CN101553483B - 作为非核苷逆转录酶抑制剂的2-(哌啶-4-基)-4-苯氧基-或苯基氨基-嘧啶衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的化合物。本发明的化合物为式(I)，其中R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b和X如本文所定义。本发明还披露了使用本文所定义的化合物和包含所述化合物的药物组合物治疗HIV感染的方法。

Description

作为非核苷逆转录酶抑制剂的2-(哌啶-4-基)-4-苯氧基-或苯基氨基-嘧啶衍生物

本发明涉及抗病毒治疗领域，尤其是涉及抑制HIV逆转录酶并可用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的非核苷化合物。本发明提供了新的式I的嘧啶化合物，其可用于治疗或预防HIV介导的疾病、AIDS或ARC，所述化合物在单一疗法或联合治疗中使用。

人免疫缺陷病毒HIV是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体，该疾病的特征在于免疫系统破坏，特别是CD4⁺T细胞破坏，并伴随着对机会性感染的易感特征。HIV感染还与其前期艾滋病相关综合征(ARC)有关，该综合征的特征在于具有例如持续性全身性淋巴结病、发烧和体重减轻的症状。

与其它逆转录病毒一样，HIV基团组编码被称为gag和gag-pol的蛋白质前体，它们被病毒蛋白酶加工以提供蛋白酶、逆转录酶(RT)、核酸内切酶/整合酶，并使病毒核的结构蛋白成熟。阻断这一加工过程可以阻止产生正常的感染性病毒。人们已经付出了大量的努力，意在通过抑制病毒编码的酶来控制HIV。

目前所采用的化学疗法靶向两种重要的病毒酶：HIV蛋白酶和HIV逆转录酶(J.S.G.Montaner等，抗逆转录病毒治疗：“当前技术水平”(Antiretroviral therapy：′the state of the art′)，Biomed.& Pharmacother.199953：63-72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，用于治疗人免疫缺陷病毒型感染的高活性逆转录病毒疗法(HAART)(Highly active retroviraltherapy(HAART)for the treatment of infection with humanimmunodeficiency virus type)，Biomed.& Pharmacother.199953：73-86；E.De Clercq，抗-HIV化疗的新进展(New Developments in Anti-HIVChemotherap.)Curr.Med.Chem.2001 8：1543-1572)。现已鉴定了两大类RTI抑制剂：核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂。目前CCR5共受体已经显示为抗HIV化疗的潜在靶点(D.Chantry，Expert Opin.Emerg.Drugs 20049(1)：1-7；C.G.Barber，Curr.Opin.Invest.Drugs 20045(8)：851-861；D.Schols，Curr.Topics Med.Chem.20044(9)：883-893；N.A.Meanwell和J.F.Kadow，Curr.Opin.Drug Discov.Dev.20036(4)：451-461)。

NRTI通常为2′，3′-双脱氧核苷(ddN)类似物，它们在与病毒RT相互作用前必须被磷酸化。相应的三磷酸酯可作为病毒RT的竞争性抑制剂或可选择性底物。在掺入核酸后，所述核苷类似物终止链延长过程。HIV逆转录酶具有DNA编辑能力，该能力使耐药株能够通过断裂核苷类似物并继续延长来克服阻断。目前临床使用的NRTl包括齐多夫定(AZT)、地达诺新(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和替诺福韦(PMPA)。

NNRTI首次发现于1989年。NNRTI为变构抑制剂，它们可逆地结合在HIV逆转录酶的非底物结合位点上，从而改变活性位点的形状或阻断聚合酶活性(R.W.Buckheit，Jr.，“非核苷逆转录酶抑制剂：新的治疗性化合物的前景和治疗HIV感染的策略(Non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors：perspectives for novel therapeutic compounds and strategies fortreatment of HIV infection)”，Expert Opin.Investig.Drugs 200110(8)1423-1442；E.De Clercq，“非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)在治疗HIV感染中的作用(The role of Non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors(NNRTIs)in the therapy of HIV infection)”，Antiviral Res.199838：153-179；E.De Clercq，抗HIV化疗的新进展(New Developments inAnti-HIV Chemotherapy)，Current medicinal Chem.20018(13)：1543-1572；G.Moyle，“非核苷逆转录酶抑制剂在抗病毒治疗中的新作用(TheEmerging Roles of Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors inAntiviral Therapy)”，Drugs 200161(1)：19-26)。尽管在实验室中已经鉴定了超过三十种结构类型的NNRTI，但是仅有三个化合物被批准可用于HIV治疗：依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦定。

NNRTI最初被视为有希望的化合物类型，但体外和体内研究很快显示，其对HIV耐药株和种类特异性毒性的出现呈现较低的障碍。耐药性通常仅与RT中的单点突变有关。虽然采用NRTI、PI和NNRTI进行联合治疗在很多情况下能够显著地降低病毒载量并延缓疾病进展，但依然存在很多治疗问题。(R.M.Gulick，Eur.Soc.Clin.Microbiol.和Inf.Dis.20039(3)：186-193)。鸡尾酒疗法并非对所有病人都有效，潜在的严重副作用经常发生，并且已证明快速复制的HIV病毒能熟练地产生突变的野生型蛋白酶和逆转录酶的耐药变种。对具有抑制野生型以及通常出现的HIV抵抗株活性的更安全药物的需求依然存在。

已经披露了抑制HIV-1逆转录酶的嘧啶化合物(J.Guillemont等，2006年4月6日公布的WO2006/035068；2006年4月6日公布的J.Guillemont等，WO2006/035067；2006年5月4日公布的J.Guillemont等，WO2006/045828；J.Guillemont等，2006年4月6日公布的WO2006/035369；H.A.De Kock和P.Wigerinck，2006年9月14日公布的WO2006/094930；H.A.De Kock和P.Wigerinck，2006年8月24日公布的WO2006/087387；P.A.J.Jansen等，J.Med Chem.200548(6)：1901-09；K.Das等，J.Med.Chem.200447(10)：2550-2660；J.Guillemont等，J.Med.Chem.200548(6)：2072-2079)。报导表现出有效抑制HIV逆转录酶的嘧啶化合物包括TMC125(8a)和TMS120(8b)。

本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐

其中：

R¹为CO₂-叔-Bu、CO₂Et、苯基C_1-3烷基、杂芳基C_1-3烷基、苯基或杂芳基，其中所述的杂芳基选自吡啶基、吡啶-N-氧化物、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、噻唑啉基、咪唑啉基或喹啉基且所述的苯基或所述的杂芳基任选被1-3个独立地选自如下的基团取代：

(a)C_1-6烷基

(b)C_1-6烷氧基

(c)C_1-6卤代烷基

(d)C_1-6卤代烷氧基

(e)羧基

(f)CONR^7aR^7b

(g)C_1-6烷氧基羰基

(h)氰基

(i)SO₂-C_1-6烷基

(j)SO₂NR^8aR^8b

(k)卤素，

(l)硝基，

(m)C_1-3氰基烷基；

(n)NR^10aR^10b；和

(o)NR^10aSO₂C_1-6烷基

(p)CHR^11aR^11bCOR¹²，

(q)羟基，和

(r)C_1-6杂烷基；

R²为-CN、-CH＝CHCN、C_1-3烷基或卤素；

R³为氢、卤素、氨基或C_1-6卤代烷基；

R⁴为氢或氨基；

R^5a和R^5b独立地为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素；

R^6a和R^6b独立地为氢或共同为乙烯；

R^7a和R^7b(i)彼此独立，R^7a和R^7b之一为氢、C_1-6烷基或C_3-7环烷基且R^7a和R^7b中的另一个选自氢、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6羟基烷基、C_1-3氨基烷基-C_1-6烷基、C_1-3二烷氨基-C_1-6烷基烷基和C_1-6氢基烷基；

(ii)与连接它们的氮原子共同构成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吖庚因环，所述的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吖庚因环任选被羟基、氨基、C_1-3烷基胺或C_1-3二烷基胺取代；或

(iii)共同为(CH₂)₂-X¹-(CH₂)₂；

R^8a和R^8b(i)彼此独立，R^8a和R^8b之一为氢或C_1-6烷基且R^8a和R^8b中的另一个选自氢、C_1-6烷基、C_1-6酰基和C_1-6杂烷基；

(ii)与连接它们的氮原子共同构成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吖庚因环，所述的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吖庚因环任选被羟基、氨基、C_1-3烷基胺或C_1-3二烷基胺取代；或

(iii)共同为(CH₂)₂-X¹-(CH₂)₂；

R⁹为氢、C_1-3烷基或C_1-3酰基；

R^10a和R^10b独立为氢、C_1-3烷基或C_1-6酰基；

R^11a为氢或卤素；

R^11b为氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6羟基烷基；

R¹²为羟基、C_1-6烷氧基或NR^7aR^7b；

X为NH或O；

X¹为O、S(O)p或NR⁹

p为0-2的整数。

式I的化合物抑制HIV-1逆转录酶并且提供预防和治疗HIV-1感染和治疗AIDS和/或ARC的方法。HIV-1进行其遗传密码的温和突变，产生对具有目前治疗选择的疗法敏感性降低的毒株。本发明还涉及包含用于预防和治疗HIV-1感染和治疗AIDS和/或ARC的式I化合物的组合物。本发明进一步涉及用于单一疗法或与其它抗病毒药的联合疗法的式I化合物。

术语″如上文所定义的″意指对如发明概述或最宽泛权利要求中提供的每一基团的最宽泛定义。在下文提供的其它实施方案中，存在于每一实施方案中的并未清楚定义的取代基保留本发明概述中提供的最宽泛的定义。

本文所用的术语“任选”或“任选地”意指随后所述的事件或情况可以发生，也可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的例子和它不发生的例子。例如，“任选取代的”意指任选取代的部分可以引入氢或取代基。

术语″如上文所定义的″意指对如发明概述或最宽泛的权利要求中提供的每一基团的最宽泛的定义。在下文提供的所有其它实施方案中，可以存在于每一实施方案中并且并未清楚定义的取代基保留发明概述中提供的最宽泛的定义。

除非另有定义，否则本文所用的技术和科学术语具有本发明所属技术领域技术人员通常所理解的含义。本文涉及本领域技术人员公知的各种方法和材料。罗列药理学一般原理的标准参考书包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，10^th Ed.，McGraw HillCompanies Inc.，New York(2001)。本领域技术人员公知的任意合适的材料和/或方法均可以用于实施本发明。然而，描述的是优选的材料和方法。除非另作陈述，否则在如下描述和实施例中涉及的材料、试剂等获自商品来源。

正如本说明书中所用的，无论是在过渡的术语中，还是在权利要求中，应将术语″包括″和″包含″解释为具有开放式含义。即将该术语解释为″至少具有″或″至少包括″的同义词。当用于上下文的方法中时，术语″包含″意指该方法至少包括所述的步骤，但可以包括额外的步骤。当用于上下文中的化合物或组合物中时，术语″包含″意指化合物或组合物至少包括所述的特征或成分，但还可以包括额外的特征或成分。

本文所用的术语″约″意指近似，在区间内，粗略或左右。当术语″约″与数值范围联用时，它通过延伸所述数值的上下边界改变了该范围。一般而言，本文所用的术语″约″将所述值的上下数值改变了20％。

如本文所用，对变量的数值范围的描述用以表示可以使用与该范围内的任意值等同的变量实施本发明。因此，对内部不连续的变量而言，该变量可以等于所述数值范围中的任意整数值，包括该范围的端点。类似地，对内部连续的变量而言，该变量等于所述数值范围中的任意实际值，包括该发的端点。作为实例，描述为具有0-2的变量可以为0、1或2，其变量为内部不连续的，并且可以为0.0、0.1、0.01、0.001或为内部连续的变量的任意其它实际值。

当任何变量(例如R¹、R^4a、Ar、X¹或Het)在描绘和描述本发明使用或请求保护的化合物的组成或任意通式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在每另一次出现时的定义是独立的。此外，取代基和/或变量的组合是允许的，唯一的条件是这类化合物产生稳定的化合物(MerckWO2007/002368)。

在键的末端上的符号″＊″或通过每个键拖拉的″------″意指官能基或其它的化学部分与为组成部分的与分子剩余部分的连接点。因此，例如：

在本发明的一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R⁹、R^10a、R^10b、R^11a、R^11b、R¹²、X、X¹和p如上文所定义。术语“如上文所定义的”和“如本文上述所定义的”在意指变量时引入了发明概述或最宽泛的权利要求中提供的该变量的最宽泛定义作为参考。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R^7a、R^7b、R^8a和R^8b为氢且R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R⁹、R^10a、R^10b、R^11a、R^11b、R¹²、X如上所定义。

仍在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R¹为任选取代的苯基且R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R⁹、R^10a、R^10b、R^11a、R^11b、R¹²、X、X¹和p如上文所定义。

仍在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R¹为任选取代的苯基；R^7a、R^7b、R^8a和R^8b为氢；且R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R⁹、R^10a、R^10b、R^11a、R^11b、R¹²、X、X¹和p如上文所定义。

仍在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R¹为被CONR^7aR^7b、SO₂NR^8aR^8b或SO₂-C_1-6烷基取代的苯基，并且其中苯基任选进一步被选自如下的基团取代：(a)C_1-6烷基，(b)C_1-6烷氧基，(c)C_1-6卤代烷基，(d)C_1-6卤代烷氧基，(e)羧基，(f)C_1-6烷氧基羰基，(h)氰基，(i)C_1-6酰基-氨基，(j)卤素，和(k)硝基；R^5a和R^5b为CH₃；且R²、R³、R⁴、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R⁹、X、X¹和p如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R¹为被CONH₂、SO₂NH₂或SO₂-C_1-6烷基取代的苯基，并且其中苯基任选进一步被选自如下的基团取代：(a)C_1-6烷基，(b)C_1-6烷氧基，(c)C_1-6卤代烷基，(d)C_1-6卤代烷氧基，(e)羧基，(f)C_1-6烷氧基羰基，(h)氰基，(i)C_1-6酰基-氨基，(j)卤素，和(k)硝基；R^5a和R^5b为CH₃；且R²、R³、R⁴、R^6a、R^6b和X如上文所定义。

仍在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R¹为被CONH₂、SO₂NH₂或SO₂-C_1-6烷基取代的苯基，并且其中苯基任选进一步被选自如下的基团取代：(a)C_1-6烷基，(b)C_1-6烷氧基，(c)C_1-6卤代烷基，(d)C_1-6卤代烷氧基，(e)羧基，(f)C_1-6烷氧基羰基，(h)氰基，(i)C_1-6酰基-氨基，(j)卤素，和(k)硝基；R³为氢或溴；R⁴为氢；R^5a和R^5b为CH₃；且R²、R^6a、R^6b和X如上文所定义。

仍在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R¹为在三个位置上被CONH₂、SO₂NH₂或SO₂-C_1-6烷基取代的苯基，并且其中苯基任选进一步被选自如下的基团取代：(a)C_1-6烷基，(b)C_1-6烷氧基，(c)C_1-6卤代烷基，(d)C_1-6卤代烷氧基，(e)羧基，(f)C_1-6烷氧羰基，(h)氰基，(i)C_1-6酰基-氨基，(j)卤素，和(k)硝基；R^5a和R^5b为CH₃；且R²、R³、R⁴、R^6a、R^6b和X如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R¹为3-甲酰胺基-苯基、3-氨基磺酰基-苯基或3-甲磺酰基-苯基；R³为氢或溴，且R⁴为氢；R^5a和R^5b为CH₃；且R²、R^6a、R^6b和X如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R¹为任选取代的苯基C_1-3烷基或任选取代的杂芳基C_1-3烷基，且R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R⁹、R^10a、R^10b、X、X¹和p如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R¹为任选取代的苯基C_1-3烷基且R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R⁹、R^10a、R^10b、X、X¹和p如上文所定义。

仍在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R¹为被CONR^7aR^7b、SO₂NR^8aR^8b或SO₂-C_1-6烷基取代的苯基C_1-3烷基，并且其中所述的苯基任选进一步被选自如下的基团取代：(a)C_1-6烷基，(b)C_1-6烷氧基，(c)C_1-6卤代烷基，(d)C_1-6卤代烷氧基，(e)羧基，(f)C_1-6烷氧羰基，(h)氰基，(i)C_1-6酰基-氨基，(j)卤素，和(k)硝基；R^5a和R^5b为CH₃；且R²、R³、R⁴、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R⁹、X、X¹和p如上文所定义。

仍在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R¹为在四个位置上被CONH₂、SO₂NH₂或SO₂-C_1-6烷基取代的苯基C_1-3烷基，并且其中苯基任选进一步被选自如下的基团取代：(a)C_1-6烷基，(b)C_1-6烷氧基，(c)C_1-6卤代烷基，(d)C_1-6卤代烷氧基，(e)羧基，(f)C_1-6烷氧基羰基，(h)氰基，(i)C_1-6酰基-氨基，(j)卤素，和(k)硝基；R^5a和R^5b为CH₃；且R²、R³、R⁴、R^6a、R^6b和X如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R¹为在四个位置上被CONH₂、SO₂NH₂或SO₂-C_1-6烷基取代的苯基C_1-3烷基，并且其中苯基任选进一步被选自如下的基团取代：(a)C_1-6烷基，(b)C_1-6烷氧基，(c)C_1-6卤代烷基，(d)C_1-6卤代烷氧基，(e)羧基，(f)C_1-6烷氧基羰基，(h)氰基，(i)C_1-6酰基-氨基，(j)卤素，和(k)硝基；R³为氢或溴；R⁴为氢；R^5a和R^5b为CH₃；且R²、R^6a、R^6b和X如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R¹为任选取代的杂芳基C_1-3烷基或杂芳基；R⁴、R^7a、R^7b、R^8a和R^8b为氢，且R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R⁹、R^10a、R^10b、X如上文所定义。

权利要求1的化合物，其中R¹为被CR^11aR^11bCOR¹²取代的苯基，且R^11a和R^11b为氢且R¹²为C_1-6烷氧基或NR^7aR^7b。

仍在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，该化合物为选自表1-5中的化合物的游离碱或药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或治疗AIDS或ARC的方法，包括对有此需要的宿主施用治疗有效量的式I化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R⁹、R^10a、R^10b、R^11a、R^11b、R¹²、X、X¹和p如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或治疗AIDS或ARC的方法，包括对有此需要的宿主共同施用治疗有效量的式I的化合物和至少一种化合物，在式I的化合物中，R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R⁹、R^10a、R^10b、R^11a、R^11b、R¹²、X、X¹和p如上文所定义，且所述的至少一种化合物选自HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非-核苷逆转录酶抑制剂、CCR5拮抗剂和病毒融合抑制剂。

在本发明的另一个实施方案提供了治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或治疗AIDS或ARC的方法，包括对有此需要的宿主共同施用治疗有效量的式I的化合物和至少一种化合物，在式I的化合物中，R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R⁹、R^10a、R^10b、R^11a、R^11b、R¹²、X、X¹和p如上文所定义，且所述的至少一种化合物选自齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、地拉韦啶、sustiva(依法韦仑的商品名)、维乐命、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦定、沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦、氨普那韦、洛匹那韦和恩夫韦地。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在感染了HIV-1的宿主中抑制HIV-1逆转录酶的方法，包括对有此需要的宿主施用治疗有效量的式I化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R⁹、R^10a、R^10b、R^11a、R^11b、R¹²、X、X¹和p如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在感染了HIV-1的宿主中抑制HIV-1逆转录酶的方法，其中HIV-1逆转录酶比野生型HIV-1发生了至少一种突变，该方法包括对有此需要的宿主施用治疗有效量的式I化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R⁹、R^10a、R^10b、R^11a、R^11b、R¹²、X、X¹和p如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在感染了HIV-1的宿主中抑制HIV-1逆转录酶的方法，其中HIV-1逆转录酶表现出对依法韦仑、奈韦拉平或地拉韦定的敏感性降低，该方法包括对有此需要的宿主施用治疗有效量的式I化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R⁹、R^10a、R^10b、R^11a、R^11b、R¹²、X、X¹和p如上文所定义。

在一个实施方案中，提供了包含式I的化合物和至少一种载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R⁹、R^10a、R^10b、R^11a、R^11b、R¹²、X、X¹和p如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R¹为CO₂-叔-Bu、CO₂Et、苯基C_1-3烷基、杂芳基C_1-3烷基、苯基或杂芳基，其中所述的杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、噻唑啉基、咪唑啉基或喹啉基且所述的苯基或所述的杂芳基任选被1-3个独立地选自如下的基团取代：(a)C_1-6烷基，(b)C_1-6烷氧基，(c)C_1-6卤代烷基，(d)C_1-6卤代烷氧基，(e)羧基，(f)CONR^7aR^7b，(g)C_1-6烷氧基羰基，(h)氰基，(i)SO₂-C_1-6烷基，(j)SO₂NR^8aR^8b，(k)C_1-6酰基-氨基，(l)卤素，(m)硝基，(n)C_1-3氰基烷基，(o)NR^10aR^10b；和(p)NR^10aSO₂C_1-6烷基；R²为-CN、-CH＝CHCN、C_1-3烷基或卤素；R³为氢、卤素或C_1-6卤代烷基；R⁴为氢或氨基；R^5a和R^5b独立为氢、C_1-6烷基、卤素；R^6a和R^6b独立为氢或共同为乙烯；R^7a和R^7b(i)彼此独立，R^7a和R^7b之一为氢或C_1-6烷基且R^7a和R^7b中的另一个选自氢、C_1-6烷基和C_1-6杂烷基；(ii)与连接它们的氮原子共同构成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吖庚因环，所述的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吖庚因环任选被羟基、氨基、C_1-3烷基胺或C_1-3二烷基胺取代；或(iii)共同为(CH₂)₂-X¹-(CH₂)₂；R^8a和R^8b(i)彼此独立，R^8a和R^8b之一为氢或C_1-6烷基且R^8a和R^8b中的另一个选自氢、C_1-6烷基、C_1-6酰基和C_1-6杂烷基；(ii)与连接它们的氮原子共同构成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吖庚因环，所述的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吖庚因环任选被羟基、氨基、C_1-3烷基胺或C_1-3二烷基胺取代；或(iii)共同为(CH₂)₂-X¹-(CH₂)₂；R⁹为氢、C_1-3烷基或C_1-3酰基；R^10a和R^10b独立为氢或C_1-3烷基；X为NH或O；X¹为O、S(O)p或NR⁹；p为0-2的整数。

本文所用的术语“烷基”表示包含1-10个碳原子的非支链或支链的饱和一价烃残基。术语“低级烷基”表示包含1-6个碳原子的直链或支链烃残基。本文所用的术语″C_1-3烷基″意指由1-3个碳组成的烷基。烷基的实例包括，但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。

当术语“烷基”作为在另一术语之后的后缀使用时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，其用以指如上述定义的被1-2个选自非具体命名的基团的取代基取代的烷基。因此，例如，“苯基烷基”表示基团R′R″-，其中R′为苯基，且R″为如本文定义的亚烷基，理解为苯基烷基部分的连接点在亚烷基上。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯基乙基和3-苯基丙基。术语“芳基烷基”或″芳烷基″类似地被打断，但R′为芳基。术语″(杂)芳基烷基″或″(杂)芳烷基″类似地被打断，但R′任选为芳基或杂芳基。烷氨基烷基”为具有1-2个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基″包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。

除非另作陈述，否则本文所用的术语″亚烷基″表示1-10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如(CH₂)_n)或2-10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如-CHMe-或-CH₂CH(i-Pr)CH₂-)。亚烷基的开放化合价不与同一原子连接。亚烷基的实例包括，但不限于亚甲基、亚乙基(CH₂CH₂)、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1，1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。

本文所用的术语“环烷基”表示包含3-8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文所用的″C_3-7环烷基″意指由碳环上3-7个碳组成的环烷基。

本文所用的术语“卤代烷基”表示如上所定义的非支链或支链烷基，其中1、2、3或更多个氢原子被卤素取代。实例为1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。

本文所用的术语″卤代烷氧基″意指基团-OR，其中R为如本文所定义的卤代烷基。本文所用的术语″卤代烷硫基″意指基团-SR，其中R为如本文所定义的卤代烷基。

本文所用的术语″烷氧基″意指-O-烷基，其中烷基如上文所定义，诸如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、包括其异构体。本文所用的″低级烷氧基″表示具有如上所定义的″低级烷基″的烷氧基。本文所用的″C_1-10烷氧基″意指-O-烷基，其中烷基为C_1-10。

本文所用的术语“酰基”表示式-C(＝O)R的基团，其中R为氢或如本文所定义的低级烷基。该术语或本文所用的″烷基羰基″表示式C(＝O)R的基团，其中R为如本文所定义的烷基。术语C1-6酰基意指基团-C(＝O)R包含6个碳原子。本文所用的术语″芳基羰基″意指式C(＝O)R的基团，其中R为芳基；本文所用的术语″苯甲酰基″意指″芳基羰基″，其中R为苯基。

除非另作陈述，否则本文所用的术语“芳基”表示包含5-15个碳原子的由一个环或一个或多个稠合环组成的一价芳族碳环基，其中至少一个环在性质上为芳族的，它可以任选被一个或多个，优选一个或三个取代基取代，所述的取代基独立地选自羟基、硫代、氰基、烷基、烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。或者，芳基环的两个相邻原子可以被亚甲基二氧基或亚乙基二氧基取代。芳基的实例包括，但不限于苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、3，4-亚甲基二氧基苯基、1，2，3，4-四氢喹啉-7-基等。双环芳基取代基与环之一上的杂原子的连接点位于碳环芳族环上。

本文所用的术语″杂芳基”或″杂芳族化合物″意指具有至少一个芳族环的5-12个环原子的单环或双环基团，每个环包含4-8个原子，引入了一个或多个N、O或S杂原子，剩余的环原子为碳，其中可以理解杂芳基连接点位于芳族环上。正如本领域技术人员众所周知的，杂芳基环具有的芳香性少于全-碳对应部分。因此，就本发明的目的而言，杂芳基仅需要具有一定程度的芳香性。杂芳基部分的实例包括单环芳族杂环，其具有5-6个环原子和1-3个杂原子，包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑、异噁唑，、噻唑、异噻唑、三唑啉、噻二唑和噁二唑啉，它们可以任选被一个或多个，优选一个或两个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、硝基、烷氧基羰基和氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。双环部分的实例包括，但不限于喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑和苯并异噻唑。双环部分可以任选在任一环上被取代；然而，连接点位于含杂原子的环上。术语″(杂)芳基″或″(杂)芳基″用于表示可以为芳基或杂芳基的具体部分。

本文所用的术语″杂芳基烷基″或″杂芳烷基″意指式R′R″的基团，其中R′为如本文所定义的任选取代的杂芳基，且R″为如本文所定义的亚烷基，应理解杂芳基的连接点位于亚烷基上。杂芳基烷基的实例包括，但不限于2-咪唑基甲基和3-吡咯基乙基。

本文所用的术语″烷氧基羰基″和″芳基氧基羰基″表示式-C(＝O)OR的基团，其中R分别为烷基或芳基并且烷基和芳基如本文所定义。

本文所用的术语″氨基″、″烷基氨基″和″二烷基氨基″分别意指-NH₂，-NHR和-NR₂，且R为如上文所定义的烷基。与二烷基部分上的氮连接的两个烷基可以相同或不同。本文所用的术语″氨基烷基″，″烷基氨基烷基″和″二烷氨基烷基″分别意指NH₂(CH₂)_n-、RHN(CH₂)_n-和R₂N(CH₂)_n-，其中n为1-6且R为如上文所定义的烷基。本文所用的″C_1-10烷基氨基″意指-氨基烷基，其中烷基为C_1-10。本文所用的术语″苯基氨基″意指-NHPh，其中Ph表示任选取代的苯基。

本文所用的术语“酰基氨基”表示式-NHC(＝O)R的基团，其中R为氢或如本文所定义的低级烷基。C_1-6酰基-氨基意指酰基氨基，其中C(＝O)R部分总计包含6个碳原子。

本文所用的术语″卤素″或″卤代″意指氟、氯、溴或碘。

本文所用的术语″氰基烷基″意指基团RR¹，其中R为氰基且R¹为如本文所定义的亚烷基。本文所用的术语″杂烷基″意指如本文所定义的烷基，其中一、二或三个氢原子被独立地选自-OR^a、-NR^bR^c和-S(O)_nR^d(其中n为0-2的整数)的取代基取代，应理解杂烷基的连接点通过碳原子，其中R^a为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；R^b和R^c彼此独立地为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；且当n为0时，R^d为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，且当n为1或2时，R^d为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基或烷基氨基。代表性的实例包括，但不限于2-羟基-乙基、3-羟基-丙基、2-羟基-1-羟基-甲基乙基、2，3-二羟基-丙基、1-羟基-甲基乙基、3-羟基-丁基、2，3-二羟基-丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基-乙基、3-氨基-丙基、2-甲基磺酰基-乙基、氨基磺酰基-甲基、氨基磺酰基-乙基、氨基磺酰基-丙基、甲基氨基磺酰基-甲基、甲基氨基磺酰基-乙基、甲基氨基磺酰基-丙基等。

术语″氮杂环丁烷″、″吡咯烷″、″哌啶″和″吖庚因″分别意指4-、5-、6-或7-元环烷，其中氮原子替换了一个碳原子。

吡啶环的氮原子为任选被氧原子取代成氮N-氧化物。N-氧化物的制备为众所周知的并且，例如在一般20-60℃的温度下，有过量的氧化剂(例如过氧化钠、过氧化氢、高碘酸钠、过硼酸钠、间-氯过苯甲酸或其它过酸、OXONE

(过氧化一硫酸钾)、高锰酸钾或铬酸)存在的合适的有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、苯、己烷或叔-丁醇等)中进行。

指定为吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、噻唑啉基、咪唑啉基或喹啉基的杂芳基R¹可在杂芳基环的任意碳上与嘧啶连接。

本文所用的术语″野生型″意指具有天然存在于尚未接触逆转录酶抑制剂的正常群体中的优势基因型的HIV病毒株。本文所用的术语″野生型逆转录酶″意指由已经测序并且寄存在SwissProt数据库，保藏号为P03366的野生型毒株表达的逆转录酶。

本文所用的术语″敏感性降低″意指在相同实验系统中，具体病毒分离物高于野生型病毒表现出的敏感性约10倍或10倍以上的敏感性改变。

本文所用的术语″核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂″(″NRTI″s)意指抑制HIV-1逆转录酶活性的核苷和核苷酸及其类似物，所述的酶催化病毒基因组HIV-1RNA转化成前病毒HIV-1DNA。下列文献中综述了近期在RTI和PI抑制剂研发中的进展：F.M.Uckun和O.J.D′Cruz，Exp.Opin.Ther.Pat.2006 16：265-293；L.Menendez-Arias，Eur.Pharmacother.200694-96和S.Rusconi和O.Vigano，Future Drugs 20063(1)：79-88。

典型的合适的NRTI包括来自GSK的齐多夫定(AZT；RETROVIR

)；来自Bristol-Myers Squibb Co.(BMS)的去羟肌苷(ddl；VIDEX

)；来自Roche的扎西他滨(ddC；HIVID

)；来自BMS的司他夫定(d4T；ZERIT

)；来自GSK的拉米夫定(3TC；EPIVIR

)；披露在WO96/30025和购自GSK的阿巴卡韦(1592U89；ZIAGEN

)；阿德福韦酯(双(POM)-PMEA；PREVON

)Gilead Sciences；洛布卡韦(BMS-180194)，即披露在EP-0358154和EP-0736533并且由BMS研发的核苷逆转录酶抑制剂；BCH-10652，即由Biochem Pharma研发的逆转录酶抑制剂(BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物形式)；从EmoryUniversity取得许可的Emory Univ.的美国专利US5,814,639中和GileadSciences，Inc研发中的emitricitabine[(-)-FTC]；Yale University许可给Vion Pharmaceuticals的Evucitabine(β-L-D4FC；β-L-2′，3′-双脱氧-5-氟-cytidene)；EP-0656778中披露和Emory University和University ofGeorgia许可给Triangle Pharmaceuticals的DAPD，嘌呤核苷，(-)-β-D-2，6，-二氨基-嘌呤二氧戊环；和洛德腺苷(FddA)，9-(2，3-双脱氧-2-氟-β-D-苏型-呋喃戊糖基)腺嘌呤，即NIH发现和处于U.S.Bioscience Inc研发中的酸稳定的基于嘌呤的逆转录酶抑制剂。

USA已经批准了三种NNRTI：可购自Boehringer Ingelheim(BI)的奈韦拉平(BI-RG-587；VIRAMUNE

)；可购自Pfizer的delaviradine(BHAP，U-90152；RESCRIPTOR

)；依法韦仑(DMP-266，SUSTIVA)，即来自BMS的苯并噁嗪-2-酮。其它目前处于研究中的NNRTI包括PNU-142721，即Pfizer研发中的呋喃并吡啶-硫代-嘧啶；Shionogi和Pfizer的卡普韦林(S-1153或AG-1549；碳酸5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲酯)；Mitsubishi Chemical Co.和Triangle Pharmaceuticals的乙米韦林[MKC-442；(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)]；NIH在美国专利US5,489,697中披露，Sarawak/Advanced Life Sciences得到许可的(+)-胡桐素A(NSC-675451)和B，即香豆素衍生物；Tibotec-Virco和Johnson &Johnson的etravirine(TMC-125；4-[6-氨基-5-溴-2-(4-氰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-3，5-二甲基-苄腈)和DAPY(TMC120；4-{4-[4-((E)-2-氰基-乙烯基)-2，6-二甲基-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苄腈)；Boehringer-Ingleheim的BILR-355BS(12-乙基-8-[2-(1-羟基-喹啉-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-11，12-二氢-5H-1，5，10，12-四氮杂-二苯并[a，e]环辛烯-6-酮；ParadigmPharmaceuticals的PHI-236(7-溴-3-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-吡啶并[1，2-a][1，3，5]三嗪-2-硫酮)和PHI-443(TMC-278，1-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(2-噻吩-2-基-乙基)-硫脲)。

本文所用的术语″蛋白酶抑制剂″(″PI″)意指HIV-1蛋白酶，即病毒多蛋白前体(例如病毒GAG和GAG Pol多蛋白)蛋白酶剪切成感染性HIV-1中发现的各功能性蛋白所需的酶的抑制剂。HIV蛋白酶抑制剂包括具有肽模拟物结构、高分子量(7600道尔顿)和重要肽特性的的化合物，例如CRIXIVAN和非肽蛋白酶抑制剂，例如VIRACEPT

。

典型的合适的PI包括可以以硬胶囊形式作为INVIRASE

和以软胶囊形式作为FORTOVASE

的从Roche得到的沙奎那韦；从AbbottLaboratories作为NORVIR得到的利托那韦(ABT-538)；洛匹那韦(ABT-378)也获自Abbot；KALETRA为洛匹那韦和获自AbbottLaboratories的亚-治疗剂量的利托那韦的复方制剂；作为CRIXIVAN从Merck & Co.得到的茚地那韦(MK-639)；作为VIRACEPT

从AgouronPharmaceuticals，Inc.得到的nelfnavir(AG-1343)；作为AGENERASE

从Vertex Pharmaceuticals，Inc.和GSK得到的氨普那韦(141W94)；作为APTIVUS

从BI得到的替拉那韦(PNU-140690)；BMS的拉西那韦(BMS-234475/CGP-61755)；BMS-2322623，即BMS研发中的作为第二代HIV-1PI的氮杂肽；GSK与Vertex合作研发中的GW-640385X(VX-385)；处于Agouron/Pfizer的临床前期研发中的AG-001859；SumitomoPharmaceuticals研发中的SM-309515。

处于临床前期研发的额外PI包括BMS的N-环烷基甘氨酸，EnantaPharmaceuticals的α-羟基芳基丁酰胺类；α-羟基-γ-[[(碳环-或杂环-取代的)氨基)羰基]烷酰胺衍生物；Merck的γ-羟基-2-(氟烷基氨基羰基)-1-哌嗪戊酰胺类；Pfzer的二氢吡喃酮衍生物和α-和β-氨基酸羟乙基氨基磺酰胺类；和Procyon的N-氨基酸取代的L-赖氨酸衍生物。HIV进入靶细胞需要CD-4细胞表面受体和CCR5(M-向性毒株)和CXCR4(T-向性毒株)趋化因子共同受体。阻断病毒结合趋化因子的拮抗剂为有用的病毒感染抑制剂。Takeda将TAK-779鉴定为潜在的CCR5拮抗剂(M.Shiraishi等，J.Med.Chem.2000 43(10)：2049-2063；M.Babba等Proc.Nat.Acad Sci.USA 199996：5698-5703)和TAK-220(C.Tremblay等Antimicrob.Agents Chemother.2005 49(8)：3483-3485)。WO0039125(D.R.Armour等)和WO0190106(M.Perros等)披露了为强效和选择性CCR5拮抗剂的杂环化合物。Pfizer将Miraviroc(UK-427，857；MVC)推进至III期临床试验并且表现出对HIV-1分离物和实验室毒株的活性(P.Dorr等，Antimicrob.Agents Chemother.2005 49(11)：4721-4732；A.Wood和D.Armour，Prog.Med.Chem.200543：239-271；C.Watson等，Mol.Pharm.200567(4)：1268-1282；M.J.Macartney等，43^rd Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother.September 14-17，2003，Abstract H-875)。Schering将Sch-351125(SCH-C)推进至I/II期临床研究并且报告了更强效的后续化合物的进展，Vicroviroc(Sch-417690，SCH-D)进入I期研究(S.W.McCrombie等，WO00066559；B.M.Baroudy等WO00066558；A.Palani等，J.Med.Chem.200144(21)：3339-3342；J.R.Tagat等，J.Med.Chem.2001 44(21)：3343-3346；J.A.Esté，Cur.Opin.Invest.Drugs 20023(3)：379-383；J.M.Struzki等Proc.Nat.Acad Sci.USA 2001 98：12718-12723)。Merck披露了对CCR5受体具有良好亲和力和强效-HIV活性的(2S)-2-(3-氯苯基)-1-N-(甲基)-N-(苯基磺酰基)氨基]-4-[螺(2，3-二氢苯并噻吩-3，4′-哌啶-1′-基)丁烷S-氧化物(1)和相关衍生物的制备(P.E.Finke等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，200111：265-270；P.E.Finke等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 11：2469-2475；P.E.Finke等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 11：2475-2479；J.J.Hale等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 11：2741-22745；D.Kim等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，200111：3099-3102)C.L.Lynch等Org Lett.20035：2473-2475；R.S.Veazey等J.Exp.Med.2003198：1551-1562。在Kumamoto University启动的计划中鉴定了GSK-873140(ONO-4128，E-913，AK-602)(K.Maeda等J.Biol.Chem.2001 276：35194-35200；H.Nakata等J.Virol.200579(4)：2087-2096)并且推进至临床试验。在WO00/166525；WO00/187839；WO02/076948；WO02/076948；WO02/079156，WO2002070749，WO2003080574，WO2003042178，WO2004056773，WO2004018425中Astra Zeneca披露了为CCR5拮抗剂的4-氨基哌啶化合物。在S.D.Gabriel和D.M.Rotstein的2005年8月11日公布的美国公开号US 20050176703中披露了能够防止HIV细胞进入的杂环CCR5拮抗剂。在E.K.Lee等的2006年1月19日公布的美国公开号US20060014767中披露了能够防止HIV细胞进入的杂环CCR5拮抗剂。

结合抑制剂有效阻断病毒包膜蛋白与趋化因子受体或CD40蛋白之间发生相互作用。TNX-355为结合CD4的结构域2上的构象表位的人源化IgG4单克隆抗体(L.C.Burkly等，J.Immunol.1992 149：1779-87)。TNX-355可以抑制CCR5-、CXCR4-和双向/混合型向性HIV-1毒株结合(E.Godofsky等，In Vitro Activity of the Humanized Anti-CD4 MonoclonalAntibody，TNX-355，against CCR5，CXCR4，and Dual-Tropic Isolates andSynergy with Enfuvirtide，45th Annual Interscience Conference onAntimicrobial Agents and Chemotherapy(ICAAC).12月16-19日，2005，Washington DC.Abstract#3844；D.Norris等TNX-355 in Combinationwith Optimized Background Regime(OBR)Exhibits Greater AntiviralActivity than OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients，45thAnnual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy(ICAAC).12月16-19日，2005，Washington DC.Abstract#4020)。

包括抗体、可溶性受体及其生物活性片段的大分子治疗剂已经逐步成为常规的低分子量药物的重要辅助剂(O.H.Brekke和I.Sandlie NatureReview Drug Discov.20032：52-62；A.M.Reichert Nature Biotech.200119：819-821)。具有高度特异性和亲和力的抗体可以被靶向至病毒细胞融合所必需的胞外蛋白。CD4、CCR5和CXCR4已经成为抑制病毒融合的抗体的靶标。

V.Roschke  等(Characterization of a Panel of Novel HumanMonoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5和Block HIV-1Entry，44th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents andChemotherapy(ICAAC).10月29日，2004，Washington DC.Abstract#2871)披露了结合CCR5受体和抑制表达CCR5受体的HIV进入细胞的单克隆抗体。L.Wu和C.R MacKay在2001年5月30日提交的美国顺序号US09/870,932中披露了以能够抑制细胞HIV感染的方式结合CCR5受体的单克隆抗体5C7和2D7。W.C.Olsen等(J.Virol.199973(5)：4145-4155)披露了能够抑制如下情况的单克隆抗体：(i)HIV-1细胞进入，(ii)HIV-1包膜-介导的膜融合，(iii)结合CCR5的gp120和(iv)CC-趋化因子活性。Murga等披露了抗-CCR5抗体Pro140与低分子量CCR5拮抗剂之间的协同作用(3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment，AbstractTuOa.02.06.July 24-27，2005，Rio de Janeiro，Brazil)。M.Brandt等在2006年3月31日提交的美国顺序号US11/394,439中披露了抑制HIV-1细胞进入的抗-CCR5抗体。

美国专利US5,464,933中披露了FUZEON

(T-20，DP-178，喷他夫西)。T-20和类似物T-1249为有效抑制HIV融合所需的构象改变的HIV gp41片段的类似物。T-20已经得到批准并且可购自Roche和Trimeris。将FUZEON作为连续皮下输注或注射的形式与其它类型的抗HIV药物联合施用。

可以用于HIV疗法的其它抗病毒药包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西。羟基脲(Hydroyurea)(Droxia)，即涉及T-细胞活化的酶的核糖核苷三磷酸还原酶抑制剂由NCI发现并且处于Bristol-MyersSquibb的研发中；在临床前期研究中，已经证实对去羟肌苷的活性具有协同作用并且与司他夫定一起进行了研究。Ajinomoto EP-0142268、TakedaEP-0176299和Chiron的美国专利RE 33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585和4,949,314中披露了IL-2并且作为PROLEUKIN

(阿地白介素)可购自Chiron Corp.，其为IV输注或皮下施用的冻干粉。WO96/25171中披露了IL-12并且可购自Roche和WyethPharmaceuticals。利巴韦林，即

β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺描述在美国专利US4,211,771中并且可购自ICN Pharmaceuticals。

本申请中所用的缩写包括：乙酰基(Ac)，乙酸(HOAc)，偶氮-双-异丁酰基腈(AIBN)，1-N-羟基苯并三唑(HOBt)，大气压(Atm)，高压液相色谱法(HPLC)，9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)，甲基(Me)，叔-丁氧基羰基(Boc)，乙腈(MeCN)，焦碳酸二-叔丁酯或boc酸酐(BOC₂O)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，苄基(Bn)，间-氯过苯甲酸(MCPBA)，丁基(Bu)，甲醇(MeOH)，苄基氧基羰基(cbz或Z)，熔点(mp)，羰基二咪唑(CDI)，MeSO₂-(甲磺酰基或Ms)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，质谱(ms)三氟化二乙氨基硫(DAST)，甲基叔-丁基醚(MTBE)，二亚苄基丙酮(Dba)，N-羧基酸酐(NCA)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯琥珀酰亚胺(NCS)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，1，2-二氯乙烷(DCE)，氯铬酸吡啶鎓(PCC)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，二铬酸吡啶鎓(PDC)，二氯甲烷(DCM)，丙基(Pr)，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，苯基(Ph)，偶氮二甲酸二-异-丙酯，DIAD，磅每平方英寸(psi)，二-异-丙基乙胺(DIPEA)，吡啶(pyr)，二-异-丁基铝氢化物，DIBAL-H，室温，rt或RT，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe₂Si，(TBDMS)，4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)，三乙胺(Et₃N或TEA)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，三氟甲磺酸酯或CF₃SO₂-(Tf)，二甲亚砜(DMSO)，三氟乙酸(TFA)，1，1′-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)，2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)，1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)，薄层色谱法(TLC)，乙酸乙酯(EtOAc)，四氢呋喃(THF)，乙醚(Et₂O)，三甲基甲硅烷基或Me₃Si(TMS)，乙基(Et)，对-甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)，六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)，4-Me-C₆H₄SO₂-或甲苯磺酰基(Ts)，异-丙基(i-Pr)，N-尿烷-N-羧基酸酐(UNCA)，乙醇(EtOH)。包括前缀“正(n)”、“异(i-)”、“仲(sec-)”、“叔(tert-)”和“新”的常规命名法在与烷基部分一起使用时具有其通常的含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature in OrganicChemistry，IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford.)。

可以通过如下所示和所述的例证性合成反应方案中所述的各种方法制备本发明的化合物。制备这些化合物中使用的原料和试剂一般购自商品供应商，诸如Aldrich Chemical Co.或通过本领域技术人员公知的方法制备，这些方法如参考文献中所述，诸如Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis；Wiley & Sons：New York，Volumes 1-21；R.C.LaRock，Comprehensive Organic Transformations，2^nd edition Wiley-VCH，NewYork 1999；Comprehensive Organic Synthesis，B.Trost和I.Fleming(Eds.)vol.1-9Pergamon，Oxford，1991；Comprehensive HeterocyclicChemistry，A.R.Ka Tritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，Oxford1984，vol.1-9；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，Oxford 1996，vol.1-11；和OrganicReactions，Wiley & Sons：New York，1991，Volumes 1-40。下列合成反应方案仅为某些方法的例证，通过这些方法可以合成本发明的化合物，并且可以对这些合成反应方案进行各种改变，且提示本领域技术人员参照本申请中披露的内容。

如果需要，可以使用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等分离和纯化合成反应方案中的原料和中间体。可以使用常规方法，包括物理常数和光谱数据表征这类物质。

除非另作陈述，否则本文所述的反应优选在惰性气氛中、在大气压下、在约-78℃-约150℃、更优选约0℃-约125℃、且最优选和便利地在约室(或环境)温度、例如约20℃下进行。

所描述的下列方案中的某些化合物具有宽泛的取代基；然而，本领域技术人员会立即理解R基团的性质和数量可以改变，以便提供本发明中所关注的各种化合物。方案中的通式意欲为例证性的并且不意欲意指由待批权利要求所定义的本发明范围的限制。此外，反应条件为示例性的并且可选择的条件为众所周知的。下列实施例中的反应顺序并非意味着限定如权利要求中所述的本发明的范围。

本领域中存在大批教导制备取代的嘧啶类的参考文献。读者可以参照：(a)D.J.Brown；Pyrimidines and their Benzo Derivatives.InComprehensive Heterocyclic Chemistry，1^st Edition；A.R.Katritzky和C.W.Rees，Eds.；Pergamon Press：Oxford，1984，vol.3，pp.106-141及其中的参考文献，(b)K.Undheim和T.Benneche：Pyrimidines and their BenzoDerivatives.In Comprehensive Heterocyclic Chemistry，2^nd Edition；A.R.Katritzky，C.W.Rees和E.F.V.Scriver，Eds.；Pergamon Press：Oxford，1996，vol.6，pp.195-221及其中的参考文献，(c)D.J.Brown；The Pyrimidines.：The Chemistry of Heterocyclic Compounds；A.Weissberger，Ed.；Wiley Interscience，New York，1962，vol 52，pp.49-238及其中的参考文献。

由2，4-二氯嘧啶或5-溴-2，4-二氯-嘧啶(途径A1)制备(方案A)表1中举例说明的(1-苄基-哌啶-4-基)-(4-苯氧基-嘧啶-2-基)-胺类衍生物。由烷氧基和芳基氧基亲核体亲核二取代2-和4和/或6-卤素-取代的嘧啶类易于发生，但在嘧啶环的其它位置上存在强的电子释放取代基除外。金属芳基氧化物易于与4-或6-卤素取代基而非2-卤素取代基反应(T.J.Delia和A.Nagarajan，J.Heterocyclic Chem.199835：269-273)。因此，苯酚与10a的反应得到醚10b，随后12二取代2-氯取代基得到14a。用弱酸处理进行脱保护得到14b，14b用任选取代的苄基卤使其在哌啶氮上烷基化得到表1的化合物。或者，可以由2-甲硫基-4-氯嘧啶(26a，途径A2)制备所述的化合物。

方案A

用苯酚取代嘧啶上的氯取代基在有碱存在下方便地进行。这类碱为，例如，碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，诸如Na₂CO₃、K₂CO₃、CaCO₃、Cs₂CO₃、NaOH或KOH或有机胺碱，诸如吡啶、2，6-卢剔啶、可力丁、TEA、NMM、DBU或DBN。或者，碱金属氢化物，诸如NaH或KH或碱金属酰胺，诸如NaNH₂、KNH₂、LiN(SiMe₃)₂可以用于产生碱金属醇盐。该反应便利地在惰性溶剂诸如醚溶剂，例如THF、DME或二噁烷，芳香烃溶剂，例如甲苯或极性非质子溶剂，诸如DMF、NMP或DMSO中进行。该反应便利地在10-120℃温度范围内进行。随后二取代2-氯取代基便利地在有纯胺12存在下和升高的温度下进行。

Boc保护基在酸性条件不稳定并且可以通过用在溶剂，如DCM、二噁烷或THF中的TFA或HCl，优选在RT下进行处理除去它(参见ProtectiveGroups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，3^rdEdition，1999，Wiley-Interscience)。

通过用烷基化试剂Ar²CH₂Z¹，其中Ar²为任选取代的苯基或任选取代的杂芳基部分，Z¹为离去基，诸如卤素、甲磺酸酯、苯磺酰基氧基或甲苯磺酸酯，任选在有碱和/或相转移催化剂，诸如18-冠-6存在下处理胺或胺的金属盐(即脱质子化形式)使哌啶氮烷基化(方案A，步骤4a)。该反应一般可以在有碱，诸如TEA、DIPEA、DBU或无机碱，诸如Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃或Cs₂CO₃存在下和溶剂，诸如MeCN、DMF、DMSO、1，4-二噁烷、THF或甲苯中进行。或者，可以在合适的溶剂，诸如THF、DMF或1，4-二噁烷中使用胺的金属盐(即脱质子化形式)。式16的化合物还通过使用任选取代的苄醇的Mitsunobu反应(D.L.Hughes，The MitsunobuReaction：Organic Reactions，Volume 42，1992，John Wiley & Sons，NewYork；pp.335-656)而得到，所述任选取代的苄醇被膦，诸如三丁膦((n-Bu)₃P)、三苯膦(Ph₃P)等和重氮-化合物，如二乙基-重氮二甲酸酯(DEAD)、二异丙基-重氮二甲酸酯(DIAD)或二-叔丁基-重氮二甲酸酯在非质子溶剂，诸如THF、甲苯、DCM等的混合物中被活化。对所用溶剂的性质没有具体限制，只要它不对反应或涉及的试剂具有不良影响，并且它至少可以部分溶解试剂。该反应可以在环境温度-所用溶剂的回流温度的温度范围内进行。

还可以使用14b对(杂)芳基醛进行还原氨基化引入苄基取代基(方案A，步骤4b)。还原氨基化任选通过在有复合金属氢化物还原剂，诸如NaBH₄、LiBH₄、NaB(CN)H₃、Zn(BH₄)₂、NaB(OAc)₃H或硼烷/吡啶复合物存在下，便利地在pH 1-7下合并胺和羰化合物或在有氢化催化剂存在下，例如在Pd/C存在下，在1-5巴的氢气压力下，优选在20℃-所用溶剂沸腾温度下使用氢进行。任选加入脱水剂，诸如分子筛或Ti(IV)(O-i-Pr)₄以便有利于在环境温度下形成中间体亚胺。另外有利的是在反应过程中用在反应后通过常规方法再次裂解的常用保护基保护可能的反应基团。已经综述了还原氨基化方法：R.M.Hutchings和M.K.Hutchings Reduction of C＝N to CHNH by Metal Hydrides in ComprehensiveOrganic Synthesis col.8，I.Fleming(Ed)Pergamon，Oxford 1991pp.47-54。

如果N-芳烷基-4-氨基-哌啶(例如4-氨基-N-苄基哌啶，CASRN50541-93-0)或N-杂芳烷基-4-氨基-哌啶为商购的或由选择性保护的前体，诸如4-(叔-丁氧基羰基氨基)哌啶(CASRN 73874-95-0)制备，那么可以在单一步骤中引入完全明确的哌啶基侧链(方案A，步骤4c)。

本发明的化合物可以在嘧啶环的5-位上被溴和6位上被氨基取代基取代(表II)。4-氨基-6-氯-2-(甲硫基)-嘧啶(18a，CAS Reg No.1005-38-5，D.L.Anderson等，美国公开号US2005/0288502)为氨基取代的化合物的便利前体。供电子氨基取代基减弱了2-氯的反应性。硫代甲基取代基为比导致在4-位上选择性引入芳氧基部分的2-氯取代基弱的离去基。在引入4-芳基氧基取代基后，氧化硫代甲基得到高度不稳定的甲磺酰基，如方案B中所示用4-氨基-哌啶部分进行选择性替换。

方案B

对砜的氧化易于使用过氧酸或MoO₅.HMPA.H₂O进行(E.Vedejs等，J.Org，Chem.1978 43：188-196)。引入1-叔-丁氧羰基-4-氨基哌啶(步骤3)且随后使用NBS溴化嘧啶环(步骤4)得到24a。如上所述进行脱保护(步骤5)和哌啶氮的烷基化(步骤6)。

如方案C中所述由4-氯-2-甲硫基-嘧啶(CAS Reg No.49844-90-8，J.-P.Roduit WO2000/063184)制备N²-(1-苄基-哌啶-4-基)-N⁴-苯基-嘧啶-2，4-二胺类。反应顺序与方案A中所述的类似，但最初甲硫基部分用于在首次氨基化过程中抑制2位上的反应性(步骤1)，然后在4位上引入供电子芳基胺后活化2-位。如上所述氧化硫化物(步骤2)，用1-叔-丁氧基羰基-4-氨基哌啶二取代2甲基磺酰基(步骤3)，除去Boc基团(步骤4)并且引入任选取代的苄基部分(步骤5)，

方案C

得到34(Y²＝H)。在嘧啶环的5-位上有利引入溴的情况中，使用NBS溴化30a(步骤6)得到32a，此后进行脱保护并且引入任选取代的苄基(步骤7&8)。

方案D

由36制备含丙烯腈取代基的本发明化合物，由此36由26a如方案C中所述制备，但用4-溴-2，6-二甲基-苯基胺或4-溴-2-氯-6-甲基苯基-胺替换4-氨基-3，5-二甲基-苄腈而得到38a。使用Heck方案完成丙烯腈的偶联(方案D)。Heck反应为钯-催化的交叉偶连或链烯基、芳基、炔基或苄基卤或三氟甲磺酸酯和烯烃(R.Heck，Angew.Chem.Int.Ed.1995 33：2379；A.de Meijere和F.E.Meyer Angew.Chem.Int.Ed.199433：2379-2411；W.Cabri和I.Candiani，Acc.Chem.Res.1995 28：2-7)。该烯烃可以被供电子或吸电子基团取代。可以使用各种钯种类，包括但不限于Pd(OAc)₂和Pd₂(dba)₃。将膦配体掺入反应混合物以便增溶Pd(0)，并且还加入一定范围的碱，包括但不限于NaHCO₃、K₂CO₃、Ag₂CO₃、Cs₂CO₃。该反应一般在质子惰性溶剂中进行，不过，宽泛的溶剂极性与该反应相容。该方法通过如上所述除去Boc保护基(步骤2)和烷基化哌啶氮(步骤3)完成。

本发明的化合物还可以包含任选取代的1-苯基-或1-杂芳基-哌啶-4-基胺取代基以替代1-苄基-哌啶-4-基胺(表IV和V)。芳基或杂芳基取代基一般在引入嘧啶核上前被引入哌啶环上。可以通过两种方法制备1-苯基-哌啶-4-基胺类。带有负电性的取代基的氟芳族化合物(40，R＝吸电子基团)进行被哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯的直接S_NAr取代(方法A，方案E)。氟取代基一般明显比其它卤素取代基更不稳定。尽管强的亲核体，如水和氢氧化物难以替换氟化物，但是弱的亲核体，如酚类、咪唑类、胺类、硫醇类和某些酰胺类甚至在室温下也发生适度的替换(D.Boger等，Biorg.Med.Chem.Lett.2000 10：1471-75；F.Terrier Nucleophilic AromaticDisplacement：The Influence of the Nitro Group VCH Publishers，NewYork，NY 1991)。除去保护基(步骤3)得到必需的1-苯基-哌啶-4-基胺44b。或者，用Cu(I)盐催化非活化取代基取代的碘-或氯苯化合物的替换(方法B，方案E)(J.Lindley，Tetrahedron 1984 40：1433-1456；J.Hassan等，Chem.Rev.2002 102：1359；D.Ma等，J.Org.Chem.200570：5164-5173)。

方案E

使用与方案A和C对相应表IV和V中的苄基衍生物举例说明的那些类似的反应顺序将1-(杂)芳基-哌啶-4-基胺引入嘧啶。因此，由10b制备4-芳基氧基化合物或由28制备4-芳基胺类。通过用丙烯腈在Heck偶连条件下处理50a引入丙烯腈侧链。

方案F

可以将本发明的化合物和载体配制成各种口服施用剂型。口服施用可以为片剂、包衣片、锭剂、硬和软胶囊、溶液、乳剂、糖浆剂或混悬液形式。本发明的化合物在通过其它施用途径施用时为有效的，包括连续(静脉内滴注)肠胃外、肌内、静脉内和栓剂施用等施用途径。优选的施用方式一般为使用便利的每日给药方案口服，该给药方案可以根据病患的程度和患者对活性组分的反应进行调整。

可以将本发明的化合物或多种化合物及其药学上可利用的盐与一种或多种常用赋形剂、载体或稀释剂放入药物组合物形式和单位剂量中。药物组合物和单位剂型包含常规比例的常用组分，具有或不具有额外的活性化合物或成分，并且单位剂型可以包含任意合适的有效量的与指定使用的每日剂量范围相当的活性组分。药物组合物可以作为如下形式使用：固体，诸如片剂或填充胶囊，半固体，粉末，缓释制剂，或液体，诸如溶液，混悬液，乳剂，酏剂或口服使用的填充胶囊；或用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或用于肠胃外使用的无菌可注射溶液形式。典型的制剂包含约5％-约95％的活性化合物或多种化合物(w/w)。本文所用的术语″制剂″或″剂型”用以包括活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域技术人员可以理解活性组分可以以不同制剂形式存在，这取决于靶器官或组织和所需的剂量和药物动力学参数。

本文所用的术语“赋形剂”意指用于制备药物组合物的化合物，它一般为安全的、无毒性的、且既非生物上又非其它方面不适宜的，并且包括兽用和人药应用可接受的赋形剂。本文所用的术语“赋形剂”包括一种和一种以上这类赋形剂。

术语化合物的“药学上可接受的盐”意指药学上可接受的并且具有母体化合物药理学活性的化合物。这类盐包括：(1)与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成盐；或(2)在存在于母体化合物上的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代时形成的盐；或与有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等的配位化合物。N-酰基磺酰胺类具有可以被吸引而与有机或无机阳离子成盐的酸性质子。

优选的药学上可接受的盐为由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。应理解所有涉及的药学上可接受的盐包括如本文所定义的相同酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶型(多晶型物)。

固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以为一种或多种物质，它们还可以起稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的作用。在粉末中，载体一般为和活性成分细粉混合的固体细粉。在片剂中，一般将活性成分与具有必要粘合能力的载体以适当比例混合并且压制成所需形状和大小。合适的载体包括，但不限于硬脂酸镁碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。固体形式的制剂除包含活性成分外还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

液体制剂也适合于口服施用，包括液体制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液和水混悬液。它们包括固体形式的制剂，指定在使用前被转化成液体形式的制剂。可以在溶液中，例如，在含水丙二醇溶液中制备乳剂，或其可以包含乳化剂，诸如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。可以通过将活性成分溶于水并且加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂制备水溶液。可以通过将活性成分细粉与粘性物质，诸如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂分散于水中制备含水混悬液。

可以配制用于肠胃外施用(例如通过注射，例如快速浓注或连续输注)的本发明化合物，并且可以制成在安瓿、预装填注射器、小体积输液或含附加的防腐剂的多剂量容器中的单位剂型。组合物可以采取诸如在油或含水媒介物中的混悬液、溶液或乳剂这类形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)、和可注射有机酯类(例如油酸乙酯)，并且可以包含配制剂，诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性组分可以为通过对无菌固体进行无菌分离或在使用前从用合适的媒介物，例如无菌无热原水溶解的溶液冻干获得的粉末形式。

可以将本发明的化合物配制成对表皮局部施用，如软膏、霜剂或洗剂，或透皮贴剂。例如，可以使用水性或油性基质，添加适当的增稠剂和/或胶凝剂配制软膏和霜剂。可以使用水性或油性基质配制洗剂，并且其一般还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合于口腔中局部施用的制剂包括包含在矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性剂的锭剂；包含在惰性基质、诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性组分的软锭剂；和包含在合适的液体载体中的活性组分的漱口剂。

可以将本发明的化合物配制成用于施用的栓剂。首先熔化低熔点蜡，诸如脂肪酸甘油酯类或可可脂的混合物，并且例如，通过搅拌均匀分散活性成分。然后将熔化的均匀混合物倾入便利大小的塑模，使其冷却并且固化。

可以为阴道施用配制本发明的化合物。本领域中已知除活性组分外还包含这类载体的阴道环、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂为合适的。

可以为鼻部施用配制本发明的化合物。通过常规方式，例如使用滴管、吸量管或喷雾器将溶液或混悬液直接应用于鼻腔。可以单或多剂量形式提供制剂。在后一种滴管或吸量管的情况中，可以由患者施用适当预定体积的溶液或混悬液的进行。就喷雾器而言，例如可以通过计量雾化喷雾泵实现。

可以为气雾剂施用、特别是呼吸道且包括鼻内施用配制本发明的化合物。化合物一般具有例如约五(5)微米或五微米以下数量级的小粒度。可以通过本领域公知的方式，例如通过微粉化获得这样的粒度。将活性组分制成具有适当抛射剂的加压药包，所述的抛射剂诸如含氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可以便利地包含表面活性剂，诸如卵磷脂。药物的剂量可以受计量阀控制。或者，可以将活性组分以干粉的形式提供，例如化合物在合适的粉末基质诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物诸如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。该粉末载体在鼻腔中形成凝胶。可以将粉末组合物制成单位剂型，例如胶囊或药筒，例如明胶或泡罩包，可以通过吸入器从其中施用粉末。

如果需要，可以使用适合于活性组分的持续或受控释放施用的肠溶衣制备制剂。例如，可以将本发明的化合物配制成透皮或皮下递药装置。这些递送系统在化合物持续释放为必需时和患者对治疗方案的依从性为关键时是有利的。透皮递送系统中的化合物通常附着在皮肤粘合固体支持物上。还可以将关注的化合物与透皮促进剂，例如氮酮(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮)合并。通过手术或注射将持续释放递送系统经皮下插入皮下层。皮下植入物将化合物包囊在脂溶性膜，例如硅橡胶或生物可降解聚合物，例如聚乳酸中。

合适的制剂与药用载体、稀释剂和赋形剂描述在Remington：TheScience and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，MackPublishing Company，19th edition，Easton，Pennsylvania中。熟练的制药科技人员可以在本说明书的教导内改变制剂，以便提供大量用于特定施用途径的制剂，但不会使本发明的组合物不稳定或危害其治疗活性。

例如，易于通过充分属于本领域技术人员范围内的微小的改变(盐制剂、酯化等)改变本发明的化合物以便赋予它们更溶于水或其它媒介物。充分属于本领域技术人员范围内的还可以是改变施用途径和具体化合物的剂量方案，以便控制本发明化合物的药代动力学，从而对患者而言达到最大的有益作用。

本文所用的术语″治疗有效量的″意指减轻个体疾病症状的用量。可以通过测定病毒载量(RNA)或监测T-细胞水平监测HIV感染状态。在每种具体情况中将剂量调整至个体要求。该剂量可以在宽限内改变，这取决于许多因素，诸如所治疗的疾病严重性，患者的年龄和一般健康情况，治疗患者使用的其它药物，施用途径和形式以及涉及的医务人员的偏好和经验。就口服施用而言，约0.01-约100mg/kg体重的每日剂量在单一疗法和/或联合疗法中应为合适的。优选的每日剂量约为0.1-约500mg/kg体重，更优选0.1-约100mg/kg体重且最优选1.0-约10mg/kg体重/天。因此，就对70kg的人施用而言，剂量范围可以在约7mg-0.7g/天。可以将每日剂量作为单剂量或分次剂量施用，一般为1-5次剂量/天。一般而言，最初使用低于化合物最佳剂量的较小剂量治疗。此后，通过小增量增加剂量，直到达到个体患者的最佳效果。在治疗本文所述疾病中的本领域技术人员能够不经过度实验并且依赖于个人的知识、经验和本申请披露的内容确定本发明化合物对指定疾病和患者的治疗有效量。

在本发明的实施方案中，可以将活性化合物或盐与另一种抗病毒药联合施用，诸如核苷逆转录酶抑制剂，另一种非-核苷逆转录酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂。当与另一种抗病毒药联合施用活性化合物或其衍生物或盐时，活性比母体化合物增加。当使用联合疗法治疗时，这类施用可以为同时的或就核苷衍生物而言可以依次施用。本文所用的″同时施用″因此包括同时或在不同时间施用所述的活性剂。可以施用包含两种或多种活性组分的单一制剂或通过基本上同时施用具有的单一活性剂的两种或多种剂型同时施用两种或多种活性剂。

可以理解本文涉及的治疗扩展至预防和治疗现存病症，并且动物的治疗包括人和其它动物的治疗。此外，本文所用的HIV感染的治疗还包括治疗或预防与HIV感染相关或由其介导的疾病或病症或其临床症状。

药物制剂优选为单位剂型。在这类剂型中，将制剂再分成包含适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以为包装制剂，该包装包含分散量的制剂，诸如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以为胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂自身，或可以为适当数量的任意在包装形式中的这些。

提供下列实施例和制备能够使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限定本发明的范围，而仅是其例证性的和有代表性的。

实施例1

4-[2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-5-溴-嘧啶-4-基氧基]-3，5-二甲基-苄腈(I-2)

在NMP(30mL)中合并1-苄基-哌啶-4-基胺(0.5mL，2.5mmole，CASRN 50541-93-0)、DIPEA(2.8mL，16mmol)和4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基苄腈(52，0.54g，1.6mmol)并且在100℃下温热3h。冷却粗品反应混合物，倾入水和盐水中。过滤所得白色固体，用水洗涤并且在真空中干燥。从EtOAc/己烷中重结晶而得到620mg的I-2，其为白色固体：H-NMR(DMSO)：8.29(s，1H)，7.58(s，2H)，7.26(m，5H，苯基)，6.98(br.d，1H，NH)，3.40(s，2H)，2.68(m，2H)，2.13(s，6H)，2.03(m 2H)，1.81(m 2H)，1.38(m，2H)；mp 158.0-159.8℃；ms(ESI)M＝492，494。

类似地制备4-[2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-3，5-二甲基-苄腈(I-1)，但用4-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基-苄腈(68a)替代52。

类似地制备4-[5-溴-2-(1-苯基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-3，5-二甲基-苄腈(IV-1)，但用1-苯基-哌啶-4-基胺(CASRN 63921-23-3)替代54。

实施例2

N-(3-{4-[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-乙酰胺(I-13)

在含有1滴HOAc的MeOH(0.3mL)中合并4-[5-溴-2-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-基氧基]-3，5-二甲基-苄腈(56，17mg，0.042mmol)和N-(3-甲酰基-苯基)-乙酰胺(8.2mg，0.05mmol)。向所得溶液中加入PL-氰基硼氢化物树脂(42mg，0.8mmol)在0.2mL DCM中的淤浆。在RT搅拌24h后，过滤出树脂并且用DCM洗涤3次。在真空中浓缩合并的滤液和洗涤液并且通过反相HPLC纯化所得残留物(10-90％MeCN：0.1％TFA水溶液缓冲梯度)而得到18.6mg的I-13，为TFA盐：M+H＝549，551。

按照类似方式制备下列化合物，但用圆括号中的醛替换N-(3-甲酰基-苯基)-乙酰胺：I-4(4-甲酰基-苯甲酸)，I-5(吡啶-4-醛)，I-6(噻吩-2-醛)，I-7(噻吩-3-醛)，I-8(噻唑-2-醛)，I-9(4-甲酰基-苄腈)，I-10(N-(4-甲酰基-苯基)-乙酰胺)，I-11(吡咯-2-醛)，I-12(3H-咪唑-4-醛)，I-14(3-氟-苯甲醛)和I-15(3-硝基苯甲醛)。

实施例3

4-{2-[1-(4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈(I-3)

将58(100mg，0.31mmole)、DIPEA(0.55mL，3.1mmol)和1-溴甲基-4-甲磺酰基-苯(120mg，0.48mmol)在NMP(8mL)中的混合物在100℃下温热3h。使该反应混合物分配入3∶2EtOAc/己烷，在真空中浓缩并且通过SiO₂色谱法纯化，使用1∶50∶50的TEA/丙酮/己烷洗脱而得到98mg的I-3，为黄褐色固体：H-NMR(DMSO)：8.13(d，1H)，7.87(d，2H)，7.51(d，2H)，7.37(s，2H)，6.12(d，1H)，4.85(br.d，1H，NH)，3.54(s，2H)，3.03(s，3H)，2.71(m，2H)，2.13(s，6H)，2.03(m 2H)，1.83(m，2H)，1.49(m，2H)；ms(ESI)M＝491。

实施例4

4-{5-溴-2-[1-(4-甲磺酰基苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈(I-16)

在0.5mL DMF中合并4-[5-溴-2-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-基氧基]-3，5-二甲基-苄腈(20mg，0.050mmol)、DIPEA(0.025mL)和59(14mg，0.055mmol)并且在25℃下搅拌24h。通过反相HPLC纯化(10-90％MeCN/0.1％TFA含水缓冲液梯度)得到24.4mg的I-16，为TFA盐：M+H＝570，572。

类似地制备下列的化合物，但用圆括号内的苄基溴替代59：I-17(4-溴甲基-2-氯-1-甲磺酰基-苯)，I-18(4-溴甲基-1-硝基-苯)，I-19(2-溴甲基-苄腈)，I-20(3-溴甲基-苄腈)，I-21(4-溴甲基-3-氯-苯磺酰胺)和I-22(4-溴甲基-3-氯-苯甲酸甲酯与56缩合并且用在THF中的LiOH水溶液水解酯)，I-54(4-溴甲基-嘧啶)。

类似地制备I-53，但用3-氯-5-甲基-4-[2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苄腈替代56并且用4-溴甲基-3-氯-苯甲酰胺替代59。

类似地制备I-51、I-59和I-60，但用4-[5-溴-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-3-氯-5-甲基-苄腈替代56并且分别用1-溴甲基-2-氯-4-甲磺酰基-苯、4-溴甲基-3-氯-苯甲酰胺和4-溴甲基-3-氯-苯磺酰胺替代59。

实施例5

3-氯-4-{2-[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-5-甲基-苄腈(I-48)

步骤1-将NBS(100mmol)加入到60a(100mmol)在HOAc(200mL)中的混合物中，并且将该混合物在RT下搅拌过夜。除去HOAc并且用EtOAc稀释残留物并且用饱和Na₂CO₃洗涤。干燥合并的有机相(Na₂SO₄)，过滤并且蒸发而得到60b，为白色固体，将其不经进一步纯化而使用。

步骤2-如G.D.Diana和T.J.Nitz在美国专利US5,464,848中所述的那样制备3-氯-4-羟基-5-甲基-苄腈(60c)。

步骤3-向60c(6.9mmol)在NMP(10mL)中的溶液中分部分加入NaH(7.3mmol)，并且将该混合物在RT下搅拌30min。向所得溶液中加入26a(7.3mmol)，并且将该反应混合物在140℃和微波中搅拌3h。冷却该反应混合物并且使其分配在水与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的提取物，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且蒸发而得到62a，将其不经纯化用于下一步。

步骤4-将MCPBA(6mmol)分部分加入到冷却至0℃的62a(6.9mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。在将该反应混合物温热至RT后搅拌3h。用NaHSO₃使该反应混合物停止反应，用DCM稀释并且用饱和Na₂CO₃、水和盐水洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并且蒸发溶剂。通过SiO₂柱色谱法纯化残留物，使用EtOAc/己烷(2∶1)洗脱而得到1.8g的中间体62b(2步83％)。

步骤5-将62b(3.8mmol)和12(4.2mmol)在NMP(10mL)中的混合物在120℃下搅拌2h。浓缩该反应混合物并且通过制备型HPLC纯化，使用MeCN/H₂O洗脱而得到0.600g(36％)的64a，为白色固体。

步骤6-在RT下将三氟乙酸(0.5mL)加入到64a(0.47mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将该混合物在RT下搅拌过夜。除去溶剂而得到0.400g(100％)的64b，将其不经进一步纯化而使用。

步骤7-将64b(0.175mmol)、66(0.175mmol，CASRN 180200-86-6)和TEA(0.2mL)在NMP(1mL)中的混合物在RT下搅拌2h。通过制备型HPLC纯化该反应混合物，使用MeCN/H₂O洗脱而得到0.078g(82％)的I-48，为白色固体。

类似地制备I-26，但在步骤3中，用3，5-二甲基-4-羟基-苄腈(CASRN4198-90-7)替代60c，并且在步骤7中，用4-溴甲基-3-氯苯甲酰胺(通过NBS溴化3-氯-4-甲基-苯甲酰胺而制备，CASRN 24377-95-5)替代1-溴甲基-2-氯-4-甲磺酰基-苯。

类似地制备I-27，但在步骤3中，用3，5-二甲基-4-羟基-苄腈(70，CASRN4198-90-7)替代60c。

类似地制备I-29，但在步骤3中，用70替代60c，并且在步骤7中，用4-溴甲基-3-氯-苄腈替代1-溴甲基-2-氯-4-甲磺酰基-苯。

实施例6

3-氯-4-{4-[4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-苯磺酰胺(I-23)

步骤1-在RT下将氢化钠(1mmol，在油中60％)分部分加入到70在THF中的溶液中。将所得溶液搅拌10min，然后加入2，4-二氯嘧啶(1mmol，CAS Reg No.3934-20-1)。将该反应混合物在RT下搅拌6h。在反应完成后，在真空中除去溶剂而得到0.230g(88.8％)的68b，将其直接用于下一步。

步骤2-将68b(1mmol)和12(1mmol)的混合物在150℃下熔化2h。冷却该反应混合物并且通过SiO₂色谱法纯化，使用EtOAc/己烷(1∶2)洗脱而得到0.210g(49.6％)的72a。

步骤3-向72a(1mmol)在DCM中的溶液中加入TFA(1mL)，将所得溶液在RT下搅拌5h。在反应完成后，在真空中除去溶剂而得到0.460g(100％)的72b的TFA盐，为黄色油状物，将其不经纯化用于下一步。

步骤4-向72b(0.2mmol)在MeCN中的溶液中加入TEA(0.3mmol)和73(0.2mmol)并且将所得混合物在RT下搅拌6h。在反应完成后，蒸发溶剂并且通过使用30x 100mm C18ORB柱的制备型HPLC纯化残留物，使用MeCN/H₂O洗脱而得到0.023g(22％)的I-23。

4-溴甲基-3-氯-苯磺酰胺(73)的制备

通过NBS/AIBN为媒的3-氯-4-甲基-苯磺酰胺(CASRN 51893-27-6，R.Wigwag等，美国公开号US20050282793)的溴化制备标题化合物。

实施例7

3-氯-4-{4-[4-(2-氯-4-氰基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-苯磺酰胺(I-25)

步骤1-在RT下将氢化钠(1mmol，60％在油中)分部分加入到74(1mmol)在NMP中的溶液中。将所得溶液搅拌5min，然后加入26a(1mmol)。将该反应混合物在150℃下和微波中搅拌30min。在反应完成后，加入EtOAc和H₂O并且用EtOAc萃取水相。干燥有机萃取物(Na₂SO₄)，过滤并且蒸发溶剂而得到0.234g(84.4％)的76a，将其不经纯化用于下-步。

步骤2-向76a(1mmol)在DCM中的溶液中加入MCPBA(4mmol)并且将所得混合物在RT下搅拌4h。在反应完成后，用饱和NaHSO₃和饱和NaHCO₃溶液依次洗涤该反应混合物。干燥有机相(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩，得到0.304g(98％)的76b。

步骤3-向76b(1mmol)在NMP中的溶液中加入12(1mmol)并且将所得混合物在150℃下搅拌30min。在反应完成后，通过SiO₂柱色谱法纯化所得78和由来自4-位上取代的副产物79的混合物，使用EtOAc/己烷(1∶2)洗脱而得到0.107g(24.5％)的78。

步骤4-向78(0.2mmol)在DCM中的溶液中加入TFA(1mL)并且将所得溶液在RT下搅拌5h。在反应完成后，在真空中浓缩溶剂而得到0.098g(100％)的黄色油状物，将其不经纯化直接用于下一步。

步骤5-向来自步骤4的仲胺(0.1mmol)在MeCN中的溶液中加入Et₃N(0.3mmol)和73并且将该反应在RT下搅拌3h。蒸发溶剂并且通过使用30x 100mm C18ODB柱的制备型HPLC纯化残留物，使用MeCN/H₂O洗脱而得到0.006g(11％)的I-25。

实施例8

3-氯-4-{(1R，5S)-3-[4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基甲基}-苯甲酰胺(I-46)

通过D.Marquess等在WO2005/080389中披露的方法制备3-氨基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯80。

4-溴甲基-3-氯-苯甲酰胺(84)的制备

将3-氯-4-甲基-苯甲酰胺(388mg，2.288mmol，CASRN 24377-95-5))、NBS(456mg，2.564mmol)和AIBN(100mg)在CCl₄(20mL)中的混合物在回流状态下加热4h，此时TLC分析显示反应完成。在真空中浓缩该反应混合物而得到0.426g(75％)，将其不经纯化用于下一步。

步骤1-将70(10mmol)、68a(10mmol)和K₂CO₃(15mmol)在DMF(20mL)中的混合物在RT下搅拌6h。将该混合物倾入水(50mL)并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且蒸发。将含68b的残留物不经纯化用于下一步。

步骤2-将68b(2mmol)和80(2mmol)在n-BuOH中的混合物在160℃下和密封试管内加热6h。在通过TLC检测无原料物质时，将该反应冷却至RT并且在真空中浓缩。将粗产物82a不经进一步纯化用于下一步。

步骤3-在RT下将TFA(2mL)加入到82a(1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将该混合物在RT下搅拌过夜并且蒸发溶剂而得到0.349g(100％)的82b。

步骤4-将82b(1m mol)，84(1mmol)和TEA(0.1mL)在MeCN(2mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。通过使用30x 100mm C18ODB柱的制备型HPLC纯化该反应混合物，使用MeCN/H₂O洗脱而得到0.0424g(82％)的I-46。

类似地制备I-47，但在步骤4中，用4-溴甲基-3-氯-苯磺酰胺替代4-溴甲基-3-氯苯甲酰胺。

类似地制备I-49、I-50和I-56，但在步骤1中，用5-溴-2，4-二氯-嘧啶替代68a，并且在制备I-49和I-56的步骤4中，分别用1-溴甲基-2-氯-4-甲磺酰基-苯和苄基溴替代4-溴甲基-3-氯苯甲酰胺。

实施例9

4-{2-[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈(I-55)

步骤1-将84(20mg，0.922mmol，CASRN 3932-97-6)、70(176mg，1.2mmol)、K₂CO₃(1.27g，9.22mmol)在DMF(20mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。将该反应混合物倾入H₂O(20mL)并且用EtOAc(3x 10mL)萃取。干燥合并的有机萃取物(Na₂SO₄)，过滤并且在真空中浓缩而得到0.2387g(79％)的86。

步骤2-将86(200mg，0.61mmol)和12(147mg，0.73mmol)的混合物加热至150℃下过夜。通过使用30x 100mm C18ODB柱的制备型HPLC纯化该反应混合物，使用MeCN/H₂O洗脱而得到0.182g(61％)的88a，为白色固体。

步骤3-在RT下将TFA(2mL)加入到88a(0.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中并且搅拌过夜。除去溶剂而得到0.0392g(100％)的88b，将其不经进一步纯化而使用。

步骤4-将88b(0.1mmol)、66(0.1mmol)和TEA(0.1mL)在MeCN(2mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。通过使用30x 100mm C18ODB柱的制备型HPLC纯化该反应混合物，使用MeCN/H₂O洗脱而得到0.0487g(82％)的I-55。

实施例10

4-{2-[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈(I-57)

步骤1-将90(500mg，2.99mmol，CASRN 2927-71-1)、70(485mg，3.3mmol)和K₂CO₃(1.24g，9mmol)在DMF(20mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。将该反应混合物倾入水(20mL)并且用EtOAc(3x 10mL)萃取。干燥合并的有机萃取物(Na₂SO₄)，过滤并且在真空中浓缩而得到0.633g(76％)的92。

步骤2-将92(630mg，2.27mmol)和12(460mg，2.3mmol)的混合物加热至150℃下过夜，此时通过TLC检测无原料物质。通过使用30x 100mm C18ODB柱的制备型HPLC纯化该反应混合物，使用MeCN/H₂O洗脱而得到0.610g(61％)的94a，为白色固体。

步骤3-在RT下将TFA(2mL)加入到94a(1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将该混合物在RT下搅拌过夜并且在真空中除去溶剂而得到0.341g(100％)的94b，将其不经进一步纯化而使用。

步骤4-将94b(0.1mmol)、66(0.1mmol)和TEA(0.1mL)在MeCN(2mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。通过使用30x 100mm C18ODB柱的制备型HPLC纯化该反应混合物，使用MeCN/H₂O洗脱而得到0.035g(72％)的I-57。

类似地制备4-{5-氯-2-[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈(I-58)，但在步骤1中，用2，4，5-三氯-嘧啶(CASRN 5750-76-5)替代90。

实施例11

4-{4-[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-3-氯-苯甲酰胺(II-2)

步骤1-在RT下将氢化钠(1mmol，在油中60％)分部分加入到70在NMP中的溶液中并且将所得溶液搅拌10min。向苯酚钠溶液中加入96(1mmol)并且将所得混合物在150℃下搅拌30h。在反应完成后，使反应分配在EtOAc与H₂O之间并且用EtOAc萃取水相。干燥合并的萃取物(Na₂SO₄)，过滤并且蒸发溶剂而得到98a，为油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。

步骤2-向98a在DCM中的溶液中加入MCPBA(4mmol)，将所得混合物在RT下搅拌4h。在反应完成后，用饱和NaHSO₃和饱和NaHCO₃依次洗涤该反应混合物。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并且在真空中浓缩而得到0.123g(38.6％)的98b，将其不经进一步纯化而使用。

步骤3-熔化中间体98b(0.5mmol)和12(0.5mmol)的混合物并且在150℃下加热2h而得到0.197g(90％)的100，将其不经纯化直接用于下一步。

步骤4-向100(0.5mmol)在DCM中的溶液中分部分加入NBS(0.5mmol)。将所得混合物在RT下搅拌10min。用水使反应停止，用DCM萃取该混合物，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且在真空中除去溶剂而得到0.273g(100％)的102a，为黄色油状物，将其不经纯化直接用于下一步。

步骤5-向102a(0.5mmol)在DCM中的溶液中加入TFA(2.5mL)并且将所得溶液在RT下搅拌5h。在反应完成后，在真空中浓缩溶剂而得到0.273g(100％)的102b，为黄色油状物，将其不经纯化用于下一步。

步骤6-向102b(0.2mmol)在MeCN中的溶液中加入TEA(0.4mmol)和84(0.2mmol)，将所得混合物在RT下搅拌6h。在反应完成后，蒸发溶剂。通过使用30x 100mm C18ODB柱的制备型HPLC纯化残留物。用MeCN/H₂O洗脱残留物而得到0.021g(18.8％)的II-2。

类似地制备下列化合物，但用圆括号内的苄基溴替代84：II-1(4-溴甲基-3-氯-磺酰胺)，II-3(1-溴甲基-2-氯-4-甲磺酰基-苯)。

实施例12

3-氯-4-{4-[4-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-苯磺酰胺(III-18)

步骤1-向26a(1mmol)在IPA中的溶液中加入4-甲基-4-氨基-苄腈(104，1mmol)，然后加入浓HCl(5滴)。将该溶液在100℃下搅拌过夜。冷却该反应混合物并且过滤所得沉淀且用IPA充分洗涤而得到0.204g(80％)的106a。

步骤2-向106a(1mmol)在DCM中的溶液中加入MCPBA(4mmol)并且将所得混合物在RT下搅拌4h。在反应完成后，用饱和NaHSO₃和饱和NaHCO₃溶液依次洗涤该反应混合物。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并且蒸发而得到0.296g(100％)的106b。

步骤3-向106b(1mmol)在NMP中的溶液中加入12(1mmol)并且将所得混合物在150℃下搅拌30min。在反应完成后，通过SiO₂色谱法纯化所得混合物，使用EtOAc/己烷(1∶2)洗脱而得到0.080g(20.8％)的108。

步骤4&5-向108(0.2mmol)在DCM中的溶液中加入TFA(1mL)并且将所得溶液在RT下搅拌5h。在反应完成后，在真空中浓缩该反应混合物而得到0.0864g(100％)所需胺的TFA盐，为黄色油状物，将其溶于MeCN并且向其中加入TEA(0.5mmol)和73(0.2mmol)且将所得混合物在RT下搅拌6h。在反应完成后，蒸发溶剂并且通过使用30x 100mm C18ODB柱的制备型HPLC纯化残留物，使用MeCN/H₂O洗脱而得到0.0078g(8％)的III-18。

类似地使用圆括号内的苯胺和苄基溴制备下列化合物：III-2(4-氰基-2，6-二甲基-苯胺，73)，III-4(4-溴-2，6-二甲基-苯胺，73)，III-6(4-氰基-2，6-二甲基-苯胺，84)，III-8(4-溴-2，6-二甲基-苯胺，66)和III-13(4-氰基-2，6-二甲基-苯胺，4-溴甲基-3-氯-苯甲酸异丙酯)。通过在THF水溶液中用LiOH水解III-13制备III-14。

实施例13

4-{2-[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5-二甲基-苄腈(III-1)和4-{5-溴-2-[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5-二甲基-苄腈(III-5)

步骤1-4-氰基-2，6-二甲基苯胺的制备

将4-溴-2，6-二甲基苯胺(7.5mmol，CASRN 24596-19-8)和CuCN(37.5mmol)在NMP(10mL)中的混合物在200℃和微波照射下搅拌1h。将该混合物倾入水(50mL)和EtOAc(50mL)的混合物。过滤沉淀并且分离滤液。用EtOAc萃取水层。干燥合并的萃取物(Na₂SO₄)。在真空中除去溶剂而得到0.383g(35％)的107，为淡粉红色固体，可以将其不经纯化而使用。

步骤2-在0℃下将N₂环境中的2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸(65a，21.3mmol，CASRN 53250-83-2)加入到LiAlH₄(25.5mmol)在无水THF(50mL)中的混悬液中。将该反应混合物温至RT并且搅拌过夜。依次加入水(1mL)、NaOH 15％(1mL)和水(3mL)以便终止反应。过滤沉淀并且用EtOAc萃取滤液。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并且蒸发而得到2-氯-4-甲基磺酰基苄醇(65b)，为无色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。

步骤3-将PBr₃(40mmol)加入到65b(21.3mmol)在Et₂O(50mL)中的溶液中并且将该反应混合物在RT下搅拌4h。加入水(1mL)以便终止反应。用Et₂O稀释该混合物并且用水和盐水洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并且蒸发溶剂。通过SiO₂色谱法纯化残留物，使用EtOAc/己烷(1∶4)洗脱而得到5.25g(87％)的2-氯-4-甲基磺酰基苄基溴(66)，为白色固体。

步骤4-在160℃下和净密封试管内加热26a(2mmol)和107(2mmol)的混合物。30min后该反应混合物变成澄清溶液并且开始固化成所形成的产物。6h后，TLC显示无剩余原料物质。将含109a的粗产物不经进一步纯化用于下一步。

步骤5-在0℃下将MCPBA(6mmol)分部分加入到化合物109a(2mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。将该反应混合物温至RT并且搅拌3h。用NaHSO₃使该反应混合物停止反应，用DCM稀释并且用饱和Na₂CO₃、水和盐水依次洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)并且蒸发溶剂。通过SiO₂色谱法纯化残留物，使用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱而得到0.573g(95％)的109b。

步骤6-将109b(1.9mmol)和12(2.1mmol)在NMP(5mL)中的混合物在150℃下搅拌过夜。通过使用30x 100mm C18ODB柱的制备型HPLC纯化反应混合物，使用MeCN/H₂O洗脱而得到0.422g(63％)的111a，为白色固体。

步骤7-在RT下将TFA(1mL)加入到111a(1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将该混合物在RT下搅拌过夜并且除去溶剂而得到0.700g(100％)的111b。

步骤8-将111b(1mmol)、66(1mmol)和TEA(0.1mL)在NMP(2mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。通过使用30x 100mm C18ODB柱的制备型HPLC纯化该反应混合物，使用MeCN/H₂O洗脱而得到0.060g(80％)的III-1，为白色固体。

步骤9-将NBS(0.067mmol)加入到III-1(0.067mmol)在DCM(5mL)中的混合物中。将该混合物在RT下搅拌1h并且用水(1mL)停止反应。除去溶剂并且通过SiO₂色谱法纯化残留物，使用EtOAc/己烷(1∶2)洗脱而得到0.030g(64％)的III-5，为白色固体。

类似地使用圆括号内的苯胺和苄基溴制备下列化合物：III-7(4-氰基-2，6-二甲基-苯胺，4-溴甲基-3-氯-苯酰胺)，III-11(4-氰基-2，6-二甲基-苯胺，4-溴甲基-3-氯-吡啶)和III-15(2-氯-4-氰基-6-甲基-苯胺，1-溴甲基-2-氯-4-甲磺酰基-苯)。

类似地制备III-17，但在步骤8中，用4-溴甲基-3-氯-苯甲酸异-丙酯替代66，并且在步骤9后在THF水溶液中用LiOH水解甲酯。

实施例14

4-{2-[(1R，5S)-8-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5-二甲基-苄腈(III-12)

步骤1-将化合物109b(1.9mmol)和80(2mmol)在NMP(5mL)中的混合物在150℃下搅拌过夜。通过使用30x 100mm C18 ODB柱的制备型HPLC纯化粗反应混合物，使用MeCN/H₂O洗脱而得到0.502g(56％)的120a，为白色固体。

步骤2-在RT下将TFA(2mL)加入到化合物120a(1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中并且搅拌过夜。在真空中除去挥发性物质而得到0.709g(100％)的120b，将其不经额外的纯化而使用。

步骤3-将120b(0.1mmol)、66(0.1mmol)和TEA(0.1mL)在MeCN(2mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。蒸发溶剂并且通过使用30x 100mmC18ODB柱的制备型HPLC纯化产物，使用MeCN/H₂O洗脱而得到0.042g(76％)的III-12。

实施例15

(E)-3-(4-{2-[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5-二甲基-苯基)-丙烯腈(III-9)

与108(实施例13)类似地制备原料物质，但在步骤4中用4-溴-2，6-二甲基-苯胺替代4-氰基-2，6-二甲基-苯胺。

步骤1-将112(4.18mmol)、Pd(0)(OAc)₂(0.836mmol)、三-邻-甲苯基膦(4.18mmol)、丙烯腈(16.7mmol)和TEA(16.7mmol)在MeCN(20mL)中的混合物在140℃下和密封试管内搅拌48h。冷却该混合物，过滤并且在真空中浓缩。通过SiO₂色谱法纯化残留物，使用EtOAc/己烷(1∶3)洗脱而得到0.560g(30％)114a，为白色固体。

步骤2-在RT下将TFA(1mL)加入到114a(1.25mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将该混合物在RT下搅拌过夜。除去溶剂而得到0.920g(100％)的114b。

步骤3-将114b(0.2mmol)、66(0.2mmol)和TEA(1mL)在NMP(2mL)中的混合物在RT下搅拌2h。浓缩该反应混合物并且通过使用30x 100mm C18ODB柱的制备型HPLC纯化，使用MeCN/H₂O洗脱而得到0.080g(72％)的III-9，为白色固体。

类似地制备III-10，但在步骤3中，用4-溴甲基-3-氯-苯甲酰胺(84)替代66。

通过如实施例13步骤9中所述的NBS处理III-9制备III-16。

实施例16

3-{4-[4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺(IV-4)

步骤1(方法A)-将3-氟苄腈(24.8mmol)、116(37.2mmol，CASRN73870-95-0)和K₂CO₃(49.6mmol)在DMSO(21mL)中的混合物在140℃下搅拌过夜。使冷却的混合物分配在水与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且在真空中浓缩。通过SiO₂色谱法纯化残留物，使用EtOAc/己烷(1∶3)洗脱而得到6.5g(87％)的118a。

步骤2-将TFA(5mL)加入到118a(21.5mmol)在DCM(100mL)中的混合物中。将该混合物在RT下搅拌过夜，然后蒸发而得到12g(100％)的118b，将其不经进一步纯化而使用。

步骤3-将化合物118b(0.5mmol)、98b(0.6mmol)和TEA(1mmol)在NMP(2mL)中的混合物在150℃下搅拌过夜。通过使用30x 100mm C18ODB柱的制备型HPLC纯化，使用MeCN/H₂O洗脱而得到0.100g(48％)的IV-4。

类似地制备IV-5和IV-6，但在步骤3中，分别用4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，6-二甲基-苄腈(52)和4-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，6-二甲基-苄腈(68b)替代98b。

类似地分别使用68b和52替代98b并且使每种嘧啶与124缩合制备IV-7和IV-8(参见实施例18)。

实施例17

4-{2-[1-(3-甲磺酰基-苯基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈(IV-10)

步骤1-将1-氟-3-甲磺酰基-苯(5mmol)和116(5mmol)在DIPEA(1mL)和DMSO(10mL)中的混合物在回流状态下加热48h。冷却后，将该混合物倾入水(50mL)中并且用EtOAc萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并且在真空中浓缩。通过SiO₂色谱法纯化残留物，使用EtOAc/己烷(1∶2)洗脱而得到0.970g(77％)的120a，为白色固体。

步骤2-在RT下将TFA(1mL)加入到120a(3.85mmol)在DCM(10mL)中的溶液中并且在RT下搅拌过夜。除去溶剂而得到2.3g(100％)的120b，将其不经进一步纯化用于下一步。

步骤3-将68b(0.0774mmol)、120b(0.156mmol)和DIPEA(0.2mL)的混合物在130℃下和密封试管内加热5h。冷却后，浓缩该混合物并且通过SiO₂色谱法纯化，使用EtOAc/己烷(1∶2)洗脱而得到0.033g(89％)的IV-10，为白色固体。

通过如实施例6步骤1中所述用60c分别处理5-溴-2，4-二氯-嘧啶(CASRN 36082-50-5)和68c制备4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-氯-5-甲基-苄腈(121a)和3-氯-4-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苄腈(121b)。

在步骤3中使用圆括号内的取代的嘧啶替代68b制备下列化合物：IV-9(4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，6-二甲基-苄腈，52)，IV-11(121b)，IV-12(121a)，IV-19(4-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基-苄腈，92)，IV-20(4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基-苄腈)，IV-21(4-(2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基-苄腈)。

类似地制备下列的化合物，其中在步骤3中使用124替代120b并且使用圆括号内的取代的嘧啶替代68a：IV-13(4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-氯-5-甲基-苄腈)，4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-氯-5-甲基-苄腈)，IV-14(3-氯-4-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苄腈)，IV-15(4-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基-苄腈，92)，IV-16(4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基-苄腈)，IV-17(4-(2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基-苄腈)。

类似地在步骤3中使用圆括号内的取代的嘧啶和1-芳基-4-氨基-哌啶(参见实施例20)制备下列化合物：IV-22(121a，134k)，IV-23(109b，134k)，IV-24(121a，135a)，IV-25(109b，135a)，IV-26(109b，135c)，IV-27(109b，135b)。

类似地在步骤3中使用121b替代68b和圆括号内的1-芳基-4-氨基哌啶(参见实施例20)制备下列的化合物：IV-28(134a)，IV-29(134c)，IV-30(134d)。

类似地使用68a和1-(3-硝基-苯基)-哌啶-4-基胺(CAS Reg No.461720-07-0，TFA盐，美国公开号US20040106622)制备IV-18。通过还原IV-18制备IV-31。存在大量将硝基还原成伯胺的方法并且是本领域众所周知的。

实施例18

3-{4-[4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺(V-4)

步骤1-在RT下向118a(8.71mmol)和NaOH(8.71mmol)在EtOH(10mL)中的混合物中滴加H₂O₂(10mL)。将该混合物在50℃下搅拌0.5h。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且在真空中浓缩。通过SiO₂色谱法纯化残留物，使用EtOAc/己烷(2∶1)洗脱而得到2.51g(90％)的122。

步骤2-将TFA(5mL)加入到122(8.3mmol)在DCM(100mL)中的溶液中。将该溶液在RT下搅拌过夜，然后在真空中浓缩而得到124，将其不经进一步纯化用于下一步。

步骤3-向109b(0.2mmol)在NMP中的溶液中加入124(0.2mmol)和TEA(0.4mmol)的TFA盐。将该反应在150℃下搅拌过夜，冷却并且在真空中除去溶剂。通过使用30x 100mm C18ODB柱的制备型HPLC纯化残留物，使用MeCN/H₂O洗脱而得到0.023g(26％)的V-4。

类似地在步骤3中使用圆括号内取代的嘧啶和哌啶制备下列化合物：V-1(109b，118a)，V-6(34-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-2-甲磺酰基-嘧啶，120b)和V-12(109a，134a)。

类似地制备V-9，但在步骤3中，用3-氯-4-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基氧基)-5-甲基-苄腈替代109b。通过使26a与3-氯-4-羟基-5-甲基-苄腈缩合，随后进行MCPBA氧化制备后者。

如本实施例的步骤3中所述缩合109b和118a(来自实施例20)，随后如实施例13步骤9中所述进行NBS为媒介的溴化制备V-2。

如本实施例的步骤3中所述缩合109b和134b(来自实施例20)制备V-13。通过使通过109b的NBS为媒介的溴化制备的4-(5-溴-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基氨基)-3，5-二甲基-苄腈与如本实施例步骤3中所述的134b(参阅实施例20)缩合制备V-14。

如实施例13步骤9中所述通过V-1和V-4的NBS为媒介的溴化分别制备V-5和V-3。

实施例19

3-(4-{4-[4-((E)-2-氰基-乙烯基)-2，6-二甲基-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-哌啶-1-基)-苯甲酰胺(V-7)

分别通过实施例13步骤4和5中所述的方法制备(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-胺(126)，但用4-溴-3，5-二甲基-苯胺替代107。

步骤1-将126(4mmol)和124(4.3mmol)在NMP(8mL)中的混合物在150℃下搅拌过夜。蒸发溶剂并且通过使用30x 100mm C18ODB柱的制备型HPLC纯化粗产物，使用MeCN/H₂O洗脱而得到0.475g(24％)的128，为白色固体。

步骤2-将128(0.12mmol)、Pd(0)(OAc)₂(0.024mmol)、三-邻-甲苯基膦(0.12mmol)和丙烯腈(0.5mL)在TEA(0.5mL)和MeCN(5mL)中的混合物在140℃下和密封试管内加热48h。冷却后，过滤该混合物并且浓缩滤液。通过SiO₂色谱法纯化残留物，使用EtOAc洗脱而得到0.0215g(38％)的V-7，为白色固体。

类似地制备V-8，但在步骤1中用(4-溴-2-氯-6-甲基-苯基)-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-胺(如实施例13步骤4和5中所述由4-溴-2-氯-6-甲基-苯基胺，CAS Reg.No 30273-42-8和26a制备)替代126。

实施例20

4-[5-溴-2-(1-嘧啶-5-基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5-二甲基-苄腈(V-15)

CuI催化的偶连的一般方法(方法B-方案E)

将芳基-或杂芳基卤(1mmol)、116(1.2mmol)、K₂CO₃(2mmol)、CuI(0.2mmol)和L-脯氨酸(0.3mmol)在DMSO(3mL)中的混合物在90℃下搅拌20h。使该冷却的混合物分配在水与EtOAc之间。分离有机层并且用EtOAc再次萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)并且浓缩。通过SiO₂色谱法纯化粗产物而得到相应被保护的1-(杂)芳基-哌啶-4-基胺衍生物(产率：20-80％)。

如实施例17步骤2中所述从与TFA和DCM的偶连产物中除去叔-丁氧基羰基保护基。

向109(0.2mmol)在NMP中的溶液中加入130(0.2mmol)和TEA(0.4mmol)的TFA盐。将该反应在150℃下搅拌过夜，冷却并且在真空中除去溶剂。通过使用30x 100mm C18ODB柱的制备型HPLC纯化残留物，使用MeCN/H₂O洗脱而得到0.023g(26％)的V-15。

使用上述一般方案制备下列4-氨基-1-(杂)芳基-哌啶类。

使用实施例18步骤1中所述的方法，分别由134k、134n、134o制备3-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-氯-苯甲酰胺(135a)、4-(4-氨基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺(135b)和2-(4-氨基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺(135c)。

实施例21

4-[4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-5′-甲酸甲酯(V-10)和4-[4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-5′-甲酸(V-11)

步骤1-将5-碘-烟酸(136a，CASRN 15366-65-1)溶于MeOH并且加入SOCl₂(3当量)，且将该反应在回流状态下加热4h。冷却该反应混合物并且蒸发挥发性溶剂。使残留物分配在DCM与饱和NaHCO₃之间，并且干燥DCM(Na₂SO₄)，过滤并且蒸发而得到136b。

步骤2-如实施例20中所述使用方法B进行Cu(I)为媒介的116和136b的缩合而得到138a。

如步实施例18步骤2和3中所述进行步骤3和4而得到V-10。将V-11作为该反应的副产物进行分离。

实施例22

4-{5-溴-2-[1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈(I-61)

向56的TFA盐(1mmol)在MeCN中的溶液中加入TEA(1.5mmol)和(1-溴-乙基)-苯(1mmol)并且将所得混合物在RT下搅拌6h。在反应完成后，除去溶剂并且通过使用30x 100mm C18ODB柱的制备型HPLC纯化残留物，使用MeCN/H₂O洗脱而得到0.120g(24.6％)的I-61。

实施例23

4-{2-[1-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈(I-33)

步骤1-向140(1mmol)在DCM(10ml)中的溶液中加入EDC-HCl(1.1mmol)、HOBt(1.1mmol)、NMP(2.5mmol)。将所得混合物在RT下搅拌5min，然后加入116(1mmol)并且将该反应搅拌5h。用2％NaOH的溶液(10mL)使该混合物停止反应，并且用DCM(3x 10mL)萃取。用盐水(15mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且蒸发而得到659mg(97.4％)的142，为白色固体。

步骤2-向142(1mmol)在THF中的溶液中加入BH₃-THF(1M，4mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0℃并且通过添加MeOH停止反应。在将该溶液蒸发至干后，通过SiO₂色谱法纯化残留物，使用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱而得到194mg(60％)的144a。

步骤3-向144a(0.3mmol)在DCM中的溶液中加入TFA(1mL)并且将所得溶液在RT下搅拌5h。在真空中浓缩溶剂而得到黄色油状物(100％)，将其不经进一步纯化用于下一步。

步骤4-将68b(0.2mmol)和144b在DIPEA中的溶液在密封试管内加热至120℃下5h。通过制备型HPLC纯化该反应混合物而得到29mg(32％)的I-33，为白色固体。

实施例24

3-{4-[5-溴-4-(4-氰基-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺(IV-40)

步骤1-将146a(100mmol)和CuCN(200mmol)在DMSO(50mL)中的混合物在150℃下搅拌过夜。将该混合物倾入水(200mL)和EtOAc(200mL)的混合物。过滤沉淀并且分离滤液。用EtOAc萃取水层。干燥合并的有机萃取物(Na₂SO₄)，过滤并且在真空下浓缩。通过SiO₂色谱法纯化残留物而得到产物146b(产率：71.6％)。

步骤2-将146b(10mmol)、2，4-二氯-5-溴-嘧啶(150，10mmol)和K₂CO₃(15mmol)在DMF(20mL)中的混合物在RT下搅拌6h。将该混合物倾入水(50mL)并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且在真空中浓缩。将残留物不经进一步纯化用于下一步。

步骤3-将124(0.0774mmol)、148(0.0774mmol)和DIPEA(0.2mL)的混合物在110℃下和密封试管内加热5h。冷却后，浓缩该混合物并且通过SiO₂色谱法纯化而得到0.037g(89％)的IV-40，为白色固体。

使用相同方法制备IV-32、IV-33、IV-34和IV-35，但用由3-溴苯甲酸甲酯和116、使用实施例27步骤1中所述的条件制备的3-(4-氨基-哌啶-1-基)-苯甲酸甲酯替代124。通过EDCI催化的所得酸与甲胺、环丙胺、2-氨基-乙醇和2-二甲基氨基-乙-胺的偶连进行酯的水解并且转化成酰胺。代表性的偶连方法如实施例27步骤5中所述。

实施例25

3-{4-[4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺(IV-45)

步骤1-如实施例24步骤2中所述使70和152(CASRN 1780-31-0)缩合而得到154。

步骤2-将124(0.1mmol)、154(0.1mmol)和DIPEA(0.2mL)在DMSO(1mL)中的混合物在150℃下和密封试管内加热过夜。冷却后，浓缩该混合物并且通过SiO₂色谱法纯化而得到0.033g(73％)的IV-45。

实施例26

3-{4-[5-溴-4-(4-氰基-2-氟-6-甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺(IV-48)

步骤1-在氩气环境中向156a(3.0g，21.5mmol，CASRN 394-50-3)在MeOH(250mL)中的溶液中加入Pd/C(300mg)。将该混合物在50℃下和50psi氢气环境中加热3d。过滤催化剂并且在真空中浓缩滤液而得到156b，将其不经进一步纯化用于下一步。

步骤2-向在冰水浴中的156b(约21.5mmol，来自步骤1)在HOAc(30mL)中的溶液中分部分加入NBS(4.0g，22.6mmol)。将该混合物温至RT并且搅拌过夜。在真空中除去大部分溶剂。用EtOAc稀释残留物，然后用水和盐水洗涤。干燥有机相并且在真空中浓缩。通过SiO₂色谱法纯化残留物而得到2.8g(63.7％，两步)的158a，为白色固体。

步骤3-向158a(2.8g，13.7mmol)在DMSO(16mL)中的溶液中加入CuCN(3.68g，41mmol)。将该混合物在140℃下和Ar气环境中加热过夜。将该混合物冷却至约100℃并且缓慢倾入搅拌的EtOAc。过滤该混合物。用H₂O洗涤滤液并且用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物。干燥该混合物(Na₂SO₄)，过滤并且在真空中浓缩。通过SiO₂色谱法纯化粗产物而得到1.72g(80％)的158b。

如实施例24步骤2中所述使苯酚158b与150缩合而得到160，如实施例24步骤3中所述使其与124缩合而得到II-48。

实施例27

2-(3-{4-[4-(2-氯-4-氰基-6-甲基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-乙酰胺(IV-46)

步骤1-将(3-溴-苯基)-乙酸甲酯(162，5mmol)、116(7mmol)、K₂CO₃(10mmol)、CuI(0.5mmol)和L-脯氨酸(1mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在90℃下加热过夜。使冷却的混合物分配在水与EtOAc之间。分离有机层并且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。通过SiO₂色谱法纯化残留物而得到0.91g(74％)的164a。

如实施例5步骤6中所述进行步骤2而得到164b。如实施例24步骤3中所述使164b和166缩合(步骤3)而得到168a。通过如实施例24步骤2中所述使3-氯-4-羟基-5-甲基-苄腈和152缩合制备必需的嘧啶166。

步骤4-将168a(1mmol)和LiOH(10mmol)在THF(3mL)和H₂O(1mL)中的混合物加热至回流并且搅拌过夜。TLC显示原料物质耗尽。除去溶剂并且用水稀释该混合物且用2N HCl将pH调整至约3。过滤产物并且在真空中干燥而得到458mg(93％)的168b(93％)。

步骤5-将168b(0.1mmol)、EDCI(0.15mmol)和HOBt(0.15mmol)在DCM中的混合物在RT下搅拌1h，然后加入氨并且将该混合物搅拌过夜。用DCM稀释该混合物并且用2N NaOH溶液洗涤。干燥有机层(Na₂SO₄)，过滤并且在真空中浓缩。通过SiO₂色谱法纯化残留物而得到0.040g(82％)的IV-46。

与IV-46类似地制备IV-43，但用150替代152而得到相应的5-溴-嘧啶，并且在步骤5中用2-氨基-丙-1-醇替代氨。与IV-43类似地制备IV-42，但省略步骤5。

类似地制备IV-36，但用4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基-苄腈替代166。与IV-36类似地制备IV-41，但在步骤5中用2-二甲基氨基-乙胺替代铵。

实施例28

4-{2-[1-(3-氰基甲基-苯基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5-二甲基-苄腈(V-17)

172b的制备如实施例27步骤1中所述进行，但用(3-溴-苯基)-乙腈替代162。步骤2如实施例5步骤6中所述进行而得到172b。

步骤3-在160℃下和密封试管内加热26a(2mmol)和4-氨基-3，5-二甲基苄腈(2mmol)的混合物。该反应混合物在30min后变成澄清溶液并且开始固化成形成的产物。6h后，TLC显示无原料物质保留。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。

步骤4-在0℃下将m-CPBA(6mmol)分部分加入到174a(2mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。在将该反应混合物温至RT后搅拌3h。用Na₂S₂O₃使该反应混合物停止反应，用DCM稀释并且用饱和Na₂CO₃、水和盐水依次洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并且蒸发溶剂。通过SiO₂色谱法纯化残留物而得到0.573g(95％，两步)的174b。

步骤5-将172b(0.1mmol)、174b(0.1mmol)和DIPEA(0.2mL)在DMSO(2mL)中的混合物在150℃下和密封试管内加热过夜。冷却后，浓缩该混合物并且通过制备型-HPLC纯化而得到0.024g(56％)的V-17。

实施例29

N-(3-{4-[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-乙酰胺(IV-39)

176b的制备如实施例27步骤1中所述进行，但用3-溴-硝基苯替代162。步骤2如实施例5步骤6中所述进行而得到176b。通过如实施例24步骤2中所述，但用177替代146b使3，5-二甲基-4-羟基-苄腈(177)和150缩合制备4-(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基-苄腈(52)。通过实施例24步骤3中所述的方法进行176b和52的缩合(步骤3)。

步骤4-将178a(2mmol)和SnCl₂(6mmol)在EtOAc(10mL)中的混合物回流过夜。用Na₂CO₃溶液(10mL)和盐水洗涤该混合物。干燥有机溶液(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩而得到178b，将其不经进一步纯化用于下一步。

步骤5-在0℃下向178b(0.1mmol)和DIPEA(0.2mL)在DCM(5mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.12mmol)。将该反应混合物温至RT并且搅拌1h。蒸发溶剂并且通过SiO₂色谱法纯化残留物而得到0.40g(74％，2步)的IV-39。

按照与步骤5类似的方式制备IV-38，用甲磺酰氯替代乙酰氯。

实施例30

2-(3-{4-[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-N，N-二甲基-乙酰胺(V-19)

步骤1-向180a(0.5mmol)在DCM中的溶液中加入NBS(1mmol)。将所得混合物在RT下搅拌过夜。用水使该反应停止并且用DCM萃取混合物。干燥有机萃取物(Na₂SO₄)，过滤并且蒸发溶剂。通过SiO₂色谱法纯化残留物而得到0.169g(85％)的180b。

通过实施例28步骤5中所述的方法进行164b和180b的缩合(步骤2)而得到182a。如实施例27步骤4和5中所述进行步骤4和5，但在步骤5中用二甲胺替代氨。

实施例31

4-{4-[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-3-氯-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺(III-19)

步骤1-将184a(2mmol)、NBS(2.2mmol)和AIBN(100mg)在CCl₄(20mL)中的混合物在回流状态下加热4h。冷却该混合物，过滤并且在真空中浓缩滤液。通过SiO₂色谱法纯化残留物而得到0.395g(75％)的184b。

步骤2-将32b(1mmol)、184b(1mmol)和TEA(0.1mL)在DCM(2mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。浓缩该混合物并且通过SiO₂色谱法纯化而得到0.467g(80％)的186a。

通过实施例27步骤4和5中所述的方法进行步骤3和4，但在步骤5中，用N¹，N¹-二甲基-乙-1，2-二胺替代氨。

实施例32

4-{5-溴-2-[1-(1-氧基-吡啶-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3-氯-5-甲基-苄腈(I-62)

步骤1-在RT下向188(5mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入MCPBA(15mmol)并且将该反应搅拌24h。过滤沉淀并且用Na₂CO₃洗涤滤液。干燥有机层(Na₂SO₄)，过滤并且在真空中浓缩。用SiO₂色谱法纯化残留物而得到0.066g(92％)的190。

如实施例31步骤2中所述使用190使14b烷基化而得到I-62。

实施例33

4-{5-溴-2-[1-(3-羟基甲基-苯基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈(IV-37)

步骤1-通过如实施例27步骤1中所述的方法进行3-溴乙酸甲酯和116的缩合。

步骤2-在RT下向192a(5mmol)在THF(15mL)中的溶液中分部分加入LiAlH₄(5mmol)。在搅拌4h后，将该反应混合物冷却至0°并且通过添加水(0.25mL)、15％NaOH(0.25mL)、水(1mL)使反应停止。过滤沉淀并且浓缩滤液。通过SiO₂色谱法纯化残留物而得到1.12g(73％)的192b。

通过实施例5步骤6所述的方法除去Boc-保护基(步骤3)而得到194。通过实施例24步骤36所述的方法进行194和52的缩合(步骤4)而得到IV-37。

实施例34

4-(5-溴-2-{1-[3-(1，2-二羟基-乙基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基-苄腈(IV-44)

通过实施例27步骤1中所述的方法进行3-溴-苯乙烯和116(步骤1)的缩合。通过实施例5步骤6中所述的方法除去Boc-保护基(步骤2)而得到196b。通过实施例24步骤3中所述的方法进行196b和52的缩合(步骤3)而得到198a。

步骤4-在RT下向198a(0.5mmol)和丙酮(3mL)溶液中加入N-甲基-吗啉(1mmol)和OsO₄(5mg)。将该混合物搅拌2h，然后加入Na₂S₂O₃溶液以使反应停止并且将该混合物搅拌30min。使该混合物分配在水与EtOAc之间。干燥有机层(Na₂SO₄)，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物而得到0.269g(40％)的IV-44。

实施例35

2-(3-{4-[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙酸(IV-52)

步骤1-向在冰水浴中的164b(300mg，0.86mmol)在THF(2mL)中的溶液中滴加六甲基二硅氮烷钾溶液(2mL，0.5mol/L，1mmol，KHMDS)。将该混合物在0℃下搅拌30min。加入甲基碘(246mg，1.72mmol)并且将该混合物温至RT下1h。加入NH₄Cl水溶液以使反应停止并且用EtOAc萃取所得混合物。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并且在真空中浓缩。通过SiO₂色谱法纯化残留物而得到0.180g(58％)的200，为黄色油状物。

步骤2-在RT下向200(180mg，0.5mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)。将该混合物在RT下搅拌2h。在真空中除去溶剂并且将残留物不经进一步纯化用于下一步。

步骤3-向200的TFA盐在DMSO(2mL)中的混合物中加入DIPEA(646mg，5mmol)，随后加入52(120mg，0.5mmol)。将该混合物在120℃下加热过夜。冷却该反应混合物并且倾入水，然后用DCM萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并且在真空中浓缩。通过SiO₂色谱法纯化残留物而得到0.150g(53.2％)的202，为油状物。

步骤4-向化合物202(150mg，0.27mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入2M NaOH水溶液(0.52mL，1.04mmol)。将该混合物在45℃下加热2h。在真空中除去大部分溶剂后，用稀HCl水溶液酸化该混合物。在真空中浓缩该混合物并且将残留物溶于DMF。通过制备型HPLC纯化该溶液而得到0.067g(46.2％)的IV-52。

实施例36

2-(3-{4-[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-3-羟基-丙酸(IV-51)

步骤1-向在Ar环境中的164(200mg，0.57mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入NaHCO₃(2.4mg，0.03mmol)，随后加入低聚甲醛(22mg，0.69mmol)。将该混合物在RT下搅拌2h，然后在45℃下加热12h。冷却该混合物，倾入水并且用乙醚萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩。通过SiO₂色谱法纯化残留物而得到0.130g(62.5％)的204，为油状物。

通过实施例35步骤2-4中所述的方法进行步骤2-4而得到IV-51。

实施例37

(3-{4-[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-二氟-乙酸(IV-55)

步骤1-向在-70℃下164b(400mg，1.14mmol)在THF(6.8mL)中的溶液中滴加KHMDS溶液(6.8mL，0.5mol/L，3.44mmol)。将该混合物在-70℃下搅拌20min。分部分加入N-氟苯亚磺酰亚胺(1.08g，1.72mmol，CASRN 133745-75-2)并且将该混合物在-70℃下搅拌30min，然后温至-10℃下10min。加入水以使反应停止反应并且用EtOAc萃取所得混合物。干燥合并的有机萃取物(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩。通过SiO₂色谱法纯化残留物而得到0.380g(86.7％)的210，为油状物。

如实施例35步骤2-4中所述进行步骤2-4而得到IV-55。

实施例38

(3-{4-[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-羟基-乙酸(IV-54)

步骤1-向在-70℃下212a(626mg，1.14mmol)在THF(2mL)中的溶液中滴加KHMDS的溶液(5.5mL，0.5mol/L，2.74mmol)。将该混合物在-70℃下搅拌20min。分部分加入N-氯琥珀酰亚胺(335mg，2.51mmol，NCS)，然后将该混合物在-70℃下搅拌30min，然后温至0℃下10min。用NH₄Cl水溶液使反应停止并且用EtOAc萃取所得混合物。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤并且在真空中浓缩而得到0.680g的212b，将其直接用于下一步。

步骤2-向化合物212b(230mg，0.37mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1.8mL，2mol/L，3.6mmol)。将该混合物在RT下搅拌，冷却至RT。在真空中除去大部分溶剂后，用稀HCl水溶液酸化该混合物并且过滤。所得固体不稳定并且直接用于下一步。

步骤3-在RT下向来自步骤2的214a(120mg，0.21mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中分部分加入NaBH₄(75mg，2.1mmol)。将该混合物在RT下搅拌30min。加入HCl水溶液以使反应停止并且在真空中浓缩所得溶液，且通过制备型HPLC纯化产物而得到0.045g(38.9％)的IV-54。

实施例39

(3-{4-[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-甲氧基-乙酸(IV-53)

步骤1-向216a(1.19g，5mmol)在CCl₄(30mL)中的溶液中加入NBS(1.08g，6mmol)，随后加入过氧化苯甲酰(催化量)。将该混合物在80℃下加热过夜。然后冷却该混合物，过滤并且用己烷洗涤固体。在真空中浓缩合并的滤液而得到1.58g(100％)的216b，为黄色油状物。

步骤2-向来自Na金属(0.44g，18.9mmol)和MeOH(50mL)的甲醇钠-MeOH溶液中加入216b(4.86g，15.8mmol)并且将该混合物在80℃下加热30min。冷却所得混合物并且在真空中浓缩。通过SiO₂色谱法纯化残留物而得到2.5g(62％)的216c，为油状物。

步骤3-向216c(2.5g，9.6mmol)、CuI(164mg，0.96mmol)、L-脯氨酸(221mg，1.92mg)和K₂CO₃(2.65g，19.2mmol)在DMSO(40mL)中的混合物中加入116(2.7g，13.5mmol)。将该混合物在100℃下加热过夜。将该混合物倾入水并且用EtOAc萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。通过SiO₂色谱法纯化残留物而得到0.670g(18.4％)的化合物218a。

步骤4-6-通过实施例24步骤3的方法除去Boc-保护基而得到218b。使用实施例24步骤2的方法使5-溴-2，4-二氯-嘧啶(CASRN 36082-50-5)与3，5-二甲基-4-羟基-苄腈缩合而得到4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基-苄腈(220)。如实施例34步骤3和4中所述使52和218b缩合且随后水解酯而得到IV-53。

通过类似途径制备IV-56和IV-57，但分别用2，4，5-三氯-嘧啶和2，4-二氯-5-甲基-嘧啶替代5-溴-2，4-二氯-嘧啶。

实施例40

HIV-1逆转录酶测定抑制剂IC₅₀：

使用生物素标记的引物寡核苷酸和氚化dNTP底物测定RNA-依赖性DNA聚合酶活性。通过将生物素标记的引物分子俘获在链霉抗生物素包被的闪烁亲近测定(SPA)珠(Amersham)上对新合成的DNA进行定量。聚合酶测定底物的序列为：18nt DNA引物，5’-生物素/GTC CCT GTT CGGGCG CCA-3’；47nt RNA模板，5’-GGG UCU CUC UGG UUA GAC CACUCU AGC AGU GGC GCC CGA ACA GGG AC-3’。生物素标记的DNA引物获自Integrated DNA Technologies Inc.且RNA模板由Dharmacon合成。DNA聚合酶测定(终体积50μl)包含在45mM Tris-HCl，pH 8.0，45mMNaCl，2.7mM Mg(CH₃COO)₂，0.045％Triton X-100w/v，0.9mM EDTA中的32nM生物素标记的DNA引物，64nM RNA底物，dGTP，dCTP，dTTP(各自5μM)，103nM[³H]-dATP(比活性＝29μCi/mmol)。反应包含5μl在100％DMSO中的系列化合物稀释液以便进行IC₅₀测定，并且DMSO的终浓度为10％。通过添加30μl HIV-RT酶(1-3nM终浓度)启动反应。调整蛋白质浓度以便提供用于至少30min孵育的线性产物形成。在30下孵育30min后，通过添加50μl 200mM EDTA(pH 8.0)和2mg/mlSA-PVT SPA珠(Amersham，RPNQ0009，用20mM Tris-HCl，pH 8.0，100mM EDTA和1％BSA再溶解)使反应停止。使珠沉降过夜并且用96-孔顶端计数器-NXT(Packard)对SPA信号进行计数。通过使用GraphPadPrism 3.0(GraphPad Software，Inc.)进行S形回归分析获得IC₅₀值。

实施例41

重组HIV-1抗病毒测定

通过3-[4，5-二甲基噻唑-2基]-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)细胞存活率测定与MT-4细胞确定野生型实验室毒株HIV-1HXB2对所述化合物的敏感性(R.Pauwels等，″Rapid and automated tetrazolium-basedcolorimetric assay for the detection of anti-HIV compounds，″J.VirologicalMethods 1988 20：309-321)。简言之，将MT-4细胞与病毒(MOI 0.0001)一起在37℃下孵育1h且然后以7.5x 10⁵/mL重新悬浮于具有10％FCS和抗生素的RPMI 1640(无苯酚)(Gibco)中，并且在96孔平板(CorningCostar，USA)上铺板。5天孵育后，加入20μL MTT(Sigma-Aldrich)(在PBS中5mg/mL)并且将平板孵育2h，此后添加170μL酸化IPA。在540nm测定吸收度并且通过Spearman-Karber法测定TCID₅₀。

实施例42

如本实施例中所述制备通过几种途径施用的本发明主题化合物的药物组合物。

口服施用的组合物(A)

混合组分并且配入各自含约100mg的胶囊，一粒胶囊可以近似为总每日剂量。

口服施用的组合物(B)

合并组分并且使用诸如甲醇这类溶剂制粒。然后干燥制剂并且使用合适的压片机形成片剂(含约20mg的活性化合物)。

口服施用的组合物(C)

将组分混合成用于口服施用的混悬液。

肠胃外制剂(D)

将活性组分溶于部分注射用水。然后在搅拌的同时加入足量的氯化钠以使溶液等渗。使用剩余部分的注射用水使该溶液达到重量，通过0.2微米滤膜过滤并且在无菌条件下包装。

栓剂(E)

使组分共同熔化并且在蒸汽浴上混合，倾入模具中，使其包含2.5g的总重量。

在前述说明书或随后的权利要求中所公开的、以其具体形式所表达的或者以实施所公开功能的方法、达到所公开结果的方法或过程所表达的特征酌情可以分别或者以这些特征的任意组合用于实现各种形式的本发明。

为了使前述发明清楚和可以理解，已经通过例证和举例对其做了一些详细描述。对本领域技术人员显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内实施多种变化和变通。因此，应当理解，上述说明书的目的是用于举例说明而非限制。因此，本发明的范围不应当参考上述说明书来确定，而应当参考随后所附的权利要求以及所述权利要求所赋予的等同物的全部范围来确定。

在本申请中所引用的所有专利、专利申请和出版物以如各专利、专利申请和出版物分别被指定那样全文引入本文作为参考并用于所有目的。

Claims (6)

1.根据式I的化合物或其药学上可接受的盐

其中：

R¹为苯基C_1-3烷基、苯基且所述的苯基任选被1-3个独立地选自如下的基团取代：

(f)CONR^7aR^7b，

(h)氰基，

(i)SO₂-C_1-6烷基，

(j)SO₂NR^8aR^8b，

(k)卤素，

R²为-CN；

R³为氢、卤素；

R⁴为氢或氨基；

R^5a和R^5b独立地为C_1-6烷基或卤素；

R^6a和R^6b独立地为氢；

R^7a和R^7b彼此独立，R^7a和R^7b之一为氢且R^7a和R^7b中的另一个选自氢；

R^8a和R^8b彼此独立，R^8a和R^8b之一为氢且R^8a和R^8b中的另一个选自氢；

X为NH或O。

2.根据权利要求1的化合物，其中R³为氢或溴；R⁴为氢。

3.根据权利要求1的化合物，其中R¹为3-氨基磺酰基-苯基或3-甲磺酰基-苯基，R³为氢或溴，且R⁴为氢。

4.根据权利要求1的化合物，该化合物为选自如下的化合物的游离碱或药学上可接受的盐：

4-[2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-3，5-二甲基-苄腈，

4-[2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-5-溴-嘧啶-4-基氧基]-3，5-二甲基-苄腈，

4-{2-[1-(4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈，

4-{5-溴-2-[1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈；或其三氟乙酸盐，

4-{5-溴-2-[1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈；或其三氟乙酸盐，

4-{5-溴-2-[1-(4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈，

4-{5-溴-2-[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈，

4-{5-溴-2-[1-(2-氰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈；或其三氟乙酸盐，

4-{5-溴-2-[1-(3-氰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈；或其三氟乙酸盐，

4-{4-[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-3-氯-苯磺酰胺，

3-氯-4-{4-[4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-苯磺酰胺，

3-氯-4-{4-[4-(2-氯-4-氰基-6-甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-苯磺酰胺，

3-氯-4-{4-[4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-苯甲酰胺，

4-{2-[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈，

4-{4-[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-3-氯-苯甲酰胺，

4-{2-[1-(2-氯-4-氰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈，

4-{5-溴-2-[1-(2-氯-4-氰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈，

4-{5-溴-2-[1-(2，3-二氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈，

4-{5-溴-2-[1-(3-氯-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈

4-{5-溴-2-[1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈，

4-{5-溴-2-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈，

3-氯-4-{2-[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-5-甲基-苄腈，

4-{5-溴-2-[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3-氯-5-甲基-苄腈，

3-氯-4-{4-[4-(2-氯-4-氰基-6-甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-苯甲酰胺，

4-{2-[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈，

4-{5-氯-2-[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈，

4-{4-[5-溴-4-(2-氯-4-氰基-6-甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-3-氯-苯甲酰胺，

4-{4-[5-溴-4-(2-氯-4-氰基-6-甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-3-氯-苯磺酰胺，

4-{4-[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-3-氯-苯磺酰胺，

4-{4-[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-3-氯-苯甲酰胺，

4-{6-氨基-5-溴-2-[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈，

4-{2-[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5-二甲基-苄腈，

3-氯-4-{4-[4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-苯磺酰胺，

4-{5-溴-2-[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5-二甲基-苄腈，

3-氯-4-{4-[4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-苯甲酰胺，

4-{4-[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-3-氯-苯甲酰胺，

4-{5-溴-2-[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氯-5-甲基-苄腈，

4-{4-[4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯磺酰胺，

3-{4-[4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯磺酰胺，

4-{6-氨基-2-[1-(3-氰基-苯基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈，

4-{5-溴-2-[1-(3-氰基-苯基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈，

4-{2-[1-(3-氰基-苯基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈，

3-{4-[4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺，

3-{4-[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺，

4-{5-溴-2-[1-(3-甲磺酰基)-苯-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈，

3-氯-4-{2-[1-(3-甲磺酰基-苯基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-5-甲基-苄腈，

4-{5-溴-2-[1-(3-甲磺酰基-苯基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3-氯-5-甲基-苄腈，

3-{4-[5-溴-4-(2-氯-4-氰基-6-甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺，

3-{4-[4-(2-氯-4-氰基-6-甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺，

3-{4-[4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-5-氟-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺，

3-{4-[5-氯-4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺，

4-{5-氟-2-[1-(3-甲磺酰基-苯基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈，

4-{5-氯-2-[1-(3-甲磺酰基-苯基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈，

4-{5-溴-2-[1-(3-氯-5-氰基-苯基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈，

4-{2-[1-(3-氯-5-氰基-苯基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-3，5-二甲基-苄腈，

3-{4-[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-5-氯-苯甲酰胺，

3-氯-5-{4-[4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺，

2-{4-[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺，

4-{4-[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺，

3-{4-[5-溴-4-(4-氰基-2-氟-6-甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺，

3-{4-[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯磺酰胺，

4-{5-溴-2-[1-(3-氰基-苯基)-哌啶-4-基氨]-嘧啶-4-基氨基}-3，5-二甲基-苄腈，

3-{4-[4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺，

3-{4-[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺，和

3-{4-[4-(2-氯-4-氰基-6-甲基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺。

5.根据权利要求1-4中任意一项的式I化合物在制备用于治疗HIV-1感染或AIDS或艾滋病相关综合征的药物中的用途。

6.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-4中任意一项的化合物和至少一种载体、赋形剂或稀释剂。