MX2007003798A - Pirimidinas 5-sustituidas con carbociclos o heterociclos inhibidoras del vih. - Google Patents

Pirimidinas 5-sustituidas con carbociclos o heterociclos inhibidoras del vih.

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MX2007003798A
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Jerome Emile George Guillemont
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Tibotec Pharm Ltd
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Abstract

lnhibidores de la replicacion del VIH de formula (I) N-oxidos, sales de adicion aceptables desde el punto de vista farmaceutico, aminas cuaternarias o formas estereoisomericas de los mismos, en los cuales -a1=a2-a3=a4-e s -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -N=CH-N=CH-, -N=CHCH= N-, -N=N-CH=CH-; -b1=b2-b3=b4- es -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -N=CH-N=CH-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-; R1 es hidrogeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo de C1-6; alquilo de C1-6 sustituido en forma opcional; alquiloxicarbonilo de C1-6; R2 es OH; halo; alquilo de C1-6 sustituido en forma opcional, alquenilo de C2-6 O alquinilo de C2-6; carbonilo sustituido; carboxilo; CN; nitro; amino; amino sustituido; polihalometilo; polihalometiltio; -S(=O),R6; C(=NH)R6; R2a es CN; amino; amino sustituido; alquilo de C1-6 sustituido en forma opcional; halo; alquiloxi de C1-6 sustituido en forma opcional; carbonilo sustituido; -CH=N-NH-C(=O) RI6; alquiloxi C1-6 alquilo C1-6 sustituido en forma opcional; alquenilo de C2-6 sustituido o alquinilo de C2-6; -C(=N-O-R8)-alquilo de Cl-4; R7 o -X3-R7; X1 es -NR'-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O),-; R3 es CN; amino; alquilo de C1-6; halo; alquiloxi de C1-6 sustituido en forma opcional; carbonilo sustituido; -CH=N-NH-C(=O)-RI6; alquilo de C1-6 sustituido; alquiloxi C1-6 alquilo C1-6 sustituido en forma opcional; alquenilo de C2-6 sustituido o alquinilo de C2-6; alquilo de C2-6 sustituido; -C(=N-O-R8)- alquilo de C1-4, R7; -X-R7;R4 es halo; OH; alquilo de C1-6, sustituido en forma opcional, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6; cicloalquilo de C3-7; alquiloxi de C1-6; CN; nitro; polihaloalquilo de C1-6 polihaloalquiloxdi de C1-6; carbonilo sustituido; formilo; amino; mono- o dialquilamino de C1-4 o R7; R5 es -Y-CqH2q-L o -CqH2q-Y-CrH2r-L es arilo o Het; procedimientos para la preparacion y composiciones farmaceuticas que los comprenden estos compuestos como componente activo y el uso de estos compuestos para la prevencion o el tratamiento de la infeccion con VIH.

Description

PIRIMIDINAS 5-SUST1TUIDAS CON CARBOCICLOS O HETEROCICLOS INHIBIDORAS DEL VIH La presente invención se refiere a derivados de pirimidina que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana). La invención se refiere, además, a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención se refiere además al uso de dichos compuestos en la prevención o el tratamiento de la infección con VIH. La resistencia del virus VIH contra los fármacos para el VIH disponibles en la actualidad continúa siendo una causa importante de fracaso del tratamiento. Esto ha conducido a la introducción de terapia combinada de dos o más agentes anti-VIH que usualmente tienen un perfil de actividad diferente. Se realizó un progreso significativo a través de la introducción de la terapia HAART (Terapia Anti-Retroviral Altamente Activa), que ha producido una reducción significativa en la morbilidad y la mortalidad en poblaciones de pacientes infectados con VIH tratados con ésta. La HAART incluye varias combinaciones de inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTIs), inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTIs) e inhibidores de proteasa (Pls). Los lineamientos actuales para la terapia anti-retroviral recomiendan dicho régimen de terapia combinada triple para el tratamiento inicial. Sin embargo, estas terapias de múltiples fármacos no eliminan completamente el VIH y el tratamiento prolongado usualmente produce resistencia a múltiples fármacos. En particular, la mitad de los pacientes que reciben terapia combinada anti-VIH no responden totalmente al tratamiento, principalmente debido a la resistencia del virus a uno o más de los fármacos usados. Además, se ha demostrado que el virus resistente se transporta a los individuos recién infectados, produciendo opciones de terapia severamente limitadas para estos pacientes sin experiencia con el fármaco. Por consiguiente, aún continúa existiendo la necesidad de lograr nuevas combinaciones de componentes activos que sean efectivas contra el VIH. Los nuevos tipos de componentes activos efectivos contra el VIH, que difieren en estructura química y perfil de actividad son útiles en los nuevos tipos de terapia combinada. El hallazgo de dichos componentes activos, por consiguiente, es un objetivo altamente deseable que debe lograrse. La presente invención se orienta a proveer nuevas series particulares de derivados de pirimidina que tienen propiedades de inhibición de la replicación del VIH. Los documentos WO 99/50250, WO 00/27825 y WO 01/85700 revelan ciertas aminopirimidinas sustituidas y el documento WO 99/50256 y EP-834 507 revelan aminotriazinas que tienen propiedades de inhibición de la replicación del VIH. Los compuestos de la invención difieren de los compuestos del técnica anterior en su estructura, actividad farmacológica y/o potencia farmacológica. Se ha descubierto que la introducción de grupos carbocíclicos o heterocíclicos ligados a la posición 5 de pirimidinas sustituidas en forma específica produce compuestos, en donde los compuestos no sólo actúan favorablemente en cuanto a su capacidad de inhibir la replicación del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), sino también por su capacidad mejorada para inhibir la replicación de cepas mutantes, en particular, cepas que se han tornado resistentes a uno o más fármacos NNRTI (fármacos Inhibidores No Nucleosídicos de la Transcriptasa Inversa), cuyas cepas se denominan cepas de VIH resistentes a un fármaco o a fármacos múltiples. De este modo, en un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula un ?/-óxido, una sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica de éste, en donde -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1 ); -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5); -b1=b -b3=b4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (b-1 ); -N=CH-CH=CH- (b-2); -N=CH-N=CH- (b-3); -N=CH-CH=N- (b-4); -N=N-CH=CH- (b-5); n es O, 1 , 2, 3 en el caso de que -a1=a2-a3=a4- es (a-1 ), entonces n también puede ser 4; m es 0, 1 , 2, 3 en el caso que -b1=b2-b3=b4- es (b-1 ), entonces m también puede ser 4; cada R1 en forma independiente es hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo de C?-6; alquilo de Ct-6; alquiloxicarbonilo de C?.6; alquilo de Ct-6 sustituido con formilo, alquilcarbonilo de C?-6, alquiloxicarbonilo de C?.6l o con alquilcarboniloxi Ct-6; cada R2 en forma independiente es hidroxi; halo; alquilo de C?-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6; cicloalquilo de C3- ; alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6; alquinilo de C2-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6; alquiloxicarbonilo de C-?-6; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquilo de examino; polihalometilo; polihalometiltio; -S(=O)rR6; -NH-S(=O)rR6; -C(=O)R6; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; NHC(=O)R6; C(=NH)R6; R2a es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de C?-6; halo; alquiloxi de C1-6, en donde alquilo de Ct-6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de Ct-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=0)-alqu¡lo de C-?-6 ó R7; alquilo de Ct-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 ó R7; alquiloxi de C1-6alquilo de C1-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 ó R7; alquenilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de d.6 ó R7; alquinilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de Ct-6 ó R7; -C(=N-O-R8)-alquilo de C1-4; R7 o -X3-R7; XT es -NR1-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)r- ; R3 es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de C?-6; halo; alquiloxi de C -6 donde alquilo de C1-6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C1.6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 ó R7; alquilo de C?-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=0)-alquilo de C1-6 ó R7; alquiloxi de C?. 6alquilo de C?-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 ó R7; alquenilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 ó R7; alquinilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 ó R7; -C(=N-O-R8)-alquilo de C1-4; R7 o -X3-R7; X3 es -NR1-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=0)r- ; R4 es halo; hidroxi; alquilo de C?.6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6; alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6; alquinilo de C2-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano ó -C(=O)R6 ; cicloalquilo de C3-7; alquiloxi de C1-6; ciano; nitro; polihaloalquilo de C^; polihaloalquiloxi de Ct-6; aminocarbonilo; mono- o di(alquilo de C -4)aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo de C -T; alquilcarbonilo de C -6; formilo; amino; mono- o di(alquilo de C^ 4)amino ó R7; R5 es un radical de fórmula -Y-Alk-L, -Alk'-Y-L ó -Alk'-Y-Alk-L; cada Alk o Alk' en forma independiente es un grupo alquilo de C -6 ó alquenilo de C2-6 bivalente; L es arilo o Het; Y es O, S, -S(=O)r-, NR1; -CH=N-O-; Het es un sistema anular completamente insaturado de 5 ó 6 miembros en el cual uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos seleccionados, cada uno en forma independiente, del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el cual el resto de los miembros del anillo son átomos de carbono; y, donde sea posible, cualquier miembro de nitrógeno del anillo puede estar sustituido en forma opcional con alquilo de C-?-6; cuyo sistema anular puede estar condensado en forma opcional con un anillo bencénico; y en donde cualquier átomo de carbono del anillo, incluyendo cualquier carbono de un anillo bencénico condensado en forma opcional, puede, cada uno en forma independiente, de manera opcional estar sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, ciano, alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C?- , carboxialquilo de C1-4, alquiloxi de C?-4 alquilo de C?- , alquiloxicarbonilo de C -4 alquilo de C?- , cianoalquilo de C1-4, mono- y di(alquilo de C1-4) aminoalquilo de C1-4, Het1 alquilo de C1- , arilalquilo de C1- , polihaloalquilo de C1..4, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2.6, aril-alquenilo de C2- , alquiloxi de C -4, -OCONH2, polihaloalquiloxi de C1-4, ariloxi, amino, mono- y di-alquilamino de C?-4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo de C?-6, alquilcarbonilamino de C1-4, formilo, alquilcarbonilo de C?-4) alquiloxicarbonilo de C?..4) aminocarbonilo, mono- y dialquilaminocarbonilo de C?-4, arilo, Het1; Het1 es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolil, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; de los cuales cada uno puede estar sustituido en forma opcional con uno o dos radicales alquilo de C?.4; Q es hidrógeno, alquilo de C1-6, halo, polihaloalquilo de Ct.6 ó -NR9R10; R6 es alquilo de C1-4, amino, mono- o di(alquilo de C?-4)amino o polihaloalquilo de C?-4; R7 es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en el cual cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C-?-6, hidroxialquilo de C-?-6, aminoalquilo de C1-6, mono o di(alquilo de C?-6)aminoalquilo de Ci-ß, formilo, alquilcarbonilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de C?-6, alquiloxicarbonilo de C -6, alquiltio de Ct.6, ciano, nitro, polihaloalquilo de Ct-6, polihaloalquiloxi de C-?-6, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a ó R7a-alquilo de C1-4-; R7a es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en el cual cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de Ct.6, hidroxialquilo de d-6, aminoalquilo de Ct.6, mono o di(alquilo de C?-6)aminoalquilo de C1-6, formilo, alquilcarbonilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de C1-6, alquiloxicarbonilo de C?-6, alquiltio de C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de C1-6. polihaloalquiloxi de d.6, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8); R8 es hidrógeno, alquilo de C?- ) arilo o arilalquilo de C1-4; R9 y R10 son, cada uno en forma independiente hidrógeno; alquilo de d-6; alquilcarbonilo de C1-6; alquiloxicarbonilo de d-ß; amino; mono- o di(alquilo de d-ßjaminocarbonilo; -CH(=NR11) ó R7, en el cual cada uno de los grupos alquilo de d.6 antes mencionados pueden estar sustituidos en forma opcional y cada uno en forma individual con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de hidroxí, alquiloxi de C1-6, hidroxialquiloxi de d-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C1-6, ciano, amino, imino, mono- o di(alquilo de d^amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O) r R6, -NH-S(=0) r R6. -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6,-C(=NH)R6, R7; ó R9 y R10 pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente o trivalente de fórmula -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1 ) -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2) -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3) -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4) -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5) -CH2-CH=CH-CH2- (d-6) =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7) R11 es ciano; alquilo de C -4 sustituido en forma opcional con alquiloxi de C1-4, ciano, amino, mono- o di(alquilo de d.4)amino o aminocarbonilo; alquilcarbonilo de C?- ; alquiloxicarbonilo de C1.4; aminocarbonilo; mono- o di(alquilo de C?-4)aminocarbonilo; R12 es hidrógeno o alquilo de d.4; R13 y R14 son, cada uno en forma independiente alquilo de C?.6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, alquenilo de C2.6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, alquinilo de C2_6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo; R15 es alquilo de C -6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; R16 es alquilo de d.6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, ó R7; cada r es 1 ó 2; cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2.6, hidroxialquilo de C?-6, aminoalquilo de d.6, mono o di(alquilo de d-6)an-?inoalquilo de d-6, alquilcarbonilo de Ct-6, cicloalquilo de C3.7, alquiloxi de Ct-6, fenilalquiloxi de d-6, alquiloxicarbonilo de C?.6, aminosulfonilo, alquiltio de d-6, ciano, nitro, políhaloalquilo de d-6, polihaloalquiloxi de C?.6, aminocarbonilo, fenilo, Het1 ó -X3-Het1. La presente invención se refiere además al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección con VIH, en el cual el compuesto tiene la fórmula (I) como se especifica en la presente. Como se utilizó en la presente anteriormente o se usará a continuación alquilo de C?-4 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta o ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; alquilo de d-6 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como el grupo definido para alquilo de Ct. y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alquilo de C2.6 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta o ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono tales como etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; cicloalquilo de C3.7 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo; alquenilo de C2.6 define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono que contienen un doble enlace tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares; alquinilo de C2.6 define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono que contienen un triple enlace tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. De interés entre los grupos alquenilo de C2.6 y alquinilo de C2-6 son los análogos insaturados que tienen desde 2 hasta 4 átomos de carbono, es decir, alquenilo de C2.4 y alquinilo de C2.4 respectivamente. Los grupos alquenilo de C2.6 y alquinilo de C2-6 que están ligados a un heteroátomo están unidos con preferencia a ese átomo a través de un átomo de carbono saturado y por lo tanto están limitados a grupos alquenilo de C3.6 y alquinilo de C3.6. El término "alquilo de C1.6 o alquenilo de C2.6 bivalente" se refiere a radicales bivalentes a los cuales puede hacerse referencia de otro modo como alquendiilo d.6 ó alquendiilo C2.6. El término alquilo de C?.6 ó alquendiilo d.6 bivalente define radicales hidrocarbonados bivalentes saturados de cadena recta o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como metileno, 1 ,2-etandiilo ó 1 ,2-etileno, 1 ,3-propanodiilo ó 1 ,3-propileno, 1 ,2-propanodiilo ó 1 ,2-propileno, 1 ,4-butanodiilo ó 1 ,4-butileno, 1 ,3-butanodiilo ó 1 ,3-butileno, 1 ,2-butanodiilo ó 1 ,2-butileno, 1 ,5-pentanodiilo o 1 ,5-pentileno, 1 ,6-hexanodiilo ó 1 ,6-hexileno, etc., incluyendo también los radicales alquilideno tales como etilideno, propilideno y similares. El término alquilo de d. ó alcanodiilo C1.4 bivalente define los radicales hidrocarbonados bivalentes saturados de cadena recta o ramificada análogos que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono. El término bivalente alquenilo de C2.6 ó alquenodiilo C2-6 define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena recta o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono y que tienen uno o más (por ejemplo uno, dos o tres) y con preferencia un doble enlace tal como eten-1 ,2-diilo, propen-1 ,3-diilo, propen-1 ,2-diilo, buten-1 ,4-diilo, 2-buten-1 ,4-diilo, buten-1 ,3-diilo, buten-3,4-diilo, buten-4,4-diilo, penten-1 ,5-diilo, 2-penten-1 ,5-diilo, hexen-1 ,6-diilo, 2-hexen-1 ,6-diilo, 3-hexen-1 ,6-diilo, etc. El término alquenilo de C3-6 ó alquenodiilo C3.6 bivalente define los radicales hidrocarbonados insaturados bivalentes de cadena recta o ramificada análogos que tienen desde 3 hasta 6 átomos de carbono mientras que el término alquenilo de C3-4 ó alquenodiilo C3. bivalente define los radicales hidrocarbonados insaturados bivalentes de cadena recta o ramificada análogos que tienen desde 3 hasta 4 átomos de carbono. Son de particular interés los radicales alquenilo de C3.6 bivalente o radicales alquenilo de C3.4 bivalente, en particular aquellos en los cuales el átomo de carbono ligado a un heteroátomo es un átomo de carbono saturado. En un número de casos, los radicales alquilo de d-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2.6 ó alquiloxi de d.6alqu¡lo de d.6 pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes. Con preferencia, dichos radicales están sustituidos con hasta un máximo de 2 sustituyentes, con mayor preferencia con un sustituyente.
Un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema anular formado por 1 , 2 ó 3 anillos, dicho sistema anular está compuesto exclusivamente por átomos de carbono y dicho sistema anular contiene solo enlaces dobles; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicílcico o tricíclico representa un sistema anular formado por 1 , 2 ó 3 anillos, dicho sistema anular está compuesto exclusivamente por átomos de carbono y comprende por lo menos un doble enlace siempre que el sistema anular no sea un sistema anular aromático; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema anular aromático formado por 1 , 2 ó 3 anillos, dicho sistema anular está compuesto exclusivamente por átomos de carbono; el término aromático es muy conocido para una persona con experiencia en el arte y designa sistemas conjugados cíclicamente de 4n + 2 electrones, es decir con 6, 10, 14 etc. electrones p (norma de Hückel); un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema anular formado por 1 , 2 ó 3 anillos y comprende por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, N ó S, dicho sistema anular contiene solo enlaces dobles; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema anular formado por 1 , 2 ó 3 anillos y comprende por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, N ó S, y por lo menos un doble enlace siempre que el sistema anular no sea un sistema anular aromático; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema anular aromático formado por 1 , 2 ó 3 anillos y comprende por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, N ó S.
Los ejemplos particulares de carbociclos saturados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, biciclo[4,2,0]octanilo, ciclononanilo, ciclodecanilo, decahidronaftalenilo, tetradecahidroantracenilo y similares. Los preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo; los más preferidos son ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo. Los ejemplos particulares de carbociclos parcialmente saturados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, ciclooctenilo, biciclo[4,2,0]octenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, octahidronaftalenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, ,2,3,4,4a,9,9a,10-octahidro-antracenilo y similares. Los ejemplos particulares de carbociclos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son fenilo, naftalenilo, antracenilo. Se prefiere fenilo. Los ejemplos particulares de heterociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados son tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotíenilo, dihidrooxazolilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxadiazolidinilo, triazolidinilo, tiadiazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropirazinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, decahidroquinolinilo, octahidroindolilo y similares. Los preferidos son tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, dihidrooxazolílo, triazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo. Se prefieren en particular tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo. Los ejemplos particulares de heterociclos parcialmente saturados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1 ,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, indolinilo y similares. Los preferidos son pirrolinilo, imidazolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1 ,3-benzodioxolilo, indolinilo. Los ejemplos particulares de heterociclos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son azetilo, oxetilidenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurílo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinolizinilo, ptalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazínilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolo-pirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, isotiazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, imidazopiridazinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, oxadiazolopiridazinilo, tiadiazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, imidazooxazolilo, imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo, isoxazolotriazinilo, isotiazolotriazinilo, pirazolotriazinilo, oxazolotriazinilo, tiazolotriazinilo, imidazotriazinilo, oxadiazolotriazinilo, tiadiazolotriazinilo, triazolotriazinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares. Los heterociclos aromáticos preferidos son heterociclos aromáticos monocíclicos o bicíclicos. Los heterociclos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos de interés son pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopirimidinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, carbazolilo, acridinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares. Los heterociclos aromáticos de particular interés son pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolílo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzopirazolílo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolílo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, y similares. Como se utilizó en la presente con anterioridad, el término (=O) forma una porción carbonilo cuando está unido a un átomo de carbono, una porción sulfóxido cuando está unido a un átomo de azufre y una porción sulfonilo cuando dos de dichos términos están unidos a un átomo de azufre. Los términos carboxilo, carboxi o hidroxicarbonilo se refieren a un grupo -COOH. El término halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. Como se utiliza en el texto que antecede y en el que sigue, polihalometilo como grupo o parte de un grupo se define como metilo mono- o polihalosustituido, en particular metilo con uno o más átomos de fluoro, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo; polihaloalquilo de d-4 ó polihaloalquilo de C?-6 como grupo o parte de un grupo se define como alquilo de d.4 ó alquilo de C?.6 mono- o polihalosustituido, por ejemplo, los grupos definidos en halometilo, 1 ,1-difluoro-etilo y similares. En caso que más de un átomo de halógeno esté unido a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalometilo, polihaloalquilo de C1-4 ó polihaloalquilo de C1-6, éstos pueden ser ¡guales o diferentes. El radical Het es un sistema anular completamente ¡nsaturado de 5 ó 6 miembros que puede estar condensado con un anillo bencénico como se especifica en la presente. El término completamente insaturado como se usa en esta definición significa que el anillo contiene el número máximo de enlaces dobles. En muchos casos, el mencionado sistema anular de 5 ó 6 miembros será aromático. Los sub-grupos particulares de compuestos de acuerdo con la presente invención por lo tanto son aquellos grupos o sub-grupos como se definen en la presente en los cuales Het es un sistema anular aromático de 5 ó 6 miembros como se especifica en la presente. El radical Het en particular puede ser cualquiera de los heterociclos mencionados en los grupos de monociclos, biciclos o triciclos especificados con anterioridad, que están cubiertos por la definición general de Het, por ejemplo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotíenilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, benzopiranilo. El radical Het puede estar sustituido con pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo de d-ß. Con preferencia, estos radicales están ligados a la porción Het a través de su átomo de nitrógeno. Siempre que ocurra en la definición de los compuestos de fórmula (I) o en cualquiera de los sub-grupos especificados en la presente, cada arilo en forma independiente es como se definió con anterioridad en la definición de los compuestos de fórmulas (I) o cada arilo puede tener cualquiera de los significados especificados en la presente a continuación, en particular bajo las limitaciones (22), (22a), etc. El término heterociclo en la definición de R7 ó R7a pretende incluir todas las formas isoméricas posibles de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo comprende 1 - -pirrolilo y 2H-pirrolilo. El carbociclo o heterociclo en la definición de R7 ó R7a puede estar unido al resto de la molécula de fórmula (I) a través de cualquier carbono o heteroátomo anular según corresponda, si no se especifica de otro modo. De este modo, por ejemplo, cuando el heterociclo es imidazolilo, puede ser 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y similares, o cuando el carbociclo es naftalenilo, puede ser 1 -naftalenilo, 2-naftalenilo y similares.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R7, X2) ocurre más de una vez en cualquier constituyente, cada definición de dicha variable es independiente. Cualquiera de las restricciones en las definiciones de los radicales de la invención pretende ser aplicable al grupo de compuestos de fórmula (I) así como también a cualquier sub-grupo definido o mencionado en la presente. Las líneas que parten de los sustituyentes hacia los sistemas anulares indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos adecuados del anillo. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las cuales, el contra ion es aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son aceptables desde el punto de vista farmacéutico también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Todas las sales, ya sea aceptables desde el punto de vista farmacéutico o no se incluyen dentro del ámbito de la presente invención. Las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico como se mencionó en la presente con anterioridad pretenden comprender las formas de sal de adición con ácido no tóxicas terapéuticamente activas que tienen la capacidad de formar los compuestos de fórmula (I). Las últimas pueden obtenerse en forma conveniente tratando la forma de base con dichos ácidos adecuados como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálico, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos acético, propanóico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanóico, 2-oxipropanóico, oxálico, malónico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidrox¡-1 ,2,3-propanotricarbocílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzóico y ácidos similares. Por el contrario la forma de sal puede convertirse por tratamiento con álcali en la forma de base libre. Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sal de adición con amina o metal, no tóxicas terapéuticamente activas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las formas de sal alcalina adecuadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalino terreo, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, las sales con bases orgánicas, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias alifáticas y aromáticas tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina y isoquinolina, la benzatina, ?/-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propanodiol, sales de hidrabamina, y sales con amino ácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario, la forma de sal puede convertirse por tratamiento con ácido en forma de ácido libre. El término sal de adición también comprende los hidratos y las formas de adición con solvente, que tienen la capacidad de formar los compuestos de fórmula (I). Algunos ejemplos de dichas formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. El término "amina cuaternaria" como se usó en la presente con anterioridad define las sales de amonio cuaternario que tienen la capacidad de formar los compuestos de fórmula (I) por reacción entre un nitrógeno base de un compuesto de fórmula (I) y un agente de cuaternización adecuado, tales como, por ejemplo, un alquilhaluro, arilhaluro o arilalquilhaluro sustituido en forma opcional, por ejemplo, metilyoduro o bencilyoduro. También pueden usarse otros reactivos con buenos grupos de partida, tales como trifluorometansulfonatos de alquilo, metansulfonatos de alquilo, y p-toluensulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno con carga positiva. Los contra-iones aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección puede introducirse utilizando resinas de intercambio iónico. Las formas de ? -óxido de los presentes compuestos pretenden comprender los compuestos de fórmula (I) en los cuales uno o varios átomos de nitrógeno terciarios se oxidan a los denominados ?/-óxidos.
Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isoméricas. El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se usó en la presente con anterioridad define todas las formas estereoisoméricamente posibles que los compuestos de fórmula (I), y sus ? -óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente funcionales pueden poseer. Salvo que se mencione o se indique de otro modo, la designación química de compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, dichas mezclas que contienen todos los diasterómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica, así como también cada una de las formas isoméricas individuales de fórmula (I) y sus A/-óxidos, las sales, solvatos o aminas cuaternarias sustancialmente libres, es decir, asociadas con menos de 10%, con preferencia menos del 5%, en particular menos del 2% y con mayor preferencia menos del 1 % de los otros isómeros. De este modo, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como (E), esto significa que el compuesto es sustancialmente libre del isómero (Z). En particular, centros estereogénicos pueden tener la configuración R- ó S-; sustituyentes sobre radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener tanto la configuración cis como trans. Los compuestos que abarcan enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E (engegen) ó Z (zusammen) en dicho doble enlace. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son muy conocidos para una persona con experiencia en el arte. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) pretenden abarcarse dentro del alcance de esta invención. Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Dichas formas aunque no se indican en forma explícita en la fórmula anterior pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención. Siempre que se use en la presente a continuación, el término "compuestos de fórmula (I)" pretende incluir además sus formas de ?/-óxido, sus sales, sus aminas cuaternarias y sus formas estereoquímicamente isoméricas. Son de especial interés aquellos compuestos de fórmula (I), que son estereoquímícamente puros. Los sub-grupos particulares de compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente que son formas no salinas, las sales, las formas de ? -óxido y formas estereoquímicamente isoméricas. Son de interés entre éstos, las formas no salinas, las sales y formas estereoquímicamente isoméricas. Como se usa en la presente, el término 'forma no salina' se refiere a la forma de un compuesto que no es una sal, que en la mayoría de los casos será la forma de base libre. Siempre que se haya hecho mención en la presente con anterioridad o en la presente a continuación que los sustituyentes pueden seleccionarse cada uno en forma independiente de un listado de numerosas definiciones, tales como, por ejemplo, para R9 y R10, se pretenden todas las combinaciones posibles que sean posibles químicamente o que conduzcan a moléculas químicamente estables. Se entiende también que cualquiera de los sub-grupos de compuestos de fórmulas (I) como se define en la presente, pretende comprender, además, cualquier profármaco, ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas de dichos compuestos. Cualquier sub-grupo adicional que comprende una permutación de cualquiera de las definiciones más específicas de sub-grupos de compuestos de fórmula (I) como se menciona a continuación, también pretende formar parte de la descripción de esta invención. Los sub-grupos particulares de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, en los cuales -a1=a2-a3=a4- es -CH=CH-CH=CH- (a-1 ); Los sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, en los cuales -b1=b2-b3=b4- es -CH=CH-CH=CH- (b-1 ). Los sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, en los cuales (a) n es 0, 1 , 2, 3; ó en el cual (b) n es 0, 1 ó 2; ó (c) n es 0. Otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, en los cuales (a) m es 0, 1 , 2, 3; o en el cual (b) m es 0, 1 ó 2; ó (c) m es 2. Incluso otros sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, en los cuales (a) R1 es hidrógeno; formilo; alquilcarbonilo de d-ß; alquilo de d- 6; alquiloxicarbonilo de d-ß; o (b) R1 es hidrógeno; alquilo de Ct.6; o (c) R1 es hidrógeno. Incluso otros sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifican en la presente, en los cuales (a) R2 es hidroxi; halo; alquilo de d.6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R6; cicloalquilo de C3.7; alquenilo de C2.6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R6; alquinilo de C2.6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R6; alquiloxicarbonilo de d-ß; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquilo de Ct.6)amino; polihalometilo; polihalometiltio; -S(=O)pR6; -NH-S(=O)pR6; -C(=O)R6; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; NHC(=O)R6; C(=NH)R6; (b) R2 es hidroxi; halo; alquilo de d-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R6; alquenilo de C2.6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R6; alquinilo de C2.6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R6; alquiloxicarbonilo de d-ß; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquilo de C?-6)amino; trifluorometilo; (c) R2 es halo, alquilo de d.6 sustituido en forma opcional con ciano, alquenilo de C2.6 sustituido en forma opcional con ciano, alquinilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano, alquiloxicarbonilo de d-6, carboxilo, ciano, amino, mono(alquilo de C1-6)amino, di(alquilo de C1-6)am¡no; (d) R2 es halo, ciano, aminocarbonilo, alquiloxi de d-6, alquilo de Ct.6l alquilo de C1-6 sustituido con ciano o alquenilo de C2-6 sustituido con ciano; (e) R2 es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de d- sustituido con ciano o alquenilo de C2- sustituido con ciano; (f) R2 es ciano, aminocarbonilo; o (g) R2 es ciano. Incluso otros sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, en los cuales (a) R2a es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de C1-6; halo; alquiloxi de d-6 en donde alquilo de Ct.6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C?-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C?-6 ó R7; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 ó R7; alquiloxi de Ct-6alquilo de d-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=0)-alquilo de C1.6 ó R7; alquenilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 ó R7; alquinilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 ó R7; -C(=N-O-R8)-alquilo de Ct-4; R ó — X3-R ; (b) R2a es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de C1-6; halo; alquiloxi de d-6 en donde el alquilo de C1-6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquiloxi de C?-6alquilo de C1-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquenilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=0)-NR9R10; alquinilo de C2.6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; (c) R2a es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de d-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo; (d) R2a es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo, o alquenilo de C2-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; (e) R2a es ciano, aminocarbonilo, alquilo de d-6 sustituido con ciano o alquenilo de C2.6 sustituido con ciano; (f) R2a es ciano, aminocarbonilo, alquilo de C?- sustituido con ciano o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano; (g) R2a es ciano, alquilo de C1- sustituido con ciano o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano; ó (h) R2a es ciano. Incluso otros sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, en los cuales (a) XT es -NR1-, -O-, -S-, -S(=O)p-; (b) XT es -NH-, -N(alquilo de C1-4)-, -O-.-S-, -S(=O)p-; (c) XT es -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-; (d) XT es -NH-, -O-, -S-; (e) XT es -NH-, -O-; ó (f) XT es -NH-.
Incluso otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifican en la presente, en los cuales (a) R3 es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de d.6; halo; alquiloxi de d-6 donde el alquilo de C1.6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de d-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 ó R7; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 ó R7; alquiloxi de C1-6alquilo de C1-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C?-6 ó R7; alquenilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 ó R7; alquinilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, piano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de d-6 ó R7; -C(=N-O-R8)-alquilo de Ct.4; R7 ó -X3-R7; en particular (b) R3 es ciano; aminocarbonílo; amino; alquilo de Ct.6; halo; alquiloxi de d-6 donde alquilo de d-6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de d-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquiloxi de d-ßalquilo de C1-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquenilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquinilo de C2.6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; (c) R3 es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de d-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo; (d) R3 es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo, o alquenilo de C2-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; (e) R3 es ciano, alquilo de C1-4 sustituido con ciano o alquenilo de C2. sustituido con ciano; (f) R3 es alquilo de C1-4 sustituido con ciano o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano; (g) R3 es alquilo de C2-4 sustituido con ciano o alquenilo de C2.4 sustituido con ciano; (h) R3 es alquenilo de C2- sustituido con ciano; (i) R3 es etenilo sustituido con ciano; (j) R3 es (E)-2-cianoetenilo. Incluso otros sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, en los cuales (a) R4 es halo; hidroxi; alquilo de d.6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano ó -C(=O)R6; alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R6; alquinilo de C2-ß sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano ó -C(=O)R6 ; cicloalquilo de C3-7; alquiloxi de d-6 ; ciano; nitro; polihaloalquilo de d-ß; polihaloalquiloxi de d-6; aminocarbonilo; mono- o di(alquilo de Ct-4)aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo de C1-6; alquilcarbonilo de d.6; formilo; amino; mono- o di(alquilo de d. )amino ó R7; (b) R4 es halo; hidroxi; alquilo de d-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de ciano; alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano; alquinilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano; cicloalquilo de C3.7; alquiloxi de C1-6; ciano; nitro; trifluorometilo; aminocarbonilo; mono- o di(alquilo de C?-4)aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo de d-ß; alquilcarbonilo de C -6! formilo; amino; mono- o di(alquilo de d. )amino ó R7; (c) R4 es halo; hidroxi; alquilo de d-6 sustituido en forma opcional con ciano; alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano; alquinilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano; alquiloxi de C1-6; ciano; nitro; trifluorometilo; aminocarbonilo; mono- o di(alquilo de C -4)aminocarbon¡lo; alquiloxicarbonilo de d-ß; alquilcarbonilo de d^; formilo; amino; mono- o di(alquilo de C1-4)amino; (d) R4 es halo, hidroxi, alquilo de d-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2.6, alquiloxi de d.6, ciano, nitro, amino; (e) R4 es halo, hidroxi, alquilo de C1- , alquiloxi de d.4, ciano; o (f) R4 es halo, alquilo de C1-4, alquiloxi de C1- . Los sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifican en la presente, en los cuales (a) R5 es un radical de fórmula -Y-Alk-L, ó -Alk'-Y-Alk-L; (b) R5 es un radical de fórmula -Y-Alk-L, ó -Alk'-Y-Alk-L; en el cual L es Het; (c) R5 es un radical de fórmula -Alk'-Y-L; (d) R5 es un radical de fórmula -Alk'-Y-L; en el cual L es arilo. Incluso otros sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, en los cuales R5 es un radical de fórmula -Y-CpH2p-L ó -CqH2q-Y-CpH2p-L; en el cual L es arilo o Het; en el cual arilo, Het e, Y son como se los especificó con anterioridad o en la presente a continuación; y en los cuales p es 1 - 6; q es 1 - 6; y en los cuales en particular: (a) Y es O, S, NR1; -CH=N-O-; (b) Y es O, NR1; -CH=N-O-; (c) Y es NR1 o -CH=N-O-; (b) p es 1 - 4; o en particular p es 1 - 2; (c) q es 1 - 4; o en particular q es 1 - 2; Incluso otros sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, en los cuales (a) Het es un sistema anular completamente insaturado de 5 ó 6 miembros en el cual uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos seleccionados, cada uno en forma independiente, del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el cual, el resto de los miembros del anillo son átomos de carbono; y, donde sea posible, cualquier miembro nitrógeno del anillo puede estar sustituido en forma opcional con alquilo de C -6; cuyo sistema anular puede estar condensado en forma opcional con un anillo bencénico; y en donde cualquier átomo de carbono del anillo, incluyendo cualquier carbono de un anillo bencénico condensado en forma opcional, puede, cada uno en forma independiente, de manera opcional estar sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, ciano, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C1- , carboxialquilo de d- , alquiloxi de d-4 alquilo de C -4, cianoalquilo de C1-4, di(alquilo de C -4)aminoalquilo de C1-4, Het1alquilo de C?-4, arilalquilo de C1-4, polihaloalquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-7, arilalquenilo de C2-4, alquiloxi de C1-4, -OCONH2, polihaloalquiloxi de C1- , ariloxi, amino, mono- y di-alquilamino d-4, alquilcarbonilamino d-4, formilo, alquilcarbonilo de C1-4, arilo, Het1; (b) Het es un heterociclo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzotiadiazolilo, benzofurazanilo, benzoxadiazolilo, indazolilo, quinolinilo, dicho heterociclo está sustituido en forma opcional en sus átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxí, mercapto, ciano, alquilo de d-ß, hidroxialquilo de C -4, carboxialquilo de d-4, alquiloxi de C1- alquilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C?.4-alquilo de d.4, cianoalquilo de C -4, mono- y di(alquilo de C1-4)aminoalquilo de d-4, Het1alquilo de d-4, arilalquilo de C1-4, polihaloalquilo de C?-4, cicloalquilo de C3-7, arilalquenilo de C2.4, alquiloxi de C1-4, -OCONH2, polihaloalquiloxi de d-4, ariloxi, amino, mono- y di-alquilamino de C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo d-6, alquilcarbonilamino de C?.4, formilo, alquilcarbonilo de C -4, arilo, alquiloxicarbonilo de C?. , aminocarbonílo, mono- y di-alquilaminocarbonilo de C1-4, Het1; (c) Het es un heterociclo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, dicho heterociclo está sustituido en forma opcional en sus átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, ciano, alquilo de d-6, alcoxicarbonilo de d. -alquilo de C1- , amino, mono- y di-alquilamino de C - , morfolinilo, alquilcarbonilamino de d. l aminocarbonilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo de d-4, arilo, Het1; (d) Het es un heterociclo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, isotiazolilo, tiatriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, quinolinilo, dicho heterociclo está sustituido en forma opcional en sus átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, ciano, alquilo de d-6, alcoxicarbonilo C -4-alquilo de d- , amino, mono- y di-alquilamino de C1-4, morfolinilo, alquilcarbonilamino de d. , aminocarbonilo, arilo fenilo, Het1 (siendo el último en particular piridilo); (e) Het es un heterociclo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, dicho heterociclo está sustituido en forma opcional en sus átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, alquilo de C1.6, fenilo, Het1 (siendo el último en particular piridilo). Incluso otros sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, en los cuales (a) Het1 es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo; de los cuales cada uno puede estar sustituido en forma opcional con uno o dos radicales alquilo de d-4; (b) Het1 es piridilo, tienilo, furanilo; de los cuales cada uno puede estar sustituido en forma opcional con uno o dos radicales alquilo de d.4; o (c) Het1 es piridilo, tienilo, furanilo; (d) Het1 es piridilo. Incluso otros sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, en los cuales (a) Q es hidrógeno, alquilo de C1-6 ó -NR9R10; (b) Q es hidrógeno ó -NR9R10; (c) Q es hidrógeno, amino, mono- o di-alquilamino C?-4; ó (d) Q es hidrógeno. Otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifican en la presente, en los cuales (a) R6 es alquilo de C1-4, amino, mono- o dí(alquilo de C1- )amino; en particular (b) R6 es alquilo de C1-4 o amino; ó (c) R6 es alquilo de d.4. Incluso otros sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, en los cuales (a) R7 es un carbociclo aromático o parcialmente saturado, monocíclico o bicíclico o es un heterociclo aromático o parcialmente saturado, monocíclico o bicíclico, en el cual cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de d-6, aminoalquilo de d-6, alquilcarbonilo de d-6, alquiloxi de d-6, alquiloxicarbonilo de d-6, alquiltio de d.6, ciano, nitro, polihaloalquilo de d-6, polihaloalquiloxi de d-6 o aminocarbonilo; en particular (b) R7 es cualquiera de los carbociclos parcialmente saturados o aromáticos monocíclicos o bicíclicos específicos o heterociclos parcialmente saturados o aromáticos monocíclicos o bicíclicos específicos mencionados específicamente en esta memoria descriptiva, en los cuales cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclícos puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxí, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C1-6, aminoalquilo de d-6, alquilcarbonilo de d-6< alquiloxi de -6, alquiloxicarbonilo de C?.6, alquiltio de d-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de C -6, polihaloalquiloxi de d.6 o aminocarbonilo; (c) R7a es un carbociclo aromático o parcialmente saturado, monocíclico o bicíclico o es un heterociclo aromático o parcialmente saturado, monocíclico o bicíclíco, en el cual cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de d.6, hidroxialquilo de Ct-6, aminoalquilo de d-6, alquilcarbonílo de d-6, alquiloxi de d-6, alquiloxicarbonilo de d_6, alquiltio de d-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de d-6, polihaloalquiloxi de d.6 ó aminocarbonilo; en particular (d) R7a es cualquiera de los carbociclos parcialmente saturados o aromáticos monocíclicos o bicíclicos específicos o heterociclos parcialmente saturados o aromáticos monocíclicos o bicíclicos específicos mencionados específicamente en esta memoria descriptiva, en los cuales cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar sustituidos en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de d-6, hidroxialquilo de d-6, aminoalquilo de C1-6, alquilcarbonilo de d-6, alquiloxi de Ct-6, alquiloxicarbonilo de d.6, alquiltio de d-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de d-6, polihaloalquiloxi de d-6 o aminocarbonilo. Los sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, en los cuales (a) X3 es -NR1-, -O- ó -S-; (b) X3 es -NR1- ó -O-; (c) X3 es -NH-, -N(alquilo de d.4)-, -O-; (d) X3 es -NH-, -N(CH3)-, -O-; ó (e) X3 es -NH-, -O-. Otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, en los cuales (a) R8 es hidrógeno, alquilo de C?.4 ó arilalquilo de C?-4; o (b) R8 es hidrógeno o alquilo de d_4. Otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, en los cuales (a) R9 y R10 son, cada uno en forma independiente hidrógeno; alquilo de C1-6; alquilcarbonilo de C1-6; alquiloxicarbonilo de C1-6; mono- o di(alquilo de d-6)aminocarbon¡lo; -CH(=NR11), en el cual cada uno de los grupos alquilo de C1-6 antes mencionados puede estar sustituido en forma opcional con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de hidroxi, alquiloxi de d-6, hidroxialquiloxi de d-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo de d-6, ciano, amino, mono- o di(alquilo de Ct. )amino, polihalometílo, polihalometiloxi; (b) R9 y R10 son, cada uno en forma independiente hidrógeno; alquilo de C1.6; alquilcarbonilo de C1-6 o alquiloxicarbonilo de d.6; (c) R9 y R10 son, cada uno en forma independiente hidrógeno o alquilo de d-ß; (d) R9 y R10 son hidrógeno. Incluso otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, en los cuales (a) R13 y R14 son, cada uno en forma independiente alquilo de -6 sustituido en forma opcional con ciano, alquenilo de C2.6 sustituido en forma opcional con ciano, alquinilo de C2.6 sustituido en forma opcional con ciano; (b) R13 y R14 son, cada uno en forma independiente hidrógeno o alquilo de d.6; (c) R13 y R14 son hidrógeno. Incluso otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, en los cuales R15 es alquilo de Ct-6 sustituido en forma opcional con ciano. Incluso otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifican en la presente, en los cuales (a) R16 es alquilo de Ct-6 sustituido en forma opcional con cíano o aminocarbonilo; o en el cual (b) R16 es alquilo de d-6 sustituido en forma opcional con ciano. Incluso otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifican en la presente, en los cuales (a) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independíente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de d.6, hidroxialquilo de d-6, aminoalquilo de C -6, mono o di(alquilo de d-6)am¡noalquilo de C?.6, alquilcarbonilo de d.6, cicloalquilo de C3.7, alquiloxi de d-6, alquiloxicarbonilo de C?.6, alquiltio de d.6, ciano, nitro, polihaloalquilo de d-6, polihaloalquiloxi de d-6, aminocarbonilo, Het1 ó -X3-Het1. (b) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de d-6, hidroxialquilo de d-6, aminoalquilo de C?.6, mono o di(alquilo de Ct-6)aminoalquilo de d.6, alquilcarbonilo de C1.6, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de C1-6, alquiloxicarbonilo de C1-6, alquiltio de d-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de C1-6, polihaloalquiloxi de d-6 , aminocarbonilo, fenilo, tienilo o piridilo; (c) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de d-6, hídroxialquilo de d.6, aminoalquilo de d.6, mono o di(alquilo de d.6)amino alquilo de d-6, alquilcarbonilo de d.6, alquiloxi de d-6, alquiloxicarbonílo de C1-6, alquiltio de d.6, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, fenilo; (d) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, alquilo de d-6, hidroxialquilo de d-6, amino alquilo de C?.6, mono o di(alquilo de d-6)amino alquilo de d.6, alquilcarbonilo de d-6, alquiloxí de d-6, alquiloxicarbonilo de d-6, ciano, nitro, trifluorometilo; (e) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, alquilo de C1-6, alquiloxi de d-ß, ciano, nitro, trifluorometilo.
Siempre que un radical o grupo ocurre más de una vez en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) cada ocurrencia de dicho radical o grupo en forma independiente puede tener cualquiera de las definiciones que se especifican en la presente. Una modalidad se refiere a un sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula los ?/-óxidos, las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico, las aminas cuaternarias o las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en los cuales -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R a, R3, R4, R5, m, n y XT son como se los definió en la presente con anterioridad en la definición general de los compuestos de fórmula (I) o en los diferentes subgrupos de ellos. Incluso otra modalidad se refiere a un sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula (i") los ?/-óxidos, las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico, las aminas cuaternarias o las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en los cuales -a1=a2-a3=a4-, R1, R2, R2a, R3, R4, R5, m, n y XT son como se los definió en la presente con anterioridad en la definición general de los compuestos de fórmula (I) o en los diferentes subgrupos de ellos. Otra modalidad se refiere a un sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula los ?/-óxidos, las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico, las aminas cuaternarias o las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en los cuales R1, R2, R2a, R3, R4, R5, m, n y X son como se los definió en la presente con anterioridad en la definición general de los compuestos de fórmula (I) o en los diferentes sub-grupos de ellos. Una modalidad adicional abarca un sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula Los ?/-óxidos, las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico, las aminas cuaternarias o las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en los cuales R1, R2a, R3, R4, R5 y XT son como se los definió en la presente con anterioridad en la definición general de los compuestos de fórmula (I) o en los diferentes sub-grupos de ellos. También una modalidad interesante abarca un sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula los ? -óxidos, las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico, las aminas cuaternarias o las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en los cuales R1, R2, R a, R3, R5 y Xi son como se los definió en la presente con anterioridad en la definición general de los compuestos de fórmula (I) o en los diferentes sub-grupos de ellos. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (II) en el cual WT representa un grupo de partida adecuado, tal como, por ejemplo, halógeno, por ejemplo, cloro y similares, con un intermediario de fórmula (lll).
La reacción del derivado de pirimidina (II) con la amina (lll) se conduce normalmente en la presencia de un solvente adecuado. Los solventes adecuados son, por ejemplo, un alcohol, tal como, por ejemplo, etanol, 2-propanol; un solvente aprótico dipolar tal como acetonitrilo, ?/,?/-dimetilformamida; ?/, /-dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidinona; un éter tal como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, monometiléter de propilénglicol. La reacción puede realizarse en condiciones acidas que puede obtenerse agregando cantidades de un ácido adecuado, por ejemplo, ácido alcanforsulfónico, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo, 2-propanol, o mediante el uso de solventes acidificados, por ejemplo, ácido clorhídrico disuelto en un alcanol tal como 1 - ó 2-propanol. Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse formando el enlace X1 indistintamente haciendo reaccionar (IV-a) con (V-a) o (IV-b) con (V-b) como se presenta en el siguiente esquema.
(IV -a) <V "4) En este esquema de reacción, W2 representa un grupo funcional adecuado, que combinado con el grupo -XT H puede transformarse en un enlace XT . Este procedimiento es más conveniente para la preparación de compuestos de fórmula (I) en los cuales Xi es un heteroátomo tal como -NR1-, -O-, -S-. En particular, los compuestos de fórmula (I) en los cuales X representa NR1, dichos compuestos están representados por la fórmula (l-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (IV-c), en el cual WT es un grupo de partida adecuado, por ejemplo, cloro o bromo, con un intermediario de fórmula (V-c). El grupo de partida WT también puede introducirse in situ, por ejemplo, convirtiendo la correspondiente función hidroxi en un grupo de partida, por ejemplo, por POCI3. La reacción de (IV-c) con (V-c) con preferencia se conduce en un solvente adecuado en la presencia de una base, por ejemplo, trietilamina. Los solventes adecuados son, por ejemplo, acetonitrilo, alcoholes, tales como, por ejemplo, etanol, 2-propanol, etilénglicol, propilénglicol, solventes apróticos polares tales como ?/,?/-dimetíl-formamida; ?/,?/-dimetilacetamida, dimetiisufóxido, 1-metil-2-pirrolidinona, [bmim]PF5; éteres tales como 1 ,4-dioxano, monometiléter de propilénglicol.
Esta conversión también es apta en el caso en el cual Xi es -O- ó -S-. En particular, los compuestos de fórmula (I) en los cuales XT representa O, estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-b), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (VI) en el cual WT representa un grupo de partida adecuado, tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro y similares, con un intermediario de fórmula (Vil) en la presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, K2CO3 o f-butóxido de potasio (KOf-Bu), y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetona o tetrahidrofurano. En una ejecución particular, primero se hace reaccionar el intermediario (Vil) con agitación a temperatura ambiente con un hidruro de metal adecuado en un solvente orgánico. Posteriormente, se agrega un intermediario (VI), en el cual -WT es un grupo de partida adecuado.
Los compuestos de fórmula (l-b) también pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (IV-b) en el cual -X1H es -OH, dichos intermediarios están representados por (IV-d), con un intermediario de fórmula (Vil) en la presencia de POCI3, una base adecuada, tal como, por ejemplo, K2CO3 o f-butóxido de potasio (KONBu), y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetona o tetrahidrofurano.
Los tio-compuestos (Xi es -S-) pueden obtenerse de manera similar y pueden transferirse en forma conveniente al sulfóxido o la sulfona correspondientes usando los procedimientos de oxidación conocidos en el arte. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales XT es distinto de un heteroátomo pueden prepararse haciendo reaccionar (IV-a) con (V-a) o (IV-b) con (V-b), como se presentó en el esquema anterior, seleccionando los grupos funcionales adecuados -XT H y -W2. En particular, cuando XT es -C(=O)- un material de partida (V-a) o (IV-b) en el cual, el grupo -XT H es un grupo del tipo de Grignard (-Mg-halo) o litio se hace reaccionar con un material de partida (IV-a) o (V-b) en el cual W2 es un éster (-COOalquilo). El último éster también puede reducirse a un alcohol con, por ejemplo, LiAIH4 y posteriormente oxidarse con un oxidante suave tal como MnO2 al correspondiente aldehido que posteriormente se hace reaccionar con el material de partida adecuado en el cual el grupo -XTH es un grupo del tipo de Grignard (-Mg-halo) o litio. Los compuestos en los cuales -XT. es -C(=O)- pueden convertirse en los análogos con grupo -CHOH- a través de una reacción de reducción adecuada, por ejemplo, con LiAIH4. Cuando XT es -CH2- este enlace puede introducirse a través de una reacción de Grignard, por ejemplo, haciendo reaccionar un material de partida (V-a) o (IV-b) en el cual el grupo -XT H es -CH2-Mg-halo con un intermediario (IV-a) o (V-b) en el cual W2 es un grupo halo. El grupo metileno puede oxidarse a un grupo -C(=O)- (XT es -C(=O)-), por ejemplo, con dióxido de selenio. El grupo -C(=O)- a su vez puede reducirse con un hidruro adecuado tal como LiAIH4 a un grupo -CHOH-. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R es un radical -Y - CpH2p-L, en el cual Y1 es O, S ó NR1, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (l-c), también pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario (Vlll-a) en el cual W representa un grupo de partida adecuado, tal como, por ejemplo, halógeno, por ejemplo, cloro, bromo, con un reactivo HY1-CpH2p-L. Los compuestos (l-c) también pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario (VI I l-b) con un reactivo WT-CpH2p-L.
Los compuestos de fórmula (l-d) que son compuestos de fórmula (l-c) en los cuales Y1 es NH también pueden prepararse por una reacción de aminación reductiva de un intermediario (Vlll-a) en el cual Y es NH, representado en lo sucesivo por (VIII-a-1 ), con un reactivo O=CH-Cp-1H2p.t-L. Esta reacción se realiza en un solvente adecuado en la presencia de agentes reductores tales como hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal noble (por ejemplo, Pd) o un hidruro metálico, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio.
Los intermediarios (Vlll-a) pueden prepararse por halogenación de un material de partida correspondiente (IX). Pueden introducirse otros grupos de partida reemplazando el grupo halo usando los reactivos adecuados.
- CqH2q -Y-CpH2p-L, dichos compuestos están representados por la fórmula (I- e), también pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario (X-a) en el cual, WT representa un grupo de partida adecuado, tal como, por ejemplo, halógeno, por ejemplo, cloro, bromo, con un reactivo HY-CpH2p-L. Los compuestos (l-e) también pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario (X-b) con un reactivo W CpH2p-L.
Los compuestos de fórmula (l-e), que son compuestos de fórmula (l-d) en los cuales Y es NH, también pueden prepararse por una reacción de aminación reductiva de un intermediario (X-c) con un reactivo.
Los intermediarios (X-b) o (X-c) pueden prepararse haciendo reaccionar un material de partida correspondiente (X-a) con un nucleófilo adecuado tal como amoníaco, una amina, un hidróxido metálico o sulfhidrato. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R5 es un radical -Y-CpH2p-L, en el cual Y es -CH=N-O-, dichos compuestos están representados por la fórmula (1-f), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario (Vlll-a) en el cual W1 representa un grupo de partida adecuado, con preferencia halógeno, por ejemplo, cloro, bromo, con monóxido de carbono en la presencia de un catalizador adecuado tal como diclorobis(trifenílfosfin)paladio(ll). El aldehido resultante (Vlll-c) se hace reaccionar con un reactivo W2-CpH2p-L, en el cual W2 representa un grupo de partida adecuado, con preferencia halógeno, por ejemplo, cloro, bromo, produciendo los compuestos deseados de fórmula (l-f).
H2N-0-C(.H2f,L Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse adicionalmente convirtiendo compuestos de fórmula (I) entre sí de acuerdo con reacciones de transformación de grupos conocidas en el arte. Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en las correspondientes formas de ?/-óxido siguiendo procedimientos conocidos en el arte para convertir un nitrógeno terciario en su forma de ?/-óxido. Esta reacción de ?/-oxidación puede llevarse a cabo, en general, haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico e inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxóico o ácido bencencarboperoxóico halo-sustituido, por ejemplo, ácido 3-clorobencen-carboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hidra-peróxido de ter-butilo. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de dichos solventes. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R2, R2a, R3 ó R4 es alquenílo de C2-6 sustituido con aminocarbonilo, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en el cual R2, R2a, R3 ó R4 es alquenilo de C2.6 sustituido con ciano por reacción con POCI3. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales m es cero, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en el cual m es distinto de cero y R4 representa halo, por reacción con un agente introductor de halo adecuado, tal como, por ejemplo, A/-clorosuccinimida o A/-borosuccinimida, o una combinación de éstos, en la presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, ácido acético. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R3 representa halo, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en el cual R3 representa alquenilo de C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C -6 ó R7, por reacción con el correspondiente alqueno C2.ß sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de Ct-6 ó R7 en la presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, ?/,A/-dietil-etanamina, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio en la presencia de trifenilfosfina, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, ?/,?/-dimetilformamida. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R2a representa halo, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en el cual R a representa alquenílo de C2-ß sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)- alquilo de ó R7, por reacción con el correspondiente alqueno de C2.6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de Ct-6 ó R7 en la presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, ?/,?/-dietil-etanamina, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, paladio acetato en la presencia de trifenilfosfina, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, ?/,?/-dimetilformamida. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 representa alquiloxicarbonilo de Ct.6, puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) en el cual R1 representa hidrógeno, por reacción con una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido o metóxido de sodio. Donde R1 es t-butoxicarbonílo, los correspondientes compuestos en los cuales R1 es hidrógeno pueden obtenerse por tratamiento con ácido trifluoroacético. Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermediarios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos compuestos y dichos intermediarios pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en el arte. Por ejemplo, los diastereoisómeros pueden separarse a través de métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo, distribución en contracorriente, cromatografía líquida y métodos similares. Los enantiómeros pueden obtenerse de mezclas racémicas primero convirtiendo dichas mezclas racémicas con agentes adecuados de resolución tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diasteroméricos; luego separando físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diasteroméricos mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo, cromatografía líquida y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales o dichos compuestos diasteroméricos separados en los enantiómeros correspondientes. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras, también pueden obtenerse de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los intermediarios y materiales de partida adecuados, siempre que las reacciones que intervienen ocurran en forma estereoespecífica. Un modo alternativo de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y los intermediarios incluye cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida usando una fase fija quiral. Algunos de los intermediarios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden encontrarse disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en el arte. Los intermediarios de fórmula (II) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XI) en el cual WT se define como se lo hizo con anterioridad, con un intermediario de fórmula (XII) en la presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, y en forma opcional, en la presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, Na2CO3.
Los intermediarios de fórmula (XI) pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en el arte. Los intermediarios de fórmula (lll) en los cuales R1 es hidrógeno, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (lll-a), o los intermediarios (V-a-1 ), que son los intermediarios (V-a) en los cuales -X H es -NH2, pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XIII) ó (XIV) con un agente reductor adecuado, tal como Fe, en la presencia de NH CI y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, H2O y un alcohol, por ejemplo, metanol y similares.
(XIV) (V-a-1) Los intermediarios de fórmula (lll-a) o (V-a-1 ) en los cuales R a, respectivamente R3, representa alquilo de C2-6 sustituido con ciano, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (lll-a-1 ) y (V-a-2), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (Xlll-a), respectivamente (XlV-a), con Pd/C en la presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol y similares.
(XIH-a) (íll-a-l) (X I V-a) (V-a-2) Los intermediarios de fórmula (lll), (V-a) o (Vil) en los cuales R2a respectivamente R3 es halo, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (lll-b), (V-b) y (Vll-a), pueden convertirse en un intermediario de fórmula (lll) respectivamente (V) o (Vil) en el cual R2a respectivamente R3 es alquenilo de C2-6 sustituido con C(=O)NR9R10, están dichos intermediarios representados por la fórmula (lll-c), (V-c) y (Vll-b) por reacción con un intermediario de fórmula (XIII) en la presencia de Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, una base adecuada, tal como, por ejemplo, ?/,A/-dietiletanamína, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, CH3-CN.
(Ill-b) (III-c) (V-b) Alquenilo de c2^-C(-0)-NR9-R10 Los intermediarios de fórmula (lll-c), (V-c) y (Vll-b) también pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (lll-f). (V-f) y (Vll-c) con H-NR9R10 en la presencia de cloruro de oxalilo y en la presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, /,?/-dímet¡lformamida, CH2CI2 y tetrahidrofurano.
(Hl-f) (IH-c) .Alquenilo de c2-e-C(-0)-NR9-R10 Alquenilo de c2-6-C(-0)-NRM-R1u (V-f) (V-c) Los intermediarios de fórmula (lll-d), (V-d) y (Vll-c) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (lll-b), (V-b) y (VII- a), con H-alquenilo de C2-6-C(=O)-OH en la presencia de Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, una base adecuada, tal como, por ejemplo, ?/,?/-dietiletanamina, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, CH3-CN.
C(=O)-OH (m-b) (pi-d) (VII-c) (VII-a) Los intermediarios de fórmula (lll-b), (V-b) y (Vll-a), también pueden convertirse en un intermediario de fórmula (lll), respectivamente (V) o (Vil), en el cual R a, respectivamente R3, es alquenilo de C2-6 sustituido con CN, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (lll-e), (V-e) y (Vll-d), por reacción con H-alquenílo de C2-6-CN en la presencia de Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, una base adecuada, tal como, por ejemplo, ?/,?/-dietiletanamina, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, CH3-CN.
(Ill-b) (Ill-e) Los intermediarios de fórmula (XV) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XVI) en el cual W3 representa un grupo de partida adecuado, tal como, por ejemplo, halógeno, por ejemplo, cloro, con H-NR9R10 (XVII) en la presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, dietil éter y tetrahidrofurano. }j— Alquenilo de C?.«-Q'«0 -W} * H-Nft'fc'?— HP- J |-_ Alquenilo de „. f • ,^ . C(=0) - N *1 R f ^ (_V „Í) <xv?n (XV) Los intermediarios de fórmula (XIII) o (XIV) en los cuales R2a, respectivamente R3, representa cianovinilo, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (Xlll-b) y (XlV-b), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XVIII), respectivamente (XIX), con cianometilfosfonato de dietilo en la presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaOCH3, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
(Xix) (XIV -b) Los intermediarios de fórmula (XIII) o (XIV) en los cuales R2a, respectivamente R3, representa -C(CH3)=CH-CN, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (Xlll-c) y (Xlll-c), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XX), respectivamente (XXI), con cianometilfosfonato de dietilo en la presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaOCH3, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano. >*CH-CN (XX) C<lII-c) 80 (??V -C) Los intermediarios de fórmula (XVIII) y (XIX) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XXII), respectivamente (XXIII), con un agente oxidante adecuado, tal como, por ejemplo, MnO2, en la presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetona.
(XXII) (XV III) (xxiiD (xix) Los intermediarios de fórmula (XXII) y (XXIII) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XXIV), respectivamente (XXV), con NaBH4 en la presencia de cloroformiato de etilo, una base adecuada, tal como, por ejemplo, ?/,?/-dietiletanamina, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
(X m) (XIIl-b) (???) (XIV.I?) Los intermediarios de fórmula (XIII) y (XIV) en los cuales R2a, respectivamente R3, representan hidroxi, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (Xlll-d), respectivamente (XlV-d), pueden convertirse en un intermediario de fórmula (XIII), respectivamente (XIV), en el cual R2a, respectivamente R3, representa alquiloxi de C1-6 en el cual el alquilo de C1-6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano, estando dicho R2a, respectivamente R3, representado por P y estando dichos intermediarios representados por la fórmula (XI I l-e), respectivamente (XlV-e), por reacción con un intermediario de fórmula (XXV) en el cual W representa un grupo de partida adecuado, tal como, por ejemplo, halógeno, por ejemplo, cloro y similares, en la presencia de Nal, una base adecuada, tal como, por ejemplo, K2CO3, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetona.
(XII l- í) (XXV) (XHI-e) (XIV- ) (X3 V -e) Los intermediarios de fórmula (XIII) y (XIV) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XXVI), respectivamente (XXVII), con NaNO3 en la presencia de CH3SO3H.
(XXV I) Cíito (XXVID (xrv) Los intermediarios de fórmula (IV-d) pueden prepararse de la siguiente manera: Los intermediarios de fórmula (XXX) pueden convertirse en los intermediarios de fórmula (IV-e), que son los intermediarios de fórmula (IV-d) en los cuales R5 representa bromo, por reacción con Br2 en la presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, ?/,?/-dietíletanamina, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetiisulfóxido.
(XXX) (IV-e) Los intermediarios de fórmula (IV-e) pueden convertirse en los intermediarios de fórmula (VI) en los cuales R5 y W2 representan cloro, estando dicho intermediario representado por la fórmula (Vl-a), por reacción con POCI3.
Los compuestos de fórmula (I) muestran propiedades anti-retrovirales (propiedades inhibidoras de la transcriptasa inversa), en particular contra el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), que es el agente etiológico del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en los humanos. El virus VIH de manera preferencial infecta las células T-4 humanas y las destruye o cambia su función normal, en particular, la coordinación del sistema inmune. Como resultado, un paciente infectado tiene un número siempre decreciente de células T-4, las que incluso se comportan en forma anormal. Por consiguiente, el sistema de defensa inmunológica no tiene la capacidad de combatir infecciones y neoplasmas y el sujeto infectado por el VIH usualmente muere por infecciones oportunistas tales como la neumonía, o por cánceres. Otras afecciones asociadas con la infección por VIH incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infección del sistema nervioso central, caracterizada por desmielinización progresiva, produciendo demencia y síntomas tales como, disartria progresiva, ataxia y desorientación. Se ha asociado también a la infección con VIH con neuropatía periférica, linfoadenopatía progresiva generalizada (PGL) y complejo relacionado con el SIDA (ARC). Los presentes compuestos también muestran actividad contra cepas de VIH resistentes a (múltiples) fármacos, en particular cepas de VIH-1 resistentes a (múltiples) fármacos, más particularmente, los presentes compuestos muestran actividad contra cepas de VIH, en especial cepas de VIH-1 , que han adquirido resistencia a uno o más inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa conocidos en el arte. Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa conocidos en el arte son aquellos inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa diferentes de los presentes compuestos y conocidos para una persona con experiencia en el arte, en particular inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa comerciales. Los presentes compuestos también tienen poca o ninguna afinidad de unión a la glucoproteína acida a-1 humana; la glicoproteína acida a-1 humana no afecta o afecta en forma débil la actividad anti-VIH de los presentes compuestos. Debido a sus propiedades anti-retrovirales, en particular sus propiedades anti-VIH, en especial su actividad anti-VIH-1 , los compuestos de fórmula (I), sus A/-óxidos, sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, son útiles en el tratamiento de individuos infectados por el VIH y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus cuya existencia está mediada por, o depende de, la enzima transcriptasa inversa. Las afecciones que pueden evitarse o tratarse con los compuestos de la presente invención, en especial afecciones asociadas con el VIH y otros retrovirus patogénicos, incluyen el SIDA, el complejo relacionado con el SIDA (ARC), linfoadenopatía generalizada progresiva (PGL), como así también enfermedades crónicas del Sistema Nervioso Central causadas por retrovirus, tales como, por ejemplo, demencia mediada por el VIH y esclerosis múltiple. Los compuestos de la presente invención o cualquier sub-grupo de éstos pueden utilizarse, por lo tanto, como medicamentos contra las afecciones mencionadas con anterioridad. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración a sujetos infectados con el VIH de una cantidad efectiva para combatir las afecciones asociadas con el VIH y otros retrovirus patogénicos, en especial VIH-1. En particular, los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las infecciones con VIH. En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se provee un método de tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo los humanos, que padecen de o un método de evitar que los animales de sangre caliente, incluyendo los humanos, padezcan infecciones virales, en especial infecciones con VIH. Dicho método comprende la administración, con preferencia administración oral, de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), una forma de ? -óxido, una sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico, una amina cuaternaria o una posible forma estereoisomérica de éstos, a animales de sangre caliente, incluyendo los humanos. La presente invención provee, además, composiciones para tratar infecciones virales que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Los compuestos de la presente invención o cualquier sub-grupo de éstos pueden formularse en varias formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones adecuadas, pueden citarse todas las composiciones usualmente empleadas para administrar fármacos en forma sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, en forma opcional además de la forma de sal de adición, como componente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, cuyo vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para administración por vía oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolina, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas, y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas más ventajosas unitarias de dosificación oral, en cuyo caso, obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá, usualmente, agua estéril, por lo menos en su mayor parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Las soluciones inyectables, por ejemplo, pueden prepararse en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Las suspensiones inyectables también pueden prepararse en cuyo caso, pueden emplearse vehículos líquidos adecuados, agentes de suspensión y similares. Se incluyen además las preparaciones de forma sólida que pretenden convertirse, inmediatamente antes de usar, en preparaciones de forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo en forma opcional comprende un agente potenciador de penetración y/o un agente humectante adecuado, en forma opcional combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, cuyos aditivos no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de varios modos, por ejemplo, como parche transdérmico, como mancha, o como ungüento. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse a través de inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleados en el arte para administración a través de este modo. De este modo, en general los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en forma de solución, suspensión o polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para administración de soluciones, suspensiones o polvos secos a través de inhalación oral o nasal o insuflación son adecuados para la administración de los presentes compuestos. Para ayudar en la solubilidad de los compuestos de fórmula (I), pueden incluirse componentes adecuados, por ejemplo, ciclodextrinas en las composiciones. Las ciclodextrinas adecuadas son a-, ß-, ?-ciclodextrinas o sus éteres o éteres mixtos en los cuales uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con alquilo de Ct.6, en particular metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo ß-CD metilado en forma aleatoria; hidroxialquilo de Ct-6, en particular hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquílo de C -6, en particular carboximetilo o carboxietilo; alquilcarbonilo de C1-6, en particular acetilo. En especial vale la pena observar como formadores de complejo y/o solubilizantes ß-CD, ß-CD metilado en forma aleatoria, 2,6-dimetil-ß-CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxietíl-ß-CD, 2-hidroxipropil-ß-CD y (2-carboximetoxi)propil-ß-CD, y en particular 2-hidroxipropil-ß-CD (2-HP-ß-CD). El término éter mixto denota derivados de ciclodextrina en los cuales, por lo menos dos grupos hidroxi de ciclodextrina están eterificados con grupos diferentes tales como, por ejemplo, hidroxipropilo y hidroxietilo. La sustitución molar promedio (S.M.) se usa como medida del número promedio de moles de unidades alcoxi por mol de anhidroglucosa. El grado de sustitución promedio (G.S.) se refiere al número promedio de hidroxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa. El valor de S.M. y de G.S. puede determinarse a través de varias técnicas de análisis tales como resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masa (EM) y espectroscopia infrarroja (El). Dependiendo de la técnica usada, pueden obtenerse valores ligeramente diferentes para un derivado de ciclodextrina determinado. Con preferencia, medido por espectrometría de masa, la S.M. varía desde 0.125 hasta 10 y el G.S. varía desde 0.125 hasta 3. Otras composiciones adecuadas para administración oral o rectal comprenden partículas formadas por una dispersión sólida que comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o más polímeros solubles en agua aceptables desde el punto de vista farmacéutico adecuados. El término "una dispersión sólida" usado en la presente en lo sucesivo define un sistema en estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende por lo menos dos componentes, en caso que el compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua, en el cual un componente está disperson más o menos en forma uniforme en el otro componente o componentes (en caso de los agentes de formulación aceptables desde el punto de vista farmacéutico adicionales, generalmente conocidos en el arte, se incluyen, tales como plastificantes, conservadores y similares). Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en su totalidad o está formado por una fase como se define en termodinámica, dicha dispersión sólida se denominará "una solución sólida". Dichas soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos porque los componentes que las componen usualmente son ampliamente biodisponibles para los organismos a los cuales se administran. Esta ventaja puede explicarse, probablemente, por la facilidad con la cual dichas soluciones sólidas pueden formar soluciones líquidas cuando entran en contacto con un medio líquido, tal como, jugos gastrointestinales. La facilidad de disolución puede atribuirse por lo menos en parte al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes de una solución sólida es menor que la requerida para la disolución de los componentes de una fase sólida cristalina o microcristalina. El término "una dispersión sólida" también comprende dispersiones, que son menos homogéneas en su totalidad que dichas soluciones. Dichas dispersiones no son química y físicamente uniformes en su totalidad o comprenden más de una fase. Por ejemplo, el término "una dispersión sólida" se refiere además a un sistema que tiene dominios o pequeñas regiones, en las cuales, el compuesto amorfo, microcristalino o cristalino de fórmula (I), o polímero amorfo, microcristalino o cristalino soluble en agua, o ambos, están dispersos en forma más o menos uniforme en otra fase que comprende polímero soluble en agua, o compuesto de fórmula (I), o una solución sólida que comprende erl compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua. Dichos dominios son regiones dentro de la dispersión sólida marcados en forma distintiva por alguna característica física, de pequeño tamaño, y distribuidos en forma uniforme y aleatoria en toda la dispersión sólida.
Existen varias técnicas para preparar las dispersiones sólidas incluyendo extrusión con fusión, secado por aspersión y evaporación de la solución. El proceso de evaporación de la solución comprende los siguientes pasos: a) disolver el compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua en un solvente adecuado, en forma opcional a temperaturas elevadas; b) calentar la solución resultante bajo el punto a), en forma opcional al vacío, hasta que se evapora el solvente. La solución también puede verterse sobre una superficie extensa para formar una película delgada, y evaporar el solvente de ésta. En la técnica de secado por aspersión, los dos componentes también se disuelven en un solvente adecuado y la solución resultante se rocía entonces a través de una boquilla de un secador por aspersión seguido por la evaporación del solvente de las gotitas resultantes a temperaturas elevadas. La técnica preferida para preparar dispersiones sólidas es el procedimineto de extrusión por fusión que comprende los siguientes pasos: a) mezclar un compuesto de fórmula (I) y un polímero soluble en agua adecuado, b) en forma opcional, mezclar los aditivos con la mezcla obtenida de este modo, c) calentar y formar el compuesto con la mezcla obtenida de este modo hasta que se obtiene una fusión homogénea, d) forzar la fusión obtenida de este modo a través de una o más boquillas; y e) enfriar la fusión hasta que solidifica. Los términos "fusión" y "fundir" deben interpretarse en sentido amplio. Estos términos no sólo significan la alteración de un estado sólido a un estado líquido, sino que también se refieren a una transición de un estado vitreo o un estado gomoso, y en el cual es posible que un componente de la mezcla se embeba más o menos en forma homogénea en el otro. En casos particulares, un componente se fundirá y el(los) otro(s) componente(s) se disolverán en la fusión formando, de este modo, una solución, que luego de enfriarse puede formar una solución sólida que tiene propiedades de disolución ventajosas. Luego de preparar las dispersiones sólidas como se mencionó en la presente con anterioridad, los productos obtenidos pueden molerse y tamizarse en forma opcional. El producto de dispersión sólida puede molerse o triturarse para formar partículas que tienen un tamaño de partículas de menos de 600 µm, con preferencia menos de 400 µm y con mayor preferencia menos de 125 µm. Las partículas preparadas como se mencionó en la presente con anterioridad pueden formularse entonces por técnicas convencionales en formas de dosificación farmacéuticas, tales como, comprimidos y cápsulas.
Se apreciará que una persona con experiencia en el arte tendrá la capacidad de optimizar los parámetros de las técnicas de preparación de dispersiones sólidas descritas con anterioridad, tales como el solvente más adecuado, la temperatura de operación, la clase de aparato usado, la velocidad del secado por aspersión, la velocidad de salida en el extrusor de fusión. Los polímeros solubles en agua en las partículas son polímeros que tienen una viscosidad evidnete, cuando se disuelven a una temperatura de 20°C en una solución acuosa al 2% (p/v), de 1 a 5000 mPa.s con mayor preferencia de 1 a 700 mPa.s, y con mayor preferencia de 1 a 100 mPa.s. Por ejemplo, los polímeros solubles en agua adecuados incluyen alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquil alquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, sales de metales alcalinos de carboxialquilcelulosas, carboxialquilalquilcelulosas, esteres de carboxialquilcelulosa, almidones, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo- y polisacáridos tales como trehalosa, ácido algínico o sus sales de amonio y metal alcalino, carrageninas, galactomanans, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma xantan, ácidos políacrílicos y sus sales, ácidos polímetacrílicos y sus sales, copolímeros de metacrilato, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinílo, combinaciones de alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona, óxidos de polialquileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno. Los polímeros solubles en agua preferidos son hidroxípropil metilcelulosas.
Además, puede usarse uno o más ciclodextrinas como polímero soluble en agua en la preparación de las partículas mencionadas con anterioridad como se describe en el documento WO 97/18839. Dichas ciclodextrinas incluyen las ciclodextrinas sustituidas y no sustituidas aceptables desde el punto de vista farmacéutico conocidas en el arte, más particularmente a, ß o ? ciclodextrinas o sus derivados aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Las ciclodextrinas sustituidas que pueden usarse para preparar las partículas descritas con anterioridad incluyen los poliéteres descritos en la Patente de E.U.A. 3,459,731. Las ciclodextrinas sustituidas adicionales son éteres en los cuales el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi ciclodextrina está reemplazado por alquilo de Ct.6, hidroxialquilo de C?.6, carboxialquilo de C1-6 o alquiloxicarbonilo de C?-6-alquilo de C?-6 o sus éteres mixtos. En particular dichas ciclodextrinas sustituidas son éteres en los cuales, el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi ciclodextrina está reemplazado por alquilo de C1-3, hidroxialquilo de C2-4 o carboxialquilo de C1-2 o más particularmente por metilo, etilo, hídroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, carboxi-metilo o carboxietilo. De particular utilidad son los éteres de ß-ciclodextrina, por ejemplo, dimetil-ß-ciclodextrina, como se describe en la publicación Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p. 577-578 by M. Nogradi (1984) y poliéteres, por ejemplo, hidroxipropil ß-ciclodextrina e hidroxietil ß-cíclodextrina, como ejemplos. Dicho alquil éter puede ser un metil éter con un grado de sustitución de aproximadamente 0.125 hasta 3, por ejemplo, aproximadamente de 0.3 hasta 2. Dicha hidroxipropil ciclodextrina puede formarse, por ejemplo, a partir de la reacción entre ß-ciclodextrina un óxido de propileno y puede tener un valor de EM desde aproximadamente 0.125 hasta 10, por ejemplo, desde aproximadamente 0.3 hasta 3. Otro tipo de ciclodextrinas sustituidas es el de las sulfobutilciclodextrinas. La relación del compuesto de fórmula (I) sobre el polímero soluble en agua puede variar ampliamente. Por ejemplo, pueden aplicarse relaciones de 1/100 a 100/1. Las relaciones interesantes del compuesto de fórmula (I) sobre la cíclodextrina varían desde aproximadamente 1/10 hasta 10/1. Las relaciones más interesantes varían desde aproximadamente 1/5 hasta 5/1. Además, puede resultar conveniente formular los compuestos de fórmula (I) en la forma de nanopartículas que tienen un modificador de superficie adsorbido sobre su superficie en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partículas promedio efectivo de menos de 1000 nm. Se considera que los modificadores de superficie útiles incluyen aquellos que se adhieren físicamente a la superficie del compuesto de fórmula (I) pero no se unen químicamente a dicho compuesto. Los modificadores de superficie adecuados pueden seleccionarse, con preferencia, de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen agentes tensioactivos no iónicos y aniónicos. Incluso otro modo interesante de formular los compuestos de fórmula (I) incluye una composición farmacéutica mediante la cual, los compuestos de fórmula (I) se incorporan en polímeros hidrófilos y aplicar esta mezcla como película de recubrimiento sobre muchas perlas pequeñas, produciendo de este modo una composición que puede fabricarse en forma conveniente y que es adecuada para preparar formas de dosificación farmacéuticas para administración oral. Dichas perlas comprenden un núcleo central, redondo o esférico, una película de recubrimiento de un polímero hidrófilo y un compuesto de fórmula (I) y en forma opcional una capa de recubrimiento-sello. Los materiales adecuados para usar como núcleos en las perlas son manivelas, siempre que dichos materiales son aceptables desde el punto de vista farmacéutico y tienen dimensiones y firmeza adecuadas. Algunos ejemplos de dichos materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas, y sus sacáridos y derivados. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas con anterioridad en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria como se usa en la presente se refiere a unidades físicamente individuales adecuadas como dosificaciones unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de componente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de dichas formas de dosificación unitarias son los comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos o ranurados), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, wafers, supositorios, las soluciones inyectables o suspensiones y similares, y multiplicidad de éstos. Aquellas personas con experiencia en el tratamiento de la infección del VIH podrían determinar la cantidad diaria efectiva a partir de los resultados de prueba presentados en la presente. En general se contempla que una cantidad diaria efectiva sería desde 0.01 mg/kg hasta 50 mg/kg de peso corporal, con mayor preferencia desde 0.1 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser adecuado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos adecuados durante el día. Dichas sub-dosis pueden formularse como formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen de 1 a 1000 mg, y en particular desde 5 hasta 200 mg de componente activo por forma de dosificación unitaria. La dosis y la frecuencia exacta de administración depende del compuesto particular de fórmula (I) usado, la afección particular tratada, la severidad de la afección tratada, la edad, el peso y la condición física general del paciente particular, así como también, otra medicación que pueda estar tomando el individuo, como es muy conocido para aquellos con experiencia en el arte. En forma adicional, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidad diaria efectiva mencionados en la presente con anterioridad son, por lo tanto, sólo estimativos y no pretenden limitar el alcance o el uso de la invención hasta ningún grado. Los presentes compuestos de fórmula (I) pueden usarse solos o combinados con otros agentes terapéuticos, tales como anti-virales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas para el tratamiento de infecciones virales. También pueden usarse solos o combinados con otros agentes profilácticos para la prevención de infecciones virales. Los presentes compuestos pueden usarse en vacunas y métodos para proteger a los individuos contra infecciones virales durante un período prolongado de tiempo. Los compuestos pueden emplearse en dichas vacunas ya sea solos o junto con otros compuestos de esta invención o junto con otros agentes antivirales de un modo consistente con la utilización convencional de inhibidores de la transcriptasa inversa en vacunas. De este modo, los presentes compuestos pueden combinarse con adyuvantes aceptables desde el punto de vista farmacéutico empleados en forma convencional en vacunas y administrados en cantidades efectivas como profilaxis para proteger a los individuos durante un período prolongado de tiempo contra la infección con VIH. Además, la combinación de uno o más compuestos anti-retrovirales adicionales y un compuesto de fórmula (I) pueden usarse como medicamento. De este modo, la presente invención se refiere además a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) uno o más compuestos anti-retrovirales adicionales, como preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento anti-VIH. Los diferentes grupos pueden combinarse en una preparación única junto con vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Dichos otros compuestos anti-retrovírales pueden ser cualquier otro compuesto anti-retroviral conocido tales como suramina, pentamidina, timopentina, castanospermina, dextran (sulfato de dextran), fosca met-sodio (fosfono formiato de trisodio); inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTIs), por ejemplo, zidovudina (AZT), didanosina (ddl), zalcitabína (ddC), lamivudina (3TC), stavudina (d4T), emtrícitabina (FTC), abacavir (ABC), D-D4FC (Reverset™), alovudina (MIV-310), amdoxovír (DAPD), elvucitabína (ACH-126,443), y similares; inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTIs) tales como delarvidina (DLV), efavirenz (EFV), nevirapina (NVP), capravirina (CPV), calanolida A, TMC120, etravirina (TMC125), TMC278, BMS-561390, DPC-083 y similares; inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa (NtRTIs), por ejemplo, tenofovir (TDF) y tenofovir disoproxil fumarato, y similares; compuestos de tipo TIBO (tetrahidroimidazo-[4,5,1 -jk][1 ,4]-benzodiazepín-2(1 - )-ona y tiona), por ejemplo, (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo- [4,5,1-jk][1 ,4]benzod¡azepin-2(1 /- )-tiona; compuestos del tipo a-APA (a-anilino fenil acetamida), por ejemplo, a-[(2-nitrofenil)amíno]-2,6-diclorobenzen-acetamida y similares; inhibidores de proteínas trans-activadoras, tales como inhibidores de TAT, por ejemplo, RO-5-3335; inhibidores de REV; inhibidores de proteasa, por ejemplo, ritonavir (RTV), saquinavir (SQV), lopinavir (ABT-378 ó LPV), indinavir (IDV), amprenavir (VX-478), TMC-126, BMS-232632, VX-175, DMP-323, DMP-450 (Mozenavir), nelfinavir (AG-1343), atazanavir (BMS 232,632), palinavir, TMC-114, RO033-4649, fosamprenavir (GW433908 ó VX-175), P-1946, BMS 186,318, SC-55389a, L-756,423, tipranavir (PNU-140690), BILA 1096 BS, U-140690, y similares; los inhibidores de entrada que comprenden los inhibidores de fusión (por ejemplo, T-20, T-1249), inhibidores de unión e inhibidores de co-receptor; los últimos comprenden los antagonistas de CCR5 y antagonistas de CXR4 (por ejemplo, AMD-3100); algunos ejemplos de inhibidores de entrada son enfuvirtide (ENF), GSK-873,140, PRO-542, SCH-417,690, TNX-355, maraviroc (UK-427,857); un inhibidor de maduración, por ejemplo, es PA-457 (Panacos Pharmaceutícals); inhibidores de integrasa viral, inhibidores de reductasa de ribonucleótidos (inhibidores celulares), por ejemplo, hidroxiurea y similares. A través de la administración de los compuestos de la presente invención con otros agentes antivirales que se orientan a diferentes eventos en el ciclo de vida del virus, el efecto terapéutico de estos compuestos puede potenciarse. Las terapias combinadas como se describió con anterioridad ejercen un efecto sinergístico en la inhibición de la replicación del VIH porque cada componente de la combinación actúa sobre un sitio diferente de replicación del VIH. El uso de dichas combinaciones puede reducir la dosificación de un agente anti-retroviral convencional determinado que pudiera requerirse para un efecto terapéutico o profiláctico deseado comparado con cuando ese agente se administra como monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos colaterales de la terapia anti-retroviral única convencional mientras que no interfieren con la actividad antiviral de los agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a terapias con agentes únicos, mientras que reducen al mínimo cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones, también pueden aumentar la eficacia del agente convencional sin aumentar la toxicidad asociada. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con agentes inmunomoduladores, por ejemplo, levamisol, bropírimina, anticuerpo interferón alfa anti-humano, interferón alfa, interleucina 2, metionina encefalina, díetildítiocarbamato, factor de necrosis tumoral, naltrexona y similares; antibióticos, por ejemplo, isetiorato de pentamidina y similares; agentes colinérgicos, por ejemplo, tacrina, rivastigmina, donepezil, galantamina y similares; bloqueadores del canal de NMDA, por ejemplo, memantina para evitar o combatir la infección o enfermedades o síntomas de enfermedades asociadas con infecciones con VIH, tales como SIDA y ARC, por ejemplo, demencia. Un compuesto de fórmula (I) también puede combinarse con otro compuesto de fórmula (I). Aunque la presente invención se centra en el uso de los presentes compuestos para evitar o tratar infecciones con VIH, los presentes compuestos también pueden usarse como agentes inhibidores para otros virus que dependen de transcriptasas inversas similares para eventos obligatorios en su ciclo de vida. Los siguientes ejemplos, pretenden ilustrar la presente invención.
EJEMPLOS En la presente a continuación, "DMSO" se define como dimetiisulfóxido, "TFA" se define como ácido trifluoroacético, "DMF" se define como ?/,?/-dimetilformamida y "THF" se define como tetrahidrofurano.
A. Preparación de los compuestos intermediarios EJEMPLO A1 Preparación del intermediario 2 Intermediario 1 Intermediario Se agregó N-bromosuccinimida (0.0393 mol) en porciones a temperatura ambiente al Intermediario 1, cuya preparación se ha descrito en WO-03/016306 (0.0327 mol) en CH3CN (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado se filtró, se lavó con CH3CN y se secó produciendo 10.08 g del producto final deseado. Se evaporó el filtrado y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: CH2CI2 100; 35-70 µm). Se recolectaron las fracciones puras, se evaporó el solvente y se cristalizó el residuo a partir de CH3CN. Rendimiento: 2.4 g del intermediario 2. Se recolectaron las dos fracciones. Rendimiento: 12.48 g del intermediario 2 (86 %, punto de fusión: >250°C).
EJEMPLO A2 Preparación del intermediario 3 Intermediario 3 Se agregó N-clorosuccinimida (0.000327 mol) en porciones a temperatura ambiente al Intermediario 1 (0.000273 mol) en CH3CN (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado se filtró, se lavó con CH3CN y se secó. Rendimiento: 0.065 g (59%, punto de fusión: >250°C).
EJEMPLO A3 Preparación del intermediario 4 Intermediario 4 Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo A1 , comenzando con el 2-fluoro-6-cloro análogo del intermediario 1 (0.000128 mol) y N-bromosuccinimida (0.000154 mol) en CH3CN (5 ml), Rendimiento: 0.037 g del intermediario 4 (62%, punto de fusión: 236°C) EJEMPLO A4 Preparación de intermediarios 5, 6, 7 Intermediario 5 Intermediario 6 Intermediario 7 Una mezcla de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (0.0516 mol) y 4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina (0.0516 mol) se agitó a una temperatura de 140°C en un baño de aceite durante 45 minutos, luego se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 10%. El precipitado se filtró y el filtrado se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2100; 35-70 µm) Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, Rendimiento: 6.0 g del intermediario 5 (35%, punto de fusión: >250°C).
PREPARACIÓN DEL INTERMEDIARIO 6 Una mezcla del intermediario 5 (0.0182 mol) y 4-cianoanilina (0.0182 mol) se calentaron a fusión durante 5 minutos, luego se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 10%. Se agregaron CH2CI2 y una pequeña cantidad de MeOH y el precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 7.4 g del intermediario 6 (95 %, punto de fusión: >250°C) PREPARACIÓN DEL INTERMEDIARIO 7 Una mezcla del intermediario 6 (0.0180 mol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (0.125 mol) en etanol (100 ml) se agitó a una temperatura de 70°C hasta la mañana siguiente, luego se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 10%. El precipitado se filtró sobre celita. Se retiró el filtrado y el precipitado se lavó con CH2CI2 y THF. Se evaporó el solvente. Rendimiento: 6.0 g del intermediario 7 (87%, punto de fusión: >250°C).
EJEMPLO A5 Preparación de los 2-fluoro-6-cloro-fenil análogos de los Intermediarios 5, 6 y 7 Una mezcla de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (0.0153 mol) y 4-(2-cianoetenil)-2-fluoro-6-cloro-fenilamina (0.0153 mol) se calentaron a fusión durante 5 minutos, luego se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 10% y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2100; 35-70 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 1.,9 g de 2-cloro-4-[4-(2-cíanoetenil)-2-fluoro-6-cloro-fenilamino]-5-nitro-pirimidina, Intermediario 8 (35%, punto de fusión: 217°C). Una mezcla del intermediario 8 (0.000424 mol) y 4-cianoanilina (0.000424 mol) se calentaron a fusión durante 5 minutos, luego se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 10%. Se agregaron CH2CI2 y una pequeña cantidad de MeOH y el precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 1.34 g de 4-[4-[4-(2-cianoetenil)-2-fluoro-6-cloro-fenilamino]-5-nitro-pirimidin]amino]benzonitrilo, Intermediario 9 (73%, punto de fusión: >250°C) Una mezcla del intermediario 9 (0.00306 mol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (0.0214 mol) en etanol (20 ml) se agitó a una temperatura de 70°C hasta la mañana siguiente, luego se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 10%. El precipitado se filtró sobre celita. Se retiró el filtrado y el precipitado se lavó con CH2CI2 y THF. Se evaporó el solvente. Rendimiento: 1 .1 g de 4-[4-[4-(2-cianoetenil)-2-fluoro-6-cloro-fenilamino]-5-amino-pirimidin]amino]benzonitrilo, Intermediario 10 (89%, punto de fusión: >250°C).
EJEMPLO A6 Preparación del intermediario 11 Intermediario 2 Intermediario 11 Una mezcla del intermediario 2 (0.01 12 mol), diclorobis(trifenilfosfin)-paladio(ll) (0.00228 mol), formiato de sodio (0.0336 mol) y sulfato de magnesio (1 g) en DMF (50 ml) se agitó a una temperatura de 100°C durante 20 horas bajo 800 kPa (8 bars) de presión de monóxido de carbono. La mezcla se filtró sobre celita y se vertió en agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua y Et2O y se secó. Rendimiento: 2.9 g. del intermediario H (65%, punto de fusión: >250°C).
EJEMPLO A7 Preparación dei intermediario 12 Se agregó en porciones a una temperatura de 0°C al intermediario 11 (0.000254 mol) en THF (5 ml) y EtOH (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. Se cristalizó el residuo a partir de acetona, se filtró y se secó. Rendimiento: 0.045 g (45%, punto de fusión > 250°C) del intermediario 12.
EJEMPLO A8 Preparación del intermediario 13 Intermediario 11 Intermediario 13 Una mezcla del intermediario H (0.000254 mol) y clorhidrato de hidroxilamina (0.000380 mol) en piridina (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, luego se vertió en agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua y Et2O y se secó. Rendimiento: 0.048 g. del intermediario 13 (39%, punto de fusión: >250°C).
EJEMPLO B1 Preparación del Compuesto 2 temperatura ambiente de cianoborohidruro sobre soporte sólido (0.00042 mol), Intermediario 7 (0.00021 mol) y 3-piridincarboxaldehído (0.000315 mol) en acetonítrilo (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas y luego se filtró. La mezcla se vertió en agua y K2CO3 10% y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH4OH 97/3/0., 1 ; 10 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.041 g. Esta fracción se cristalizó de diisopropil-etiléter. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0.034 g del Compuesto 2 (34%, punto de fusión: 140°C).
Segundo método En este método, se usaron 3 equivalentes de cianoborohidruro de sodio en lugar de cíanoborohidruro sobre soporte sólido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente.
EJEMPLO B2 Preparación del Compuesto 64 Dos gotas de ácido acético se agregaron a temperatura ambiente a una mezcla de cianoborohidruro de sodio (0.00114 mol), intermediario H (0.000380 mol) y 3-(aminometil)piridina (0.000570 mol) en THF (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se vertió en agua y K2CO3 10% y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 100; Kromasil 5 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.066 g del Compuesto 64 (36%, punto de fusión: 236°C).
EJEMPLO B3 Preparación del Compuesto 72 Intermediario H Compuesto 72 Una mezcla del intermediario H (0.000254 mol) y clorhidrato de o-bencilhidroxilamina (0.000380 mol) en piridina (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, luego se vertió en agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua y Et2O y se secó. Rendimiento: 0.082 g. del Compuesto 72 (65%, punto de fusión: 99°C).
EJEMPLO B4 Preparación del Compuesto 75 Una mezcla del intermediario 13 (0.000244 mol), clorhidrato de 4-clorometiltiazol (0.000269 mol) y carbonato de potasio (0.000488 mol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, y luego se vertió en agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua y Et2O y se secó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 100 a CH2CI2/MeOH 98/2; Kromasil 5 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.051 g del Compuesto 75 (41%, punto de fusión: >250°C).
EJEMPLO B5 Preparación del Compuesto 82 Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.00050 mol) a temperatura ambiente a una mezcla del Compuesto 1 (0.000167 mol) y paraformaldehído (0.000500 mol) en acetonitrilo (10 ml). Se agregaron algunas gotas de ácido acético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. La mezcla se vertió en agua y K2C03 10% y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 100 a CH2CI2/MeOH 95/5; Kromasil 5 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.028 g del Compuesto 82 (34%, punto de fusión: 216°C).
EJEMPLO B6 Preparación del Compuesto 84 D Intermediario 7 Compuesto 84 Se agregaron algunas gotas de ácido acético a una mezcla a temperatura ambiente de cianoborohidruro de sodio (0.001 19 mol), intermediario 7 (0.000393 mol) y 2-metoxicinamaldehído (0.000413 mol) en acetonitrilo (8 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla se vertió en agua y K2C03 10% y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/AcOEt 95/5; Kromasil 5µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.010 g del Compuesto 84 (5%, punto de fusión: 1 18°C). Las Cuadros 1 a 6 enumeran los compuestos que se prepararon o pueden prepararse de acuerdo con los Ejemplos anteriores (No. de Ej.).
CUADRO 1 CM CUADRO 2 CUADRO 3 CUADRO 4 CUADRO 5 CUADRO 6 EJEMPLOS DE FORMULACIÓN Capsulas Un compuesto de fórmula (I) se disuelve en un solvente orgánico tal como etanol, metanol o cloruro de metileno, con preferencia, una mezcla de etanol y cloruro de metileno. Los polímeros tales como copolímero de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo (PVP-VA) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), normalmente de 5 mPa.s, se disuelven en solventes orgánicos tales como etanol, metanol cloruro de metileno. El polímero se disuelve convenientemente en etanol. El polímero y las soluciones de compuesto se mezclan y posteriormente se secan por aspersión. La relación compuesto/polímero se selecciona de 1/1 a 1/6. Los intervalos de intermediario pueden ser 1/1 ,5 y 1/3. Una relación adecuada puede ser 1/6. El polvo seco por aspersión, una dispersión sólida, se llena posteriormente en cápsulas para administración. La carga de fármaco en una cápsula varía entre 50 y 100 mg dependiendo del tamaño de cápsula usado.
Comprimidos recubiertos Preparación del núcleo del comprimido Una mezcla de 100 g de un compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y luego se humedece con una solución de 5 g de dodecil sulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. Se tamiza la mezcla de polvo húmedo, se seca y se tamiza nuevamente. Luego se agrega 100 de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Todo se mezcla bien y se comprime para obtener comprimidos, dando 10.000 comprimidos, cada uno con 10 mg de componente activo.
Recubrimiento A una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se agrega una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Luego se agrega 75 ml de diclorometano y 2.5 ml 1 ,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilénglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. La última solución se agrega a la primera y luego se agrega 2.5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrado y todo se homogeniza. Los núcleos de comprimido se recubren con la mezcla obtenida de este modo en un aparato para recubrimiento.
Espectro antiviral Debido al surgimiento creciente de cepas de VIH resistentes a los fármacos, los presentes compuestos se evaluaron para determinar la potencia contra cepas clínicamente aisladas de VIH que albergan varias mutaciones. Estas mutaciones están asociadas con resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa y producen virus que muestran varios grados de resistencia cruzada fenotípica a los fármacos disponibles actualmente en el mercado, como, por ejemplo, AZT y delavirdina. La actividad antiviral del compuesto de la presente invención se ha evaluado en la presencia de VIH de tipo salvaje y mutantes de VIH que llevan mutaciones en el gen de la transcriptasa inversa. La actividad de los compuestos se evalúa usando un ensayo celular y la actividad residual se expresa en los valores de pEC50. Las columnas IIIB y A-G del Cuadro, enumeran los valores de pEC5o contra varias cepas IIIB, A- G. La cepa IIIB es la cepa LAI de VIH de tipo salvaje La cepa A contiene la mutación Y181 C en la transcriptasa inversa del VIH, La cepa B contiene la mutación K103N en la transcriptasa inversa del VIH, La cepa C contiene la mutación L100I en la transcriptasa inversa del VIH, La cepa D contiene la mutación Y188L en la transcriptasa inversa del VIH, La cepa E contiene las mutaciones L100I y K103N en la transcriptasa inversa del VIH, La cepa F contiene las mutaciones K103N y Y181C en la transcriptasa inversa del VIH, y La cepa G contiene las mutaciones L100I, K103N, Y181C, V179I, Y181 C, E138G, V179I, L2214F, V278V/I y A327A/V en la transcriptasa inversa del VIH.

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de conformidad con la fórmula un N-óxido, una sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica de éste, en donde -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1 ); -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH- CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5); -b1=b2-b3=b4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (b-1 ); -N=CH-CH=CH- (b-2); -N=CH-N=CH- (b-3); -N=CH-CH=N- (b-4); -N=N-CH=CH- (b-5); n es 0, 1 , 2, 3 en el caso que -a1=a2-a3=a4- es (a-1 ), entonces n también puede ser 4; m es 0, 1 , 2, 3 en el caso que -b1=b2-b3=b4- es (b-1 ), entonces m también puede ser 4; cada R1 en forma independiente es hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo de C1-6; alquilo de d-6; alquiloxicarbonilo de C?-6; alquilo de C?-6 sustituido con formilo, alquilcarbonilo de C1-6, alquiloxicarbonilo de Cy.6, o con alquilcarboniloxi C?-6; cada R2 en forma independiente es hidroxi; halo; alquilo de C?-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano ó -C(=0)R6; cicloalquilo de C3-7; alquenilo de C2.6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=0)R6; alquinilo de C2-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano ó -C(=0)R6; alquiloxicarbonilo de C1.6; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquilo de C?.6)amino; polihalometilo; polihalometiltio; -S(=O)rR6; -NH-S(=0)rR6; -C(=O)R6; -NHC(=0)H; -C(=O)NHNH2; NHC(=0)R6; C(=NH)R6; R2a es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de C1-6; halo; alquiloxi de C?-6 en donde el alquilo de ^-6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C?-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C?-6 ó R7; alquilo de C?-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C?-6 ó R7; alquiloxi de C?-6alquilo de C?-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=0)-alquilo de C,.6 ó R7; alquenilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C?-6 ó R7; alquinilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C?.ß ó R7; -C(=N-0-R8)-alquilo de C?.4; R7 ó -X3-R7; Xi es -NR1-, -O-, -C(=0)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)r-; R3 es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de C?.6¡ halo; alquiloxi de C?.6 en donde el alquilo de C?-6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=0)-NHR13; -C(=0)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de d.6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-alquilo de C?-6 ó R7; alquilo de C?-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C,.6 ó R7; alquiloxi de C?-ßalquilo de C?-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C?-6 ó R7; alquenilo de C2.6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C?-6 ó R7; alquinilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=0)-alquilo de C?.ß ó R7; -C(=N-O-R8)-alquilo de C ; R7 ó -X3-R7; X3 es -NR1-, -O-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)r; R4 es halo; hidroxi; alquilo de C?-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano ó -C(=0)R6; alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano ó -C(=0)R6; alquinilo de C2-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano ó -C(=0)R6 ; cicloalquilo de C3.7; alquiloxi de C?-6; ciano; nitro; polihaloalquilo de C1-6; polihaloalquiloxi de C?-6; aminocarbonilo; mono- o di(alquilo de (d-^aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo de Ci-ß; alquilcarbonilo de C?-6; formilo; amino; mono- o di(alquilo de C1-4)amino ó R7; R5 es un radical de fórmula -Y-Alk-L, -Alk'-Y-L ó -Alk'-Y-Alk-L; cada Alk o Alk' en forma independiente es un grupo alquilo de Ci-ß ó alquenilo de C2-6 bivalente; L es arilo o Het; Y es O, S, -S(=O)r-, NR1; -CH=N-O-; Het es un sistema anular completamente insaturado de 5 ó 6 miembros en el cual uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos seleccionados, cada uno en forma independiente, del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el cual el resto de los miembros del anillo son átomos de carbono; y, donde sea posible, cualquier miembro nitrógeno del anillo puede estar sustituido en forma opcional con alquilo de Ci. ß, el sistema anular que puede estar condensado en forma opcional con un anillo bencénico; y en el cualquier átomo de carbono del anillo, incluyendo cualquier carbono de un anillo bencénico condensado en forma opcional, puede, cada uno en forma independiente, de manera opcional estar sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, ciano, alquilo de C^, hidroxialquilo de C?- , carboxialquilo de C?-4, alquiloxi de C1-4alquilo de C?-4, alquiloxicarbonilo de de C?-4, cianoalquilo de C?-4, mono- y di(alquilo de C?.4)aminoalquilo de C?-4, Het1alquilo de C?-4, arilalquilo de C?- l polihaloalquilo de C?-4, cicloalquilo de C3. , alquenilo de C2-6. aril-alquenilo de C2.4, alquiloxi de C?-4, -OCONH2, polihaloalquiloxi de C?-4, ariloxi, amino, mono- y di-alquilamino de C?- , pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo de C?-6, alquilcarbonilamino de C?-4, formilo, alquilcarbonilo de C?-4, alquiloxi de C?. carbonilo, aminocarbonilo, mono- y di-alquilamino de C?-4carbonilo, arilo, Het1; Het1 es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolil quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; de los cuales cada uno puede estar sustituido en forma opcional con uno o dos radicales alquilo de C?-4; Q es hidrógeno, alquilo de C?-6, halo, polihaloalquilo de C?-6, ó -NR9R10; R6 es alquilo de C?.4) amino, mono- o di(alquilo de C?.4)amino o polihaloalquilo de C?.4; R7 es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en donde cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C?-6, aminoalquilo de C1.6, mono o di(alquilo de Ci-ßjaminoalquilo de C?-6, formilo, alquilcarbonilo C?-6, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de C1.6, alquiloxicarbonilo de C?-6, alquiltio de C?-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de C?-6, polihaloalquiloxi de C?-6, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a ó R7a-alquilo de C1.4-; R7a es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C?-6, aminoalquilo de C?-6, mono o di(alquilo de d-ßíaminoalquilo de Cy.6, formilo, alquilcarbonilo de C1.6, cicloalquilo de C3.7, alquiloxi de C1.6, alquiloxicarbonilo de C1.6, alquiltio de C?-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de C1-6, polihaloalquiloxi de C1-6, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8); R8 es hidrógeno, alquilo de C?.4, arilo o arilalquilo de C?-4; R9 y R10 son, cada uno en forma independiente hidrógeno; alquilo de Ci-ß; alquilcarbonilo de C1.6; alquiloxicarbonilo de C1.6; amino; mono- o di(alquilo de d^aminocarbonilo; -CH(=NR11) ó R7, donde cada uno de los grupos alquilo de Cy-e antes mencionados pueden estar sustituidos en forma opcional y cada uno en forma individual con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de hidroxi, alquiloxi de C?-6, hidroxialquiloxi de Cy.G, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C1-6, ciano, amino, imino, mono- o di(alquilo de C^amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=0)rR6, -NH-S(=O)rR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6,-C(=NH)R6, R7; ó R9 y R10 pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente o trivalente de la fórmula -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1 ); -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2); -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3); -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4); -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5); -CH2-CH=CH-CH2- (d-6); =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7); R1 1 es ciano; alquilo de C1.4 sustituido en forma opcional con alquiloxi de C?- , ciano, amino, mono- o di(alquilo de C?.4)amino o aminocarbonilo; alquilcarbonilo de C!.4; alquiloxicarbonilo de C?-4; aminocarbonilo; mono- o di(alquilo de C?- 4)aminocarbonilo; R12 es hidrógeno o alquilo de C?-4; R13 y R14 son, cada uno en forma independiente alquilo de C?-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, alquinilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo; R15 es alquilo de C?.6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; R16 es alquilo de C?-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, ó R7; cada r es 1 ó 2; cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de d-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, hidroxialquilo de C?-6> aminoalquilo de C1.6, mono o di(alquilo de C?-6)aminoalquilo de C?-6, alquilcarbonilo de d-6, cicloalquilo de C3- , alquiloxi de -6, fenilalquiloxi de d-6, alquiloxicarbonilo de d-6, aminosulfonilo, alquiltio de C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de C?-6, polihaloalquiloxi de C1.6, aminocarbonilo, fenilo, Het1 ó -X3-Het1.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el Het es un heterociclo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzotiadiazolilo, benzofurazanilo, benzoxadiazolilo, indazolilo, quinolinilo, estando dicho heterociclo sustituido en forma opcional en sus átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, ciano, alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C?-4, carboxialquilo de C?- , alquiloxi de C?- alquilo de C?- , alquiloxicarbonilo de C?-4 alquilo de C?- , cianoalquilo de C?- , mono- y di(alquilo de C?. ) aminoalquilo de C?-4, Het1alquilo de C?-4, arilalquilo de C?-4, polihaloalquilo de C1-4, cicloalquilo de C3.7, arilalquenilo de C2-4, alquiloxi de C1. 4, -OCONH2, polihaloalquiloxi de C?-4l ariloxi, amino, mono- y di-alquilamino de C?-4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C1.6, alquilcarbonilamino de C?-4, formilo, alquilcarbonilo de C1.4, arilo, alquiloxicarbonilo de C1.4, aminocarbonilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo de
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el Het es un heterociclo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, estando dicho heterociclo sustituido en forma opcional en sus átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, ciano, alquilo de C?-6, alquiloxicarbonilo de C?-4-alquilo de C1.4, amino, mono- y di-alquilamino de C1.4, morfolinilo, alquilcarbonilamino de C1.4, aminocarbonilo, mono- y dialquilaminocarbonilo de C1.4, arilo, Het1.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el Het es un heterociclo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, estando dicho heterociclo sustituido en forma opcional en sus átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, alquilo de C?-6, fenilo, Het1 (siendo el último en particular piridilo).
5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque -a1=a2-a3=a4- es -CH=CH-CH=CH- (a-1 ); -b1=b2-b3=b4- es -CH=CH-CH=CH- (b-1 ); n es 0, 1 o 2; m es 0, 1 ó 2; o (4b) m es 2; R1 es hidrógeno; alquilo de C1-6; o con preferencia R1 es hidrógeno; R2 es hidroxi; halo; alquilo de C1.6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano ó -C(=0)R6; alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano ó -C(=O)R6; alquinilo de C2-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano ó -C(=0)R6; alquiloxicarbonilo de d-6; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquilo de d.6)amino; trifluorometilo; R2a es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de d.6; halo; alquiloxi de C?-6, en donde el alquilo de C1.6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de d-ß sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquilo de d-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=0)-NR9R10; alquiloxi de d.6alqu¡lo de C?-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquenilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=0)-NR9R10; alquinilo de C2.6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; X! es -NR1-, -O-, -S-, -S(=O)r-; R3 es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de Ci-ß; halo; alquiloxi de C?-6 en donde el alquilo de d.6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=0)-NHR13; -C(=0)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C?-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquilo de Ci-ß sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquiloxi de d-6alquilo de C1.6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquenilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquinilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; R4 es halo; hidroxi; alquilo de C?-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de ciano; alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano; alquinilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano; cicloalquilo de C3.7; alquiloxi de d.6; ciano; nitro; trifluorometilo; aminocarbonilo; mono- o di(alquilo de C1. 4)aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo de d.6; alquilcarbonilo de d-6; formilo; amino; mono- o di(alquilo de d.4)amino ó R7; Q es hidrógeno ó -NR9R10. 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque -a1=a2-a3=a4- es -CH=CH-CH=CH- (a-1 ); -b =b2-b3=b4- es -CH=CH-CH=CH- (b-1 ); n es 0, 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2; R1 es hidrógeno; alquilo de d-6; R2 es halo, alquilo de C?-6 sustituido en forma opcional con ciano, alquenilo de C2.6 sustituido en forma opcional con ciano, alquinilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano, alquiloxicarbonilo de C1-6, carboxilo, ciano, amino, mono(alquilo de d.6)am¡no, di(alquilo de d^amino; R2a es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo; Xi es -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-; R3 es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1.6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo; R4 es halo, hidroxi, alquilo de C1.6, alquenilo de C -6, alquinilo de C2-
6. alquiloxi de C?-6, ciano, nitro, amino; R4 es halo, hidroxi, alquilo de C1.4, alquiloxi de C1-4, ciano; ó (1 1 e)R4 es halo, alquilo de C?-4, alquiloxi de d-4; Y es O, NR1; -CH=N-O-; Q es hidrógeno, amino, mono- o di-alquilamino C?-4.
7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula, una modalidad concierne a aquellos compuestos de fómula (I) que tiene la fórmula
8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula R1
9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula
10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula
11.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y como componente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, para usarse como un medicamento. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Inhibidores de la replicación del VIH de fórmula (I) ?/-óxidos, sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico, aminas cuaternarias o formas estereoisoméricas de los, en los cuales -a1=a2-a3=a4- es -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -N=CH-N=CH-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-; -b1=b2-b3=b4- es -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -N=CH-N=CH-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-; R1 es hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo de d.6; alquilo de d.6 sustituido en forma opcional; alquiloxicarbonilo de d.6; R2 es OH; halo; alquilo de C1.6 sustituido en forma opcional, alquenilo de C2-6 Ó alquinilo de C2-6; carbonilo sustituido; carboxilo; CN; nitro; amino; amino sustituido; polihalometilo; polihalometiltio; -S(=0)rR6; C(=NH)R6; R2a es CN; amino; amino sustituido; alquilo de C1-6 sustituido en forma opcional; halo; alquiloxi de C1-6 sustituido en forma opcional; carbonilo sustituido; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquiloxi de d.6alquilo de C?-6 sustituido en forma opcional; alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 sustituido; -C(=N-0-R8)-alquilo de C?.4; R7 ó -X3-R7; X1 es -NR1-, -O-, -C(=0)-, CH2 , -CHOH-, -S-, -S(=0)r-; R3 es CN; amino; alquilo de C1.6; halo; alquiloxi de d-6 sustituido en forma opcional; carbonilo sustituido; -CH=N-NH-C(=0)-R16; alquilo de d-6 sustituido; alquiloxi de C?-6 alquilo de C?-6 sustituido en forma opcional; alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 sustituido; -C(=N-O-R8)-alquilo de C?-4; R7; -X3-R7; R4 es halo; OH; alquilo de C1.6 sustituido en forma opcional, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2.6; cicloalquilo de C3-7; alquiloxi de C?.6; CN; nitro; polihaloalquilo de C1.6; polihaloalquiloxi de Cí e; carbonilo sustituido; formilo; amino; mono- o di(alquilo de C?. )amino ó R7; R5 es -Y-CqH2q-L ó -CqH q-Y-CrH2r-L; L es arilo o Het; procedimientos para la preparación de estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos como componente activo y el uso de estos compuestos para la prevención o el tratamiento de la infección con VIH. 24B P07/57F
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