ES2618889T3 - Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para el tratamiento de trastornos inflamatorios - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de acuerdo con la fórmula:**Fórmula** en la que: X representa (CH2)m, en el 10 que m es un número entero de 1 a 4 y uno o más CH2 están opcionalmente reemplazados por O, S o N(R01), en el que R01 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8; Y representa (CH2)n, en el que n es un número entero de 2 a 5, y uno o más CH2 están opcionalmente reemplazados por O, S o N(R02), en el que R02 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8; Z representa N(R1), O o S, en el que R1 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8; representa un enlace que tiene una configuración endo, una configuración exo o una mezcla de las mismas; p es 0 o 1; R2 representa H, alquilo C1-C7 o alcanoílo C2-C8; R3 representa F; R4 representa H, alquilo C1-C7 o alcanoílo C2-C8; y R5 representa una de las siguientes fórmulas:**Fórmula** en la que R6 representa halógeno, ciano, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o haloalcoxi C1-C7; y R7 representa H, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, haloalcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C8, -SO2- cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-SO2-R8, cicloalquilo C3-C8, -SO2-cicloalquenil C3-C8, cicloalquenil C3-C8-SO2- R8, arilo, -SO2-arilo, aril-SO2-R8, un grupo heterocíclico, un grupo -SO2-heterocíclico, un grupo heterocíclico-SO2- R8 o -SO2-NR9R10, en el que cada uno de R8 y R9 representa independientemente alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3- C8 y R10 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8; o R6 y R7 se combinan para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están enlazados; en el que "cicloalquilo" indica un alquilo monocíclico o bicíclico; y en el que "cicloalquenilo" indica un alquenilo monocíclico o bicíclico.
Description
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DESCRIPCION
Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para el tratamiento de trastornos inflamatorios Introduction
La interleucina 23 (IL-23) es una citocina heterodimerica que consiste en dos subunidades, p40 y p19, La IL-23 desempena un papel en la respuesta inflamatoria contra la infection, y se ha relacionado con el desarrollo de la esclerosis multiple, la enfermedad inflamatoria del intestino, y el cancer. La interleucina 10 (IL-10) es una citocina antiinflamatoria que es capaz de inhibir la smtesis de varias citocinas proinflamatorias.
La inflamacion es una respuesta biologica compleja de los tejidos vasculares a estimulos perjudiciales, tales como patogenos, celulas danadas, o irritantes. Sin embargo, la inflamacion que se produce descontrolada puede dar lugar a una serie de trastornos, tales como la artritis inflamatoria, artritis reumatoide, fiebre del heno, y aterosclerosis.
La inflamacion puede clasificarse como aguda o cronica. La inflamacion aguda es la respuesta inicial del organismo a estimulos perjudiciales y se logra por el movimiento aumentado del plasma y leucocitos de la sangre a los tejidos lesionados. Una cascada de acontecimientos bioqmmicos propaga y madura la respuesta inflamatoria, que implica al sistema vascular, al sistema inmunitario, y diversas celulas dentro del tejido lesionado. La inflamacion aguda es un proceso a corto plazo que se caracteriza por los smtomas clasicos de la inflamacion (hinchazon, enrojecimiento, dolor, calor, y perdida de funcion) debido a la infiltration de los tejidos por el plasma y los leucocitos. Se produce en tanto que esta presente el estimulo lesivo y cesa una vez que el estimulo se ha retirado, anulado, o aislado por la cicatrizacion (fibrosis).
La inflamacion prolongada, conocida como inflamacion cronica, da lugar a un cambio progresivo en el tipo de celulas que estan presentes en el sitio de inflamacion y se caracteriza por la destruction simultanea y engrosamiento del tejido a causa del proceso inflamatorio. La inflamacion cronica es una patologia caracterizada concurrentemente por inflamacion activa, destruccion de tejidos, e intentos de reparation. La inflamacion cronica no se caracteriza por los signos clasicos de la inflamacion aguda nombrados anteriormente. En su lugar, el tejido inflamado de manera cronica se caracteriza por la infiltracion de celulas inmunitarias mononucleares (monocitos, macrofagos, linfocitos, y celulas plasmaticas), destruccion de tejidos, e intentos de curacion, que incluyen angiogenesis y fibrosis. Las causas endogenas incluyen inflamacion aguda persistente. Las causas exogenas son diversas e incluyen infeccion bacteriana, exposition prolongada a agentes qmmicos, tales como sflice, o reacciones autoinmunes, tales como la artritis reumatoide.
Las celulas del sistema inmunitario usan una cascada de senales para montar una respuesta creciente a una lesion real o percibida. La respuesta inflamatoria se vuelve patogena cuando se invoca de manera inadecuada la cascada de senales. Por ejemplo, las enfermedades autoinmunitarias son la consecuencia de que el sistema inmunitario monte una respuesta contra antigenos que son intrrnsecos. Muchos agentes antiinflamatorios actuan inhibiendo la cascada de senales, tal como bloqueando los efectores intracelulares o intercelulares. Los glucocorticoides, por ejemplo, imitan al inmunosupresor natural, cortisol, bloqueando genes al nivel de transcription, y los inhibidores de ciclooxigenasa son moleculas pequenas que se unen a e inhiben una enzima que procesa una molecula de senalizacion intermedia en las celulas.
El documento US 2007/293494 A1 (Djung et al.; 20 de diciembre de 2007) describe determinados compuestos de la siguiente formula, que supuestamente inhiben a la protema cinasa C-alfa (PKC-a), y por lo tanto, son supuestamente utiles para mejorar el ciclo de calcio intracelular del miocardio, mejorando el rendimiento de la contraction y relajacion del miocardio, y por lo tanto frenan el progreso de la insuficiencia cardiaca. Parrafo [0428] En las paginas 27-28 del mismo describe la preparation de N2-(3-clorofenil)-N4-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidin-2,4- diamina.
El documento US 2007/203161 A1 (Argade et al.; 30 de agosto de 2007) describe determinados compuestos de la siguiente formula, que son utiles en el tratamiento de afecciones en las que es terapeuticamente util la modulation
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de la via de JAK o la inhibicion de JAK cinasas, particularmente de JAK3. Los ejemplos de dichas afecciones incluyen enfermedad autoinmunitaria mediada por celulas T, rechazo de trasplante de aloinjerto, y reaccion de hipersensibilidad de tipo IV.
"El anillo A" se define en el mismo como "seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilo y heterodclico, en el que el anillo A no es indolilo o bencimidazolilo" (vease, por ejemplo, parrafo [0019] del mismo). "Heterodclico" se define en el mismo como "un grupo saturado o insaturado que tiene un solo anillo o multiples anillos condensados, incluyendo sistemas de anillo condensados, puenteados o espiro, y que tienen de 3 a 15 atomos de anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroatomos" (vease, por ejemplo, parrafo [0121] del mismo).
Sumario de la invencion
Un primer aspecto de la invencion es un compuesto de acuerdo con la formula:
en la que:
X representa (CH2)m, en el que m es un numero entero de 1 a 4, y uno o mas CH2 estan opcionalmente reemplazados por 0, S o N(R01), en el que R01 representa H, alquilo Ci-C7 o cicloalquilo C3-C8;
Y representa (CH2)n, en el que n es un numero entero de 2 a 5, y uno o mas CH2 estan opcionalmente reemplazados por 0, S o N(R02), en el que R02 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8;
Z representa N(R1), O 0 S, en el que R1 representa H, alquilo C1-C7 0 cicloalquilo C3-C8;
^AA/v* representa un enlace que tiene una configuracion endo, una configuracion exo, 0 una mezcla de las mismas; p es 0 o 1;
R2 representa H, alquilo C1-C7 o alcanoflo C2-C8;
R3 representa F;
R4 representa H, alquilo C1-C7 o alcanoflo C2-C8; y R5 representa una de las siguientes formulas:
en las que
R6 representa halogeno, ciano, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o haloalcoxi C1-C7; y R7 representa H, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, haloalcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C8, -SO2-
cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-SO2-R8, cicloalquilo C3-C8, -S02-cicloalquenil C3-C8, cicloalquenilo C3-C8-
S02-R8, arilo, -S02-arilo, aril-S02-R8, un grupo heterodclico, un grupo -S02-heterodclico, un grupo heterodclico- S02-R , o -S02-NR R , en el que cada uno de R y R representa independientemente alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8, y R10 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8; o
R6 y R7 se combinan para formar un anillo junto con los atomos de carbono a los que estan enlazados;
en el que "cicloalquilo" indica un alquilo monodclico o bidclico; y en el que "cicloalquenilo" indica un alquenilo monodclico o bidclico.
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En una realizacion, el grupo heterodclico abarcado por R7:
(a) es aromatico, alifatico o es insaturado, espiro, condensado o puenteado;
(b) tiene de 3 a 14 atomos de anillo de carbono, al menos uno de los cuales esta reemplazado por O, S o N(R03), en el que R03 representa H, alquilo Ci-C7 o cicloalquilo C3-C8;
(c) tiene de 1 a 3 anillos; y/o
(d) se selecciona entre el grupo que consiste en aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo,
pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiridilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo,
dihidrofurilo, dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrotiopiranilo, dihidropiridilo, dihidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, indolinilo, isoindolinilo, furilo, furazanilo, piranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, benzopiranilo, benzofuranilo, indolilo, y quinolinilo.
En una realizacion,
el compuesto se representa mediante la formula:
En una realizacion, En una realizacion, En una realizacion,
R6 representa halogeno o haloalquilo C1-C7.
R6 representa Cl o CF3.
el compuesto se representa mediante la formula:
En una realizacion, R6 representa CF3.
En una realizacion, R7 representa la siguiente formula: H, alcoxi C1-C7,
en la que q representa 0 o 1, y R11 representa H o alquilo C1-C7.
En una realizacion, R8 representa metilo o ciclopropilo.
En una realizacion, el compuesto se representa mediante una de las siguientes formulas:
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y
En una realization, el compuesto tiene una configuration endo, en las que:
X representa (CH2)2;
Y representa (CH2)3;
Z representa N(R1);
R1 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8; p es 0;
R2 y R4 son H;
R3 representa F;
R5 representa la formula:
R6 representa Cl, CN, CF3, u OCHF2; R7 representa:
H, OCH3,
q representa 0 o 1; y
R11 representa H o alquilo C1-C7.
Un segundo aspecto de la invention es una composition farmaceutica que comprende uno o mas compuestos del primer aspecto y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Un tercer aspecto de la invencion es un compuesto del primer aspecto para su uso en el tratamiento de un ser humano o un animal.
Un cuarto aspecto de la invencion es un compuesto del primer aspecto para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio, psoriasis, enfermedad de Crohn, o artrosis.
Un quinto aspecto de la invencion es el uso de un compuesto del primer aspecto en la preparation de un medicamento para tratar un trastorno inflamatorio, psoriasis, enfermedad de Crohn, o artrosis.
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Descripcion detallada
En el presente documento se describen compuestos de 2,4-pirimidindiamina. Tambien se describen metodos para preparar los compuestos, y los metodos para tratar trastornos inflamatorios. Ademas se describen metodos para inhibir la produccion de IL-23.
Como se usa en el presente documento, las formas del singular "un", "una", y "el" o "la" incluyen referencia en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Ademas se hace constar que las reivindicaciones pueden redactarse para que excluyan un elemento opcional. Como tal, esta afirmacion pretende servir como antecedente para el uso de una terminologia excluyente, tal como "unicamente", "solo" y similares en conexion con la cita de los elementos reivindicados, o el uso de una limitacion "negativa".
En los casos donde se proporciona un intervalo de valores, se entiende que esta abarcado cada valor intermedio, hasta la decima de la unidad del Krnite inferior a menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre el limite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor indicado o intermedio dentro de dicho intervalo. Los limites superiores e inferiores de estos intervalos mas pequenos pueden incluirse independientemente en los intervalos mas pequenos, y tambien estan abarcados, salvo cualquier limite excluido espedficamente en el intervalo indicado. En los casos donde el intervalo indicado incluya uno o ambos limites, tambien se incluyen intervalos que excluyen uno cualquiera o ambos de los Kmites incluidos.
En el presente documento se describen compuestos de 2,4-pirimidindiamina representados por la siguiente formula
(I):
En la formula (I), X representa (CH2)m, en el que m es un numero entero de 1 a 4, y en las que uno o mas CH2 estan opcionalmente reemplazados por O, S o N(R01), en el que R01 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8. En una realizacion, m es 2. En una realizacion adicional, X representa (CH2)2. El termino "alquilo", como se usa en el presente documento, indica alquilos tanto de cadena lineal como ramificada. Los ejemplos espedficos de alquilos C1-C7 incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y heptilo y sus isomeros de cadena ramificada, por ejemplo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, etc. El termino "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, indica alquilos tanto monodclicos como bidclicos. Los ejemplos espedficos de cicloalquio C3- C8 incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, sus isomeros sustituidos, por ejemplo, metil ciclopentilo, metil ciclohexilo, y sus isomeros bidclicos, por ejemplo, espiro[3,4]octilo y espiro[3,3]heptilo, y similares.
Y representa (CH2)n, en el que n es un numero entero de 2 a 5, y en las que uno o mas CH2 estan opcionalmente reemplazados por O, S o N(R02), en el que R02 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8. En una realizacion, n es 3. En una realizacion adicional, Y representa (Ch2)3.
Z representa un heteroatomo, tal como N(R1), O y S, en el que R1 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8.
En una realizacion, R1 representa alquilo C1-C7, tal como CH3. En una realizacion adicional, Z representa N(alquilo C1-C7), tal como N(CH3).
Los ejemplos espedficos de estructuras bidclicas adecuadas representadas por
Z
incluyen, pero sin limitacion, las siguientes:
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unido a cualquier atomo de anillo en el anillo B, excepto el atomo representado por Z. En una realization, ^AAAf esta unido a un atomo de anillo de carbono.
Un experto en la materia apreciara que muchos de los compuestos, as^ como las diversas especies de compuestos descritas y/o ilustradas espedficamente en el presente documento, pueden mostrar tautomerismo, isomerismo conformacional, isomerismo geometrico y/o isomerismo optico. El termino "tautomero" se refiere a formas alternativas de una molecula que se diferencian unicamente en el enlace electronico de atomos y/o la posicion de un proton, tal como tautomeros enol-ceto e imina-enamina, o las formas tautomericas de grupos heteroarilo que contienen una disposicion de atomo de anillo -N=C(H)-NH-, tales como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles, y tetrazoles. Una persona con una habilidad habitual de la tecnica reconoceria que son posibles otras disposiciones de atomo de anillo tautomericas. Por ejemplo, los compuestos desvelados pueden incluir un elemento estereogenico, tal como uno o mas centro quirales y/o dobles enlaces, y por consiguiente, pueden existir como estereoisomeros, tales como isomeros cis-trans, isomeros E y Z, enantiomeros y diastereomeros y mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racemicas y opticamente activas. El termino "estereoisomero" se refiere a moleculas isomericas cuya conectividad atomica es igual, pero cuya disposicion atomica en el espacio es diferente. El termino "enantiomeros" se refiere a compuestos que son estereoisomeros, que son imagenes especulares completas no superponibles el uno del otro. El termino "diastereomeros" se refiere a un par de estereoisomeros que no son imagenes especulares el uno del otro y uno o mas centros estereogenicos se diferencian entre los dos estereoisomeros, o uno o mas centro quirales tienen configuraciones opuestas entre los dos estereoisomeros. El termino "racemico" se refiere a una mezcla de moles iguales de un isomero opticamente activo y su enantiomero.
En determinadas realizaciones, los compuestos de 2,4-pirimidindiamina desvelados estan en forma de sales farmaceuticamente aceptables. En general, las sales farmaceuticamente aceptables son aquellas que conservan sustancialmente una o mas de las actividades farmacologicas deseadas del compuesto precursor y que son adecuadas para administracion a un sujeto. Los ejemplos de los compuestos desvelados en el presente documento incluyen al menos un grupo amino basico. Por tanto, las sales farmaceuticamente aceptables de tales compuestos incluyen sales de adicion de acidos formadas con acidos inorganicos o acidos organicos. Los acidos inorganicos adecuados para formar sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables con los presentes compuestos incluyen, a modo de ejemplo, acidos hidracidos (acido clorddrico, acido bromhidrico, acido yodhidrico), acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, y similares. Los acidos organicos adecuados para formar sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables incluyen, sin limitacion, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido hexanoico, acido ciclopentanopropionico, acido glicolico, acido oxalico, acido piruvico, acido lactico, acido malonico, acido succmico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido dtrico, acido palmitico, acido benzoico, acido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acidos alquilsulfonicos (tales como, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 1,2-etanodisulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico), acidos arilsulfonicos (tales como acido bencenosulfonico, acido 4-clorobencenosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido 4-toluenosulfonico, acido alcanforsulfonico), acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido terc- butilacetico, acido laurilsulfurico, acido gluconico, acido glutamico, acido hidroxinaftoico, acido salicflico, acido estearico, acido muconico, y similares.
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En la formula (I),
u\j\j\n
cuando se esta unido a un elemento estereogenico, tal como un centro quiral o un doble enlace, indica que el enlace puede estar unido en cualquier configuracion. En referencia continua a la formula (I), cuando esta unido a la
estructura bidclica
‘AAAP representa un enlace de cualquier relacion o estereoqmmica absoluta
posible. Los compuestos descritos en el presente documento que tienen tales sistemas bidclicos pueden tener sustituyentes unidos en una configuracion endo, una configuracion exo, o ambas. El descriptor estereoqmmico "endo" se refiere a un sustituyente de puente que senala hacia el mayor de los dos puentes restantes. Si el sustituyente senala hacia el puente mas pequeno restante, se hace referencia a este como un sustituyente "exo". En compuestos que tienen un centro quiral, el simbolo iAAAP se usa para indicar que el centro quimico puede tener la configuracion, R o S, o ambas.
En determinadas realizaciones, la estructura bicfclica anterior tiene la formula:
La estructura
tiene la configuracion endo. Como se ha indicado anteriormente, los compuestos desvelados en el presente documento pueden existir en varias formas tautomericas. Por ejemplo, los compuestos de cetona pueden existir en la forma enol, la forma ceto y mezclas de las mismas. Como los diversos nombres de compuesto, formulas y representaciones de compuesto dentro de la memoria descriptiva y las reivindicaciones pueden representar unicamente una de las formas tautomericas, isomericas conformacionales, isomericas opticas o isomericas geometricas posibles, debe entenderse que tambien se pretenden formas tautomericas, isomericas conformacionales, isomericas opticas y/o isomericas geometricas de los compuestos desvelados, asf como mezclas de estas diversas formas isomericas diferentes.
En la formula (I), p es 0 o 1.
En la formula (I), R2 representa H, alquilo C1-C7 o alcanoflo C2-C8. R4 representa H, alquilo C1-C7 o alcanoflo C2-C8. En una realizacion, R2 y R4 son H.
En la formula (I), R3 representa H, halogeno, ciano, nitro, (alcoxi C1-C7)carbonilo, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o haloalcoxi C1-C7. El termino "alcoxi", como se usa en el presente documento, indica grupos que tienen alquilos de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos espedficos de alcoxi C1-C7 incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi y heptiloxi, y sus isomeros de cadena ramificada, por ejemplo, isopropoxi, isobutoxi, sec- butiloxi, terc-butiloxi, etc. El termino "halo-", como se usa en el presente documento, indica halogenos, incluyendo fluoro-, cloro-, bromo- y yodo-, y, por ejemplo, fluoro- y cloro-. El haloalquilo y haloalcoxi pueden tener uno o mas sustituyentes de halogeno en cualquier posicion o posiciones disponibles en la cadena de alquilo.
Los ejemplos espedficos de haloalquilo adecuados incluyen, pero sin limitacion, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, bromometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluoroetilo, 1-cloroetilo, 2-cloroetilo, 2,2,2- tricloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-dicloroetilo, 1-cloropropilo, 3-cloropropilo, 1-clorobutilo, 1-cloropentilo, 1- clorohexilo, 4-clorohexilo, 4-clorobutilo y similares.
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Los ejemplos espedficos de haloalcoxi adecuados incluyen, pero sin limitacion, clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, bromometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1-fluoroetoxi, 1-cloroetoxi, 2-cloroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,2-dicloroetoxi, 1-cloropropoxi, 3-cloropropoxi, 1-clorobutoxi, 1-cloropentiloxi, 1-clorohexiloxi, 4-clorohexiloxi, 4-clorobutoxi y similares.
En una realizacion, haloalquilo C1-C7 es CHF2 o CF3. En una realizacion adicional, R3 representa F, CF3, CN, NO2 o COOCH2CH3. En otra realizacion, R3 representa F.
En la formula (I), R5 representa heteroarilo o arilo sustituido. El termino "sustituido" o "sustituyente", como se usa en el presente documento, indica un atomo o grupo de atomos enlazados que reemplazan a un atomo de hidrogeno en una molecula precursora. En una realizacion, el arilo o heteroarilo abarcado por R5 tiene de 6 a 14 atomos de anillo. El termino "arilo", como se usa en el presente documento, indica sistemas aromaticos monodclicos y polidclicos. En una realizacion, el arilo abarcado por R5 representa fenilo sustituido o naftilo. El termino "heteroarilo", como se usa en el presente documento, indica sistemas aromaticos monodclicos y polidclicos que tienen uno o mas, y, por ejemplo, hasta 5, heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y N. En una realizacion, el heteroarilo contiene uno o dos O, S o N(R03), en el que R03 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8. Los ejemplos espedficos de heteroarilos adecuados incluyen, pero sin limitacion, tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, y similares.
Cuando R5 representa heteroarilo substituido, el heteroarilo puede estar conectado al atomo de N2 a traves de cualquier atomo en el anillo del mismo, y, por ejemplo, a traves de un atomo de carbono.
En una realizacion, el arilo sustituido o heteroarilo abarcados por R5 estan disustituidos. En una realizacion adicional, la disustitucion sucede en las posiciones que son meta y para con respecto a la posicion a traves de la cual esta conectado el arilo o heteroarilo al atomo de N. En otra realizacion, R5 representa heteroarilo o arilo sustituido que tiene 6 atomos de anillo.
En una realizacion adicional, R5 representa la siguiente formula:
en la que cada uno de R6 R7 representa independientemente H, halogeno, ciano, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, haloalcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C8, -SO2-cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-SO2-R8, cicloalquilo C3-C8, -SO2-cicloalquenil C3-C8, cicloalquenil C3-C8-SO2-R8, arilo, -SO2-arilo, aril-SO2-R8, un grupo heterodclico, un grupo - SO2-heterodclico, un grupo heterodclico-SO2-R, o -SO1-NR9R10; o R6 y R7 se combinan para formar un anillo junto con los atomos de carbono a los que estan enlazados. Cada uno de R8 y R9 representa independientemente alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8, y R10 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8.
En una realizacion adicional, R5 representa la siguiente formula:
en la que R6 representa halogeno, ciano, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o haloalcoxi C1-C7; y R7
representa H, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, haloalcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C8, -SO2-cicloalquilo C3- C8, cicloalquil C3-C8-SO2-R8, cicloalquilo C3-C8, -SO2-cicloalquenil C3-C8, cicloalquenil C3-C8-SO2-R8, arilo, -SO2-arilo, aril-SO2-R8, un grupo heterodclico, un grupo -SO2-heterodciico, un grupo heterodclico-SO2-R, o -SO2-NR9R10. Cada uno de R8 y R9 representa independientemente alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8, y R10 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8.
En una realizacion, R6 representa Cl, CN, CF3 u OCHF2,
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El termino "cidoalquenilo", como se usa en el presente documento, indica alquenilos tanto monodclicos como bidclicos. Los ejemplos espedficos de cicloalquenilos C3-C8 incluyen, pero sin limitacion, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadiezailo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, ciclooetenilo, ciclooctadienilo, ciclooctatrienilo y sus derivados sustituidos, por ejemplo, metil ciclobutenilo, metil ciclopentenilo, metil ciclohexenilo, y similares, y sus isomeros bidclicos.
La expresion "grupo heterodclico", como se usa en el presente documento, indica grupos aromaticos, alifaticos e insaturados, mono y polidclicos, que tienen uno o mas heteroatomos. El grupo polidclico puede contener dos o mas anillos espiro, condensados o puenteados.
En una realizacion, el grupo heterodclico tiene de 1 a 3 anillos. En otra realizacion, el grupo heterodclico tiene de 3 a 14 atomos de anillo de carbono, al menos uno de los cuales esta reemplazado por un heteroatomo, tal como O, S o N(R03), en el que R03 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8,
El grupo heterodclico puede estar unido a traves de cualquier atomo del anillo del mismo. En una realizacion, R7 representa un grupo heterodclico que esta unido a traves de un atomo de N del anillo.
Los ejemplos espedficos de grupos heterodclicos adecuados incluyen, pero sin limitacion, aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiridilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, dihidrofurilo, dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrotiopiranilo, dihidropiridilo, dihidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, indolinilo, isoindalinilo, furilo, furazanilo, piranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, benzopiranilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo y similares. En estos grupos, la union puede suceder en un heteroatomo del anillo o un atomo de carbono del anillo del mismo.
En una realizacion, R7 tiene la siguiente formula:
en la que q representa 0 o 1, y R11 representa H o alquilo Ci-C7. En una realizacion adicional, R8 representa metilo.
En otra realizacion, R7 representa una de las siguientes formulas:
Como alternativa, R6 y R7 pueden combinarse para formar un anillo heterodclico, junto con los atomos de carbono a los que estan enlazados. Por ejemplo, R6 y R7 pueden combinarse para formar uno de los siguientes anillos, junto con los atomos de carbono a los que estan enlazados:
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110 ' 111 '
R es H, alquilo Ci-C7 o alcanoilo C2-C8. R es H, alquilo Ci-C7 o alcanoilo C2-C8. En determinadas realizaciones, 110 111 R es H o alquilo C1-C7. En determinadas realizaciones, R es H o alquilo C1-C7.
Como alternativa, R6 y R7 pueden combinarse para formar un anillo heterocfclico, junto con los atomos de carbono a los que estan enlazados. Por ejemplo, R6 y R7 pueden combinarse para formar uno de los siguientes anillos, junto con los atomos de carbono a los que estan enlazados:
En una realization, el compuesto de 2,4-pirimidindiamina tiene una de las siguientes formulas (II) a (V):
y
R1, R3, R5, R6, R7 y p en las formulas anteriores (II) a (V) tienen los mismos significados que se han definido con respecto a la formula (I). En una realizacion, R6 representa halogeno o haloalquilo C1-C7, y, por ejemplo, Cl o CF3.
En una realizacion, el compuesto tiene la formula (I) que tiene una configuration endo, en la que X representa (CH2)2, Y representa (CH2)3, Z representa N(R1), en el que R1 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8, p es 0 o 1, R2 y R4 son H, R3 representa halogeno, ciano, nitro, (alcoxi C1-C7)carbonilo, o haloalquilo C1-C7, R5 representa la siguiente formula:
R6 representa halogeno, ciano, haloalquilo C1-C7, o haloalcoxi C1-C7, y R7 representa H, alcoxi C1-C7, un grupo heterocfclico, un grupo -SO2-heterocfclico, o un grupo heterocfclico-SO2-R8, en el que R8 representa alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8. En una realizacion adicional, R3 representa F. En otra realizacion adicional, R6 representa Cl, CN,
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CF3, u OCHF2. En otra realizacion adicional, R7 representa: H, alcoxi C1-C7,
en la que q representa 0 o 1, y R11 representa H o alquilo C1-C7.
En otra realizacion, el compuesto tiene la formula (I) que tiene una configuracion endo, en la que X representa (CH2)2, Y representa (CH2H Z representa N(R1), en el que R1 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8, p es 0 o 1, R2 y R4 son H, R3 representa halogeno, ciano, nitro, (alcoxi C1-C7)carbonilo, o haloalquilo C1-C7, R5 representa la siguiente formula:
R6 y R7 se combinan para formar uno de los siguientes anillos, junto con los atomos de carbono a los que estan enlazados:
En una realizacion adicional, R3 representa F.
En otra realizacion, el compuesto tiene la formula (I) que tiene una configuracion endo, en la que X representa (CH2)2, Y representa (CH2)3, Z representa N(R1), en el que R1 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8, p es 0, R2 y R4 son H, R3 representa F, CF3, CN, NO2 u COOCH2CH3, R5 representa la formula
R6 representa Cl, CN, CF3, u OCHF2, y R7 representa: H, OCH3,
en la que q representa 0 o 1, y R11 representa H o alquilo C1-C7. En una realizacion adicional, R3 representa F.
En otra realizacion, el compuesto tiene la formula (I) que tiene una configuracion endo, en la que X representa ((CH2)2, Y representa (CH2)3, Z representa N(R1), en el que R1 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8, p es 0, R2 y R4 son H, R3 representa F, CF3, CN, NO2 u CO0CH2CH3, R5 representa la formula
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R6 y R7 se combinan para formar uno de los siguientes anillos, junto con los atomos de carbono a los que estan enlazados:
En una realizacion adicional, R3 representa F. En otra realizacion adicional, R6 y R7 se combinan para formar, junto con los atomos de carbono a los que estan enlazados,
CH2CH3
Los compuestos desvelados se describen adicionalmente en las siguientes realizaciones no limitantes. Realizacion 1: Un compuesto de acuerdo con la siguiente formula (I):
en la que
X representa (CH2)m, en el que m es un numero entero de 1 a 4, y en las que uno o mas CH2 estan opcionalmente reemplazados por O, S o N(R01), en el que R01 representa H, alquilo Ci-C7 o cicloalquilo C3-
Cs;
Y representa (CH2)n, en el que n es un numero entero opcionalmente reemplazados por O, S o N(R02), en el que
Cs;
de 2 a 5, y en las que uno o mas CH2 estan R02 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-
Z representa N(R1), O o S, en el que R1 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8;
'AAA/' representa un enlace que tiene una configuration endo, una configuration exo, o una mezcla de los mismos;
p es 0 o 1;
R2 representa H, alquilo C1-C7 o alcanoflo C2-Cs;
R3 representa H, halogeno, ciano, nitro, (alcoxi C1-C7)carbonilo, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o haloalcoxi C1-C7;
R4 representa H, alquilo C1-C7 o alcanoflo C2-Cs; y R5 representa heteroarilo o arilo sustituido.
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Realizacion 2: Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 1, en el que X representa (CH2)2.
Realizacion 3: Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 1 o 2, en el que Y representa (CH2)3.
Realizacion 4: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, en el que Z representa N(R1) y en el que R1 representa H, alquilo C1-C7.
Realizacion 5: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, en el que 1AAAP representa un enlace que tiene una configuracion endo.
Realizacion 6: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, en el que p es 0 o
1.
Realizacion 7: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, en el que p es 0.
Realizacion 8: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, en el que cada uno
de R2 y R4 representa H.
Realizacion 9: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, en el que R3 representa H, halogeno, ciano, nitro, (alcoxi C1-C7)carbonilo, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o haloalcoxi C1-C7.
Realizacion 10: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, en el que R3 representa F, CF3, CN, NO2 o COOCH2CH3.
Realizacion 11: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, en el que R3 representa F.
Realizacion 12: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, en el que R5 representa arilo sustituido o heteroarilo que tienen 6 atomos de anillo.
Realizacion 13: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores, en el que R5 representa una de las siguientes formulas:
en las que R6 representa halogeno, ciano, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o haloalcoxi C1-C7; y R7 representa H, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, haloalcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C8, -SO2- cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-SO2-R8, cicloalquilo C3-C8, -SO2-cicloalquenil C3-C8, cicloalquenil C3-C8-SO2- R8, arilo, -SO2-arilo, aril-SO2-R8, un grupo heterodclico, un grupo -SO2-heterodclico, un grupo heterodclico-SO2- R8, o -SO2-NR9R10, en el que cada uno de R8 y R9 representa independientemente alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3- C8, y R10 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8; o
R6 y R7 se combinan para formar un anillo junto con los atomos de carbono a los que estan enlazados.
Realizacion 14: Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 13, en el que el grupo heterodclico abarcado por R7 es aromatico, alifatico o insaturado.
Realizacion 15: Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 13, en el que el grupo heterodclico abarcado por R7 es espiro, condensado o puenteado.
Realizacion 16: Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 13, en el que el grupo heterodclico abarcado por R7 tiene de 3 a 14 atomos de anillo de carbono, al menos uno de los cuales esta reemplazado por O, S o N(R03), en el que R03 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8.
Realizacion 17: Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 13, en el que el grupo heterodclico abarcado por R7 tiene de 1 a 3 anillos.
Realizacion 18: Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 13, en el que el grupo heterodclico abarcado por R7 se selecciona entre el grupo que consiste en aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiridilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo,
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oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, dihidrofurilo, dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrotiopiranilo, dihidropiridilo, dihidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, indolinilo, isoindolinilo, furilo, furazanilo, piranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, benzopiranilo, benzofuranilo, indolilo, y quinolinilo.
Realization 19: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores 13 a 18, en el que R6 representa Cl, CN, CF3, u OCHF2.
Realizacion 20: Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 19, en el que R6 representa Cl o CF3.
Realizacion 21: Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 20, en el que R6 representa CF3.
Realizacion 22: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones anteriores 13 a 21, en el que R7 representa la siguiente formula: H, alcoxi C1-C7,
en la que q representa 0 o 1, y R11 representa H o alquilo Ci-C7.
20
Realizacion 23: Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 22, en el que R7 representa la siguiente formula:
Realizacion 24: Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 23, en el que R8 representa metilo o ciclopropilo.
25
Realizacion 25: Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 13, en el que R6 y R7 se combinan para formar uno de los siguientes anillos, junto con los atomos de carbono a los que estan enlazados:
30
Realizacion 26: Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 25, en el que R6 y R7 se combinan para formar, junto con los atomos de carbono a los que estan enlazados,
Los ejemplos espetificos no limitantes de los compuestos descritos en el presente documento son como se indican 35 a continuation:
N2-(3-Cloro-4-metoxi)fenil-5-fluoro-N4-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,4-pirimidindiamina
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N2-(3-Ciano)fenil-5-fluoro-N4-(endo-8-metil-8-azabiddo[3.2.1]od-3-il)-2,4-pirimidindiamina
5-Fluoro-N4-(endo-8-metil-8-azabicido[3.2.1]oct-3-il)-N2-[4-(4-metilsulfonilpiperazino)-3-trifluorometil]fenil-2,4-
pirimidindiamina
5-Fluoro-N4-(endo-8-metil-8-azabicido[3.2.1]oct-3-il)-N2-[4-(4-metilpiperazino)-3-trifluorometil]fenil-2,4-
pirimidindiamina
y
N2-[3-Cloro-4-(4-metilsulfonilpiperazino)]fenil-5-fluoro-N4-(endo-8-metil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,4-
pirimidindiamina
Los compuestos descritos en el presente documento preferiblemente no abarcan los siguientes compuestos:
Tambien se describe en el presente documento un compuesto de formula (VI):
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en la que
R1 representa H, alquilo Ci-C7 o cicloalquilo C3-C8;
R2 representa H, alquilo C1-C7 o alcanoflo C2-C8;
R3 representa H, halogeno, ciano, nitro, (alcoxi C1-C7)carbonilo, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o haloalcoxi C1-C7;
R4 representa H, alquilo C1-C7 o alcanoflo C1-C8; p es 0 o 1;
Q1, Q2, Q3, Q4, y Q5 se seleccionan independientemente entre C y N;
fi 7 mn mi
R , R , R , R , y R se seleccionan independientemente entre H, halogeno, ciano, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, haloalcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C8, -SO2-cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C1-C8-SO2-R8,
cicloalquilo C3-C8, -SO2-cicloalquenilo C3-C8, cicloalquenil C3-C8-SO2-R8, arilo, -SO2-arilo, aril-SO2-R8, un grupo heterodclico, un grupo -SO2-heterodclico, un grupo heterodclico-SO2-R8, o -SO2-NR9R10; o
fi 7 mn mi
dos cualquiera de R , R , R , R , y R que son colindantes se combinan para formar un anillo junto con los atomos de carbono a los que estan enlazados; y
fi 7 mn mi
cualquiera de R , R , R , R , y R esta ausente o satisface los requerimientos de Valencia;
en el que cada uno de R8 y R9 representa independientemente alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8, y 10
R representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8.
Tambien se describe en el presente documento un compuesto de formula (VII):
en la que
R1 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8;
R2 representa H, alquilo C1-C7 o alcanoflo C2-C8;
R3 representa H, halogeno, ciano, nitro, (alcoxi C1-C7)carbonilo, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o haloalcoxi C1-C7;
R4 representa H, alquilo C1-C7 o alcanoflo C2-C8;
Q1, Q2, Q3, Q4, y Q5 se seleccionan independientemente entre C y N;
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R6, R7, R100, R101, y R102 se seleccionan independientemente entre H, halogeno, ciano, alquilo C1-C7, haloalquMo C1-C7, alcoxi C1-C7, haloalcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C8, -SO2-cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-SO2-R8,
cicloalquilo C3-C8, -SO2-cicloalquenil C3-C8, cicloalquenil C3-C8-SO2-R8, arilo, -SO2-arilo, aril-SO2-R8, un grupo heterodclico, un grupo -SO2-heterodclico, un grupo heterodclico-SO2-R8, o -SO2-NR9R10; o
dos cualquiera de R6, R7, R100, R101, y R102 que son colindantes se combinan para formar un anillo junto con los atomos de carbono a los que estan enlazados; y
cualquiera de R6, R7, R100, R101, y R102 esta ausente o satisface los requerimientos de Valencia; en el que cada uno de R8 y R9 representa independientemente alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8, y R10 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8.
En una determinada realizacion, los compuestos de 2,4-pirimidindiamina descritos en el presente documento pueden sintetizarse a partir de uracilos sustituidos o no sustituidos como se ilustra en el Esquema I, a continuacion.
En el Esquema I, X, Y, Z, p, R2, R3, R4 y R5 son iguales a como se han definido con respecto a la formula (I). De acuerdo con el Esquema I, el uracilo A-1 esta dihalogenado en las posiciones 2 y 4 usando un agente de deshidratacion-halogenacion convencional, tal como POCl3 en condiciones convencionales para producir la 2,4- dicloropirimidina A-2. Otros agentes de halogenacion, como es sabido para los expertos en materia de smtesis organica, tambien pueden usarse. Dependiendo de la naturaleza del sustituyente R3 en la pirimidindiamina A-2, el cloruro en la posicion C4 es mas reactiva hacia nucleofilos que el cloruro en la posicion C2. Esta actividad diferencial puede explotarse haciendo reaccionar 2,4-dicloropirimidina A-2 con un equivalente de la amina A-3, produciendo la 2-cloro-4-pirimidinamina 4N-sustituida A-4, seguido de la amina A-5 para producir un derivado de 2,4- pirimidindiamina A-6, donde el nitrogeno de N4 puede alquilarse selectivamente, por ejemplo, usando un agente de alquilacion que emplea un grupo saliente "LG", para dar compuestos de formula A-6'.
Tfpicamente, el grupo saliente de C4, tal como un haluro, es mas reactivo hacia nucleofilos, segun se ilustra en el Esquema I. Sin embargo, como reconoceran los tecnicos expertos, la identidad del sustituyente R3 puede alterar esta reactividad. Por ejemplo, cuando R3 es trifluorometilo, se obtiene tipicamente una mezcla 50:50 de la 4- pirimidinamina 4N-sustituida A-4 y la 2-pirimidinamina 2N-sustituida correspondiente. La regioselectividad de la reaccion tambien puede controlarse ajustando el disolvente y las otras condiciones sinteticas (tales como temperatura), como es bien sabido en la tecnica.
Las reacciones representadas en el Esquema I pueden tener lugar mas rapidamente cuando las mezclas de reaccion se calientan mediante un microondas. Cuando se calienta de esta manera, pueden usarse las siguientes condiciones: calentar a 175 °C en etanol durante 5-20 min en un reactor Smith (Personal Chemistry, Uppsala, Suecia) en un tubo cerrado hermeticamente (a una presion de 20 bar).
Los materiales de partida de uracilo A-1 pueden adquirirse de fuentes comerciales o prepararse usando tecnicas convencionales de qmmica organica. Los uracilos disponibles en el mercado que pueden usarse como materiales de
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partida en el Esquema I incluyen, a modo de ejemplo y no de limitacion, uracilo (Aldrich n.° 13.078-8; Registro CAS 66-22-8); 5-bromouracilo (Aldrich n.° 85.247-3; Registro CAS 51-20-7; 5 fluorouracilo (Aldrich n.° 85.847-1; Registro CAS 51-21-8); 5-yodouracilo (Aldrich n.° 85.785-8; Registro CAS 696-07-1); 5-nitrouracilo (Aldrich n.° 85.276-7; Registro CAS 611-08-5); 5-(trifluorometil)-uracilo (Aldrich n.° 22.327-1; Registro CAS 54-20-6). Estan disponibles uracilos 5-sustituidos adicionales de General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA y/o Interchim, Cedex, Francia, o pueden prepararse usando tecnicas convencionales. Una gran cantidad de referencias de libros de texto que ensenan metodos sinteticos adecuados para uracilos 5-sustituidos se describen en el presente documento.
Las aminas A-3 y A-5 pueden adquirirse de fuentes comerciales o, como alternativa, pueden sintetizarse usando tecnicas convencionales. Por ejemplo, pueden sintetizarse aminas adecuadas a partir de precursores de nitro usando procedimientos qmmicos convencionales. Vease tambien Vogel, 1989, Practical Organic Chemistry, Addison Wesley Longman, Ltd. y John Wiley & Sons, Inc. Los ejemplos de aminas A-3 adecuadas para su uso en la smtesis de los compuestos descritos en el presente documento incluyen, sin limitacion, los siguientes:
Seran evidentes para los expertos en la materia ejemplos adicionales de aminas A-3 adecuadas para la preparacion de los compuestos descritos en el presente documento tras considerar la presente divulgacion y pueden sintetizarse como es sabido por los expertos en la materia o adquirirse de fuentes comerciales. Los ejemplos de tales aminas A3 estan disponibles en Aldrich, Milwaukee, Wisconsin; pueden identificarse proveedores adicionales a traves del Available Chemical Directory.
Los tecnicos expertos reconoceran que en algunos casos, las aminas A-3 y A-5 y/o el sustituyente R3 en el uracilo A- 1 incluyen grupos funcionales que requieren proteccion durante la smtesis. La identidad exacta de cualquier grupo o grupos protectores usados dependera de la identidad del grupo funcional que se este protegiendo, y sera evidente para los expertos en la materia. Una grna para seleccionar grupos protectores adecuados, asf como estrategias sinteticas para su union y retirada, puede encontrarse, por ejemplo, en Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edicion, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999) y las referencias citadas en el mismo (en lo sucesivo "Greene & Wuts").
Una realizacion del Esquema I que utiliza 5-fluorouracilo (Aldrich n.° 32.937-1) como material de partida se ilustra en el Esquema Ia, a continuacion.
En el Esquema la, X, Y, Z, p, R2, y R5 son iguales a como se han definido con respecto al Esquema I. Puede obtenerse 5-fluoro-2,4-pirimidindiamina 2N,4N-disustituida A-10 asimetrica haciendo reaccionar 2,4-dicloro-5- 5 fluoropirimidina A-8 con un equivalente de la amina A-3 (para producir 5-fluoro-4-pirimidinamina 2-cloro-N4-sustituida A-9), seguido de uno o mas equivalentes de la amina A-5.
En una determinada realizacion, los compuestos de 2,4-pirimidindiamina descritos en el presente documento pueden sintetizarse a partir de citosinas sustituidas o no sustituidas como se ilustra en los Esquemas lla y Ilb, a 10 continuacion.
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En el Esquema IIa, X, Y, Z, p, R3, y R5 son iguales a como se han definido con respecto al Esquema I, y PG representa un grupo protector. En referencia al Esquema IIa, la amina exodclica C4 de la citosina A-11 se protege en primer lugar con un grupo protector adecuado PG para producir la citosina N4-protegida A-12. Para una gma espedfica con respecto a grupos protectores utiles en este contexto, vease Vorbruggen y Ruh-Pohlenz, 2001, Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley & Sons, NY, pp. 1-631 ("Vorbruggen"). La citosina protegida A-12 se halogena en la posicion C2 usando un reactivo de halogenacion convencional en condiciones convencionales para producir 4-pirimidinamina 2-cloro-4N-protegida A-13. La reaccion con la amina A-5 da A-14, que al desprotegerse de la amina exociclica C4, da A-15. La reaccion A-15 con la amina A-3 produce el derivado de 2,4-pirimidindiamina A-6.
En el Esquema IIb, X, Y, Z, p, R3, y R5 son iguales a como se han definido previamente con respecto al Esquema I y PG representa un grupo protector. En referencia al Esquema IIb, la citosina A-11 puede hacerse reaccionar con la amina A-3 o la amina protegida A-18 para producir la citosina N4-sustituida A-16 o A-19, respectivamente. Despues, estas citosinas sustituidas pueden halogenarse como se ha descrito previamente, desprotegerse (en el caso de la citosina N4-sustituida A-19) y hacerse reaccionar con la amina A-5 para producir una 2,4-pirimidindiamina A-6.
Las citosinas disponibles en el mercado que pueden usarse como materiales de partida en los Esquemas IIa y IIb incluyen, pero sin limitacion, citosina (Aldrich n.° 14.201-8; Registro CAS 71-30-7); N4-acetilcitosina (Aldrich n.° 37.791-0; Registro CAS 14631-20-0); 5-fluorocitosina (Aldrich n.° 27.159-4; Registro CAS 2022-85-7); y 5- (trifluorometil)-citosina. Otras citosinas adecuadas utiles como materiales de partida en el Esquema IIa estan disponibles de General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA y/o Interchim, Cedex, Francia, o pueden prepararse usando tecnicas convencionales. Mas abajo en el presente documento se proporcionar una gran cantidad de referencias de libros de texto que ensenan metodos sinteticos.
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En una determinada realizacion, los compuestos de 2,4-pirimidindiamina descritos en el presente documento pueden sintetizarse a partir de 2-amino-4-pirimidinoles sustituidos o no sustituidos como se ilustra en el Esquema III, a continuacion.
En el Esquema III, X, Y, Z, p, R3, y R5 son iguales a como se han definido anteriormente con respecto al Esquema I y LG es un grupo saliente. En referencia al Esquema III, el 2-amino-4-pirimidinol A-21 se hacer reaccionar con el agente de arilacion A-22 para producir el 4-pirimidinol N2-sustituido A-23, que despues se halogena como se ha descrito previamente para producir la 4-halo-2-pirimidinamina N2-sustituida A-24. La reaccion adicional con la amina A-3 proporciona un derivado de 2,4-pirimidindiamina A-6.
Los 2-amino-4-pirimidinoles A-21 disponibles en el mercado adecuados pueden usarse como materiales de partida en el Esquema III estan disponibles de General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA y/o Interchim, Cedex, Francia, o pueden prepararse usando tecnicas convencionales. Mas abajo en el presente documento se proporcionar una gran cantidad de referencias de libros de texto que ensenan metodos sinteticos.
Las referencias que ensenan metodos utiles para sintetizar pirimidinas generalmente, asf como materiales de partida descritos en los Esquemas I-III, se conocen en la tecnica. Para una grna espedfica, se remite al lector a Brown, D.
J., "The Pyrimidines", en The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volumen 16 (Weissberger, A., Ed.), 1962, Interscience Publishers, (A Division of John Wiley & Sons), Nueva York ("Brown I"); Brown, D. J., "The Pyrimidines", en The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volumen 16, Suplemento I (Weissberger, A. y Tailor, E. C., Ed.), 1970, Wiley-Interscience, (A Division of John Wiley & Sons), Nueva York (Brown II"); Brown, D. J., "The Pyrimidines", en The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volumen 16, Suplemento II (Weissberger, A. y Tailor, E. C., Ed.), 1985, An Interscience Publication (John Wiley & Sons), Nueva York ("Brown III"); Brown, D. J., "The Pyrimidines" en The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volumen 52 (Weissberger, A. y Tailor, E. C., Ed.), 1994, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, pp. 1-1509 (Brown IV"); Kenner, G. W. y Todd, A., en Heterocyclic Compounds, Volumen 6, (Elderfield, R. C., Ed.), 1957, John Wiley, Nueva York, Capftulo 7 (pyrimidines); Paquette, L. A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, 1968, W. A. Benjamin, Inc., Nueva York, pp. 1 - 401 (uracil synthesis pp. 313, 315; pyrimidinediamine synthesis pp. 313-316; amino pyrimidinediamine synthesis pp. 315); Joule, J. A., Mills, K. y Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 3a Edicion, 1995, Chapman y Hall, Londres, Reino Unido, pp. 1- 516; Vorbruggen, H. y Ruh-Pohlenz, C., Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 2001, pp. 1-631 (protection of pyrimidines by acylation pp. 90-91; silylation of pyrimidines pp. 91-93); Joule, J. A., Mills, K. y Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 4a Edicion, 2000, Blackwell Science, Ltd, Oxford, Reino Unido, pp. 1 - 589; y Comprehensive Organic Synthesis, Volumenes 1-9 (Trost, B. M. y Fleming, I., Ed.), 1991, Pergamon Press, Oxford, UK.
Se ha descubierto que los compuestos de 2,4-pirimidindiamina descritos en el presente documento modulan la actividad de determinadas citocinas y pueden usarse para tratar una enfermedad inflamatoria en un sujeto. Determinados compuestos divulgados en el presente documento aumentan la produccion de citocinas antiinflamatorias y/o reducen la produccion de citocinas proinflamatorias. Dichos compuestos son utiles para tratar una serie de afecciones inflamatorias, cuyos ejemplos se describen a continuacion. En un aspecto, los compuestos elevan la produccion de IL-10, una citocina antiinflamatoria. Otros compuestos divulgados inhiben la produccion de
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IL-23. Esta bien documentado el efecto proinflamatorio de la IL-23 y en la actualidad se usa una terapia de anticuerpos anti-IL-23 en el tratamiento de varios trastornos inflamatorios y autoinmunitarios. Determinadas realizaciones de los compuestos divulgados tanto refuerzan la produccion de IL-10 como inhiben la produccion de IL-23. En una realizacion, los compuestos divulgados refuerzan la produccion de IL-10 a una concentracion donde inhiben la produccion de IL-23. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados inhiben la produccion de IL-23 en respuesta a un estimulo inflamatorio. Por ejemplo, dichos compuestos inhibidores de IL-23 pueden inhibir la produccion de IL-23 con un valor de concentracion inhibidora (CI50) de menos de aproximadamente 0,01 jM, o incluso menor de aproximadamente 1 nM, hasta aproximadamente 20 jM, tal como de aproximadamente 0,1 jM a aproximadamente 10 jM o de aproximadamente 0,05 jM a aproximadamente 1 jM. Los compuestos divulgados que refuerzan la produccion de IL-10 elevan tipicamente los niveles de IL-10 de menos de 2 veces, tal como en aproximadamente un 10% a aproximadamente un 30% o de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 90 %, hasta aproximadamente 10 veces. Determinados ejemplos de estos compuestos no inhiben significativamente a IL-23, sino que ejercen su efecto antiinflamatorio principalmente aumentando la produccion de IL-10. En determinadas realizaciones, los compuestos que aumentan la produccion de IL-10 tambien aumentan la produccion de IL-23. Dichos compuestos tambien pueden ser antiinflamatorios en caso de que dichos compuestos aumenten la produccion de IL-10 de una manera mas eficaz de la que aumentan la produccion de IL-23. Los compuestos divulgados en el presente documento que aumentan los niveles de IL-10 elevan tfpicamente los niveles de IL-10 con una CE50 de aproximadamente 0,01 jM, o incluso menor de aproximadamente 1 nM, hasta aproximadamente 20 jM, tal como de aproximadamente 0,1 jM a aproximadamente 10 jM o de aproximadamente 0,05 jM a aproximadamente 1 jM.
En determinadas realizaciones, los compuestos que inhiben la produccion de IL-23 tambien refuerzan la produccion de IL-10. Sin embargo, determinados compuestos divulgados pueden inhibir tanto la produccion de IL-23 como la produccion de IL-10. Tfpicamente, dichos compuestos se consideran tambien antiinflamatorios. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, los compuestos antiinflamatorios divulgados inhiben la produccion de IL-23 de una manera mas eficaz de lo que inhiben la produccion de IL-10, por ejemplo, con una eficacia de aproximadamente 2 veces a aproximadamente 10 veces mayor, tal como con una eficacia de aproximadamente 2 veces a aproximadamente 5 veces mayor. En otras realizaciones, los compuestos antiinflamatorios inhiben la produccion de iL-23 con la misma eficacia que inhiben a IL-10, aunque siguen ejerciendo un efecto general antiinflamatorio.
Hay disponibles procedimientos fisiologicos, farmacologicos y bioqmmicos para ensayar los compuestos proporcionados en el presente documento para identificar aquellos que posean actividad antiinflamatoria. Los ensayos in vitro e in vivo que pueden usarse para evaluar la actividad antiinflamatoria son conocidos por los expertos en la materia. Tambien hay disponibles procedimientos adecuados para ensayar la actividad inhibidora de IL-23 y reforzadora de IL-10 delos compuestos, y en el presente documento se describen ejemplos de dichos procedimientos.
La expresion "trastorno inflamatorio" o "enfermedad inflamatoria", se usa para hacer referencia a anomalfas asociadas con la inflamacion, y comprende un gran numero de trastornos. Un trastorno inflamatorio puede estar asociado con la inflamacion aguda y/o la inflamacion cronica.
En general, los trastornos inflamatorios incluyen, pero sin limitacion, trastornos respiratorios (incluyendo asma, EPOC, bronquitis cronica y fibrosis qrnstica); trastornos cardiovasculares relacionados (incluyendo ateroesclerosis, post-angioplastia, restenosis, cardiopatfa isquemica y angina); enfermedades inflamatorias de las articulaciones (incluyendo reumatoides y artrosis); trastornos de la piel (incluyendo dermatitis, dermatitis eccematosa y psoriasis); rechazo de organos solidos tardro y cronico despues de trasplante; esclerosis multiple; afecciones autoinmunitarias (incluyendo lupus sistemico eritematoso, dermatomiositis, polimiositis, smdrome de Sjogren, polimialgia reumatica, arteritis temporal, enfermedad de Behcet, Guillain Barre, granulomatosis de Wegener, poliarteritis nodosa); neuropatfas inflamatorias (incluyendo polineuropatfas inflamatorias); vasculitis (incluyendo smdrome de Churg- Strauss, arteritis de Takayasu); trastornos inflamatorios del tejido adiposo; afecciones autoinmunitarias; trastornos proliferativos (incluyendo sarcoma de Kaposi y otros trastornos proliferativos de las celulas del musculo liso); enfermedades inflamatorias intestinales (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn); reacciones alergicas; miopatfas inflamatorias (incluyendo dermatomiositis, polimiositis, y miositis por cuerpos de inclusion); y defectos de los leucocitos (incluyendo smdrome de Chediak-Higashi y enfermedad granulomatosa cronica).
Trastornos respiratorios
Los trastornos respiratorios que pueden tratarse incluyen una enfermedad o trastorno del sistema respiratorio que puede afectar a cualquier parte del tracto respiratorio. Determinadas enfermedades causan smtomas respiratorios, aunque las enfermedades estan causadas inicialmente por una infeccion, tal como un virus del resfriado, bronquitis, neumorna y tuberculosis. Otros trastornos estan causados por la irritacion del tejido pulmonar, tal como, por ejemplo, por un alergeno. Los trastornos incluyen fiebre del heno y otras alergias respiratorias y asma. En determinadas realizaciones, el hospedador esta en riesgo de padecer un trastorno de las vfas respiratorias inferiores. Estos incluyen bronquitis, bronquitis cronica simple y mucopurulenta, bronquitis cronica inespedfica (incluyendo bronquitis cronica NOS, traqueftis cronica y traqueobronquitis cronica), enfisema, otras enfermedades pulmonares obstructivas cronicas, asma, estado asmatico y bronquiectasis.
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En el asma, los bronquios y bronquiolos ffpicamente estan temporalmente constrenidos e inflamados. Otros trastornos que implican ffpicamente irritantes pulmonares incluyen enfisema, que puede ser el resultado de multiples factores, incluyendo: niebla con contaminacion, humo del tabaco, infeccion, y predisposicion genetica a la afeccion, laringitis, cancer de pulmon, smdrome de dificultad respiratoria (RDS), que se refiere a un grupo de smtomas que indican una disfuncion grave de los pulmones que afecta a adultos y ninos y espedficamente, el smdrome de distres respiratorio del adulto (SDRA). La insuficiencia respiratoria cronica (o enfermedad pulmonar obstructiva cronica; EPOC) es una afeccion prolongada o persistente caracterizada por una disfuncion respiratoria que da como resultado tasas reducidas de oxigenacion o de capacidad para eliminar dioxido de carbono.
El termino "asma", tal como se usa en el presente documento, incluye cualquier afeccion asmatica marcada por ataques recurrentes de disnea paroxfstica (es decir, "enfermedad obstructiva del conducto respiratorio reversible") con pitidos debidos a la contraccion espasmodica de los bronquios (el denominado "broncoespasmo"). Las afecciones asmaticas que pueden tratarse o incluso prevenirse de acuerdo con las realizaciones incluyen asma alergica y alergia bronquial caracterizadas por manifestaciones en personas sensibilizadas provocadas por una serie de factores que incluyen la practica de ejercicio, especialmente el ejercicio vigoroso ("broncoespasmo inducido por ejercicio"), parffculas irritantes (polen, polvo, algodon, caspa de gato) asf como asma de leve a moderada, asma cronica, asma cronica grave, asma grave e inestable, asma nocturna, y estres psicologico.
Otros trastornos respiratorios incluyen rinitis alergica y no alergica, asf como enfermedad proliferativa no maligna y/o inflamatoria del tracto respiratorio y los pulmones. Rinitis alergica significa generalmente cualquier reaccion alergica de la mucosa nasal e incluye fiebre del heno (rinitis alergica estacional) y rinitis perenne (rinitis alergica no estacional) que se caracterizan por estornudos, rinorrea, congestion nasal, prurito y picor ocular, enrojecimiento y lagrimeo estacional o perenne. Rinitis no alergica significa rinitis no alergica eosinofflica que se observa en pacientes con pruebas de piel negativas y aquellos que tienen numerosos eosinofilos en sus secreciones nasales.
Las enfermedades proliferativas no malignas y/o inflamatorias del tracto respiratorio o los pulmones significa una o mas de (1) alveolitis, tal como alveolitis alergica extrmseca, y toxicidad farmacologica, tal como la causada por, por ejemplo, agentes citotoxicos y/o alquilantes; (2) vasculitis, tal como granulomatosis de Wegener, granulomatosis alergica, hemangiomatosis pulmonar y fibrosis pulmonar idiopatica, neumorna eosinofflica cronica, granuloma eosinofflico y sarcoidosis.
En una realizacion, el uso de los compuestos de las realizaciones reduce los smtomas de estos trastornos, incluyendo la tos, falta de aliento, dolor de pecho, pitidos, cianosis, hinchazon de los dedos, estertor (un sonido sibilante al respirar), hemoptosis (tos con sangre), e insuficiencia respiratoria. El uso de estos compuestos puede reducir la acidosis respiratoria, debida a la incapacidad de los pulmones para eliminar el dioxido de carbono.
En otra realizacion, el uso de los compuestos mejora la funcion pulmonar.
Trastornos cardiovasculares relacionados
En una realizacion, los compuestos de las realizaciones se administran a un paciente que padece un trastorno cardiovascular relacionado con la inflamacion. Estos incluyen, pero sin limitacion, ateroesclerosis, restenosis despues de una angioplastia, cardiopaffa isquemica y angina.
En general, los trastornos cardiovasculares son una clase de enfermedades que implican al corazon y/o a los vasos sangumeos (arterias y venas). Aunque el termino se refiere tecnicamente a cualquier enfermedad que afecte al sistema cardiovascular, normalmente se emplea para referirse a aquellos relacionados con la ateroesclerosis (enfermedad arterial).
Los trastornos inflamatorios cardiovasculares incluyen ateroesclerosis, post-angioplastia, restenosis, cardiopaffa isquemica, angina, y otras enfermedades cardiovasculares. En determinadas realizaciones, el trastorno es un trastorno inflamatorio no cardiovascular, tal como reumatoide o artrosis, dermatitis, psoriasis, fibrosis qrnstica, rechazo de organos solidos taroffo y cronico despues de trasplante, dermatitis eccematosa, sarcoma de Kaposi, o esclerosis multiple. En otra realizacion mas, los compuestos divulgados en el presente documento pueden seleccionarse para tratar afecciones antiinflamatorias que estan mediadas por leucocitos mononucleares. En una realizacion alternativa, los compuestos pueden administrarse para tratar enfermedades de los vasos pequenos que no pueden tratarse por cirugfa o angioplastia, u otras enfermedades de los vasos en las que la cirugfa no es una opcion. Los compuestos tambien pueden usarse para estabilizar a los pacientes antes de una terapia de revascularizacion.
En general, la placa aterosclerotica inestable es el resultado de multiples factores, pero normalmente se caracteriza por un infiltrado de celulas inflamatorias. La investigacion medica apoya mayoritariamente el papel de la inflamacion en la patogenesis, progresion, y rotura de la placa ateroesclerotica. Los estudios clmicos han demostrado que los marcadores sistemicos de inflamacion son buenos predictores de los acontecimientos clmicos, y se han vinculado los tratamientos espedficos para la ateroesclerosis y sus factores de riesgo con reducciones en los marcadores inflamatorios. La mayoffa de los acontecimientos cardiovasculares se producen en sitios de estenosis "no
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significativa", ya que la inflamacion puede dar lugar a la inestabilidad y rotura de estas placas ateroescleroticas mas pequenas, que son mas numerosas que las placas "significativas" que reducen el flujo. De hecho, la visualizacion directa de celulas inflamatorias en las placas es predictor de una enfermedad coronaria inestable. La fuente de la inflamacion es incierta; se han propuesto varios agentes infecciosos como estimuladores de este proceso inflamatorio. Tambien esta implicada la proliferacion de las celulas musculares lisas tanto en las patologfas cardiovasculares cronicas como en la ateroesclerosis, y mas directamente en, por ejemplo, la restenosis despues de una angioplastia.
Las enfermedades de las arterias, arteriolas y capilares incluyen generalmente la ateroesclerosis, la enfermedad vascular periferica, incluyendo el smdrome de Raynaud, la tromboangitis obliterante (Buerger) y otras enfermedades vasculares perifericas espedficas, tales como la claudicacion intermitente.
Trastornos proliferativos
La inflamacion cronica es un factor de riesgo para muchos trastornos proliferativos. Por ejemplo, en una serie de enfermedades, aumenta la masa del musculo liso de la via respiratoria debido al aumento de tamano coordinado (hipertrofia) y el numero (hiperplasia) de las celulas musculares lisas de la via respiratoria. La migracion de monocitos tambien puede servir para regular la masa muscular del musculo liso de la via respiratoria. Por ejemplo, la inflamacion celular cronica y la remodelacion de la pared de la via respiratoria con fibrosis subepitelial y la hiperplasia de las celulas musculares lisas de la via respiratoria (ASM) son caractensticas del asma cronica. Ademas, el musculo vascular liso, y las celulas inmunitarias estan estimuladas en los trastornos cardiovasculares.
En particular, la inflamacion es un factor de riesgo para el desarrollo de canceres, incluyendo el cancer de colon, y los datos de estudios experimentales y de observacion sugieren que la inflamacion actua temprano en la via carcinogenica del cancer colorrectal, posiblemente promoviendo la progresion de los adenomas colorrectales en adenocarcinomas.
Otros trastornos inflamatorios
En otra realizacion, los compuestos de las realizaciones pueden administrarse para el tratamiento o profilaxis de un trastorno inflamatorio de las articulaciones o el tejido conectivo. Estos trastornos incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso, smdrome de Sjogren, esclerodermia (esclerosis sistemica), dermatomiositis, policondritis, polimiositis, polimialgia reumatica, artrosis, artritis septica, fibromialgia, gota, seudogota, espondilopatfas, tal como espondilitis anquilosante, artritis reactiva (smdrome de Reiter), artropatia psoriasica, espondilitis enteropatica y artropatia reactiva, vasculitis, tal como poliarteritis nodosa, purpura de Henoch-Schonlein, enfermedad del suero, granulomatosis de Wegener, arteritis de celulas gigantes, arteritis temporal, arteritis de Takayasu, smdrome de Behcet, enfermedad de Kawasaki (smdrome del nodulo linfatico mucocutaneo) y enfermedad de Buerger (tromboangiitis obliterante). Ademas, afecciones autoinmunitarias, tales como encefalomielitis aguda diseminada, enfermedad de Addison, espondilitis anquilosante, smdrome de anticuerpos antifosfolfpidos, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad celiaca, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus, enfermedad de Graves, smdrome de Guillain-Barre, enfermedad de Hashimoto, purpura trombocitopenica idiopatica, enfermedad de Kawasaki, lupus eritematoso, esclerosis multiple, miastenia grave, smdrome de opsoclorna-mioclorna, neuritis optica, tiroiditis de Ord, penfigo, anemia perniciosa, cirrosis biliar primaria, smdrome de Reiter, smdrome de Sjogren, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolttica autoinmune caliente y granulomatosis de Wegener.
En otras realizaciones, se tratan determinados trastornos cutaneos autoinmunes, tales como la dermatitis, la dermatitis eccematosa y la psoriasis. En general, las enfermedades cutaneas inflamatorias son una categona amplia que incluye muchas afecciones, que vanan en cuanto a su gravedad de un leve picor a complicaciones medicas graves para la salud. Otras afecciones que son trastornos inflamatorios de la piel incluyen generalmente eccema, acne y rosacea.
Tambien pueden tratarse otros trastornos mediante la administracion de compuestos de las realizaciones. En determinadas realizaciones, el trastorno que se va a tratar se selecciona entre rechazo de organos solidos tardro y cronico despues de trasplante; esclerosis multiple; afecciones autoinmunitarias (incluyendo lupus sistemico eritematoso, dermatomiositis, polimiositis, neuropatfas inflamatorias (Guillain Barre, polineuropatfas inflamatorias), vasculitis (granulomatosis de Wegener, poliarteritis nodosa), y trastornos raros, tales como polimialgia reumatica, arteritis temporal, smdrome de Sjogren, enfermedad de Behcet, smdrome de Churg-Strauss, y arteritis de Takayasu).
Diabetes
En otra realizacion, los compuestos de las realizaciones pueden administrarse para el tratamiento, profilaxis o retraso de la aparicion de la diabetes, la prediabetes y trastornos relacionados. Los trastornos relacionados con la diabetes incluyen, pero sin limitacion, hiperglucemia, homeostasia anormal de la glucosa, resistencia a la insulina, smdrome X, trastornos metabolicos, dislipidemia diabetica. En una realizacion, la enfermedad que se va a tratar o prevenir es diabetes de tipo 2. En una realizacion, los pacientes en riesgo de desarrollar diabetes se tratan
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profilacticamente para prevenir su aparicion. Los pacientes con diabetes o en riesgo de desarrollar diabetes pueden identificarse mediante diversos factores de riesgo. Uno de los factores de riesgo clave es la edad y la obesidad. En general, los pacientes de mas de 45 anos de edad y con sobrepeso (con un mdice de masa corporal de 25 o mas) se encuentran en riesgo de desarrollar diabetes.
La artritis inflamatoria comprende una afeccion donde esta presente la artritis debido a una inflamacion articular localizada. La artritis reumatoide, generalmente considerada un tipo de artritis inflamatoria, implica muchas articulaciones, todas las cuales quedan danadas en cierto grado por la inflamacion y sus secuelas. La artrosis, tambien conocida como "artritis degenerativa" o "enfermedad articular degenerativa", es un smdrome clmico en el que una inflamacion de grado bajo da como resultado dolor en las articulaciones, causada por un desgaste anormal del cartflago que cubre y actua como cojm dentro de las articulaciones y la destruccion o reduccion del fluido sinovial que lubrica estas articulaciones. En determinadas realizaciones, el trastorno inflamatorio descrito en el presente documento es una artritis inflamatoria, incluyendo, pero sin limitacion, artritis reumatoide o artrosis. La psoriasis comprende un trastorno no contagioso que afecta a la piel y las articulaciones. Los parches de piel descamada causados por la psoriasis, denominados placas psoriasicas, son areas de inflamacion y produccion excesiva de piel. En determinadas realizaciones, el trastorno inflamatorio descrito en el presente documento es psoriasis.
Los terminos "tratar" y "tratamiento" y similares se usan en el presente documento para hacer referencia generalmente a obtener un efecto farmacologico y fisiologico deseado, y se refieren a la completa eliminacion asf como a cualquier reduccion clmica y cuantitativamente medible en la afeccion inflamatoria para la que se esta tratando al sujeto. "Tratamiento" es una intervencion efectuada para prevenir el desarrollo o alterar la patologfa o los smtomas de un trastorno. Por consiguiente, "tratamiento" se refiere tanto a tratamiento terapeutico como a profilactico o a medidas preventivas. El "tratamiento" tambien puede especificarse como cuidados paliativos.
Mas espedficamente, los compuestos de 2,4-piridimidindiamina descritos en el presente documento que se usan para tratar a un sujeto con un trastorno inflamatorio se proporcionan en una cantidad eficaz para prevenir el trastorno (es decir, inhibir la aparicion o la ocurrencia del trastorno y/o hacer que no se desarrollen los smtomas clmicos del trastorno en un marnffero que pueda estar expuesto a o tener predisposicion al trastorno pero que aun no experimenta o muestra smtomas del trastorno); inhibir el trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo del trastorno o sus smtomas clmicos); o aliviar el trastorno (es decir, provocar la regresion del trastorno o sus smtomas clmicos). Los sujetos que necesitan tratamiento incluyen aquellos ya con uno o mas trastornos inflamatorios, asf como aquellos en los que se vaya aprevenir uno o mas trastornos inflamatorios.
Un "sujeto que lo necesita" se refiere a cualquier sujeto o individuo que pudiera beneficiarse del metodo de tratamiento descrito en el presente documento. En determinadas realizaciones, un sujeto que lo necesita es un sujeto predispuesto al desarrollo de uno o mas trastornos inflamatorios; un sujeto que tiene uno o mas trastornos inflamatorios pero que aun no muestra ningun smtoma clmico; o un sujeto que tiene uno o mas trastornos inflamatorios y que muestra smtomas de los uno o mas trastornos inflamatorios. El "sujeto que lo necesita" se refiere a un vertebrado, tal como un mamffero. Los marnfferos incluyen, pero sin limitacion, a seres humanos, otros primates, roedores (es decir, ratones, ratas, y hamsteres), animales de granja, animales de deporte y mascotas. En una realizacion, el sujeto es un mairnfero, tal como un ser humano. En determinadas realizaciones, los metodos son utiles en animales para experimentacion, en aplicacion veterinaria, y/o en el desarrollo de modelos animales para una enfermedad.
Como se usa en el presente documento, el termino "administrar" o "introducir" un compuesto a un sujeto significa proporcionar el compuesto a un sujeto. Los metodos de administracion a sujetos incluyen cualquiera de una serie de medios convenientes que incluyen, pero sin limitacion, administracion sistemica (por ejemplo, inyeccion intravenosa, inyeccion intraparenteral, inhalacion, suministro transdermico, suministro oral, suministro nasal, suministro rectal, etc.) y/o administracion local (por ejemplo, inyeccion directa en un tejido diana, suministro a un tejido mediante una canula, suministro en un tejido diana mediante implante de un material de liberacion retardada, o suministro a traves de la piel mediante una composicion topica, tal como una crema, locion, o similares, suministro a un tejido mediante una bomba, etc., por via intraosea, en el fluido cefalorraqrndeo, o similares. "Suministro oral" se refiere a la administracion en una forma oral, tal como en un vehmulo y/o diluyente farmaceuticamente aceptable. El suministro oral incluye la ingestion del compuesto, asf como la administracion por sonda oral del farmaco.
Los modos de administracion adicionales incluyen bucal, sublingual, vaginal, subcutanea, intramuscular, intradermica, y administracion de aerosol.
Los modos de administracion pueden incluir el suministro mediante una formulacion y/o dispositivo de liberacion sostenida y/o de liberacion controlada del farmaco. "Liberacion sostenida" se refiere a la liberacion de un farmaco o un metabolito activo del mismo en la circulacion sistemica durante un periodo de tiempo prolongado en relacion al logrado mediante administracion oral de una formulacion convencional del farmaco. "Liberacion controlada" es una liberacion de orden cero; es decir, el farmaco se libera con el paso del tiempo independientemente de la concentracion. Puede efectuarse una administracion individual, multiple, continua o intermitente.
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En una realizacion, se administra por via oral una composicion que comprende uno o mas compuestos de 2,4- pirimidindiamina descritos en el presente documento a un sujeto que tiene artritis inflamatoria, tal como artrosis. En otra realizacion, se inyecta una composicion que comprende uno o mas compuestos de 2,4-pirimidindiamina descritos en el presente documento directamente en una articulacion afectada de un sujeto que tiene artritis inflamatoria, tal como artrosis. En otra realizacion mas, se aplica una composicion que comprende uno o mas compuestos de 2,4-pirimidindiamina descritos en el presente documento mediante una formulacion topica a la piel proxima a una articulacion afectada de un sujeto que tiene una artritis inflamatoria, tal como artrosis.
Una "cantidad terapeuticamente eficaz" o "una cantidad farmaceuticamente eficaz" significa la cantidad de compuesto de 2,4-pirimidindiamina descrita en el presente documento que, cuando se administra a un sujeto para tratar un trastorno inflamatorio, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para el trastorno. Por lo tanto, una "cantidad terapeuticamente eficaz" es una cantidad indicada para el tratamiento mientras que a la vez no supera una cantidad que pueda causar efectos adversos significativos (con una relacion beneficio/riesgo razonable) dentro del alcance del buen criterio medico. La "cantidad terapeuticamente efectiva" variara dependiendo del compuesto, y tambien se determinara por factores ffsicos y fisiologicos, tales como el trastorno y su gravedad, y la edad, el peso corporal, y/o el historial clmico del sujeto que se vaya a tratar. Los metodos para evaluar la eficacia de los tratamientos terapeuticos son conocidos por los expertos en la materia.
Las dosis que se van a administrar son variables segun el periodo de tratamiento, la frecuencia de administracion, el hospedador, y la naturaleza y gravedad del trastorno. La dosis puede determinarse por un experto en la materia sin una cantidad de experimentacion innecesaria. Los compuestos de 2,4-pirimidindiamina descritos en el presente documento se administran en concentraciones de dosis suficientes para asegurar la liberacion de una unidad de dosificacion suficiente en el paciente para proporcionar el tratamiento deseado del trastorno inflamatorio. Los principios activos pueden administrarse para lograr concentraciones en sangre terapeuticas o profilacticas, tales como concentraciones plasmaticas in vivo de los compuestos de 2,4-pirimidindiamina descritos en el presente documento o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10.000 ng/cc, tal como de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1.000 ng/cc.
"Concentraciones en sangre terapeuticas o profilacticas" se refiere a la exposicion sistemica a una concentracion suficiente de un compuesto o un metabolito activo del mismo durante un periodo de tiempo suficiente para efectuar el tratamiento de la enfermedad o para prevenir la aparicion o reducir la gravedad de una enfermedad en el animal tratado.
Por ejemplo, los metodos descritos en el presente documento pueden usar composiciones para proporcionar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/dfa de los compuestos de 2,4- pirimidindiamina descritos en el presente documento, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/dfa de los compuestos, o de aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal/dfa de los compuestos. Se entendera, sin embargo, que los niveles de dosificacion que se desvfen de los intervalos proporcionados tambien pueden ser adecuados en el tratamiento de un trastorno dado.
Los compuestos de 2,4-pirimidindiamina descritos en el presente documento pueden estar en cualquier forma adecuada para su administracion. Dichas formas administrables incluyen comprimidos, comprimidos tamponados, pfldoras, capsulas, capsulas con recubrimiento enterico, grageas, sellos, polvos, granulos, aerosoles, liposomas, supositorios, cremas, lociones, pomadas, parches cutaneos, parenterales, pastillas para chupar, lfquidos orales, tales como suspensiones, soluciones y emulsiones (de aceite en agua o de agua en aceite), lfquidos oftalmicos y lfquidos inyectables, o formas de liberacion sostenida y/o controlada de los mismos. Puede proporcionarse la dosis deseada en varios incrementos a intervalos regulares durante el dfa, mediante infusion continua, o mediante formulaciones de liberacion sostenida y/o controlada, o pueden presentarse en forma de bolo, electuario o pasta.
Un "regimen de dosificacion practico" se refiere a una pauta de administracion de farmaco que es practica para el cumplimiento por parte del paciente. Para pacientes humanos, es probable que un regimen de dosificacion practica para un farmaco administrado por via oral sea una dosis agregada de menos de 10 g/dfa.
En una realizacion, se prepara una composicion o formulacion farmaceutica que comprende uno o mas compuestos de 2,4-pirimidindiamina descritos en el presente documento mezclando con uno o mas vehnculos farmaceuticamente aceptables. Pueden anadirse otros compuestos, si se desea, para maximizar la conservacion de compuesto, o para optimizar un metodo de suministro particular. Ademas, los presentes metodos incluyen el uso de composiciones combinadas que comprenden los compuestos de 2,4-pirimidindiamina descritos en el presente documento, tal como se describe en el presente documento, conjuntamente con (de manera combinada o alterna) con otros agentes adecuados para el tratamiento de trastornos inflamatorios. En determinadas realizaciones, la combinacion o alternacion puede ser sinergica.
"Vehfculo farmaceuticamente aceptable" o "diluyente" significa un vehnculo que es util para preparar una composicion farmaceutica que sea generalmente segura, ni biologica o de otro modo no deseable, ni toxica o de otro modo no aceptable, proporcionada con una relacion beneficio/riesgo razonable, compatible con otros ingredientes de la formulacion, e incluye un vehnculo que es aceptable para uso veterinario asf como para uso farmaceutico humano.
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Un "vehfculo farmaceuticamente aceptable", tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, incluye tanto uno como mas de uno de estos vehteulos.
Un "vehfculo farmaceuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersion, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungicos, agentes isotonicos y de retraso de la absorcion, y similares, compatibles con la administration farmaceutica de una composition que comprende uno o mas compuestos de 2,4- pirimidindiamina descritos en el presente documento. Los ejemplos de dichos vehiculos o diluyentes incluyen, pero sin limitation, agua, solution salina, solution de Ringer y solution de dextrosa. El volumen de la composicion farmaceutica esta basado en el modo de administracion previsto y en el volumen seguro para el paciente individual, segun se determina por un profesional medico.
Las presentes realizaciones se refieren al uso de los compuestos de 2,4-pirimidindiamina descritos en el presente documento para la fabricacion de un medicamento.
La divulgation anterior se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos no limitantes. En los ejemplos siguientes, asi como a lo largo de la solicitud, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no se definen, los terminos tienen sus significados generalmente aceptados.
ml = mililitro
s = singlete
d = doblete
t = triplete
q = cuadruplete
m = multiplete
dd = doblete de dobletes
a = ancho
nM = nanomolar
^g = microgramo
ng = nanogramo
EM = espectro de masas o espectrometria de masas
CL = cromatografia Kquida
DMSO = dimetilsulfoxido
^l = microlitro
mM = milimolar
rpm = revoluciones por minuto
Ejemplos
Ejemplo 1
Smtesis de 5-fluoro-N4-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-N2-[4-(4-metilsulfonilpiperazino)-3-trifluorometil]fenil- 2,4-pirimidindiamina
Se disolvieron endo-3-aminotropano.2HCl (500 mg), 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (750 mg) y NaHCO3 (394 mg) en metanol (5 ml). La solucion de reaction se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion de reaction se evaporo y se cristalizo en acetato de etilo y hexanos para dar sal de HCl de 2-cloro-5-fluoro-N4-(endo-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-4-pirimidinamina. RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,91-2,20 (m, 10H), 2,63 (s, 3H), 4,22 (a, 1H), 8,09 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,30 (a, 1H), 10,66 (a, 1H) ppm.
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Se suspendieron sal de HCl de 2-doro-5-fluoro-N4-(endo-8-metil-8-azabicido[3.2.1]oct-3-il)-4-pirimidinamina (80 mg) y [4-(4-metilsulfonilpiperazino)-3-trifluorometil]anilina (80 mg) en isopropanol (1 ml) y TFA (5 gotas). La solucion se calento a 100 °C durante una noche, despues se enfrio a temperatura ambiente. La solucion se evaporo y se purifico por HPLC para dar 5-fluoro-N4-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-N2-[4-(4-metilsulfonilpiperazino)-3-
trifluorometil]fenil-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,81-1,96 (m, 8H), 2,16 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,88 (a, 4H), 2,93 (s, 3H), 3,20 (a, 4H), 4,29 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,90 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H) ppm; RMN 19F (282 MHz, DMSO-d6): 5 - 165,44, - 59,87 ppm; CLEM: pureza: 98,81 %; EM (m/e): 558,11 (MH+).
Otros ejemplos incluidos mas adelante pueden prepararse de una manera similar y usando tecnicas bien conocidas en la materia.
Ejemplo 2
Smtesis de N2-(3-cloro-4-metoxi)fenil-5-fluoro-N4-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,4-pirimidindiamina
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,85-2,00 (m, 6H), 2,10 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,66 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,26 (m, 1H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (a, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,90 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,39 (s, 1H) ppm; RMN 19F (282 MHz, DMSO-d6): 5 - 165,93 ppm; CLEM: pureza: 98,88%; EM (m/e): 392,13 (MH+).
Ejemplo 3
Smtesis de N2-(3-ciano)fenil-5-fluoro-N4-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,4-pirimidindiamina
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,89 (m, 6H), 2,15 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 4,31 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,43 (s, 1H) ppm; RMN 19F (282 MHz, DMSO-d6): 5 - 164,94 ppm; CLEM: pureza: 98,92 %; EM (m/e): 353,24 (MH+).
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Ejemplo 4
Smtesis de 5-fluoro-N4-(endo-8-metil-8-azabicido[3.2.1]oct-3-il)-N2-[4-(4-metilpiperazino)-3-trifluorometil]fenil-2,4- pirimidindiamina
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,89-1,99 (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,67 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 2,87 (a, 4H), 3,01 (a, 4H), 3,04 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,95 (m, 3H), 9,29 (s, 1H), 9,41 (a, 1H), 9,68 (a, 1H) ppm; RMN 19F (282 MHz, DMSO-d6): 5 - 170,77, - 60,00 ppm; CLEM: pureza: 93,19%; EM (m/e): 494,41 (MH+).
Ejemplo 5
Smtesis de N2-[3-cloro-4-(4-metilsulfonilpiperazino)]fenil-5-fluoro-N4-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,4- pirimidindiamina
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,81-1,92 (m, 8H), 2,15 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,97 (t, 4H), 3,25 (t, 4H), 4,28 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,88 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H) ppm; RMN 19F (282 MHz, DMSO-d6): 5 - 166,04 ppm; CLEM: pureza: 99,31 %; EM (m/e): 524,05 (MH+).
Ejemplo 6
Ensayos de IL-10 e IL-23 in vitro Abreviaturas
THP-1: lmea celular de leucemia monodtica aguda humana IFNy: interferon gamma
SAC: celulas de Staphylococcus aureus, inactivadas por calor y fijadas en formalina inhibidor de IKK2VI: (5-fenil-2-ureido)tiofeno-3-carboxamida
A. Protocolo de exploracion Materiales
Celulas THP-1 y medio de crecimiento RPMI que contiene P/S al 1% y FBS al 10%
IFNy (Peprotech, n.° de cat. 300-02)
Placas de 96 pocillos blancas de fondo transparente (Fisher, n.° de cat. 07-200-587, Corning n.° 3903)
SAC (solucion al 12% de Calbiochem, n.° de cat. 507858)
Reactivo CELL TITER GLO® (Promega, n.° de cat. G7573)
Controles positivos, inhibidor de IKK2VI (Calbiochem, n.° de cat. 401483)
Se emplacaron celulas THP-1 en crecimiento exponencial (100K/pocillo en 100 ^l) en medio RPMI convencional (P/S al 1% + FBS al 10%) que contiene 50 ng/ml de IFNy (1000 U/ml) en una placa de 96 pocillos blanca de fondo
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transparente y se dejaron las celulas a 37°C en el incubador durante 24 h.
Despues de 24 h de incubacion, se anadieron 100 pl de medio RPMI que contema compuesto de ensayo concentrado 2X por pocillo al medio de cultivo celular anterior (los compuestos se ensayaron tfpicamente a una concentracion final de 0,01 pM a 20 pM). Las placas se preincubaron durante 1 h a 37 °C antes de estimularlas con SAC.
Despues de 1 h de preincubacion con compuesto, se anadieron 10 pl por pocillo de solucion SAC concentrada 20X en medio RPMI para dar una concentracion final del 0,01 %, se agitaron las placas y se incubaron a 37 °C durante 18 h adicionales.
Se recogieron 155 pl del sobrenadante de cada pocillo y a los 50 pl/pocillo restantes de la placa de cultivo celular se le anadieron 50 pl de reactivo CELL TITER GLO®. Las placas se incubaron durante 1-2 minutos en un agitador y se leyo la intensidad de luminiscencia para determinar la citotoxicidad del compuesto.
El sobrenadante de cultivo tisular se uso para llevar a cabo el ELISA de IL-23 (65 pl de sobrenadante) y el ELISA de IL-10 (90 pl de sobrenadante) tal como se describe a continuacion.
B. Protocolo de ELISA para IL-23 humana (p19/p40) (e-Biosciences)
Materiales
Placas blancas opacas de 96 pocillos de alta union (de Pierce, n.° de cat. 15042)
PBS 1X; tampon de lavado TBST 1X
Solucion de bloqueo: Casema al 0,5 % en PBS (de BDH, n.° de cat. 440203H)
Solucion de disolucion: BSA al 1 % en PBS (BSA al 10 % de Fisher, n.° de cat. 37525)
Anticuerpo de captura: de rata anti-IL-23 humana (p19) (e-Biosciences, n.° de cat. 14-7238-85)
Anticuerpo de deteccion: biotinilado de raton primario anti-IL-12 humana (p40/p70) (e-Biosciences, n.° de cat. 137129-85); Secundario para estreptavidina conjugado a HRP (R&D Systems, n.° de cat. DY998).
IL-23 humana recombinante (e-biosciences, n.° de cat. 34-8239)
(concentracion de partida sugerida = 5 ng/ml en medio de cultivo celular RPMI)
Sobrenadante de cultivo celular (65 pl de celulas THP-1 cebadas con IFNy (50 ng/ml - 1000 U/ml) y estimuladas con SAC al 0,01%)
Sustrato ELISA pico-quimioluminiscente SUPERSIGNAL® [Pierce, n.° de cat. 37069]
Recubrimiento de placas:
A 10,5 ml de PBS se le anadieron 50 pl de anticuerpo de captura anti-IL-23 (p19) (2,5 pg/ml), se mezclo bien y se anadieron 100 pl de la solucion de recubrimiento a cada pocillo de las placas blancas de 96 pocillos de Pierce, se cubrieron y se incubaron durante una noche a 4 °C.
Bloqueo de las placas:
Las placas recubiertas con anticuerpo anti-IL23 (p19) se lavaron 2X usando TBST (se uso el lavador de placas) y se bloquearon las placas usando 200 pl de casema al 0,5% durante 1,5-2 h a temperatura ambiente con agitacion.
Adicion de sobrenadante y deteccion:
Las placas se lavaron 2X usando TBST y se transfirio el sobrenadante (65 pl/pocillo) a la placa anterior prebloqueada/recubierta con anticuerpo para IL-23 (p19) de 96 pocillos y se incubo a TA durante 1,5 h con agitacion.
La placa se lavo 4X usando TBST (lavador de placas) y se anadieron 100 pl/pocillo de solucion de anticuerpo de deteccion. La solucion de anticuerpo de deteccion se preparo a partir de 2 pl de anticuerpo marcado con biotina anti- IL-12 (p40/p70) en 11 ml de solucion de BSA/PBS al 1% (dilucion 1-5000). Las placas se incubaron durante 1 hora con agitacion a TA.
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De nuevo, la placa se lavo 4X con TBST y se anadieron 100 |jl de solucion de estreptavidina marcada con HRP (R&D Systems) (solucion de BSA al 1% en 10 jl/10 ml) y se incubo a TA durante otros 45 min con agitacion.
Despues de 45 min, se lavo la placa con TBST 4X y se anadieron 100 jl/pocillo de sustrato pico quimioluminiscente para ELISA Super Signal de Pierce (3,5 ml de A + 3,5 ml de B + 3,5 ml de agua MQ), la placa se agito durante 1-2 minutos y despues se leyo en un lector de placas para cuantificar la cantidad de IL-23 secretada por las celulas.
C. Protocolo de ELISA para IL-10 humana (e-Biosciences)
Materiales
Placas blancas opacas de 96 pocillos de alta union (de Pierce, n.° de cat. 15042)
PBS 1X; tampon de lavado TBST 1X
Solucion de bloqueo: Casema al 0,5 % en PBS (de BDH, n.° de cat. 440203H)
Solucion de disolucion: BSA al 1 % en PBS (BSA al 10 % de Fisher, n.° de cat. 37525)
Anticuerpo de captura: de conejo anti-IL-10 humana (e-Biosciences, n.° de cat. 14-7108-85)
Anticuerpo de deteccion: biotinilado de raton primario anti-IL-10 humana (e-Biosciences, n.° de cat. 13-7109-85); Secundario para estreptavidina conjugado a HRP (R&D Systems, n.° de cat. DY998).
IL-10 humana recombinante (e-biosciences, n.° de cat. 34-8109)
(concentracion de partida sugerida = 1 ng/ml en medio de cultivo celular RPMI)
Sobrenadante de cultivo celular (90 jl de celulas THP-1 cebadas con IFNy (50 ng/ml - 1000 U/ml) y estimuladas con SAC al 0,01%)
Sustrato ELISA pico-quimioluminiscente SUPERSIGNAL® [Pierce, n.° de cat. 37069]
Recubrimiento de placas:
A 10,5 ml de PBS se le anadieron 50 jl de anticuerpo de captura anti-IL-10 (2,5 jg/ml), se mezclo bien y se anadieron 100 jl de la solucion de recubrimiento a cada pocillo de las placas blancas de 96 pocillos de Pierce. Se cubrieron las placas y se incubaron durante una noche a 4 °C.
Bloqueo de las placas:
Las placas recubiertas con anticuerpo anti-IL-10 se lavaron 2X usando TBST (usando el lavador de placas) y se bloquearon usando 200 jl de casema al 0,5 % durante 1,5-2 h a TA con agitacion.
Adicion de sobrenadante y deteccion:
Las placas se lavaron 2X usando TBST y se transfirio el sobrenadante (100 jl/pocillo) a la placa anterior prebloqueada/recubierta con anticuerpo para IL-10 de 96 pocillos y se incubo a TA durante 1,5 h con agitacion.
La placa se lavo 4X usando TBST (lavador de placas) y se anadieron 100 jl/pocillo de solucion de anticuerpo de deteccion preparada a partir de 2 jl de anticuerpo anti-IL-10 marcado con biotina en 11 ml de solucion de BSA/PBS al 1% (dilucion 1-5000). Las placas se incubaron durante 1 hora con agitacion a TA.
De nuevo, la placa se lavo 4X con TBST y se anadieron 100 jl de solucion de estreptavidina marcada con HRP (R&D Systems) (solucion de BSA al 1% en 10 jl/10 ml) y se incubo a TA durante otros 45 min con agitacion.
Despues de 45 min, se lavo la placa con TBST 4X y se anadieron 100 jl/pocillo de sustrato pico quimioluminiscente para ELISA Super Signal de Pierce (3,5 ml de A + 3,5 ml de B + 3,5 ml de agua MQ), la placa se agito durante 1-2 minutos y despues se leyo en un lector de placas para cuantificar la cantidad de IL-10 secretada por las celulas.
D. Resultados
Los datos de los compuestos de este ensayo se comunican en la tabla 1 a continuacion:
5
10
15
20
25
30
35
40
Tabla 1
La tabla 1 muestra el efecto de los compuestos ensayados en los niveles de expresion de IL-10 e IL-23 en celulas THP-1 estimuladas con SAC. "+" indica un aumento en la production, y "-" indica una reduction en la production.
Ejemplo 7
Metodos de tratamiento
A. Se identifica un compuesto descrito en el presente documento que tiene actividad antiinflamatoria mediante un metodo adecuado. Se identifica a un sujeto que tiene un trastorno inflamatorio mediante un metodo adecuado. El sujeto se trata con el compuesto descrito en el presente documento mediante la administration del compuesto en un vehiculo adecuado para el modo de administracion elegido en una cantidad eficaz para el tratamiento del trastorno inflamatorio.
B. Se identifica un compuesto descrito en el presente documento que tiene actividad antiinflamatoria mediante un metodo adecuado. Se identifica a un sujeto que tiene psoriasis mediante un metodo adecuado. El sujeto se trata con el compuesto descrito en el presente documento mediante la administracion del compuesto en un vehiculo adecuado para el modo de administracion elegido en una cantidad eficaz para el tratamiento de la psoriasis.
C. Se identifica un compuesto descrito en el presente documento que tiene actividad antiinflamatoria mediante un metodo adecuado. Se identifica a un sujeto que tiene enfermedad de Crohn mediante un metodo adecuado. El sujeto se trata con el compuesto descrito en el presente documento mediante la administracion del compuesto en un vehiculo adecuado para el modo de administracion elegido en una cantidad eficaz para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.
D. Se identifica un compuesto descrito en el presente documento que tiene actividad antiinflamatoria mediante un metodo adecuado. Se identifica a un sujeto que tiene artrosis mediante un metodo adecuado. El sujeto se trata con el compuesto descrito en el presente documento mediante la administracion del compuesto en un vehiculo adecuado para el modo de administracion elegido en una cantidad eficaz para el tratamiento de la artrosis.
E. Se identifica un compuesto descrito en el presente documento que inhibe la produccion de IL-23 mediante un metodo adecuado. Se identifica a un sujeto que tiene un trastorno inflamatorio mediante un metodo adecuado. El sujeto se trata con el compuesto descrito en el presente documento mediante la administracion del compuesto en un vehiculo adecuado para el modo de administracion elegido en una cantidad eficaz para el tratamiento del trastorno inflamatorio.
F. Se identifica un compuesto descrito en el presente documento que aumenta la produccion de IL-10 mediante un metodo adecuado. Se identifica a un sujeto que tiene un trastorno inflamatorio mediante un metodo adecuado. El sujeto se trata con el compuesto descrito en el presente documento mediante la administracion del compuesto en un vehiculo adecuado para el modo de administracion elegido en una cantidad eficaz para el tratamiento del trastorno inflamatorio.
10
15
G. Se identifica un compuesto descrito en el presente documento que inhibe la produccion de IL-23 y aumenta la produccion de IL-10 mediante un metodo adecuado. Se identifica a un sujeto que tiene un trastorno inflamatorio mediante un metodo adecuado. El sujeto se trata con el compuesto descrito en el presente documento mediante la administracion del compuesto en un vehuculo adecuado para el modo de administracion elegido en una cantidad eficaz para el tratamiento del trastorno inflamatorio.
H. Se identifica un compuesto descrito en el presente documento que inhibe la produccion de IL-23 e inhibe la produccion de IL-10 mediante un metodo adecuado. Se identifica a un sujeto que tiene un trastorno inflamatorio mediante un metodo adecuado. El sujeto se trata con el compuesto descrito en el presente documento mediante la administracion del compuesto en un vehuculo adecuado para el modo de administracion elegido en una cantidad eficaz para el tratamiento del trastorno inflamatorio.
I. Se identifica un compuesto descrito en el presente documento que aumenta la produccion de IL-10 y aumenta la produccion de IL-23 mediante un metodo adecuado. Se identifica a un sujeto que tiene un trastorno inflamatorio mediante un metodo adecuado. El sujeto se trata con el compuesto descrito en el presente documento mediante la administracion del compuesto en un vehuculo adecuado para el modo de administracion elegido en una cantidad eficaz para el tratamiento del trastorno inflamatorio.
Claims (15)
- 5101520253035404550REIVINDICACIONES1. Un compuesto de acuerdo con la formula:
imagen1 en la que:X representa (CH2)m, en el que m es un numero entero de 1 a 4 y uno o mas CH2 estan opcionalmente reemplazados por 0, S o N(R01), en el que R01 representa H, alquilo Ci-C7 o cicloalquilo C3-C8;Y representa (CH2)n, en el que n es un numero entero de 2 a 5, y uno o mas CH2 estan opcionalmente reemplazados por 0, S o N(R02), en el que R02 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8;Z representa N(R1), O o S, en el que R1 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8;'AAA/' representa un enlace que tiene una configuracion endo, una configuracion exo 0 una mezcla de las mismas; p es 0 o 1;R2 representa H, alquilo C1-C7 o alcanoflo C2-C8;R3 representa F;R4 representa H, alquilo C1-C7 o alcanoflo C2-C8; y R5 representa una de las siguientes formulas:imagen2 R6 representa halogeno, ciano, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o haloalcoxi C1-C7; y R7 representa H, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, haloalcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C8, -SO2-cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-SO2-R8, cicloalquilo C3-C8, -SO2-cicloalquenil C3-C8, cicloalquenil C3-C8-SO2- R8, arilo, -S02-arilo, aril-S02-R8, un grupo heterodclico, un grupo -S02-heterodclico, un grupo heterodclico-S02- R8 o -S02-NR9R10, en el que cada uno de R8 y R9 representa independientemente alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3- C8 y R10 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8; oR6 y R7 se combinan para formar un anillo junto con los atomos de carbono a los que estan enlazados;en el que "cicloalquilo" indica un alquilo monodclico o bidclico; y en el que "cicloalquenilo" indica un alquenilo monodclico o bidclico. - 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el grupo heterodclico abarcado por R7:(a) es aromatico, alifatico o es insaturado, espiro, condensado o puenteado;(b) tiene de 3 a 14 atomos de anillo de carbono, al menos uno de los cuales esta reemplazado por 0, S o N(R03), en el que R03 representa H, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8;(c) tiene de 1 a 3 anillos; y/o(d) se selecciona entre el grupo que consiste en aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiridilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, dihidrofurilo, dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrotiopiranilo, dihidropiridilo, dihidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, indolinilo, isoindolinilo, furilo, furazanilo, piranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, benzopiranilo, benzofuranilo, indolilo y quinolinilo.510152025
- 3. Un compuesto de acuerdo con la revindication 1, representado por la formula:
imagen3 - 4. Un
- 5. Un
- 6. Uncompuesto de acuerdo compuesto de acuerdo compuesto de acuerdocon la reivindicacion 3, en el que R6 representa halogeno o haloalquilo Ci-C7. con la reivindicacion 4, en el que R6 representa Cl o CF3. con la reivindicacion 1, representado por la formula:
imagen4 - 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que R6 representa CF3.
- 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que R7 representa la siguiente formula: H, alcoxi C1-C7,
imagen5 en la que q representa 0 o 1 y R11 representa H o alquilo C1-C7. - 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que R8 representa metilo o ciclopropilo.
- 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, representado por una de las siguientes formulas:
imagen6 5101520253035yimagen7 imagen8 - 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene una configuration endo, en el que:X representa (CH2)2;Y representa (CH2^;Z representa N(R1);R1 representa H, alquilo Ci-C7 o cicloalquilo C3-C8; p es 0;R2 y R4 son H;R3 representa F;R5 representa la formula:
imagen9 R6 representa Cl, CN, CF3 u OCHF2; R7 representa:H, OCH3,imagen10 q representa 0 o 1; yR11 representa H o alquilo C1-C7. - 12. Una composition farmaceutica que comprende uno o mas compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
- 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de un ser humano o de un animal.
- 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 13, para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio, psoriasis, enfermedad de Crohn o artrosis.
- 15. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la preparation de un medicamento para tratar un trastorno inflamatorio, psoriasis, enfermedad de Crohn o artrosis.
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