘-4-일]아미노페닐프로펜아미드(화학식 I-80의 화합물)인 회백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm: 5.73 (dd, J = 1.6 & 10.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 2 & 16.8 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 10 & 16.8 Hz, 1H), 6.95-6.70 (m, 4H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.55-7.61 (m, 4H), 8.23 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); LCMS: m/e 423.8 (M+).
실시예 14
반응식 14a
Figure pct00173
N-6-(6-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)아크릴아미드(화학식 I-72의 화합물)의 합성
단계 1:
n-BuOH(25㎖) 중의 N2-(6-클로로피리미딘-4-일)피리딘-2,6-디아민(화학식 1의 화합물)(0.25g, 1.1mmol) 및 아닐린(화학식 2의 화합물)(0.16g, 1.7mmol)의 용액을 압력관에서 12시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(35㎖)에 용해시키고, 10% 중탄산나트륨 용액(20㎖), 물(20㎖) 및 포화 염수(20㎖)로 연속적으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하여 잔류물을 수득하고, 이것을 디에틸 에테르로 연화시켜 N4-(6-아미노피리딘-2-일)-N6-페닐피리미딘-4,6-디아민(화학식 3의 화합물)(260㎎, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
NMP(10㎖) 중의 화학식 3의 화합물(0.2g, 0.7mmol)의 교반 용액에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(0.097g, 1mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반한 후, 1.5시간 동안 실온으로 승온시켰다. 이것을 10% 중탄산나트륨 용액(4㎖)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2×35㎖)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 물(20㎖) 및 포화 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 석유 에테르/EtOAc: 90/10)로 추가 정제하여 N-6-(6-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)아크릴아미드(화학식 I-72의 화합물)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00174
실시예 15
반응식 15a
Figure pct00175
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(6-(6-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드(화학식 I-73의 화합물)의 합성
N2하에 아세토니트릴(20㎖) 및 DMF(0.05㎖)의 교반 용액에 N,N-디메틸아미노 크로톤산 하이드로클로라이드(0.47g, 2.8mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 이 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(0.44g, 3.5mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 유지시켰다. 이것을 실온으로 승온시키고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 이후, 이것을 5분 동안 40℃로 가열하고, 다시 실온이 되게 하고, 10분 동안 교반하여 밝은 녹색빛이 도는 디메틸아미노크로토닐 클로라이드 용액을 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다. NMP(10㎖) 중의 N4-(6-아미노피리딘-2-일)-N6-페닐피리미딘-4,6-디아민(0.2g, 0.7mmol)의 교반 용액에 0℃에서 N2 분위기하에 디메틸아미노크로토닐 클로라이드 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 유지시키고, 실온으로 승온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액(1㎖)으로 켄칭시키고, EtOAc(2×35㎖)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(20㎖)과 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 생성물은 4-6% 메탄올/클로로포름에서 용리되었다)로 정제하여 (E)-4-(디메틸아미노)-N-(6-(6-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드(화학식 I-73의 화합물)를 황색빛이 도는 고체로서 수득하였다.
Figure pct00176
실시예 16
반응식 16a
Figure pct00177
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(6-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드(화학식 I-64의 화합물)의 합성
DMF(1방울)를 함유하는 CH3CN(4㎖) 중의 디메틸아미노크로톤산 하이드로클로라이드(0.36g, 2.16mmol)를 실시예 15a의 절차에 따라 옥살릴 클로라이드(0.34g, 2.70mmol)와 반응시켜 디메틸아미노크로토닐 클로라이드의 용액을 제조하였다. 이 산 클로라이드를 0℃에서 NMP(8㎖) 중의 N4-(6-아미노피리딘-2-일)-N6-4-페녹시페닐피리미딘-4,6-디아민(화학식 IR-11의 화합물)(0.2g, 0.54mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc(5㎖)로 희석시키고, 10% NaHCO3(2㎖), 물(2㎖) 및 염수(2㎖)로 세척하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 농축하여 잔류물을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올: 9/1)로 추가 정제하여 (E)-4-(디메틸아미노)-N-(6-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드(화학식 I-64의 화합물)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00178
실시예 17
반응식 17a
Figure pct00179
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(6-(6-(3-메틸페녹시)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드(화학식 I-74의 화합물)의 합성
단계 1:
DMF(1㎖) 중의 N2-(6-클로로피리미딘-4-일)피리딘-2,6-디아민(100㎎, 0.45mmol)의 용액에 3-메틸페놀(88㎎, 0.8mmol) 및 무수 K2CO3(93㎎, 0.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 145℃로 가열하였다. 이후, 이것을 냉각시키고, DMF를 감압 제거하여 황색의 검상 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc(20㎖)에 흡수시키고, 물(5㎖)과 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후 감압 농축하여 황색의 검을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, EtOAc/헥산, 5/5)로 추가 정제하여 N2-(6-(3-메틸페녹시)피리미딘-4-일)피리딘-2,6-디아민(화학식 IR-12의 화합물)(100㎎, 75%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
NMP(2㎖) 중의 화학식 IR-12의 화합물(75㎎, 0.25mmol)의 용액에 0℃에서에서 디메틸아미노크로토닐 클로라이드(168㎎, 1.02mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NaHCO3 용액(2㎖)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3×5㎖)로 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 물(5㎖)과 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 감압 농축하여 황색 오일을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올: 9/1)로 추가 정제하여 (E)-4-(디메틸아미노)-N-(6-(6-(3-메틸페녹시)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드(화학식 I-74의 화합물)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00180
실시예 18
반응식 18a
Figure pct00181
N-(3-(6-(3-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(화학식 I-75의 화합물)의 합성
단계 1:
n-부탄올(5㎖) 중의 4,6-디클로로피리미딘(0.5g, 3.3mmol), 3-페녹시아닐린(0.75g, 4mmol) 및 DIPEA(0.65g, 5mmol)의 용액을 마이크로파 조사(110℃, 30분)하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 농축하고, 잔류물을 EtOAc(10㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(5㎖)과 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 감압 농축하여 잔류물을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 헥산/에틸 아세테이트, 8/2)로 정제하여 6-클로로-N-(3-페녹시페닐)피리미딘-4-아민(0.56g, 56%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
6-클로로-N-(3-페녹시페닐)피리미딘-4-아민(0.25g, 0.8mmol), 1,3-디아미노벤젠(0.36g, 3.3mmol), n-부탄올(10㎖) 및 농축 HCl(61㎎, 1.6mmol)의 용액을 마이크로파 조사(160℃, 15분)하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 농축하고, 잔류물을 EtOAc(10㎖)에 흡수시켰다. EtOAc 용액을 물(5㎖)과 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 감압 농축하여 잔류물을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 헥산/에틸 아세테이트, 6/4)로 정제하여 N4-(3-아미노페닐)-N6-(3-페녹시페닐)피리미딘-4,6-디아민(0.1g, 32%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
CH2Cl2(2㎖) 중의 N4-(3-아미노페닐)-N6-(3-페녹시페닐)피리미딘-4,6-디아민(40㎎, 0.1mmol), Et3N(0.03㎖, 0.2mmol) 및 NMP(0.4㎖)의 교반 용액에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(화학식 6의 화합물)(29㎎, 0.3mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이것을 10% NaHCO3 용액(2㎖), 물(2㎖) 및 염수(2㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후 감압 농축하여 잔류물을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 230-400, 클로로포름/메탄올: 9/1)로 정제하여 N-(3-(6-(3-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(화학식 I-75의 화합물)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00182
실시예 19
반응식 19a
Figure pct00183
화학식 I-76의 화합물은 반응식 19a에 따라 화학식 1의 중간체를 3-브로모페놀과 커플링시킨 후, 화학식 3의 중간체와 화학식 4의 중간체의 보론산 커플링에 의해 화학식 5의 중간체를 수득함으로써 제조될 수 있다. 이후, 화학식 5의 중간체를 실시예 6의 것과 유사한 프로토콜을 사용하여 아크릴로일 클로라이드로 처리하여 화학식 I-76의 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 20
반응식 20a
Figure pct00184
화학식 I-77의 화합물은 반응식 20a에 따라 화학식 5의 중간체를 실시예 6의 것과 유사한 프로토콜을 사용하여 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일 클로라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다.
실시예 21
반응식 21a
Figure pct00185
N-메틸-N-(6-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)아크릴아미드(화학식 I-78의 화합물)의 합성
단계 1:
건조 THF(100㎖) 중의 2,6-디아미노피리딘(10g, 91.63mmol)의 용액에 K2CO3(18.8g, 136.23mmol) 및 CH3I(13g, 91.63mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 추출하였다. EtOAc 층을 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름)로 추가 정제하여 2-메틸아미노-6-아미노피리딘(1.1g, 10%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
n-부탄올(5㎖) 중의 2-메틸아미노-6-아미노피리딘(0.5g, 4.04mmol), 4,6-디클로로피리미딘(1.51g, 10.13mmol) 및 DIPEA(1.5g, 12.17mmol)의 혼합물을 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄(25㎖)에 흡수시켰다. 디클로로메탄 용액을 NaHCO3 용액(2㎖), 물(2㎖) 및 염수(2㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 6/4)로 정제하여 N2-(6-클로로피리미딘-4-일)-N6-메틸피리딘-2,6,디아민(0.3g, 33%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
n-부탄올(2㎖) 중의 N2-(6-클로로피리미딘-4-일)-N6-메틸피리딘-2,6,디아민(0.3 g 1.27mmol), 4-페녹시 아닐린(0.28g, 1.52mmol) 및 농축 HCl(2방울)의 용액을 마이크로파 조사(120℃, 1시간)하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2(5㎖)로 희석시켰다. 디클로로메탄 용액을 NaHCO3(2㎖), 물(2㎖) 및 염수(2㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후 감압 농축하여 잔류물을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올: 9/1)로 정제하여 N4-(6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-N6-(4-페녹시페닐)피리미딘-4,6-디아민(0.2g, 41%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
NMP(1㎖) 중의 N4-(6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-N6-(4-페녹시페닐)피리미딘-4,6-디아민(0.07g, 0.18mmol)의 용액에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(0.032g, 0.36mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(2㎖)으로 희석시키고, NaHCO3(1㎖), 물(1㎖) 및 염수(1㎖)로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올: 9/1)로 정제하여 N-메틸-N-(6-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)아크릴아미드(화학식 I-78의 화합물)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00186
실시예 22
반응식 22a
Figure pct00187
(E)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-N-(6-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드(화학식 I-79의 화합물)의 합성
CH3CN(1.4㎖) 중의 디메틸아미노크로톤산 하이드로클로라이드(0.120g, 0.72mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 DMF(1방울), 이어서 옥살릴 클로라이드(0.07㎖, 0.91mmol)를 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 30분, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 산 클로라이드를 0℃에서 NMP(2.8㎖) 중의 N4-(6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-N6-(4-페녹시페닐)피리미딘-4,6-디아민(0.07g, 0.18mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc(5㎖)로 희석시키고, 10% NaHCO3(2㎖), 물(2㎖) 및 염수(2㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 농축하여 잔류물을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올: 9/1)로 추가 정제하여 (E)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-N-(6-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드(화학식 I-79의 화합물)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00188
Figure pct00189
실시예 23
반응식 23a
Figure pct00190
(E)-4-디메틸아미노)-N-(6-(6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드(화학식 I-82의 화합물)의 합성
NMP(10㎖) 중의 N2-(6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-4-일)피리딘-2,6-디아민(0.65g, 1.75mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디메틸아미노크로토닐 클로라이드(1.026g, 7mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 이 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 이것을 디클로로메탄(10㎖)으로 희석시키고, NaHCO3 용액(2㎖) 및 물(2㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 디클로로메탄 용액을 여과 및 감압 농축하여 잔류물을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올: 9/1)로 정제하여 (E)-4-디메틸아미노)-N-(6-(6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드(화학식 I-82의 화합물)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00191
실시예 24
반응식 24a
Figure pct00192
2-(하이드록시(3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)메틸)아크릴아미드(화학식 I-84의 화합물)의 합성
단계 1:
THF(10㎖) 중의 N-메톡시-N-메틸-3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드(0.75g, 1.7mmol)의 교반 용액에 -60℃에서 LAH(3.4㎖, 3.4mmol, THF 중 1M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반하고, Na2SO4 용액(2㎖)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 물(2㎖) 및 염수 용액(2㎖)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후 감압 농축하여 잔류물을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올: 9/1)로 정제하여 3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤즈알데하이드(0.6g, 92%)를 회황색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
1,4-디옥산/H2O(0.5㎖/0.5㎖) 중의 3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤즈알데하이드(100㎎, 0.26mmol) 및 아크릴로니트릴(36㎎, 0.52mmol)의 교반 용액에 실온에서 DABCO(29㎎, 0.26mmol)를 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 6/4)로 추가 정제하여 2-(하이드록시(3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)메틸)아크릴아미드(화학식 I-84의 화합물)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00193
Figure pct00194
실시예 25
반응식 25a
Figure pct00195
1-(3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 I-85의 화합물)의 합성
단계 1:
n-부탄올(5.0㎖) 중의 4,5-디클로로피리미딘(0.6g, 4.02mmol), 3-아미노-Boc-피롤리딘(0.5g, 2.6mmol) 및 DIPEA(1.73g, 13.3mmol)의 용액을 압력관에서 가열하였다(120℃, 12시간). 이것을 냉각시키고, 물(10㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(2×25㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 물(5㎖)과 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하여 3급-부틸 3-(6-클로로피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(0.4g, 50%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
에탄올(4㎖) 중의 3급-부틸 3-(6-클로로피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.5g, 1.6mmol) 및 4-페녹시 아닐린(0.309g, 1.6mmol)의 교반 용액에 아세트산(0.1㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 36시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에탄올을 감압 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(10㎖)에 흡수시켰다. 이것을 NaHCO3 용액(2㎖)과 염수(2㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올: 9/1)로 추가 정제하여 3급-부틸 3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(0.3g, 42.8%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
0℃에서 건조 CH2Cl2(2.0㎖) 중의 3급-부틸 3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(0.1g, 0.2mmol)의 교반 용액에 CF3COOH(2㎖, 20vol.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 유지시켰다. 이것을 실온이 되게 하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 물(2㎖)로 켄칭시키고, NaHCO3 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(2×8㎖)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(2㎖)과 염수(2㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하여 N4-(4-페녹시페닐)-N6-(피롤리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민(0.025g, 32.4%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
THF(1.5㎖) 중의 N4-(4-페녹시페닐)-N6-(피롤리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민(0.13g, 0.3mmol)의 교반 용액에 -60℃에서 DIPEA(0.07g, 0.5mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(THF 중 1M 용액, 0.3㎖, 0.3mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -60℃에서 5분 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 이것을 EtOAc(2×5㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수(3㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 230-400, 클로로포름/메탄올: 98/2)로 정제하여 1-(3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 I-85의 화합물)을 담녹색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00196
실시예 26
반응식 26a
Figure pct00197
1-(3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 I-86의 화합물)의 합성
단계 1:
n-부탄올(5.0㎖) 중의 4,6-디클로로피리미딘(0.1g, 0.671mmol), 3-아미노-Boc-피페리딘(0.16g, 0.80mmol) 및 DIPEA(0.086g, 6.71mmol)의 용액을 압력관에서 가열하였다(120℃, 12시간). 용액을 냉각시키고, 물(2㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(2×15㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 물(5㎖)과 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하여 3급-부틸 3-(6-클로로피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하고, 이것을 높은 진공하에 건조시키고, 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2:
탈기된 톨루엔(톨루엔은 15분 동안 N2로 퍼징되었다) 중의 3급-부틸 3-(6-클로로피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.15g, 0.48mmol), 4-페녹시아닐린(0.089g, 0.48mmol), Pd(OAc)2(0.010g, 0.048mmol), BINAP(0.014g, 0.024mmol) 및 Cs2CO3(0.39g, 1.2mmol)의 용액을 N2 분위기하에 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(20㎖)로 희석시키고, 물(4㎖)과 염수(2㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 230-400, 클로로포름/메탄올: 99/1)로 정제하여 3급-부틸 3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(90㎎, 40.9%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
0℃에서 건조 CH2Cl2(1.0㎖) 중의 3급-부틸 3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(110㎎, 0.238mmol)의 교반 용액에 CF3COOH(0.5㎖, 5vol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 유지시켰다. 이것을 실온이 되게 하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 물(2㎖)로 켄칭시키고, NaHCO3 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(2×8㎖)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(2㎖)과 염수(2㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하여 N4-(4-페녹시페닐)-N6-(피페리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민(0.07g, 81%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
0℃에서 NMP(0.5㎖) 중의 N4-(4-페녹시페닐)-N6-(피페리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민(0.025g, 0.069mmol)의 교반 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.007g, 0.083mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 10% NaHCO3 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 이것을 EtOAc(2×5㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 물(3㎖)과 염수(3㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 230-400, 클로로포름/메탄올: 98/2)로 정제하여 1-(3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 I-86의 화합물)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00198
실시예 27
반응식 27a
Figure pct00199
3-메틸-1-(3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)부트-2-엔-1-온(화학식 I-87의 화합물)의 합성
단계 1:
n-부탄올(10㎖) 중의 4,6-디클로로피리미딘(0.5g, 3.7mmol)의 교반 용액에 메틸 3-아미노벤조에이트(0.498g, 3.7mmol) 및 DIPEA(0.65g, 5.0mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 110℃로 가열하였다. 이것을 냉각시키고, 과량의 n-부탄올을 감압 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(2×30㎖)로 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 물(5㎖)과 염수(2.5㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르(30㎖)와 함께 30분 동안 교반하고, 석유 에테르를 경사분리로 제거하고, 수득된 고체를 높은 진공하에 건조시켜 메틸 3-(6-클로로피리미딘-4-일아미노)벤조에이트(0.3g, 34%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
에탄올(5㎖) 중의 메틸 3-(6-클로로피리미딘-4-일아미노)벤조에이트(1.0g, 3.8mmol) 및 4-페녹시 아닐린(0.703g, 3.8mmol)의 교반 용액에 아세트산(0.22㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에탄올을 감압 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시켰다. 이것을 NaHCO3 용액(5㎖)과 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올: 9/1)로 정제하여 메틸 3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트(1g, 66%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
메탄올/THF(2/2, 4㎖) 중의 메틸 3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트(0.3g, 0.72mmol)의 교반 용액에 H2O(4㎖) 중의 LiOH(0.122g, 2.9mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이것을 감압 농축하였다. 잔류물을 물(2㎖)로 희석하고, 디클로로메탄(5㎖)으로 추출하였다. 수성 층을 분리시키고, 1.5N HCl로 산성화(pH 약 5 내지 6)하여 백색 침전물을 수득하고, 이것을 여과하여 회수하고, 진공 건조시켜 3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조산(0.2g, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
DMF(2㎖) 중의 3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조산(0.05g, 0.12mmol)의 교반 용액에 MeNH-OMe.HCl(0.0084g, 0.12mmol), EDCIㆍHCl (0.0361g, 0.18mmol), HOBT(0.0084g, 0.062mmol) 및 DIPEA(0.023g, 0.18mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시켰다. 백색 고체를 여과하여 단리하고, 진공 건조시켜 N-메톡시-N-메틸-3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드(0.025g, 44.5%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5:
0℃에서 THF(0.5㎖) 중의 N-메톡시-N-메틸-3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드(50㎎, 0.11mmol)의 교반 용액에 2-메틸프로페닐마그네슘 브로마이드(1.1㎖, 0.55mmol, THF 중 0.5M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이것을 NH4Cl 포화 용액(0.5㎖)으로 켄칭시키고, EtOAc(3×2㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 백색 고체를 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올: 9/1)로 추가 정제하여 3-메틸-1-(3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)부트-2-엔-1-온(화학식 I-87의 화합물)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00200
실시예 28
반응식 28a
Figure pct00201
1-(3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)부트-2-인-1-온 (화학식 I-88의 화합물)의 합성
0℃에서 THF(0.5㎖) 중의 N-메톡시-N-메틸-3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드(50㎎, 0.11mmol)의 교반 용액에 1-부티닐마그네슘 브로마이드(1.1㎖, 1.1mmol)의 THF 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액(0.5㎖)으로 켄칭시키고, EtOAc(2×3㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 백색 고체를 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올: 9/1)로 추가 정제하여 1-(3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)부트-2-인-1-온(화학식 I-88의 화합물)을 미황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00202
실시예 29
반응식 29a
Figure pct00203
(E,Z)-1-(3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)부트-2-엔-1-온(화학식 I-89의 화합물)의 합성
0℃에서 THF(0.5㎖) 중의 N-메톡시-N-메틸-3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드(50㎎, 0.11mmol)의 교반 용액에 프로페닐마그네슘 브로마이드(2.2㎖, 1.1㎖, THF 중 0.5M 용액)의 THF 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이것을 NH4Cl 포화 용액(0.5㎖)으로 켄칭시키고, EtOAc(2×3㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 백색 고체를 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올: 9/1)로 추가 정제하여 (E,Z)-1-(3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)부트-2-엔-1-온(화학식 I-89의 화합물)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00204
실시예 30
반응식 30a
Figure pct00205
2-메틸-1-(3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)프로프-2-엔-1-온(화학식 I-83의 화합물)의 합성
0℃에서 N-메톡시-N-메틸-3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드(0.150g, 0.340mmol)에 2-메틸프로페닐마그네슘 브로마이드(6.8㎖, 3.4mmol, THF 중 0.5M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이것을 NH4Cl 포화 용액(0.5㎖)으로 켄칭시키고, EtOAc(2×3㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 백색 고체를 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 생성물은 메탄올/클로로포름, 2/98 중에서 용리되었다)로 추가 정제하여 2-메틸-1-(3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)프로프-2-엔-1-온(화학식 I-83의 화합물)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00206
실시예 31
반응식 31a
Figure pct00207
N-(6-(6-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)아크릴아미드(화학식 I-90의 화합물)의 합성
단계 1:
건조 DMF(2㎖) 중의 N2-(6-클로로피리미딘-4-일)피리딘-2,6-디아민(200㎎, 0.90mmol)의 용액에 3-메톡시페놀(112㎎, 0.90mmol) 및 무수 K2CO3(186㎎, 1.353mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기에서 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 이후, 이것을 냉각시키고, DMF를 감압 제거하여 황색빛이 도는 검상 잔류물을 수득하고, 이것을 EtOAc(10㎖)에 흡수시켰다. 이것을 물(5㎖)과 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 헥산/EtOAc, 5/5)로 추가 정제하여 N2-(6-(3-메톡실페녹시)피리미딘-4-일)피리딘-2,6-디아민(110㎎, 40.7%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
THF/NMP(1㎖/0.5㎖) 중의 N2-(6-(3-메톡실페녹시)피리미딘-4-일)피리딘-2,6-디아민(100㎎, 0.323mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 N2 분위기하에 아크릴로일 클로라이드(0.029g, 0.3mmol)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 2시간 동안 계속 교반하고, 반응 혼합물을 감압 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올)로 추가 정제하여 N-(6-(6-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)아크릴아미드(화학식 I-90의 화합물)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00208
실시예 32
반응식 32a
Figure pct00209
N-(6-(6-(4-메톡시페녹시)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)아크릴아미드(화학식 I-91의 화합물)의 합성
단계 1:
건조 DMF(2㎖) 중의 N2-(6-클로로피리미딘-4-일)피리딘-2,6-디아민(200㎎, 0.90mmol)의 용액에 4-메톡시페놀(168㎎, 1.3mmol) 및 무수 K2CO3(179㎎, 1.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기에서 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 이후, 이것을 냉각시키고, DMF를 감압 제거하여 황색빛이 도는 검상 잔류물을 수득하고, 이것을 EtOAc(10㎖)에 흡수시켰다. 용액을 물(5㎖)과 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 헥산/EtOAc, 5/5)로 추가 정제하여 N2-(6-(4-메톡실페녹시)피리미딘-4-일)피리딘-2,6-디아민(160㎎, 59.2%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
THF/NMP(1㎖/0.5㎖) 중의 N2-(6-(4-메톡실페녹시)피리미딘-4-일)피리딘-2,6-디아민(150㎎, 0.474mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 N2 분위기하에 아크릴로일 클로라이드(64㎎, 0.712mmol)를 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응을 정지시키고, 반응 혼합물을 NaHCO3 용액(10㎖)에 서서히 첨가하였다. 백색 고체가 침전되었고, 이것을 여과하여 단리하고, 에틸 아세테이트(5㎖)와 Et3N(0.5㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 물(2㎖)과 염수(2㎖)로 세척하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 여과 및 감압 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올: 9/1)로 추가 정제하여 N-(6-(6-(4-메톡시페녹시)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)아크릴아미드(화학식 I-91의 화합물)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00210
Figure pct00211
실시예 33
반응식 33a
Figure pct00212
N-(3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)프로피온아미드(화학식 IR-10의 화합물)의 합성
단계 1:
n-부탄올(8㎖) 중의 3급-부틸 3-(6-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐카바메이트(200㎎, 0.6mmol), 4-페녹시아닐린(346㎎, 1.8mmol) 및 농축 HCl(45㎎, 1.2mmol)의 용액을 마이크로파 조사(160℃, 20분)하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액(2㎖)으로 켄칭시키고, EtOAc(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 물(5㎖)과 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올: 9/1)로 추가 정제하여 N4-(3-아미노페닐)-N6-(4-페녹시페닐)피리미딘-4,6-디아민(87㎎, 37.8%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
DMF(0.6㎖) 중의 프로피온산(12㎎, 0.1mmol)의 용액에 HATU(92㎎, 0.2mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이것에 N4-(3-아미노페닐)-N6-(4-페녹시페닐)피리미딘-4,6-디아민(60㎎, 0.1mmol), 이어서 DIPEA(41㎎, 0.3mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 감압 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(5㎖)로 희석시키고, NaHCO3 용액(2㎖), 물(2㎖) 및 염수(2㎖)로 세척하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 농축하여 잔류물을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 230-400, 클로로포름/메탄올: 9/1)로 정제하여 N-(3-(6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)프로피온아미드(화학식 IR-10의 화합물)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00213
실시예 34
반응식 34a
Figure pct00214
(E)-N-(3-(6-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 I-92의 화합물)의 합성
단계 1:
DMF 15㎖ 중의 3급-부틸 3-(6-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐카바메이트(1.6g, 5mmol), 3-클로로-4-플루오로페놀(1.4g, 10mmol) 및 탄산칼륨(1.4g, 10mmol)의 용액을 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 15㎖ 중에서 혼합하고, 침전된 조 생성물을 여과하고, MeOH/DCM 용매계로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N1-(6-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)벤젠-1,3-디아민 750㎎(수율 45%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): MH+ = 331.
단계 2:
옥살릴 클로라이드(155㎎, 1.2mmol)를 0℃에서 THF 5㎖ 중의 4-N,N-디메틸 아미노크로톤산 HCl 염(200㎎, 1.2mmol)의 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물에 DMF/THF 용액(THF 1㎖ 중 DMF 5방울로 제조됨) 3방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. NMP 2㎖ 중의 N1-(6-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)벤젠-1,3-디아민(200㎎, 0.6mmol)의 용액을 디메틸아미노크로토닐 클로라이드 용액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N NaOH 3㎖로 켄칭시키고, EtOAc(2×25㎖)로 추출하였다. 조 생성물 혼합물을 MeOH/NH4OH/DCM 용매계로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (E)-N-(3-(6-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 I-92의 화합물)를 밝은 색의 고체로서 수득하였다.
Figure pct00215
실시예 35
반응식 35a
Figure pct00216
1-(3-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 I-70의 화합물)의 합성
단계 1:
3급-부틸 3-(6-클로로피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(354㎎, 1.18mmol)와 3-클로로-4-플루오로아닐린(3.03g, 20.8mmol)의 무용매 혼합물을 21시간 동안 140℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시켰을 때, 용융물을 EtOAc로 희석시키고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 베이지색의 무정형 침전물을 회수하고, 물로 세척하고, 50 내지 60℃에서 진공 건조시켜 N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N6-(피롤리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민 292㎎(80%)을 수득하였다. MS (APCI): (M + 1) = 308, (M - 1) = 306.
단계 2:
질소에서 무수 THF(5㎖) 중의 N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N6-(피롤리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민(287㎎, 0.93mmol) 및 트리에틸아민(0.32㎖, 2.33mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(91㎕, 1.12mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼을 통해 용리(실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 5% MeOH/EtOAc -> 10% MeOH/EtOAc)하여 두 가지의 생성물을 수득하였다. 극성이 더 낮은 생성물(MeOH:EtOAc 1:9 중 Rf = 0.24)은 디아크릴화 동족체인 것으로 밝혀졌다. 극성이 더 높은 생성물(MeOH:EtOAc 1:9 중 Rf = 0.14)은 1-(3-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 I-70의 화합물)이었다.
Figure pct00217
Figure pct00218
실시예 36
반응식 36a
Figure pct00219
1-(3-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 I-71의 화합물)의 합성
단계 1:
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N'-피페리딘-3-일 피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00220
3급-부틸 3-(6-클로로피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(295㎎, 0.94mmol)와 3-클로로-4-플루오로아닐린(2.83g, 19.4mmol)의 혼합물을 무용매 상태로 19시간 동안 140℃로 가열하였다. 냉각시켰을 때, 용융물을 EtOAc 중에서 교반하고, 실온에서 1시간 동안 방치시켰다. 침전물을 회수하고, EtOAc로 세척하고, 건조시켜 N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N6-(피페리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민 256㎎(85%)을 회색빛이 도는 보라색의 무정형 고체로서 수득하였다. MS (APCI): (M + 1)+ = 322.
단계 2:
질소에서 무수 THF(7㎖) 중의 N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N6-(피페리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민(251㎎, 0.78mmol) 및 트리에틸아민(0.27㎖, 1.95mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(76㎕, 0.94mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼을 통해 용리(실리카 겔 60, 230-400 메쉬, 5% MeOH/EtOAc)하여 두 가지의 생성물을 수득하였다. 극성이 더 낮은 생성물(MeOH:EtOAc 1:9 중 Rf = 0.33)은 디아크릴화 동족체인 것으로 밝혀졌다. 극성이 더 높은 생성물(MeOH:EtOAc 1:9 중 Rf = 0.24)은 1-(3-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 I-71의 화합물)이었다.
Figure pct00221
실시예 37
반응식 37a
Figure pct00222
N-(6-(6-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일옥시)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)아크릴아미드(화학식 I-95의 화합물)의 합성
단계 1:
CH2Cl2(16㎖) 중의 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카브알데하이드(1g, 6.09mmol)의 교반 용액에 m-CPBA(4.204g, 24.36mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 2일간 50℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화 용액으로 켄칭시키고, CH2Cl2(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 농축한 후, NaOH를 함유하는 MeOH에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 NaHCO3 포화 용액과 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 여과하였다. DCM 용액을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-올(0.591g, 63%)을 적색빛이 도는 갈색의 오일상 액체로서 수득하였다.
단계 2:
NMP(1㎖) 중의 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-올(0.137g, 0.90mmol), Cs2CO3(0.734g, 2.25mmol), CuI(0.02g, 10% w/w) 및 N2-(6-클로로피리미딘-4-일)피리딘-2,6-디아민(0.29g, 0.90mmol)의 교반된 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 탈염수에 서서히 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하여 회수하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 7/3)로 추가 정제하여 N2-(6-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일옥시)피리미딘-4-일)피리딘-2,6-디아민(0.088g, 29%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
0℃에서 NMP(0.8㎖) 중의 N2-(6-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일옥시)피리미딘-4-일)피리딘-2,6-디아민(0.080g, 0.23mmol) 및 탄산칼륨(0.065g, 0.47mmol)의 교반 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.026g, 0.29mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3의 냉각된 교반 용액에 적가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과하여 단리하였다. 고체를 냉수와 헥산으로 세척하고, 메탄올/디클로로메탄(1/1) 2㎖에 용해시켰다. 이 용액을 감압 농축하였다. 수득된 잔류물을 냉수(5㎖)에 현탁시키고, 여기에 Et3N을 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트(2×5㎖)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(2㎖)과 염수(2㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하여 N-(6-(6-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일옥시)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)아크릴아미드(화학식 I-95의 화합물)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00223
실시예 38
N-(3-(6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(화학식 I-97의 화합물)의 합성
Figure pct00224
상기 표제 화합물은 아래에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pct00225
60분.
단계 1:
Figure pct00226
건조 DMF(50㎖) 중의 화학식 2의 화합물(4.35g, 23.38mmol) 및 Cs2CO3(15.26g, 46.76mmol)의 교반 용액에 실온에서 화학식 1의 화합물(5.0g, 15.58mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 질소 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시켰다. 이것을 물(2×10㎖)과 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 5/5)로 추가 정제하여 화학식 3의 화합물(1.6g, 23.3%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
Figure pct00227
0℃에서 건조 CH2Cl2(8㎖) 중의 화학식 3의 화합물(1.6g, 3.9mmol)의 교반 용액에 CF3COOH(4.8㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 12시간 동안 교반하였다. 이것을 감압 농축하고, 잔류물을 NaHCO3 용액(15㎖)으로 켄칭시켰다. 내용물을 에틸 아세테이트(3×15㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 물(5㎖)과 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 화학식 4의 화합물(1.2g, 99%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
Figure pct00228
0℃에서 NMP(12㎖) 중의 화학식 4의 화합물(1.2g, 3.23mmol) 및 탄산칼륨(2.237g, 16.19mmol)의 교반 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.322g, 3.56mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3의 냉각된 교반 용액에 적가하고, 동일한 온도(0℃)에서 30분 동안 교반하였다. 고체가 침전되었으며, 이것을 부흐너 깔대기(Buchner funnel)를 통해 여과하여 단리하였다. 이것을 냉수와 헥산으로 세척하고, 메탄올/디클로로메탄의 혼합물(50:50, 5㎖)에 용해시키고, 감압 농축하였다. 수득된 잔류물을 냉수(10㎖)에 현탁시키고, 여기에 Et3N을 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(5㎖)과 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 메탄올/클로로포름: 10/90)로 추가 정제하여 표제 화합물(0.83g, 60.3%)을 담녹색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00229
실시예 39
N-(3-(모르폴린-4-카보닐)-5-(6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(화학식 I-100의 화합물)의 합성
Figure pct00230
상기 표제 화합물은 아래에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pct00231
단계 1:
Figure pct00232
건조 DMF(20㎖) 중의 화학식 1의 화합물(2.0g, 10.75mmol) 및 K2CO3(2.96g, 21.5mmol)의 교반 용액에 화학식 2의 화합물(1.59g, 10.75mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 이것을 냉각시키고, 물(100㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 10% NaHCO3 용액(50㎖), 물(3×50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하여 화학식 3의 화합물(1.92g, 60.0%)을 담황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 2:
Figure pct00233
에탄올(10㎖) 중의 화학식 3의 화합물(0.5g, 1.678mmol)의 용액에 농축 HCl(0.172g, 1.678mol) 및 화학식 4의 화합물(1.27g, 8.34mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 압력관에서 10시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물(50㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(2×25㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 5% 시트르산 용액(25㎖), 물(25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하여 화학식 5의 화합물(0.4g, 57.53%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
Figure pct00234
DMF(6㎖) 중의 화학식 5의 화합물(0.15g, 0.362mmol)의 교반 용액에 모르폴린(0.095g, 1.085mmol), EDCIㆍHCl(0.104g, 0.542mmol), HOBT(0.0049g, 0.036mmol) 및 DIPEA(0.07g, 0.543mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에 18시간 동안 교반하였다. 이것을 냉수(30.0㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×25㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 물(2×15㎖)과 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하여 조대한 화학식 6의 화합물을 수득하였다. 조대한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, MeOH/클로로포름, 2/98)로 추가 정제하여 화학식 6의 화합물(0.075g, 42.87%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
Figure pct00235
0℃에서 NMP(1.5㎖) 중의 화학식 6의 화합물(0.09g, 0.186mmol) 및 탄산칼륨(0.128g, 0.93mmol)의 교반 용액에 화학식 7의 화합물(0.021g, 0.232mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3의 냉각된 교반 용액에 적가하고, 동일한 온도(0℃)에서 5분 동안 교반하였다. 고체가 침전되었으며, 이것을 부흐너 깔대기를 통해 여과하여 단리하였다. 고체를 냉수와 헥산으로 세척하고, 메탄올/디클로로메탄의 혼합물(50:50, 5㎖)에 용해시키고, 감압 농축하였다. 수득된 잔류물을 냉수(10㎖)에 현탁시키고, 여기에 Et3N을 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트(2×15㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 물(10㎖)과 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하여 표제 화합물(0.08g, 79.95%)을 옅은 갈색의 고체로서 수득하였다.
Figure pct00236
실시예 40
3-아크릴아미도-N-(2-메톡시에틸)-5-(6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드(화학식 I-102의 화합물)의 합성
Figure pct00237
상기 표제 화합물은 실시예 39에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계 3의 2-메톡시에틸아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00238
실시예 41
N-(3-(6-(4-페녹시페닐티오)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(화학식 I-103의 화합물)의 합성
Figure pct00239
상기 표제 화합물은 아래에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pct00240
단계 1:
Figure pct00241
건조 DMF(2.5㎖) 중의 화학식 2의 화합물(0.25g, 1.235mmol) 및 K2CO3(0.512g, 3.705mmol)의 교반 용액에 실온에서 화학식 1의 화합물(0.320g, 1.235mmol)을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 질소 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 물(2×25㎖)과 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하여 화학식 3의 화합물(0.130g, 21%)을 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 2:
Figure pct00242
0℃에서 건조 CH2Cl2(2㎖) 중의 화학식 3의 화합물(0.170g, 0.349mmol)의 교반 용액에 CF3COOH(1㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 NaHCO3 용액(8㎖)으로 켄칭시켰다. 내용물을 에틸 아세테이트(3×5㎖)로 추출하고, 합한 추출물들을 물(5㎖)과 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 생성물은 3% 메탄올/클로로포름 중에서 용리되었다)로 정제하여 화학식 4의 화합물(0.100g, 74%)을 수득하였다.
단계 3:
Figure pct00243
0℃에서 NMP(0.95㎖) 중의 화학식 6의 화합물(0.095g, 0.24mmol) 및 탄산칼륨(0.169g, 1.22mmol)의 교반 용액에 화학식 7의 화합물(0.024g, 0.27mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3의 냉각된 교반 용액에 적가하고, 동일한 온도(0℃)에서 5분 동안 교반하였다. 고체가 침전되었으며, 이것을 부흐너 깔대기를 통해 여과하여 단리하였다. 고체를 냉수와 헥산으로 세척하고, 메탄올/디클로로메탄의 혼합물(50:50, 5㎖)에 용해시키고, 감압 농축하였다. 수득된 잔류물을 냉수(5㎖)에 현탁시키고, 여기에 Et3N을 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트(2×15㎖)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(10㎖)과 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하여 표제 화합물(61㎎, 56%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00244
실시예 42
N-(2-모르폴리노-5-(6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(화학식 I-101의 화합물)의 합성
Figure pct00245
상기 표제 화합물은 아래에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pct00246
A) THF, 환류, 18hr; B) Pd(OAc)2, X-Phos, CsCO3, 디옥산, 환류, 12hr; C) Pd/C, H2, rt, 12hr; D) DEIA, THF, -10℃.
단계 1:
Figure pct00247
4-플루오로-3-니트로아닐린(화학식 1의 화합물, 1g, 1당량) 및 모르폴린(1.67g, 3당량)을 THF(10㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 물/염수(10㎖)를 첨가하고, 혼합물을 진탕시키고, 층들을 분리시켰다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 이 재료를 0-40% 헵탄/EtOAc 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화학식 3의 화합물 800㎎을 오렌지색-적색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
Figure pct00248
4-클로로-6-(4-페녹시페녹시)피리미딘(화학식 4의 화합물, 200㎎, 1당량) 및 3-니트로-4-모르폴리노아닐린(164㎎, 1.1당량)을 디옥산(5㎖)에 용해시켰다. 용액을 1분 동안 탈기시켰다. 팔라듐 아세테이트(22㎎, 5몰%), X-Phos 리간드(39㎎, 10몰%) 및 CsCO3(436㎎, 2당량)을 상기 순으로 첨가하였다. 현탁액을 1분 동안 탈기시키고, 아르곤 분위기에 두고, 혼합물을 12시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 짙은 오일을 물/염수와 EtOAc(각각 5㎖) 사이에 분배시키고, 진탕하고, 여과하여 침전물을 제거하고, 여액의 층들을 분리시켰다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 회전 증발을 통해 제거하여 짙은 오일을 수득하였다. 오일을 0-30% 헵탄/EtOAc 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화학식 5의 화합물 100㎎을 오렌지색-적색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
Figure pct00249
촉매량의 10% Pd/C를 EtOH(3㎖) 중의 화학식 5의 화합물(100㎎)의 용액에 첨가하였다. 벌룬을 사용하여 수소를 도입하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 회전 증발을 통해 농축하여 화학식 6의 화합물을 짙은 자주색의 필름으로서 수득하였다.
단계 4:
Figure pct00250
THF(4㎖) 중의 화학식 6의 화합물(100㎎, 1당량)의 용액을 물/얼음-MeOH 욕에서 냉각시켰다(-10℃). 이 용액(18.6㎕, 1.05당량)에 아크릴로일 클로라이드를 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, 휘니그 염기(Hunig's base)(31.7㎕, 1.05당량)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 물/염수(5㎖)를 첨가하고, 진탕하고, 층들을 분리시켰다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 회전 증발을 통해 제거하여 짙은 오일을 수득하였다. 오일을 30-80% 헵탄/EtOAc 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 적색 필름으로서 수득하였다. LC/MS (RT = 3.029/(M + H)) 510.2
실시예 43
1-(6-(6-(3-클로로페녹시)피리미딘-4-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 I-104의 화합물)의 합성
Figure pct00251
상기 표제 화합물은 실시예 42에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계 1은 생략하고 단계 2에서 4-3급-부틸카복시-6-아미노-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진을 사용하고 단계 3에서 수소화 대신 CH2Cl2 중의 TFA를 사용하여 제조하였다. LC/MS (RT = 3.035/(M + H)) 437.1
실시예 44
N-(2-모르폴리노-5-(6-(3-클로로페녹시)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(화학식 I-105의 화합물)의 합성
Figure pct00252
상기 표제 화합물은 실시예 42에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계 2에서 화학식 4의 화합물 대신 4-클로로-6-(3-클로로페녹시)피리미딘을 사용하여 제조하였다. LC/MS (RT = 2.957/(M + H)) 452.1.
실시예 45
N1-(4-(((E)-4-(3-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-4-메톡시페닐아미노)-4-옥소부트-2-에닐)(메틸)아미노)부틸)-N5-(15-옥소-19-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)-4,7,10-트리옥사-14-아자노나데실)글루타르아미드(화학식 I-99의 화합물)의 합성
Figure pct00253
상기 표제 화합물은 아래에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pct00254
단계 1:
N4-(5-아미노-2-메톡시페닐)-N6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘-4,6-디아민(화학식 1의 화합물)의 제조는 실시예 7(화학식 Int-G의 화합물)에 기술되어 있다. DMF(8㎖) 중의 화학식 1의 화합물(150㎎, 0.41mmol)의 교반 용액에 0℃에서 화학식 2의 화합물(137㎎, 0.83mmol), HATU(317㎎, 0.83mmol) 및 DIPEA(215㎎, 1.67mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링함), 조 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(4×100㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하여 화학식 3의 화합물(100㎎, 47.3%)을 회백색 고체로서 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.35 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.84 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.33 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H). Mass: m/z 506 (M++1).
단계 2:
아세톤(25㎖) 중의 화학식 3의 화합물(300㎎, 0.59mmol) 및 화학식 4의 화합물(179㎎, 0.89mmol)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3(163㎎, 1.88mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 물(200㎖)로 희석시키고, EtOAc(7×100㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 물(4×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 5의 화합물(205㎎, 55.1%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00255
단계 3:
건조 DCM(1㎖) 중의 화학식 5의 화합물의 용액에 TFA(0.5㎖)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 농축하여 화학식 6의 화합물을 수득하였다. 잔류물을 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 4:
단계 3으로부터의 잔류물인 화학식 6의 화합물을 건조 DMF(1㎖)에 희석시키고, HOBt(10.2㎎), EDCI(14.5㎎), N-비오티닐-NH-PEG2-COOHㆍDIPEA(52.1㎎) 및 N-메틸 모르폴린(23㎕)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 반-분취용 HPLC(TFA 개질제)에 직접 주입하고, 백색 고체를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00256
3급-부틸 4-(메틸아미노)부틸카바메이트(화학식 4의 화합물)는 아래에 도시된 반응식에 의해 제조하였다.
Figure pct00257
단계 1:
DCM(100㎖) 중의 4-아미노부탄올(5g, 56.0mmol)의 교반 용액에 0℃에서 Boc 무수물(12.2g, 56.0mmol) 및 TEA(7.7㎖, 56.0mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(3×25㎖)으로 추출하였다. 유기 층들을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-하이드록시부틸카바메이트(6.0g, 56.6%)를 무색의 점성 액체로서 수득하였다.
Figure pct00258
단계 2:
DCM(100㎖) 중의 3급-부틸 4-하이드록시부틸카바메이트(7g, 37.0mmol)의 교반 용액에 TEA(9.35㎎, 92.5mmol), 이어서 메탄설포닐 클로라이드(5.09g, 44.4mmol)를 0℃에서 20분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 추가로 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고, DCM(3×30㎖)으로 추출하였다. 유기 층들을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (4-3급-부틸옥시카보닐아미노)-부틸 메탄설포네이트(5g, 52.2%)를 담황색의 점성 액체로서 수득하였다.
Figure pct00259
단계 3:
에탄올(25㎖) 중의 (4-3급-부틸옥시카보닐아미노)-부틸 메탄설포네이트(5g, 18.7mmol)의 교반 용액에 0℃에서 메틸아민(25㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링함), 휘발 물질들을 감압 제거하여 3급-부틸 4-(메틸아미노)부틸카바메이트(화학식 4의 화합물)(3.4g, 89.9%)를 무색의 점성 액체로서 수득하였다. 조 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00260
실시예 46
N1-(4-(메틸((E)-4-옥소-4-(6-(6-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일아미노)부트-2-에닐)아미노)부틸)-N5-(15-옥소-19-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)-4,7,10-트리옥사-14-아자노나데실)글루타르아미드(화학식 I-116의 화합물)의 제조
Figure pct00261
상기 표제 화합물은 실시예 45에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계 1에서 화학식 1의 화합물 대신 N4-(6-아미노피리딘-2-일)-N6-페닐피리미딘-4,6-디아민을 사용하여 제조할 수 있다. N4-(6-아미노피리딘-2-일)-N6-페닐피리미딘-4,6-디아민의 합성은 실시예 14에 기술되어 있고, N4-(6-아미노피리딘-2-일)-N6-페닐피리미딘-4,6-디아민은 실시예 15에서 화학식 I-73의 화합물의 제조에서의 중간체로서 기술되어 있다.
실시예 47
N1-(4-(((E)-4-(3-(6-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일아미노)페닐아미노)-4-옥소부트-2-에닐)(메틸)아미노)부틸)-N5-(15-옥소-19-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)-4,7,10-트리옥사-14-아자노나데실)글루타르아미드(화학식 I-117의 화합물)의 제조
Figure pct00262
상기 표제 화합물은 실시예 45에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계 1에서 화학식 1의 화합물 대신 N1-(6-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)벤젠-1,3-디아민을 사용하여 제조할 수 있다. N1-(6-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)벤젠-1,3-디아민의 합성은 실시예 34에서 화학식 I-92의 화합물의 제조에 기술되어 있다.
실시예 48
N1-(4-(((E)-4-(3-(6-(3-브로모페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐아미노)-4-옥소부트-2-에닐)(메틸)아미노)부틸)-N5-(15-옥소-19-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)-4,7,10-트리옥사-14-아자노나데실)글루타르아미드(화학식 I-120의 화합물)의 제조
Figure pct00263
상기 표제 화합물은 실시예 45에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계 1에서 화학식 1의 화합물 대신 3-[6-(3-브로모페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-페닐아민을 사용하여 제조할 수 있다. 3-[6-(3-브로모페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-페닐아민의 합성은 실시예 1에 기술되어 있고, 3-[6-(3-브로모페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-페닐아민은 실시예 3에서 화학식 I-1의 화합물의 제조에서의 중간체로서 기술되어 있다.
제공된 화합물들의 ErbB1(EGFR), ErbB2, ErbB4, TEC, BTK, ITK, BMX 및 JAK3의 억제제로서의 생물학적 활성을 측정하는 데 사용되는 검정이 후술된다.
실시예 49
바쿨로바이러스 및 곤충 세포를 사용하는 EGFR-WT 및 EGFR C797S 돌연변이체의 클로닝, 발현 및 정제
(i) EGFR-WT 및 돌연변이체 키나제 도메인의 서브클로닝
EGFR-WT 키나제 도메인(NM_005228, NP_005219.2)의 아미노산 696 내지 1022를 pFastHTa 벡터(Invitrogen, Carlsbad, CA)의 NcoI 및 HindIII 부위에 서브클로닝하였다. EGFR-돌연변이체 단백질을 제조하기 위해, 스트라타젠 퀵체인지 키트(Stratagene QuikChange kit)(Stratagene, Cedar Creek, TX)를 사용하여 제조사의 지침에 따라 위치 797에서의 시스테인을 세린으로 변화시켰다.
(ii) 발현
P1 바쿨로바이러스 스톡을 블루 스카이 바이오텍(Blue Sky Biotech, Worcester, MA)의 현탁액 형질감염 프로토콜을 통해 SF9 세포에서 생성하였다. 발현 분석은 세포 현탁액 100㎖당 바이러스 0.1㎖의 바이러스 부하량을 사용하여 SF21 곤충 세포의 배양물[10㎎/ℓ 겐타미신(Invitrogen, Carlsbad, CA, cat# 15710-064)으로 보강된 SF900I SFM(Invitrogen cat# 10902-088)에서 성장함] 125㎖ 중에서 수행하였다. 발현은 블루 스카이 바이오텍의 감염 동력학 모니터링 시스템(Worcester, MA)을 사용하여 최적화하였다.
(iii) 정제
감염된 곤충 세포를 펠릿화하였다. 세포 펠릿을 블루 스카이 바이오텍 용해 완충액(Worcester, MA, 1X WX; 류펩틴, 펩스타틴, PMSF, 아프로티닌 및 EDTA의 프로테아제 억제제 칵테일을 함유하는 가용화 완충액) 중에서 습윤 세포 페이스트 1g당 10㎖의 비율로 재현탁시켰다. 세포를 초음파 처리에 의해 용해시키고, 상기 용해물을 GSA 로터에서 30분 동안 9,000RPM으로 원심분리하여 투명화하였다. 500㎕ 베드 용적의 NiNTA 수지(Qiagen, Valencia, CA)를 일정하게 진탕시키면서 2시간 동안 경계를 이루는 상기 상등액 및 배치에 첨가하였다. 상기 물질을 비어있는 2㎖ 컬럼 내로 중력에 의해 옮겼다. 상기 컬럼을 세척 완충액(Blue Sky Biotech, Worcester, MA, 1X WX, 25mM 이미다졸) 2㎖로 세척하였다. 상기 단백질을 다양한 농도에서 1X WX + 이미다졸로 용리시켰다: 용리 1: 75mM 이미다졸(2분획, 1 컬럼 용적); 용리 2: 150mM 이미다졸(2분획, 1 컬럼 용적); 용리 3: 300mM 이미다졸(2분획, 1 컬럼 용적). 모든 용리 분획을 항-펜타-히스 항체(anti-penta-his antibody)(Qiagen, Valencia, CA)를 사용하여 SDS 파지에 이어서 쿠마시 염색(Coomassie staining) 및 웨스턴 블로팅에 의해 분석하였다. 상기 카복시-말단 6개의 히스티딘 "태그(tag)"는 AcTEV 프로테아제 키트(Invitrogen, Carlsbad, CA, Cat# 12575-015)를 사용하여 제조사의 지침에 따라 상기 정제된 단백질의 일부로부터 제거되었다. 모든 시료(Tev 전 및 후의 절단편)들은 상술한 바와 같이 SDS 파지에 이어서 쿠마시 염색 및 웨스턴 블로팅에 의해 분석하였다.
실시예 50
EGFR에 대한 질량 분석법
EGFR 야생형 및 EGFR 돌연변이체(C797S)를 1시간 및 3시간 동안 10배 과량의 화학식 I-1의 화합물과 함께 배양하였다. 시료 분취량 1㎕(총 용적 5 내지 8㎕)를 0.1% TFA 10㎕로 희석한 다음, 탈착 매트릭스(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중 10㎎/㎖)로서 시냅핀산을 사용하여 MALDI 표적 상에 직접 마이크로 C4 집팁핑(ZipTipping)하였다. 무손상 질량 측정 결과, 상기 야생형은 약 37,557의 공칭 질량을 갖고 상기 돌연변이체는 이보다 약간 더 낮아 37,500인 것으로 밝혀졌다. 반응성은 질량이 410Da인 화학식 I-1의 화합물로의 단일 부위 공유적 개질과 일치하는 질량에서 나타나는 새로운 피크를 갖는 야생형 EGFR에 대해서만 관찰되었다(도 8 참조). 돌연변이체 EGFR(C797S)은 3시간 후에도 현저한 반응성을 나타내지 않았으며, 이는 관심 시스테인 Cys797의 개질을 확증한다.
실시예 51
EGFR(WT) 및 EGFR(T790M/L858R) 활성 효소에 대한 역가 평가를 위한 옴니아(Omnia) 검정 프로토콜
하기된 프로토콜은 활성 형태의 EGFR(WT) 및 EGFR(T790M/L858R) 효소에 대한 화합물의 고유 역가를 측정하기 위한 연속-판독 키나제 검정(continuous-read kinase assay)을 설명한다. 검정 플랫폼의 역학은 하기된 URL에서 판매자(Invitrogen, Carlsbad, CA)에 의해 이들의 웹사이트 상에 가장 잘 기술되어 있다:
http://www.invitrogen.com/content.cfm?pageid=11338 또는
http://www.invitrogen.com/site/us/en/home/Products-and-Services/Applications/Drug-Discovery/Target-and-Lead-Identification-and-Validation/KinaseBiology/KB-Misc/Biochemical-Assays/Omnia-Kinase-Assays.html
간략히 설명하면, EGFR-WT(PV3872)(제조원: Invitrogen) 및 EGFR-T790M/L858R(40350)(제조원: BPS Bioscience, San Diego, CA)의 10X 스톡, 1.13X ATP(AS001A) 및 적절한 Tyr-Sox 접합된 펩티드 기질(KCZ1001)을 20mM 트리스, pH 7.5, 5mM MgCl2, 1mM EGTA, 5mM β-글리세로포스페이트, 5% 글리세롤(10X 스톡, KB002A) 및 0.2mM DTT(DS001A)로 이루어진 1X 키나제 반응 완충액 중에서 제조하였다. 각 효소 5㎕를 코닝(Corning)(#3574) 384-웰, 백색, 비결합 표면 마이크로티터 플레이트(Corning, NY)에서, 50% DMSO 0.5㎕ 용적 및 50% DMSO 중에 제조된 일련의 희석된 화합물들과 함께, 27℃에서 30분 동안 예비 배양하였다. ATP/Tyr-Sox 펩티드 기질 혼합물 45㎕를 첨가하여 키나제 반응들을 개시하고, 시너지(Synergy4) 플레이트 판독기(제조원: BioTek, Winooski, VT)에서 λex360/λem485에서 60분 동안 30 내지 90초마다 모니터링하였다. 각 검정의 마지막에, 각 웰로부터의 진행 곡선을 선형 반응 동력학 및 적합도 통계학에 대해 조사하였다(R2, 95% 신뢰 구간, 절대 제곱합). 각 반응으로부터의 초기 속도(0분 내지 약 30분)를 상대 형광도 단위 대 시간(분) 플롯의 기울기로부터 측정한 후, 억제제 농도에 대해 플로팅하여 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(제조원: GraphPad Software, San Diego, CA)에서 log[억제제] 대 반응, 가변성 기울기 모델로부터 IC50을 추정하였다.
EGFR-WT- 및 EGFR T790M/L858R-개질된 최적화 시약 조건은 다음과 같다:
Figure pct00264
실시예 52
표 7은 EGFR 억제 검정에서 본 발명의 소정 화합물들의 활성을 나타낸다. 화합물 번호는 표 5에서의 화합물 번호에 상응한다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 ≤10nM을 제공하고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 10 내지 100nM의 IC50을 제공하고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 100 내지 1,000nM의 IC50을 제공하고; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 1,000 내지 10,000nM의 IC50을 제공하고; "E"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 >10,000nM을 제공한다.
표 7. EGFR 야생형 및 EGFR (돌연변이체 C797S) 억제 데이타
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267

실시예 53
EGFR 활성에 대한 세포 검정
화합물들을 문헌(참조: Fry, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol 95, pp 12022-12027, 1998)에 기술된 것과 실질적으로 유사한 방법을 사용하여 A431 사람 유표피 암종 세포에서 검정하였다. 상세하게는, A431 사람 유표피 암종 세포를 6-웰 플레이트에서 90% 컨플루언스(confluence)로 성장시킨 후, 18시간 동안 무혈청 배지에서 배양하였다. 세포의 이중 세트를 2, 5, 10, 30 또는 60분 동안 1μM의 지정된 화합물로 처리하였다. 세포를 가온된 무혈청 배지로 세척하여 화합물을 제거하고, 2시간 동안 배양하고 다시 세척하고, 또 다시 2시간 동안 배양하고 다시 세척한 후, 또 다시 2시간 동안 배양하고 다시 세척하고, 추가로 2시간 동안 배양한 다음, 100ng/㎖의 EGF로 5분 동안 자극시켰다. 추출물은 프라이 등(Fri, et al.)이 기술한 바와 같이 제조하였다. 도 1은 화학식 I-1의 화합물의 EGFR 억제 활성을 도시한 것이다.
화합물들을 프라이 등이 기술한 것과 실질적으로 유사한 방법을 사용하여 A431 사람 유표피 암종 세포에서 검정하였다. 상세하게는, A431 사람 유표피 암종 세포를 6-웰 플레이트에서 90% 컨플루언스로 성장시킨 후, 18시간 동안 무혈청 배지에서 배양하였다. 이어서, 세포를 10, 1, 0.1, 0.01 또는 0.001μM의 시험 화합물로 1시간 동안 처리하였다. 이어서, 세포를 100ng/㎖의 EGF로 5분 동안 자극시키고, 추출물을 프라이 등이 기술한 바와 같이 제조하였다. 용해물로부터 20㎍의 총 단백질을 겔에 로딩하고, EGFR 인산화 또는 p42/p44 Erk 인산화에 대해 블롯을 프로빙하였다.
A431 세포에서 화학식 I-16 및 I-17의 화합물에 의한 EGFR 인산화 및 p42/p44 Erk 인산화의 용량 반응 억제가 도 3에 도시되어 있다. A431 세포에서 화학식 I-19의 화합물에 의한 EGFR 인산화 및 p42/p44 Erk 인산화의 용량 반응 억제가 도 4에 도시되어 있다. A431 세포에서 화학식 I-1의 화합물에 의한 EGFR 인산화의 용량 반응 억제가 이의 "가역적 대조" 화합물(화학식 IR-3의 화합물)과 비교하여 도 5에 도시되어 있다.
실시예 54
EGFR 활성에 대한 워시아웃 실험
A431 사람 유표피 암종 세포를 6-웰 플레이트에서 90% 컨플루언스로 성장시킨 후, 18시간 동안 무혈청 배지에서 배양하였다. 세포의 이중 세트를 1시간 동안 1μM의 지정된 화합물로 처리하였다. 이어서, 하나의 세포 세트를 100ng/㎖의 EGF로 5분 동안 자극시키고, 추출물을 기술한 바와 같이 제조하였다. 나머지 세포 세트를 가온된 화합물-비함유 배지로 세척하여 화합물을 제거하고, 2시간 동안 배양하고 다시 세척하고, 또 다시 2시간 동안 배양하고 다시 세척한 후, 또 다시 2시간 동안 배양하고 다시 세척하고, 추가로 2시간 동안 배양한 후, EGF로 자극시켰다. 이 실험 결과가 도 6에 도시되어 있으며, 이는 화합물 I-1은 "워시아웃" 후에 효소 억제를 유지한 반면, 이의 "가역적 대조" 화합물(화학식 IR-3의 화합물)은 상기 실험에서 세척됨으로써 재활성화된 효소 활성을 초래하였다.
실시예 55
ErbB4에 대한 질량 분석법
ErbB4 키나제 도메인(Upstate)을 단백질에 대해 10배 과량의 화학식 I-1의 화합물에서 90분 동안 화합물과 함께 배양하였다. 시료 분취량 1㎕(총 용적 4.24㎕)를 0.1% TFA 10㎕로 희석한 다음, 탈착 매트릭스(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중 10㎎/㎖)로서 시냅핀산을 사용하여 MALDI 표적 상에 직접 마이크로 C4 집팁핑하였다. 무손상 단백질 질량 측정을 위해, 상기 기기는 상기 기기(Shimadzu Axima TOF2)의 눈금 측정에 사용되는 미오글로빈 표준에 대해 16,952의 펄스 추출 세팅(pulsed extraction setting)을 사용하여 선형 모드로 설정되었다.
무손상 ErbB4 단백질은 35850의 MH+에서 나타나며 상응하는 시냅핀산(매트릭스) 부가물은 약 200Da 이상에서 나타난다. 화학식 I-1의 화합물(Mw 410 Da)의 화학량론적 혼입은 약 410 Da 이상(36260의 MH+)인 신규한 질량 피크를 생성하였다. 이는 도 7에 도시된 바와 같이 화학식 I-1의 화합물에 의한 ErbB4의 공유적 개질과 일치한다.
실시예 56
ErbB1, ErbB2 및/또는 ErbB4 키나제 억제
본 발명의 화합물을 Z'-LYTE™ 생화학적 검정 절차 또는 유사한 생화학적 검정을 사용하여 인비트로겐 코포레이션(Invitrogen Corporation, 1600 Faraday Avenue, Carlsbad, California, CA)에 의해 기술된 방법(http://www.invitrogen.com/downloads/Z-LYTE_Brochure_1205.pdf)과 실질적으로 유사한 방법으로 ErbB1, ErbB2 및/또는 ErbB4 중의 하나 이상의 억제제로서 검정되었다. 상기 Z'-LYTE™ 생화학적 검정은 형광계 커플링된-효소 형태를 사용하고, 단백질 가수분해 절단에 대한 인산화 및 비-인산화 펩티드의 시차 민감성을 기준으로 한다.
실시예 57
표 8은 ErbB 억제 검정에서의 본 발명의 선택된 화합물의 활성을 나타낸다. 화합물 번호는 표 5에서의 화합물 번호에 상응한다.
표 8. ErbB1, ErbB2 및/또는 ErbB4 억제 데이타
Figure pct00268
Figure pct00269

실시예 58
TEC 키나제에 대한 질량 분석법
TEC 키나제(45pmol; Invitrogen)를 트립신 분해 전에 10배 과량에서 3시간 동안 화학식 I-13의 화합물(450pmol)과 함께 배양하였다. 화합물 배양 후 요오도아세트아미드를 알킬화제로서 사용하였다. 화학식 I-13의 화합물이 첨가되지 않은 대조 시료(45pmol)도 제조하였다. 트립신 분해를 위해, 5㎕ 분취량(7.5pmol)을 0.1% TFA 15㎕로 희석한 다음, 매트릭스(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중 5㎎/㎖)로서 알파 시아노-4-하이드록시 신남산을 사용하여 MALDI 표적 상에서 직접 마이크로 C18 집팁핑하였다.
도 11에 도시된 바와 같이, 개질될 것으로 예측되는 펩티드(GCLLNFLR)는 1358.65의 MH+에서 바로 분명히 드러났다. 이는 부가물 질량이 423.17인 화학식 I-13의 화합물이 935.51의 펩티드 질량에 첨가되는 경우 예측되는 질량이다. 상기 펩티드는 또한 992.56의 MH+에서 요오드아세트아미드에 의해 개질된 대조 시료에서도 매우 명백하였다. 흥미롭게도, 요오도아세트아미드 개질된 펩티드는 화학식 I-13의 화합물과 반응하는 소화에서는 분명히 드러나지 않는데, 이는 반응이 종결되었음을 나타낸다. 임의의 다른 개질된 펩티드는 분명히 드러나지 않았다.
화학식 I-13의 화합물의 증거는 낮은 질량 범위의 스펙트럼 중에 424.20의 MH+에서 관찰되었다. 424.20 피크의 분할 스펙트럼은 1358.65에서의 개질된 펩티드의 PSD 스펙트럼에서 명백한 다수의 진단용 단편들을 나타냈다(도 11 참조).
화학식 I-13의 화합물로 개질된 펩티드의 존재를 추가로 증명하기 위해, 1358.65의 MH+에서의 펩티드를 PSD(MS/MS) 분석하였다. 호모사피엔 데이타베이스(homosapien database)를 사용하는 상호관련 분석을 통해, 화학식 I-13의 화합물에 의해 개질된 정확한 펩티드를 확인하였다.
기기분석:
트립신 분해를 위해, 기기를 2200의 펄싱 추출 세팅을 사용하는 리플렉트론 모드(Reflectron mode)로 설정하였다. 레이저 바이오랩 펩티드 혼합물 표준(Laser Biolabs Pep Mix standard)(1046.54, 1296.69, 1672.92, 2093.09, 2465.20)을 사용하여 눈금 측정을 수행하였다. CID/PSD 분석을 위해, 이온 개폐 시기를 설정하기 위한 커서를 사용하여 펩티드를 선택하고, 약 20% 이상의 레이저 전력에서 분할을 일으키며, CID를 위한 충돌 기체로서 He를 사용하였다. 단편들에 대한 눈금 측정은 곡면 필드 리플렉트론(Curved field Reflectron)에 대한 P14R 분할 눈금 측정을 사용하여 수행하였다.
실시예 59
BTK에 대한 역가 평가를 위한 옴니아 검정 프로토콜
BTK에 대한 역가 평가를 위한 옴니아 검정 프로토콜은 상기 실시예 25에 기술된 것과 실질적으로 유사한 방식으로 수행되지만, 단 개질된 BTK-최적화 시약 조건은 다음과 같다:
[BTK] = 5nM, [ATP] = 40mM, [Y5-Sox] = 10mM (ATP KMapp ~36mM).
실시예 60
표 9는 BTK 억제 검정에서 본 발명의 소정 화합물들의 활성을 나타낸다. 화합물 번호는 표 5에서의 화합물 번호에 상응한다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 ≤10nM을 제공하고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 10 내지 100nM의 IC50을 제공하고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 100 내지 1,000nM의 IC50을 제공하고; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 1,000 내지 10,000nM의 IC50을 제공하고; "E"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 >10,000nM을 제공한다.
표 9. BTK 억제 데이타
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272

실시예 61
BTK 라모스 세포 검정
화학식 I-13의 화합물 및 화학식 (I-52)의 화합물을 라모스 사람 버킷 림프종 세포에서 검정하였다. 라모스 세포를 T225 플라스크 내의 현탁액 중에서 성장시키고, 스핀 다운시키고, 50㎖ 무혈청 배지 내에서 재현탁시키고, 1시간 동안 배양하였다. 화합물을 무혈청 배지 내의 라모스 세포에 1, 0.1, 0.01 또는 0.001μM의 최종 농도로 첨가하였다. 라모스 세포를 1시간 동안 화합물과 함께 배양하고 다시 세척하고, 100㎕ 무혈청 배지에 재현탁시켰다. 이어서, 세포를 염소 F(ab')2 항-사람 IgM 1㎍으로 자극시키고 10분 동안 빙상에서 배양하여 B-세포 수용체 신호 전달 경로를 활성화하였다. 10분 후, 세포를 PBS로 1회 세척한 다음, 빙상에서 인비트로겐 세포 추출 완충액으로 용해시켰다. 용해물로부터 16㎍의 총 단백질을 겔에 로딩하고, BTK 기질 PLCγ2의 인산화를 위해 블롯을 프로빙하였다. 1μM에서 화학식 I-13의 화합물은 라모스 세포에서의 BTK 신호 전달의 85% 억제율을 나타냈으며, 화학식 (I-52)의 화합물은 50%의 억제율을 나타냈다. 화학식 I-13의 화합물에 의한 BTK의 추가의 용량 반응 억제가 도 9에 도시되어 있다.
표 10은 라모스 세포에서의 소정 화합물들의 억제 데이타를 제공한다. 화합물 번호는 표 5에서의 화합물 번호에 상응한다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 ≤10nM을 제공하고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 10 내지 100nM의 IC50을 제공하고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 100 내지 1,000nM의 IC50을 제공하고; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 ≥ 1,000nM을 제공한다.
표 10. BTK 라모스 세포 억제 데이타
Figure pct00273

실시예 62
BTK 활성에 대한 라모스 세포를 사용하는 워시아웃 실험
라모스 세포를 37℃에서 RPMI 배지 + 1% 글루타민 중에서 1시간 동안 혈청 결핍(serum starvation)시켰다. 혈청 결핍 후, 라모스 세포를 무혈청 RPMI 배지 중에 희석된 100nM 화합물로 1시간 동안 처리하였다. 상기 화합물 처리 후, 배지를 제거하고, 세포를 화합물-비함유 배지로 세척하였다. 이후, 라모스 세포를 2시간마다 세척하고 새로운 화합물-비함유 배지에 재현탁시켰다. 세포를 특정 시점에서 수집하고, 빙상에서 10분 동안 항-사람 IgM(Southern Biotech cat # 2022-01) 1㎍으로 처리하여 BCR 신호 전달을 유도한 후, PBS에서 세척하였다. 이어서, 로슈(Roche) 완전 프로테아제 억제제 정제(Roche 11697498001) 및 포스파타제 억제제(Roche 04 906 837 001)로 보강된 세포 추출 완충액(Invitrogen FNN0011)에 라모스 세포를 용해시키고, 총 단백질 용해물 18㎍을 각 레인에 로딩하였다. BTK 키나제 활성의 억제를 셀 시그널링 테크놀로지스(Cell Signaling Technologies) 카탈로그 # 3871로부터의 포스포-특이적 항체를 사용하여 웨스턴 블롯에 의해 이의 기질(PLCγ2) 인산화를 측정함으로써 검정하였다. 상기 워시아웃 실험에서 0시간, 4시간, 6시간 및 8시간의 시점에서의 화학식 I-13의 화합물의 결과가 도 10에 도시되어 있다. 도 10에 나타난 바와 같이, 화학식 I-13의 화합물은 8시간 동안 BTK의 억제를 유지한다.
표 11은 라모스 워시아웃 검정에서의 소정 화합물들에 대한 데이타를 제공한다.
표 11. BTK 워시아웃 데이타
Figure pct00274

실시예 63
BTK에 대한 질량 분석법
무손상 BTK를 1시간 동안 단백질에 대해 10배 과량의 화학식 I-63 또는 I-66의 화합물과 함께 배양하였다. 시료 분취량(2㎕)를 0.1% TFA 10㎕로 희석한 다음, 탈착 매트릭스(0.1% TFA:아세토니트릴 20:80 중 10㎎/㎖)로서 시냅핀산을 사용하여 MALDI 표적 상에 직접 마이크로 C4 집팁핑하였다. 질량 분석 추적이 도 12 및 도 13에 나타나 있다. 도 12 및 13의 상부 패널은 무손상 BTK 단백질(m/z 81,169 Da)의 질량 분석 추적을 보여준다. 하부 패널은 도 12 및 13에서 BTK가 각각 화학식 I-63의 화합물(mw 424.5) 또는 화학식 I-66의 화합물(mw 425.5)과 함께 배양된 경우의 질량 분석 추적을 보여준다. 도 12의 하부 패널에서의 중심 질량(m/z= 81,593 kDa)은 약 424 Da의 양성 이동을 보여주는데, 이는 화학식 I-63의 화합물에 의한 BTK의 완전 개질을 나타낸다. 도 13의 하부 패널에서의 중심 질량(m/z= 81,593 kDa)은 약 407 Da의 양성 이동을 보여주는데, 이는 화학식 I-66의 화합물에 의한 BTK의 완전 개질을 나타낸다.
실시예 64
활성 형태의 ITK 키나제에 대한 역가 평가를 위한 옴니아 검정 프로토콜
본 실시예는 상기 실시예 10에 기술된 바와 같은 활성 형태의 ITK 효소에 대한 화합물의 고유 역가를 측정하기 위한 연속-판독 키나제 검정을 설명하지만, 단, 개질된 ITK-최적화 시약 조건은 다음과 같다:
Figure pct00275
실시예 65
표 12는 ITK 억제 검정에서 본 발명의 소정 화합물들의 활성을 나타낸다. 화합물 번호는 표 5에서의 화합물 번호에 상응한다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 ≤10nM을 제공하고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 10 내지 100nM의 IC50을 제공하고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 100 내지 1,000nM의 IC50을 제공하고; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 1,000 내지 10,000nM의 IC50을 제공하고; "E"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 >10,000nM을 제공한다.
표 12. ITK 억제 데이타
Figure pct00276
실시예 66
활성 형태의 BMX 키나제에 대한 역가 평가를 위한 옴니아 검정 프로토콜
본 실시예는 상기 실시예 10에 기술된 바와 같은 활성 형태의 BMX 효소에 대한 화합물의 고유 역가를 측정하기 위한 연속-판독 키나제 검정을 설명하지만, 단, 개질된 BMX-최적화 시약 조건은 다음과 같다:
Figure pct00277
실시예 67
표 13은 BMX 억제 검정에서 본 발명의 소정 화합물들의 활성을 나타낸다. 화합물 번호는 표 5에서의 화합물 번호에 상응한다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 ≤10nM을 제공하고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 10 내지 100nM의 IC50을 제공하고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 100 내지 1,000nM의 IC50을 제공하고; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 1,000 내지 10,000nM의 IC50을 제공하고; "E"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 >10,000nM을 제공한다.
표 13. BMX 억제 데이타
Figure pct00278
실시예 68
활성 형태의 야누스-3 키나제(JAK3)에 대한 역가 평가를 위한 옴니아 검정 프로토콜
JAK3에 대한 역가 평가를 위한 옴니아 검정 프로토콜은 상기 실시예 25에 기술된 것과 실질적으로 유사한 방식으로 수행되지만, 단, 개질된 JAK3-최적화 시약 조건은 다음과 같다:
Figure pct00279
실시예 69
표 14는 JAK3 억제 검정에서 본 발명의 소정 화합물들의 활성을 나타낸다. 화합물 번호는 표 5에서의 화합물 번호에 상응한다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 ≤10nM을 제공하고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 10 내지 100nM의 IC50을 제공하고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 100 내지 1,000nM의 IC50을 제공하고; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 1,000 내지 10,000nM의 IC50을 제공하고; "E"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 >10,000nM을 제공한다.
표 14. JAK3 억제 데이타
Figure pct00280
Figure pct00281

실시예 70
ErbB 점유율 측정
공유 억제제로 미리 처리되거나 처리되지 않은 ErbB 발현 세포(예: A431 사람 유표피 암종 용해물, 또는 생체 내에서 성장한 SKOV3 난소암 종양 세포)로부터의 단백질 시료를 공유 프로브 화합물과 함께 1시간 동안 배양한다. 스트렙타비딘 비드를 사용하여 또는 ErbB 표적을 인식하는 항체를 사용하여 표적-공유 프로브 착물을 포집한다. 포집된 단백질을 SDS-PAGE에 의해 분리시키고, 상보적 접근법, 즉 스트렙타비딘으로 포집된 착물에 대해서는 항-ErbB 항체, 또는 항-ErbB 항체를 사용하여 포집된 착물에 대해서는 스트렙타디빈을 사용하는 웨스턴 블롯에 의해 분석한다. 공유 프로브에 결합된 표적의 양을 정량화하고, 총 ErbB 단백질의 양과 비교하여 공유 약물에 의해 점유된 표적의 백분율을 측정한다.
본 발명의 다수의 양태들이 본원에 기술되어 있지만, 기본 실시예는 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 기타 양태들을 제공하도록 변경될 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 실시예로 나타낸 특정 양태들에 의해서가 아니라 첨부된 특허청구 범위에 의해 한정된다는 것을 이해할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> AVILA THERAPEUTICS, INC. <120> Heteroaryl compounds and uses thereof <130> 2007878-0088 <150> US 12/426,495 <151> 2009-04-20 <160> 9 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 540 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Ala Val Ile Leu Glu Ser Ile Phe Leu Lys Arg Ser Gln Gln 1 5 10 15 Lys Lys Lys Thr Ser Pro Leu Asn Phe Lys Lys Arg Leu Phe Leu Leu 20 25 30 Thr Val His Lys Leu Ser Tyr Tyr Glu Tyr Asp Phe Glu Arg Gly Arg 35 40 45 Arg Gly Ser Lys Lys Gly Ser Ile Asp Val Glu Lys Ile Thr Cys Val 50 55 60 Glu Thr Val Val Pro Glu Lys Asn Pro Pro Pro Glu Arg Gln Ile Pro 65 70 75 80 Arg Arg Gly Glu Glu Ser Ser Glu Met Glu Gln Ile Ser Ile Ile Glu 85 90 95 Arg Phe Pro Tyr Pro Phe Gln Val Val Tyr Asp Glu Gly Pro Leu Tyr 100 105 110 Val Phe Ser Pro Thr Glu Glu Leu Arg Lys Arg Trp Ile His Gln Leu 115 120 125 Lys Asn Val Ile Arg Tyr Asn Ser Asp Leu Val Gln Lys Tyr His Pro 130 135 140 Cys Phe Trp Ile Asp Gly Gln Tyr Leu Cys Cys Ser Gln Thr Ala Lys 145 150 155 160 Asn Ala Met Gly 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Leu Asn Phe Leu Arg Gln Arg Gln Gly His Phe Ser Arg Asp 450 455 460 Val Leu Leu Ser Met Cys Gln Asp Val Cys Glu Gly Met Glu Tyr Leu 465 470 475 480 Glu Arg Asn Ser Phe Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Leu 485 490 495 Val Ser Glu Ala Gly Val Val Lys Val Ser Asp Phe Gly Met Ala Arg 500 505 510 Tyr Val Leu Asp Asp Gln Tyr Thr Ser Ser Ser Gly Ala Lys Phe Pro 515 520 525 Val Lys Trp Cys Pro Pro Glu Val Phe Asn Tyr Ser Arg Phe Ser Ser 530 535 540 Lys Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Met Trp Glu Val Phe Thr 545 550 555 560 Glu Gly Arg Met Pro Phe Glu Lys Tyr Thr Asn Tyr Glu Val Val Thr 565 570 575 Met Val Thr Arg Gly His Arg Leu Tyr Gln Pro Lys Leu Ala Ser Asn 580 585 590 Tyr Val Tyr Glu Val Met Leu Arg Cys Trp Gln Glu Lys Pro Glu Gly 595 600 605 Arg Pro Ser Phe Glu Asp Leu Leu Arg Thr Ile Asp Glu Leu Val Glu 610 615 620 Cys Glu Glu Thr Phe Gly Arg 625 630 <210> 3 <211> 620 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Asn Asn Phe Ile Leu Leu Glu Glu Gln Leu Ile Lys Lys Ser Gln 1 5 10 15 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Asn Ile Phe Ser Arg Gln Ser 995 1000 1005 Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Val Leu Tyr Glu Leu Phe Thr Tyr 1010 1015 1020 Cys Asp Lys Ser Cys Ser Pro Ser Ala Glu Phe Leu Arg Met Met 1025 1030 1035 Gly Cys Glu Arg Asp Val Pro Ala Leu Cys Arg Leu Leu Glu Leu 1040 1045 1050 Leu Glu Glu Gly Gln Arg Leu Pro Ala Pro Pro Ala Cys Pro Ala 1055 1060 1065 Glu Val His Glu Leu Met Lys Leu Cys Trp Ala Pro Ser Pro Gln 1070 1075 1080 Asp Arg Pro Ser Phe Ser Ala Leu Gly Pro Gln Leu Asp Met Leu 1085 1090 1095 Trp Ser Gly Ser Arg Gly Cys Glu Thr His Ala Phe Thr Ala His 1100 1105 1110 Pro Glu Gly Lys His His Ser Leu Ser Phe Ser 1115 1120 <210> 6 <211> 527 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Met Ile Leu Ser Ser Tyr Asn Thr Ile Gln Ser Val Phe Cys Cys Cys 1 5 10 15 Cys Cys Cys Ser Val Gln Lys Arg Gln Met Arg Thr Gln Ile Ser Leu 20 25 30 Ser Thr Asp Glu Glu Leu Pro Glu Lys Tyr Thr Gln Arg Arg Arg Pro 35 40 45 Trp Leu Ser Gln Leu Ser Asn Lys Lys Gln Ser Asn Thr Gly Arg Val 50 55 60 Gln Pro Ser Lys Arg Lys Pro Leu Pro Pro Leu Pro Pro Ser Glu Val 65 70 75 80 Ala Glu Glu Lys Ile Gln Val Lys Ala Leu Tyr Asp Phe Leu Pro Arg 85 90 95 Glu Pro Cys Asn Leu Ala Leu Arg Arg Ala Glu Glu Tyr Leu Ile Leu 100 105 110 Glu Lys Tyr Asn Pro His Trp Trp Lys Ala Arg Asp Arg Leu Gly Asn 115 120 125 Glu Gly Leu Ile Pro Ser Asn Tyr Val Thr Glu Asn Lys Ile Thr Asn 130 135 140 Leu Glu Ile Tyr Glu Trp Tyr His Arg Asn Ile Thr Arg Asn Gln Ala 145 150 155 160 Glu His Leu Leu Arg Gln Glu Ser Lys Glu Gly Ala Phe Ile Val Arg 165 170 175 Asp Ser Arg His Leu Gly Ser Tyr Thr Ile Ser Val Phe Met Gly Ala 180 185 190 Arg Arg Ser Thr Glu Ala Ala Ile Lys His Tyr Gln Ile Lys Lys Asn 195 200 205 Asp Ser Gly Gln Trp Tyr Val Ala Glu Arg His Ala Phe Gln Ser Ile 210 215 220 Pro Glu Leu Ile Trp Tyr His Gln His Asn Ala Ala Gly Leu Met Thr 225 230 235 240 Arg Leu Arg Tyr Pro Val Gly Leu Met Gly Ser Cys Leu Pro Ala Thr 245 250 255 Ala Gly Phe Ser Tyr Glu Lys Trp Glu Ile Asp Pro Ser Glu Leu Ala 260 265 270 Phe Ile Lys Glu Ile Gly Ser Gly Gln Phe Gly Val Val His Leu Gly 275 280 285 Glu Trp Arg Ser His Ile Gln Val Ala Ile Lys Ala Ile Asn Glu Gly 290 295 300 Ser Met Ser Glu Glu Asp Phe Ile Glu Glu Ala Lys Val Met Met Lys 305 310 315 320 Leu Ser His Ser Lys Leu Val Gln Leu Tyr Gly Val Cys Ile Gln Arg 325 330 335 Lys Pro Leu Tyr Ile Val Thr Glu Phe Met Glu Asn Gly Cys Leu Leu 340 345 350 Asn Tyr Leu Arg Glu Asn Lys Gly Lys Leu Arg Lys Glu Met Leu Leu 355 360 365 Ser Val Cys Gln Asp Ile Cys Glu Gly Met Glu Tyr Leu Glu Arg Asn 370 375 380 Gly Tyr Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Leu Val Ser Ser 385 390 395 400 Thr Cys Ile Val Lys Ile Ser Asp Phe Gly Met Thr Arg Tyr Val Leu 405 410 415 Asp Asp Glu Tyr Val Ser Ser Phe Gly Ala Lys Phe Pro Ile Lys Trp 420 425 430 Ser Pro Pro Glu Val Phe Leu Phe Asn Lys Tyr Ser Ser Lys Ser Asp 435 440 445 Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Met Trp Glu Val Phe Thr Glu Gly Lys 450 455 460 Met Pro Phe Glu Asn Lys Ser Asn Leu Gln Val Val Glu Ala Ile Ser 465 470 475 480 Glu Gly Phe Arg Leu Tyr Arg Pro His Leu Ala Pro Met Ser Ile Tyr 485 490 495 Glu Val Met Tyr Ser Cys Trp His Glu Lys Pro Glu Gly Arg Pro Thr 500 505 510 Phe Ala Glu Leu Leu Arg Ala Val Thr Glu Ile Ala Glu Thr Trp 515 520 525 <210> 7 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Ile Thr Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu Leu Asp Tyr Val Arg Glu 1 5 10 15 His <210> 8 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Val Thr Gln Leu Met Pro Tyr Gly Cys Leu Leu Asp His Val Arg Glu 1 5 10 15 Asn <210> 9 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Val Thr Gln Leu Met Pro His Gly Cys Leu Leu Glu Tyr Val His Glu 1 5 10 15 His

Claims (39)

  1. 하기 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure pct00282

    Figure pct00283
  2. 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 보조제, 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 부가적인 치료제와 병용되는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 부가적인 치료제가 화학요법제인, 조성물.
  5. 환자 또는 생물학적 시료에서 ErbB1, ErbB2, ErbB3 또는 ErbB4 또는 이의 돌연변이체 중의 하나 이상의 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항에 따른 화합물을 상기 환자에게 투여하거나 상기 생물학적 시료와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 ErbB1, ErbB2 또는 ErbB4 또는 이의 돌연변이체 중의 하나 이상의 활성이 비가역적으로 억제되는, 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 ErbB1, ErbB2 또는 ErbB4 또는 이의 돌연변이체 중의 하나 이상의 활성이 ErbB1의 Cys797, ErbB2의 Cys805 또는 ErbB4의 Cys803을 공유적으로 개질시킴으로써 비가역적으로 억제되는, 방법.
  8. ErbB1-, ErbB2-, ErbB3- 또는 ErbB4-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 ErbB1-, ErbB2-, ErbB3- 또는 ErbB4-매개된 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 제1항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 장애가 유방암, 교모세포종, 폐암, 두경부암, 결장암, 방광암, 비-소세포 폐암, 편평세포 암종, 타액선 암종, 난소 암종 또는 췌장암으로부터 선택되는 암종인, 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 장애가 신경섬유종증 제1형(NF1), 신경섬유종증 제2형(NF2), 슈반 세포 신생물(예: MPNST) 또는 슈반종으로부터 선택되는, 방법.
  11. 환자 또는 생물학적 시료에서 하나 이상의 TEC-키나제 또는 이의 돌연변이체의 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항에 따른 화합물을 상기 환자에게 투여하거나 상기 생물학적 시료와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 TEC-키나제 또는 이의 돌연변이체의 활성이 비가역적으로 억제되는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 TEC-키나제가 TEC, ITK 또는 BMX 중의 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 TEC, ITK 또는 BMX 중의 하나 이상의 활성이 TEC의 Cys 449, ITK의 Cys 442 또는 BMX의 Cys 496을 공유적으로 개질시킴으로써 비가역적으로 억제되는, 방법.
  15. TEC-키나제-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 TEC-키나제-매개된 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 제1항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 장애가 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 과다증식성 질환, 면역학적 매개 질환, 호흡기 질환, 골 및 관절 질환, 피부 장애, 위장 장애, 전신 질환 또는 동종이식 거부인, 방법.
  17. 환자 또는 생물학적 시료에서 BTK 또는 이의 돌연변이체의 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항에 따른 화합물을 상기 환자에게 투여하거나 상기 생물학적 시료와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 BTK 또는 이의 돌연변이체의 활성이 비가역적으로 억제되는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 BTK 또는 이의 돌연변이체의 활성이 BTK의 Cys 481을 공유적으로 개질시킴으로써 비가역적으로 억제되는, 방법.
  20. BTK-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 BTK-매개된 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 제1항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 장애가 자가면역 질환, 이종면역 질환, 염증성 질환, 암, 골 및 관절 질환 또는 혈전색전성 장애인, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 장애가 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, B-세포 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 모양세포 백혈병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 골암, 골 전이, 골다공증, 과민성 장 증후군, 크론병, 낭창 또는 신장 이식 관련 장애로부터 선택되는, 방법.
  23. 환자 또는 생물학적 시료에서 JAK3 또는 이의 돌연변이체의 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항에 따른 화합물을 상기 환자에게 투여하거나 상기 생물학적 시료와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 JAK3 또는 이의 돌연변이체의 활성이 비가역적으로 억제되는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 JAK3 또는 이의 돌연변이체의 활성이 JAK3의 Cys 909를 공유적으로 개질시킴으로써 비가역적으로 억제되는, 방법.
  26. JAK3-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 JAK3-매개된 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 제1항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 장애가 자가면역 장애, 염증성 장애, 신경퇴행성 장애 또는 고형암 또는 혈액암으로부터 선택되는, 방법.
  28. 화학식 V의 화합물.
    화학식 V
    Figure pct00284

    상기 화학식 V에서,
    환 A는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고,
    환 B는 페닐, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 부분 불포화 또는 아릴 환이고,
    R1'는 2가의 탄두 그룹(warhead group)이고,
    Ry는 수소, 할로겐, CN, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고,
    W는 2가의 C1-3 알킬렌 쇄이고, 여기서, W의 하나의 메틸렌 단위는 -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 임의로 대체되고,
    R2는 수소 또는 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나,
    환 A 상의 치환체와 R2는, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 4원 내지 6원의 포화 환을 형성하거나,
    R2와 Ry는, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 4원 내지 7원의 카보사이클릭 환을 형성하고,
    m은 0 내지 4이고,
    Rx는 각각 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2로부터 선택되거나,
    Rx와 R1은, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 탄두 그룹, 및 옥소, 할로겐, CN 또는 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 그룹으로 치환되고,
    R 그룹은 각각 독립적으로 수소이거나, C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고,
    T는 2가의 테더링 잔기(tethering moiety)이고,
    Rt는 검측가능한 잔기이다.
  29. 화학식 VI 또는 VII의 화합물.
    화학식 VI
    Figure pct00285

    화학식 VII
    Figure pct00286

    상기 화학식 VI 및 VII에서,
    환 A는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고,
    환 B는 페닐, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 부분 불포화 또는 아릴 환이고,
    R1은 탄두 그룹이고,
    Ry는 수소, 할로겐, CN, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고,
    W는 2가의 C1-3 알킬렌 쇄이고, 여기서, W의 하나의 메틸렌 단위는 -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 임의로 대체되고,
    R2는 수소 또는 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나,
    환 A 상의 치환체와 R2는, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 4원 내지 6원의 포화 환을 형성하거나,
    R2와 Ry는, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 4원 내지 7원의 카보사이클릭 환을 형성하고,
    m은 0 내지 4이고,
    Rx는 각각 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2로부터 선택되거나,
    Rx와 R1은, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 탄두 그룹, 및 옥소, 할로겐, CN 또는 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 그룹으로 치환되고,
    R 그룹은 각각 독립적으로 수소이거나, C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고,
    T는 2가의 테더링 잔기이고,
    Rt는 검측가능한 잔기이다.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, T가
    Figure pct00287

    로부터 선택되는, 화합물.
  31. 제28항 또는 제29항에 있어서, Rt가 비오틴인, 화합물.
  32. 제28항 또는 제29항에 있어서, Rt가 비오틴 설폭사이드인, 화합물.
  33. 제28항 또는 제29항에 있어서, Rt가 방사선동위원소인, 화합물.
  34. 제28항 또는 제29항에 있어서, Rt가 형광 표지인, 화합물.
  35. 제28항에 있어서, 다음 구조들 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00288
  36. (a) 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 1회 이상의 용량이 투여된 환자로부터 수득된 하나 이상의 조직, 세포 유형 또는 이의 용해물을 제공하는 단계,
    (b) 상기 조직, 세포 유형 또는 이의 용해물을, 프로브 화합물을 형성하도록 검측가능한 잔기에 테더링된 화학식 I의 화합물과 접촉시켜 상기 조직, 세포 유형 또는 이의 용해물 내에 존재하는 하나 이상의 단백질 키나제를 공유적으로 개질시키는 단계 및
    (c) 상기 프로브 화합물에 의해 공유적으로 개질된 상기 단백질 키나제의 양을 측정하여 상기 화학식 I의 화합물에 의한 상기 단백질 키나제의 점유율을 상기 프로브 화합물에 의한 상기 단백질 키나제의 점유율과 비교하여 결정하는 단계
    를 포함하는, 방법:
    화학식 I
    Figure pct00289

    상기 화학식 I에서,
    환 A는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고,
    환 B는 페닐, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 부분 불포화 또는 아릴 환이고,
    R1은 탄두 그룹이고,
    Ry는 수소, 할로겐, CN, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고,
    W는 2가의 C1-3 알킬렌 쇄이고, 여기서, W의 하나의 메틸렌 단위는 -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 임의로 대체되고,
    R2는 수소 또는 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나,
    환 A 상의 치환체와 R2는, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 4원 내지 6원의 포화 환을 형성하거나,
    R2와 Ry는, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 4원 내지 7원의 카보사이클릭 환을 형성하고,
    m은 0 내지 4이고,
    Rx는 각각 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2로부터 선택되거나,
    Rx와 R1은, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 탄두 그룹, 및 옥소, 할로겐, CN 또는 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 그룹으로 치환되고,
    R 그룹은 각각 독립적으로 수소이거나, C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다.
  37. 제36항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 용량을 조절하여 상기 단백질 키나제의 점유율을 증가시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 용량을 조절하여 상기 단백질 키나제의 점유율을 감소시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  39. 제36항에 있어서, 상기 측정 단계가 유세포분석, 웨스턴 블롯 또는 ELISA 중의 하나에 의해 수행되는, 방법.
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