KR101475091B1 - 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제로서 2-(피페리딘-4-일)-4-페녹시- 또는 페닐아미노-피리미딘 유도체 - Google Patents

비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제로서 2-(피페리딘-4-일)-4-페녹시- 또는 페닐아미노-피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 HIV 감염의 치료, HIV 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물이다. 본 발명은 또한 본원에 정의된 화합물, 및 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물을 사용하는 HIV 감염의 치료 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009042118368-pct00063
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b 및 X는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제로서 2-(피페리딘-4-일)-4-페녹시- 또는 페닐아미노-피리미딘 유도체{2-(PIPERIDIN-4-YL)-4-PHENOXY- OR PHENYLAMINO-PYRIMIDINE DERIVATIVES AS NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS}
본 발명은 항바이러스 치료 분야, 특히 인체 면역 결핍 바이러스(HIV) 역전사 효소를 억제하고 HIV 매개 질병 치료에 유용한 비뉴클레오시드 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 HIV 매개 질병인 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 또는 AIDS-관련 증후군(ARC)의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 신규한 피리미딘 화합물을 제공하는데, 이 화합물은 단독 요법 또는 병용 요법에 사용된다.
인체 면역 결핍 바이러스 HIV는 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)의 원인 물질이고, AIDS는 면역 체계, 특히 CD4+ T세포 파괴의 특징을 가지며 기회 감염에 수반되는 감수성을 갖는 질병이다. HIV 감염은 또한 전구체인 AIDS-관련 증후군(ARC)과 연관되어 있는데, ARC는 지속성 전신성 림프선증, 발열 및 체중 감소와 같은 증상의 특징을 갖는 증후군이다.
다른 레트로바이러스와 공통적으로, HIV 게놈은 GAG 및 GAG-Pol로 알려진 단백질 전구체를 코딩하는데, 이는 바이러스 단백질 분해 효소에 의해 가공되어 단백질 분해 효소, 역전사 효소(RT), 엔도뉴클레아제/인테그라아제 및 바이러스 핵의 성숙한 구조 단백질을 제공한다. 이러한 가공의 방해는 정상적인 감염성 바이러스의 생산을 막는다. 바이러스로 코딩된 효소를 억제하여 HIV를 조절하는 방향으로 상당한 노력이 행해져왔다.
현재 이용가능한 화학요법은 2개의 중요한 바이러스 효소를 표적으로 한다(문헌[J. S. G. Montaner et al, Antiretroviral therapy: 'the state of the art', Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72]; 문헌[R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother. 1999 53:73-86]; 문헌[E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572]). RTI 억제제의 2개의 일반적인 부류, 즉 뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(NRTI) 및 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제가 동정되었다. 현재, CCR5 보조수용체가 항HIV 화학요법의 잠재적인 표적으로 드러났다(문헌[D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7]; 문헌[C. G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861]; 문헌[D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893]; 문헌[N. A. Meanwell and J. F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461]).
전형적으로, NRTI는 바이러스 RT와 상호작용하기 앞서 인산화되어야 하는 2',3'-다이데옥시뉴클레오시드(ddN) 유사체이다. 상응하는 삼인산염은 바이러스 RT에 대한 경쟁 억제제 또는 대체 기질로서 기능한다. 핵산에 결합한 후, 뉴클레오시드 유사체는 쇄 연장 과정을 종결시킨다. HIV 역전사 효소는 뉴클레오시드 유사체를 절단하고 연장을 계속함으로서 내성 변종(strain)이 차단을 극복할 수 있게 하는 DNA 편집 능력을 갖는다. 현재 임상적으로 사용되는 NRTI는 지도부딘(AZT), 다이다노신(ddI), 잘시타빈(ddC), 스타부딘(d4T), 라미부딘(3TC) 및 테노포비르(PMPA)를 포함한다.
NNRTI는 1989년에 처음으로 발견되었다. NNRTI는 알로스테릭 억제제로 HIV 역전사 효소에 있는 비기질-결합 부위에 가역적으로 결합하여 활성 부위의 모양을 바꾸거나 중합 효소 활성을 차단한다(문헌[R. W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8) 1423-1442]; 문헌[E. De Clercq, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179]; 문헌[E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherapy, Current medicinal Chem. 2001 8(13):1543-1572]; 문헌[G. Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61 (l):19-26]). 30개가 넘는 NNRTI의 구조 군이 실험실에서 동정되었음에도, 단지 3개의 화합물, 즉 에파비렌즈, 네비라핀 및 델라비르딘이 HIV 치료에 승인되었다.
처음에 유망한 부류의 화합물로 보여진 대로, 시험관내 및 생체내 연구로 NNRTI가 약물 내성 HIV 변종의 출현 및 부류-특이적인 독성에 대해 낮은 장벽을 제공한다는 것이 빠르게 밝혀졌다. 약물 내성은 빈번하게 RT에서, 단지 단일 지점 돌연변이로 전개된다. NRTI, PI 및 NNRTI의 병용 요법은 많은 경우, 극적으로 바이러스 개수를 줄이고 질병의 진행을 둔화시키지만, 중요한 치료상 문제가 남아있다(문헌[R. M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol. and Inf. Dis. 2003 9(3):186-193]). 혼합물은 모든 환자에게 효과적이지 않고, 잠재적으로 심각한 부작용 반응이 자주 발생하며 급속하게 재생되는 HIV 바이러스는 야생형(wild type) 단백질 분해 효소 및 역전사 효소의 변종 약물-내성 변형을 만드는 데 있어 뛰어난 것으로 증명되었다. 야생형 및 일반적으로 발생하는 HIV의 내성 변종에 대한 활성을 가진 보다 안전한 약물의 필요성이 남아있다.
Figure 112009042118368-pct00001
HIV-1 역전사 효소를 억제하는 피리미딘 화합물은 개시되어 있다(문헌[J. Guillemont et al., WO2006/035068 published April 6, 2006]; 문헌[J. Guillemont et al., WO2006/035067 published April 6, 2006]; 문헌[J. Guillemont et al., WO2006/045828 published May 4, 2006]; 문헌[J. Guillemont et al., WO2006/035369 published April 6, 2006]; 문헌[H. A. De Kock and P. Wigerinck, WO2006/094930 published September 14, 2006]; 문헌[H. A. De Kock and P. Wigerinck, WO2006/087387 published August 24, 2006]; 문헌[P. A. J. Jansen et al., J. Med Chem. 2005 48(6):1901-09]; 문헌[K. Das et al., J. Med. Chem. 2004 47(10):2550-2660]; 문헌[J. Guillemont et al., J. Med. Chem. 2005 48(6):2072-2079]). HIV 역전사 효소의 효과적인 억제를 나타내는 것으로 보고된 피리미딘 화합물은 TMC125(8a) 및 TMS120(8b)를 포함한다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112009042118368-pct00002
상기 식에서,
R1은 CO2-tert-Bu, CO2Et, 페닐 C1-3 알킬, 헤테로아릴 C1-3 알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴 기는 피리딘일, 피리딘-N-산화물, 피리미딘일, 티오페닐, 피롤릴, 티아졸린일, 이미다졸린일 또는 퀴놀릴이고, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 (a) C1-6 알킬, (b) C1-6 알콕시, (c) C1-6 할로알킬, (d) C1-6 할로알콕시, (e) 카복실, (f) CONR7aR7b, (g) C1-6 알콕시카본일, (h) 사이아노, (i) SO2-C1-6 알킬, (j) SO2NR8aR8b, (k) 할로겐, (l) 나이트로, (m) C1-3 사이아노알킬, (n) NR10aR10b, (o) NR10aSO2-C1-6 알킬, (p) CHR11aR11bCOR12, (q) 하이드록실, 및 (r) C1-6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 -CN, -CH=CHCN, C1-3 알킬 또는 할로겐이고;
R3은 수소, 할로겐, 아미노 또는 C1-6 할로알킬이고;
R4는 수소 또는 아미노이고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐이고;
R6a 및 R6b는 독립적으로 수소이거나, 또는 함께 에틸렌이고;
R7a 및 R7b는 (i) 독립적으로 R7a 및 R7b중 하나는 수소, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고, R7a 및 R7b중 다른 하나는 수소, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알킬설폰일, C1-6 하이드록시알킬, C1-3 아미노알킬-C1-6 알킬, C1-3 다이알킬아미노-C1-6 알킬알킬 및 C1-6 아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; (ii) 이들이 부착된 질 소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리를 형성하되, 상기 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1-3 알킬아민 또는 C1-3 다이알킬아민으로 선택적으로 치환되거나; 또는 (iii) 함께 (CH2)2-X1-(CH2)2이고;
R8a 및 R8b는 (i) 독립적으로 R8a 및 R8b중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, R8a 및 R8b중 다른 하나는 수소, C1-6 알킬, C1-6 아실 및 C1-6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; (ii) 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리를 형성하되, 상기 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1-3 알킬아민 또는 C1-3 다이알킬아민으로 선택적으로 치환되거나; 또는 (iii) 함께 (CH2)2-X1-(CH2)2이고;
R9는 수소, C1-3 알킬 또는 C1-3 아실이고;
R10a 및 R10b는 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 C1-6 아실이고;
R11a는 수소 또는 할로겐이고;
R11b는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 하이드록시알킬이고;
R12는 하이드록실, C1-6 알콕시 또는 NR7aR7b이고;
X는 NH 또는 O이고;
X1은 O, S(O)p 또는 NR9이고;
p는 0 내지 2의 정수이다.
화학식 I의 화합물은 HIV-1 역전사 효소를 억제하고, HIV-1 감염의 예방과 치료 및 AIDS 및/또는 ARC의 치료를 위한 방법을 제공한다. HIV-1은 유전코드를 손쉽게 돌연변이시켜 현재의 치료 선택사항을 가진 요법에 대해 감소된 감수성을 가지는 변종을 야기한다. 본 발명은 또한 HIV-1 감염의 예방과 치료 및 AIDS 및/또는 ARC의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 단독 요법 또는 다른 항바이러스제와의 병용 요법에 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
어구 "본원에 상기 정의된 바와 같은"은 발명의 개요 또는 가장 넓은 청구의 범위에 제공된 각각의 기에 대한 가장 넓은 정의를 지칭한다. 하기 제공되는 다른 양태에서, 명료히 정의되지 않은 각각의 양태에 존재하는 치환기는 발명의 개요에서 제공된 가장 넓은 정의를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 환경이 필수적으로 일어나지는 않지만, 기재내용이 그러한 사건 또는 환경이 발생하는 경우, 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된"은 선택적으로 치환된 잔기가 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
어구 "상기 정의된 바와 같은"은 발명의 개요 또는 가장 넓은 청구의 범위에 제공된 각각의 기에 대한 가장 넓은 정의를 지칭한다. 하기 제공되는 모든 다른 양태에서, 명료히 정의되지 않은 각각의 양태에 존재할 수 있는 치환기는 발명의 개요에서 제공된 가장 넓은 정의를 갖는다.
본원에서 사용된 기술 및 과학 용어는, 달리 정의되지 않는 한, 본 발명에 관한 기술 분야에서의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 여러 방법 및 물질이 본원에 참고로 인용된다. 약리학의 일반 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법이 본 발명의 실시에 이용될 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법은 기술되어 있다. 하기 기재내용 및 실시예에서 참고된 물질, 시약 등은 달리 지시되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 입수가능하다.
본 명세서(이행 구(transitional phrase) 또는 청구범위의 본문에서)에서 사용된 "포함하다" 및 "포함하는"이라는 용어는 개방적 의미를 갖는 것으로 해석된다. 즉, 상기 용어는 어구 "~을 적어도 갖는" 또는 "~을 적어도 포함하는"과 동일하게 해석된다. 공정의 설명에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 상기 공정이 적어도 인용된 단계를 포함하며, 추가의 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 설명에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 상기 화합물 또는 조성물이 적어도 인용된 특징 또는 성분을 포함하며, 추가의 특징 또는 성분을 추가로 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 대략, 가까이, 개략적으로, 대충을 의미한다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 제시된 수치 값의 위 및 아래로 경계를 연장함으로써 범위를 수식한다. 일반적으로, 용어 "약"은 본원에서 전술된 값의 위 및 아래의 20%의 변동 범위로 수치를 수식한다.
본원에 사용된 바와 같이, 변수의 수치 범위의 인용은 본 발명이 이러한 범위내의 임의의 값과 동등한 변수로 실행될 수 있음을 전달할 목적으로 사용된다. 따라서, 본래 불연속적인 변수의 경우, 변수는 범위의 말단 값을 포함한, 수치 범위의 임의의 정수 값과 동등할 수 있다. 유사하게, 본래 연속적인 변수의 경우, 변수는 범위의 말단 값을 포함하는 수치 범위의 임의의 실수 값과 동등할 수 있다. 예를 들어, 0 내지 2 사이의 값을 갖는 변수는 본래 불연적인 변수의 경우 0, 1 또는 2일 수 있고, 본래 연속적인 변수의 경우 0.0, 0.1, 0.01, 0.001, 또는 임의의 다른 실수 값일 수 있다.
임의의 변수(예컨대, R1, R4a, Ar, X1 또는 Het)가 본 발명에서 사용되거나 청구된 화합물을 묘사하거나 기술하는 임의의 구성요소 또는 화학식에서 1회 초과로 나올 때, 정의는 각각의 경우에 모든 다른 경우에서 독립적으로 정의된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 화합물이 안정된 화합물일 경우에만 허용된다(메르크(Merck)의 국제특허출원공개 제WO2007/002368호).
결합의 말단에 있는 기호 "*" 또는 각각의 결합을 관통하여 그려진 "-----"는 작용기 또는 다른 화학적 잔기가 전체 분자의 나머지에 부착되는 지점을 의미한다. 따라서, 예컨대 다음과 같다:
Figure 112009042118368-pct00003
이때
Figure 112009042118368-pct00004
본 발명의 한 양태에서, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, R10a, R10b, R11a, R11b, R12, X, X1 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다. 변수를 지칭하는 용어 "상기 정의된 바와 같은" 및 "본원에서 상기 정의된 바와 같은"은 본 발명의 개요 또는 가장 넓은 청구의 범위에 제공된 변수의 가장 넓은 정의를 참고로서 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, R7a, R7b, R8a 및 R8b가 수소이고; R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R9, R10a, R10b, R11a, R11b, R12 및 X가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1이 선택적으로 치환된 페닐이고; R2, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, R10a, R10b, R11a, R11b, R12, X, X1 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1이 선택적으로 치환된 페닐이고; R7a, R7b, R8a 및 R8b가 수소이고; R2, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R9, R10a, R10b, R11a, R11b, R12, X, X1 및 p가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1이 CONR7aR7b, SO2NR8aR8b 또는 SO2-C1-6 알킬로 치환된 페닐이되, 상기 페닐 기가 선택적으로 (a) C1-6 알킬, (b) C1-6 알콕시, (c) C1-6 할로알킬, (d) C1-6 할로알콕시, (e) 카복실, (f) C1-6 알콕시카본일, (h) 사이아노, (i) C1-6 아실아미노, (j) 할로겐, 및 (k) 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 추가로 치환되고; R5a 및 R5b가 CH3이고; R2, R3, R4, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, X, X1 및 p가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 CONH2, SO2NH2 또는 SO2-C1-6 알킬로 치환된 페닐이되, 상기 페닐 기가 선택적으로 (a) C1-6 알킬, (b) C1-6 알콕시, (c) C1-6 할로알킬, (d) C1-6 할로알콕시, (e) 카복실, (f) C1-6 알콕시카본일, (h) 사이아노, (i) C1-6 아실아미노, (j) 할로겐, 및 (k) 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 추가로 치환되고; R5a 및 R5b가 CH3이고; R2, R3, R4, R6a, R6b 및 X가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1이 CONH2, SO2NH2 또는 SO2-C1-6 알킬로 치환된 페닐이되, 상기 페닐 기가 선택적으로 (a) C1-6 알킬, (b) C1-6 알콕시, (c) C1-6 할로알킬, (d) C1-6 할로알콕시, (e) 카복실, (f) C1-6 알콕시카본일, (h) 사이아노, (i) C1-6 아실아미노, (j) 할로겐, 및 (k) 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 추가로 치환되고; R3이 수소 또는 브롬이고; R4가 수소이고; R5a 및 R5b가 CH3이고; R2, R6a, R6b 및 X가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1이 3 위치에서 CONH2, SO2NH2 또는 SO2-C1-6 알킬로 치환된 페닐이되, 상기 페닐 기가 선택적으로 (a) C1-6 알킬, (b) C1-6 알콕시, (c) C1-6 할로알킬, (d) C1-6 할로알콕시, (e) 카복실, (f) C1-6 알콕시카본일, (h) 사이아노, (i) C1-6 아실아미노, (j) 할로겐, 및 (k) 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 추가로 치환되고; R5a 및 R5b가 CH3이고; R2, R3, R4, R6a, R6b 및 X가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 3-카복스아미도-페닐, 3-아미노설폰일-페닐 또는 3-메탄설폰일-페닐이고; R3이 수소 또는 브롬이고; R4가 수소이고; R5a 및 R5b가 CH3이고; R2, R6a, R6b 및 X가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 선택적으로 치환된 페닐 C1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-3 알킬이고; R2, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, R10a, R10b, X, X1 및 p가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 선택적으로 치환된 페닐 C1-3 알킬이고; R2, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, R10a, R10b, X, X1 및 p가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1이 CONR7aR7b, SO2NR8aR8b 또는 SO2-C1-6 알킬로 치환된 페닐 C1-3 알킬이되, 상기 페닐 기가 선택적으로 (a) C1-6 알킬, (b) C1-6 알콕시, (c) C1-6 할로알킬, (d) C1-6 할로알콕시, (e) 카복실, (f) C1-6 알콕시카본일, (h) 사이아노, (i) C1-6 아실아미노, (j) 할로겐, 및 (k) 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 추가로 치환되고; R5a 및 R5b가 CH3이고; R2, R3, R4, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, X, X1 및 p가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 4 위치에서 CONH2, SO2NH2 또는 SO2-C1-6 알킬로 치환된 페닐 C1-3 알킬이되, 상기 페닐 기가 선택적으로 (a) C1-6 알킬, (b) C1-6 알콕시, (c) C1-6 할로알킬, (d) C1-6 할로알콕시, (e) 카복실, (f) C1-6 알콕시카본일, (h) 사이아노, (i) C1-6 아실아미노, (j) 할로겐, 및 (k) 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 추가로 치환되고; R5a 및 R5b가 CH3이고; R2, R3, R4, R6a, R6b 및 X가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 4 위치에서 CONH2, SO2NH2 또는 SO2-C1-6 알킬로 치환된 페닐 C1-3 알킬이되, 상기 페닐 기가 선택적으로 (a) C1-6 알킬, (b) C1-6 알콕시, (c) C1-6 할로알킬, (d) C1-6 할로알콕시, (e) 카복실, (f) C1-6 알콕시카본일, (h) 사이아노, (i) C1-6 아실아미노, (j) 할로겐, 및 (k) 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 추가로 치환되고; R3이 수소 또는 브롬이고; R4가 수소이고; R5a 및 R5b가 CH3이고; R2, R6a, R6b 및 X가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-3 알킬 또는 헤테로아릴이고; R4, R7a, R7b, R8a 및 R8b가 수소이고; R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R9, R10a, R10b 및 X가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
R1이 CR11aR11bCOR12로 치환된 페닐이고, R11a 및 R11b가 수소이고; R12가 C1-6 알콕시 또는 NR7aR7b인 청구의 범위 제 1 항에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 하기 표 1 내지 5로부터 선택된 화합물의 유리 염기 또는 약학적으로 허용되는 염인 청구의 범위 제 1 항에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, R10a, R10b, R11a, R11b, R12, X, X1 및 p가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료적 효과량을 이를 필요로 하는 수용자에게 투여함을 포함하는, HIV-1 감염의 치료, HIV-1 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARS의 치료를 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, R10a, R10b, R11a, R11b, R12, X, X1 및 p가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료적 효과량, 및 HIV의 단백질 분해 효소 억제제, 뉴클레오시드 역전사 효소 역제제, 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제, CCR5 길항제 및 바이러스 융합 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 이를 필요로 하는 수용자에게 병용-투여함을 포함하는, HIV-1 감염의 치료, HIV-1 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARS의 치료를 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, R10a, R10b, R11a, R11b, R12, X, X1 및 p가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료적 효과량, 및 지도부딘, 라미부딘, 디다노신, 탈시타빈, 스타부딘, 레스크립터, 수스티바, 비라문, 에파비렌즈, 네비라핀, 델라비르딘, 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 로피나비르 및 엔푸비르티드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 이를 필요로 하는 수용자에게 병용-투여함을 포함하는, HIV-1 감염의 치료, HIV-1 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARS의 치료를 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, R10a, R10b, R11a, R11b, R12, X, X1 및 p가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료적 효과량을 이를 필요로 하는 수용자에게 투여함을 포함하는, HIV-1에 의해 감염된 수용자의 HIV-1 역전사 효소를 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, R10a, R10b, R11a, R11b, R12, X, X1 및 p가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료적 효과량을 이를 필요로 하는 수용자에게 투여함을 포함하는, HIV-1에 의해 감염된 수용자의 HIV-1 역전사 효소로서, 야생형 HIV-1에 비해 하나 이상의 돌연변이를 갖는 HIV-1 역전사 효소를 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, R10a, R10b, R11a, R11b, R12, X, X1 및 p가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료적 효과량을 이를 필요로 하는 수용자에게 투여함을 포함하는, HIV-1에 의해 감염된 수용자의 HIV-1 역전사 효소로서, 에파비렌즈, 네비라핀 또는 델라비르딘에 대한 감소된 감수성을 나타내는 HIV-1 역전사 효소를 억제하는 방법이 제공된다.
한 양태에서, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, R10a, R10b, R11a, R11b, R12, X, X1 및 p가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 CO2-tert-Bu, CO2Et, 페닐 C1-3 알킬, 헤테로아릴 C1-3 알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴 기가 피리딘일, 피리미딘일, 티오페닐, 피롤릴, 티아졸린일, 이미다졸린일 및 퀴놀릴으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴이 (a) C1-6 알킬, (b) C1-6 알콕시, (c) C1-6 할로알킬, (d) C1-6 할로알콕시, (e) 카복실, (f) CONR7aR7b, (g) C1-6 알콕시카본일, (h) 사이아노, (i) SO2-C1-6 알킬, (j) SO2NR8aR8b, (k) C1-6 아실아미노, (l) 할로겐, (m) 나이트로, (n) C1-3 사이아노알킬, (o) NR10aR10b, 및 (p) NR10aSO2-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; R2가 -CN, -CH=CHCN, C1-3 알킬 또는 할로겐이고; R3이 수소, 할로겐 또는 C1-6 할로알킬이고; R4가 수소 또는 아미노이고; R5a 및 R5b가 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 할로겐이고; R6a 및 R6b가 독립적으로 수소이거나, 또는 함께 에틸렌이고; R7a 및 R7b가 (i) 독립적으로 R7a 및 R7b중 하나가 수소 또는 C1-6 알킬이고, R7a 및 R7b중 다른 하나가 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; (ii) 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리를 형성하되, 상기 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리가 하이드록시, 아미노, C1-3 알킬아민 또는 C1-3 다이알킬아민으로 선택적으로 치환되거나; 또는 (iii) 함께 (CH2)2-X1-(CH2)2이고; R8a 및 R8b가 (i) 독립적으로 R8a 및 R8b중 하나가 수소 또는 C1-6 알킬이고, R8a 및 R8b중 다른 하나가 수소, C1-6 알킬, C1-6 아실 및 C1-6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; (ii) 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리를 형성하되, 상기 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리가 하이드록시, 아미노, C1-3 알킬아민 또는 C1-3 다이알킬아민으로 선택적으로 치환되거나; 또는 (iii) 함께 (CH2)2-X1-(CH2)2이고; R9가 수소, C1-3 알킬 또는 C1-3 아실이고; R10a 및 R10b가 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고; X가 NH 또는 O이고; X1이 O, S(O)p 또는 NR9이고; p가 0 내지 2의 정수인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1-3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소로 구성된 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함한다.
용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"과 같이 다른 용어에 이어서 접미사로 사용되는 경우, 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하도록 의도된다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬"은 라디칼 R'R"-를 나타내고, 이때 R'는 페닐 라디칼이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼을 나타내고, 페닐알킬 잔기의 부착 지점은 알킬렌 라디칼상에 있는 것으로 이해된다. 아릴알킬 라디칼의 예는 비제한적으로 벤질, 페닐에틸 및 3-페닐프로필을 포함한다. 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 R'가 아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다. 용어 "(헤테로)아릴알킬" 또는 "(헤테로)아르알킬"은 R'가 선택적으로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다. "알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 달리 지시되지 않는 한 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼(예컨대, (CH2)n), 또는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 2가 포화 분지형 탄화수소 라디칼(예컨대, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 나타낸다. 알킬렌 기의 개방된 원자가는 동일한 원자에 부착되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는 비제한적으로 메틸렌, 에틸렌(CH2CH2), 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌 및 2-에틸부틸렌을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄소환형 고리, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 나타낸다. 본원에 사용된 "C3-7 사이클로알킬"은 탄소환형 고리내의 3 내지 7개의 탄소로 구성된 사이클로알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3 또는 보다 많은 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 예는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이요오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-요오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬인 기 -OR을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "할로알킬티오"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬인 기 -SR을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬이 상기 정의된 바와 같은 -O-알킬 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 및 이들의 이성질체를 의미한다. 본원에 사용된 "저급 알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1-10 알콕시"는 알킬이 C1-10인 -O-알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아실" 은 R이 수소, 또는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬인 식 -C(=O)R의 기를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "알킬카본일"은 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 식 -C(=O)R의 기를 나타낸다. 용어 C1-6 아실은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 기 -C(=O)R을 지칭한다. 본원에 사용된 "아릴카본일"은 R이 아릴 기인 식 -C(=O)R의 기를 의미하고; 본원에 사용된 용어 "벤조일"은 R이 페닐인 "아릴카본일" 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 하나의 개별적인 고리, 또는 하나 이상의 융합된 고리로서, 하나 이상의 고리가 본래 방향족이고, 달리 지시되지 않는 한 하이드록시, 티오, 사이아노, 알킬, 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 나이트로, 알콕시카본일, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알킬설폰일, 아릴설핀일, 알킬아미노설폰일, 아릴아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아릴설폰일아미노, 카바모일, 알킬카바모일, 다이알킬카바모일, 아릴카바모일, 알킬카본일아미노 및 아릴카본일아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 고리로 이루어진, 5 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 1가 방향족 탄소환형 라디칼을 나타낸다. 선택적으로, 아릴 고리의 2개의 인접한 원자는 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시 기로 치환될 수 있다. 아릴 라디칼의 예는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 인단일, 테트라하이드로나프틸, 3,4-메틸렌다이옥시페닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일 등을 포함한다. 고리중 하나에 헤테로원자를 갖는 2환형 아릴 치환기의 부착 지점은 탄소환형 방향족 고리상에 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 고리 당 4 내지 8개의 원자를 갖는 하나 이상의 방향족 고리를 포함하고, 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 1환형 또는 2환형 라디칼을 의미하고, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리상에 있는 것으로 이해된다. 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 이의 모두-탄소 대응물보다 방향족 특성을 보다 적게 갖는다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해서, 헤테로아릴 기는 단지 약간의 정도의 방향족 특성을 필요로 한다. 헤테로아릴 잔기의 예는 5 또는 6개의 고리 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 1환형 방향족 헤테로사이클, 비제한적으로 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트라이아졸린, 티아다이아졸 및 옥사다이아졸린을 포함하고, 이는 하이드록시, 사이아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 나이트로, 알콕시카본일, 카바모일, 알킬카바모일, 다이알킬카바모일, 아릴카바모일, 알킬카본일아미노 및 아릴카본일아미노로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 2환형 잔기의 예는 비제한적으로 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸 및 벤즈이소티아졸을 포함한다. 2환형 잔기는 각각의 고리상에서 선택적으로 치환될 수 있지만, 부착 지점은 헤테로원자를 함유하는 고리상이다. 용어 "(헤테로)아릴" 또는 "(het)아릴"은 특정 잔기가 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있음을 나타내는데 사용된다.
용어 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬" R'가 본원에 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 헤테로아릴 라디칼이고, R"가 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼인 식 R'R"의 라디칼을 의미하고, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 알킬렌 라디칼상인 것으로 이해된다. 헤테로아릴알킬 라디칼은 비제한적으로 2-이미다졸릴메틸 및 3-피롤릴에틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카본일" 및 "아릴옥시카본일"은 R이 각각 알킬 또는 아릴이되, 상기 알킬 및 아릴이 본원에 정의된 바와 같은 식 -C(=O)OR의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아미노", "알킬아미노" 및 "다이알킬아미노"는 각각 -NH2, -NHR 및 -NR2를 지칭하고, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다. 다이알킬 잔기의 질소에 부착된 2개의 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "아미노알킬", "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"은 각각 NH2(CH2)n-, RHN(CH2)n- 및 R2N(CH2)n-을 지칭하고, 이때 n은 1 내지 6이고, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다. 본원에 사용된 "C1-10 알킬아미노"는 알킬이 C1-10인 아미노알킬을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "페닐아미노"는 Ph가 선택적으로 치환된 페닐 기를 나타내는 -NHPh를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아실아미노"는 R이 수소, 또는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬인 식 -NHC(=O)R의 기를 나타낸다. C1-6 아실아미노는 C(=O)R 잔기가 총 6개의 탄소 원자를 함유하는 아실아미노 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "사이아노알킬"은 R이 사이아노이고, R1이 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 기인 기 RR1을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하고, 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점은 탄소 원자를 통하는 것으로 이해되고, 이때 Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노 또는 알킬아미노이다. 대표적인 예는 비제한적으로 2-하이드록시-에틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시-메틸에틸, 2,3-다이하이드록시-프로필, 1-하이드록시-메틸에틸, 3-하이드록시-부틸, 2,3-다이하이드록시-부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노-에틸, 3-아미노-프로필, 2-메틸설폰일-에틸, 아미노설폰일-메틸, 아미노설폰일-에틸, 아미노설폰일-프로필, 메틸아미노설폰일-메틸, 메틸아미노설폰일-에틸, 메틸아미노설폰일-프로필 등을 포함한다.
용어 "아제티딘", "피롤리딘", "피페리딘" 및 "아제핀"은 각각 질소 원자가 하나의 탄소 원자를 대체하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알칸을 지칭한다.
피리딘 고리의 질소 원자는 산소 원자로 선택적으로 치환되어 질소 N-산화물을 형성한다. N-산화물의 제조 방법은 널리 공지되어 있고, 예를 들어 적합한 유기 용매(다이클로로메탄, 클로로폼, 벤젠, 헥산 또는 t-부탄올 등)중에서 과량의 산화제(예컨대, 나트륨 퍼옥사이드, 수소 퍼옥사이드, 나트륨 퍼요오데이트, 나트륨 퍼보레이트, 메타-클로로퍼벤조산 또는 다른 과산, 옥손(OXONE, 등록상표명)(칼륨 퍼옥시모노설페이트), 칼륨 퍼망간에이트 또는 크롬산)의 존재하에, 전형적으로 20 내지 60℃의 온도에서 수행될 수 있다.
피리딘일, 피리미딘일, 티오페닐, 피롤릴, 티아졸린일, 이미다졸린일 또는 퀴놀릴을 나타내는 헤테로아릴 R1 기는 헤테로아릴 고리상의 임의의 탄소에서 피리미딘에 연결될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "야생형"은 역전사 효소 억제제에 노출되지 않은 정상적인 집단에서 자연적으로 발생하는 우성 유전자형을 갖는 HIV 바이러스 변종을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "야생형 역전사 효소"는 서열화된 야생형 변종에 의해 발현되고, 등록 번호 P03366으로 스위스프로트(SwissProt) 데이터베이스에 기탁된 역전사 효소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "감소된 감수성"은 동일한 실험 시스템에서 야생형 바이러스에 의해 나타난 감수성에 비해 특정 바이러스 단리물의 감수성이 약 10배 이상인 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역전사 효소 억제제"("NRTI")은 HIV-1 역전사 효소, 즉 바이러스 게놈 HIV-1 RNA의 프로바이러스 HIV-1 DNA로의 전환을 촉매화하는 효소의 활성을 억제하는 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 이들의 유사체를 의미한다. RTI 및 PI 억제제의 개발에 있어서, 최근의 진척은 문헌[F. M. Uckun and O. J. D'Cruz, Exp. Opin. Ther. Pat. 2006 16:265-293]; 문헌[L. Menendez-Arias, Eur. Pharmacother. 2006 94-96] 및 문헌[S. Rusconi and O. Vigano, Future Drugs 2006 3(1):79-88]을 검토한다.
전형적으로 적합한 NRTI는 GSK로부터의 지도부딘(AZT; 레트로비르(RETROVIR, 등록상표명)); 브리스톨-마이어스 스퀴브 캄파니(Bristol-Myers Squibb Co.; BMS)로부터의 디다노신(ddl; 비덱스(VIDEX, 등록상표명)); 로슈(Roche)로부터의 잘시타빈(ddC; 히비드(HIVID, 등록상표명)); BMS로부터의 스타부딘(d4T; 제리트(ZERIT, 등록상표명)); GSK로부터의 라미부딘(3TC; 에피비르(EPIVIR, 등록상표명)); 국제특허출원공개 제WO96/3025호에 개시되고, GSK에서 시판중인 아바카비르(1592U89; 지아젠(ZIAGEN, 등록상표명)); 질리드 사이언시스 인코포레이티드(Gilead Sciences Inc.)로부의 아데포비르 다이피복실(bis(POM)-PMEA; 프레본(PREVON, 등록상표명)); 유럽특허 제0358154호 및 제0736533호에 개시되고, BMS에서 개발중인 뉴클레오시드 역전사 효소 억제제인 로부카비르(BMS-180194); 바이오켐 파마(Biochem Pharma)에서 개발중인 역전사 효소 억제제(BCH-10618 및 BCH-10619의 라세미 혼합물의 형태)인 BCH-10652; 에모리 대학(Emory University)의 미국특허 제5,814,639호로 에모리 대학으로부터 인가되고, 질리드 사이언시스 인코포레이티드에서 개발중인 에미트라이시타빈[(-)-FTC]; 예일 대학(Yale University)에 의해 비욘 파마슈티컬스(Vion Pharmaceuticals)에 인가된 에부시타빈(β-L-D4FC; β-L-2',3'-다이데옥시-5-플루오로-사이티딘); 유럽특허 제0656778호에 개시되고, 에모리 대학 및 조지아 대학(the University of Georgia)에 의해 트라이앵글 파마슈티컬스(Triangle Pharmaceuticals)에 인가된 푸린 뉴클레오시드인 DAPD((-)-β-D-2,6-다이아미노-푸린 다이옥솔란); 및 NIH에 의해 발견되고, 유.에스. 바이오사이언스 인코포레이티드(U.S. Bioscience Inc.)에서 개발중인 산에 안정한 푸린계 역전사 효소 억제제인 로데노신(FddA; 9-(2,3-다이데옥시-2-플루오로-β-D-트레오-펜토푸라노실)아데닌)을 포함한다.
3개의 NNRTI가 미국에서 승인되었다: 뵈링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim; BI)에서 시판중인 네비라핀(BI-RG-587; 비라문(VIRAMUNE: 등록상표명)); 화이자(Pfizer)에서 시판중인 델라비라딘((BHAP, U-90152; 레스크립터(RESCRIPTOR: 등록상표명)); 비엠에스(BMS)에서 시판중인 벤족사진-2-온, 에파비렌즈(DMP-266, 수스티바(SUSTIVA: 등록상표명)). 현재 조사중에 있는 다른 NNRTI는 화이자에 의해 개발중인 푸로피리딘-티오-피리미딘인 PNU-142721; 카프라피린(S-1153 또는 AG-1549; 시오노기(Shionogi) 및 화이자에 의한 5-(3,5-다이클로로페닐)-티오-4-이소프로필-1-(4-피리딜)메틸-1H-이미다졸-2-일메틸 카본에이트); 미츠비시 케미칼 캄파니(Mitsubishi Chemical Co.) 및 트라이앵글 파마슈티컬스에 의한 에미비린(MKC-442(1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘다이온)); NIH의 미국특허 제5,489,697호에 개시되고, 사라워크/어드밴스트 라이프 사이언시스(Sarawak/Advanced Life Sciences)에 인가된 쿠마린 유도체인 (+)-칼라놀리드 A(NSC-675451) 및 B; 티보텍-비르코(Tibotec-Virco) 및 존슨 앤드 존슨(Johnson & Johnson)에 의한 에트라비린(TMC-125; 4-[6-아미노-5-브로모-2-(4-사이아노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴) 및 DAPY(TMC120; 4-{4-[4-((E)-2-사이아노-비닐)-2,6-다이메틸-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-벤조나이트릴); 뵈링거-인겔하임에 의한 BILR-355 BS(12-에틸-8-[2-(1-하이드록시-퀴놀린-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-11,12-다이하이드로-5H-1,5,10,12-테트라아자-다이벤조[a,e]사이클로옥텐-6-온; 패러다임 파마슈티칼스(Paradigm Pharmaceuticals)에 의한 PHI-236(7-브로모-3-[2-(2,5-다이메톡시-페닐)-에틸]-3,4-다이하이드로-1H-피리도[1,2-a][1,3,5]트라이아진-2-티온) 및 PHI-443(TMC-278; 1-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(2-티오펜-2-일-에틸)-티오우레아를 포함한다.
본원에 사용된 "단백질 분해 효소 억제제"("PI")는 바이러스 다중단백질 전구체(예를 들면, 바이러스 GAG 및 GAG-Pol 다중단백질)의 감염성 HIV-1에서 발견되는 개별적인 기능성 단백질로의 단백질 분해적 분열에 필요한 효소인 HIV-1 단백질 분해 효소의 억제제를 의미한다. HIV 단백질 분해 효소 억제제는 펩티드유사성(peptidomimetic) 구조, 고분자량(7,600달톤) 및 실질적인 펩티드 특징을 갖는 화합물, 예를 들면, 크릭시반(CRIXIVAN: 등록상표명), 및 비펩티드 단백질 분해 효소 억제제, 예를 들면, 비라셉트(VIRACEPT: 등록상표명)를 포함한다.
전형적으로 적합한 PI는 로슈로부터의 인비라세(INVIRASE: 등록상표명)와 같은 경질 겔 캡슐 및 포르토바세(FORTOVASE: 등록상표명)와 같은 연질 겔 캡슐 형태의 사퀴나비르; 노르비르(NORVIR)로서 아보트 래보러토리스(Abbott Laboratories)에서 시판중인 리토나비르(ABT-538); 또한 아보트에서 시판중인 로피나비르(ABT-378); 로피나비르 및 아보트 래보러토리스에서 시판중인 하위 치료 용량의 리토나비르의 병용-제형인 칼레트라(KALETRA: 등록상표명); 메르크 앤드 캄파니(Merck & Co.)에서 크릭시반(등록상표명)으로 시판중인 인디나비르(MK-639); 아구론 파마슈티칼스 인코포레이티드(Agouron Pharmaceuticals, Inc.)에서 비라셉트(VIRACEPT: 등록상표명)로 시판중인 넬프나비르(AG-1343); 베르텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드(Vertex Pharmaceuticals, Inc.) 및 GSK에서 아게네라세(AGENERASE: 등록상표명)로 시판중인 암프레나비르(141W94); BI에서 압티부스(APTIVUS: 등록상표명)로 시판중인 티프라나비르(PNU-140690); BMS에 의한 라시나비르(BMS-234475/CGP-61755); BMS에 의해 제 2 세대 HIV-1로서 개발중인 아자펩티드인 BMS-2322623; GSK 및 베르텍스 간의 협력하에 개발중인 GW-640385X(VX-385); 아구론/화이자에 의해 예비임상 개발중인 AG-001859; 스미토모 파마슈티칼스(Sumitomo Pharmaceuticals)에 의해 개발중인 SM-309515를 포함한다.
예비임상 개발중인 추가의 PI는 BMS에 의한 N-사이클로알킬글리신, 에난타 파마슈티칼스(Enanta Pharmaceuticals)에 의한 α-하이드록시아릴부탄아마이드; α-하이드록시-γ-[[(탄소환형- 또는 헤테로환형-치환된)아미노)카본일]알칸 아마이드 유도체; 메르크에 의한 γ-하이드록시-2-(플루오로알킬아미노카본일)-1-피페라진펜탄아마이드; 화이자에 의한 다이하이드로피론 유도체 및 α- 및 β-아미노산 하이드록시에틸아미노 설폰아마이드; 및 프로사이언(Procyon)에 의한 N-아미노산 치환된 L-리신 유도체를 포함한다. 표적 세포내로의 HIV의 도입은 CD-4 세포 표면 수용체 및 CCR5(M-향성 균주) 및 CXCR4(T-향성 균주) 케모카인 보조-수용체를 필요로 한다. 케모카인으로의 바이러스 결합을 봉쇄하는 케모카인 길항제는 바이러스 감염의 유용한 억제제이다. 다케다(Takeda)의 확인된 TAK-779(문헌[M. Shiraishi et al, J. Med. Chem. 2000 43(10):2049-2063]; 문헌[M. Babba et al., Proc. Nat. Acad Sci. USA 1999 96:5698-5703]) 및 TAK-220(문헌[C. Tremblay et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(8):3483-3485])은 잠재적 CCR5 길항제이다. 국제특허출원공개 제WO00/39125호(아모르(D. R. Armour) 등) 및 제WO01/90106호(페로스(M. Perros) 등)는 잠재적이고 선택적인 CCR5 길항제인 헤테로환형 화합물을 개시한다. 미라비록(Miraviroc)(영국특허 제UK427,857호; MVC)은 화이자에 의해 상 III 임상 실험으로 발전시키고, HIV-1 단리물 및 실험실 변종에 대한 활성을 보여준다(문헌[P. Dorr et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(11):4721-4732]; 문헌[A. Wood and D. Armour, Prog. Med. Chem. 2005 43:239-271]; 문헌[C. Watson et al., Mol. Pharm. 2005 67(4): 1268-1282]; 문헌[M. J. Macartney et al., 43rd Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. September 14-17, 2003, Abstract H-875]). 쉐링(Schering)은 Sch-351125(SCH-C)를 상 I/II 임상 연구로 발전시키고, 보다 잠재적인 사후 화합물, 비크로비록(Vicroviroc)(Sch-417690, SCH-D)의 상 I 연구의 발전을 보고하였다(문헌[S. W. McCrombie et al., WO00/066559]; 문헌[B. M. Baroudy et al., 제WO00/066558호]; 문헌[A. Palani et al., J. Med. Chem. 2001 44(21):3339-3342]; 문헌[J. R. Tagat et al., J. Med. Chem. 2001 44(21):3343-3346]; 문헌[J. A. Este, Cur. Opin. Invest. Drugs 2002 3(3):379-383]; 문헌[J. M. Struzki et al., Proc. Nat. Acad Sci. USA 2001 98:12718-12723]). 메르크는 CCR5 수용체에 대한 양호한 친화성 및 강력한-HIV 활성을 갖는 (2S)-2-(3-클로로페닐)-1-N-(메틸)-N-(페닐설포닐)아미노]-4-[스피로(2,3-다이하이드로벤조티오펜-3,4'-피페리딘-1'-일)부탄 S-옥사이드(1) 및 관련 유도체의 제조를 개시한다(문헌[P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:265-270]; 문헌[P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2469-2475]; 문헌[P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2475-2479]; 문헌[J. J. Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2741-22745]; 문헌[D. Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:3099-3102]; 문헌[C. L. Lynch et al., Org Lett. 2003 5:2473-2475]; 문헌[R. S. Veazey et al., J. Exp. Med. 2003198:1551-1562]). GSK-873140(ONO-4128, E-913, AK-602)은 구마모토 대학(Kumamoto University)에서 시작된 프로그램에서 확인되었고(문헌[K. Maeda et al., J. Biol. Chem. 2001 276:35194-35200]; 문헌[H. Nakata et al., J. Virol. 2005 79(4):2087-2096]), 임상 실험으로 발전되었다. 국제특허출원공개 제WO00/166525호; 제WO00/187839호; 제WO02/076948호; 제WO02/079156호, 제WO2002/070749호, 제WO2003/080574호, 제WO2003/042178호, 제WO2004/056773호 및 제WO2004/018425호에서, 아스트라 제네카(Astra Zeneca)는 CCR5 길항제인 4-아미노 피페리딘 화합물을 개시한다. 미국특허출원공개 제2005/0176703호(2005년 8월 11일자로 공개됨)에서, 가브리엘(S. D. Gabriel) 및 로트스타인(D. M. Rotstein)은 HIV 세포 도입을 방지할 수 있는 헤테로환형 CCR5 길항제를 개시하였다. 미국특허출원공개 제2006/0014767호(2006년 1월 19일)에서, 리(E. K. Lee) 등은 HIV 세포 도입을 방지할 수 있는 헤테로환형 CCR5 길항 물질을 개시하였다.
결합 억제제는 바이러스 외피 단백질 및 케모카인 수용체 또는 CD40 단백질 사이의 상호작용을 효과적으로 차단한다. TNX-355는 CD4의 도메인 2 상의 형태적 에피토프(epitope)에 결합한 인간화된 IgG4 단일클론 항체이다(문헌[L. C. Burkly et al., J. Immunol. 1992 149:1779-87]). TNX-355는 CCR5-, CXCR4- 및 이중/혼합된 향성 HIV-1 변종의 바이러스 결합을 억제할 수 있다(문헌[E. Godofsky et al., In Vitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-355, against CCR5, CXCR4, and Dua1-Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy(ICAAC). December 16-19, 2005, Washington DC. Abstract # 3844]; 문헌[D. Norris et al., TNX-355 in Combination with Optimized Background Regime(OBR) Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). December 16-19, 2005, Washington DC. Abstract # 4020]).
항체, 가용성 수용체 및 이의 생물학적 활성 단편을 비롯한 거대분자 치료제는 통상의 저분자량 약물에 부가하여 그 중요성이 증대되고 있다(문헌[O. H. Brekke and I. Sandlie, Nature Review Drug Discov. 2003 2:52-62]; 문헌[A. M. Reichert, Nature Biotech. 2001 19:819-821]). 높은 특이성 및 친화성을 갖는 항체는 바이러스 세포 융합에 필수적인 세포외 단백질에 표적화될 수 있다. CD4, CCR5 및 CXCR4는 바이러스 융합을 억제하는 항체에 대한 표적이 되어 왔다.
문헌[V. Roschke et al., Characterization of a Panel of Novel Human Monoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5 and Block HIV-1 Entry, 44th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy(ICAAC). October 29, 2004, Washington DC. Abstract # 2871]은 CCR5 수용체에 결합하여 CCR5 수용체를 발현하는 세포로의 HIV의 도입을 억제하는 단일클론성 항체를 개시하고 있다. 우(L. Wu) 및 맥케이(C. R MacKay)는 미국특허출원 제09/870,932호(2001년 5월 30일자로 출원됨)에 세포의 HIV 감염을 억제할 수 있는 방식으로 CCR5 수용체에 결합하는 단일클론성 항체 5C7 및 2D7을 개시하고 있다. 문헌[W. C. Olsen et al., J. Virol. 1999 73(5): 4145-4155]은 (i) HIV-1 세포 도입, (ii) HIV-1 외피-매개된 막 융합, (iii) CCR5로의 gp120 결합, 및 (iv) CC-케모카인 활성을 억제할 수 있는 단일클론 항체를 개시하고 있다. 항-CCR5 항체 Pro 140 및 저분자량 CCR5 길항제 사이의 상승작용은 문헌[Murga et al., 3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Abstract TuOa.02.06. July 24-27, 2005, Rio de Janeiro, Brazil]에 의해 개시되어 있다. HIV-1 세포 도입을 억제하는 항-CCR5 항체는 단리되었고, 또한 브란트(M. Brandt) 등에 의해 미국특허출원 제11/394,439호(2006년 3월 31일자로 출원됨)에 개시되어 있다.
푸제온(FUZEON: 등록상표명)(T-20, DP-178, 펜타퓨시드(pentafuside))은 미국특허 제5,464,933호에 개시되어 있다. T-20 및 유사체 T-1249는 HIV 융합을 위해 필요한 형태학적 변화를 효과적으로 억제하는 HIV gp41 단편의 유사체이다. T-20은 인가되었고, 로슈 및 트라이머리스(Trimeris)에서 시판중이다. 푸제온은 항 HIV 약물의 다른 부류와의 복합 치료시 연속 피하 주입 또는 주사에 의해 투여된다.
HIV 치료법에서 유용할 수 있는 다른 항바이러스제는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드를 포함한다. 하이드로우레아(드록시아(Droxia)), 리보뉴클레오시드 3인산염 환원효소 억제제(T-세포의 활성화에 연루된 효소)는 NCI에서 발견되었고, 브리스톨-마이어스 스퀴브에 의해 개발중이고; 예비임상 연구에서, 디다노신의 활성에 상승 효과를 주는 것으로 나타났고, 스타부딘과 함께 연구되고 있다. IL-2는 아지노모토(Ajinomoto)의 유럽특허 제EP0142268호, 다케다(Takeda)의 제EP0176299호, 및 치론(Chiron)의 미국특허 제RE 33,653호, 제4,530,787호, 제4,569,790호, 제4,604,377호, 제4,748,234호, 제4,752,585호 및 제4,949,314호에 개시되어 있고, 프로류이킨(PROLEUKIN: 등록상표명)(알데스로이킨)으로 치론 코포레이션(Chiron Corp.)에서 정맥내 주입 또는 피하 투여용 동결건조 분말로서 시판중이다. IL-12는 국제특허출원공개 제WO96/25171호에 개시되어 있고, 로슈 및 와이에쓰 파마슈티칼스(Wyeth Pharmaceuticals)에서 시판중이다. 리바비린, 1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드는 미국특허 제4,211,771호에 기술되어 있고, ICN 파마슈티칼스(ICN Pharmaceuticals)에서 시판중이다.
본원에 사용된 약어는 다음과 같다: 아세틸(Ac), 아세트산(HOAc), 아조-비스-이소부티릴나이트릴(AIBN), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 대기압(Atm), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), 메틸(Me), tert-부톡시카본일(Boc), 아세토나이트릴(MeCN), 다이-tert-부틸 피로카본에이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 벤질(Bn), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 부틸(Bu), 메탄올(MeOH), 벤질옥시카본일(cbz 또는 Z), 융점(mp), 카본일 다이이미다졸(CDI), MeSO2-(메실 또는 Ms), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 질량 스펙트럼(ms), 다이에틸아미노 황 트라이플루오라이드(DAST), 메틸 t-부틸 에터(MTBE), 다이벤질리덴아세톤(Dba), N-카복시 무수물(NCA), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), N-브로모숙신이미드(NBS), N-클로로숙신이미드(NCS), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 피리디늄 클로로크롬에이트(PCC), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 피리디늄 다이크롬에이트(PDC), 다이클로로메탄(DCM), 프로필(Pr), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 페닐(Ph), 다이-이소프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 제곱 인치 당 파운드(psi), 다이-이소프로필에틸아민(DIPEA), 피리딘(pyr), 다이-이소부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL-H), 실온(rt 또는 RT), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA), tert-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 트라이에틸아민(Et3N 또는 TEA), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 박막 크로마토그래피(TLC), 에틸 아세테이트(EtOAc), 테트라하이드로푸란(THF), 다이에틸 에터(Et2O), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), 에틸(Et), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(TsOH 또는 pTsOH), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), 이소프로필(i-Pr), N-우레탄-N-카복시 무수물(UNCA), 및 에탄올(EtOH). 접두사 노말(n), 이소(i-), 2급(sec-), 3급(3급-) 및 네오를 비롯한 통상의 명명법은 알킬 잔기와 함께 사용될 경우 이들의 관습적 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.]).
본 발명의 화합물은 하기 제시되고 기술된 예시적 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물의 제조시 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)에서 시판중이거나, 또는 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis]; 문헌[Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21]; 문헌[R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition, Wiley-VCH, New York 1999]; 문헌[Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming(Eds), vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees(Eds), Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees(Eds), Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11]; 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 제시된 절차에 따라서 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 단지 일부 방법을 예시하는 것으로서, 이에 의해 본 발명의 화합물은 합성될 수 있고, 이러한 합성 반응식은 다양하게 개질될 수 있고, 본원에 포함된 개시내용을 참고하여 당업자에 의해 인식될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요할 경우, 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한 통상적인 기술에 의해 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 사용하여 특징화될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 바람직하게는 불활성 대기하에 대기압 및 약 -78 내지 약 150℃의 온도 범위에서, 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃에서, 가장 바람직하고 편리하게는 약 실온(상온), 예를 들면 약 20℃에서 실행된다.
하기 반응식의 일부 화합물은 일반화된 치환기로 도시되어 있지만, 당업자는 R 기의 성질 및 개수가 변화되어 본 발명에서 고려될 수 있는 다양한 화합물로 변화될 수 있음을 즉시 인지할 것이다. 반응식의 화학식은 예시적으로 의도되고, 첨부된 청구의 범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 또한, 반응 조건은 예시적이고, 선택적인 조건이 널리 공지되어 있다. 하기 실시예의 반응 순서는 청구의 범위에 제시된 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의미하지는 않는다.
치환된 피리미딘의 제조 방법을 교시하는 당해 분야에 공지된 많은 문헌이 존재한다((a) 문헌[D. J. Brown; Pyrimidines and their Benzo Derivatives. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1st Edition]; 문헌[A. R. Katritzky and C. W. Rees, Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1984, vol. 3, pp. 106-141] 이에 인용된 문헌, (b) 문헌[K. Undheim and T. Benneche: Pyrimidines and their Benzo Derivatives. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2nd Edition]; 문헌[A. R. Katritzky, C. W. Rees and E. F. V. Scriver, Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1996, vol. 6, pp. 195-221] 및 이에 인용된 문헌, (c) 문헌[D. J. Brown; The Pyrimidines. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds; A. Weissberger, Ed.; Wiley Interscience, New York, 1962, vol 52, pp. 49-238] 및 이에 인용된 문헌 참고).
하기 표 1에 예시된 (1-벤질-피페리딘-4-일)-(4-페녹시-피리미딘-2-일)-아민 유도체는 2,4-다이클로로피리미딘 또는 5-브로모-2,4-다이클로로-피리미딘으로부터 제조된다(경로 A1)(반응식 A). 알콕시 및 아릴옥시 친핵체의 의한 2-, 4- 및/또는 6-할로-치환된 피리미딘의 친핵성 치환은 피리미린 고리의 다른 위치상에 강한 전자-방출 치환기가 존재하는 경우를 제외하고는 용이하게 발생한다. 금속 아릴산화물은 2-할로 치환기보다 4- 또는 6-할로 치환기와 보다 용이하게 반응한다(문헌[T. J. Delia and A. Nagarajan, J. Heterocyclic Chem. 1998 35:269-273]). 따라서, 10a와의 페놀의 반응은 에터 10b를 생성한다. 12를 사용한 2-클로로 치환기의 후속 치환은 14a를 생성한다. 약산 처리에 의한 탈보호는 14b를 생성하고, 이는 선택적으로 치환된 벤질 할라이드에 의해 피페리딘 질소상에서 알킬화되어 표 1의 화합물을 생성한다. 선택적으로, 화합물은 2-메틸티오-4-클로로피리미딘으로부터 제조될 수 있다(26a, 경로 A2).
Figure 112009042118368-pct00005
페놀에 의한 피리미딘상의 클로로 치환기의 치환은 염기의 존재하에 적당히 수행된다. 이러한 염기는, 예를 들어 알칼리 금속, 알칼리 금속 카본에이트 또는 하이드록사이드, 예컨대 Na2CO3, K2CO3, CaCO3, Cs2CO3, NaOH 또는 KOH, 또는 유기 아민 염기, 예컨대 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, TEA, NMM, DBU 또는 DBN이다. 선택적으로, 알칼리 금속 하이드라이드, 예컨대 NaH 또는 KH, 또는 알칼리 금속 아마이드, 예컨대 NaNH2, KNH2, LiN(SiMe3)2가 알칼리 금속 알콕사이드의 제조에 사용될 수 있다. 반응은 불활성 용매, 예를 들어 에터 용매, 예컨대 THF, DME 또는 다이옥산, 방향족 탄화수소 용매, 예를 들어 톨루엔, 또는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, NMP 또는 DMSO에서 적당히 수행된다. 반응은 10 내지 120℃의 온도에서 적당히 수행된다. 2-클로로 치환기의 후속 치환은 승온에서 순수한 아민 12의 존재하에 적당히 수행된다.
Boc 보호기는 산성 조건하에 불안정하고, 이는 바람직하게는 실온에서 DCM, 다이옥산 또는 THF와 같은 용매중에서 TFA 또는 HCl로 처리함으로써 제거될 수 있다(문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscience]).
피페리딘 질소의 알킬화는 선택적으로 염기 및/또는 상 전이 촉매, 예컨대 18-크라운-6의 존재하에, 아민 또는 아민의 금속 염(즉, 탈양성자화된 형태)을 알킬화제 Ar2CH2Z1(이때, Ar2는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 잔기이고; Z1은 이탈기, 예컨대 할로, 메실레이트, 벤젠설폰일옥시 또는 토실레이트이다)로 처리함으로써 수행된다(반응식 A, 단계 4a). 반응은 염기, 예컨대 TEA, DIPEA, DBU, 또는 무기 염기, 예컨대 Na2CO3, NaHCO3, K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재하에, 용매, 예컨대 MeCN, DMF, DMSO, 1,4-다이옥산, THF 또는 톨루엔중에서 전형적으로 수행될 수 있다. 선택적으로, 아민의 금속염(즉, 탈양성자화된 형태)은 적합한 용매, 예컨대 THF, DMF 또는 1,4-다이옥산중에서 사용될 수 있다. 화학식 16의 화합물은 또한 포스핀, 예컨대 트라이부틸포스핀((n-Bu)3P), 트라이페닐포스핀(Ph3P) 등과 다이아조-화합물, 예컨대 다이에틸-아조다이카복실레이트(DEAD), 다이이소프로필-아조다이카복실레이트(DIAD) 또는 다이-tert-부틸-아조다이카복실레이트의 혼합물에 의해 활성화된 선택적으로 치환된 벤질 알콜을 THF, 톨루엔, DCM 등과 같은 비양성자성 용매에 적용함으로써 미츠노부(Mitsunobu) 반응(문헌[D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656])에 의해 입수가능하다. 사용되는 용매의 성질에 대해서는, 반응 또는 사용되는 시약에 대한 불리한 효과가 없고, 적어도 부분적으로 시약을 용해시킬 수 있다면 특정 제한이 존재하지 않는다. 반응은 상온에서 사용된 용매의 환류 온도까지의 광범위한 온도에 걸쳐 수행될 수 있다.
벤질 치환기의 도입은 또한 (헤테로)아릴 알데하이드와 14b의 환원적 아민화에 의해 수행될 수 있다(반응식 A, 단계 4b). 환원적 아민화는 편리하게는 pH 1 내지 7에서, 착물 금속 하이드라이드 환원제, 예컨대 NaBH4, LiBH4, NaB(CN)H3, Zn(BH4)2, NaB(OAc)3H 또는 보란/피리딘 착물의 존재하게 아민을 카본일 화합물과 조합시키거나, 바람직하게는 20℃ 내지 사용된 용매의 비등점에서 1 내지 5바의 수소압에서, 수소화 촉매의 존재하에, 예를 들어 Pd/C의 존재하에 수소를 사용하여 바람직하게 수행된다. 선택적으로, 탈수제, 예컨대 분자체 또는 Ti(IV)(O-i-Pr)4가 첨가되어 상온에서 중간체 이민의 형성을 촉진한다. 반응 후에 통상적인 방법에 의해 다시 분해되는 통상적인 보호기에 의한 반응 동안에 잠재적인 반응성 기를 보호하는 것이 유리할 수도 있다. 환원적 아민화 과정은 문헌[R. M. Hutchings and M. K. Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54]을 참고한다.
N-아르알킬-4-아미노-피페리딘(예컨대, 4-아미노-N-벤질피페리딘, CAS 등록 번호 50541-93-0) 또는 N-헤테로아르알킬-4-아미노-피페리딘이 시판중이거나, 선택적으로 보호된 전구체, 예컨대 4-(tert-부톡시카본일아미노)피페리딘(CAS 등록 번호 73874-95-0)으로부터 제조되는 경우, 완전히 제조된 피페리딘일 측쇄가 단일 단계로 도입될 수 있다(반응식 A, 단계 4c).
Figure 112009042118368-pct00006
Figure 112009042118368-pct00007
Figure 112009042118368-pct00008
본 발명의 화합물은 피리미딘 고리의 5-위치에서 브롬 및 6-위치에서 아미노 치환기 둘다에 의해 치환될 수 있다(표 II). 4-아미노-6-클로로-2-(메틸티오)-피리미딘(18a, CAS 등록 번호 1005-38-5, 앤더슨(D. L. Anderson) 등의 미국특허출원공개 제2005/0288502호)은 아미노 치환된 화합물에 대한 적절한 전구체이다. 전자-공여 아미노 치환기는 2-클로로 기의 반응성을 약화시킨다. 티오메틸 치환기는 4-위치에서 아릴옥시 잔기의 선택적인 도입을 야기하는 2-클로로 치환기보다 불량한 이탈기이다. 4-아릴옥시 치환기의 도입 후, 티오메틸의 산화는 하기 반응식 B에 도시된 4-아미노-피페리딘 잔기에 의해 선택적으로 치환되는 매우 불안정한 메탄설폰일 기를 생성한다.
Figure 112009042118368-pct00009
설폰으로의 산화는 퍼옥시산 또는 MoO5·HMPA·H2O을 사용하여 용이하게 수행된다(문헌[E. Vedejs et al., J. Org, Chem. 1978 43:l88-196]). 1-tert-부톡시카본일-4-아미노피페리딘의 도입(단계 3), 및 NBS를 사용한 피리미딘 고리의 후속 브롬화(단계 4)는 24a를 생성한다. 탈보호(단계 5) 및 피페리딘 질소의 알킬화(단계 6)는 상기한 바와 같이 수행된다.
Figure 112009042118368-pct00010
N2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N4-페닐-피리미딘-2,4-다이아민은 반응식 C에 도시된 바와 같이 4-클로로-2-메틸티오-피리미딘(CAS 등록 번호 49844-90-8, 로드잇(J. P. Roduit)의 국제특허출원공개 제WO2000/063184호)로부터 제조된다. 반응 순서는 메틸티오 잔기가 처음에 사용되어 제 1 아민화 동안에 2-위치에서의 반응성을 억제하고(단계 1), 이어서, 전자 공여 아릴 아민이 4-위치에 도입된 후 2-위치를 활성화시키는 것을 제외하고는 반응식 A에 기술된 바와 동일하다. 설파이드의 산화(단계 2), 1-tert-부톡시카본일-4-아미노피페리딘에 의한 2-메틸설폰일의 치환(단계 3), Boc 기의 제거(단계 4), 및 선택적으로 치환된 벤질 잔기의 도입(단계 5)이 상기한 바와 같이 수행되어 34(Y2=H)를 생성한다. 피리미딘 고리의 5-위치에 브롬을 도입하는 것이 유리한 경우, 30a는 NBS로 브롬화되어(단계 6) 선택적으로 치환되 벤질 기의 탈보호 및 도입 전에 32a를 생성한다(단계 7 및 8).
Figure 112009042118368-pct00011
Figure 112009042118368-pct00012
Figure 112009042118368-pct00013
아크릴로나이트릴 치환기를 함유하는 본 발명의 화합물은, 4-아미노-3,5-다이메틸-벤조나이트릴 대신에 4-브로모-2,6-다이메틸-페닐아민 또는 4-브로모-2-클로로-6-메틸 페닐-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 또한 반응식 C에 기술된 바와 같이 26a로부터 제조되어 38a를 생성하는 36으로부터 제조된다. 아크릴로나이트릴의 커플링은 헤크(Heck) 프로토콜을 사용하여 수행된다(반응식 D). 헤크 반응은 알켄일, 아릴, 알킨일 또는 벤질 할라이드, 또는 트라이플레이트 및 올레핀의 팔라듐-촉매 크로스-커플링이다(문헌[R. Heck, Angew. Chem. Int. Ed. 1995 33:2379]; 문헌[A. de Meijere and F. E. Meyer Angew. Chem. Int. Ed. 1994 33:2379-2411]; 문헌[W. Cabri and I. Candiani, Acc. Chem. Res. 1995 28:2-7]). 올레핀은 전자-공여 또는 전자-유인 기로 치환될 수 있다. 다양한 팔라듐 종, 예컨대 비제한적으로 Pd(OAc)2 및 Pd2(dba)3이 사용될 수 있다. 포스핀 리간드는 반응 혼합물내로 혼입되어 Pd(0)를 가용화하고, 일련의 염기, 예컨대 비제한적으로 NaHCO3, K2CO3, Ag2CO3 또는 Cs2CO3이 첨가된다. 반응은 전형적으로 비양성자성 용매중에서 수행되지만, 광범위한 용매 극성이 반응과 상용가능하다. 방법은 상기한 바와 같이 Boc 보호기의 제거(단계 2) 및 피페리딘 질소의 알킬화(단계 3)에 의해 완료된다.
Figure 112009042118368-pct00014
Figure 112009042118368-pct00015
Figure 112009042118368-pct00016
Figure 112009042118368-pct00017
본 발명의 화합물은 또한 1-벤질-피페리딘-4-일아민 대신에 선택적으로 치환된 1-페닐- 또는 1-헤테로아릴-피페리딘-4-일아민 치환기를 함유할 수 있다(표 IV 및 V). 아릴 또는 헤테로아릴 치환기는 전형적으로 피리미딘 핵상에 혼입되기 전에 피페리딘 고리상에 도입된다. 1-페닐-피페리딘-4-일아민은 2가지 방법에 의해 제조될 수 있다. 전기음성 치환기를 갖는 플루오로방향족 화합물(40, R=전자-유인 기)은 피페리딘-4-일-카밤산 tert-부틸 에스터에 의한 불소 원자의 직접적인 SNAr 치환을 겪는다(방법 A, 반응식 E). 불소 치환기는 일반적으로 다른 할로겐 치환기보다 상당히 더욱 불안정하다. 강한 친핵체, 예컨대 물 및 하이드록사이드는 불소를 치환하지 못하는 반면에, 약한 친핵체, 예컨대 페놀, 이미다졸, 아민, 티올 및 일부 아마이드는 심지어 실온에서도 용이한 치환 반응을 겪는다(문헌[D. Boger et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 10:1471-75]; 문헌[F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitor Group VCH Publishers, New York, NY 1991]). 보호기의 제거(단계 3)는 필수적인 1-페닐-피페리딘-4-일아민 44b를 생성한다. 선택적으로, 비활성 치환기에 의해 치환된 요오도- 또는 클로로벤젠 화합물의 치환은 Cu(I) 염에 의해 촉매화된다(방법 B, 반응식 E)(문헌[J. Lindley, Tetrahedron 1984 40:1433-1456]; 문헌[J. Hassan et al., Chem. Rev. 2002 102:1359]; 문헌[D. Ma et al., J. Org. Chem. 2005 70:5164-5173]).
Figure 112009042118368-pct00018
1-(헤테로)아릴-피페리딘-4-일 아민은 표 IV 및 V의 상응하는 벤질 유도체를 위해 반응식 A 및 C에서 예시된 것과 유사한 반응 순서를 사용하여 피리미딘에 도입된다. 따라서, 4-아릴옥시 화합물이 10b로부터 제조되거나, 4-아릴아민이 28로부터 제조된다. 아크릴로나이트릴 측쇄의 혼입은 헤크 커플링 조건하에 50a를 아크릴로나이트릴로 처리함으로써 수행된다.
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본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여형 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용제, 유화액, 시럽, 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 투여 경로중에서도 연속(정맥내 적가) 비경구, 근육내, 정맥내 및 좌제 투여를 비롯한 다른 투여 경로에 의해 투여될 경우 효과적이다. 투여의 바람직한 방식은 일반적으로 적절한 1일 투여 요법을 사용하는 경구 투여로서, 이는 고통의 정도 및 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 염은 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여형의 형태를 갖출 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 통상적인 비율로 통상적인 성분으로 추가의 활성 화합물 또는 성분의 존재 및 부재하에 구성될 수 있고, 단위 투여형은 사용되는 목적 1일 투여 범위에 맞게 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충진된 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형으로서, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르, 또는 경구 사용을 위한 충진된 캡슐로서; 직장 또는 질 투여용 좌제 형태로; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사용 용액의 형태로 이용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95%의 활성 화합물(중량/중량)을 함유한다. 용어 "제제" 또는 "투여형"은 활성 화합물의 고체 및 액체 제형을 포함하도록 의도되고, 당업자는 활성 성분이 표적 기관 또는 조직, 및 목적하는 용량 및 약동력학적 매개변수에 따라 상이한 제제로 존재할 수 있음을 인지할 것이다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로나 달리 비적합하지 않은, 약학 조성물을 제조하는데 유용한 화합물을 지칭하고, 인간 약학 용도뿐만 아니라 수의학적 용도에 적합한 부형제를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "부형제"는 하나의 부형제 및 하나 보다 많은 부형제 둘다를 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"이라는 어구는 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 다음과 같은 것을 포함된다: (1) 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성된 산 부가 염; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등에 의해 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체될 때 형성되는 염; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메트아민, N-메틸글루카민 등과 배위될 때 형성되는 염. N-아실설폰아마이드는 유기 또는 무기 양이온과 염을 형성하기 위해 추출될 수 있는 산성 양성자를 갖는다.
바람직한 약학적으로 허용되는 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다. 약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가염의, 본원에서 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 고체로서, 이는 미분된 활성 성분의 혼합물이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필수 결합 능력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형태 및 크기로 압축된다. 적합한 담체는 비제한적으로 마그네슘 카본에이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 설탕, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저 용융 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 고체 형태 제제는 활성 성분 외에 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
경구 투여에 적합한 액체 제형은 또한 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수성 용액 및 수성 현탁액을 포함하는 액체 제형을 포함한다. 이들은 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 용액으로, 예를 들면 수성 프로필렌 글리콜 용액으로 제조될 수 있거나, 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수성 용액은 물에 활성 성분을 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 형탁액은 물에 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 및 다른 널리 공지된 현탁제로 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예를 들면, 주사, 예컨대 거환 주사 또는 연속 주입에 의해)를 위해 제형화될 수 있고, 앰플, 예비-충진 주사기, 작은 부피의 주입액에 단위-투여 형태로, 또는 첨가된 보존제와 함께 다중-투여 용기에 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클중 현탁액, 용액 또는 유화액, 예를 들면 수성 폴리에틸렌 글리콜중 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예: 에틸 올리에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 선택적으로, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 수득되거나, 또는 적합한 비히클, 예를 들면 멸균 발열원-부재 물에 의한 사용 이전에 구성을 위한 용액으로부터 동결건조함으로써 수득되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 국소 투여하기 위해 연고, 크림, 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면 적합한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가에 의해 수성 또는 유성 기제에 의해 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제로 제형화될 수 있고, 일반적으로 또한 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유한다. 구강내에 국소 투여하기에 적합한 제형으로는 향미 기제, 일반적으로 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트중 활성제를 포함한 로젠지; 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체중 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 저 용융 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용융되고, 활성 성분은 예를 들면 교반에 의해 균질하게 분산된다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 적절한 크기의 주형에 붓고, 냉각하고, 고체화한다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 외에 당해 분야에 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 비말이 적절하다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 및 현탁액은 직접 비강에 통상의 수단, 예를 들면 적가기, 피펫 또는 스프레이에 의해 적용된다. 제형은 단일 또는 다중투여 형태로 제공될 수 있다. 적가기 또는 피펫의 다중투여의 경우, 이는 환자가 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에, 이는 예를 들면 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 기도로의 에어로졸 투여, 예를 들면 비강내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예를 들면 약 5㎛ 이하의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수단, 예를 들면 미세화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체에 의해 가압된 팩내에 제공된다. 에어로졸은 적절하게는 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브로 제어될 수 있다. 선택적으로, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들면 적합한 분말 기제, 예컨대 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 분말 기제중 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강중 겔을 형성한다. 분말 조성물은 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는, 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지중의 단위 투여 형태로 존재할 수 있다.
필요한 경우, 제형은 활성 성분의 지속적이거나 제어된 방출 투여를 위해 적용되는 장용 코팅에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 지속적 방출이 필요하고 치료 요법에 대한 환자의 순응성이 중요한 경우 유리하다. 경피 전달 시스템에서의 화합물은 종종 피부-접착 고형 지지체에 부착된다. 해당 화합물은 또한 침투 증진제, 예를 들면, 아존(Azone)(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 서방성 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하 층으로 피하 삽입된다. 피하 이식물은 화합물을 지용성 막, 예를 들면 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리액트산중에 캡슐화된다.
약학 담체, 희석제 및 부형제를 갖는 적합한 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 숙련된 제형학자는 본 명세서의 교시내의 제형을 개질하여 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 이들의 치료 활성을 손상시키지 않으면서 특정 투여 경로를 위한 다수의 제형을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물을 물 또는 다른 비히클에서 보다 가용성으로 만드는 본 발명의 화합물의 개질은, 예를 들면 당업자에게 공지된 소수 개질(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 또한, 환자에서 최대한의 유리한 효과를 위해 본 발명의 화합물의 약동력학을 다루도록 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 요법을 바꾸는 것은 당해 분야의 통상적인 기술내에 속한다.
본원에 사용된 용어 "치료적 효과량"은 개인의 질병 증상을 감소시키는데 필요한 양을 의미한다. HIV 감염의 상태는 바이러스 적재(RNA)를 측정하거나 T-세포 수준을 감시함으로써 감시될 수 있다. 용량은 각각의 특정 경우에 개개의 요건에 따라 조정된다. 이러한 투여량은 치료될 질병의 중증도, 환자의 연령 및 일반적 건강 상태, 환자를 치료하는 다른 약제, 투여 경로 및 형태, 및 담당 의사의 선호도 및 경험과 같은 다수의 인자에 따라 넓은 범위내에서 다양할 수 있다. 경구 투여를 위해, 1일 당 약 0.01 내지 약 100mg/kg 체중의 1일 투여량이 단독 치료법 및/또는 병용 치료법에서 적절하다. 바람직한 1일 투여량은 1일 당 약 0.1 내지 약 500mg/kg 체중이고, 0.1 내지 약 100mg/kg 체중이 보다 바람직하고, 1.0 내지 약 10mg/kg 체중이 가장 바람직하다. 따라서, 70kg의 사람에게 투여하기 위해, 투여량 범위는 1일 당 약 7mg 내지 0.7g이다. 1일 투여량은 단일 투여량으로서 또는 분할된 투여량으로, 전형적으로 1일 당 1 내지 5회 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만인 보다 적은 투여량으로 개시된다. 이후, 투여량은 개개 환자에 대한 최적 효과에 도달될 때까지 작은 증분으로 증가된다. 본원에 기재된 질환을 치료하는 당업자라면 과도한 실험 없이, 개인의 지식, 경험 및 본원의 개시내용을 바탕으로 소정 질환 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료적 효과량을 확인할 수 있을 것이다.
본 발명의 양태에서, 활성 화합물 또는 염은 다른 항바이러스제, 예컨대 뉴클레오시드 역전사 효소 억제제, 다른 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제 또는 HIV 단백질 분해 효소 억제제와 함께 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 유도체 또는 염이 다른 항바이러스제와 함께 투여될 경우, 활성은 모 화합물에 비해 증가될 수 있다. 치료가 병용 치료법인 경우, 이러한 투여는 뉴클레오시드 유도체의 투여에 대해 동시에 또는 순차적으로 행해질 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 "동시 투여"는 동일한 시간 또는 상이한 시간에 약물을 투여함을 포함한다. 2개 이상의 약물을 동시에 투여함은 둘 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 제형에 의해, 또는 단일 활성제를 갖는 둘 이상의 투여 형태의 실질적인 동시 투여에 의해 달성될 수 있다.
본원에서 치료에 대한 언급은 존재하는 이상상태의 치료뿐만 아니라 예방으로 확장되고, 동물의 치료는 인간 및 다른 동물의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에서 HIV 감염의 치료는 또한 HIV 감염과 연관되거나 이로 매개된 질병 또는 이상상태, 또는 이의 임상적 증상의 치료 또는 예방을 포함한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여형으로 존재한다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적정량을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여형은 포장된 제제, 제제의 개별적 양을 함유하는 패키지, 예컨대 팩에 든 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플중 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 이는 포장된 형태내의 적절한 수의 임의의 상기의 것일 수 있다.
하기의 실시예 및 제조 방법은 당업자가 본 발명을 보다 명확히 이해하고 이를 실시할 수 있도록 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니고, 단지 예시적이고 이를 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
4-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-5-브로모-피리미딘-4-일옥시]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(I-2)
Figure 112009042118368-pct00021
1-벤질-피페리딘-4-일아민(0.5㎖, 2.5mmol, CAS 등록 번호 50541-93-0), DIPEA(2.8㎖, 16mmol) 및 4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-3,5-다이메틸벤조나이트릴(52, 0.54g, 1.6mmol)을 NMP(30㎖)중에서 합하고, 100℃에서 3시간 동안 가온하였다. 조질 반응 혼합물을 냉각하고, 물 및 염수에 부었다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조하였다. EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 620mg의 I-2를 수득하였다: H-NMR(DMSO): 8.29(s, 1H), 7.58(s, 2H), 7.26(m, 5H, 페닐), 6.98(br.d, 1H, NH), 3.40(s, 2H), 2.68(m, 2H), 2.13(s, 6H), 2.03(m, 2H), 1.81(m, 2H), 1.38(m, 2H); mp 158.0-159.8℃; ms(ESI) M=492, 494.
4-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(I-1)을, 52를 4-(2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(68a)로 대체한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다.
4-[5-브로모-2-(1-페닐-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(IV-1)을, 54를 1-페닐-피페리딘-4-일아민(CAS 등록 번호 63921-23-3)으로 대체한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다.
실시예 2
N-(3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-아세트아마이드(I-13)
Figure 112009042118368-pct00022
4-[5-브로모-2-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일옥시]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(56, 17mg, 0.042mmol) 및 N-(3-폼일-페닐)-아세트아마이드(8.2mg, 0.05mmol)를 1 점적의 HOAc와 함께 MeOH(0.3㎖)중에서 합하였다. 0.2㎖의 DCM중 PL-사이아노보로하이드라이드 수지(42mg, 0.8mmol)의 슬러리를 생성된 용액에 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 수지를 여과 제거하고, DCM으로 3회 세척하였다. 합한 여액 및 세척액을 진공중에 농축하고, 생성된 잔사를 역상 HPLC(10 내지 90% MeCN: 0.1% 수성 TFA 완충액 구배)로 정제하여 TFA 염으로서 18.6mg의 I-13을 수득하였다: M+H=549, 551.
하기 화합물을, N-(3-폼일-페닐)-아세트아마이드를 괄호안의 알데하이드로 대체한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다: I-4(4-폼일-벤조산), I-5(피리딘-4-카브알데하이드), I-6(티오펜-2-카브알데하이드), I-7(티오펜-3-카브알데하이드), I-8(티아졸-2-카브알데하이드), I-9(4-폼일-벤조나이트릴), I-10(N-(4-폼일-페닐)-아세트아마이드), I-11(피롤-2-카브알데하이드), I-12(3H-이미다졸-4-카브알데하이드), I-14(3-플루오로-벤즈알데하이드) 및 I-15(3-나이트로벤즈알데하이드).
실시예 3
4-{2-[1-(4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(I-3)
Figure 112009042118368-pct00023
NMP(8㎖)중 58(100mg, 0.31mmol), DIPEA(0.55㎖, 3.1mmol) 및 1-브로모메틸-4-메탄설폰일-벤젠(120mg, 0.48mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 3:2 EtOAc/헥산으로 분할하고, 진공중에 농축하고, 1:50:50 TEA/아세톤/헥산을 사용하여 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 고체로서 98mg의 I-3을 수득하였다: H-NMR(DMSO): 8.13(d, 1H), 7.87(d, 2H), 7.51(d, 2H), 7.37(s, 2H), 6.12(d, 1H), 4.85(br.d, 1H, NH), 3.54(s, 2H), 3.03(s, 3H), 2.71(m, 2H), 2.13(s, 6H), 2.03(m, 2H), 1.83(m, 2H), 1.49(m, 2H); ms(ESI) M=491.
실시예 4
4-{5-브로모-2-[1-(4-메탄설폰일벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(I-16)
Figure 112009042118368-pct00024
4-[5-브로모-2-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일옥시]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(20mg, 0.050mmol), DIPEA(0.025㎖) 및 59(14mg, 0.055mmol)를 0.5㎖의 DMF중에서 합하고, 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC(10 내지 90% MeCN/0.1% 수성 TFA 완충액 구배)로 정제하여 TFA 염으로서 24.4mg의 I-16을 수득하였다: M+H=570, 572.
하기 화합물을, 59를 괄호안의 벤질 브로마이드로 대체한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다: I-17(4-브로모메틸-2-클로로-1-메탄설폰일-벤젠), I-18(4-브로모메틸-1-나이트로-벤젠), I-19(2-브로모메틸-벤조나이트릴), I-20(3-브로모메틸-벤조나이트릴), I-21(4-브로모메틸-3-클로로-벤젠설폰아마이드) 및 I-22(4-브로모메틸-3-클로로-벤조산 메틸 에스터를 56과 축합하고, 에스터를 수성 THF중에서 LiOH를 사용하여 가수분해하였다) 및 I-54(4-브로모메틸-피리미딘).
I-53을, 56를 3-클로로-5-메틸-4-[2-(피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-벤조나이트릴로 대체하고, 59를 4-브로모메틸-3-클로로-벤즈아마이드로 대체한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다.
I-51, I-59 및 I-60을, 56을 4-[5-브로모-2-(피페리딘-4-일아미노)- 피리미딘-4-일옥시]-3-클로로-5-메틸-벤조나이트릴로 대체하고, 59를 각각 1-브로모메틸- 2-클로로-4-메탄설폰일-벤젠, 4-브로모메틸-3-클로로-벤즈아마이드 및 4-브로모메틸-3-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다.
실시예 5
3-클로로-4-{2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-5-메틸-벤조나이트릴(I-48)
Figure 112009042118368-pct00025
단계 1
NBS(100mmol)를 HOAc(200㎖)중 60a(100mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HOAc를 제거하고, 잔사를 EtOAc를 사용하여 희석하고, 포화 Na2CO3을 사용하여 세척하였다. 합한 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 추가 정제 없이 사용되는 백색 고체로서 60b를 수득하였다.
단계 2
3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-벤조나이트릴(60c)을 다이아나(G. D. Diana) 및 니츠(T. J. Nitz)의 미국특허 제5,464,848호에 기술된 바와 같이 60b로부터 제 조할 수 있다.
단계 3
NaH(7.3mmol)를 NMP(10㎖)중 60c(6.9mmol)의 용액에 분할식으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 26a(7.3mmol)를 생성된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 마이크로파로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 및 EtOAc 사이에서 분할하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용되는 62a를 수득하였다.
단계 4
MCPBA(6mmol)를 0℃로 냉각된 DCM(30㎖)중 62a(6.9mmol)의 용액에 분할식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHSO3으로 급랭시키고, DCM으로 희석하고, 포화 Na2CO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산(2:1)으로 용리하는 SiO2 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.8g(2 단계에 대해 83%)의 중간체 62b를 수득하였다.
단계 5
NMP(10㎖)중 62b(3.8mmol) 및 12(4.2mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, MeCN/H2O로 용리하는 제조용 HPLC로 정제하 여 백색 고체로서 0.600g(36%)의 64a를 수득하였다.
단계 6
트라이플루오로아세트산(0.5㎖)을 실온에서 DCM(10㎖)중 64a(0.47mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 추가 정제 없이 사용되는 0.400g(100%)의 64b를 수득하였다.
단계 7
NMP(1㎖)중 64b(0.175mmol), 66(0.175mmol, CAS 등록 번호 180200-86-6) 및 TEA(0.2㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeCN/H2O로 용리하는 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 0.078g(82%)의 I-48을 수득하였다.
I-26을, 단계 3에서 60c를 3,5-다이메틸-4-하이드록시-벤조나이트릴(CAS 등록 번호 4198-90-7)로 대체하고, 단계 7에서 1-브로모메틸-2-클로로-4-메탄설폰일-벤젠을 4-브로모메틸-3-클로로벤즈아마이드(3-클로로-4-메틸-벤즈아마이드의 NBS 브롬화에 의해 제조됨, CAS 등록 번호 24377-95-5)로 대체한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다.
I-27을, 단계 3에서 60c를 3,5-다이메틸-4-하이드록시-벤조나이트릴(70, CAS 등록 번호 4198-90-7)로 대체한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다.
I-29를, 단계 3에서 60c를 70으로 대체하고, 단계 7에서 1-브로모메틸-2-클로로-4-메탄설폰일-벤젠을 4-브로모메틸-3-클로로-벤조나이트릴로 대체한 것을 제 외하고는, 유사하게 제조하였다.
실시예 6
3-클로로-4-{4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-벤젠설폰아마이드(I-23)
Figure 112009042118368-pct00026
단계 1
나트륨 하이드라이드(1mmol, 오일중 60%)를 실온에서 THF중 70의 용액에 분할식으로 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반한 후, 2,4-다이클로로피리미딘(1mmol, CAS 등록 번호 3934-20-1)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공중에 제거하여 후속 단계에 직접 사용되는 0.230g(88.8%)의 68b를 수득하였다.
단계 2
68b(1mmol) 및 12(1mmol)의 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 융합하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc/헥산(1:2)으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.210g(49.6%)의 72a를 수득하였다.
단계 3
TFA(1㎖)를 DCM중 72a(1mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공중에 제거하여 정제 없이 후속 단계에 사용되는 황색 오일로서 0.460g(100%)의 72b의 TFA 염을 수득하였다.
단계 4
TEA(0.3mmol) 및 73(0.2mmol)을 MeCN중 72b(0.2mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 MeCN/H2O로 용리하는 30 x 100mm C18 ORB 컬럼상의 제조용 HPLC로 정제하여 0.023g(22%)의 I-23을 수득하였다.
4-브로모메틸-3-클로로-벤젠설폰아마이드(73)의 제조
표제 화합물을 3-클로로-4-메틸-벤젠설폰아마이드(CAS 등록 번호 51893-27-6, 위그왜그(R. Wigwag) 등의 미국특허출원공개 제2005/0282793호)의 NBS/AIBN 조절된 브롬화에 의해 제조하였다.
실시예 7
3-클로로-4-{4-[4-(2-클로로-4-사이아노-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-벤젠설폰아마이드(I-25)
Figure 112009042118368-pct00027
단계 1
나트륨 하이드라이드(1mmol, 오일중 60%)를 실온에서 NMP중 74(1mmol)의 용액에 분할식으로 첨가하였다. 생성된 용액을 5분 동안 교반한 후, 26a(1mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 마이크로파로 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, EtOAc 및 H2O를 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 정제 없이 후속 단계에 사용되는 0.234g(84.4%)의 76a를 수득하였다.
단계 2
MCPBA(4mmol)를 DCM중 76a(1mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NaHSO3 및 포화 NaHCO3 용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 진공중에 농축하여 0.304g(98%)의 76b를 수득하였다.
단계 3
12(1mmol)를 NMP중 76b(1mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 4-위치에서의 치환으로부터의 부산물 79 및 78의 생성된 혼합물을 EtOAc/헥산(1:2)으로 용리하는 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.107g(24.5%)의 78을 수득하였다.
단계 4
TFA(1㎖)를 DCM중 78(0.2mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공중에 농축하여 정제 없이 후속 단계에 직접 사용되는 0.098g(100%)의 황색 오일을 수득하였다.
단계 5
Et3N(0.3mmol) 및 73을 MeCN중 단계 4로부터의 2차 아민(0.1mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 MeCN/H2O로 용리하는 30 x 100mm C18 ODB 컬럼상의 제조용 HPLC로 정제하여 0.006g(11%)의 I-25를 수득하였다.
실시예 8
3-클로로-4-{(1R,5S)-3-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸}-벤즈아마이드(I-46)
Figure 112009042118368-pct00028
3-아미노-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 tert-부틸 에스터 80을 마르퀘스(D. Marquess) 등의 국제특허출원공개 제WO2005/080389호에 개시된 과정에 의해 제조하였다.
4-브로모메틸-3-클로로-벤즈아마이드(84)의 제조
CCl4(20㎖)중 3-클로로-4-메틸-벤즈아마이드(388mg, 2.288mmol, CAS 등록 번호 24377-95-5), NBS(456mg, 2.564mmol) 및 AIBN(100mg)의 혼합물을 TLC 분석이 반응 완료를 나타낼 때까지 4시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축하여 추가 정제 없이 후속 단계에 사용되는 0.426g(75%)을 수득하였다.
단계 1
DMF(20㎖)중 70(10mmol), 68a(10mmol) 및 K2CO3(15mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50㎖)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 68b를 함유하는 잔사를 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 2
n-BuOH중 68b(2mmol) 및 80(2mmol)의 혼합물을 160℃에서 6시간 동안 밀봉관에서 가열하였다. TLC에 의해 출발 물질이 전혀 검출되지 않을 때, 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물 82a를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 3
TFA(2㎖)를 실온에서 DCM(10㎖)중 82a(1mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시켜 0.349g(100%)의 82b를 수득하였다.
단계 4
MeCN(2㎖)중 82b(1mmol), 84(1mmol) 및 TEA(0.1㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeCN/H2O로 용리하는 30 x 100mm C18 ODB 컬럼상 제조용 HPLC로 정제하여 0.0424g(82%)의 I-46을 수득하였다.
I-47을, 단계 4에서 4-브로모메틸-3-클로로벤즈아마이드를 4-브로모메틸-3-클로로-벤젠설폰아마이드로 대체한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다.
I-49, I-50 및 I-56을, 단계 1에서 68a를 5-브로모-2,4-다이클로로-피리미딘으로 대체하고, I-49 및 I-56의 제조에 있어서 단계 4에서 4-브로모메틸-3-클로로벤즈아마이드를 각각 1-브로모메틸-2-클로로-4-메탄설폰일-벤젠 및 벤질 브로마이드로 대체한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다.
실시예 9
4-{2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(I-55)
Figure 112009042118368-pct00029
단계 1
DMF(20㎖)중 84(20mg, 0.922mmol, CAS 등록 번호 3932-97-6), 70(176mg, 1.2mmol) 및 K2CO3(1.27g, 9.22mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하여 0.2387g(79 %)의 86을 수득하였다.
단계 2
86(200mg, 0.61mmol) 및 12(147mg, 0.73mmol)의 혼합물을 150℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 MeCN/H2O로 용리하는 30 x 100mm C18 ODB 컬럼상 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 0.182g(61%)의 88a를 수득하였다.
단계 3
TFA(2㎖)를 실온에서 DCM(10㎖)중 88a(0.1mmol)의 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 추가 정제 없이 사용되는 0.0392g(100%)의 88b를 수득 하였다.
단계 4
MeCN(2㎖)중 88b(0.1mmol), 66(0.1mmol) 및 TEA(0.1㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeCN/H2O로 용리하는 30 x 100mm C18 ODB 컬럼상 제조용 HPLC로 정제하여 0.0487g(82%)의 I-55를 수득하였다.
실시예 10
4-{2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-5-플루오로-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(I-57)
Figure 112009042118368-pct00030
단계 1
DMF(20㎖)중 90(500mg, 2.99mmol, CAS 등록 번호 2927-71-1), 70(485mg, 3.3mmol) 및 K2CO3(1.24g, 9mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하여 0.633g(76%)의 92를 수득하였다.
단계 2
92(630mg, 2.27mmol) 및 12(460mg, 2.3mmol)의 혼합물을 출발 물질이 TLC에 의해 전혀 검출되지 않을 때까지 밤새 150℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 MeCN/H2O로 용리하는 30 x 100mm C18 ODB 컬럼상 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 0.610g(61%)의 94a를 수득하였다.
단계 3
TFA(2㎖)를 실온에서 DCM(10㎖)중 94a(1mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공중에 제거하여 추가 정제 없이 사용되는 0.341g(100%)의 94b를 수득하였다.
단계 4
MeCN(2㎖)중 94b(0.1mmol), 66(0.1mmol) 및 TEA(0.1㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeCN/H2O로 용리하는 30 x 100mm C18 ODB 컬럼상 제조용 HPLC로 정제하여 0.035g(72%)의 I-57을 수득하였다.
4-{5-클로로-2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(I-58)을, 단계 1에서 90을 2,4,5-트라이클로로-피리미딘(CAS 등록 번호 5750-76-5)으로 대체한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다.
실시예 11
4-{4-[4-아미노-5-브로모-6-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-3-클로로-벤즈아마이드(II-2)
Figure 112009042118368-pct00031
단계 1
나트륨 하이드라이드(1mmol, 오일중 60%)를 실온에서 NMP중 70의 용액에 분할식으로 첨가하고, 생성된 용액을 10분 동안 교반하였다. 96(1mmol)을 나트륨 페녹사이드 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 150℃에서 30시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 EtOAc 및 H2O 사이에서 분할하고, 수 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용되는 오일로서 98a를 수득하였다.
단계 2
MCPBA(4mmol)를 DCM중 98a의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NaHSO3 및 포화 NaHCO3으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하여 추가 정제 없이 사용되는 0.123g(38.6%)의 98b를 수득하였다.
단계 3
중간체 98b(0.5mmol) 및 12(0.5mmol)의 혼합물을 융합하고, 150℃에서 2시간 동안 가열하여 정제 없이 후속 단계에 직접 사용되는 0.197g(90%)의 100을 수득하였다.
단계 4
NBS(0.5mmol)를 DCM중 100(0.5mmol)의 용액에 분할식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 급랭시키고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공중에 제거하여 정제 없이 후속 단계에 직접 사용되는 황색 오일로서 0.273g(100%)의 102a를 수득하였다.
단계 5
TFA(2.5㎖)를 DCM중 102a(0.5mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공중에 농축하여 정제 없이 후속 단계에 사용되는 황색 오일로서 0.273g(100%)의 102b를 수득하였다.
단계 6
TEA(0.4mmol) 및 84(0.2mmol)를 MeCN중 102b(0.2mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 MeCN/H2O로 용리하는 30 x 100mm C18 ODB 컬럼상 제조용 HPLC로 정제하여 0.021g(18.8%)의 II-2를 수득하였다.
하기 화합물을, 84를 괄호안의 벤질 브로마이드로 대체한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다: II-1(4-브로모메틸-3-클로로-설폰아마이드), II-3(1-브로모메틸-2-클로로-4-메탄설폰일-벤젠).
실시예 12
3-클로로-4-{4-[4-(4-사이아노-2-메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-벤젠설폰아마이드(III-18)
Figure 112009042118368-pct00032
단계 1
4-메틸-4-아미노-벤조나이트릴(104, 1mmol) 및 이어서 농축 HCl(5 점적)을 IPA중 26a(1mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 생성된 침전물을 여과하고, IPA로 완전히 세척하여 0.204g(80%)의 106a를 수득하였다.
단계 2
MCPBA(4mmol)를 DCM중 106a(1mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NaHSO3 및 포화 NaHCO3 용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 0.296g(100%)의 106b를 수득하였다.
단계 3
12(1mmol)를 NMP중 106b(1mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성된 혼합물을 EtOAc/헥산(1:2)으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.080g(20.8%)의 108을 수득하였다.
단계 4 및 5
TFA(1㎖)를 DCM중 108(0.2mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 진공중에 농축하여 황색오일로서 0.0864g(100%)의 목적 아민의 TFA 염을 수득하고, 이를 MeCN에 용해하고, TEA(0.5mmol) 및 73(0.2mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 증발시키고, MeCN/H2O로 용리하는 30 x 100mm C18 ODB 컬럼상 제조용 HPLC로 정제하여 0.0078g(8%)의 III-18을 수득하였다.
하기 화합물을 괄호안의 아닐린 및 벤질 브로마이드를 사용하여 유사하게 제조하였다: III-2(4-사이아노-2,6-다이메틸-아닐린, 73), III-4(4-브로모-2,6-다이메틸-아닐린, 73), III-6(4-사이아노-2,6-다이메틸-아닐린, 84), III-8(4-브로모-2,6-다이메틸-아닐린, 66) 및 III-13(4-사이아노-2,6-다이메틸-아닐린, 이소프로필 4-브로모메틸-3-클로로-벤조에이트). III-14를 수성 THF중 LiOH를 사용한 III-13의 가수분해에 의해 제조하였다.
실시예 13
4-{2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(III-1) 및 4-{5-브로모-2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(III-5)
Figure 112009042118368-pct00033
단계 1: 4-사이아노-2,6-다이메틸아닐린의 제조
NMP(10㎖)중 4-브로모-2,6-다이메틸아닐린(7.5mmol, CAS 등록 번호 24596-19-8) 및 CuCN(37.5mmol)의 혼합물을 200℃에서 마이크로파 조사하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50㎖) 및 EtOAc(50㎖)의 혼합물에 부었다. 침전물을 여과하고, 여액을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 하였다(Na2SO4). 용매를 진공중에 제거하여 추가 정제 없이 사용될 수 있는 연분홍색 고체로서 0.383g(35%)의 107을 수득하였다.
단계 2
2-클로로-4-메틸설폰일벤조산(65a, 21.3mmol, CAS 등록 번호 53250-83-2)을 0℃에서 N2하에 무수 THF(50㎖)중 LiAlH4(25.5mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 물(1㎖), NaOH 15%(1㎖) 및 물(3㎖)을 순차적으로 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 침전물을 여과하고, 여액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용되는 무색 오일로서 2-클로로-4-메틸설폰일벤질 알콜(65b)을 수득하였다.
단계 3
PBr3(40mmol)을 Et2O(50㎖)중 65b(21.3mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물(1㎖)을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 혼합물을 Et2O로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산(1:4)으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 5.25g(87%)의 2-클로로-4-메틸설폰일벤질 브로마이드(66)를 수득하였다.
단계 4
26a(2mmol) 및 107(2mmol)의 혼합물을 160℃에서 밀봉관에서 순수하게 가열하였다. 반응 혼합물은 30분 후에 투명한 용액이 되고, 형성된 생성물로서 고체화되기 시작하였다. 6시간 후, TLC는 출발 물질이 전혀 잔류하지 않음을 나타냈다. 109a를 함유하는 조질 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 5
MCPBA(6mmol)를 0℃에서 DCM(15㎖)중 화합물 109a(2mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHSO3으로 급랭시키고, DCM으로 희석하고, 포화 Na2CO3, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산(1:1)으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.573g(95%)의 109b를 수득하였다.
단계 6
NMP(5㎖)중 109b(1.9mmol) 및 12(2.1mmol)의 혼합물을 150℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeCN/H2O로 용리하는 30 x 100mm C18 ODB 컬럼상 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 0.422g(63%)의 111a를 수득하였다.
단계 7
TFA(1㎖)를 실온에서 DCM(10㎖)중 111a(1mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 제거하여 0.700g(100%)의 111b를 수득하였다.
단계 8
NMP(2㎖)중 111b(1mmol), 66(1mmol) 및 TEA(0.1㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeCN/H2O로 용리하는 30 x 100mm C18 ODB 컬럼상 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 0.060g(80%)의 III-1을 수득하였다.
단계 9
NBS(0.067mmol)를 DCM(5㎖)중 III-1(0.067mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물(1㎖)로 급랭시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc/헥산(1:2)으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 0.030g(64%)의 III-5를 수득하였다.
하기 화합물을 괄호안의 아닐린 및 벤질 브로마이드를 사용하여 유사하게 제조하였다: III-7(4-사이아노-2,6-다이메틸-아닐린, 4-브로모메틸-3-클로로-벤젠아마이드), III-11(4-사이아노-2,6-다이메틸-아닐린, 4-브로모메틸-3-클로로-피리딘) 및 III-15(2-클로로-4-사이아노-6-메틸-아닐린, 1-브로모메틸-2-클로로-4-메탄설폰일-벤젠).
III-17을, 단계 8에서 66을 이소프로필 4-브로모메틸-3-클로로-벤조에이트로 대체하고, 단계 9 후, 카복실산 에스터를 수성 THF중 LiOH로 가수분해하는 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다.
실시예 14
4-{2-[(1R,5S)-8-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트- 3-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(III-12)
Figure 112009042118368-pct00034
단계 1
NMP(5㎖)중 화합물 109b(1.9mmol) 및 80(2mmol)의 혼합물을 150℃에서 밤새 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 MeCN/H2O로 용리하는 30 x 100mm C18 ODB 컬럼상 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 0.502g(56%)의 120a를 수득하였다.
단계 2
TFA(2㎖)를 실온에서 DCM(10㎖)중 화합물 120a(1mmol)의 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공중에 제거하여 추가 정제 없이 사용되는 0.709g(100%)의 120b를 수득하였다.
단계 3
MeCN(2㎖)중 120b(0.1mmol), 66(0.1mmol) 및 TEA(0.1㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 MeCN/H2O로 용리하는 30 x 100mm C18 ODB 컬럼상 제조용 HPLC로 정제하여 0.042g(76%)의 III-12를 수득하였다.
실시예 15
(E)-3-(4-{2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4- 일아미노}-3,5-다이메틸-페닐)-아크릴로나이트릴(III-9)
Figure 112009042118368-pct00035
출발 물질을, 단계 4에서 4-사이아노-2,6-다이메틸-아닐린 대신에 4-브로모-2,6-다이메틸-아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 108(실시예 13)과 유사하게 제조하였다.
단계 1
MeCN(20㎖)중 112(4.18mmol), Pd(0)(OAc)2(0.836mmol), 트라이-o-톨릴포스핀 (4.18mmol), 아크릴로나이트릴(16.7mmol) 및 TEA(16.7mmol)의 혼합물을 밀봉관에서 140℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/헥산(1:3)으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 0.560g(30%)의 114a를 수득하였다.
단계 2
TFA(1㎖)를 실온에서 DCM(10㎖)중 114a(1.25mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 0.920g(100%)의 114b를 수득하였다.
단계 3
NMP(2㎖)중 114b(0.2mmol), 66(0.2mmol) 및 TEA(1㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, MeCN/H2O로 용리하는 30 x 100mm C18 ODB 컬럼상 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 0.080g(72%)의 III-9를 수득하였다.
III-10을, 단계 3에서 66을 4-브로모메틸-3-클로로-벤즈아마이드(84)로 대체한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다.
III-16을 실시예 13의 단계 9에 기술된 바와 같이 III-9를 NBS로 처리함으로써 제조하였다.
실시예 16
3-{4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드(IV-4)
Figure 112009042118368-pct00036
단계 1(방법 A)
DMSO(21㎖)중 3-플루오로벤조나이트릴(24.8mmol), 116(37.2mmol, CAS 등록 번호 73870-95-0) 및 K2CO3(49.6mmol)의 혼합물을 140℃에서 밤새 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에서 분할하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/헥산(1:3)으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 6.5g(87%)의 118a를 수득하였다.
단계 2
TFA(5㎖)를 DCM(100㎖)중 118a(21.5mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 증발시켜 추가 정제 없이 사용되는 12g(100%)의 118b를 수득하였다.
단계 3
NMP(2㎖)중 화합물 118b(0.5mmol), 98b(0.6mmol) 및 TEA(1mmol)의 혼합물을 150℃에서 밤새 교반하였다. 이를 MeCN/H2O로 용리하는 30 x 100mm C18 ODB 컬럼상 제조용 HPLC로 정제하여 0.100g(48%)의 IV-4를 수득하였다.
IV-5 및 IV-6을, 단계 3에서 98b를 각각 4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴(52) 및 4-(2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴(68b)로 대체한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다.
IV-7 및 IV-8을 98b 대신에 각각 68b 및 52를 사용하고, 각각의 피리미딘을 124(실시예 18 참고)와 축합시킴으로써 유사하게 제조하였다.
실시예 17
4-{2-[1-(3-메탄설폰일-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(IV-10)
Figure 112009042118368-pct00037
단계 1
DIPEA(1㎖) 및 DMSO(10㎖)중 1-플루오로-3-메탄설폰일-벤젠(5mmol) 및 116(5mmol)의 혼합물을 48시간 동안 가열 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 물(50㎖)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/헥산(1:2)으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 0.970g(77%)의 120a를 수득하였다.
단계 2
TFA(1㎖)를 실온에서 DCM(10㎖)중 120a(3.85mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용되는 2.3g(100%)의 120b를 수득하였다.
단계 3
68b(0.0774mmol), 120b(0.156mmol) 및 DIPEA(0.2㎖)의 혼합물을 밀봉관에서 130℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 농축하고, EtOAc/헥산(1:2)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 0.033g(89%)의 IV-10을 수득하였다.
Figure 112009042118368-pct00038
4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-3-클로로-5-메틸-벤조나이트릴(121a) 및 3-클로로-4-(2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-5-메틸-벤조나이트릴(121b)을 각각 5-브로모-2,4-다이클로로-피리미딘(CAS 등록 번호 36082-50-5) 및 68c를 실시예 6의 단계 1에 기술된 바와 같이 60c로 처리하여 제조하였다.
하기 화합물을 단계 3에서 68b 대신에 괄호안의 치환된 피리미딘을 사용하여 유사하게 제조하였다: IV-9(4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,6-다이메틸-벤조나이트릴, 52), IV-11(121b), IV-12(121a), IV-19(4-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일옥시)-3,5-다이메틸-벤조나이트릴, 92), IV-20(4-(2,5-다이클로로-피리미딘-4-일옥시)-3,5-다이메틸-벤조나이트릴), IV-21(4-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일옥시)-3,5-다이메틸-벤조나이트릴).
하기 화합물을 120b 대신에 124를 사용하고, 단계 3에서 68a 대신에 괄호안의 치환된 피리미딘을 사용하여 유사하게 제조하였다: IV-13(4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-3-클로로-5-메틸-벤조나이트릴), 4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-3-클로로-5-메틸-벤조나이트릴), IV-14(3-클로로-4-(2-클로로-피리 미딘-4-일옥시)-5-메틸-벤조나이트릴), IV-15(4-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일옥시)-3,5-다이메틸-벤조나이트릴, 92), IV-16(4-(2,5-다이클로로-피리미딘-4-일옥시)-3,5-다이메틸-벤조나이트릴) 및 IV-17(4-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일옥시)-3,5-다이메틸-벤조나이트릴).
하기 화합물을 단계 3에서 괄호안의 치환된 피리미딘 및 1-아릴-4-아미노-피페리딘(실시예 20 참고)을 사용하여 유사하게 제조하였다: IV-22(121a, 134k), IV-23(109b, 134k), IV-24(121a, 135a), IV-25(109b, 135a), IV-26(109b, 135c) 및 IV-27(109b, 135b).
하기 화합물을 단계 3에서 68b 대신에 121b를 사용하고, 괄호 안의 1-아릴-4-아미노피페리딘(실시예 20 참고)을 사용하여 유사하게 제조하였다: IV-28(134a), IV-29(134c), IV-30(134d).
IV-18을 68a 및 1-(3-나이트로-페닐)-피페리딘-4-일아민(TFA 염을 위한 CAS 등록 번호 461720-07-0, 미국특허출원공개 제2004/0106622호)을 사용하여 유사하게 제조하였다. IV-31을 IV-18의 환원에 의해 제조하였다. 나이트로 기를 1차 아민으로 환원하는 수많은 방법이 존재하고, 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
실시예 18
3-{4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드(V-4)
Figure 112009042118368-pct00039
단계 1
H2O2(10㎖)를 실온에서 EtOH(10㎖)중 118a(8.71mmol) 및 NaOH(8.71mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/헥산(2:1)으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 2.51g(90%)의 122를 수득하였다.
단계 2
TFA(5㎖)를 DCM(100㎖)중 122(8.3mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공중에 증발시켜 추가 정제 없이 후속 단계에 사용되는 124를 수득하였다.
단계 3
TEA(0.4mmol) 및 124(0.2mmol)의 TFA 염을 NMP중 109b(0.2mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 밤새 교반하고, 냉각하고, 용매를 진공중에 제거하 였다. 잔사를 MeCN/H2O로 용리하는 30 x 100mm C18 ODB 컬럼상 제조용 HPLC로 정제하여 0.023g(26%)의 V-4를 수득하였다.
하기 화합물을 단계 3에서 괄호안의 치환된 피리미딘 및 피페리딘을 사용하여 유사하게 제조하였다: V-1(109b, 118a), V-6(3,4-(4-브로모-2,6-다이메틸-페녹시)-2-메탄설폰일-피리미딘, 120b) 및 V-12(109a, 134a).
V-9를, 단계 3에서 109b를 3-클로로-4-(2-메탄설폰일-피리미딘-4-일옥시)-5-메틸-벤조나이트릴로 대체한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다. 후자를 26a 및 3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-벤조나이트릴의 축합, 및 이어지는 MCPBA 산화에 의해 제조하였다.
V-2를 본 실시예의 단계 3에 기술된 바와 같은 109b 및 118a(실시예 20)의 축합, 및 이어지는 실시예 13의 단계 9에 기술된 바와 같은 NBS 조절된 브롬화에 의해 제조하였다.
V-13을 본 실시예의 단계 3에 기술된 바와 같은 109b 및 134b(실시예 20)의 축합에 의해 제조하였다. V-14를, 본 실시예의 단계 3에 기술된 바와 같이, 109b의 NBS 조절된 브롬화에 의해 제조된 4-(5-브로모-2-메탄설폰일-피리미딘-4-일아미노)-3,5-다이메틸-벤조나이트릴, 및 134b(실시예 20 참고)의 축합에 의해 제조하였다.
V-5 및 V-3을 실시예 13의 단계 9에 기술된 바와 같이 각각 V-1 및 V-4의 NBS 조절된 브롬화에 의해 제조하였다.
실시예 19
3-(4-{4-[4-((E)-2-사이아노-비닐)-2,6-다이메틸-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-피페리딘-1-일)-벤즈아마이드(V-7)
Figure 112009042118368-pct00040
(4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-(2-메탄설폰일-피리미딘-4-일)-아민(126)을, 107을 4-브로모-3,5-다이메틸-아닐린으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 13의 단계 4 및 5에 각각 기술되어 있는 과정에 의해 제조하였다.
단계 1
NMP(8㎖)중 126(4mmol) 및 124(4.3mmol)의 혼합물을 150℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 MeCN/H2O로 용리하는 30 x 100mm C18 ODB 컬럼상 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 0.475g(24%)의 128을 수득하였다.
단계 2
TEA(0.5㎖) 및 MeCN(5㎖)중 128(0.12mmol), Pd(0)(OAc)2(0.024mmol), 트라이 -o-톨릴포스핀(0.12mmol) 및 아크릴로나이트릴(0.5㎖)의 혼합물을 밀봉관에서 140℃에서 48시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 0.0215g(38%)의 V-7을 수득하였다.
V-8을, (4-브로모-2-클로로-6-메틸-페닐)-(2-메탄설폰일-피리미딘-4-일)-아민(실시예 13의 단계 4 및 5에 기술된 바와 같이, 4-브로모-2-클로로-6-메틸-페닐아민(CAS 등록 번호 30273-42-8) 및 26a로부터 제조됨)을 단계 1에서 126 대신에 사용한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다.
실시예 20
4-[5-브로모-2-(1-피리미딘-5-일-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(V-15)
Figure 112009042118368-pct00041
CuI 촉매 커플링을 위한 일반적인 방법(방법 B-반응식 E)
DMSO(3㎖)중 아릴- 또는 헤테로아릴 할라이드(1mmol), 116(1.2mmol), K2CO3(2mmol), CuI(0.2mmol) 및 L-프롤린(0.3mmol)의 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척 하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 조질 생성물을 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 보호된 1-(헤테로)아릴-피페리딘-4-일아민 유도체를 수득하였다(수율: 20 내지 80%).
tert-부톡시카본일 보호기를 실시예 17의 단계 2에 기술된 바와 같이 TFA 및 DCM을 사용하여 커플링된 생성물로부터 제거하였다.
TEA(0.4mmol) 및 130(0.2mmol)의 TFA 염을 NMP중 109(0.2mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 밤새 교반하고, 냉각하고, 용매를 진공중에 제거하였다. 잔사를 MeCN/H2O로 용리하는 30 x 100mm C18 ODB 컬럼상 제조용 HPLC로 정제하여 0.023g(26%)의 V-15를 수득하였다.
하기 4-아미노-1-(헤테로)아릴-피페리딘을 상기 일반적인 반응식을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009042118368-pct00042
생성물(134) 출발 물질(132)
3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-일아민(134a) 3-요오도-피리딘 B1
1-피리미딘-5-일-피페리딘-4-일아민(134b) 5-브로모-피리미딘 B
1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일아민(134c) 2-브로모-피리미딘 B
[3-(4-아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-아세토나이트릴(134d) 3-브로모-페닐-아세토나이트릴 B
(4-아미노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-5'-일)-아세토나이트릴(134f) (5-브로모-피리딘-3-일)-아세토나이트릴 B
3-(4-아미노-피페리딘-1-일)-벤젠설폰아마이드(134g) 3-브로모-벤젠설폰아마이드 B
4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-벤젠설폰아마이드(134h) 4-브로모-벤젠설폰아마이드 B
4-아미노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4'-카복실산, 메틸 에스터(134j) 4-요오도-니코틴산, 메틸 에스터 B
3-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-클로로-벤조나이트릴(134k) 3-클로로-5-플루오로-벤조나이트릴 A1
3-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-플루오로-벤조나이트릴(134m) 3,5-다이플루오로-벤즈알데하이드 A
4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-벤조나이트릴(134n) 4-플루오로-벤조나이트릴 A
2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-벤조나이트릴(134o) 2-플루오로-벤조나이트릴 A
1. 방법 B- 실시예 20 참고
2. 방법 A- 실시예 16 참고
3-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-클로로-벤즈아마이드(135a), 4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-벤즈아마이드(135b) 및 2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-벤즈아마이드(135c)를 실시예 18의 단계 1에 기술된 과정을 사용하여 각각 134k, 134n 및 134o로부터 제조하였다.
실시예 21
4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-5'-카복실산 메틸 에스터(V-10) 및 4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-5'-카복실산(V-11)
Figure 112009042118368-pct00043
단계 1
5-요오도-니코틴산(136a, CAS 등록 번호 15366-65-1)을 MeOH에 용해시키고, SOCl2(3 당량)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 휘발성 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM 및 포화 NaHCO3 사이에서 분할하고, DCM을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 136b를 수득하였다.
단계 2
116 및 136b의 Cu(I) 조절된 축합을 실시예 20에 기술된 방법 B를 사용하여 수행함으로써 138a를 수득하였다.
단계 3 및 4를 실시예 18의 단계 2 및 3에 기술된 바와 같이 수행하여 V-10을 수득하였다. V-11을 상기 반응의 부산물로서 단리하였다.
실시예 22
4-{5-브로모-2-[1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(I-61)
TEA(1.5mmol) 및 (1-브로모-에틸)-벤젠(1mmol)을 MeCN중 56(1mmol)의 TFA 염의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하고, 잔사를 MeCN/H2O로 용리하는 30 x 100mm C18 ODB 컬럼상 제조용 HPLC로 정제하여 0.120g(24.6%)의 I-61을 수득하였다.
실시예 23
4-{2-[1-(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(I-33)
Figure 112009042118368-pct00044
단계 1
EDC-HCl(1.1mmol), HOBt(1.1mmol) 및 NMP(2.5mmol)를 DCM(10㎖)중 140(1mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 116(1mmol)을 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2% NaOH(10㎖)의 용액으로 급랭시키고, DCM(3 x 10㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고(15㎖), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 백색 고체로서 659mg(97.4%)의 142를 수득하였다.
단계 2
BH3-THF(1M, 4mmol)를 THF중 142(1mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, MeOH를 첨가하여 급랭시켰다. 용액을 증발 건조한 후, 잔사를 EtOAc/헥산(1:1)으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 194mg(60%)의 144a를 수득하였다.
단계 3
TFA(1㎖)를 DCM중 144a(0.3mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 농축하여 추가 정제 없이 후속 단계에 사용되는 황색 오일(100%)을 수득하였다.
단계 4
DIPEA중 68b(0.2mmol) 및 144b의 용액을 밀봉관에서 120℃까지 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 29mg(32%)의 I-33을 수득하였다.
실시예 24
3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2-메톡시-6-메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드(IV-40)
Figure 112009042118368-pct00045
단계 1
DMSO(50㎖)중 146a(100mmol) 및 CuCN(200mmol)의 혼합물을 150℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(200㎖) 및 EtOAc(200㎖)의 혼합물에 부었다. 침전물을 여과하고, 여액을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 146b를 수득하였다(수율: 71.6%).
단계 2
DMF(20㎖)중 146b(10mmol), 2,4-다이클로로-5-브로모-피리미딘(150, 10mmol) 및 K2CO3(15mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50㎖)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 3
124(0.0774mmol), 148(0.0774mmol) 및 DIPEA(0.2㎖)의 혼합물을 밀봉관에서 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 농축하고, SiO2 크로마토그 래피로 정제하여 백색 고체로서 0.037g(89%)의 IV-40을 수득하였다.
IV-32, IV-33, IV-34 및 IV-35를, 124를 실시예 27의 단계 1에 기술된 조건을 사용하여 메틸 3-브로모벤조에이트 및 116로부터 제조된 3-(4-아미노-피페리딘-1-일)-벤조산 메틸 에스터로 대체한 것을 제외하고는, 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 에스터의 가수분해 및 아마이드로의 전환을 메틸아민, 사이클로프로필아민, 2-아미노-에탄올 및 2-다이메틸아미노-에탄-아민과의 생성된 산의 EDCI 촉매 커플링에 의해 수행하였다. 대표적인 커플링 과정은 실시예 27의 단계 5에 기술되어 있다.
실시예 25
3-{4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드(IV-45)
Figure 112009042118368-pct00046
단계 1
154를 수득하기 위한 70 및 152(CAS 등록 번호 1780-31-0)의 축합을 실시예 24의 단계 2에 기술된 바와 같이 수행하였다.
단계 2
DMSO(1㎖)중 124(0.1mmol), 154(0.1mmol) 및 DIPEA(0.2㎖)의 혼합물을 밀봉관에서 150℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 농축하고, SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.033g(73%)의 IV-45를 수득하였다.
실시예 26
3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2-플루오로-6-메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드(IV-48)
Figure 112009042118368-pct00047
단계 1
Pd/C(300mg)를 아르곤 대기하에 MeOH(250㎖)중 156a(3.0g, 21.5mmol, CAS 등록 번호 394-50-3)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 50psi 수소 대기하에 3일 동안 가열하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공중에 농축하여 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용되는 156b를 수득하였다.
단계 2
NBS(4.0g, 22.6mmol)를 빙-수 욕에서 HOAc(30㎖)중 156b(단계 1로부터의 약 21.5mmol)의 용액에 분할식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 진공중에 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 희석한 후, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 2.8g(2 단계의 경우 63.7%)의 158a를 수득하였다.
단계 3
CuCN(3.68g, 41mmol)을 DMSO(16㎖)중 158a(2.8g, 13.7mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 Ar 대기하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 약 100℃까지 냉각하고, 교반된 EtOAc에 천천히 부었다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 H2O로 세척하고, 수 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 혼합물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 1.72g(80%)의 158b를 수득하였다.
페놀 158b를 실시예 24의 단계 2에 기술된 바와 같이 150과 축합하여 160을 수득하고, 이를 실시예 24의 단계 3에 기술된 바와 같이 124와 축합하여 II-48을 수득하였다.
실시예 27
2-(3-{4-[4-(2-클로로-4-사이아노-6-메틸-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-아세트아마이드(IV-46)
Figure 112009042118368-pct00048
단계 1
DMSO(10㎖)중 (3-브로모-페닐)-아세트산 메틸 에스터(162, 5mmol), 116(7mmol), K2CO3(10mmol), CuI(0.5mmol) 및 L-프롤린(1mmol)의 용액을 90℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 농축하였다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.91g(74%)의 164a를 수득하였다.
단계 2
단계 2를 실시예 5의 단계 6에 기술된 바와 같이 수행하여 164b를 수득하였다. 164b 및 166(단계 3)의 축합을 실시예 24의 단계 3에 기술된 바와 같이 수행하여 168a를 수득하였다. 필수적인 피리미딘 166을 3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-벤조나이트릴 및 실시예 24의 단계 2에 기술된 152의 축합에 의해 제조하였다.
단계 4
THF(3㎖) 및 H2O(1㎖)중 168a(1mmol) 및 LiOH(10mmol)의 혼합물을 가열 환류 하고, 밤새 교반하였다. TLC는 출발 물질이 소비되었음을 나타냈다. 용매를 제거하고, 혼합물을 물로 희석하고, pH를 2N HCl을 사용하여 약 3으로 조정하였다. 생성물을 여과하고, 진공중에 건조하여 458mg(93%)의 168b(93%)를 수득하였다.
단계 5
DCM중 168b(0.1mmol), EDCI(0.15mmol) 및 HOBt(0.15mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 암모니아를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 2N NaOH 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.040g(82%)의 IV-46을 수득하였다.
IV-43을, 152를 150으로 대체하여 상응하는 5-브로모-피리미딘을 수득하고, 단계 5에서 암모니아를 2-아미노-프로판-1-올로 대체한 것을 제외하고는, IV-46과 유사하게 제조하였다. IV-42를, 단계 5를 생략한 것을 제외하고는, IV-43과 유사하게 제조하였다.
IV-36을, 166을 4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-3,5-다이메틸-벤조나이트릴로 대체한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다. IV-41을, 단계 5에서 암모늄을 2-다이메틸아미노-에탄아민으로 대체한 것을 제외하고는, IV-36과 유사하게 제조하였다.
실시예 28
4-{2-[1-(3-사이아노메틸-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3,5- 다이메틸-벤조나이트릴(V-17)
Figure 112009042118368-pct00049
172b의 제조를, 162 대신에 (3-브로모-페닐)-아세토나이트릴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27의 단계 1에 기술된 바와 같이 수행하였다. 단계 2를 실시예 5의 단계 6에 기술된 바와 같이 수행하여 172b를 수득하였다.
단계 3
26a(2mmol) 및 4-아미노-3,5-다이메틸벤조나이트릴(2mmol)의 혼합물을 밀봉관에서 160℃에서 순수하게 가열하였다. 반응 혼합물은 30분 후에 투명한 용액이 되고, 형성된 생성물로서 고체화되기 시작하였다. 6시간 후, TLC는 출발 물질이 전혀 잔류하지 않음을 나타냈다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 4
m-CPBA(6mmol)를 0℃에서 DCM(15㎖)중 174a(2mmol)의 용액에 분할식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온한 후, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼 합물을 Na2S2O3으로 급랭시키고, DCM으로 희석하고, 포화 Na2CO3, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.573g(2 단계의 경우 95%)의 174b를 수득하였다.
단계 5
DMSO(2㎖)중 172b(0.1mmol), 174b(0.1mmol) 및 DIPEA(0.2㎖)의 혼합물을 밀봉관에서 150℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 농축하고, 제조용 HPLC로 정제하여 0.024g(56%)의 V-17을 수득하였다.
실시예 29
N-(3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-아세트아마이드(IV-39)
Figure 112009042118368-pct00050
176b의 제조를, 162 대신에 3-브로모-나이트로벤젠을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27의 단계 1에 기술된 바와 같이 수행하였다. 단계 2를 실시예 5의 단계 6에 기술된 바와 같이 수행하여 176b를 수득하였다. 4-(2-아미노-5-브로모-피 리미딘-4-일옥시)-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(52)을, 146b를 177로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 24의 단계 2에 기술된 바와 같은 3,5-다이메틸-4-하이드록시-벤조나이트릴(177) 및 150의 축합에 의해 수득하였다. 176b 및 52(단계 3)의 축합을 실시예 24의 단계 3에 기술된 과정에 의해 수행하였다.
단계 4
EtOAc(10㎖)중 178a(2mmol) 및 SnCl2(6mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 Na2CO3 용액(10㎖) 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용되는 178b를 수득하였다.
단계 5
아세틸 클로라이드(0.12mmol)를 0℃에서 DCM(5㎖)중 178b(0.1mmol) 및 DIPEA(0.2㎖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.40g(2 단계의 경우 74%)의 IV-39를 수득하였다.
IV-38을, 단계 5에서 아세틸 클로라이드를 메탄설폰일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 30
2-(3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-N,N-다이메틸-아세트아마이드(V-19)
Figure 112009042118368-pct00051
단계 1
NBS(1mmol)를 DCM중 180a(0.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 급랭시키고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.169g(85%)의 180b를 수득하였다.
164b 및 180b(단계 2)의 축합을 실시예 28의 단계 5에 기술된 과정에 의해 수행하여 182a를 수득하였다. 단계 4 및 5를, 단계 5에서 암모니아를 다이메틸아민으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 27의 단계 4 및 5에 기술된 바와 같이 수행하였다.
실시예 31
4-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-3-클로로-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-벤즈아마이드(III-19)
Figure 112009042118368-pct00052
단계 1
CCl4(20㎖)중 184a(2mmol), NBS(2.2mmol) 및 AIBN(100mg)의 혼합물을 4시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여액을 진공중에 농축하였다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.395g(75%)의 184b를 수득하였다.
단계 2
DCM(2㎖)중 32b(1mmol), 184b(1mmol) 및 TEA(0.1㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.467g(80%)의 186a를 수득하였다.
단계 3 및 4를, 단계 5에서 암모니아를 N1,N1-다이메틸-에탄-1,2-다이아민으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 27의 단계 4 및 5에 기술된 과정에 의해 수행하였다.
실시예 32
4-{5-브로모-2-[1-(1-옥시-피리딘-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3-클로로-5-메틸-벤조나이트릴(I-62)
Figure 112009042118368-pct00053
단계 1
MCPBA(15mmol)를 실온에서 DCM(20㎖)중 188(5mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 Na2CO3으로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.066g(92%)의 190을 수득하였다.
190을 사용한 14b의 알킬화를 실시예 31의 단계 2에 기술된 바와 같이 수행하여 I-62를 수득하였다.
실시예 33
4-{5-브로모-2-[1-(3-하이드록시메틸-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(IV-37)
Figure 112009042118368-pct00054
단계 1
메틸 3-브로모아세테이트 및 116의 축합을 실시예 27의 단계 1에 기술된 과정에 의해 수행하였다.
단계 2
LiAlH4(5mmol)를 실온에서 THF(15㎖)중 192a(5mmol)의 용액에 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 물(0.25㎖), 15% NaOH(0.25㎖), 물(1㎖)을 첨가하여 급랭시켰다. 침전물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 1.12g(73%)의 192b를 수득하였다.
Boc-보호기의 제거(단계 3)를 실시예 5의 단계 6에 기술된 과정에 의해 수행하여 194를 수득하였다. 194 및 52의 축합(단계 4)을 실시예 24의 단계 3에 기술된 과정에 의해 수행하여 IV-37을 수득하였다.
실시예 34
4-(5-브로모-2-{1-[3-(1,2-다이하이드록시-에틸)-페닐]-피페리딘-4-일아미노}-피리미딘-4-일옥시)-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(IV-44)
Figure 112009042118368-pct00055
3-브로모-스티렌 및 116의 축합(단계 1)을 실시예 27의 단계 1에 기술된 과 정에 의해 수행하였다. Boc-보호기의 제거(단계 2)를 실시예 5의 단계 6에 기술된 과정에 의해 수행하여 196b를 수득하였다. 196b 및 52의 축합(단계 3)을 실시예 24의 단계 3에 기술된 과정에 의해 수행하여 198a를 수득하였다.
단계 4
N-메틸-모폴린(1mmol) 및 OsO4(5mg)를 실온에서 198a(0.5mmol) 및 아세톤(3㎖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, Na2S2O3 용액을 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에서 분할하였다. 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 0.269g(40%)의 IV-44를 수득하였다.
실시예 35
2-(3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-프로피온산(IV-52)
Figure 112009042118368-pct00056
단계 1
칼륨 헥사메틸다이실라잔(2㎖, 0.5mol/ℓ, 1mmol, KHMDS)의 용액을 빙-수 욕에서 THF(2㎖)중 164b(300mg, 0.86mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(246mg, 1.72mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 1시간 동안 가온하였다. 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 0.180g(58%)의 200을 수득하였다.
단계 2
TFA(0.5㎖)를 실온에서 DCM(2㎖)중 200(180mg, 0.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔사를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 3
DIPEA(646mg, 5mmol) 및 이어서 52(120mg, 0.5mmol)를 DMSO(2㎖)중 200의 TFA 염의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물에 부은 후, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 0.150g(53.2%)의 202를 수득하였다.
단계 4
2M 수성 NaOH(0.52㎖, 1.04mmol)를 MeOH(2㎖)중 화합물 202(150mg, 0.27mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 가열하였다. 진 공중에 대부분의 용매를 제거한 후, 혼합물을 희석된 수성 HCl로 산성화하였다. 혼합물을 진공중에 농축하고, 잔사를 DMF에 용해하였다. 용액을 제조용 HPLC로 정제하여 0.067g(46.2%)의 IV-52를 수득하였다.
실시예 36
2-(3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-3-하이드록시-프로피온산(IV-51)
Figure 112009042118368-pct00057
단계 1
NaHCO3(2.4mg, 0.03mmol) 및 이어서 파라폼알데하이드(22mg, 0.69mmol)를 Ar하에 DMSO(1㎖)중 164(200mg, 0.57mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 45℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 물에 붓고, 에터로 추출하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 0.130g(62.5%)의 204를 수득하였다.
단계 2 내지 4를 실시예 35의 단계 2 내지 4에 기술된 과정에 의해 수행하여 IV-51을 수득하였다.
실시예 37
(3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-다이플루오로-아세트산(IV-55)
Figure 112009042118368-pct00058
단계 1
KHMDS(6.8㎖, 0.5mol/ℓ, 3.44mmol)의 용액을 -70℃에서 THF(6.8㎖)중 164b(400mg, 1.14mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 20분 동안 교반하였다. N-플루오로벤젠설핀이미드(1.08g, 1.72mmol, CAS 등록 번호 133745-75-2)를 분할식으로 첨가하고, 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반한 후, -10℃까지 10분 동안 가온하였다. 물을 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 0.380g(86.7%)의 210을 수득하였다.
단계 2 내지 4를 실시예 35의 단계 2 내지 4에 기술된 바와 같이 수행하여 IV-55를 수득하였다.
실시예 38
(3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페 리딘-1-일}-페닐)-하이드록시-아세트산(IV-54)
Figure 112009042118368-pct00059
단계 1
KHMDS(5.5㎖, 0.5mol/ℓ, 2.74mmol)의 용액을 -70℃에서 THF(2㎖)중 212a(626mg, 1.14mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 20분 동안 교반하였다. N-클로로숙시이미드(335mg, 2.51mmol, NCS)를 분할식으로 첨가한 후, 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 0℃까지 10분 동안 가온하였다. 반응물을 수성 NH4Cl로 급랭시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하여 후속 단계에 직접 사용되는 0.680g의 212b를 수득하였다.
단계 2
수성 NaOH(1.8㎖, 2mol/ℓ, 3.6mmol)를 MeOH(2㎖)중 화합물 212b(230mg, 0.37mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 실온에서 교반하였다. 진공중에 대부분의 용매를 제거한 후, 혼합물을 희석된 수성 HCl로 산성화하고, 여과하였다. 생성된 고체는 불안정하였고, 후속 단계에 직접 사용되었다.
단계 3
NaBH4(75mg, 2.1mmol)를 실온에서 MeOH(2㎖)중 단계 2로부터의 214a(120mg, 0.21mmol)의 용액에 분할식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수성 HCl을 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 생성된 용액을 진공중에 농축하고, 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 0.045g(38.9 %)의 IV-54를 수득하였다.
실시예 39
(3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-메톡시-아세트산(IV-53)
Figure 112009042118368-pct00060
단계 1
NBS(1.08g, 6mmol) 및 이어서 벤조일 과산화물(촉매적 양)을 CCl4(30㎖)중 216a(1.19g, 5mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 고체를 헥산으로 세척하였다. 합한 여액을 진공중에 농축하여 황색 오일로서 1.58g(100%)의 216b를 수득하였다.
단계 2
216b(4.86g, 15.8mmol)를 Na 금속(0.44g, 18.9mmol) 및 MeOH(50㎖)로부터의 나트륨 메톡사이드-MeOH 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 2.5g(62%)의 216c를 수득하였다.
단계 3
116(2.7g, 13.5mmol)을 DMSO(40㎖)중 216c(2.5g, 9.6mmol), CuI(164mg, 0.96mmol), L-프롤린(221mg, 1.92mg) 및 K2CO3(2.65g, 19.2mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 진공중에 농축하였다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.670g(18.4%)의 화합물 218a를 수득하였다.
단계 4 내지 6
Boc-보호기의 제거를 실시예 24의 단계 3에 기술된 과정에 의해 수행하여 218b를 수득하였다. 실시예 24의 단계2에 기술된 과정을 사용하여 5-브로모-2,4-다이클로로-피리미딘(CAS 등록 번호 36082-50-5) 및 3,5-다이메틸-4-하이드록시-벤조나이트릴을 축합시킴으로써 4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-3,5-다이메틸-벤조나이트릴(220)을 수득하였다. IV-53을 수득하기 위한, 52 및 218b의 축합 및 이어지는 에스터의 가수분해를 실시예 34의 단계 3 및 4에 기술된 바와 같이 수행하였다.
IV-56 및 IV-57을, 5-브로모-2,4-다이클로로-피리미딘을 각각 2,4,5-트라이클로로-피리미딘 및 2,4-다이클로로-5-메틸-피리미딘으로 대체하는 것을 제외하고 는, 유사한 경로에 의해 제조하였다.
실시예 40
HIV-1 역전사 효소 억제제 분석 - IC 50 측정:
RNA-의존 DNA 중합 효소 활성을 바이오틴화된 프라이머 올리고뉴클레오티드와 삼중수소 dNTP 기질을 사용하여 측정하였다. 새롭게 합성된 DNA를 스트렙타비딘 코팅된 섬광 근접 측정법(SPA) 비드(아머샴(Amersham))상에 바이오틴화된 프라이머 분자를 포착함으로써 정량화하였다. 중합 효소 분석 기질의 서열은 다음과 같다: 18nt DNA 프라이머, 5'-바이오틴/GTC CCT GTT CGG GCG CCA-3'; 47nt RNA 주형, 5'-GGG UCU CUC UGG UUA GAC CAC UCU AGC AGU GGC GCC CGA ACA GGG AC-3'. 바이오틴화된 DNA 프라이머는 인테그레이티드 디엔에이 테크놀로지스 인코포레이티드(Integrated DNA Technologies Inc.)에서 입수하였고, RNA 주형은 다마콘(Dharmacon)에 의해 합성되었다. DNA 중합 효소 분석(최종 부피 50㎕)은 45mM 트리스-HCl, pH 8.0, 45mM NaCl, 2.7mM Mg(CH3COO)2, 0.045% 트리톤(Triton) X-100w/v, 0.9mM EDTA에서, 32nM 바이오틴화된 DNA 프라이머, 64nM RNA 기질, dGTP, dCTP, dTTP(각 5μM에서), 103nM [3H]-dATP(특이적 활성도 = 29μCi/mmol)를 포함하였다. 반응물은 IC50 측정을 위해 100% DMSO중 일련의 화합물의 희석액 5㎕를 포함하고, DMSO의 최종 농도는 10%였다. 반응은 30㎕의 HIV-RT 효소(1 내지 3nM의 최종 농도)를 첨가함으로써 개시되었다. 단백질 농도는 30분 이상의 배양 시간 동안 선형 생성물 형성을 제공하도록 조절되었다. 30분 동안 30℃에서의 배양 후에, 200mM EDTA(pH 8.0) 50㎕ 및 2mg/㎖ SA-PVT SPA 비드(아머샴, RPNQ0009, 20mM 트리스-HCl, pH 8.0, 100mM EDTA 및 1% BSA에서 재가공되었다)를 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 비드를 밤새 침전시키고, SPA 신호를 96-웰 탑 카운터-NXT(팩커드(Packard))로 계수하였다. IC50 값을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 3.0(그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드(GraphPad Software, Inc.))을 사용하여 S자 회귀 분석에 의해 얻었다.
실시예 41
재조합 HIV-1 항바이러스 분석
기술된 화합물에 대한 야생형 실험실 변종 HIV-1 HXB2의 감수성을 MT-4 세포를 사용한 3-[4,5-다이메틸티아졸-2-일]-2,5-다이페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT) 세포 생존 분석에 의해 결정하였다(문헌[R. Pauwels et al., "Rapid and automated tetrazolium-based colorimetric assay for the detection of anti-HIV compounds, J. Virological Methods 1988 20:309-321]). 간략하게, MT-4 세포를 37℃에서 1시간 동안 바이러스(MOI 0.0001)와 함께 배양한 후, 10% FCS 및 항생제를 갖는 RPMI 1640(페놀 없음)(깁코(Gibco))에서 7.5 x 105/㎖로 재현탁하고, 96 웰 플레이크(미국 소재 코닝 코스타(Corning Costar))상에서 평판배양하였다. 5일 동안의 배양 후, 20㎖의 MTT (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))(PBS중 5mg/㎖)를 첨가하고, 플레이트를 2시간 동안 배양한 후, 170㎖의 산성화된 IPA를 첨가하였다. 흡광도를 540nm에서 측정하고, TCID50을 스피어맨-카버(Spearman-Karber) 방법에 의해 결정하 였다.
Figure 112009042118368-pct00061
실시예 42
수개의 경로를 통한 투여를 위한 대상 화합물의 약학 조성물을 본 실시예에 기술된 바와 같이 제조한다.
경구 투여용 조성물(A)
성분 %중량/중량
활성 성분 20.0%
락토즈 79.5%
마그네슘 스테아레이트 0.5%
성분을 혼합하고, 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐에 분배하고, 하나의 캡슐은 대략 총 일일 투여량이다.
경구 투여용 조성물(B)
성분 %중량/중량
활성 성분 20.0%
마그네슘 스테아레이트 0.5%
크로스카멜로즈 나트륨 2.0%
락토즈 76.5%
PVP(폴리비닐피롤리딘) 1.0%
성분을 합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화한다. 이어서, 제형을 건조하고, 적절한 정제기를 사용하여 정제(약 20mg의 활성 화합물을 함유함)로 제조한다.
경구 투여용 조성물(C)
성분
활성 성분 1.0g
푸마르산 0.5g
나트륨 클로라이드 2.0g
메틸 파라벤 0.15g
프로필 파라벤 0.05g
과립화 당 25.5g
소르비톨(70% 용액) 12.85g
비검(Veegum) K
(반더빌트 캄파니(Vanderbilt Co.))		 1.0g
향미제 0.035㎖
착색제 0.5mg
증류수 100㎖가 되도록 하는 적정량
성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다.
비경구 제형(D)
성분
활성 성분 0.25g
나트륨 클로라이드 등장성이 되도록 하는 적정량
주사용 물 100㎖
활성 성분을 주사용 물의 분획에 용해시킨다. 이어서, 충분량의 나트륨 클로라이드를 교반하면서 첨가하여 용액이 등장성이 되도록 한다. 잔량의 주사용 물을 용액에 보충하고, 0.2㎛ 막 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건하에 포장한다.
좌제 제형(D)
성분 %중량/중량
활성 성분 1.0%
폴리에틸렌 글리콜 1000 74.5%
폴리에틸렌 글리콜 4000 24.5%
성분을 함께 용융시키고, 증기 욕에서 혼합하고, 2.5g 총 중량을 함유하는 주형에 붓는다.
상기 명세서 또는 하기 청구의 범위에 이의 특이한 형태로 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 수단으로, 또는 개시된 결과를 얻고자 하는 방법 또는 공정의 형태로 개시된 특징은, 적절하게는 개별적으로, 또는 이러한 특징의 임의의 조합으로 발명을 다양한 형태로 실현하는 데 이용될 수 있다.
상기 발명은 명확성과 이해의 목적으로 설명 및 예시에 의해 상세하게 기재되었다. 하기 청구의 범위내에서 변경과 개질이 행해질 수도 있음이 당업자에게 명확할 것이다. 따라서, 상기 명세서는 예시적인 목적이고, 한정하고자 함이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 명세서를 참고하는 것이 아니라, 하기 첨부된 청구의 범위와 권리가 주어지는 청구의 범위에 대한 등가물의 모든 범위를 참고하여 결정되어야 한다.
본원에서 인용된 모든 특허, 특허출원 및 공개공보는 각각의 개별 특허, 특허출원 또는 공개공보가 개별적으로 의미하는 범위에서 모든 목적을 위해 전체가 참고로서 혼입되어 있다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112014061399580-pct00062
    상기 식에서,
    R1은 페닐 C1-3 알킬, 헤테로아릴 C1-3 알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴 기는 피리딘일, 피리딘-N-산화물, 피리미딘일, 티오페닐, 피롤릴, 티아졸린일, 이미다졸린일 또는 퀴놀릴이고, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 (a) C1-6 알킬, (b) C1-6 알콕시, (c) C1-6 할로알킬, (d) C1-6 할로알콕시, (e) 카복실, (f) CONR7aR7b, (g) C1-6 알콕시카본일, (h) 사이아노, (i) SO2-C1-6 알킬, (j) SO2NR8aR8b, (k) 할로겐, (l) 나이트로, (m) C1-3 사이아노알킬, (n) NR10aR10b, (o) NR10aSO2-C1-6 알킬, (p) CHR11aR11bCOR12, (q) 하이드록실, 및 (r) C1-6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 -CN, -CH=CHCN, C1-3 알킬 또는 할로겐이고;
    R3은 수소, 할로겐, 아미노 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R4는 수소 또는 아미노이고;
    R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐이고;
    R6a 및 R6b는 독립적으로 수소이거나, 또는 함께 에틸렌이고;
    R7a 및 R7b는 (i) 독립적으로 R7a 및 R7b중 하나는 수소, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고, R7a 및 R7b중 다른 하나는 수소, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알킬설폰일, C1-6 하이드록시알킬, C1-3 아미노알킬-C1-6 알킬, C1-3 다이알킬아미노-C1-6 알킬알킬 및 C1-6 아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; (ii) 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리를 형성하되, 상기 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1-3 알킬아민 또는 C1-3 다이알킬아민으로 선택적으로 치환되거나; 또는 (iii) 함께 (CH2)2-X1-(CH2)2이고;
    R8a 및 R8b는 (i) 독립적으로 R8a 및 R8b중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, R8a 및 R8b중 다른 하나는 수소, C1-6 알킬, C1-6 아실 및 C1-6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; (ii) 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리를 형성하되, 상기 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 하이드록시, 아미노, C1-3 알킬아민 또는 C1-3 다이알킬아민으로 선택적으로 치환되거나; 또는 (iii) 함께 (CH2)2-X1-(CH2)2이고;
    R9는 수소, C1-3 알킬 또는 C1-3 아실이고;
    R10a 및 R10b는 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 C1-6 아실이고;
    R11a는 수소 또는 할로겐이고;
    R11b는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 하이드록시알킬이고;
    R12는 하이드록실, C1-6 알콕시 또는 NR7aR7b이고;
    X는 NH 또는 O이고;
    X1은 O, S(O)p 또는 NR9이고;
    p는 0 내지 2의 정수이되,
    상기 "헤테로알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd (이때, Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, C1-3 아실, C1-3 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬이고; n은 0 내지 2의 정수이고; n이 0인 경우, Rd는 수소, C1-3 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 C1-3 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬, 아미노, C1-3 아실아미노 또는 C1-3 알킬아미노이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 대체된 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R7a, R7b, R8a 및 R8b가 수소인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 CONR7aR7b, SO2NR8aR8b 또는 SO2-C1-6 알킬로 치환되고, 선택적으로 (a) C1-6 알킬, (b) C1-6 알콕시, (c) C1-6 할로알킬, (d) C1-6 할로알콕시, (e) 카복실, (f) C1-6 알콕시카본일, (h) 사이아노, (i) C1-6 아실아미노, (j) 할로겐, 및 (k) 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 추가로 치환된 페닐이고; R5a 및 R5b가 CH3인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 CONH2, SO2NH2 또는 SO2-C1-3 알킬로 치환되고, 선택적으로 (a) C1-6 알킬, (b) C1-6 알콕시, (c) C1-6 할로알킬, (d) C1-6 할로알콕시, (e) 카복실, (f) C1-6 알콕시카본일, (h) 사이아노, (i) C1-6 아실아미노, (j) 할로겐, 및 (k) 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 추가로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 브롬이고; R4가 수소인 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    R1이 3 위치에서 CONH2, SO2NH2 또는 C1-6 알킬설폰일에 의해 치환되고, 선택적으로 (a) C1-6 알킬, (b) C1-6 알콕시, (c) C1-6 할로알킬, (d) C1-6 할로알콕시, (e) 카복실, (f) C1-6 알콕시카본일, (h) 사이아노, (i) C1-6 아실아미노, (j) 할로겐, 및 (k) 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 추가로 치환된 페닐인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1이 3-카복스아미도-페닐, 3-아미노설폰일-페닐 또는 3-메탄설폰일-페닐이고; R3이 수소 또는 브롬이고; R4가 수소인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R1이 선택적으로 치환된 페닐 C1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-3 알킬이고; R10이 수소인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R1이 선택적으로 치환된 페닐 C1-3 알킬인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1이 CONR7aR7b, SO2NR8aR8b 또는 C1-6 알킬설폰일로 치환되고, 선택적으로 (a) C1-6 알킬, (b) C1-6 알콕시, (c) C1-6 할로알킬, (d) C1-6 할로알콕시, (e) 카복실, (f) C1-6 알콕시카본일, (h) 사이아노, (i) C1-6 아실아미노, (j) 할로겐, 및 (k) 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 추가로 치환된 페닐 C1-3 알킬이고; R5a 및 R5b가 CH3인 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    R1이 4 위치에서 CONH2, SO2NH2 또는 C1-6 알킬설폰일로 치환되고, 선택적으로 (a) C1-6 알킬, (b) C1-6 알콕시, (c) C1-6 할로알킬, (d) C1-6 할로알콕시, (e) 카복실, (f) C1-6 알콕시카본일, (h) 사이아노, (i) C1-6 아실아미노, (j) 할로겐, 및 (k) 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 추가로 치환된 페닐 C1-3 알킬이고; R5a 및 R5b가 CH3인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 브롬이고; R4가 수소인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R1이 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-3 알킬 또는 헤테로아릴이고; R4, R7a, R7b, R8a 및 R8b가 수소인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R1이 CR11aR11bCOR12로 치환된 페닐이고; R11a 및 R11b가 수소이고; R12가 C1-6 알 콕시 또는 NR7aR7b인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    4-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-5-브로모-피리미딘-4-일옥시]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{2-[1-(4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-벤조산; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    4-[5-브로모-2-(1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    4-[5-브로모-2-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    4-[5-브로모-2-(1-티오펜-3-일메틸-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    4-[5-브로모-2-(1-티아졸-2-일메틸-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    4-{5-브로모-2-[1-(4-사이아노-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    N-(4-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-아세트아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    4-{5-브로모-2-[1-(1H-피롤-2-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    4-{5-브로모-2-[1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    N-(3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-아세트아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    4-{5-브로모-2-[1-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    4-{5-브로모-2-[1-(3-나이트로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴트라이플루오로-아세트산,
    4-{5-브로모-2-[1-(4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{5-브로모-2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{5-브로모-2-[1-(4-나이트로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴트라이플루오로-아세트산,
    4-{5-브로모-2-[1-(2-사이아노-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    4-{5-브로모-2-[1-(3-사이아노-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴; 트라이플루오로아세테이트 염,
    4-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-3-클로로-벤젠설폰아마이드,
    4-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-3-클로로-벤조산,
    3-클로로-4-{4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-4-{4-[4-(2-클로로-4-사이아노-6-메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-4-{4-[4-(2-클로로-4-사이아노-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-4-{4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-벤즈아마이드,
    4-{2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-3-클로로-벤즈아마이드,
    4-{2-[1-(2-클로로-4-사이아노-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{5-브로모-2-[1-(2-클로로-4-사이아노-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{5-브로모-2-[1-(2,3-다이플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{5-브로모-2-[1-(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{2-[1-(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{5-브로모-2-[1-(4-tert-부틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{5-브로모-2-[1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4'-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-바이페닐-2-카보나이트릴,
    4-{5-브로모-2-[1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{5-브로모-2-[1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{5-브로모-2-[1-(3-클로로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{5-브로모-2-[1-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{2-[1-(2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-5-브로모-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{5-브로모-2-[1-(3,5-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-[5-브로모-2-(1-퀴놀린-8-일메틸-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{5-브로모-2-[1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{2-[1-(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    3-클로로-4-{(1R,5S)-3-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸}-벤즈아마이드,
    4-{2-[(1R,5S)-8-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    3-클로로-4-{2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-5-메틸-벤조나이트릴,
    4-{5-브로모-2-[(1R,5S)-8-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{(1R,5S)-3-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸}-3-클로로-벤즈아마이드,
    4-{5-브로모-2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3-클로로-5-메틸-벤조나이트릴,
    4-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-3-클로로-벤조산 이소프로필 에스터,
    3-클로로-4-{4-[4-(2-클로로-4-사이아노-6-메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-벤즈아마이드,
    4-[5-브로모-2-(1-피리미딘-4-일메틸-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-[2-(8-벤질-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아미노)-5-브로모-피리미딘-4-일옥시]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-5-플루오로-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{5-클로로-2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{4-[5-브로모-4-(2-클로로-4-사이아노-6-메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-3-클로로-벤즈아마이드,
    4-{4-[5-브로모-4-(2-클로로-4-사이아노-6-메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-3-클로로-벤젠설폰아마이드,
    4-{5-브로모-2-[1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{5-브로모-2-[1-(1-옥시-피리딘-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3-클로로-5-메틸-벤조나이트릴,
    4-{4-[4-아미노-5-브로모-6-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-3-클로로-벤젠설폰아마이드,
    4-{4-[4-아미노-5-브로모-6-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-3-클로로-벤즈아마이드,
    4-{6-아미노-5-브로모-2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    3-클로로-4-{4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-벤젠설폰아마이드,
    5-브로모-N4-(4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-N2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일]-피리미딘-2,4-다이아민,
    4-{4-[4-(4-브로모-2,6-다이메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-3-클로로-벤젠설폰아마이드,
    4-{5-브로모-2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    3-클로로-4-{4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-벤즈아마이드,
    4-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-3-클로로-벤즈아마이드,
    N4-(4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-N2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일]-피리미딘-2,4-다이아민,
    (E)-3-(4-{2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3,5-다이메틸-페닐)-아크릴로나이트릴,
    3-클로로-4-(4-{4-[4-((E)-2-사이아노-비닐)-2,6-다이메틸-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-피페리딘-1-일메틸)-벤즈아마이드,
    4-{5-브로모-2-[1-(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{2-[(1R,5S)-8-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-8-아자-바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    3-클로로-4-{4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-벤조산 이소프로필 에스터,
    3-클로로-4-{4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-벤조산,
    4-{5-브로모-2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3-클로로-5-메틸-벤조나이트릴,
    (E)-3-(4-{5-브로모-2-[1-(2-클로로-4-메탄설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3,5-다이메틸-페닐)-아크릴로나이트릴,
    4-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-3-클로로-벤조산,
    3-클로로-4-{4-[4-(4-사이아노-2-메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-벤젠설폰아마이드,
    4-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-3-클로로-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-벤즈아마이드,
    4-{4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤젠설폰아마이드,
    3-{4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤젠설폰아마이드,
    4-{6-아미노-2-[1-(3-사이아노-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥 시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{5-브로모-2-[1-(3-사이아노-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{2-[1-(3-사이아노-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    3-{4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드,
    3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드,
    4-{5-브로모-2-[1-(3-메탄설폰일-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    3-클로로-4-{2-[1-(3-메탄설폰일-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-5-메틸-벤조나이트릴,
    4-{5-브로모-2-[1-(3-메탄설폰일-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3-클로로-5-메틸-벤조나이트릴,
    3-{4-[5-브로모-4-(2-클로로-4-사이아노-6-메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드,
    3-{4-[4-(2-클로로-4-사이아노-6-메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드,
    3-{4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-5-플루오로-피리미딘-2-일아미 노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드,
    4-[5-브로모-2-(1-피리미딘-5-일-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    3-{4-[5-클로로-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드,
    3-{4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드,
    3,5-다이메틸-4-{2-[1-(3-나이트로-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-벤조나이트릴,
    4-{5-플루오로-2-[1-(3-메탄설폰일-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{5-클로로-2-[1-(3-메탄설폰일-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{2-[1-(3-메탄설폰일-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{5-브로모-2-[1-(3-클로로-5-사이아노-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{2-[1-(3-클로로-5-사이아노-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]- 피페리딘-1-일}-5-클로로-벤즈아마이드,
    3-클로로-5-{4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드,
    2-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드,
    4-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드,
    3-클로로-5-메틸-4-[2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-벤조나이트릴,
    3-클로로-5-메틸-4-[2-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-벤조나이트릴,
    3-클로로-4-{2-[1-(3-사이아노메틸-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-5-메틸-벤조나이트릴,
    4-{2-[1-(3-아미노-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-5-브로모-피리미딘-4-일옥시}-3-클로로-5-메틸-벤조나이트릴,
    3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-N-메틸-벤즈아마이드,
    3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드,
    3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]- 피페리딘-1-일}-N-(2-하이드록시-에틸)-벤즈아마이드,
    3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-벤즈아마이드,
    2-(3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-아세트아마이드,
    4-{5-브로모-2-[1-(3-하이드록시메틸-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    N-(3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-메탄설폰아마이드,
    N-(3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-아세트아마이드,
    3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2-메톡시-6-메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드,
    2-(3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-아세트아마이드,
    (3-{4-[5-브로모-4-(2-클로로-4-사이아노-6-메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-아세트산,
    2-(3-{4-[5-브로모-4-(2-클로로-4-사이아노-6-메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아세트아마이드,
    4-(5-브로모-2-{1-[3-(1,2-다이하이드록시-에틸)-페닐]-피페리딘-4-일아미 노}-피리미딘-4-일옥시)-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    3-{4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드,
    2-(3-{4-[4-(2-클로로-4-사이아노-6-메틸-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-아세트아마이드,
    3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2-플루오로-6-메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드,
    N-[2-(3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-아세틸]-메탄설폰아마이드,
    3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤젠설폰아마이드,
    2-(3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-3-하이드록시-프로피온산,
    2-(3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-프로피온산,
    (3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-메톡시-아세트산,
    (3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-하이드록시-아세트산,
    (3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노] -피페리딘-1-일}-페닐)-다이플루오로-아세트산,
    (3-{4-[5-클로로-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-메톡시-아세트산,
    (3-{4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-메톡시-아세트산,
    4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4'-카복실산 아마이드,
    4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-6'-카복실산 아마이드,
    4-{5-브로모-2-[1-(3-사이아노-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    3-{4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드,
    3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드,
    N4-(4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-N2-[1-(3-메탄설폰일-페닐)-피페리딘-4-일]-피리미딘-2,4-다이아민,
    3-(4-{4-[4-((E)-2-사이아노-비닐)-2,6-다이메틸-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-피페리딘-1-일)-벤즈아마이드,
    3-(4-{4-[2-클로로-4-((E)-2-사이아노-비닐)-6-메틸-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-피페리딘-1-일)-벤즈아마이드,
    3-{4-[4-(2-클로로-4-사이아노-6-메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드,
    4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-5'-카복실산 메틸 에스터,
    4-[4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-5'-카복실산,
    3,5-다이메틸-4-[2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤조나이트릴,
    3,5-다이메틸-4-[2-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤조나이트릴,
    4-[5-브로모-2-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{5-아미노-2-[1-(3-아미노-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    4-{2-[1-(3-사이아노메틸-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3,5-다이메틸-벤조나이트릴,
    3-{4-[5-브로모-4-(2-클로로-4-사이아노-6-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-벤즈아마이드, 및
    2-(3-{4-[5-브로모-4-(4-사이아노-2,6-다이메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-페닐)-N,N-다이메틸-아세트아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 유리 염기 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  18. 삭제
  19. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 효과량, 및 하나 이상의 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는, 인체 면역 결핍 바이러스(HIV)-1 감염, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 또는 AIDS-관련 증후군(ARC)의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  20. 삭제
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