JP2008514680A - Hiv阻害性5−炭素環または複素環置換ピリミジン - Google Patents
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Abstract
【化1】
{式中、
−a1=a2−a3=a4−は−CH=CH−CH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−N=CH−N=CH−、−N=CH−CH=N−、−N=N−CH=CH−であり、−b1=b2−b3=b4−は−CH=CH−CH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−N=CH−N=CH−、−N=CH−CH=N−、−N=N−CH=CH−であり、R1は水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;置換されていてもよいC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニルであり、R2はOH;ハロ;置換されていてもよいC1−6アルキル;C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニル;置換カルボニル;カルボキシル;CN;ニトロ;アミノ;置換アミノ;ポリハロメチル;ポリハロメチルチオ;−S(=O)rR6;C(=NH)R6であり、R2aはCN;アミノ;置換アミノ;置換されていてもよいC1−6アルキル;ハロ;置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;置換カルボニル;−CH=N−NH−C(=O)−R16;置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;置換C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1−4アルキル;R7または−X3−R7であり、X1は−NR1−、−O−、−C(=O)−、CH2、−CHOH−、−S−、−S(=O)r−であり、R3はCN;アミノ;C1−6アルキル;ハロ;置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;置換カルボニル;−CH=N−NH−C(=O)−R16;置換C1−6アルキル;置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;置換C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1−4アルキル;R7または−X3−R7であり、R4はハロ;OH;置換されていてもよいC1−6アルキル;C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニル;C3−7シクロアルキル;C1−6アルキルオキシ;CN;ニトロ;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキルオキシ;置換カルボニル;ホルミル;アミノ;モノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはR7であり、R5は−Y−CqH2q−Lまたは−CqH2q−Y−CrH2r−Lであり、LはアリールまたはHetである}で表されるHIV複製阻害剤、これらのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは立体異性体形態、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を活性材料として含有させた薬剤組成物、そしてこれらの化合物をHIV感染の予防または治療で用いること。
Description
ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬)に耐性を示すようになった株(このような株を薬耐性もしくは多剤耐性HIV株と呼ぶ)の複製を阻害する能力が向上することで好ましく作用する化合物がもたらされることを見いだした。
−a1=a2−a3=a4−は、式
−CH=CH−CH=CH− (a−1);
−N=CH−CH=CH− (a−2);
−N=CH−N=CH− (a−3);
−N=CH−CH=N− (a−4);
−N=N−CH=CH− (a−5);
で表される二価の基を表し、
−b1=b2−b3=b4−は、式
−CH=CH−CH=CH− (b−1);
−N=CH−CH=CH− (b−2);
−N=CH−N=CH− (b−3);
−N=CH−CH=N− (b−4);
−N=N−CH=CH− (b−5);
で表される二価の基を表し、
nは、0、1、2、3であり、そして−a1=a2−a3=a4−が(a−1)の時にはnはまた4であってもよく、
mは、0、1、2、3であり、そして−b1=b2−b3=b4−が(b−1)の時にはmはまた4であってもよく、
R1は、各々独立して、水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルまたはC1−6アルキルカルボニルオキシで置換されているC1−6アルキルであり、
R2は、各々独立して、ヒドロキシ;ハロ;各々がハロ、シアノまたは−C(=O)R6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;各々がハロ、シアノまたは−C(=O)R6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル;各々がハロ、シアノまたは−C(=O)R6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルキニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;カルボキシル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;ポリハロメチル;ポリハロメチルチオ;−S(=O)rR6;−NH−S(=O)rR6;−C(=O)R6;−NHC(=O)H;−C(=O)NHNH2;NHC(=O)R6;C(=NH)R6であり、
R2aは、シアノ;アミノカルボニル;アミノ;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アル
キルオキシ[ここで、C1−6アルキルはシアノで置換されていてもよい];NHR13;NR13R14;−C(=O)−NHR13;−C(=O)−NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1−6アルキル;ヒドロキシおよびハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から選択される2番目の置換基で置換されているC1−6アルキル;各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC2−6アルケニル;各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC2−6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1−4アルキル;R7または−X3−R7であり、
X1は、−NR1−、−O−、−C(=O)−、−CH2−、−CHOH−、−S−、−S(=O)r−であり、
R3は、シアノ;アミノカルボニル;アミノ;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルキルオキシ[ここで、C1−6アルキルはシアノで置換されていてもよい];NHR13;NR13R14;−C(=O)−NHR13;−C(=O)−NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1−6アルキル;ヒドロキシおよびハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から選択される2番目の置換基で置換されているC1−6アルキル;各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC2−6アルケニル;各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC2−6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1−4アルキル;R7または−X3−R7であり、
X3は、−NR1−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)r−であり、
R4は、ハロ;ヒドロキシ;各々がハロ、シアノまたは−C(=O)R6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;各々がハロ、シアノまたは−C(=O)R6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル;各々がハロ、シアノまたは−C(=O)R6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルキニル;C3−7シクロアルキル;C1−6アルキルオキシ;シアノ;ニトロ;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキルオキシ;アミノカルボニル;モノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ホルミル;アミノ;モノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはR7であり、
R5は、式−Y−Alk−L、−Alk’−Y−Lまたは−Alk’−Y−Alk−Lで表される基であり、
AlkまたはAlk’は、各々独立して、二価のC1−6アルキルもしくはC2−6アルケニル基であり、
Lは、アリールまたはHetであり、
Yは、O、S、−S(=O)r−、NR1、−CH=N−O−であり、
Hetは、5員もしくは6員の完全に不飽和の環系[ここで、1、2、3または4環員は各々が窒素、酸素および硫黄から成る群から独立して選択されるヘテロ原子でありそして残りの環員は炭素原子であり、そしてここで、可能ならば、いずれかの窒素環員がC1−6アルキルで置換されていてもよく、この環系はベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、いずれかの環炭素原子(縮合していてもよいベンゼン環の如何なる炭素も包含)が各々独立してハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、カルボキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、モノおよびジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、Het1C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、アリール−C2−4アルケニル、C1−4アルキルオキシ、−OCONH2、ポリハロC1−4アルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、C1−4アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジC1−4アルキルアミノカルボニル、アリール、Het1から選択される置換基で置換されていてもよい]であり、
Het1は、ピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル[各々が1または2個のC1−4アルキル基で置換されていてもよい]であり、
Qは、水素、C1−6アルキル、ハロ、ポリハロC1−6アルキルまたは−NR9R10であり、
R6は、C1−4アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはポリハロC1−4アルキルであり、
R7は、単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香複素環[ここで、前記炭素環もしくは複素環式環系は各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)、R7a、−X3−R7aまたはR7a−C1−4アルキルから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい]であり、
R7aは、単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香複素環[ここで、前記炭素環もしくは複素環式環系は各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい]であり、
R8は、水素、C1−4アルキル、アリールまたはアリールC1−4アルキルであり、
R9およびR10は、各々独立して、水素;C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;−CH(=NR11)またはR7であり、ここで、上述したC1
−6アルキル基は各々が個別に各々がヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキルオキシ、カルボキシル、C1−6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)rR6、−NH−S(=O)rR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6、R7から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、或は
R9とR10は、一緒になって式
−CH2−CH2−CH2−CH2− (d1)
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2− (d2)
−CH2−CH2−O−CH2−CH2− (d3)
−CH2−CH2−S−CH2−CH2− (d4)
−CH2−CH2−NR12−CH2−CH2− (d5)
−CH2−CH=CH−CH2− (d6)
=CH−CH=CH−CH=CH− (d7)
で表される二価もしくは三価の基を形成していてもよく、
R11は、シアノ;C1−4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいC1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニル;C1−4アルキルオキシカルボニル;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルであり、
R12は、水素またはC1−4アルキルであり、
R13およびR14は、各々独立して、シアノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキル、シアノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいC2−6アルケニル、シアノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいC2−6アルキニルであり、
R15は、シアノまたはアミノカルボニルで置換されているC1−6アルキルであり、
R16は、シアノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキルまたはR7であり、
各rは、1または2であり、
各アリールは、フェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、フェニルC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Het1または−X3−Het1から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルである}
で表される化合物、これのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは立体化学異性体形態に関する。
チル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、2−メチルブチルなどを定義するものであり、C3−7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称であり、C2−6アルケニルは、二重結合を含有する炭素原子数が2から6の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを定義するものであり、C2−6アルキニルは、三重結合を含有する炭素原子数が2から6の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを定義するものであり、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニル基の中で興味の持たれる基は、炭素原子数が2から4の不飽和類似物、即ちそれぞれC2−4アルケニルおよびC2−4アルキニルである。ヘテロ原子と結合しているC2−6アルケニルおよびC2−6アルキニル基は、好適には、その原子と飽和炭素原子を通して結合しており、それによって、C3−6アルケニルおよびC3−6アルキニル基に限定される。
野の技術者に良く知られており、4n+2個の電子が環状に共役している系、即ちπ電子の数が6、10、14などの系(ヒュッケル法則)を表し、単環式、二環式または三環式の飽和複素環は、1、2または3個の環で構成されていてO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を少なくとも1個含有しかつ単結合のみを含有する環系を表し、単環式、二環式または三環式の部分飽和複素環は、芳香環系ではないことを条件として、1、2または3個の環で構成されていてO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を少なくとも1個含有しかつ二重結合を少なくとも1個含有する環系を表し、単環式、二環式または三環式の芳香複素環は、1、2または3個の環で構成されていてO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を少なくとも1個含有する芳香環系を表す。
態の全部を包含させることを意味し、例えばピロリルは1H−ピロリルおよび2H−ピロリルを包含する。
また、式(I)で表される化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態も包含する。そのような形態の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。
塩および立体化学異性体形態である。本明細書で用いる如き用語「塩ではない形態」は、塩ではない形態(たいていは遊離塩基形態であろう)の化合物を指す。
(a)R1が水素;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニルであるか、或は
(b)R1が水素;C1−6アルキルであるか、或は
(c)R1が水素である、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R2がヒドロキシ;ハロ;ハロ、シアノまたは−C(=O)R6から選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;ハロ、シアノまたは−C(=O)R6から選択される1個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル;ハロ、シアノまたは−C(=O)R6から選択される1個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルキニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;カルボキシル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;ポリハロメチル;ポリハロメチルチオ;−S(=O)pR6;−NH−S(=O)pR6;−C(=O)R6;−NHC(=O)H;−C(=O)NHNH2;NHC(=O)R6;C(
=NH)R6であるか、
(b)R2がヒドロキシ;ハロ;ハロ、シアノまたは−C(=O)R6から選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;ハロ、シアノまたは−C(=O)R6から選択される1個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル;ハロ、シアノまたは−C(=O)R6から選択される1個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルキニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;カルボキシル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;トリフルオロメチルであるか、
(c)R2がハロ、シアノで置換されていてもよいC1−6アルキル、シアノで置換されていてもよいC2−6アルケニル、シアノで置換されていてもよいC2−6アルキニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノであるか、
(d)R2がハロ、シアノ、アミノカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキル、シアノで置換されているC1−6アルキル、またはシアノで置換されているC2−6アルケニルであるか、
(e)R2がハロ、シアノ、アミノカルボニル、シアノで置換されているC1−4アルキル、またはシアノで置換されているC2−4アルケニルであるか、
(f)R2がシアノ、アミノカルボニルであるか、或は
(g)R2がシアノである、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R2aがシアノ;アミノカルボニル;アミノ;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルキルオキシ[ここで、C1−6アルキルはシアノで置換されていてもよい];NHR13;NR13R14;−C(=O)−NHR13;−C(=O)−NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から選択される1個の置換基で置換されているC1−6アルキル;ヒドロキシおよびハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から選択される2番目の置換基で置換されているC1−6アルキル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から選択される1個の置換基で置換されているC2−6アルケニル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から選択される1個の置換基で置換されているC2−6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1−4アルキル;R7または−X3−R7であるか、
(b)R2aがシアノ;アミノカルボニル;アミノ;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルキルオキシ[ここで、C1−6アルキルはシアノで置換されていてもよい];NHR13;NR13R14;−C(=O)−NHR13;−C(=O)−NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;ハロ、シアノ、−C(=O)−NR9R10から選択される1個の置換基で置換されているC1−6アルキル;ヒドロキシおよびハロ、シアノ、−C(=O)−NR9R10から選択される2番目の置換基で置換されているC1−6アルキル;ハロ、シアノ、−C(=O)−NR9R10から選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;ハロ、シアノ、−C(=O)−NR9R10から選択される1個の置換基で置換されているC2−6アルケニル;ハロ、シアノ、−C(=O)−NR9R10から選択される1個の置換基で置換されているC2−6アルキニルであるか、
(c)R2aがハロ、シアノ、アミノカルボニル、シアノまたはアミノカルボニルで置換
されていてもよいC1−6アルキル、シアノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいC2−6アルケニルであるか、
(d)R2aがハロ、シアノ、アミノカルボニル、シアノまたはアミノカルボニルで置換されているC1−6アルキル、またはシアノまたはアミノカルボニルで置換されているC2−6アルケニルであるか、
(e)R2aがシアノ、アミノカルボニル、シアノで置換されているC1−6アルキル、またはシアノで置換されているC2−6アルケニルであるか、
(f)R2aがシアノ、アミノカルボニル、シアノで置換されているC1−4アルキル、またはシアノで置換されているC2−4アルケニルであるか、
(g)R2aがシアノ、シアノで置換されているC1−4アルキル、またはシアノで置換されているC2−4アルケニルであるか、或は
(h)R2aがシアノである、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)X1が−NR1−、−O−、−S−、−S(=O)p−であるか、
(b)X1が−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−O−、−S−、−S(=O)p−であるか、
(c)X1が−NH−、−N(CH3)−、−O−、−S−であるか、
(d)X1が−NH−、−O−、−S−であるか、
(e)X1が−NH−、−O−であるか、或は
(f)X1が−NH−である、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R3がシアノ;アミノカルボニル;アミノ;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルキルオキシ[ここで、C1−6アルキルはシアノで置換されていてもよい];NHR13;NR13R14;−C(=O)−NHR13;−C(=O)−NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から選択される1個の置換基で置換されているC1−6アルキル;ヒドロキシおよびハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から選択される2番目の置換基で置換されているC1−6アルキル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から選択される1個の置換基で置換されているC2−6アルケニル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から選択される1個の置換基で置換されているC2−6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1−4アルキル;R7または−X3−R7であるか、特に
(b)R3がシアノ;アミノカルボニル;アミノ;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルキルオキシ[ここで、C1−6アルキルはシアノで置換されていてもよい];NHR13;NR13R14;−C(=O)−NHR13;−C(=O)−NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;ハロ、シアノ、−C(=O)−NR9R10から選択される1個の置換基で置換されているC1−6アルキル;ヒドロキシおよびハロ、シアノ、−C(=O)−NR9R10から選択される2番目の置換基で置換されているC1−6アルキル;ハロ、シアノ、−C(=O)−NR9R10から選
択される1個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;ハロ、シアノ、−C(=O)−NR9R10から選択される1個の置換基で置換されているC2−6アルケニル;ハロ、シアノ、−C(=O)−NR9R10から選択される1個の置換基で置換されているC2−6アルキニルであるか、
(c)R3がハロ、シアノ、アミノカルボニル、シアノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキル、シアノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいC2−6アルケニルであるか、
(d)R3がハロ、シアノ、アミノカルボニル、シアノまたはアミノカルボニルで置換されているC1−6アルキル、またはシアノまたはアミノカルボニルで置換されているC2−6アルケニルであるか、
(e)R3がシアノ、シアノで置換されているC1−4アルキル、またはシアノで置換されているC2−4アルケニルであるか、
(f)R3がシアノで置換されているC1−4アルキル、またはシアノで置換されているC2−4アルケニルであるか、
(g)R3がシアノで置換されているC2−4アルキル、またはシアノで置換されているC2−4アルケニルであるか、
(h)R3がシアノで置換されているC2−4アルケニルであるか、
(i)R3がシアノで置換されているエテニルであるか、
(j)R3が(E)−2−シアノエテニルである、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R4がハロ;ヒドロキシ;ハロ、シアノまたは−C(=O)R6から選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;ハロ、シアノまたは−C(=O)R6から選択される1個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル;ハロ、シアノまたは−C(=O)R6から選択される1個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルキニル;C3−7シクロアルキル;C1−6アルキルオキシ;シアノ;ニトロ;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキルオキシ;アミノカルボニル;モノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ホルミル;アミノ;モノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはR7であるか、
(b)R4がハロ;ヒドロキシ;シアノから選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;シアノで置換されていてもよいC2−6アルケニル;シアノで置換されていてもよいC2−6アルキニル;C3−7シクロアルキル;C1−6アルキルオキシ;シアノ;ニトロ;トリフルオロメチル;アミノカルボニル;モノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ホルミル;アミノ;モノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはR7であるか、
(c)R4がハロ;ヒドロキシ;シアノで置換されていてもよいC1−6アルキル;シアノで置換されていてもよいC2−6アルケニル;シアノで置換されていてもよいC2−6アルキニル;C1−6アルキルオキシ;シアノ;ニトロ;トリフルオロメチル;アミノカルボニル;モノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ホルミル;アミノ;モノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノであるか、
(d)R4がハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノであるか、
(e)R4がハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、シアノであるか、或は
(f)R4がハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシである、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R5が式−Y−Alk−Lまたは−Alk’−Y−Alk−Lで表される基であるか、
(b)R5が式−Y−Alk−Lまたは−Alk’−Y−Alk−Lで表される基であり、ここで、LがHetであるか、
(c)R5が式−Alk’−Y−Lで表される基であるか、
(d)R5が式−Alk’−Y−Lで表される基であり、ここで、Lはアリールである、式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
pは1−6であり、
qは1−6であり、特に
(a)YがO、S、NR1、−CH=N−O−であるか、
(b)YがO、NR1、−CH=N−O−であるか、
(c)YがNR1または−CH=N−O−であり、
(b)pが1−4であるか、或は特にpが1−2であり、
(c)qが1−4であるか、或は特にqが1−2である]
で表される基である式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)Hetが5員もしくは6員の完全に不飽和の環系[ここで、1、2、3または4環員は各々が窒素、酸素および硫黄から成る群から独立して選択されるヘテロ原子でありそして残りの環員は炭素原子であり、そしてここで、可能ならば、いずれかの窒素環員がC1−4アルキルで置換されていてもよく、この環系はベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、いずれかの環炭素原子(縮合していてもよいベンゼン環の如何なる炭素も包含)が各々独立してハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、カルボキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、Het1C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール−C2−4アルケニル、C1−4アルキルオキシ、−OCONH2、ポリハロC1−4アルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、C1−4アルキルカルボニル、アリール、Het1から選択される置換基で置換されていてもよい]であるか、
(b)Hetがピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサジアゾリル、インダゾリル、キノリニルから選択される複素環であり、ここで、前記複素環がこれの炭素原子が各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、カルボキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボ
ニルC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、モノ−およびジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、Het1C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、アリールC2−4アルケニル、C1−4アルキルオキシ、−OCONH2、ポリハロC1−4アルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、C1−4アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、C1−4アルキルカルボニル、アリール、C1−4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジC1−4アルキルアミノカルボニル、Het1から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいか、
(c)Hetがピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニルから選択される複素環であり、ここで、前記複素環がこれの炭素原子が各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキル、アミノ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、モルホリニル、C1−4アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノカルボニル、アリール、Het1から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいか、
(d)Hetがピロリル、フラニル、チエニル、イソチアゾリル、チアトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、キノリニルから選択される複素環であり、ここで、前記複素環がこれの炭素原子が各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキル、アミノ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、モルホリニル、C1−4アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アリール、フェニル、Het1(後者は特にピリジルである)から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいか、
(e)Hetがピロリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジルから選択される複素環であり、ここで、前記複素環がこれの炭素原子が各々がハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、フェニル、Het1(後者は特にピリジルである)から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)Het1がピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル[各々が1または2個のC1−4アルキル基で置換されていてもよい]であるか、
(b)Het1がピリジル、チエニル、フラニル[各々が1または2個のC1−4アルキル基で置換されていてもよい]であるか、(c)Het1がピリジル、チエニル、フラニルであるか、或は
(d)Het1がピリジルである、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)Qが水素、C1−6アルキルまたは−NR9R10であるか、
(b)Qが水素または−NR9R10であるか、
(c)Qが水素、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4アルキルアミノであるか、或は
(d)Qが水素である、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R6がC1−4アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノであるか、特に
(b)R6がC1−4アルキルまたはアミノであるか、或は
(c)R6がC1−4アルキルである、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R7が単環式もしくは二環式の部分飽和もしくは芳香炭素環または単環式もしくは二環式の部分飽和もしくは芳香複素環[ここで、前記炭素環もしくは複素環式環系は各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシまたはアミノカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい]であるか、特に
(b)R7が本明細書に具体的に挙げる特定の単環式もしくは二環式の部分飽和もしくは芳香炭素環または単環式もしくは二環式の部分飽和もしくは芳香複素環[ここで、前記炭素環もしくは複素環式環系は各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシまたはアミノカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい]のいずれかであり、
(c)R7aが単環式もしくは二環式の部分飽和もしくは芳香炭素環または単環式もしくは二環式の部分飽和もしくは芳香複素環[ここで、前記炭素環もしくは複素環式環系は各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシまたはアミノカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい]であるか、特に
(d)R7aが本明細書に具体的に挙げる特定の単環式もしくは二環式の部分飽和もしくは芳香炭素環または単環式もしくは二環式の部分飽和もしくは芳香複素環[ここで、前記炭素環もしくは複素環式環系は各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシまたはアミノカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい]のいずれかである、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)X3が−NR1−、−O−または−S−であるか、
(b)X3が−NR1−または−O−であるか、
(c)X3が−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−O−であるか、
(d)X3が−NH−、−N(CH3)−、−O−であるか、或は
(e)X3が−NH−、−O−である、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R8が水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであるか、或は
(b)R8が水素またはC1−4アルキルである、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R9およびR10が各々独立して水素;C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;−CH(=NR11)であり、ここで、上述したC1−6アルキル基の各々がヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキルオキシ、カルボキシル、C1−6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいか、
(b)R9およびR10が各々独立して水素;C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニルまたはC1−6アルキルオキシカルボニルであるか、
(c)R9およびR10が各々独立して水素またはC1−6アルキルであるか、
(d)R9およびR10が水素である、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R13およびR14が各々独立してシアノで置換されていてもよいC1−6アルキル、シアノで置換されていてもよいC2−6アルケニル、シアノで置換されていてもよいC2−6アルキニルであるか、
(b)R13およびR14が各々独立して水素またはC1−6アルキルであるか、
(c)R13およびR14が水素である、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)アリールがフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキ
シ、アミノカルボニル、Het1または−X3−Het1から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルであるか、
(b)アリールがフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、チエニルまたはピリジルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであるか、
(c)アリールがフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、フェニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであるか、
(d)アリールがフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであるか、
(e)アリールがフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルである、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
−b1=b2−b3=b4−、R1、R2、R2a、R3、R4、R5、m、nおよびX1は、本明細書の上に示した式(I)で表される化合物の一般的定義またはこれのいろいろなサブグループで定義した通りである]
で表される式(I)で表される化合物、これらのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは立体化学異性体形態のサブグループに関する。
−a1=a2−a3=a4−、R1、R2、R2a、R3、R4、R5、m、nおよびX1は、本明細書の上に示した式(I)で表される化合物の一般的定義またはこれのいろいろなサブグループで定義した通りである]
で表される式(I)で表される化合物、これらのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは立体化学異性体形態のサブグループに関する。
R1、R2、R2a、R3、R4、R5、m、nおよびX1は、本明細書の上に示した式(I)で表される化合物の一般的定義またはこれのいろいろなサブグループで定義した通りである]
で表される式(I)で表される化合物、これらのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは立体化学異性体形態のサブグループに関する。
R1、R2a、R3、R4、R5およびX1は、本明細書の上に示した式(I)で表される化合物の一般的定義またはこれのいろいろなサブグループで定義した通りである]
で表される式(I)で表される化合物、これらのN−オキサイド、薬学的に受け入れられ
る付加塩、第四級アミンまたは立体化学異性体形態のサブグループに関する。
R1、R2、R2a、R3、R5およびX1は、本明細書の上に示した式(I)で表される化合物の一般的定義またはこれのいろいろなサブグループで定義した通りである]
で表される式(I)で表される化合物、これらのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは立体化学異性体形態のサブグループを包含する。
そのメチレン基に例えば二酸化セレンを用いた酸化を受けさせることで−C(=O)−基[X1が−C(=O)−である]を生じさせることができる。次に、その−C(=O)−基に適切な水素化物、例えばLiAlH4などを用いた還元を受けさせることで−CHOH−基を生じさせることができる。
に従って式(I)で表される化合物を相当するN−オキサイド形態に変化させることも可能である。前記N−オキサイド化反応は一般に前記式(I)で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には過酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば3−クロロ−過安息香酸など、過アルカン酸、例えば過酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばt−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば2−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、およびそのような溶媒の混合物である。
は物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液クロなどの方法で実施可能である。ラセミ混合物を最初に適切な分割剤、例えばキラル酸などでジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に変化させた後に前記ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を物理的、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液クロなどの方法で分離しそして最後に前記分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を相当する鏡像異性体に変化させることで、前記ラセミ混合物から鏡像異性体を得ることができる。また、適切な中間体および出発材料の立体化学的に高純度の異性体形態を用いて立体化学的に高純度の異性体形態を得ることも可能であるが、但し介在する反応が立体特異的に怒ることを条件とする。
N,N−ジエチルエタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばCH3−CNなどの存在下で反応させることで実施可能である。
で表される中間体に変化させることができる。
特性、特にHIV−1活性を有することから、HIVに感染したヒトの治療およびそのような感染の予防で用いるに有用である。本発明の化合物は、一般に、ウイルスに感染した温血動物(ウイルスの存在に酵素である逆転写酵素が媒介するか或はそれの存在は逆転写酵素に依存する)の治療で用いるに有用であり得る。本発明の化合物を用いて予防または治療することができる病気、特にHIVおよび他の病原性レトロウイルスに関連した病気には、エイズ、エイズ関連症候群(ARC)、進行性全身性リンパ節腫(PGL)ばかりでなくレトロウイルスが原因で起こる慢性の中枢神経系疾患、例えばHIV媒介型認知症および多発性硬化症なども含まれる。
a)式(I)で表される化合物および水溶性重合体を適切な溶媒に高温で溶解させ、
b)点a)下でもたらされた溶液を真空下で溶媒が蒸発するまで加熱する、
段階を含んで成る。その溶液をまた大きな表面の上に注ぎ込むことで薄膜を生じさせそして溶媒をそこから蒸発させることも可能である。
b)そのようにして得た混合物に添加剤を混合し、
c)そのようにして得た混合物の加熱および混合を均一な溶融物が得られるまで実施し、d)そのようにして得た溶融物を1個以上のノズルに通して押出し、そして
e)その溶融物をこれが固化するまで冷却する、
段階を含んで成る。
the Future、第9巻、No.8、577−578頁(1984)に記述した如きジメチル−β−シクロデキストリンが有用であり、ポリエーテル、例えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンが例である。そのようなアルキルエーテルは置換度が約0.125から3、例えば約0.3から2のメチルエーテルであってもよい。前記ヒドロキシプロピルシクロデキストリンの製造は例えばβ−シクロデキストリンとプロピレンオキサイドの反応などで実施可能であり、それが示すMS値は約0.125から10、例えば約0.3から3などであり得る。
に渡って保護するワクチンおよび方法で使用可能である。本化合物をそのようなワクチンで用いる場合、ワクチンにおける逆転写酵素阻害剤の通常の使用に一致した様式で、これは単独または本発明の他の化合物と一緒にか或は他の抗ウイルス薬と一緒に使用可能である。このように、本化合物をワクチンで通常用いられる薬学的に受け入れられるアジュバントと組み合わせてもよく、そして個人をHIV感染に対して長期間保護する予防的に有効な量で投与してもよい。
がHIV複製のいろいろな部位に作用することから、HIV複製を阻害する点で相乗効果を及ぼす。そのような組み合わせを用いると所定の通常の抗ウイルス薬の投薬量をこの薬剤を単一の治療薬として投与した時に比べて所望の治療もしくは予防効果をもたらすに要するであろう投薬量より低くすることが可能になる。そのような組み合わせを用いると通常の抗ウイルス治療薬が単独で示す副作用を当該薬剤が示す抗ウイルス活性を妨害することなく軽減またはなくすことが可能になる。そのような組み合わせを用いると、ある薬剤を単独で用いた時の治療に対して生じる耐性の起こり易さが低下すると同時にそれにいくらか伴う毒性が最小限になる。そのような組み合わせを用いるとまた通常の薬剤が示す効力をそれに伴う毒性を高めることなく向上させることも可能になる。
A. 中間体化合物の製造
実施例A1:中間体2の製造
その濾液に蒸発を受けさせた後、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2 100;35−70μm)を用いた精製を実施した。高純度画分を集め、溶媒を蒸発させた後、その残留物にCH3CNを用いた結晶化を受けさせた。収量:中間体2を2.4g。2画分を集めた。収量:中間体2を12.48g(86%、融点:>250℃)。
実施例A2:中間体3の製造
実施例A3:中間体4の製造
実施例A4:中間体5、6、7の製造
中間体5(0.0182モル)と4−シアノアニリン(0.0182モル)の混合物を5分間加熱して溶解させた後、水と10%のK2CO3の混合物の中に注ぎ込んだ。CH2Cl2および少量のMeOHを加えた後、沈澱物を濾過し、そして乾燥させた。収量:中間体6を7.4g(95%、融点:>250℃)。
中間体6(0.0180モル)と塩化錫(II)二水化物(0.125モル)をエタノール(100ml)に入れることで生じさせた混合物を70℃で一晩撹拌した後、水と10%のK2CO3の混合物の中に注ぎ込んだ。セライトを用いて沈澱物を濾過で除去した。その濾液を取り出した後、沈澱物をCH2Cl2およびTHFで洗浄した。溶媒を蒸発させた。収量:中間体7を6.0g(87%、融点:>250℃)。
中間体5、6および7の2−フルオロ−6−クロロ−フェニル類似物の製造
2,4−ジクロロ−5−ニトロ−ピリミジン(0.0153モル)と4−(2−シアノエテニル)−2−フルオロ−6−クロロ−フェニルアミン(0.0153モル)の混合物
を5分間加熱して溶解させた後、水と10%のK2CO3の混合物の中に注ぎ込み、そしてCH2Cl2を用いた抽出を実施した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2 100;35−70μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:2−クロロ−4−[4−(2−シアノエテニル)−2−フルオロ−6−クロロ−フェニルアミノ]−5−ニトロ−ピリミジンである中間体8を1.9g(35%、融点:217℃)。
実施例A6:中間体11の製造
実施例A7:中間体12の製造
実施例A8:中間体13の製造
実施例B1:化合物2の製造
この方法では、固体状担体に担持されているシアノホウ水素化物の代わりにシアノホウ水素化ナトリウムを3当量用い、そしてその混合物を室温で一晩撹拌した。
実施例B2:化合物64の製造
実施例B3:化合物72の製造
実施例B4:化合物75の製造
実施例B5:化合物82の製造
実施例B6:化合物84の製造
で40時間撹拌した。この混合物を水と10%のK2CO3の中に注ぎ込んだ後、CH2Cl2を用いた抽出を実施した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/AcOEtが95/5;Kromasil 5μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:化合物84を0.010g(5%、融点:118℃)。
カプセル
式(I)で表される化合物を有機溶媒、例えばエタノール、メタノールまたは塩化メチレン、好適にはエタノールと塩化メチレンの混合物に溶解させる。重合体、例えばポリビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体(PVP−VA)またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(典型的には5mPa.s)を有機溶媒、例えばエタノール、メタノール、塩化メチレンなどに溶解させる。適切には、そのような重合体をエタノールに溶解させる。前記重合体と化合物の溶液を混合した後、噴霧乾燥させる。化合物/重合体の比率を1/1から1/6に選択する。中間的範囲は1/1.5から1/3であり得る。適切な比率は1/6であり得る。次に、その噴霧乾燥させた粉末、即ち固体状分散体を投与用カプセルの中に充填する。1カプセル中の薬剤充填量を使用するカプセルの大きさに応じて50から100mgの範囲にする。
錠剤中心部の調製
式(I)で表される化合物が100gでラクトースが570gで澱粉が200gの混合物を充分に混合した後、5gのドデシル硫酸ナトリウムと10gのポリビニルピロリドンを約200mlの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせる。その湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかける。次に、微結晶性セルロースを100gおよび水添植物油を15g加える。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が活性材料を10mg含有する錠剤を10,000個得る。
10gのメチルセルロースを75mlの変性エタノールに入れることで生じさせた溶液に5gのエチルセルロースを150mlのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を加える。次に、ジクロロメタンを75mlおよび1,2,3−プロパントリオールを2.5ml加える。10gのポリエチレングリコールを溶融させた後、75mlのジクロロメタンに溶解させる。後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウムを2.5g、ポリビニルピロリドンを5gおよび濃カラー懸濁液を30ml加えた後、その全体
を均一にする。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を被覆する。
薬剤耐性HIV株の発現が増加していることから、本化合物に数種の変異を持つ臨床的に単離したHIV株に対してそれらが示す効力に関する試験を受けさせた。そのような変異は逆転写酵素阻害剤に対する耐性に関連しており、その結果として、現在商業的に入手可能な薬剤、例えばAZTおよびデラビルジンなどに対していろいろな度合の表現型交差耐性を示すウイルスがもたらされる。
IIIB株は野性型HIV−LAI株である。
A株はHIV逆転写酵素の中に変異Y181Cを含有し、
B株はHIV逆転写酵素の中に変異K103Nを含有し、
C株はHIV逆転写酵素の中に変異L100Iを含有し、
D株はHIV逆転写酵素の中に変異Y188Lを含有し、
E株はHIV逆転写酵素の中に変異L100IおよびK103Nを含有し、
F株はHIV逆転写酵素の中に変異K103NおよびY181Cを含有し、そして
G株はHIV逆転写酵素の中に変異L100I、K103N、Y181C、V179I、Y181C、E138G、V179I、L2214F、V278V/IおよびA327A/Vを含有する。
Claims (12)
- 式
−a1=a2−a3=a4−は、式
−CH=CH−CH=CH− (a−1);
−N=CH−CH=CH− (a−2);
−N=CH−N=CH− (a−3);
−N=CH−CH=N− (a−4);
−N=N−CH=CH− (a−5);
で表される二価の基を表し、
−b1=b2−b3=b4−は、式
−CH=CH−CH=CH− (b−1);
−N=CH−CH=CH− (b−2);
−N=CH−N=CH− (b−3);
−N=CH−CH=N− (b−4);
−N=N−CH=CH− (b−5);
で表される二価の基を表し、
nは、0、1、2、3であり、そして−a1=a2−a3=a4−が(a−1)の時にはnはまた4であってもよく、
mは、0、1、2、3であり、そして−b1=b2−b3=b4−が(b−1)の時にはmはまた4であってもよく、
R1は、各々独立して、水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルまたはC1−6アルキルカルボニルオキシで置換されているC1−6アルキルであり、
R2は、各々独立して、ヒドロキシ;ハロ;各々がハロ、シアノまたは−C(=O)R6から独立して選択される1、2または3個の置換基で随時置換されていてもよいC1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;各々がハロ、シアノまたは−C(=O)R6から独立して選択される1、2または3個の置換基で随時置換されていてもよいC2−6アルケニル;各々がハロ、シアノまたは−C(=O)R6から独立して選択される1、2または3個の置換基で随時置換されていてもよいC2−6アルキニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;カルボキシル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;ポリハロメチル;ポリハロメチルチオ;−S(=O)rR6;−NH−S(=O)rR6;−C(=O)R6;−NHC(=O)H;−C(=O)NHNH2;NHC(=O)R6;C(=NH)R6であり、
R2aは、シアノ;アミノカルボニル;アミノ;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルキルオキシ[ここで、C1−6アルキルはシアノで随時置換されていてもよい];NHR13;NR13R14;−C(=O)−NHR13;−C(=O)−NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7
から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1−6アルキル;ヒドロキシおよびハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から選択される2番目の置換基で置換されているC1−6アルキル;各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1、2または3個の置換基で随時置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC2−6アルケニル;各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC2−6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1−4アルキル;R7または−X3−R7であり、
X1は、−NR1−、−O−、−C(=O)−、−CH2−、−CHOH−、−S−、−S(=O)r−であり、
R3は、シアノ;アミノカルボニル;アミノ;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルキルオキシ[ここで、C1−6アルキルはシアノで随時置換されていてもよい];NHR13;NR13R14;−C(=O)−NHR13;−C(=O)−NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1−6アルキル;ヒドロキシおよびハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から選択される2番目の置換基で置換されているC1−6アルキル;各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1、2または3個の置換基で随時置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC2−6アルケニル;各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC2−6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1−4アルキル;R7または−X3−R7であり、
X3は、−NR1−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)r−であり、
R4は、ハロ;ヒドロキシ;各々がハロ、シアノまたは−C(=O)R6から独立して選択される1、2または3個の置換基で随時置換されていてもよいC1−6アルキル;各々がハロ、シアノまたは−C(=O)R6から独立して選択される1、2または3個の置換基で随時置換されていてもよいC2−6アルケニル;各々がハロ、シアノまたは−C(=O)R6から独立して選択される1、2または3個の置換基で随時置換されていてもよいC2−6アルキニル;C3−7シクロアルキル;C1−6アルキルオキシ;シアノ;ニトロ;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキルオキシ;アミノカルボニル;モノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ホルミル;アミノ;モノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはR7であり、
R5は、式−Y−Alk−L、−Alk’−Y−Lまたは−Alk’−Y−Alk−Lで表される基であり、
AlkまたはAlk’は、各々独立して、二価のC1−6アルキルもしくはC2−6アルケニル基であり、
Lは、アリールまたはHetであり、
Yは、O、S、−S(=O)r−、NR1、−CH=N−O−であり、
Hetは、5員もしくは6員の完全に不飽和の環系[ここで、1、2、3または4環員は各々が窒素、酸素および硫黄から成る群から独立して選択されるヘテロ原子でありそして
残りの環員は炭素原子であり、そしてここで、可能ならば、いずれかの窒素環員がC1−6アルキルで随時置換されていてもよく、この環系はベンゼン環と随時縮合していてもよく、そしてここで、いずれかの環炭素原子(縮合していてもよいベンゼン環の如何なる炭素も包含)が各々独立してハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、カルボキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、モノおよびジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、Het1C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、アリール−C2−4アルケニル、C1−4アルキルオキシ、−OCONH2、ポリハロC1−4アルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、C1−4アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジC1−4アルキルアミノカルボニル、アリール、Het1から選択される置換基で随時置換されていてもよい]であり、
Het1は、ピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル[各々が1または2個のC1−4アルキル基で随時置換されていてもよい]であり、
Qは、水素、C1−6アルキル、ハロ、ポリハロC1−6アルキルまたは−NR9R10であり、
R6は、C1−4アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはポリハロC1−4アルキルであり、
R7は、単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香複素環[ここで、前記炭素環もしくは複素環式環系は各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−およびジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)、R7a、−X3−R7aまたはR7a−C1−4アルキルから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で随時置換されていてもよい]であり、
R7aは、単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香複素環[ここで、前記炭素環もしくは複素環式環系は各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で随時置換されていてもよい]であり、
R8は、水素、C1−4アルキル、アリールまたはアリールC1−4アルキルであり、
R9およびR10は、各々独立して、水素;C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;−CH(=NR11)またはR7であり、ここで、上述したC1−6アルキル基は各々が個別に各々がヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキルオキシ、カルボキシル、C1−6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)rR6、−NH−S(=O)rR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6、R7から独立して選択される1または2個の置換基で随時置換されていてもよく、或は
R9とR10は、一緒になって式
−CH2−CH2−CH2−CH2− (d1)
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2− (d2)
−CH2−CH2−O−CH2−CH2− (d3)
−CH2−CH2−S−CH2−CH2− (d4)
−CH2−CH2−NR12−CH2−CH2− (d5)
−CH2−CH=CH−CH2− (d6)
=CH−CH=CH−CH=CH− (d7)
で表される二価もしくは三価の基を形成していてもよく、
R11は、シアノ;C1−4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいC1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニル;C1−4アルキルオキシカルボニル;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルであり、
R12は、水素またはC1−4アルキルであり、
R13およびR14は、各々独立して、シアノまたはアミノカルボニルで随時置換されていてもよいC1−6アルキル、シアノまたはアミノカルボニルで随時置換されていてもよいC2−6アルケニル、シアノまたはアミノカルボニルで随時置換されていてもよいC2−6アルキニルであり、
R15は、シアノまたはアミノカルボニルで置換されているC1−6アルキルであり、
R16は、シアノまたはアミノカルボニルで随時置換されていてもよいC1−6アルキルまたはR7であり、
各rは、1または2であり、
各アリールは、フェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、フェニルC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Het1または−X3−Het1から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルである}
で表される化合物、これのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは立体化学異性体形態。 - Hetがピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサジアゾリル、インダゾリル、キノリニルから選択される複素環であり、ここで、前記複素環がその炭素原子上で各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、カルボキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、モノ−およびジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、Het1C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、アリールC2−4アルケニル、C1−4アルキルオキシ、−OCONH2、ポリハロC1−4アルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホ
リニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、C1−4アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、C1−4アルキルカルボニル、アリール、C1−4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジC1−4アルキルアミノカルボニル、Het1から独立して選択される1、2または3個の置換基により随時置換されていてもよい請求項1記載の化合物。 - Hetがピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニルから選択される複素環であり、ここで、前記複素環がその炭素原子上で各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキル、アミノ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、モルホリニル、C1−4アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノカルボニル、アリール、Het1から独立して選択される1、2または3個の置換基により随時置換されていてもよい請求項1記載の化合物。
- Hetがピロリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジルから選択される複素環であり、ここで、前記複素環がその炭素原子上で各々がハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、フェニル、Het1(後者は特にピリジルである)から独立して選択される1、2または3個の置換基により随時置換されていてもよい請求項1記載の化合物。
- −a1=a2−a3=a4−が−CH=CH−CH=CH−(a−1)であり、
−b1=b2−b3=b4−が−CH=CH−CH=CH−(b−1)であり、
nが0、1または2であり、
mが0、1または2であるか、或は(4b)mが2であり、
R1が水素;C1−6アルキルであるか、或は好適には、R1が水素であり、
R2がヒドロキシ;ハロ;ハロ、シアノまたは−C(=O)R6から選択される1個の置換基で随時置換されていてもよいC1−6アルキル;ハロ、シアノまたは−C(=O)R6から選択される1個の置換基で随時置換されていてもよいC2−6アルケニル;ハロ、シアノまたは−C(=O)R6から選択される1個の置換基で随時置換されていてもよいC2−6アルキニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;カルボキシル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;トリフルオロメチルであり、
R2aがシアノ;アミノカルボニル;アミノ;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルキルオキシ[ここで、C1−6アルキルはシアノで随時置換されていてもよい];NHR13;NR13R14;−C(=O)−NHR13;−C(=O)−NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;ハロ、シアノ、−C(=O)−NR9R10から選択される1個の置換基で置換されているC1−6アルキル;ヒドロキシおよびハロ、シアノ、−C(=O)−NR9R10から選択される2番目の置換基で置換されているC1−6アルキル;ハロ、シアノ、−C(=O)−NR9R10から選択される1個の置換基で随時置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;ハロ、シアノ、−C(=O)−NR9R10から選択される1個の置換基で置換されているC2−6アルケニル;ハロ、シアノ、−C(=O)−NR9R10から選択される1個の置換基で置換されているC2−6アルキニルであり、
X1が−NR1−、−O−、−S−、−S(=O)r−であり、
R3がシアノ;アミノカルボニル;アミノ;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルキルオキシ[ここで、C1−6アルキルはシアノで随時置換されていてもよい];NHR13;NR13R14;−C(=O)−NHR13;−C(=O)−NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;ハロ、シアノ、−C(=O)−NR9R10から選択される1個の置換基で置換されているC1−6アルキル;ヒドロ
キシおよびハロ、シアノ、−C(=O)−NR9R10から選択される2番目の置換基で置換されているC1−6アルキル;ハロ、シアノ、−C(=O)−NR9R10から選択される1個の置換基で随時置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;ハロ、シアノ、−C(=O)−NR9R10から選択される1個の置換基で置換されているC2−6アルケニル;ハロ、シアノ、−C(=O)−NR9R10から選択される1個の置換基で置換されているC2−6アルキニルであり、
R4がハロ;ヒドロキシ;シアノから選択される1個の置換基で随時置換されていてもよいC1−6アルキル;シアノで置換されていてもよいC2−6アルケニル;シアノで随時置換されていてもよいC2−6アルキニル;C3−7シクロアルキル;C1−6アルキルオキシ;シアノ;ニトロ;トリフルオロメチル;アミノカルボニル;モノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ホルミル;アミノ;モノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはR7であり、
Qが水素または−NR9R10である、
請求項1−4のいずれか記載の化合物。 - −a1=a2−a3=a4−が−CH=CH−CH=CH−(a−1)であり、
−b1=b2−b3=b4−が−CH=CH−CH=CH−(b−1)であり、
nが0、1または2であり、
mが0、1または2であり、
R1が水素;C1−6アルキルであり、
R2がハロ、シアノで随時置換されていてもよいC1−6アルキル、シアノで随時置換されていてもよいC2−6アルケニル、シアノで随時置換されていてもよいC2−6アルキニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノであり、
R2aがハロ、シアノ、アミノカルボニル、シアノまたはアミノカルボニルで随時置換されていてもよいC1−6アルキル、シアノまたはアミノカルボニルで随時置換されていてもよいC2−6アルケニルであり、
X1が−NH−、−N(CH3)−、−O−、−S−であり、
R3がハロ、シアノ、アミノカルボニル、シアノまたはアミノカルボニルで随時置換されていてもよいC1−6アルキル、シアノまたはアミノカルボニルで随時置換されていてもよいC2−6アルケニルであり、
R4がハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノであるか、
R4がハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、シアノであるか、或は(11e)R4がハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシであり、
YがO、NR1、−CH=N−O−であり、
Qが水素、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4アルキルアミノである、
請求項1−4のいずれか記載の化合物。 - 薬学的に受け入れられる担体および請求項1から10のいずれか1項記載の化合物を活性材料として治療的に有効な量で含有して成る薬剤組成物。
- 薬剤として用いるための請求項1−10のいずれか記載の化合物。
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