ES2361146T3 - Derivados de la piramidina inhibitatoria de vih. - Google Patents

Derivados de la piramidina inhibitatoria de vih. Download PDF

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Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Bart De Corte
Marc René de Jonge
Jan Heeres
Chih Yung Ho
Marcel August Constant Janssen
Paul Adriaan Jan Janssen
Lucien Maria Henricus Koymans
Michael Joseph Kukla
Donald William Ludovici
Koen Jeanne Alfons Van Aken
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Abstract

Un compuesto de fórmula un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica de este, donde: A es CH, CR4 o N; Q es hidrógeno o -NR1R2; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquilcarbonilo C1-12, alquiloxicarbonilo C1-12, arilo, amino, mono- o di(alquil C1-12)amino, mono- o di(alquil C112) aminocarbonilo, donde cada uno de los grupos alquilo C1-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente y cada uno de forma individual sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre hidroxi, alquiloxi C1-6, hidroxialquiloxi C1-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-6, ciano, amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, mono- o di(alquil C16) amino, arilo y Het; o R1 y R2 considerados conjuntamente pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o di(alquil C1-12)aminoalquilideno C1-4; R3 es hidrógeno, arilo, alquilcarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con alquiloxicarbonilo C1-6; y cada R4 independientemente es hidroxi, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi o alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, ciano, nitro y trifluorometilo; Het es un radical heterocíclico aromático o alifático; dicho radical heterocíclico alifático se selecciona entre pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; y dicho radical heterocíclico aromático se selecciona entre pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi; L es alquilo C1-10, alquenilo C3-10, alquinilo C3-10, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-10 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo C3-7, indanilo, indolilo y fenilo, donde dicho fenilo, indanilo e indolilo puede estar sustituido con uno, dos, tres, cuatro o, cuando sea posible, cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, ciano, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, formilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi y alquilcarbonilo C1-6; o L es -X1-R6 o -X2-Alc-R7 donde R6 y R7 son cada uno independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, formilo, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometiloxi y trihalometilo; y X1 y X2 son cada uno independientemente -NR3-, -NH-NH-, -NH=N-, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)2-; Alc es alcanodiilo C1-4; R4' es ciano, aminocarbonilo o alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; n' es 0, 1, 2 ó 3; siempre que L sea distinto de 2,6-diclorobencilo, y cuando L sea -X1-R6, donde X1 es -NR3-, -S- u -O-, entonces R6 será distinto de 2,4,6-triclorofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2,4-dibromo-3,5-diclorofenilo, 2,4-dibromo 6-fluorofenilo, 2,4-dicloro-6-metilfenilo, 2,6-dibromo-4-isopropilfenilo, 2,6-dibromo-4-metilfenilo, 2,6-dibromo-4prop- 1-ilfenilo, 2,6-dicloro-4-cianofenilo, 2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenilo, 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetil-4-(1,1-dimetiletil)fenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-bromo-4-fluoro-6-metilfenilo, 2-bromo6- cloro-4-fluorofenilo, 4-bromo-2,6-dimetilfenilo, 4-cloro-2,6-dimetilfenilo, 4-ciano-2,6-dimetilfenilo; y cuando L sea -X2-Alc-R7, donde -X2-Alc- es -NH-CH2-, entonces R7 será distinto de fenilo, con la condición de que Q y L sean distintos de anilino, 2,4,6-trinitroanilino, 3-metoxianilino, 4-metoxianilino, 3,4-dimetoxianilino, 3-cloro-4-fluoroanilino, 4-cianoanilino, 2-(alquil C1-6)anilino, 4-(alquil C1-6)anilino, 3-cloroanilino, 4bromoanilino, 4-nitroanilino y 4-cloroanilino.

Description

La presente invención se refiere a derivados de la pirimidina que poseen propiedades inhibitorias sobre la replicación del VIH. La invención se refiere además a métodos para prepararlos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. 5 La invención también se refiere al uso de dichos compuestos en la producción de un medicamento útil para el tratamiento de sujetos que padezcan una infección por VIH (virus de inmunodeficiencia humana).
Los compuestos estructuralmente relacionados con los compuestos de la presente están descritos en la técnica anterior.
10 Los documentos JP-2.052.360, JP-2.308.248, JP-9.080.676 y JP-9.068.784 describen una serie de pirimidinas trisustituidas útiles en material fotográfico. El documento JP-8.199.163 describe pirimidinas trisustituidas útiles en un dispositivo orgánico electroluminiscente. Los documentos JP-2.300.264 y GB-1.477.349 describen triaminas pirimidínicas para su uso en la industria de tintes.
15 El artículo J. Indian Chem. Soc. (1975), 52(8), 774-775 describe la síntesis de algunas bis(arilamino)pirimidinas. El artículo J. Heterocycl. Chem. (1973), 10(2), 167-171 describe la condensación de varias aminopirimidinas con haluros de picrilo. El artículo J. Org. Chem. (1961), 26, 4433-4440 describe varias triaminopirimidinas como intermedios en la síntesis de triazolo[4,5-d]pirimidinas.
20 El documento WO 91/18887 describe diaminopirimidinas que actúan como inhibidores de la secreción del ácido gástrico.
Se acaba de descubrir de forma inesperada que los compuestos de fórmula (I’) inhiben eficazmente la replicación del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y, por consiguiente, pueden ser útiles para el tratamiento de individuos
25 infectados por el VIH.
La presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I’)
imagen1
30 los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de estos, donde
A es CH, CR4 o N;
35 n’ es 0, 1, 2 ó 3; Q es hidrógeno o -NR1R2; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-12, alquiloxi C1-12,
alquilcarbonilo C1-12, alquiloxicarbonilo C1-12, arilo, amino, mono- o di(alquil C1-12)amino, mono- o di(alquil C1-12)aminocarbonilo, donde cada uno de los grupos alquilo C1-12 mencionados anteriormente puede
40 estar opcionalmente y cada uno de forma individual sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre hidroxi, alquiloxi C1-6, hidroxialquiloxi C1-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-6, ciano, amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, mono- o di(alquil C16)amino, arilo y Het; o
R1 y R2 considerados conjuntamente pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o 45 di(alquil C1-12)aminoalquilideno C1-4; R3 es hidrógeno, arilo, alquilcarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con alquiloxicarbonilo C1-6; y cada R4 independientemente es hidroxi, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi o alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; 50 R5 es hidrógeno o alquilo C1-4;
L es alquilo C1-10, alquenilo C3-10, alquinilo C3-10, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-10 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo C3-7, indanilo, indolilo y fenilo, donde dicho fenilo, indanilo e indolilo puede estar sustituido con uno, dos, tres, cuatro o, cuando sea posible,
55 cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi
C1-6, ciano, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, formilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi y alquilcarbonilo C1-6; o L es -X1-R6 o -X2-Alc-R7 donde R6 y R7 son cada uno independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco
5 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, formilo, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometiloxi y trihalometilo; y X1 y X2 son cada uno independientemente -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O) o S(=O)2-; Alc es alcanodiilo C1-4;
10 R4 es ciano, aminocarbonilo o alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, ciano, nitro y trifluorometilo; Het es un radical heterocíclico aromático o alifático; dicho radical heterocíclico alifático se selecciona entre pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo,
15 donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; y dicho radical heterocíclico aromático se selecciona entre pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi;
20 siempre que L sea distinto de 2,6-diclorobencilo, y cuando L sea -X1-R6, donde X1 es -NR3-, -S- u -O-, entonces R6 será distinto de 2,4,6-triclorofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2,4-dibromo-3,5-diclorofenilo, 2,4-dibromo-6-fluorofenilo, 2,4-dicloro-6metilfenilo, 2,6-dibromo-4-isopropilfenilo, 2,6-dibromo-4-metilfenilo, 2,6-dibromo-4-prop-1-ilfenilo, 2,6-dicloro-4cianofenilo, 2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenilo, 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetil-4-(1,1dimetiletil)fenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-bromo-4-fluoro-6-metilfenilo, 2-bromo-6-cloro-4-fluorofenilo, 4-bromo-2,6
25 dimetilfenilo, 4-cloro-2,6-dimetilfenilo, 4-ciano-2,6-dimetilfenilo; y cuando L sea -X2-Alc-R7, donde -X2-Alc- es -NH-CH2-, entonces R7 será distinto de fenilo, con la condición de que Q y L sean distintos de anilino, 2,4,6-trinitroanilino, 3metoxianilino, 4-metoxianilino, 3,4-dimetoxianilino, 3-cloro-4-fluoroanilino, 4-cianoanilino, 2-(alquil C1-6)anilino, 4-(alquil C1-6)anilino, 3-cloroanilino, 4-bromoanilino, 4-nitroanilino y 4-cloroanilino;
30 para producir una medicina para el tratamiento de una infección por VIH (virus de inmunodeficiencia humana).
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula
imagen1
35 los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de estos, según se ha definido anteriormente.
Según se utiliza en las definiciones anteriores y en lo sucesivo en la presente, halo define fluoro, cloro, bromo y yodo;
40 alquilo C1-4 como un grupo o parte de un grupo engloba los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo y análogos; alquilo C1-6 como un grupo o parte de un grupo engloba los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada como los definidos en alquilo C1-4, así como los homólogos superiores de estos que contienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como por ejemplo pentilo o hexilo; alquilo C1-10 como un grupo o parte de un grupo engloba los
45 radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada como los definidos en alquilo C1-6, así como los homólogos superiores de estos que contienen de 7 a 10 átomos de carbono, tales como por ejemplo heptilo, octilo, nonilo o decilo; alquilo C1-12 como un grupo o parte de un grupo engloba los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada como los definidos en alquilo C1-10, así como los homólogos superiores de estos que contienen 11 ó 12 átomos de carbono, tales como por ejemplo undecilo, dodecilo y análogos; alquilideno C1-4 como un
50 grupo o parte de un grupo define hidrocarburos bivalentes de cadena lineal y ramificada que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como por ejemplo metileno, etilideno, propilideno, butilideno y análogos; alcanodiilo C1-4 como un grupo o parte de un grupo engloba aquellos radicales definidos como alquilideno C1-4, así como otros hidrocarburos bivalentes de cadena lineal y ramificada que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como por ejemplo 1,2etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo y análogos; cicloalquilo C3-7 como un grupo o parte de un grupo es el
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término genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; alquenilo C3-10 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un doble enlace y que contienen de 3 a 10 átomos de carbono, tales como por ejemplo 2-propenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3metil-2-butenilo, 3-hexenilo, 3-heptenilo, 2-octenilo, 2-nonenilo, 2-decenilo y análogos, donde el átomo de carbono unido al anillo de pirimidina es preferentemente un átomo de carbono alifático; alquinilo C3-10 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un triple enlace y que contienen de 3 a 10 átomos de carbono, tales como por ejemplo 2-propinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3hexinilo, 3-heptinilo, 2-octinilo, 2-noninilo, 2-decinilo y análogos, donde el átomo de carbono unido al anillo de pirimidina es preferentemente un átomo de carbono alifático.
Debe entenderse que los tres sustituyentes [L, Q y NR3(piridilo o fenilo opcionalmente sustituido)] en el anillo de pirimidina pueden encontrarse en cualquier posición libre del anillo de pirimidina. Por lo tanto, partiendo de la siguiente numeración del anillo de pirimidina
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los tres sustituyentes pueden estar conectados al anillo de pirimidina de tres maneras diferentes: 2-L, 4-Q, 6-NR3(piridilo o fenilo opcionalmente sustituido); o 4-L, 2-Q, 6-NR3(piridilo o fenilo opcionalmente sustituido); o 6-L, 4-Q, 2-NR3(piridilo o fenilo opcionalmente sustituido).
Las posiciones 4 y 6 son equivalentes entre sí. Por ejemplo, el patrón de sustitución 6-L, 4-Q, 2-NR3(piridilo o fenilo opcionalmente sustituido), el cual es un patrón de sustitución preferido, es equivalente al patrón de sustitución 4-L, 6-Q, 2-NR3(piridilo o fenilo opcionalmente sustituido). Dicho grupo de compuestos se representa por la fórmula
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Los compuestos de fórmula (I’-1), donde L y Q son distintos de anilino, 2,4,6-trinitroanilino, 4-(alquil C1-6)anilino, 4bromoanilino, 4-nitroanilino y 4-cloroanilino, son de particular interés; y los compuestos de fórmula (I'-1), donde R4' es ciano, aminocarbonilo o alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo, son de más particular interés.
Las sales de adición según se han mencionado en la presente pretenden comprender las formas salinas de adición terapéuticamente activas, que los compuestos de la presente invención sean capaces de formar con los ácidos apropiados, tales como por ejemplo ácidos inorgánicos tales como ácidos halhídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos análogos; o ácidos orgánicos tales como por ejemplo ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos análogos.
Las sales de adición farmacéuticamente aceptables según se han mencionado en la presente anteriormente también pretenden comprender las formas salinas de adición terapéuticamente activas y no tóxicas formadas con bases, en particular, con un metal o una amina, que los compuestos de la presente invención sean capaces de formar. Dichas sales se pueden obtener adecuadamente tratando los compuestos de la presente invención que contengan átomos de hidrógeno acídicos con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas, tales como por ejemplo las sales de amonio; las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogos; las sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina; y sales con aminoácidos, tales como por ejemplo arginina, lisina y análogos. A la inversa, dichas formas salinas se pueden convertir por tratamiento con una base o un ácido adecuado en la forma ácida o básica libre.
El término “sales de adición” también comprende las formas de tipo hidrato y de adición del disolvente, que los compuestos de la presente invención sean capaces de formar. Algunos ejemplos de dichas formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y análogos.
El término “formas estereoquímicamente isoméricas” de los compuestos de la presente invención, según se ha utilizado anteriormente en la presente, define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero con diferentes estructuras tridimensionales que no sean intercambiables, que los compuestos de la presente invención puedan poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, el nombre químico de un compuesto engloba la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que dicho compuesto pueda poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. En el alcance de la presente invención, se pretende englobar todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención, tanto en forma pura como en una mezcla de ellas.
Algunos de los compuestos de la presente invención también pueden existir en sus formas tautoméricas. Se pretende que, aunque dichas formas no estén explícitamente indicadas en la fórmula anterior, queden incluidas en el alcance de la presente invención.
Cuando se utilice en lo sucesivo en la presente, el término “compuestos de la presente invención” pretende incluir los compuestos de fórmula (I’), (I’-1) o cualquier subgrupo de estos, así como los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisoméricas.
Resulta de interés el grupo que contiene los compuestos de la presente invención donde Q es NR1R2, cada R4 independientemente es hidroxi, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo o trihalometiloxi; L es alquilo C1-10, alquenilo C3-10, alquinilo C3-10, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-10 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo C3-7, indolilo o indolilo sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi y alquilcarbonilo C1-6, fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi y alquilcarbonilo C1-6; o L es -X1-R6 donde R6 es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, ciano, nitro y trifluorometilo.
También resulta de interés el grupo que contiene los compuestos de la presente invención donde Q es NR1R2; cada R4 independientemente es hidroxi, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo o trihalometiloxi; L es alquilo C1-10 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi y alquilcarbonilo C1-6;
o L es -X1-R6 donde R6 es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, ciano, nitro y trifluorometilo.
Convenientemente, Q también puede ser hidrógeno en los dos grupos de interés anteriores.
Los compuestos de fórmula (I’) donde n’ es 0 y R4’ es ciano son un grupo especial de compuestos.
Los compuestos de la presente invención donde el resto NR3(piridilo o fenilo sustituido) está en la posición 4 ó 6 del anillo de pirimidina son un grupo interesante de compuestos.
Otro grupo interesante son los compuestos de la presente invención donde cada R4 independientemente es hidroxi, halo, alquiloxi C1-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo o trihalometiloxi; R6 es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquiloxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, ciano, nitro y trifluorometilo; y arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquiloxi C1-6, ciano, nitro y trifluorometilo.
Convenientemente, Q es NR1R2 donde R' es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquilcarbonilo C1-12, alquiloxicarbonilo C1-12, arilo, amino, mono- o di(alquil C1-12)amino, mono- o di(alquil C1-12)aminocarbonilo; y R2 es hidroxi, alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquilcarbonilo C1-12, alquiloxicarbonilo C1-12, arilo, amino, mono- o di(alquil C112)amino, mono- o di(alquil C1-12)aminocarbonilo; donde cada uno de los grupos alquilo C1-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente y cada uno de forma individual sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre hidroxi, alquiloxi C1-6, hidroxialquiloxi C1-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-6, ciano, amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, mono- o di(alquil C1-6)amino, arilo y Het; o R1 y R2 considerados conjuntamente pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o di(alquil C112)aminoalquilideno C1-4.
Convenientemente, L es alquilo C1-10 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo C3-7, indanilo, indolilo y fenilo, donde dicho fenilo, indanilo e indolilo pueden estar sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o, cuando sea posible, cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, ciano, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, formilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi y alquilcarbonilo C1-6; o L es -X1-R6 o -X2-Alc-R7 y cuando X1 es NR3, entonces R6 es fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre alquiloxicarbonilo C1-6, formilo, nitro y trihalometiloxi.
Convenientemente, R4 o R4' es nitro, trihalometiloxi o alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo.
Convenientemente, R6 es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, formilo, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometiloxi y trihalometilo.
Convenientemente, Q y R5 son ambos hidrógeno.
Convenientemente, L es alquilo C1-10 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo C3-7, indanilo, indolilo y fenilo, donde dicho fenilo, indanilo e indolilo pueden estar sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o, cuando sea posible, cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, ciano, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, formilo, nitro, amino; trihalometilo, trihalometiloxi y alquilcarbonilo C1-6; o L es -X1-R6 o -X2-Alc-R7; y R5 es hidrógeno.
Los grupos donde se cumple una o más de las condiciones siguientes son grupos particulares de compuestos:
(i)
n’ es 0, 1, 2 ó 3
(ii)
Q es hidrógeno;
(iii) Q es NR1R2 donde R1 y R2 cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C112, alquiloxi C1-12, alquilcarbonilo C1-12, alquiloxicarbonilo C1-12, ciano, donde cada uno de los grupos alquilo C1-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente y cada uno de forma individual sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre hidroxi, ciano, alquiloxi C1-6, hidroxialquiloxi C1-6, arilo y Het; o R1 y R2 considerados conjuntamente pueden formar mono- o di(alquil C112)aminoalquildieno C1-4;
(iv)
R3 es hidrógeno o alquilo C1-6;
(v)
R4 es ciano, aminocarbonilo, amino, nitro, hidroxi, halo, alquilo C1-6 o cianoalquilo C1-6;
(vi)
R4 es ciano, aminocarbonilo o cianoalquilo C1-6;
(vii) R5 es hidrógeno o metilo;
(viii) L es alquilo C1-10 sustituido con fenilo sustituido con uno o dos halógenos; o L es -X1-R6 donde R6 es fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y halógeno, y X1 es -S-, -O- o -NR3-; o L es -X2-Alc-R7 donde R7 es fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, ciano y halógeno y X2 es NH.
Otros compuestos particulares son aquellos compuestos de la presente invención donde L contiene fenilo, fenilo 2,6disustituido, fenilo 2,4,6-trisustituido o fenilo 2,3,4,5-tetrasustituido; especialmente, L contiene fenilo, 2,4,6-trihalofenilo, 2,4,6-tri(alquil C1-4)fenilo, 2,3,4,5-tetrahalofenilo, 2,4-dihalo-6-(alquil C1-4)fenilo, 2,6-dihalo-4-(alquil C1-4)fenilo, 2,6-dihalo-4-cianofenilo, 2,6-dihalo-4-trifluorometoxifenilo, 2,6-dihalo-4trifluorometilfenilo, 2,6-di(alquil C1-4)-4-halofenilo, 2,6-di(alquil C1-4)-4-cianofenilo, 2,6-dihalofenilo o 2,6-di(alquil C14)fenilo.
Algunos compuestos más particulares son los compuestos de la presente invención donde L es distinto de 2,6diclorobencilo, y cuando L es -X1-R6 donde X1 es -NR3-, -S- u -O- entonces R6 es distinto de 2,4,6-triclorofenilo, 2,4,6trimetilfenilo, 2,4-dibromo-3,5-diclorofenilo, 2,4-dibromo-6-fluorofenilo, 2,4-dicloro-6-metilfenilo, 2,6-dibromo-4isopropilfenilo, 2,6-dibromo-4-metilfenilo, 2,6-dibromo-4-prop-1-ilfenilo, 2,6-dicloro-4-cianofenilo, 2,6-dicloro-4trifluorometoxifenilo, 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetil-4-(1,1-dimetiletil)fenilo, 2,6dimetilfenilo, 2-bromo-4-fluoro-6-metilfenilo, 2-bromo-6-cloro-4-fluorofenilo, 4-bromo-2,6-dimetilfenilo, 4-cloro-2,6dimetilfenilo, 4-ciano-2,6-dimetilfenilo; y cuando L es -X2-Alc-R7 donde -X2-Alc- es - NH-CH2- entonces R7 es distinto de fenilo.
Otros compuestos particulares más son los compuestos de fórmula (I’) donde R3 es hidrógeno, A es CH, n’ es 0 y R4' es ciano.
Algunos compuestos preferidos son aquellos compuestos de la presente invención donde L es distinto de 2,6diclorobencilo y el resto NR3(piridilo o fenilo opcionalmente sustituido) representa p-cianoanilino y está en la posición 2 del anillo de pirimidina.
Otros compuestos preferidos más son aquellos compuestos de la presente invención donde L es -X2-Alc-R7 donde X2 es -NH-, Alc es metileno y R7 es distinto de fenilo, o R7 es 2,6-diclorofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo o 4-ciano-2,6-dimetilfenilo.
Son más preferidos los compuestos de fórmula (I’-1) donde R4' es ciano, aminocarbonilo o cianoalquilo C1-6; n’ es cero, A es CH, R3 es hidrógeno; R5 es hidrógeno o metilo; Q es hidrógeno o NH1; y L no contiene fenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2,4-dibromo-3,5-diclorofenilo, 2,4-dibromo-6-fluorofenilo, 2,4-dicloro-6-metilfenilo, 2,6-dibromo-4isopropilfenilo, 2,6-dibromo-4-metilfenilo, 2,6-dibromo-4-prop-1-ilfenilo, 2,6-dicloro-4-cianofenilo, 2,6-dicloro-4trifluorometoxifenilo, 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetil-4-(1,1-dimetiletil)fenilo, 2,6dimetilfenilo, 2-bromo-4-fluoro-6-metilfenilo, 2-bromo-6-cloro-4-fluorofenilo, 4-bromo-2,6-dimetilfenilo, 4-cloro-2,6dimetilfenilo ni 4-ciano-2,6-dimetilfenilo.
Los compuestos más preferidos, incluidos los compuestos a modo ilustrativo, son 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 6-[(2,6-diclorofenil)metil]-N2-(4-fluorofenil)-2,4-pirimidinodiamina; 4-[[4-[(2,4-diclorofenil)metil]-6-[(4-hidroxibutil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(3-hidroxipropil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; N-[2-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-pirimidinil]acetamida; N-[2-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-pirimidinil]butanamida; 4-[[2-amino-6-(2,6-diclorofenoxi)-4-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo monoclorhidrato; 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(2,3-dihidroxipropil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-(hidroxiamino)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[(2-cianoetil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[2-(1-pirrolidinil)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; N2-(4-bromofenil)-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2,4-pirimidinodiamina; 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[2-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[(2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[2-[(cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrilo; 4-[[4-[(2,4-dibromo-6-fluorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzenoacetonitrilo; 4-[[4-[metil(2,4,6-timetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[(2,4,6-triclorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-(2-bromo-4-cloro-6-metilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[(4-cloro-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 3,5-dicloro-4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[(2,4-dibromo-3,6-diclorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamida; 4-[[4-[(4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]oxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo; 4-[[4-[(4-cloro-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino-3,5-dimetilbenzonitrilo; 4-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(4-bromo-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[5-metil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; N3-óxido de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamida;
5 N2-(4-clorofenil)-N4-(2,4,6-trimetilfenil)-2,4-pirimidinodiamina; 4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrilo; 4-[[4-[(fenilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas esteroquímicamente isoméricas de estos.
10 Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la materia.
En particular, los compuestos de fórmula (I’) generalmente se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (II-A), donde W1 es un grupo saliente, tal como por ejemplo un halógeno, con un derivado de tipo amino de
15 fórmula (III), opcionalmente en un disolvente, tal como por ejemplo agua, 2-propanol, éter dietílico, 1-metil-2pirrolidinona y análogos, y opcionalmente en presencia de un ácido, tal como por ejemplo ácido clorhídrico 1N en éter dietílico. Puede resultar adecuado llevar a cabo la reacción en una atmósfera de reacción inerte, tal como por ejemplo argón o nitrógeno exento de oxígeno.
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En esta preparación y en las siguientes, los productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, si es necesario, se pueden purificar de formar adicional de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en la materia, tales como por ejemplo extracción, cristalización, destilación, lavado y cromatografía.
De forma análoga al procedimiento de reacción descrito anteriormente, también se puede hacer reaccionar H-NR1R2
(VI) con un intermedio de fórmula (II-B).
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30 Algunos disolventes adecuados para la reacción anterior incluyen, por ejemplo, 2-propanol o 1,4-dioxano.
En el caso de que Q sea NR1R2 y R2 contenga un resto hidroxi, puede resultar conveniente llevar a cabo la reacción anterior con una forma protegida del intermedio (VI), donde el resto hidroxi contenga un grupo protector P adecuado que 35 sea, por ejemplo, un bencilo, y posteriormente eliminar el grupo protector de acuerdo con metodologías conocidas en la materia, tales como por ejemplo haciéndolo reaccionar con BBr3 en diclorometano en atmósfera de nitrógeno.
También es posible hacer reaccionar H-X1-R6 con un intermedio de fórmula (II-C) en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo 1,4-dioxano, para obtener compuestos de fórmula (I’) donde L es -X1-R6, dichos compuestos se representan 40 por la fórmula (I’-c).
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Dependiendo de la naturaleza de X1, se puede utilizar un ácido o base adecuado para mejorar la velocidad de reacción. Por ejemplo, en el caso de que X1 sea -O-, se podría utilizar hidróxido de sodio como base adecuada; o en el caso de 5 que X1 sea NR3, se podría utilizar HCl como ácido adecuado.
Los compuestos de fórmula (I’) se pueden preparar además convirtiendo los compuestos de fórmula (I’) unos en otros de acuerdo con reacciones de transformación de grupos conocidas en la materia.
10 Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I’) donde Q es NR1R2 y R1 y R2 considerados conjuntamente forman mono- o di(alquil C1-12)aminoalquilideno C1-4, dichos compuestos representados por la fórmula (I’-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I’) donde R1 y R2 son hidrógeno, con un intermedio de fórmula (IV) o un derivado funcional de este.
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Además, los compuestos de fórmula (I’), donde Q es NR1R2 y R1 y R2 son hidrógeno, se pueden hacer reaccionar de forma adicional con un haluro de acilo o un cloroformiato de alquilo en un disolvente inerte a la reacción, tal como por ejemplo diclorometano, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo piridina, para formar el derivado de
20 tipo amida o carbamato correspondiente, respectivamente.
Algunos de los compuestos de fórmula (I’) y algunos de los intermedios de la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos compuestos y dichos intermedios se pueden obtener aplicando procedimientos conocidos en la materia. Por ejemplo, los diastereoisómeros 25 se pueden separar mediante métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo, distribución a contracorriente, cromatografía líquida y métodos análogos. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de las mezclas racémicas convirtiendo en primer lugar dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados, tales como por ejemplo ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoméricos; a continuación separando físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereoméricos mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o
30 técnicas de cromatografía, por ejemplo, cromatografía líquida y métodos análogos; y finalmente convirtiendo dichas sales o compuestos diastereoméricos separados en los enantiómeros correspondientes. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden obtener a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los intermedios y materiales de partida adecuados, siempre que las reacciones implicadas tengan lugar estereoespecíficamente.
35 Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I’) e intermedios implica la cromatografía líquida, en particular, la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.
Algunos de los intermedios y materiales de partida son compuestos conocidos y se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la materia.
Los intermedios de fórmula (II-A) donde Q es NR1R2, dichos intermedios representados por la fórmula (II-A-1), se pueden preparar haciendo reaccionar un derivado de tipo pirimidina de fórmula (V) donde W2 es un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo un halógeno, con HNR1R2 (VI) en un disolvente inerte a la reacción, tal como por ejemplo 1,4-dioxano, 2-propanol o análogos. Se pueden formar diferentes isómeros regioespecíficos y se pueden separar unos de otros utilizando técnicas de separación adecuadas, tales como por ejemplo cromatografía.
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Los intermedios de fórmula (II-B) se pueden preparar de forma análoga a la preparación de los compuestos de fórmula (I’) empezando a partir de los intermedios (II-A) y (III).
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Un subgrupo particular de los intermedios de fórmula (II-B) se representa por la fórmula
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25 Algunos intermedios particulares de fórmula (II’-B) son aquellos donde W1 es un halógeno, más en particular, un átomo de cloro.
Los intermedios de fórmula (V), donde Q es NR1R2, el grupo L es L'-CH2 y está unido a la posición 2 del anillo de pirimidina y W2 es cloro, dichos intermedios representados por la fórmula (V-a), se pueden preparar haciendo reaccionar
30 una imidamida de fórmula (VII) con un éster del ácido propanodioico de fórmula (VIII) en un disolvente, tal como por ejemplo etanol, en presencia de, por ejemplo, sodio y posteriormente haciendo reaccionar el intermedio de fórmula (IX) formado de este modo con un reactivo adecuado, tal como por ejemplo cloruro de fosforilo.
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Los intermedios de fórmula (V), donde Q es NR1R2, L es L'-CH2 y está unido a la posición 4 ó 6 del anillo de pirimidina y W2 es cloro, dichos intermedios representados por la fórmula (V-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (X) con urea o un derivado funcional de esta en un disolvente, tal como por ejemplo etanol, en presencia de, por ejemplo, sodio y posteriormente haciendo reaccionar el intermedio de fórmula (XI) formado de este modo con un reactivo adecuado, tal como por ejemplo cloruro de fosforilo.
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10 Los intermedios de fórmula (V), donde Q es NR1R2 y L es L'-CH2 y está unido a cualquier posición del anillo de pirimidina, dichos intermedios representados por la fórmula (V-c), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XII-1), cuando Q es NR1R2, y fórmula (XII-2), cuando Q es hidrógeno, donde W2 es un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo un halógeno, con un intermedio de fórmula (XIII), donde W3 es un grupo
15 saliente adecuado, tal como por ejemplo un halógeno, de acuerdo con el procedimiento de una reacción de Grignard.
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20 Los intermedios de fórmula (V), donde Q es NR1R2 y L es -O-R6 o -NH-R6 y está unido a la posición 4 ó 6 del anillo de pirimidina, dichos intermedios representados por la fórmula (V-d), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XIV) con un intermedio de fórmula (XII), donde W2 es un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo un halógeno, en un disolvente inerte a la reacción, tal como por ejemplo tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de potasio, diisopropiletanoamina o hidróxido de
25 sodio.
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Los intermedios de fórmula (V-a) a (V-d) se pueden preparar de forma análoga para los compuestos de fórmula (I’) donde Q es hidrógeno. A tal efecto, hay un grupo saliente W2 menos en el anillo de pirimidina del material de partida respectivo.
Los compuestos de fórmula (I’) y algunos de los intermedios pueden tener uno o más centros estereogénicos en su estructura, presentes en una configuración R o S.
Los compuestos de fórmula (I’) según se han preparado en los procesos descritos anteriormente en la presente, se pueden sintetizar como una mezcla de formas estereoisoméricas, en particular en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar uno del otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la materia. Los compuestos racémicos de fórmula (I’) se pueden convertir en las formas salinas diastereoméricas correspondientes mediante la reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas salinas diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan a partir de estas con base. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I’) implica cromatografía líquida utilizando fase estacionaria quiral. Dichas formas esteroquímicamente isoméricas puras también pueden provenir de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción tenga lugar estereoespecíficamente. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos utilizarán convenientemente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de la presente invención y los intermedios de fórmula (II’-B) poseen propiedades antirretrovirales, en particular contra el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), que es el agente etiológico del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en humanos. El virus VIH infecta preferentemente células T-4 humanas y las destruye o cambia su función normal, particularmente la coordinación del sistema inmune. Como resultado, un paciente infectado tiene un número cada vez menor de células T-4, que además actúan de manera anormal. Por lo tanto, el sistema de defensa inmunológica es incapaz de combatir infecciones y neoplasmas y el sujeto infectado por el VIH normalmente fallece debido a infecciones oportunistas, tales como neumonía, o debido al cáncer. Otras afecciones asociadas con la infección por VIH incluyen trombocitopenia, sarcoma de kaposi e infección del sistema nervioso central caracterizada por una desmielinización progresiva que provoca demencia y síntomas tales como disartria progresiva, ataxia y desorientación. La infección por VIH también se ha asociado además con neuropatía periférica, linfadenopatía generalizada persistente (LGP) y complejo relacionado con el SIDA (CRS).
Los compuestos de la presente también poseen actividad contra cepas de VIH-1 que han adquirido resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo no nucleósido conocidos en la materia. Además poseen una afinidad de unión escasa o nula a la α-1 glicoproteína ácida humana.
Debido a sus propiedades antirretrovirales, particularmente sus propiedades anti-VIH, especialmente su actividad antiVIH-1, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de individuos infectados por VIH y para la profilaxis de estos individuos. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus cuya existencia esté mediada por la enzima transcriptasa inversa o dependa de esta enzima. Las afecciones que se pueden prevenir o tratar con los compuestos de la presente invención, especialmente las afecciones asociadas con el VIH y otros retrovirus patogénicos, incluyen el SIDA, complejo relacionado con el SIDA (CRS), linfadenopatía generalizada persistente (LGP), así como enfermedades del SNC causadas por retrovirus, tales como por ejemplo demencia y esclerosis múltiple mediadas por el VIH.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de estos se pueden utilizar como medicinas contra las afecciones mencionadas anteriormente. Dicho uso como medicinas o métodos de tratamiento comprende la administración sistémica a los sujetos infectados por VIH de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con el VIH y otros retrovirus patogénicos, especialmente el VIH-1.
Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de estos se pueden fórmular en varias formas farmacéuticas con fines de administración. Se pueden citar como composiciones adecuadas todas las composiciones que se emplean habitualmente para la administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en la forma salina de adición, como el principio activo en una mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, dicho portador puede presentar una gran variedad de formas dependiendo de la forma del preparado deseada para la administración. Resulta deseable disponer de estas composiciones farmacéuticas en formas farmacéuticas unitarias que sean adecuadas, particularmente, para la administración por vía oral, rectal, percutánea o para la inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en formas farmacéuticas orales, se puede emplear cualquier medio farmacéutico habitual, tal como por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos, en el caso de preparados líquidos orales, tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o portadores sólidos, tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y análogos, en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a la facilidad de su administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más ventajosas, en cuyo caso obviamente se emplean los portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador habitualmente comprenderá agua esterilizada, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para facilitar la solubilidad. Las soluciones inyectables se pueden preparar, por ejemplo, de manera que el portador comprenda solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Las suspensiones inyectables también se pueden preparar de manera que se utilicen portadores líquidos adecuados, agentes de suspensión y análogos. También se incluyen preparados en forma sólida que están diseñados para ser convertidos en preparados en forma líquida poco antes de ser utilizados. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente promotor de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, dichos aditivos no introducen ningún efecto perjudicial para la piel.
Resulta especialmente ventajoso fórmular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en formas farmacéuticas unitarias para facilitar su administración y uniformidad de la dosis. El término “forma farmacéutica unitaria” como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, cada unidad de las cuales contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado conjuntamente con el portador farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de dichas formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluidos los comprimidos marcados o recubiertos), cápsulas, pastillas, paquetes de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables y análogos, y múltiples formas farmacéuticas segregadas de estas.
Los expertos en el tratamiento de la infección por VIH podrían determinar la cantidad diaria eficaz a partir de los resultados de los ensayos detallados en la presente. En general se considera que una cantidad diaria eficaz sería de
0.01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Podría resultar adecuado administrar la dosis requerida en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis en intervalos adecuados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden fórmular como formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, que contengan de 1 a 1000 mg y en particular de 5 a 200 mg del principio activo por forma farmacéutica unitaria.
La dosis exacta y la frecuencia de la administración dependen del compuesto particular de fórmula (I’) utilizado, la afección particular a tratar, la gravedad de la afección a tratar, la edad, peso y estado físico general del paciente particular, así como de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como es bien sabido por los expertos en la materia. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz se puede reducir o aumentar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Por lo tanto, los intervalos de cantidades diarias eficaces mencionados en la presente anteriormente son solamente guías y no pretenden limitar el alcance ni el uso de la invención de ninguna manera.
La combinación de un compuesto antirretroviral y un compuesto de la presente invención también se puede utilizar como una medicina. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de la presente invención y (b) otro compuesto antirretroviral, como un preparado combinado para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento anti-VIH. Los diferentes fármacos se pueden combinar en un preparado único junto con los portadores farmacéuticamente aceptables. Los otros compuestos antirretrovirales mencionados pueden ser compuestos antirretrovirales conocidos, tales como los inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo nucleósido, por ejemplo, zidovudina (3’-azido-3’-desoxitimidina, AZT), didanosina (didesoxiinosina; ddI), zalcitabina (didesoxicitidina, ddC) o lamivudina (3’-tia-2’-3’-didesoxicitidina, 3TC) y análogos; inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo no nucleósido, tales como suramina, foscarnet sódico (fosfonoformiato trisódico), nevirapina (11-ciclopropil-5,11-dihidro-4metil-6H-dipirido[3,2-b: 2’,3’-e] [1,4]diazepin-6-ona), sustiva (efavirenz), tacrina (tetrahidroaminoacridina) y análogos; compuestos de tipo TIBO (tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-ona y tiona), por ejemplo, (S)-8-cloro4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo-[4,5,1-jk] [1,4]benzodiazepin-2(1H-tiona; compuestos de tipo αAPA (α-anilinofenilacetamida), por ejemplo, α-[(2-nitrofenil)amino]-2,6-diclorobenzenoacetamida y análogos; inhibidores de TAT, por ejemplo, RO-5-3335 y análogos; inhibidores de proteasas, por ejemplo, indinavir, ritanovir, saquinovir y análogos; inhibidores del receptor NMDA, por ejemplo, pentamidina; inhibidores de la α-glicosidasa, por ejemplo, castanospermina y análogos; inhibidores de la ARNasa H, por ejemplo, dextrano (sulfato de dextrano) y análogos; o agentes inmunomoduladores, por ejemplo, levamisol, timopentina y análogos.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención.
Parte experimental
A. Compuestos intermedios
Ejemplo A1
a) Se añadió una solución de cloruro de 2,6-diclorobencilo (0.102 mol) en éter 1,1-dietílico (10 ml) gota a gota sobre magnesio (0.102 mol) en éter 1,1-dietílico (60 ml). La reacción se inició añadiendo 2 gotas de 1,2-dibromoetano. Después de que la mayor parte del magnesio desapareciera, se añadió 2,4,6-tricloropirimidina (0.051 mol) en éter 1,1dietílico (30 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/hexano 1/2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, para obtener 3.3 g (21%) de 2,4-dicloro-6-[(2,6diclorofenil)metil]pirimidina (interm. 1; p.f.: 106-107 °C).
b) Se calentó el intermedio (1) (0.0081 mol) en 2-propanol (100 ml) hasta obtener su disolución completa. A continuación se transfirió la solución a un tubo resistente a la presión y se burbujeó NH3 gaseoso durante 20 minutos. A continuación la mezcla se calentó a 80°C durante 16 horas. Se evaporó el disolvente y se obtuvo un residuo de dos compuestos: 2-cloro-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-pirimidinamina (interm. 2) y 4-cloro-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2pirimidinamina (interm. 3).
Ejemplo A2
a) Se añadió urea (0.03 mol) a una mezcla de (±)-2,6-diclorofenil-α-metil-β-oxobutanoato de etilo (0.02 mol) en NaOC2H5 en etanol (1M, 0.040 mol, 40 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante toda la noche. Se evaporó el disolvente, se añadió agua y se neutralizó la mezcla con HOAc 0.3 N. El precipitado se filtró y se lavó de forma adicional con éter y a continuación con H2O, a continuación se filtró y se secó, para obtener 2.2 g (39%) de 6[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona (interm. 4).
b) Se agitó y se calentó a reflujo durante toda la noche una mezcla del intermedio (4) (0.0095 mol) en cloruro de fosforilo (50 ml). A continuación se evaporó el exceso de cloruro de fosforilo. Se añadió hielo-agua al residuo. Se formó un precipitado blanco, se filtró y se secó. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice (eluyente: CH2Cl2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, para obtener 2.06 g (67%) de 2,4-dicloro-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metilpirimidina (interm. 5).
c) A partir del intermedio 5, se prepararon 4-cloro-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2-pirimidinamina (interm. 6) y 2-cloro6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-4-pirimidinamina (interm. 7), siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo A1b.
Ejemplo A3
a) A una solución agitada de 2,6-diclorobenzenoetanimidamida HCl (1:1) (0.0042 mol) en etanol (20 ml), se añadió en primer lugar gota a gota una solución de sodio (0.013 mol) en etanol (10 ml) y a continuación se añadió propanodiato de dietilo (0.0109 mol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de añadir otro equivalente de propanodiato de dietilo (agitar y calentar a reflujo durante toda la noche), se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en agua y se acidificó con HCl 1
N. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó, para obtener 0.87 g (76.4%) de 2-[(2,6-diclorofenil)metil]-4,6pirimidinodiol (interm. 8).
b) Se preparó 6-cloro-2-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-pirimidinamina (interm. 9) a partir del intermedio 8, de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos A1.b, A2.b y A2.c.
Ejemplo A4
Se añadió 4-amino-1-butanol (1.57 ml) a una solución del intermedio (1) (0.008 mol) en 1,4-dioxano (20 ml) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice (gradiente del eluyente: CH2Cl2/CH3OH: de 100/0 a 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, para obtener 2.05 g de una mezcla de 4-[[2-cloro-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-pirimidinil]amino]-1-butanol (interm. 10) y 4-[[4-cloro-6-[(2,6diclorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]-1-butanol (interm. 11).
Ejemplo A5
a) Se añadió hidróxido de potasio/etanol (10%, 0.035 mol) a una solución de 2,6-diclorofenol (0.035 mol) en tetrahidrofurano (100 ml). Se agitó la mezcla y se añadió 2,4,6-tricloropirimidina (0.044 mol). La mezcla se agitó durante toda la noche a 60 ºC. La reacción se detuvo con una solución de NaOH 1N. Se extrajeron las fases acuosas con EtOAc varias veces, a continuación se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con NaOH 3N y una solución saturada de NaCl, se secaron y se concentraron. Se recristalizó el residuo en CH2Cl2/hexano. El precipitado se filtró y se secó, para obtener 5.98 g de 2,4-dicloro-6-(2,6-diclorofenoxi)pirimidina (55%) (interm. 12).
b) Reacción en atmósfera de argón. Se añadió 2,4,6-trimetilanilina (0.0678 mol) a 2,4-dicloropirimidina (0.0664 mol) en 1,4-dioxano (100 ml). Se añadió N,N-di(1-metiletil)etanoamina (0.0830 mol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 4 días y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH2Cl2, se lavó con una solución saturada de NaHCO3, a continuación se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó el disolvente para obtener 17.1 g de un residuo sólido. Se disolvió este sólido en CH2Cl2:hexano (1:1, 150 ml), la solución resultante se concentró hasta obtener 100 ml y a continuación se filtró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con KP-Sil (eluyente: CH2Cl2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. La fracción menos polar se agitó en CH2Cl2 durante 3 horas y se filtró, para obtener 0.44 g de 4-cloro-N-(2,4,6-trimetilfenil)-2-pirimidinamina (intermedio 48). Una segunda fracción se recristalizó en acetonitrilo, se filtró y se secó, para obtener 2-cloro-N-(2,4,6-trimetilfenil)-4-pirimidinamina (intermedio 49).
Ejemplo A6
Se añadió piridina (1 ml) a una mezcla de 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (0.00135 mol) en CH2Cl2 (19 ml). Se añadió gota a gota una solución de cloruro de cloroetanoilo (0.001375 mol) en CH2Cl2 (0.5 ml) utilizando un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió más cloruro de cloroetanoilo (0.00625 mol) en CH2Cl2 (0.5 ml). Se mantuvo la mezcla en la nevera durante toda la noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se trató con una solución saturada de Na2CO3 y se extrajo la mezcla con CH2Cl2. La fase orgánica separada se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/ NH4OH 99/1/0.1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, para obtener 0.22 g (36.5%) de 2-cloro-N-[6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]acetamida (interm. 13).
Ejemplo A7
Se agitó una mezcla de 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo (0.005 mol) y tetrafluoroborato de nitrilo (0.0025 mol) en acetonitrilo (5 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. El material se neutralizó con bicarbonato saturado (50 ml) sobre hielo picado. Se permitió que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se filtró el sólido amarillo. El sólido se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: 30%, 50%, 60%, 70% CH2Cl2 en hexano). Se evaporó el disolvente de la fracción deseada y se secó el residuo, para obtener 0.89 g (64%) de 3-nitro4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo (interm. 51).
Ejemplo A8
En un recipiente a presión, se calentó una mezcla de 2,6-dicloro-N-(2,4,6-trimetilfenil)-4-pirimidinamina (0.00376 mol) en una solución 2.0 M de NH3 en 2-propanol (25 ml) y una solución 0.5 M de NH3 en dioxano (25 ml) a 110-115 °C durante 24 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se cromatografió en un Biotage (eluyente: CH2Cl2:hexano 1:1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, para proporcionar una mezcla de 0.523 g de 2-cloro-N4(2,4,6-trimetilfenil)-4,6-pirimidinodiamina (interm. 53) y 0.101 g de 6-cloro-N4-(2,4,6-trimetilfenil)-2,4-pirimidinodiamina (interm. 50).
Las Tablas 1 y 2 enumeran los intermedios que se prepararon de manera análoga a uno de los ejemplos anteriores. Tabla 1a (incluidos los intermedios a modo ilustrativo)
imagen1
N.º de int.
N.º Ej. de Ra Rb Rc X R5 R datos físicos punto de fusión
6
A2c Cl H Cl CH2 CH3 -NH2 -
15
A1b Cl H Cl CH2 H -NH-CH3 -
16
A1b Cl H Cl O H -NH-CH3 152-155 °C
17
A1b Cl H Cl O H -NH2 -
19
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)3-OH -
20
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-OH 111-113 °C
21
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-CH2-CH(OH)-C6H5 133-134 °C
22
A4 Cl H Cl CH2 H -
23
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-O-(CH2)2OH 99-107 °C
24
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(4-OCH3-C6H4) 138-140 °C
25
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(3-OCH3-C6H4) 132-135 °C
26
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH 116-118 °C
27
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-CH2-C6H5 137-139 °C
28
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(2-tienilo) 113-114 °C
29
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(2-piridilo) 113.5-114 °C
31
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2CN 151-153 °C
48
A5b CH3 CH3 CH3 NH H -H 142-143 °C
50
A8 CH3 CH3 CH3 NH H -NH2
Tabla 1b (incluidos los intermedios a modo ilustrativo)
N.º de int.
N.º de Ej. Ra Rb Rc X R5 R datos físicos punto de fusión
14
A2b H CN H NH H H 211-212 °C
18
A5b CH3 CH3 CH3 NH CH3 H
30
A2b H CN H NH CH3 H
51
A7 NO2 CN H NH H H 142-144 °C
Tabla 2 (intermedios a modo ilustrativo)
N.º de int.
N.º de Ej. Ra Rb Rc X R5 R datos físicos
7
A2c Cl H Cl CH2 CH3 -NH2
32
A1b Cl H Cl CH2 H -NH-CH3 -
33
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(1-pirrolidinilo) 134-135 °C
34
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(2-piridilo) 130-133 °C
35
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(2-tienilo) 98-99 °C
36
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(3-OCH3-C6H4) 104-109 °C
37
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(4-OCH3-C6H4) 149-150 °C
38
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2CN 137-139 °C
39
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-O-(CH2)2OH -
40
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2OH 170-173 °C
41
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)3-O-CH(CH3)2 -
42
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)3-OH -
43
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-CH2-C6H5 171-172 °C
45
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH >60 °C
46
A4 Cl H Cl CH2 H -NH-O-CH2-C6H5 137-141 °C
474952535455
A4 A5b A4 A1b A5b A5a Cl CH3Cl CH3CH3Cl H CH3H CH3 CH3Cl Cl CH3Cl CH3 CH3Cl CH2 NH CH2 NH NH -O- H H H H CH3H H -NH-CH2-CH(OH)-C6H5-NH2 H H 55-60 °C 182-183 °C 75-83 °C 159-161 °C
B. Compuestos de fórmula (I’) (incluidos los ejemplos a modo ilustrativo)
5 Ejemplo B1
En un tubo sellado, se combinó una mezcla del intermedio (42) y el intermedio (19) (0.004 mol) con 4-aminobenzonitrilo (0.0084 mol) y se calentó a 160 ºC durante 16 horas en atmósfera de argón. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, se disolvió en CH2Cl2/CH3OH 90/10 (20 ml) y se añadieron 5 g de gel de sílice.
10 Tras evaporar el disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice (gradiente del eluyente: CH2Cl2/CH3OH: de 100/0 a 97/3). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente, para proporcionar 0.31 g (18.1%) de 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(3-hidroxipropil)amino]-2-pirimidinil] amino] benzonitrilo (compuesto 3).
15 Ejemplo B2
Se agitaron los intermedios (47) y (22) (0.00399 mol) junto con 4-aminobenzonitrilo (0.0012 mol) en 1-metil-2pirrolidinona (3 ml) durante 16 horas a 130 ºC en atmósfera de argón. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se detuvo con H2O (200 ml). Se formó un precipitado, que se agitó durante 16 horas y se
20 separó mediante filtración a través de Celite. El residuo se disolvió en CH3OH/CH2Cl2 (10%, 200 ml), se secó con K2CO3, se filtró y se evaporó. Este material resultante se purificó de manera adicional mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice (gradiente del eluyente: CH2Cl2/CH3OH de 100/0 a 95/5). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente, para proporcionar 0.43 g (21.7%) de 4-[[6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-[[3-(2-oxo-1pirrolidinil)propil]amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrilo (comp. 39; 104-114 °C).
25
Ejemplo B3
Se agitó HCl/éter dietílico (1N, 2.77 ml) en una solución del intermedio (33) (0.00277 mol) en 1-metil-2-pirrolidinona (4 ml) en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó durante 5 minutos. A continuación, se añadió 430 aminobenzonitrilo (0.0061 mol) y se calentó la reacción a 100 ºC durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH (1N, 2 x 100 ml), H2O (2 x 100 ml) y salmuera (50 ml), respectivamente, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó. El material crudo se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: 2.5-7.5% de CH3OH que contenía 10% de NH4OH en CH2Cl2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se secó, para proporcionar
35 0.160 g (12.0%) de 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[2-(1-pirrolidinil)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (comp. 13;
p.f. 80-85 °C).
Ejemplo B4
40 Se agitó rápidamente una suspensión del intermedio (14) (0.005 mol) en CH2Cl2 (150 ml) y se enfrió hasta 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió BBr3 (0.015 mol) con una jeringa. La mezcla de reacción se agitó rápidamente durante dos horas. La mezcla de reacción se volvió a enfriar hasta 0 ºC y se detuvo con NaOH (ac. 1N, 25 ml). La mezcla bifásica parcialmente neutralizada proporcionó un precipitado, el cual se filtró y se secó, para proporcionar 2.5 g
45 (91%) de dibromhidrato de 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-(hidroxiamino)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo pentahidratado (comp. 15; p.f. 240-244 °C).
Ejemplo B5
Se añadió 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (0.152 mol) a 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2pirimidinil]amino]benzonitrilo (0.0008 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y a continuación se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se lavó con hexano, para proporcionar 0.15 g (42%) de N'-[2-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-pirimidinil]-N,Ndimetilmetanimidamida (comp. 26; p.f. 175-180°C).
Ejemplo B6
Se añadió piperidina (0.12 ml) a una mezcla del intermedio (13) (0.00047 mol) en terahidrofurano (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió más piperidina (0.14 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas más. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice (CH2Cl2/CH3OH4/NH4OH 99/1/0.1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, para proporcionar
0.05 g (21.5%) de N-[6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-((4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]-1-piperidinacetamida (comp. 25; p.f. 175-180 °C).
Ejemplo B7
Se añadió piridina (0.014 mol) a una mezcla de 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (0.0013 mol) en CH2Cl2. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de octanoilo (1.5 eq) en CH2Cl2 (0.5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió más cloruro de octanoilo (3.5 eq) en CH2Cl2 gota a gota. La mezcla se agitó. A continuación se evaporó el disolvente. El residuo se trató con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó para proporcionar el producto crudo. El residuo se recristalizó en CHCl3 y hexano, para proporcionar 0.443 g (68.6%) de N-[6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]octanamida (comp. 17; p.f. 135-137 °C).
Ejemplo B8
a) Se agitó una mezcla del intermedio 49 (0.082 mol) y HCl 5.4 N en 2-propanol (0.086 mol) en agua (300 ml) y se calentó hasta 40-45 °C durante 30 minutos. Se añadió 4-aminobenzonitrilo (0.242 mol) a 40-45 °C. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 4.5 horas, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se alcalinizó mediante la adición en porciones de NaHCO3. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se agitó esta fracción en etanol
p.a. (100 ml), se filtró, se lavó con etanol (50 ml) y a continuación se secó, para proporcionar 23.1 g (86%) de 4-[[4[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (compuesto 52).
b) Se agitó una mezcla de 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo (0.021 mol) y HCl en 2-propanol (0.0095 mol) en agua (30 ml) durante una hora a 45 °C. Se añadió 4-amino-3,5-dimetilbenzonitrilo (0.025 mol) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se neutralizó con NaHCO3. Se extrajo esta mezcla con acetato de etilo. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó con CH3CN, se filtró y se secó. El residuo se agitó en CH2Cl2 hirviendo (20 ml), a continuación se filtró y se secó. El residuo se cristalizó en cetona isobutil metílica, se filtró y se secó, para proporcionar 0.3 g de 4-[[2-[(cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrilo (compuesto 69).
Ejemplo B9
a) En un tubo, se combinaron 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo (0.003 mol), 2,6-dibromo-4-metilbencenamina
(0.006 mol) y HCl 1 M en éter dietílico (4.5 ml) en 1,4-dioxano (10 ml) y se calentaron en atmósfera de argón hasta que se evaporó todo el éter dietílico. Se selló el tubo y se calentó a 170 °C durante 2.5 días. Se añadió gel de sílice y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice (gradiente del eluyente: CH2Cl2:CH3OH:NH4OH de 100:0:0 a 99:0.9:0.1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se recristalizó en acetonitrilo, se filtró y se secó, para proporcionar 0.22 g (15.9%) de 4-[[4-[(2,6dibromo-4-metilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (compuesto 61).
b) En un matraz, se combinaron 4-[[4-[(4-cloro-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (0.01541 mol), 4-amino-3,5dimetilbenzonitrilo (0.00219 mol), 1-metil-2-pirrolidinona (4 ml), 1,4-dioxano (15 ml) y diisopropiletilamina (0.0154 mol) en atmósfera de argón y se calentaron a 160-230 °C durante 16 horas. Se añadieron CH2Cl2 y NaOH 1N, la mezcla se agitó 1 hora y se filtró para proporcionar un sólido marrón (*). El filtrado de CH2Cl2 se separó, se evaporó y se purificó mediante cromatografía flash en columna (eluyente: 2% de CH3OH/CH2Cl2). Se combinaron las fracciones deseadas, se evaporaron y el residuo se agitó en CH2Cl2. Se filtró el precipitado sólido, se combinó con el sólido marrón (*) y se recristalizó en CH3CN. El precipitado se filtró y se secó, para proporcionar 1.57 g (29%) de 4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-5metil-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrilo (compuesto 89).
c) Se combinaron 2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidiniltrifluorometanosulfonato (0.0022 mol) y 2,6-dicloro-4(trifluorometil)bencenamina (0.0044 mol) en 1,4-dioxano (2.5 ml) y se calentaron en un tubo sellado en atmósfera de Ar a 170 °C durante 40 horas. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente. Se añadió gel de sílice y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice (gradiente del eluyente: CH2Cl2:CH3OH:NH4OH de 100:0:0 a 97:2.7:0.3). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se recristalizó en CH3CN, se filtró y se secó, para proporcionar 0.086 g (9.2%) de 4[[4-[[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (compuesto 66).
Ejemplo B10
Se añadió 2,4,6-trimetilfenol (0.006 mol) a una suspensión de NaH (0.006 mol) en 1,4-dioxano (30 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y se formó una solución transparente. Se añadió 4-[(4-cloro-2pirimidinil)amino]benzonitrilo (0.004 mol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 15 horas. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, se añadieron 0.5 ml de agua y a continuación 4 g de gel de sílice, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice (gradiente del eluyente: CH2Cl2:CH3OH de 100:0 a 97:3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, para proporcionar 1.18 g (89.4%) de 4-[[4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (compuesto 58).
Ejemplo B11
Se agitó el compuesto (52) (0.0015 mol) en etanol hirviendo (8 ml). Se añadió HCl 6 M en 2-propanol (0.0015 mol) y se permitió que la sal cristalizara durante toda la noche a temperatura ambiente. Se filtró el precipitado, se lavó con 2propanol y se secó, para proporcionar 0.47 g (86%) del clorhidrato de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2pirimidinil]amino]benzonitrilo (1:1) (compuesto 53).
Ejemplo B12
Se agitó una mezcla del compuesto (52) (0.00303 mol) y NaBO3.4H2O (0.00911 mol) en CH3OH (30 ml) y H2O (10 ml) y se calentó a reflujo durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió. El precipitado se filtró y el precipitado (*) se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH gradiente de 100/0 a 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, para proporcionar 0.586 g (56%) de 4-[[4-[(2,4,6trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamida (compuesto 100). El filtrado (*) se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente del eluyente: ((0.5% de acetato de amonio en H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 minutos) 75/25/0, (44 minutos) 0/50/50, (57 minutos) 0/0/100, (61.1-70 minutos) 75/25/0). Se recogieron tres grupos de fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, para proporcionar 0.18 g de N3-óxido de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2pirimidinil]amino]benzamida, (compuesto 106) y 0.030 g de N1-óxido de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2pirimidinil]amino]benzamida, (compuesto 107).
Las Tablas 3, 4, 5 y 6 enumeran los compuestos de fórmula (I’) que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores.
Tabla 3 (compuestos a modo ilustrativo) Tabla 4 (compuestos a modo ilustrativo) Tabla 5 (incluidos los compuestos a modo ilustrativo) Tabla 6 (compuestos a modo ilustrativo)
imagen1
N.º de co.
N.º de Ej. NR1R2 datos físicos (punto de fusión en °C)
1
B2 -NH-(CH2)4-OH 161-163 °C
2
B2 -NH-(CH2)2-OH 207-210 °C
3
B2 -NH-(CH2)3-OH 152-154 °C
4
B2 -NH-CH2-CHOH-C6H5 158-165 °C
5
B2 48-56 °C
6
B2 -NH-(CH2)2-O-(CH2)2-OH 162-175 °C; HCl (1:1)
7
B2 -NH-(CH2)3-O-CH(CH3)2 181-182 °C; HCl (1:1)
8
B2 -NH-(CH2)2-(3-OCH3-C6H4) 72-80 °C
9
B2 -NH-CH2-CHOH-CH2OH 189-192 °C
10
B2 -NH-(CH2)2-(4-OCH3-C6H4) 72-80 °C
11
B2 -NH-O-CH2-C6H5 -
12
B2 -NH-CH2-C6H5 -
13
B3 -NH-(CH2)2-(1-pirrolidinilo) 80-85 °C
14
B2 -NH-(CH2)2-(2-tienilo) -
15
B4 -NH-OH 240-244 °C
16
B2 -NH-(CH2)2-(2-piridilo) 75-80 °C
17
B7 -NH-CO-C7H15 135-137 °C
18
B7 -NH-CO-C11H23 130-135 °C
19
B2 -NH-(CH2)2-CN 255 °C; HCl (1:1)
20
B7 -NH-CO-O-C2H5 > 200 °C
21
B7 -NH-CO-CH3 128-130 °C
22
B7 -NH-CO-C3H7 > 200 °C
23
B1 -NH2 94-97 °C
24
B1 -NH-CH3 178-180 °C
25
B6 -NH-CO-CH2-(1-piperidinilo) 175-180 °C
26
B5 -N=CH-N(CH3)2 175-180 °C
imagen1
N.º de co.
N.º de Ej. R' R" R5 datos físicos (punto de fusión)
27
B1 4-Br-C6H4 H H -
28
B1 H 4-Br-C6H4 H -
29
B1 4-Cl-C6H4 H H -
30
B1 H 4-Cl-C6H4 H -
31
B1 H (3-Br-6-piridilo) H -
32
B1 (3-Br-6-piridilo) H H -
33
B1 4-F-C6H4 H H 77-80 °C
34
B1 H 4-F-C6H4 H > 200 °C
35
B1 4-CH3-C6H4 H H 76-79 °C
36
B1 H 4-CH3-C6H4 H 183-186 °C
37
B1 C6H5 H H 85-90 °C
38
B1 H C6H5 H 182-187 °C
39
B2 4-CN-C6H4 H 104-114 °C
40
B2 (CH2)2-OH 4-CN-C6H4 H 247-250 °C; HCl (1:1)
41
B1 CH3 4-CN-C6H4 H > 200 °C
42
B1 (CH2)3-OH 4-CN-C6H4 H 91-105 °C
43
B2 (CH2)4-OH 4-CN-C6H4 H 161-163 °C
45
B1 H 4-CN-C6H4 H > 200 °C
46
B1 H 4-CN-C6H4 CH3 > 200 °C
47
B1 4-CN-C6H4 H CH3 > 200 °C
48
B1 H 4-Br-C6H4 CH3 > 200 °C
49
B1 4-Br-C6H4 H CH3 168-170 °C
imagen1
N.º de co.
N.º Ej. de R' R" R"’ R5 datos físicos
50
B1 NH2 4-CN-C6H4 O-(2,6-diCl-C6H3) H > 200 °C
51
B1 CH2-(2,6-diCl-C6H3) H -NH-(4-CN-C6H4) H > 200 °C
90
B9a NH-(2-NO2-4-CN-C6H3) 2,4,6-triCH3-C6H2 H H 165-168 °C
91
NH-(3-OH-4-CN-C6H) 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
92
B12 NH-(2,6-diCl-C6H3) 2,6-diCl-C6H3 H H 164-166 °C
93
B9a NH-(2,4,6-triCH3-C6H2) 4-CN-C6H4 H H 267-268 °C
94
B1 NH-(4-CN-C6H4) 2,4,6-triCH3-C6H2 NH2 H 263-264 °C
95
B1 NH2 2,4,6-triCH3-C6H2 -NH-(4-CN-C6H4) H 233-234 °C
96
B8a NH-(4-Cl-C6H4) 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
97
B8a NH-(2,4-diF-C6H3) 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
98
B8a 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
99
B9a NH-(2,4,6-triC3-C6H2) 4-CN-C6H4 H CH3 200-201 °C
100
B11 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
101
B8a 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
102
B8a 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
103
B1 H -CH2-(2,6-diClC6H3) CH3 > 200 °C
104
NH-(4-CN-C6H4) C6H5-CH2- H H
105
NH-(2,4,6-triCH3-C6H2) 2,4,6-triCH3-C6H1 H H
N.º co.
de N.º de Ej. X R5 R6a R6b R6c R6d datos físicos (forma salina; punto de fusión)
52
B8a NH H CH3 H CH3 CH3 217-218 °C
53
B11 NH H CH3 H CH3 CH3 HCl (1:1)
54
B11 NH H CH3 H CH3 CH3 HBr (1:1)
55
B11 NH H CH3 H CH3 CH3 L-tartrato
56
B9a NH H CH3 H Br CH3 HCl (1:1); 214-217 °C
57
B9a NH H CH3 H H CH3 HCl (1:1); > 270 °C
58
B10 O H CH3 H CH3 CH3 220-222 °C
59
B10 S H Cl H H Cl 225-226 °C
60
B3 O H Cl H Cl Cl 279-280 °C
61
B9a NH H Br H CH3 Br 230-233 °C
62
B9a NH H Br H CH(CH3)2 Br 198-200 °C
63
B3 NH CH3 CH3 H CH3 CH3 236-237 °C
64
B10 O H Cl H Cl CH3 266-267 °C
65
B9a NH H Cl H H Cl 253-255 °C
66
B9c NH H Cl H CF3 Cl 239-240 °C
67
B9c NH H Br H F Cl 244-245 °C
68
B9a NH H Cl H Cl CH3 217 °C
69
B8b o B9a NH H CH3 H CN CH3 225-230 °C
70
B9c NH H Br H Br F 210-214 °C
71
B9c N(CH3) H CH3 H CH3 CH3 218-219 °C
72
B9c NH H Cl H Cl Cl trifluoroacetato (1:1); 225-230 °C
73
B10 S H CH3 H CH3 CH3 204.5-208 °C
74
B10 O H Br H Cl CH3 246-249 °C
75
B9c NH H CH3 H Cl CH3 206-207 °C
76
B9a NH H Cl H CN Cl > 180 °C
77
B9c NH H Cl H OCF3 Cl 185-190 °C
78
B9c NH H Br Cl Br Cl > 265 °C
79
B9c NH H Br H C3H7 Br 215-218 °C
80
B9a NH H CH3 H C(CH3)3 CH3 203-205 °C
818283848586 878889
B10 B9c B9b B9c B9c B9c B9a B9a B9b O NH NH NH NH S NH NH NH H CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 Br Br CH3 H H H H H H H H H CN Cl CN C(CH3)3Br CH3C3H7CH(CH3)2CN CH3CH3CH3 CH3CH3 CH3 Br Br CH3 279-280 °C 235-237 °C H2O (1:1) trifluoroacetato (1:1); 274-275 °C 231-232 °C 218-219 °C 229-230 °C 197-198 °C 157-158 °C > 300 °C
C. Ejemplo farmacológico
Ejemplo C.1
5 Se utilizó un procedimiento de ensayo rápido, sensible y automático para evaluar los agentes anti-VIH in vitro. Se utilizó como línea celular diana una línea celular T4 transformada del VIH-1, la MT-4, la cual se había demostrado previamente (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985) que era muy vulnerable a la infección por VIH y que no oponía resistencia a dicha infección. Se utilizó como criterio de evaluación la inhibición del efecto citopático inducido por VIH. La
10 viabilidad de las células infectadas por VIH y de las células de infección simulada se evaluó espectrofotométricamente mediante la reducción in situ de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT). Se definió la concentración citotóxica 50% (CC50 en µM) como la concentración de compuesto que redujo la absorbancia de la muestra de control de infección simulada en un 50%. El porcentaje de protección que alcanzó el compuesto en las células infectadas por VIH se calculó mediante la siguiente fórmula:
15
(DOE)VIH -(DOC)VIH
(DOC)simulada - (DOC)VIH expresado en %,
donde (DOE)VIH es la densidad óptica evaluada para una concentración determinada del compuesto del ensayo en las células infectadas por VIH; (DOC)VIH es la densidad óptica evaluada para las células de control no tratadas infectadas por VIH; (DOC)simulada es la densidad óptica evaluada para las células de control no tratadas de infección simulada; todos
20 los valores de densidad óptica se determinaron a 540 nm. La dosis que alcanzó un 50% de protección de acuerdo con la fórmula anterior se definió como la concentración inhibitoria 50% (CI50 en µM). La proporción de CC50 frente a CI50 se definió como el índice de selectividad (IS). Se demostró que los compuestos de fórmula (I) inhiben el VIH-1 eficazmente. En la Tabla 7 de la presente a continuación, se enumeran los valores particulares de CI50, CC50 e IS.
25 Tabla 7 N.º de co.
N.º de co.
CI50 (µM) CC50 (µM) IS N.º de co. CI50 (µM) CC50 (µM) IS
1
0.027 49.7 1860 56 0.0023 1.9 839
2
0.035 > 100 > 2890 57 0.0007 0.8 1153
3
0.016 37.4 2558 58 0.0029 > 100 > 34482
4
0.315 > 100 > 317 59 0.0012 > 100 > 83333
5
0.094 56.2 598 60 0.29 > 100 > 350
6
0.020 24.4 1192 61 0.0007 0.1 155
7
0.975 > 100 > 102 62 0.0032 8.7 2716
8
8.147 > 100 > 12 63 0.0017 0.3 198
9
0.037 58.6 1587 64 0.12 > 100 > 840
10
2.529 > 100 > 39 65 0.18 0.2 1
12
1.683 55.1 32 66 0.0085 19.9 2347
13
0.005 7.8 1557 67 0.0024 0.4 152
CI50 (µM)
CC50 (µM)
IS
N.º de co.
CI50 (µM)
CC50 (µM)
IS
14 2.183
89.0
40
68
0.001
1.4
1367
15 0.003
9.0
2857
69
0.0004
4.7
11632
16 0.389
41.2
105
70
0.0006
5.8
9641
17 0.167
9.1
54
71
0.0063
45.8
7275
18 2.1
59.9
29
72
0.0007
0.5
705
19 0.006
53.6
8642
73
0.0036
> 100
> 27777
20 0.026
36.5
1413
74
0.010
> 100
> 9523
21 0.017
50.6
2910
75
0.0021
1.9
911
22 0.035
12.2
346
76
0.0033
5.2
1580
23 0.001
47.9
59935
77
0.0030
9.6
3188
24 0.020
54.0
2667
78
0.0028
0.4
144
25 0.079
> 100
> 1272
79
0.0031
4.8
1547
26 0.011
33.5
2990
80
0.011
8.7
771
27 0.017
> 20
> 1169
81
0.0011
> 100
> 90909
28 0.079
> 20
> 253
82
0.0026
0.4
151
29 0.015
> 20
> 1324
83
0.0008
0.4
541
30 0.088
> 20
> 228
84
0.012
9.3
753
31 0.024
86.8
3630
85
0.002
0.4
208
32 0.403
> 100
> 248
86
0.010
> 100
> 9803
33 0.042
43.4
1038
87
0.0031
2.2
711
34 0.319
57.8
181
88
0.0027
2.1
767
35 0.103
42.3
409
89
0.0007
0.4
619
36 0.323
> 100
> 309
90
3.4
30.8
9
37 0.443
33.4
75
91
0.0025
4.9
1976
38 2.449
32.4
13
92
45.0
> 90.0
> 2
39 1.531
> 100
> 65
93
0.0035
48.1
13743
40 0.253
40.2
158
94
0.0022
11.1
5064
41 1.986
34.2
17
95
0.0006
7.7
12783
42 0.352
35.5
88
96
0.0031
5.8
1885
43 0.603
> 100
> 165
97
0.032
13.2
415
45 0.010
56.3
5688
98
2.0
13.8
7
46 45.2
> 100
> 2
99
0.16
59.7
367
47 0.004
> 100
> 27027
100
0.075
0.8
10
48 44.2
> 100
> 1
101
0.053
29.5
558
49 0.058
45.2
786
102
0.0082
0.5
63
50 0.518
52.0
100
103
0.022
> 100
4555
51 0.452
> 100
> 221
104
0.0034
18.6
5476
52 0.001
2.08
2314
105
52.1
< 52.1
< 1
53 0.0006
1.3
2111
D. Ejemplos de composiciones
Las siguientes fórmulaciones ejemplifican composiciones farmacéuticas habituales adecuadas para la administración sistémica en sujetos animales y humanos de acuerdo con la presente invención.
El término “Principio activo” (P.I.) según se utiliza a lo largo de estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de este.
Ejemplo D.1 : comprimidos recubiertos con una película
Preparación del núcleo del comprimido
Se mezcló adecuadamente una mezcla de 100 g del P.I., 570 g de lactosa y 200 g de almidón y a continuación se humidificó con una solución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmedo se tamizó, se secó y se volvió a tamizar. A continuación se añadieron 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcló adecuadamente toda la masa y se comprimió en forma de comprimidos, para proporcionar 10 000 comprimidos, cada uno de los cuales comprendía 10 mg del principio activo.
Recubrimiento
Se añadió una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano a una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado. A continuación se añadieron 75 ml de diclorometano y 2.5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se molieron 10 g de polietilenglicol y se disolvieron en 75 ml de diclorometano. Esta última solución se añadió a la anterior y a continuación se añadieron 2.5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de una suspensión de color concentrada y se homogeneizó toda la masa. Los núcleos de los comprimidos se recubrieron con la mezcla obtenida de esta manera en un aparato para recubrir.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula
    imagen1
    5 un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica de este, donde:
    A es CH, CR4 o N;
    10 Q es hidrógeno o -NR1R2; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquilcarbonilo C1-12, alquiloxicarbonilo C1-12, arilo, amino, mono-o di(alquil C1-12)amino, mono-o di(alquil C112)aminocarbonilo, donde cada uno de los grupos alquilo C1-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente y cada uno de forma individual sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales
    15 se selecciona independientemente entre hidroxi, alquiloxi C1-6, hidroxialquiloxi C1-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-6, ciano, amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, mono- o di(alquil C16)amino, arilo y Het; o R1 y R2 considerados conjuntamente pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o di(alquil C1-12)aminoalquilideno C1-4;
    20 R3 es hidrógeno, arilo, alquilcarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con alquiloxicarbonilo C1-6; y cada R4 independientemente es hidroxi, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi o alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4;
    25 arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, ciano, nitro y trifluorometilo; Het es un radical heterocíclico aromático o alifático; dicho radical heterocíclico alifático se selecciona entre pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo;
    30 y dicho radical heterocíclico aromático se selecciona entre pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi; L es alquilo C1-10, alquenilo C3-10, alquinilo C3-10, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-10 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo C3-7, indanilo, indolilo y fenilo, donde dicho
    35 fenilo, indanilo e indolilo puede estar sustituido con uno, dos, tres, cuatro o, cuando sea posible, cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, ciano, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, formilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi y alquilcarbonilo C1-6; o L es -X1-R6 o -X2-Alc-R7 donde
    40 R6 y R7 son cada uno independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, formilo, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometiloxi y trihalometilo; y X1 y X2 son cada uno independientemente -NR3-, -NH-NH-, -NH=N-, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)2-;
    45 Alc es alcanodiilo C1-4; R4’ es ciano, aminocarbonilo o alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; n’ es 0, 1, 2 ó 3; siempre que L sea distinto de 2,6-diclorobencilo, y cuando L sea -X1-R6, donde X1 es -NR3-, -S- u -O-, entonces R6 será distinto de 2,4,6-triclorofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2,4-dibromo-3,5-diclorofenilo, 2,4-dibromo
    50 6-fluorofenilo, 2,4-dicloro-6-metilfenilo, 2,6-dibromo-4-isopropilfenilo, 2,6-dibromo-4-metilfenilo, 2,6-dibromo-4prop-1-ilfenilo, 2,6-dicloro-4-cianofenilo, 2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenilo, 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetil-4-(1,1-dimetiletil)fenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-bromo-4-fluoro-6-metilfenilo, 2-bromo6-cloro-4-fluorofenilo, 4-bromo-2,6-dimetilfenilo, 4-cloro-2,6-dimetilfenilo, 4-ciano-2,6-dimetilfenilo; y cuando L sea -X2-Alc-R7, donde -X2-Alc- es -NH-CH2-, entonces R7 será distinto de fenilo, con la condición de que Q y L sean distintos de anilino, 2,4,6-trinitroanilino, 3-metoxianilino, 4-metoxianilino, 3,4-dimetoxianilino, 3-cloro-4-fluoroanilino, 4-cianoanilino, 2-(alquil C1-6)anilino, 4-(alquil C1-6)anilino, 3-cloroanilino, 4bromoanilino, 4-nitroanilino y 4-cloroanilino.
  2. 2. Un compuesto de fórmula
    imagen1
    10 un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica de este, donde:
    A es CH, CR4 o N; Q es hidrógeno o -NR1R2;
    15 R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquilcarbonilo C1-12, alquiloxicarbonilo C1-12, arilo, amino, mono-o di(alquil C1-12)amino, mono-o di(alquil C112)aminocarbonilo, donde cada uno de los grupos alquilo C1-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente y cada uno de forma individual sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre hidroxi, alquiloxi C1-6, hidroxialquiloxi C1-6, carboxilo,
    20 alquiloxicarbonilo C1-6, ciano, amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, mono- o di(alquil C16)amino, arilo y Het; o R1 y R2 considerados conjuntamente pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o di(alquil C1-12)aminoalquilideno C1-4; R3 es hidrógeno, arilo, alquilcarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con
    25 alquiloxicarbonilo C1-5; y cada R4 independientemente es hidroxi, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi o alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado
    30 independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, ciano, nitro y trifluorometilo; Het es un radical heterocíclico aromático o alifático; dicho radical heterocíclico alifático se selecciona entre pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; y dicho radical heterocíclico aromático se selecciona entre pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo,
    35 pirazinilo y piridazinilo, donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi; L es alquilo C1-10, alquenilo C3-10, alquinilo C3-10, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-10 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo C3-7, indanilo, indolilo y fenilo, donde dicho fenilo, indanilo e indolilo puede estar sustituido con uno, dos, tres, cuatro o, cuando sea posible, cinco
    40 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, ciano, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, formilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi y alquilcarbonilo C1-6; o L es -X1-R6 o -X2-Alc-R7 donde R6 y R7 son cada uno independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco
    45 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, formilo, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometiloxi y trihalometilo; y X1 y X2 son cada uno independientemente -NR3-, -NH-NH-, -NH=N-, -O-, -S-, -S(=O) o -S(=O)2-; Alc es alcanodiilo C1-4;
    50 R4’ es ciano, aminocarbonilo o alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; n’ es 0, 1, 2 ó 3; siempre que L sea distinto de 2,6-diclorobencilo, y cuando L sea -X1-R6, donde X1 es -NR3-, -S- u -O-, entonces R6 será distinto de 2,4,6-triclorofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2,4-dibromo-3,5-diclorofenilo, 2,4-dibromo6-fluorofenilo, 2,4-dicloro-6-metilfenilo, 2,6-dibromo-4-isopropilfenilo, 2,6-dibromo-4-metilfenilo, 2,6-dibromo-4
    55 prop-1-ilfenilo, 2,6-dicloro-4-cianofenilo, 2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenilo, 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetil-4-(1,1-dimetiletil)fenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-bromo-4-fluoro-6-metilfenilo, 2-bromo6-cloro-4-fluorofenilo, 4-bromo-2,6-dimetilfenilo, 4-cloro-2,6-dimetilfenilo, 4-ciano-2,6-dimetilfenilo; y cuando L sea -X2-Alc-R7, donde -X2-Alc- es -NH-CH2-, entonces R7 será distinto de fenilo, con la condición de que L y Q sean distintos de anilino, 2,4,6-trinitroanilino, 4-(alquil C1-6)anilino, 4-bromoanilino, 4-nitroanilino y 4
    5 cloroanilino.
  3. 3. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde R4’ es ciano, aminocarbonilo o cianoalquilo C1-6; n’ es cero, A es CH, R3 es hidrógeno; R5 es hidrógeno o metilo; Q es hidrógeno o NHR1; y L es alquilo C1-10 sustituido con uno o dos sustituyentes o L es -X1-R6 o -X2-Alc-R’, donde al
    10 menos uno de dichos uno o dos sustituyentes, R6 o R7 se selecciona entre fenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2,4,6trimetilfenilo, 2,4-dibromo-3,5-diclorofenilo, 2,4-dibromo-6-fluorofenilo, 2,4-dicloro-6-metilfenilo, 2,6-dibromo-4isopropilfenilo, 2,6-dibromo-4-metilfenilo, 2,6-dibromo-4-prop-1-ilfenilo, 2,6-dicloro-4-cianofenilo, 2,6-dicloro-4trifluorometoxifenilo, 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetil-4-(1,1-dimetiletil)fenilo, 2,6dimetilfenilo, 2-bromo-4-fluoro-6-metilfenilo, 2-bromo-6-cloro-4-fluorofenilo, 4-bromo-2,6-dimetilfenilo, 4-cloro-2,6
    15 dimetilfenilo o 4-ciano-2,6-dimetilfenilo.
  4. 4. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, donde el compuesto es 4-[[4-[(2,4-diclorofenil)metil]-6-[(4hidroxibutil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica de este.
    20
  5. 5.
    Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
  6. 6.
    Un proceso para preparar una composición farmacéutica según se ha definido en la reivindicación 5 que se
    25 caracteriza por que una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 forma una mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. Un proceso para preparar un compuesto según se ha definido en la reivindicación 1, que se caracteriza por que a) se hace reaccionar un intermedio de fórmula (II-A), donde W1 es un grupo saliente adecuado, con un
    30 derivado de tipo amino de fórmula (III) opcionalmente en un disolvente en una atmósfera de reacción inerte y opcionalmente en presencia de un ácido
    imagen1
    donde Q, R3, R4, R4’, R5, A, n’ y L son como se han definido en la reivindicación 1;
    b) se hace reaccionar un intermedio de fórmula (II-B), donde W1 es un grupo saliente adecuado, con un derivado de tipo amino de fórmula (VI) opcionalmente en un disolvente en una atmósfera de reacción inerte y
    imagen2
    opcionalmente en presencia de un ácido o una base adecuado; de manera que se obtienen los compuestos de fórmula (I’) donde L es -X1-R6, dichos compuestos se representan mediante la fórmula (I’-c)
    imagen1
    donde Q, R3 , R4, R4', R5, A, n’ y L son como se han definido en la reivindicación 1;
    5 o si se desea, los compuestos de fórmula (I’) se convierten unos en otros mediante transformaciones conocidas en la materia y además, si se desea, los compuestos de fórmula (I’) se convierten en una sal de adición de ácido terapéuticamente activa y no tóxica mediante el tratamiento con un ácido, o se convierten en una sal de adición de base terapéuticamente activa y no tóxica mediante el tratamiento con una base, o a la inversa, la forma salina de adición de ácido se convierte en la base libre mediante el tratamiento con álcali, o la sal de adición de base se
    10 convierte en el ácido libre mediante el tratamiento con ácido; y, si se desea, se preparan formas estereoquímicamente isoméricas o N-óxidos de estos.
  8. 8. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 para utilizar como medicina.
    15 9. El uso de un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 en la producción de una medicina para el tratamiento de una infección por VIH (virus de inmunodeficiencia humana).
  9. 10. La combinación de un compuesto de fórmula (I’) según se ha definido en la reivindicación 1 y otro compuesto
    antirretroviral. 20
  10. 11.
    Una combinación según se reivindica en la reivindicación 10 para utilizar como una medicina.
  11. 12.
    Un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I’) según se ha definido en la reivindicación 1 y (b) otro
    compuesto antirretroviral, como un preparado combinado para el uso simultáneo, separado o secuencial en el 25 tratamiento anti-VIH.
  12. 13. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como principios activos
    (a) un compuesto de fórmula (I’) según se ha definido en la reivindicación 1 y
    (b) otro compuesto antirretroviral. 30
  13. 14. Un compuesto de fórmula (II’-B)
    imagen1
    donde R3, R4, R4’, n’, A y L son como se han definido en la reivindicación 1 y W1 es un halógeno.
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