CN103917536A - 1-吡唑基-3-(4-((2-(苯氨基嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)用作p38 MAP激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本文提供了为p38促分裂原活化蛋白激酶家族的抑制剂的式(I)化合物，及其在治疗上的用途，包括用于药物组合，特别是用于治疗炎性疾病，包括肺的炎性疾病例如哮喘和COPD中的用途。

Description

1-吡唑基-3-(4-((2-(苯氨基嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)用作p38 MAP激酶抑制剂
发明领域
本发明涉及为p38促分裂原活化蛋白激酶家族(例如其α和γ激酶亚型)抑制剂(本文中称为p38 MAP激酶抑制剂)以及Syk激酶和酪氨酸激酶的Src家族的抑制剂的化合物，并涉及其在治疗上的用途，包括用于药物组合，特别是用于治疗炎性疾病，具体而言肺的炎性疾病，例如哮喘和COPD，以及胃肠道的炎性疾病，例如溃疡性结肠炎和克罗恩病以及眼睛的炎性疾病，例如葡萄膜炎中的用途。
发明背景
已鉴定出四种p38 MAPK同种型(分别为α、β、γ和δ)，各自在人中显示不同的组织表达模式。所述p38 MAPK α和β同种型在人体中无处不在，存在于许多不同的细胞类型中。所述α同种型就其在炎症中的作用而言已被充分表征。虽然在小鼠中使用化学基因法的研究显示，所述p38 MAPK β同种型并未在炎症中起作用(O’Keefe, S.J.等, J. Biol. Chem., 2007, 282(48):34663-71.)，但是其通过COX2表达的调节涉及疼痛机制(Fitzsimmons, B.L. 等, Neuroreport, 2010, 21(4):313-7)。这些同种型受许多先前描述的小分子量化合物所抑制。因这些同种型的广泛组织分布(这导致化合物的多重脱靶效应)所致，早期的抑制剂种类为高度毒性的。此外，大量抑制剂的开发由于临床研究上不可接受的安全性而中断(Pettus, L.H.和Wurz, R.P., Curr. Top. Med. Chem., 2008, 8(16):1452-67.)。因这些不利效应随化学型而不同，并且所述化合物具有不同的激酶选择性模式，所观察到的毒性可能为结构相关的，而非基于p38机制。
有关p38 MAPK γ和δ同种型所知较少，其不像α和β同种型是在特定的组织和细胞中表达。所述p38 MAPK-δ同种型在胰腺、睪丸、肺、小肠和肾中较高地表达。其在巨噬细胞中亦很丰富并可在中性粒细胞、CD4+T细胞以及在内皮细胞中检出(Shmueli, O.等, Comptes Rendus Biologies, 2003, 326(10-11)：1067-1072; Smith, S. J. Br. J. Pharmacol., 2006, 149：393-404; Hale, K. K., J. Immunol., 1999, 162(7)：4246-52； Wang, X. S.等, J. Biol. Chem., 1997, 272(38)：23668-23674.)。虽然在脑、骨骼肌和心脏以及在淋巴细胞和巨噬细胞中较高地表达，但有关p38 MAPK γ的分布所知甚少(Shmueli, O.等, Comptes Rendus Biologies, 2003,326(10-11)：1067-1072； Hale, K. K., J. Immunol., 1999, 162(7)：4246-52；Court, N. W.等, J. Mol. Cell. Cardiol., 2002, 34(4)：413-26；Mertens, S.等, FEBS Lett., 1996, 383(3)：273-6.)。
虽然已知先前公开的一种化合物BIRB 796具有泛同种型抑制活性，但目前不可获得p38 MAPK γ和p38 MAPK δ的选择性小分子抑制剂。与抑制p38 MAPK α和p38 β所需的浓度相比，在更高的化合物浓度下观察到p38 MAPK γ和δ同种型的抑制(Kuma, Y., J. Biol. Chem., 2005, 280：19472-19479.)。此外BIRB 796亦通过上游激酶MKK6或MKK4削弱p38 MAPK或JNK的磷酸化。Kuma论述了这样的可能性：由抑制剂与MAPK蛋白的结合所造成的构象改变可能影响其磷酸化位点和用于上游激活物的停泊位点二者的结构，从而削弱p38 MAPK或JNK的磷酸化。
认为p38 MAP激酶在涉及启动和维持人类疾病(例如重度哮喘和COPD)中的慢性、持续性炎症的许多信号转导途径中起关键作用(Chung, F., Chest, 2011, 139(6)：1470-1479.)。目前有大量文献显示，p38 MAP激酶由一系列促炎细胞因子激活并且其激活导致额外的促炎细胞因子的募集和释放。实际上，来自一些临床研究的数据证实在使用p38 MAP激酶抑制剂的治疗期间在患者的疾病活动性上的有益改变。例如Smith阐述了p38 MAP激酶抑制剂对TNFα (但非IL-8)自人PBMC释放的抑制作用。
亦已提出p38 MAP激酶的抑制剂在治疗慢性阻塞性肺病(COPD)中的用途。靶定p38 MAPK α/β的小分子抑制剂已证明有效降低获自患有COPD的患者(所述患者通常为皮质类固醇不敏感的)的细胞和组织(Smith, S.J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149：393-404.)以及各种活体内动物模型(Underwood, D.C.等, Am. J. Physiol., 2000, 279：L895-902；Nath, P.等, Eur. J. Pharmacol., 2006, 544：160-167.)中炎症的各种参数。Irusen和同事亦提出p38 MAPK α/β可能经由降低细胞核中糖皮质激素受体(GR)的结合亲和力牵涉皮质类固醇不敏感性(Irusen, E.等, J. Allergy Clin. Immunol., 2002, 109：649-657.)。使用一系列p38 MAP激酶抑制剂(包括AMG548、BIRB 796、VX702、SCIO469和SCIO323)的临床经验已有描述(Lee, M.R.和Dominguez, C., Current Med. Chem., 2005, 12：2979-2994.)。
COPD为这样的病况，其中据报道潜在的炎症基本上耐受吸入式皮质类固醇的抗炎作用。因此，用于治疗COPD的更佳策略会是开发这样的介入，其既具有固有的抗炎作用，又具有增加COPD患者的肺组织对吸入式皮质类固醇的敏感性的能力。Mercado的新近出版物(Mercado, N.,等, Mol. Pharmacol., 2011, 80(6)：1128-1135.)证实沉默p38 MAPK γ具有恢复对皮质类固醇的敏感性的可能性。因此患者使用p38 MAP激酶抑制剂治疗COPD和重度哮喘可能具有双重益处。然而，阻碍利用p38 MAP激酶抑制剂治疗人类慢性炎性疾病的主要障碍为在患者中所观察到的严重毒性，其导致包括上文具体提及的所有化合物在内的许多化合物退出临床开发。
诊断为患有哮喘或COPD的许多患者持续承受不受控制的症状和其医疗状况的恶化，其可导致住院治疗。尽管使用最先进、新近可得的治疗方案，包括吸入式皮质类固醇和长效β-激动剂的组合产品，该状况仍发生。在过去10年间累计的数据显示，无法有效管理肺部疾病的潜在发炎组分为恶化发生的最可能的原因。鉴于作为抗炎药的皮质类固醇以及具体而言吸入式皮质类固醇在治疗哮喘中的已确立的功效，这些研究结果已激起密集的研究。因而发生的研究已鉴定的是，某些环境危害引起患者肺部的皮质类固醇不敏感性炎性改变。一个实例为由病毒介导的上呼吸道感染(URTI)所引起的反应，所述感染在增加与哮喘和COPD有关的发病率上具有特别的重要性。
流行病学调查已显示上呼吸道的病毒感染和已诊断患有慢性呼吸道疾病的患者承受的相当大百分比的恶化之间的强烈相关性。就此而言，某些最引人注目的数据来源于对受哮喘所累的儿童的纵向研究(Papadopoulos, N.G., Papi, A., Psarras, S.和Johnston, S.L., Paediatr. Respir. Rev,. 2004, 5(3)：255-260.)。病毒感染可促成恶化并增加疾病严重性，多个另外的研究支持该结论。例如，已报道鼻病毒的实验临床感染在哮喘患者中引起对组胺的支气管高反应性，所述哮喘患者对使用皮质类固醇的治疗无反应(Grunberg, K., Sharon, R.F.,等, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 164(10)：1816-1822.)。进一步的证据来源于在患有囊性纤维化的患者中的疾病恶化和HRV感染之间观察到的关联(Wat, D., Gelder, C.,等, J. Cyst. Fibros,. 2008, 7：320-328.)。呼吸道病毒感染(包括鼻病毒)代表与儿科肺移植受者的12个月存活率负相关的独立风险因子这一发现，亦与此数据主体相符(Liu, M., Worley, S.,等, Transpl. Infect. Dis,. 2009, 11(4)：304-312.)。
临床研究显示，病毒载量与观察到的症状和并发症成比例，并暗示着与炎症的严重性成比例。例如，在实验性鼻病毒感染后，下呼吸道症状和支气管高敏感性与病毒载量显著相关(Message, S.D., Laza-Stanca, V.,等, PNAS, 2008；105(36)：13562-13567.)。类似地，在无其它病毒物质的情况下，当具有免疫能力的儿科患者中病毒载量高时，鼻病毒感染通常与下呼吸道感染和气喘有关(Gerna, G., Piralla, A.,等, J. Med. Virol,. 2009, 81(8)：1498-1507.)。
有趣地是，最近已报道预先暴露于鼻病毒降低了人肺泡巨噬细胞中由细菌产物诱发的细胞因子反应(Oliver, B.G., Lim, S.,等, Thorax, 2008, 63：519-525.)。此外，已记载以鼻病毒感染鼻上皮细胞促进细菌的黏附，所述细菌包括金黄色葡萄球菌(S. aureus)和流感嗜血杆菌(H. influenzae) (Wang, J.H., Kwon, H.J.和Yong, J.J., The Laryngoscope, 2009, 119(7)：1406-1411.)。所述细胞效应可能促成患者在上呼吸道感染之后罹患下呼吸道感染的增加的可能性。因此，治疗上相关的为聚焦于新型介入在降低各种体外系统中的病毒载量的能力，作为其在临床环境中的益处的替代预测物。
对其而言上呼吸道中的鼻病毒感染可导致严重的继发性并发症的高危人群，不限于患有慢性呼吸道疾病的患者。其包括例如易发生下呼吸道感染的免疫缺陷者，以及面临急性、威胁生命的发烧的进行化疗的患者。亦表明的是，其它慢性疾病(例如糖尿病)与受损的免疫防御反应有关。这增加了获得呼吸道感染和以住院治疗为结果二者的可能性(Peleg, A.Y., Weerarathna, T.,等, Diabetes Metab. Res. Rev., 2007, 23(1)：3-13；Kornum, J.B., Reimar, W.,等, Diabetes Care, 2008, 31(8)：1541-1545.)。
当上呼吸道病毒感染为患有潜在疾病或带有其它风险因子的患者的重大发病率和死亡率的原因时；其亦代表一般人群中的重大医疗保健负担并且为学校缺席和工时损失的主要原因(Rollinger, J.M.和Schmidtke, M., Med. Res. Rev., 2010, Doi 10.1002/med.20176.)。这些考虑清楚地表明，具有与目前疗法相比改良的功效的新型药物为预防和治疗鼻病毒介导的上呼吸道感染所迫切需要的。一般而言，用于开发改良的抗病毒剂的策略已靶定病毒产生的各种蛋白，作为治疗介入点。然而，广泛范围的鼻病毒血清型使得此策略成为在实行上特别具挑战性的方法，并可解释为何目前用于预防和治疗鼻病毒感染的药物尚未经任何管理机构获准。
病毒进入宿主细胞与许多胞内信号转导途径的激活有关，认为所述途径在启动炎症过程(通过Ludwig, S, 2007；Signal Transduction, 7：81-88综述.)及病毒增殖和后续释放中起重要作用。已确定在体外流感病毒增殖中起作用的一个这类机制为磷酸肌醇3-激酶/Akt途径的激活。已报道的是此信号转导途径由病毒的NS1蛋白激活(Shin, Y.K., Liu, Q.等, J. Gen. Virol., 2007, 88：13-18.)并且其抑制降低了子代病毒的滴度(Ehrhardt, C., Marjuki, H.等, Cell Microbiol., 2006, 8：1336-1348.)。
此外，已记载MEK抑制剂U0126抑制病毒增殖而不会引发病毒的抗性变体的出现(Ludwig, S., Wolff, T.等, FEBS Lett., 2004, 561(1-3)：37-43.)。最近，靶向Syk激酶的抑制的研究已证实该酶在介导鼻病毒进入细胞及病毒诱导的炎症反应(包括ICAM-1增量调节)中起重要作用(Sanderson, M.P., Lau, C.W.等, Inflamm. Allergy Drug Targets, 2009, 8：87-95.)。据报道Syk活性受作为HRV感染中的上游激酶的c-Src控制(Lau, C.等, J. Immunol., 2008, 180(2)：870-880.)。少量研究显示将细胞Src (Src1或p60-Src)或Src家族激酶的激活与病毒感染相关联。这些包括腺病毒通过c-Src依赖性机制引发PI3激酶介导的Akt激活的报道。亦已表明，在上皮细胞中鼻病毒-39依赖于Src激酶激活来诱导IL-8产生(Bentley, J.K., Newcomb, D.C., J. Virol., 2007, 81：1186-1194.)。最后，已提出的是Src激酶的激活涉及在上皮细胞和黏膜下腺中鼻病毒-14诱导的黏蛋白产生(Inoue, D.和Yamaya, M., Respir. Physiol. Neurobiol., 2006, 154(3)：484-499.)。
先前已公开的是，抑制c-Src和Syk激酶二者活性的化合物为抗鼻病毒复制的有效药剂(Charron, C.E.等, WO 2011/158042.)及抑制p59-HCK的化合物有效对抗流感病毒复制(Charron, C.E.等, WO 2011/070369.)。对于上文概述的原因，预期设计用于治疗慢性呼吸道疾病的化合物为特别有效的，所述化合物将这些固有性质与对p38 MAPK的抑制组合。
某些p38 MAPK抑制剂亦已描述为呼吸道合胞病毒复制的抑制剂(Cass, L.等, WO 2011/158039.)。
此外值得注意的是，发现p38 MAPK抑制剂在一周治疗后对患有IBD的患者提供益处，IBD未在四周的疗程内持续(Schreiber, S.等,Clin. Gastro. Hepatology, 2006, 4：325-334.)。
除了在控制促炎途径的活性的细胞信号转导事件中起关键作用之外，目前亦已认定激酶调节一系列细胞功能的活性。在最近已论述的作用中有DNA完整性的维持(Shilo, Y. Nature Reviews Cancer, 2003, 3：155-168.)和复杂的细胞分裂过程的协调。一份新近研究结果的说明为这样的出版物，其描述对所谓的“Olaharsky激酶”起作用的一组抑制剂在体外对微核形成的频率的影响(Olaharsky, A.J.等,PLoS Comput. Biol.,2009, 5(7)：e1000446.)。微核形成涉及有丝分裂过程的破坏或者与之有关，并因此为不合乎需要的潜在毒性表现。已发现抑制糖原合酶激酶3α (GSK3α)为增加激酶抑制剂促进微核形成的可能性的特别显著的因素。最近，亦已报道用RNAi抑制激酶GSK3β促进微核形成(Tighe, A.等, BMC Cell Biology, 2007, 8：34.)。
或许有可能通过优化剂量和/或通过改变给予路径来减轻因与Olaharsky激酶(例如GSK3α)的药物相互作用引起的不利效应。然而，鉴定出针对这些脱靶酶显示出低活性或不可检测活性并因此引起有丝分裂过程的极少破坏或不引起破坏(如在有丝分裂测定中所测定)的治疗上有效的分子，应为更有利的。
从上文所引用文献的考虑明显可见，对于鉴定和开发出与目前可得的治疗相比具有改进的治疗潜能的新型p38 MAP激酶抑制剂仍有需求。合乎需要的化合物为这样的化合物，其因在相关治疗剂量下产生至少与先前药剂等同有效的作用，但在一个或多个方面为更低毒性的，而显示出优越的治疗指数。因此本发明的一个目标为提供所述新型化合物，其抑制p38 MAP激酶(例如具有特定的亚型特异性)连同Syk激酶和Src家族中的酪氨酸激酶(特别是c-Src)的酶活性，从而具有良好抗炎特性并适用于治疗。
与先前公开的变构p38 MAP激酶抑制剂BIRB 796(Pargellis, C.等, Nature Struct. Biol., 2002, 9(4)：268-272.)相比，化合物(I)表现出更长的作用持续时间和/或作用持久性。另外的实施方案提供呈一种或多种固体晶体形式的所述新型化合物，其具有适于配制成吸入式药剂的高化学稳定性和物理稳定性。
发明概述
因此，在本发明一方面提供式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，包括其所有的立体异构体和互变异构体。
“式(I)化合物”本文中亦可称为“化合物(I)”。
在本发明另一方面提供作为游离碱的如上所定义的化合物(I)。
在本发明另一方面提供作为无水游离碱的如上所定义的化合物(I)。
在本发明另一方面提供作为固体晶体形式的无水游离碱的如上所定义的化合物(I)。
在本发明又一方面提供作为固体晶体多晶型A的无水游离碱的如上所定义的化合物(I)。
在本发明另一方面提供作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的如上所定义的化合物(I)。
附图简述
图 1显示获自作为固体晶体多晶型A的无水游离碱的化合物(I)样品的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图 2显示获自微粉化之后作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)样品的XRPD图。
图 3显示微粉化之后作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)样品的热重量分析结果。
图 4显示来自微粉化之后作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)样品的动态蒸汽吸附(DVS)等温线图。
图 5显示用微粉化之后作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)进行的磁滞实验的结果，所述实验用以确定针对相对湿度变化随时间的水份吸附/解吸的程度和速率。
图 6为获自微粉化之后作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)样品的红外(IR)光谱。
图 7显示通过差示扫描量热法(DSC)对作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)样品(微粉化)的热分析。
发明详述
本文中所公开的式(I)化合物为：1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-(苯氨基)嘧啶-4-基氧基)萘-1-基)脲。化合物(I)的盐的实例包括所有药学上可接受的盐，例如(不限于)强无机酸的酸加成盐，例如HCl和HBr盐，以及强有机酸例如甲磺酸的加成盐。
如下文中所用，除非文中另有特别指出，否则意图式(I)化合物的定义包括所述化合物的盐、溶剂化物和所有互变异构体。溶剂化物的实例包括水合物。
本文所提供的本发明延伸至式(I)化合物的前药，即在体内经分解和/或代谢以提供活性的式(I)化合物的化合物。前药的一般实例包括简单酯类和其它酯类，例如混合的碳酸酯、氨基甲酸酯、糖苷、醚、缩醛和缩酮。
本发明涵盖化合物(I)的所有同位素衍生物。因此本发明涵盖这样的化合物，其为一个或多个原子已被取代成具有与自然中最常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子的化合物(I)的化合物，或者其中具有自然中较不常见的原子量或质量数的原子的比例增加(后一概念称为“同位素富集”)。因此，本公开内容的化合物包括其中所规定的原子为天然存在或非天然存在的同位素的化合物。在一个实施方案中，所述同位素为稳定同位素。因此本公开内容的化合物包括例如含氘化合物等。因此，在本发明的一个实施方案中，化合物(I)在一个或多个氢原子中含有富集水平的氘(例如，对于给定的氢原子，氘同位素的水平在数量上超过20%、50%、75%、90%、95%或99%)。可并入化合物(I)或富集到化合物(I)中的其它同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，例如3H、11C、13C、14C、15N、18F、123I或125I，其可以是天然存在或非天然存在的同位素。
在本发明又一方面提供式(I)化合物的一种或多种代谢物，特别是保留式(I)化合物的一种或多种治疗活性的代谢物。如本文中所用，代谢物为由式(I)化合物的代谢在体内产生的化合物，例如(不限于)氧化代谢物和/或例如由O-脱烷基化生成的代谢物。
本公开内容亦延伸至本文所定义的化合物的所有多晶型。
适于制备式(I)化合物的途径如下所示(方案1)。
方案 1
在上述一个或多个反应期间可能需要保护基来保护化学上敏感的基团，以确保所述过程可进行和/或有效。因此，需要或必要时，可通过使用常规的保护基来保护中间化合物。保护基及其去除方法在“Protective Groups in Organic Synthesis (有机合成中的保护基)”, Theodora W. Greene和Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc出版；第4修订版, 2006, ISBN-10：0471697540中阐述。
详细的化合物(I)的制备在实施例1中提供。
如本文所述的新型中间体形成本发明一个方面。
在本发明另一方面，提供作为固体晶体形式的无水游离碱的化合物(I)。在本发明又一方面，提供作为固体晶体多晶型A的无水游离碱的化合物(I)，其可例如通过将化合物(I)从乙酸异丙酯结晶获得。在本发明一个特定方面，提供作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)，其可例如通过将化合物(I)从丙酮和水结晶获得。适于该过程的丙酮与水的典型比例介于5:1和200:1之间，例如约10:1。或者，B型可通过将化合物(I)单独从丙酮结晶获得。详细的作为固体晶体多晶型A和B的无水游离碱的化合物(I)的制备分别在实验部份的实施例1和3中提供。
在本发明又一方面，化合物(I)的固态性质可通过进一步的制浆或重结晶步骤来改进，以产生例如具有改进的形态学和/或含有降低水平的残留溶剂的物质。例如，可通过将多晶型B的化合物(I)于水中制浆或者通过从丙酮中进一步重结晶，将残留溶剂从作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)中去除。示例性制浆过程的详述在实验部分的实施例3a中提供。
在一个实施方案中，提供作为无水游离碱的化合物(I)的固体晶体多晶型A，其具有基本上如图1所示的XRPD图。获得XRPD数据的方法在分析方法和实施例5所论述的数据中描述。
因此，提供作为固体晶体多晶型A的无水游离碱的化合物(I)，其具有在7.8、8.7、10.3、11.2、12.4、15.2、16.2、17.5、19.7、20.8、22.6、23.1、24.6、25.5、26.7、27.4(± 0.2度, 2-θ值)处含有至少一个(例如一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五或全部十六个)峰的XRPD图，这些峰为固体晶体多晶型A的特征。在10.3、15.2、17.5、23.1、24.6、26.7和27.4处的峰为固体晶体多晶型A的独特特征并因此优选的是在XRPD图中可观察到这些峰的至少一个(例如一、二、三、四、五、六或全部七个)。
在另一个实施方案中，提供作为无水游离碱的化合物(I)的固体晶体多晶型B (微粉化)，其具有基本上如图2所示的XRPD图。微粉化的方法在实施例4中阐述以及获得XRPD数据的方法在分析方法和实施例5所论述的数据中阐述。
因此，提供作为固体晶体多晶型B (微粉化)的无水游离碱的化合物(I)，其具有在3.9、6.1、7.7、8.6、10.9、11.8、12.7、14.3、15.9、16.7、18.3、18.7、19.9、20.9、22.0、22.6、25.2、28.9(± 0.2度, 2-θ值)处含有至少一个(例如一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七或全部十八个)峰的XRPD图，这些峰为固体晶体多晶型B的特征。在3.9、6.1、11.8、14.3、16.7、18.3、18.7和28.9处的峰为固体晶体多晶型B的独特特征并因此优选的是在XRPD图中可观察到这些峰的至少一个(例如一、二、三、四、五、六、七或全部八个)。
如实施例6所示，使用差示扫描量热法测定作为固体晶体多晶型A和B的无水游离碱的化合物(I)的熔点。发现作为固体晶体多晶型A的无水游离碱的化合物(I)具有191.6℃的熔点，以及发现作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)具有214℃的熔点。亦发现多晶型B具有高于多晶型A的熔化热。如实施例6所说明，这些结果表明多晶型B在热力学上比多晶型A更稳定。
研究了作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)的物理和化学稳定性，其结果在本文中公开。
为了评价物理稳定性，依照实施例4所述程序将作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)微粉化，并将所得物质的样品储存于开放容器中并承受不同的环境温度和相对湿度。使用TGA、DSC、DVS、IR光谱和XRPD分析来研究所述样品的物理性质和稳定性。完整的实验程序在一般程序部分提供以及结果在实施例7 (表7)中概述。如实施例7所论述，发现作为固体晶体多晶型B (微粉化)的无水游离碱的化合物(I)具有良好的物理稳定性。亦使用呈非微粉化形式的作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)进行相同的实验程序，并发现结果基本上与微粉化物质获得的结果类似，即发现呈微粉化和未微粉化形式二者的作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)均具有良好的物理稳定性。
为了评价化学稳定性，依照实施例4所述程序将作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)微粉化。将微粉化样品储存于开放的容器中并承受不同的环境温度和相对湿度。通过HPLC分析样品的化学稳定性。结果在实施例8 (表8)中概述，其中显示，虽然检测到对光的某种程度的敏感性，但发现微粉化之后的作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)为化学上稳定的。
作为本文所公开的固态研究的结果，推断的是作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)可经微粉化并且所得物质具有良好的物理和化学稳定性。
式(I)化合物为p38 MAP激酶抑制剂(特别是α亚型的抑制剂)以及在一方面所述化合物在治疗炎性疾病(例如COPD和/或哮喘)中有用。
出人意料的是，与先前公开的p38 MAP激酶抑制剂BIRB796相比，所述化合物表现出长的作用持续时间和/或作用持久性。
本文所用的作用持久性与化合物自靶标(例如受体)的解离速率或解离常数有关。低解离速率可导致持久性。
低解离速率与高缔合速率的组合趋于提供有效的治疗实体。
预期式(I)化合物在体内为有效的。
通常，意图迄今为止开发的现有技术化合物用于口服给予。此策略涉及将化合物最优化，所述化合物通过适当的药代动力学性质达到其作用持续时间，从而确保在剂量之间建立并维持足够高的药物浓度以提供临床益处。此方法的必然结果为所有身体组织，以及特别是肝和肠，暴露给超治疗上活性浓度的药物，而无论其是否受到待治疗疾病的不利影响。
备选策略为设计治疗范例，其中将药物直接给予发炎的器官(局部疗法)。尽管此方法不适于治疗所有慢性炎性疾病，但其已广泛用于肺疾病(哮喘、COPD)、皮肤病况(特应性皮炎和银屑病)、鼻病(变应性鼻炎)和胃肠病症(溃疡性结肠炎)。
在局部疗法中，可通过确保药物具有持续的作用持续时间并保留在相关器官中以使全身毒性的风险减至最低，或通过产生生成活性药物“储库”(其可用于维持其所需效应)的制剂来达到功效。第一种方法以抗胆碱能药物噻托溴铵(tiotropium, Spiriva)为例。将此化合物局部给予至肺作为COPD的治疗，并且对其靶受体具有异常高的亲和力，导致非常缓慢的解离速率及因而产生的持续的作用持续时间。
在本公开内容的一方面，式(I)化合物特别适于局部递送，例如局部递送至肺，特别是用于呼吸道疾病的治疗，例如慢性呼吸道疾病，如COPD和/或哮喘。
在一个实施方案中，式(I)化合物适于使患者对使用皮质类固醇的治疗敏感，所述患者已变得难以用这类治疗方案治疗。
式(I)化合物亦可用于治疗类风湿性关节炎。
式(I)化合物可具有抗病毒特性，例如防止细胞(例如呼吸道上皮细胞)被小RNA病毒，特别是鼻病毒、流感或呼吸道合胞病毒感染的能力。
因此，所述化合物被视为抗病毒剂，具体而言适于预防、治疗或改善小RNA病毒感染，例如鼻病毒感染、流感或呼吸道合胞病毒。
在一个实施方案中，式(I)化合物能降低由病毒感染引起的炎症，例如鼻病毒感染以及特别是造成诸如IL-8等细胞因子释放(特别是在体内)的病毒感染。此活性可例如利用如本文实施例中所述的鼻病毒诱导的IL-8测定法在体外测试。
在一个实施方案中，式(I)化合物能降低由鼻病毒诱导的ICAM1表达(尤其是在体内)。ICAM1为所谓的大沟鼻病毒血清型用来感染细胞的受体机制。此活性可例如通过本文实施例中所述的方法来测定。
预期上述特性使式(I)化合物特别适用于在患有一种或多种下列慢性病况的患者和/或在免疫抑制患者(例如器官移植后)中治疗和/或预防炎性疾病的恶化，特别是病毒性恶化，所述病况例如充血性心力衰竭、COPD、哮喘、糖尿病、癌症。
具体而言，式(I)化合物可用于治疗一种或多种呼吸病症，包括COPD (包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、小儿哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、变应性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎，特别是哮喘和COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)。
式(I)化合物亦可用于治疗可通过局部或局限疗法治疗的一种或多种病症，包括变应性结膜炎、结膜炎、变应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎、继发于类风湿性关节炎或骨关节炎的发炎关节。
亦预期的是式(I)化合物可用于治疗特定的其它病况，包括类风湿性关节炎、胰腺炎、恶质病、抑制肿瘤生长和转移，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑素瘤。
式(I)化合物可用于治疗眼部疾病或病症，包括变应性结膜炎、结膜炎、糖尿病视网膜病变、黄斑水肿(包括湿性黄斑水肿和干性黄斑水肿)、手术后白内障炎症或者特别是葡萄膜炎(包括后葡萄膜炎、前葡萄膜炎和全葡萄膜炎)。
式(I)化合物可用于治疗胃肠疾病或病症，包括溃疡性结肠炎或克罗恩病。
式(I)化合物亦可使患者的病况对使用皮质类固醇的治疗重新敏感，如果所述患者的病况已变为难以用所述治疗治疗。
此外，本发明提供药物组合物，其包含依照本公开内容的化合物，任选与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体组合。
本发明亦提供用于制备所述药物组合物的方法，其包括混合所述成分。
稀释剂和载体可包括适于胃肠外、口服、局部、黏膜和直肠给予的稀释剂和载体。
如上所述，可制备所述组合物，例如用于胃肠外、皮下、肌内、静脉内、关节内或关节周围给予，具体为液体溶液剂或混悬剂的形式；用于口服给予，具体为片剂或胶囊剂的形式；用于局部例如肺部或鼻内给予，具体为散剂、滴鼻剂或气雾剂的形式和透皮给予；用于黏膜给予至例如颊、舌下或阴道黏膜，以及用于直肠给予，例如为栓剂的形式。
所述组合物可方便地以单位剂型给予并可通过制药领域所熟知的任何方法来制备，例如，如在Remington's Pharmaceutical Sciences (Remingto的药物科学),第17版, Mack Publishing Company, Easton, PA., (1985)中所述。用于胃肠外给予的制剂可含有作为赋形剂的无菌水或盐水，亚烷基二醇例如丙二醇、聚亚烷基二醇例如聚乙二醇、植物来源的油、氢化萘等。用于鼻内给予的制剂可以是固体并且可含有赋形剂，例如乳糖或葡聚醣，或者可以是用于滴鼻剂或计量喷雾剂形式的水性或油性溶液。对于颊内给予，典型的赋形剂包括糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁、预胶化淀粉等。
适于口服给予的组合物可包含一种或多种生理上相容的载体和/或赋形剂以及可以是固体或液体形式的。片剂和胶囊剂可使用结合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；和表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠来制备。液体组合物可含有常规的添加剂，例如助悬剂，如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、糖浆、明胶、羧甲基纤维素或食用脂；乳化剂，例如卵磷脂或阿拉伯胶；植物油，例如杏仁油、椰子油、鱼肝油或花生油；防腐剂，例如丁羟茴醚(BHA)和丁羟甲苯(BHT)。液体组合物可包封入例如明胶中以提供单位剂型。
固体口服剂型包括片剂、二片式硬壳胶囊和软式弹性明胶(SEG)胶囊。
干壳制剂通常包括约40%-60% w/w浓度的明胶，约20%-30%浓度的增塑剂(例如甘油、山梨糖醇或丙二醇)及约30%-40%浓度的水。亦可存在诸如防腐剂、染料、遮光剂和香料等其它物质。液体填充物质包括已溶解、增溶或分散(使用助悬剂，例如蜂蜡、氢化蓖麻油或聚乙二醇400)的固体药物，或者在溶媒或诸如矿物油、植物油、甘油三酯、二醇、多元醇和表面活性剂等溶媒的组合中的液体药物。
适当地将式(I)化合物局部给予至肺。因此，我们依照本发明提供药物组合物，其包含本公开内容的化合物 (I)，任选与一种或多种局部可接受的稀释剂或载体组合。局部给予至肺可通过使用气雾剂制剂来实现。气雾剂制剂通常包含悬浮于或溶解于合适气雾推进剂中的活性成分，所述气雾推进剂例如氟氯烃(CFC)或氢氟烃(HFC)。合适的CFC推进剂包括三氯一氟甲烷(推进剂11)、二氯四氟甲烷(推进剂114)和二氯二氟甲烷(推进剂12)。合适的HFC推进剂包括四氟乙烷(HFC-134a)和七氟丙烷(HFC-227)。所述推进剂通常包括总吸入组合物重量的40%-99.5%，例如40%-90%。所述制剂可包含赋形剂，包括共溶剂(例如乙醇)和表面活性剂(例如卵磷脂、山梨糖醇酐三油酸酯等)。将气雾剂制剂包装在容器中并通过计量阀(例如由Bespak、Valois或3M供应的)递送合适的剂量。
局部给予至肺亦可通过使用非加压式制剂例如水性溶液或混悬剂来实现。这可通过雾化器来给予。雾化器可以是携带式或非携带式的。局部给予至肺亦可通过使用干粉制剂来实现。干粉制剂可含有呈细粉形式的本公开内容的化合物，通常具有1-10 µm的质量平均空气动力直径(MMAD)。所述制剂可通常含有局部可接受的稀释剂例如乳糖，通常为大粒度的，例如50 µm或更大的MMAD，如100 µm或更大。备选的局部可接受的稀释剂为甘露醇。干粉递送系统的实例包括SPINHALER、DISKHALER、TURBOHALER、DISKUS和CLICKHALER。另外的干粉吸入器系统的实例包括ECLIPSE、ROTAHALER、HANDIHALER、AEROLISER、CYCLOHALER、BREEZHALER/NEOHALER、FLOWCAPS、TWINCAPS、X-CAPS、TURBOSPIN、ELPENHALER、TURBUHALER、MIATHALER、TWISTHALER、NOVOLIZER、SKYEHALER、ORIEL干粉吸入器、MICRODOSE、ACCUHALER、PULVINAL、EASYHALER、ULTRAHALER、TAIFUN、PULMOJET、OMNIHALER、GYROHALER、TAPER、CONIX、XCELOVAIR和PROHALER。
本发明一方面涉及用于吸入的干粉药物制剂，其包含：
(i)作为活性成分的呈颗粒形式(例如固体晶体B型)的化合物(I)
其为1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-(苯氨基)嘧啶-4-基氧基)萘-1-基)脲或其药学上可接受的盐，包括其所有立体异构体和互变异构体；
(ii)作为载体的颗粒状乳糖；和
(iii)颗粒状硬脂酸金属盐，例如硬脂酸镁。
本发明亦提供包含所述制剂的一个或多个剂量的吸入装置。
式(I)化合物具有治疗活性。在又一方面，本发明提供用作药剂的本公开内容的化合物。因此，在又一方面，本发明提供用于治疗一种或多种上述病况的如本文中所述的化合物。
在又一方面，本发明提供如本文中所述的化合物 (I)用于制造用于治疗一种或多种上述病况的药剂的用途。
在又一方面，本发明提供治疗一种或多种上述病况的方法，其包括向受试者给予有效量的本公开内容的化合物 (I)或包含所述化合物的药物组合物。
意图用词“治疗”涵盖预防以及治疗性处理。
本发明的化合物 (I)亦可与一种或多种其它活性成分(例如适于治疗上述病况的活性成分)组合给予。例如用于治疗呼吸病症的可能组合包括与类固醇(例如布地奈德、倍氯米松双丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、莫米松糠酸酯、氟替卡松糠酸酯)、β激动剂(例如特布他林、沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗)和/或黄嘌呤(例如茶碱)的组合。其它合适的活性物包括抗胆碱能药，例如噻托溴铵和抗病毒剂，例如但不限于扎那米韦或奥塞米韦，例如作为磷酸酯。其它的抗病毒剂包括培拉米韦和那尼纳米韦(laninamivir)。用于治疗呼吸病症的另外的可能组合包括与诸如氟尼缩松、环索奈德和曲安西龙等类固醇；诸如班布特罗、左旋沙丁胺醇、克仑特罗、非诺特罗、溴沙特罗、茚达特罗、瑞普特罗、丙卡特罗和维兰特罗等β激动剂；毒蕈碱拮抗剂(例如异丙托铵、噻托溴铵、氧托溴铵、格隆铵(glycopyrronium)、格隆溴铵(glycopyrrolate)、阿地溴铵(aclidinium)、曲司氯铵(trospium))和白三烯拮抗剂(例如扎鲁司特、普仑司特、齐留通、孟鲁司特)的组合。应理解的是，任何前述的活性成分均可以药学上可接受的盐的形式使用。
在一个实施方案中，将式(I)化合物和其它活性成分在同一药物制剂中共同配制。在另一个实施方案中，其它的活性成分以一个或多个独立的药物制剂给予。
因此，本发明另一方面提供组合产品，其包含：
(A)本发明化合物(即如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐)；和
(B)另一种治疗剂，
其中组分(A)和(B)各自与药学上可接受稀释剂或载体混合来配制。
在本发明的此方面，所述组合产品可以是单个(组合)的药物制剂或多部件试剂盒(kit-of-parts)。
因此，本发明的此方面涵盖包含与药学上可接受稀释剂或载体混合的本发明化合物和另一种治疗剂的药物制剂(所述制剂在下文中称为“组合制备物”)。
其亦涵盖多部件试剂盒，其包括以下组分：
(i)包含与药学上可接受稀释剂或载体混合的本发明化合物的药物制剂；和
(ii)包含与药学上可接受稀释剂或载体混合的另一种治疗剂的药物制剂，
所述组分(i)和(ii)各自以适于彼此联合给药的形式提供。
因此多部件试剂盒的组分(i)为与药学上可接受稀释剂或载体混合的上述组分(A)。类似地，组分(ii)为与药学上可接受稀释剂或载体混合的上述组分(B)。
其它的治疗剂(即上述组分(B))可以是例如与呼吸病症的治疗有关的任何上述活性成分。
下文报道的有关式(I)化合物的抗病毒特性的数据提供以下证据：与式(I)化合物组合的其它抗病毒疗法可用于治疗或预防患有呼吸道疾病例如COPD和/或哮喘和/或一种或多种以上所列适应症的患者所罹患的病毒诱导的恶化(例如呼吸道病毒感染)。因此，在一方面提供与抗病毒疗法组合的化合物 (I)用于治疗或预防患有诸如COPD和/或哮喘等呼吸道疾病的患者所罹患的呼吸道病毒感染的用途，所述抗病毒疗法例如但不限于扎那米韦或奥塞米韦(例如磷酸奥塞米韦)。
本发明人亦相信的是，与化合物 (I)组合的其它抗病毒疗法可用于治疗或预防患有除呼吸道疾病之外的慢性病况的患者或者免疫抑制患者(例如在器官移植后)所罹患的病况中的病毒诱导的恶化(例如呼吸道病毒感染)，所述慢性病况例如充血性心力衰竭、糖尿病、癌症。因此，在又一方面提供与抗病毒疗法(例如但不限于扎那米韦或奥塞米韦(例如磷酸奥塞米韦))组合的本发明的化合物在治疗或预防患有慢性病况的患者或者免疫抑制患者(例如在器官移植后)所罹患的病况中的呼吸道病毒感染的用途，所述慢性病况例如充血性心力衰竭、糖尿病、癌症。
实验部分
本文中所用的缩写如下定义(表 1)。意图任何未定义的缩写表示其普遍接受的含义。
表 1 ：缩写
一般程序
所有的起始材料和溶剂均获自市购来源或依照文献引文制备。除非另有说明，否则所有反应均经搅拌。有机溶液用无水硫酸镁常规干燥。在规定的条件下用Thales H-立方流动反应器(Thales H-cube flow reactor)进行氢化。使用指示的量用预充填的二氧化硅(230-400目, 40-63 µm)柱进行柱层析。SCX购自Supelco并在使用前以1M盐酸处理。除非另有说明，否则首先用MeOH稀释待纯化的反应混合物并用数滴AcOH使其为酸性的。将此溶液直接上样至SCX并用MeOH冲洗。然后通过用1% NH3的MeOH溶液冲洗将所需物质洗脱。
制备式反相高效液相色谱：Agilent Scalar柱C18, 5 µm (21.2 x 50 mm)，流速28 mL min-1，用含0.1% v/v甲酸的H2O-MeCN梯度于10 min内洗脱，使用215和254 nm处的UV检测。梯度信息：0.0-0.5 min；95% H2O-5% MeCN；0.5-7.0 min；从95% H2O-5% MeCN斜坡上升至5% H2O-95% MeCN；7.0-7.9 min；保持在5% H2O-95% MeCN；7.9-8.0 min；回到95% H2O-5% MeCN；8.0-10.0 min；保持在95% H2O-5% MeCN。
分析方法
反相高效液相色谱：(方法1)：Agilent Scalar柱C18, 5 µm (4.6 x 50 mm)或Waters XBridge C18, 5 µm (4.6 x 50 mm)流速2.5 mL min-1，用含0.1% v/v甲酸(方法1酸性)或NH3 (方法1碱性)的H2O-MeCN梯度于7 min内洗脱，使用215和254 nm处的UV检测。梯度信息：0.0-0.1 min，95% H2O-5% MeCN；0.1-5.0 min，从95% H2O-5% MeCN斜坡上升至5% H2O-95% MeCN；5.0-5.5 min，保持在5% H2O-95% MeCN；5.5-5.6 min，保持在5% H2O-95% MeCN，流速增加至3.5 mL min-1；5.6-6.6 min，保持在5% H2O-95% MeCN，流速3.5 mL min-1；6.6-6.75 min，回到95% H2O-5% MeCN，流速3.5 mL min-1；6.75-6.9 min，保持在95% H2O-5% MeCN，流速3.5 mL.min-1；6.9-7.0 min，保持在95% H2O-5% MeCN，流速降至2.5 mL min-1。
反相高效液相色谱：(方法2)：Agilent Extend C18柱，1.8 µm (4.6 x 30 mm)于40℃；流速2.5-4.5 mL min-1，用含0.1% v/v甲酸的H2O-MeCN梯度于4 min内洗脱，使用254 nm处的UV检测。梯度信息：0-3.00 min，从95% H2O-5% MeCN斜坡上升至5% H2O-95% MeCN；3.00-3.01 min，保持在5% H2O-95% MeCN，流速增加至4.5 mL min-1；3.01 3.50 min，保持在5% H2O-95% MeCN；3.50-3.60 min，回到95% H2O-5% MeCN，流速降至3.50 mL min-1；3.60-3.90 min，保持在95% H2O-5% MeCN；3.90-4.00 min，保持在95% H2O-5% MeCN，流速降至2.5 mL min-1。
1 H NMR 光谱法：使用残留的未氘化溶剂作为参照，用Bruker Avance III光谱仪于400 MHz下获得光谱。
动态蒸汽吸附：使用约10 mg的样品，用表面测量系统动态蒸汽吸附模型DVS-1获得图表。重量变化是相对于25℃的大气湿度来记录的并使用下列参数测定：干燥：于干氮气下60 min；平衡：60 min/步；数据间隔：0.05%或2.0 min。相对湿度[RH %]测量点如下：
第一组：5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、90、80、70、60、50、40、30、20、10、5。
第二组：10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、90、80、70、60、50、40、30、20、10、5、0。
X- 射线粉末衍射：图形用配置有Cu LFF X-射线管(45 kV；40 mA；Bragg-Brentano；旋转台)的PANalytical (Philips) X’PertPRO MPD衍射仪获得并在下列测定条件下使用Cu Kα射线得到：扫描模式：连续；扫描范围：3 -50º 2θ；步长：0.02º/步；计算时间：30秒/步；旋转器旋转时间：1秒；入射光束路径：依程序。发散狭缝：15 mm；Soller狭缝：0.04 rad；光罩：15 mm；防散射狭缝：1º；光束刀：+；衍射光束路径：长的防散射屏：+；Soller狭缝：0.04 rad；Ni滤光片：+；检测器：X’Celerator。样品通过散布于零背景样品架上制备。
红外光谱法：使用微衰减全反射(microATR)并使用合适的microATR配件及下列测定条件分析样品：装置：Thermo Nexus 670 FTIR 光谱仪；扫描次数：32；分辨率：1 cm-1；波长范围：4000-400 cm-1；检测器：具有KBr窗口的DTGS；分束器： KBr上的Ge；micro ATR配件：具有Si晶体的Harrick Split Pea。
差示扫描量热法：用配置有RCS冷却装置的TA-Instruments Q1000 MTDSC收集数据。通常将3 mg的各化合物(在标准的铝TA-Instrument样品盘中)以10℃/min从25℃加热至300℃。在样品上维持50 mL/min的氮气净化。
热重量分析：用TA-Instruments Q500热解重量分析器收集数据。除非另有说明，否则通常将10 mg的各样品转移到预先称重的铝盘中并以20℃/min从环境温度加热至300℃或< 80 [(w/w)%]。
通过 HPLC 测定的化学稳定性：使用下列操作条件用Waters Xbridge C18柱(3.0 × 150 mm；3.5 μm)进行分析：柱温：40℃；样品温度：5℃；流速：0.45 mL/min；进样体积：7 µL；于260 nm处UV检测；流动相组合物包含A相：10 mM乙酸铵+ 0.1%, v/v三氟乙酸的水溶液，及B相：乙腈，使用下列参数所定义的梯度(表 2)。
表 2 ：用于通过 HPLC 进行的化学稳定性研究的梯度条件。
用于生物试验的实验方法
酶抑制测定
使用专有测定法来测定本文所公开的化合物的激酶结合活性，所述测定法测定与固定化配体的活性部位定向竞争结合(Fabian, M.A.等, Nature Biotechnol., 2005, 23：329-336)。这些测定法通过DiscoverX(以前为Ambit；San Diego, CA)进行。Kd值(解离常数值)计算为化合物对各激酶的亲和力指数。
酶抑制测定
使用经供体和受体荧光团(Z-LYTE, Invitrogen Ltd., Paisley, UK)标记的合成肽，通过FRET测定本文所公开的化合物的酶抑制活性。
p38 MAPK α酶抑制
试验化合物对p38 MAPKα同种型(MAPK14：Invitrogen)的抑制活性，通过测定下游分子MAPKAP-K2的激活/磷酸化的水平来间接评估。将p38 MAPKα蛋白(80 ng/mL, 2.5 µL)与试验化合物(2.5 µL，4 µg/mL、0.4 µg/mL、0.04 µg/mL 或0.004 µg/mL)于RT混合2小时。然后加入p38α无活性的靶标MAPKAP-K2 (Invitrogen, 600 ng/mL)和FRET肽(8 μM；MAPKAP-K2的磷酸化靶标)的混合物溶液(2.5 µL)并通过加入ATP(40 μM, 2.5µL)启动激酶反应。将混合物于RT孵育1小时。在用荧光酶标仪(Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific)检测前1小时加入显影试剂(蛋白酶, 5 µL)。
p38 MAPKγ酶抑制
本发明化合物对p38MAPKγ (MAPK12：Invitrogen)的抑制活性，使用与上述方式类似的方式来评估。将酶(800 ng/mL, 2.5 µL)与试验化合物(2.5µL，4 µg/mL、0.4 µg/mL、0.04 µg/mL或0.004 µg/mL)一起于RT孵育2小时。然后向酶/化合物混合物中加入FRET肽(8 μM, 2.5 µL)和适当的ATP溶液(2.5 μL, 400 μM)并孵育1小时。在用荧光酶标仪(Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific)检测前1小时加入显影试剂(蛋白酶, 5 µL)。
c-Src 和 Syk 酶抑制
本发明化合物对c-Src和Syk酶(Invitrogen)的抑制活性，使用与上述方式类似的方式来评估。将相关酶(分别为3000 ng/mL或2000 ng/mL，2.5 µL) 与试验化合物(4 µg/mL、0.4 µg/mL、0.04 µg/mL或0.004 µg/mL，各2.5µL) 一起于RT孵育2小时。然后向酶/化合物混合物中加入FRET肽(8 μM, 2.5 µL)和适当的ATP溶液(2.5 μL, 对于c-Src为800 μM，而对于Syk为60 μM ATP) 并孵育1小时。在用荧光酶标仪(Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific)检测前1小时加入显影试剂(蛋白酶, 5 µL)。
GSK 3 α酶抑制
试验化合物对GSK 3α酶同种型(Invitrogen)的抑制活性，通过测定靶肽的激活/磷酸化的水平来评估。将GSK3-α蛋白(500 ng/mL, 2.5 µL)与试验化合物(2.5 µL，4 µg/mL, 0.4 µg/mL, 0.04 µg/mL或0.004 µg/mL)于RT混合2小时。然后向酶/化合物混合物中加入FRET肽(8 μM, 2.5 µL) (其为GSK3α的磷酸化靶标)和ATP(40 μM, 2.5 µL)并将所得混合物孵育1小时。在用荧光酶标仪(Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific)检测前1小时加入显影试剂(蛋白酶, 5 µL)。
在所有情况下，位点专一性蛋白酶仅切割非磷酸化肽并消除FRET信号。各反应的磷酸化水平使用香豆素发射(供体)对荧光素发射(受体)的比率来计算，对其而言低比率表明高磷酸化水平而高比率表明低磷酸化水平。相对于非抑制对照计算各反应的抑制百分比，并随后从浓度-反应曲线计算50%抑制浓度(IC50值)。
细胞测定
d-U937 细胞中 LPS 诱导的 TNF α /IL-8 释放
通过与PMA (100 ng/mL)一起孵育48-72小时，使人单核细胞系U937细胞分化成巨噬细胞型细胞。将细胞与最终浓度的试验化合物一起预孵育2小时并随后用LPS (0.1 μg/mL；来自大肠杆菌(E. Coli)：O111：B4, Sigma)刺激4小时。收集上清液用于通过夹心ELISA (Duo-set, R&D systems)测定TNFα和IL-8浓度。将TNFα产生的抑制计算为相比于溶媒对照，由10 μg/mL的BIRB796在试验化合物的各浓度下所获得的抑制的百分比。相对的50%有效浓度(REC50)由所得的浓度-反应曲线确定。通过相比于溶媒对照，在试验化合物的各浓度下计算IL-8产生的抑制。50%抑制浓度(IC50)由所得的浓度-反应曲线确定。
THP-1 细胞中 LPS 诱导的 TNF α释放
用3 μg/mL的LPS (来自大肠杆菌：O111：B4, Sigma)将人单核细胞系THP-1细胞刺激4小时并收集上清液用于通过夹心ELISA (Duo-set, R&D systems)测定TNFα浓度。通过相对于溶媒对照，在各浓度下计算TNFα产生的抑制。50%抑制浓度(IC50)由所得的浓度-反应曲线确定。
BEAS2B 细胞中 Poly I ： C 诱导的 ICAM-1 表达
在这些研究中，Poly I：C用作简单的RNA病毒模拟物。将Poly I：C-Oligofectamine混合物(1 μg/mL Poly I：C, ± 2% Oligofectamine, 25 μL；分别为Invivogen Ltd., San Diego, CA和Invitrogen, Carlsbad, CA)转染到BEAS2B细胞(人支气管上皮细胞, ATCC)中。用最终浓度的试验化合物将细胞预孵育2小时并通过基于细胞的ELISA确定细胞表面的ICAM-1表达水平。在poly I：C转染后18小时的时间点，用4%甲醛的PBS (100 μL)溶液将细胞固定并随后通过加入含0.1%叠氮化钠和1%过氧化氢的洗涤缓冲液(100 μL,含0.05% Tween的PBS：PBS-Tween)淬灭内源性过氧化物酶。用洗涤缓冲液(3 × 200 μL)洗涤细胞以及在用含5%牛乳的PBS-Tween (100 μL)将孔封闭1小时后，将细胞与抗人ICAM-1抗体(50 μL；Cell Signaling Technology, Danvers, MA)的1% BSA PBS溶液于4℃一起孵育过夜。
将细胞用PBS-Tween (3 × 200 μL)洗涤并与第二抗体(100 μL；HRP缀合的抗兔IgG, Dako Ltd., Glostrup, Denmark)一起孵育。然后将细胞与底物(50 μL)一起孵育2-20min，接着加入终止溶液(50 μL, 1N H2SO4)。通过使用分光光度计读数并对照655 nm的参考波长读取450 nm处吸光度来检测ICAM-1信号。然后用PBS-Tween (3 × 200 μL)洗涤细胞并通过在结晶紫染色(50 μL 2%的PBS溶液)和以1% SDS的蒸馏水溶液(100 μL)洗脱之后读取595 nm处的吸光度来测定各孔的总细胞数。通过除以各孔的OD595读数来针对细胞数校正测得的OD 450-655读数。通过相比于溶媒对照，在试验化合物的各浓度下计算ICAM-1表达的抑制。50%抑制浓度(IC50)由所得的浓度-反应曲线测定。
细胞有丝分裂测定
使用密度梯度(Histopaque®-1077, Sigma-Aldrich, Poole, UK)自全血(Quintiles, London, UK)中分离来自健康受试者的外周血单核细胞(PBMC)。随后用2% PHA (Sigma-Aldrich, Poole, UK)将PBMC (各样品3百万个细胞)处理48小时，接着暴露给不同浓度的试验化合物达20小时。在收集前2小时，用秋水仙胺(0.1 µg/mL；Invitrogen, Paisley, UK,)处理PBMC以将细胞阻滞在中期。为了观察有丝分裂细胞，将PBMC透化并通过加入Intraprep (50 µL；Beckman Coulter, France)固定，并如先前所述用抗-磷酸-组蛋白3 (0.26 ng/L；#9701；Cell Signalling, Danvers, MA)和碘化丙啶(1 mg/mL；Sigma-Aldrich, Poole, UK,)染色(Muehlbauer P.A.和Schuler M.J., Mutation Research, 2003, 537：117-130)。使用ATTUNE流式细胞仪(Invitrogen, Paisley, UK)针对淋巴细胞进行门控来观察荧光。相对于溶媒(0.5% DMSO)处理对各处理计算有丝分裂的抑制百分比。
鼻病毒诱导的 IL-8 释放和 ICAM-1 表达
人鼻病毒RV16获自美国典型培养物保藏所(Manassas, VA)。通过使Hela细胞感染HRV直至80%的细胞具细胞病变来产生病毒储库。
使BEAS2B细胞以5 MOI感染HRV并于33℃以温和振荡孵育2小时以促进吸收。然后用PBS洗涤细胞，加入新鲜培养基并将细胞再孵育72小时。收集上清液用于使用Duoset ELISA显影试剂盒(R&D systems, Minneapolis, MN)分析IL-8浓度。
细胞表面ICAM-1表达的水平通过基于细胞的ELISA测定。在感染后72小时，用4%甲醛的PBS溶液固定细胞。通过加入含0.1%叠氮化钠和1%过氧化氢淬灭内源性过氧化物酶之后，用洗涤缓冲液(含0.05% Tween的PBS：PBS-Tween)洗涤孔。用含5%牛乳的PBS-Tween将孔封闭1小时后，将细胞与抗人ICAM-1抗体的5% BSA PBS-Tween(1：500)溶液一起孵育过夜。将孔用PBS-Tween洗涤并与第二抗体(HRP缀合的抗兔IgG, Dako Ltd.)一起孵育。通过加入底物并使用分光光度计以655 nm的参考波长在450 nm处读数来检测ICAM-1信号。然后用PBS-Tween洗涤孔并通过在结晶紫染和以1% SDS溶液洗脱之后读取595 nm处的吸光度来测定各孔的总细胞数。通过除以各孔的OD595读数来针对细胞数校正测得的OD450-655读数。在HRV感染前2小时以及当洗出未感染的HRV时于感染后2小时加入化合物。
评估 MRC5 细胞中 HRV16 诱导的 CPE
在含5% FCS和1.5 mM MgCl2的DMEM中，使MRC-5细胞以1 MOI感染HRV16，接着于33℃孵育1小时以促进吸收。吸出上清液，并随后加入新鲜培养基，接着孵育4天。适当时，将细胞与化合物或DMSO一起预孵育2小时，并在洗出病毒后再次加入所述化合物和DMSO。
吸出上清液并与亚甲蓝溶液(100 μL, 2%甲醛, 10% 甲醇和0.175%亚甲蓝)于RT一起孵育2小时。洗涤后，向各孔中加入1% SDS的蒸馏水溶液(100 μL)，并将板轻微震荡1-2小时，之后读取660 nm处的吸光度。计算各孔的抑制百分比。由通过试验化合物的连续稀释液生成的浓度-反应曲线来计算IC50值。
原代支气管上皮细胞中的体外 RSV 病毒载量
在含15 mM氯化镁的LHC8培养基：RPMI-1640(50：50)中，使生长于96孔板中的正常人支气管上皮细胞(NHBEC)以0.001 MOI感染RSV A2 (A2毒株, HPA, Salisbury, UK)并于37℃孵育1小时以吸收。然后用PBS (3 × 200 μL)洗涤细胞，加入新鲜培养基(200 μL)并持续孵育4天。适当时，将细胞与化合物或DMSO一起预孵育2小时，并在洗出病毒后再次加入所述化合物和DMSO。
用4%甲醛的PBS溶液(50 μL)将细胞固定20 min，用洗涤缓冲液(3 × 200 μL；含0.5% BSA和0.05% Tween-20的PBS)洗涤并用封闭溶液(含5%炼乳的PBS)孵育1小时。然后用洗涤缓冲液(3 × 200 μL)洗涤细胞并与含抗-RSV(2F7)F-融合蛋白抗体(40 μL；小鼠单克隆, 批号798760, 目录号ab43812, Abcam)在5% BSA的PBS-tween溶液中于RT一起孵育1小时。洗涤后，将细胞与HRP缀合第二抗体(50 μL)在5% BSA的PBS-Tween溶液(批号00053170, 目录号P0447, Dako)中一起孵育，并随后加入TMB底物(50 μL；底物试剂包, 批号269472, 目录号DY999, R&D Systems, Inc.)。通过加入2N H2SO4 (50 µL)来终止反应并用酶标仪(Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific)以比色法(OD：450 nm，参考波长655 nm)测定产生的信号。
然后洗涤细胞并施加2.5%结晶紫溶液(50 μL；批号8656, 目录号PL7000, Pro-Lab Diagnostics)达30 min。用洗涤缓冲液洗涤后，向各孔中加入1% SDS的蒸馏水溶液(100 μL)并在振荡器上将板轻微振荡1小时，之后读取595 nm处的吸光度。通过将OD450-655除以OD595读数来针对细胞数校正测得的OD450-655读数。计算各孔的抑制百分比并由化合物的连续稀释液生成的浓度-反应曲线来计算IC50值。
试验化合物对细胞生存力的影响： MTT 测定
在两个方案下将分化的U937细胞与各试验化合物(在下述200 μL培养基中的终浓度为1 μg/mL 或10 μg/mL)一起预孵育：第一个为在5% FCS RPMI1640培养基中孵育4小时而第二个为在10% FCS RPMI1640培养基中孵育24 h。将上清液替换成新培养基(200 μL)并向各孔中加入MTT储藏液(10 μL, 5 mg/mL)。孵育1小时后去除培养基，向各孔加入DMSO (200 μL)并将板轻微震荡1小时，之后读取550 nm处的吸光度。相对于溶媒(0.5% DMSO)处理对各孔计算细胞生存力的丧失百分比。因此，与溶媒相比对于药物处理在细胞生存力上的明显增加记为负百分比。
来自 COPD 的痰巨噬细胞中的细胞因子产生
使患有COPD的患者使用超音波雾化器(Devilbiss, Carthage, MO)以潮汐呼吸5 min吸入3% (w/v)高渗盐水的雾化溶液。将此过程重复最多三次直到获得足够的痰。将痰样品均质化并使用涡旋混合器在0.02% v/v二硫苏糖醇(DTT)溶液中剧烈混合。用PBS (40 mL)重悬浮样品，接着以1500 rpm于4℃离心10 min以获得痰细胞沉淀。用PBS (40mL)将所述沉淀洗涤二次。然后用含20 U/mL青霉素、0.02 mg/mL链霉素和5 μg/mL两性霉素B的巨噬细胞无血清培养基(巨噬细胞-SFM, Life technologies, Paisley, UK；以在24孔板中达到2×106/孔)将痰细胞重悬浮并接种到高边界96-孔板上，接着于37℃和5% CO2下培养2小时以允许巨噬细胞黏附至板底部。用新鲜巨噬细胞-SFM (200 μL/孔)洗涤板上的细胞以去除中性粒细胞和其它污染细胞。将板上的黏附细胞(主要为痰巨噬细胞)用于进一步分析。痰诱导和分离是在Guys医院的Quintiles药物研究单位进行，以及伦理批准和书面的知情同意书由Quintiles取得。
适当时，向各孔中加入1 μL含所述浓度的试验化合物或参照物的溶液或者作为溶媒对照的1 μL DMSO (200 μL/培养基)并将细胞孵育2小时。用LPS溶液(50 μL, 终浓度：1 μg/mL)刺激细胞并于37℃和5% CO2下孵育4小时。然后收集上清液并保持在-80℃。将Millipore的luminex试剂盒用于测定四个分析物。在融化上清液后，将磁性抗体珠粒多重化并在96-孔板中与标准背景溶液或适当体积的样品一起于4℃振荡孵育过夜。在使用磁性板洗涤器用每孔200 μL由试剂盒提供的洗涤缓冲液洗涤两次后，将珠粒与试剂盒提供的25 μL生物素缀合抗体溶液一起于RT振荡孵育1小时。加入链霉素溶液，于RT振荡30 min。以每孔200uL洗涤缓冲液洗涤后，将珠粒重悬浮于鞘液(150 μL)中并立即分析。使用Xcel Fit软件，以4或5-参数方程使用各标准曲线计算上清液中各分析物的水平。通过相对于溶媒对照在各浓度下计算各细胞因子产生的抑制。使用XL-Fit (idbs, Guildford, UK)由浓度-抑制曲线测定IC50值。
来自 COPD 的原代支气管上皮细胞中的细胞因子产生
获自COPD患者的原代气道上皮细胞购自Asterand (Royston, UK)，并维持在支气管上皮细胞生长培养基中，所述培养基通过将LHC8 (Invitrogen) (500 mL)与LHC9 (Invitrogen) (500 mL)和3 μL的视黄酸溶液(5 mg/mL溶于纯DMSO)混合在一起来制备。通过抽吸去除培养基并向各孔中加入新鲜BEGM (200 μL)。适当时，加入1 μL所述浓度的试验化合物的溶液或1 μL的DMSO作为溶媒对照，并将细胞孵育2小时。用TNFα (50 μL；终浓度50 ng/mL)刺激细胞并随后于37℃和5% CO2孵育4小时。然后收集上清液并存放于-20℃。
使用R&D Systems的人IL-6和IL-8 Duoset® Elisa试剂盒通过ELISA测定IL-6和IL-8的水平。通过相比于溶媒对照，在各浓度下计算IL-6和IL-8产生的抑制。由使用XL-Fit (idbs, Guildford, UK)生成的浓度-反应曲线来测定50%抑制浓度(IC50)。
体内筛选：药效学和抗炎活性
小鼠中 LPS 诱导的中性粒细胞蓄积
在指定的时间(在2-8小时范围内)通过气管内途径对非禁食Balb/c小鼠给予溶媒或试验物质，之后通过施加LPS刺激来刺激炎症反应。在T = 0时，将小鼠放入暴露室中并暴露给LPS (7.0 mL, 0.5 mg/mL的PBS溶液)达30 min。在又8小时后，将小鼠麻醉，对其气管插管以及通过经由气管导管灌注并随后自其肺中抽取1.0 mL的PBS来提取BALF。使用Neubaur血球计测定BALF样品中全部和分类的白细胞计数。BALF样品的细胞离心涂片通过于RT以200 rpm离心5 min并使用DiffQuik染色系统(Dade Behring)染色来制备。使用油浸显微术对细胞计数。BAL中的中性粒细胞数目的数据显示为平均值±S.E.M.(平均值标准误差)。相对于溶媒治疗对各治疗计算中性粒细胞蓄积的抑制百分比。
香烟烟雾模型
使用用于小型动物的烟草烟雾吸入实验系统(Model SIS-CS；Sibata Scientific Technology, Tokyo, Japan)，将A/J小鼠(雄性，5周大)暴露给香烟烟雾(4%香烟烟雾，经空气稀释)达30 min/天，共11天。在最终的香烟烟雾暴露后，每天一次经鼻内给予试验物质(35 μL于50% DMSO/PBS中的溶液)达3天。在最后给药后12小时，将各动物麻醉，气管插管并收集支气管肺泡灌洗液(BALF)。肺泡巨噬细胞和中性粒细胞的数目使用抗小鼠MOMA2抗体(巨噬细胞)或抗小鼠7/4抗体(中性粒细胞)通过FACS分析(EPICS® ALTRA II, Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA, USA)测定。将BALF离心并收集上清液。使用Quentikine®小鼠KC ELISA试剂盒(R&D systems, Inc., Minneapolis, MN, USA)定量BALF中角质形成细胞化学引诱物(KC；CXCL1)的水平。
实施例 1- 化合物 (I) 的制备
用于制备本发明化合物 (I)的下列中间体先前已有描述并使用包含在下文引用的参考文献中的程序来制备(表 3)。
表 3：先前描述的中间体
中间体 C ： 4-((4- 氨基萘 -1- 基 ) 氧基 )-N- 苯基嘧啶 -2- 胺
向经氮气净化的中间体 B (50.0 g，184 mmol)和苯胺(42.0 mL，460 mmol) 在THF (200 mL)中的混合物的溶液中一次性加入pTSA (17.5 g，92.0 mmol)。将反应混合物加热至70℃达1.5小时，在此期间有沉淀形成。将混合物冷却至RT并以THF (200 mL)稀释。通过过滤收集沉淀，以THF (2 × 100mL)洗涤并随后悬浮于DCM (600 mL)和NaOH水溶液(2M, 200 mL)的非均相混合物中并剧烈搅拌1小时，在此期间悬浮固体溶解。进行分层并以DCM (200 mL)萃取水层。将DCM萃取液合并，干燥并真空蒸发。用乙醚(150 mL)研磨残留物并用乙醚(2 × 50 mL)洗涤所得固体，得到作为灰白色固体的中间体 C (26 g, 43%)；Rt 1.95 min (方法2)；m/z 329 (M+H)+ (ES+)。
化合物 (I) ： 1-(3-( 叔丁基 )-1-( 对甲苯基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(4-((2-( 苯基氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 萘 -1- 基 ) 脲
将Na2CO3 (3.84 g, 36 mmol)的水(42 mL)溶液和中间体 A (10.5 g, 45.7 mmol)在乙酸异丙酯(130 mL, 1.082 mol)中的非均相混合物于RT剧烈搅拌5 min并随后以氯甲酸苯酯(5.77 mL, 45.7 mmol)处理。将混合物的搅拌再继续4小时，之后进行分层。向中间体 C (10.0 g, 30.5 mmol)和三乙胺(423 μL, 3.05 mmol)在乙酸异丙酯(60 mL, 511 mmol)中的溶液中加入有机相。将反应混合物升温至48℃达1小时，然后以乙酸异丙酯(190 mL)稀释并冷却至RT达另外的18小时，在此期间有沉淀形成。通过过滤分离沉淀，以乙酸异丙酯洗涤并随后于40℃真空干燥，得到作为白色固体的标题化合物化合物 (1) (无水游离碱，多晶型A) (16.5 g, 92 %)；Rt 2.74 min (方法2)；m/z 584 (M+H)+(ES+)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：1.30 (9H, s), 2.41 (3H, s), 6.43 (1H, s), 6.58 (1H, d), 6.78 (1H, t), 6.97 (2H, t), 7.28 (2H, br m), 7.39 (2H, d), 7.40 (1H, d), 7.49 (2H, d), 7.56 (1H, m), 7.63 (1H, m), 7.82 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.77 (1H, s), 9.16 (1H, br s), 9.50 (1H, br s)。
实施例 2- 体外和体内筛选结果的概述
如使用上述方案所测定的本文所公开的化合物 (I)的体外特性，相较于结构上相关的参照化合物 N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺如下所示(表 4a-f)，所述参照化合物先前已描述为具有抗病毒活性的有效的抗炎剂(Ito, K.等, WO 2010/112936, PCT/GB2010/050575，2010年10月7日和Ito, K.等, WO 2010/067130, PCT/GB2009/051702，2010年6月17日)。
除了化合物 (I)对酶GSK3α的抑制活性这一明显例外(其远弱于参照化合物)之外，在激酶测定的范围内，本发明的化合物显示出与参照化合物非常类似的抑制特性(表 4a)。
表 4a ：化合物 (I)的p38 MAPK、c-Src、Syk和GSK3 α酶特性
亦将本发明的化合物 (I)与参照化合物对p38 MAPK、HCK、cSrc、Syk和GSK3α/β的激酶结合特性进行比较。化合物 (I)显示非常不同的表型，表现出对p38MAPK、HCK、cSrc和Syk激酶的极大的结合抑制，而对GSK3α无明显影响(表 4b)。
表 4b ：化合物 (I)与参照化合物的酶结合特性比较
在细胞测定中，本发明的化合物表现出与参照化合物相似的特性，所述细胞测定显示针对内毒素介导的TNFα和IL-8二者的释放的抗炎特性(表 4c)。在测定其对呼吸病毒复制(HRV诱导的ICAM1和CPE表达及RSV刺激的F-蛋白表达)以及病毒诱导的炎症(HRV引发的IL-8释放；表4d)的作用的细胞系统中，所述化合物的特性亦为相似的。
表 4c ：化合物 (I)对LPS诱导的TNFα和IL-8释放及PolyIC诱导的ICAM-表达的抑制
表 4d ：化合物(I)对HRV-16增殖(CPE)和炎症(ICAM-1的表达和IL-8释放)及对RSV增殖(F-蛋白表达)的影响
本发明的化合物在获自COPD患者的痰巨噬细胞和支气管上皮细胞的促炎细胞因子产生上表现出更高的功效，所述COPD患者对皮质类固醇氟替卡松丙酸酯非常不敏感(表 4e)。
表 4e ：化合物(I)和氟替卡松丙酸酯对获自COPD患者的痰巨噬细胞和支气管上皮细胞中促炎细胞因子释放的影响
然而有利的是，化合物 (I)在测量其对细胞生存力和细胞分裂(有丝分裂)的影响的测定系统中显示明显更低的活性，表明所述化合物可能具有比参照化合物更佳的治疗指数(表 4f)。
表 4f ：化合物 (I)对细胞生存力和细胞分裂的影响
发现以化合物 (I)治疗小鼠对LPS诱导的中性粒细胞蓄积产生剂量依赖性抑制，以及时程实验显示所述药物具有长的作用持续时间(表 5)。
表 5 ：使用化合物 (I)的治疗对小鼠中LPS诱导的气道中性粒细胞的作用
研究了小鼠香烟烟雾模型中使用化合物 (I)的治疗对BALF中巨噬细胞和中性粒细胞蓄积的结果(表 6a)。据报道用于此研究的香烟烟雾模型为皮质类固醇难治性系统(Medicherla S.等,J. Pharmacol. Exp. Ther., 2008, 324(3)：921-9.)，以及确认的是1.75 μg/小鼠(35 μL, bid, i.n.)的氟替卡松丙酸酯不会抑制中性粒细胞或巨噬细胞在气道中的蓄积，该剂量为对LPS诱导的中性粒细胞蓄积产生>80%抑制的相同剂量。
发现以化合物 (I)治疗小鼠对香烟烟雾诱导的BALF中巨噬细胞和中性粒细胞蓄积均产生剂量依赖性抑制。
表 6a ：使用化合物 (I)的治疗对小鼠中烟草烟雾的影响
以化合物 (I)治疗小鼠亦以剂量依赖性方式抑制BALF中香烟烟雾诱导的CXCL1 (KC)产生(表 6b)。
表 6b ：使用化合物 (I)的治疗对小鼠中在烟草烟雾后BALF中的CXCL1(KC)释放的影响。
概括地说，这些结果表明化合物 (I)具有与上文公开的参照化合物类似的抗炎特性，且有利地与优越的治疗指数相关。
实施例 3 ：作为固体晶体多晶型 B 的无水游离碱的化合物 (I) 的制备
将化合物(I) (398 g, 多晶型A)溶于丙酮(3.98 L)中并将所述溶液加热至50℃。然后加入NORIT A SUPRA (19.9 g，活性炭)和热碱处理的硅藻土(3.98 g；过滤剂)并将混合物加热至回流(56℃) 15 min。将混合物过滤并用丙酮(100 mL)洗涤所得固体。将组合的滤液和洗涤丙酮升温至回流(56℃)，并经由于56℃大气压下的蒸馏去除900 mL的溶剂。将混合物冷却至50℃并随后于1小时的时间内加入水(398 mL)，同时将温度维持在50℃。在50℃再历经30 min后，于6 h内将所述非均相混合物冷却至20℃并随后于20℃搅拌10小时。将所得产物过滤并以丙酮(318 mL)洗涤滤饼。将产物于45℃真空干燥20小时，得到作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I) (240.9 g；60.5%产率)。
可任选调整上述方法以利于使用引晶技术结晶。
实施例 3a ：含减少的残留溶剂的作为固体晶体多晶型 B 的无水游离碱的化合物 (I) 的制备
任选地，可将依照上述程序(实施例 3)或类似方法制备的作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)如下用水重新制浆以降低残留溶剂：
将作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I) (230 g, 如依照实施例3制备)悬浮于去离子水(2.30 L)中并于20℃搅拌4小时。将混合物过滤并以去离子水(2 × 115 mL)洗涤产物，并随后于45℃真空干燥，得到含减少的残留溶剂的作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I) (227 g, 98.7%)。
实施例 4 ：作为固体晶体多晶型 B 的无水游离碱的化合物 (I) 的微粉化
作为无水游离碱的化合物(I)的微粉化晶体多晶型B使用喷磨机微粉化装置(1.5巴，使用具有1.5巴喷射器压力的手动进料器) (由Hosokawa Alpine制造)制备。使用激光衍射(Malvern Mastersizer 2000S仪器)测定粒度分布。可使用D10、D50和D90值表示粒度分布。将粒度分布的D50中值定义为把所述分布分成两半的以微米计的粒度。将来自激光衍射的测定值更精确地描述为体积分布，并因此将使用此程序获得的D50值更有意义地称为Dv50值(体积分布的中值)。本文所用的Dv值是指使用激光衍射测定的粒度分布。类似地，用于激光衍射情况下的D10和D90值，是用来表示平均的Dv10和Dv90值并分别是指10%的分布位于所述D10值以下和90%的分布位于所述D90值以下的粒度。作为无水游离碱的化合物(I)的微粉化晶体多晶型B具有下列粒度分布：0.850 μm 的D10；1.941 μm的D50和4.563 μm的D90。
实施例 5 ：作为固体晶体多晶型 A 和 B 的无水游离碱的化合物 (I) 的 XRPD 分析
使用一般程序中所述的方法进行作为固体晶体多晶型A和B的无水游离碱的化合物(I)的XRPD分析(依照实施例4的程序将多晶型B微粉化)。所得衍射图分别如图 1和2所示。两个XRPD图均在无卤素存在的情况下显示衍射峰，从而表明两种物质均为晶体。峰及其强度列于下文(表 7a和表 7b)。
表 7a ：作为固体晶体A型的无水游离碱的化合物(I)的特征性XRPD峰及其强度
表 7b ：微粉化后作为固体晶体B型的无水游离碱的化合物(I)的特征性XRPD峰
实施例 6 ：作为固体晶体多晶型 A 和 B 的无水游离碱的化合物 (I) 的熔点确定
作为固体晶体多晶型A和B (后者为微粉化后的)的无水游离碱的化合物(I)的熔点如在一般程序中所述使用差示扫描量热法(DSC)获得。多晶型A在191.6℃熔化而多晶型B在214.0℃熔化。从DSC数据计算得到，B型具有高于A型的熔化热。鉴于B型亦具有高于A型的熔点，这表明多晶型A和B为单变相关的，意味着在所有温度下，较高熔点的多晶型B应比较低熔点的多晶型A更稳定。因此，可预期的是多晶型B在热力学上比多晶型A更稳定。
实施例 7 ：微粉化后作为固体晶体多晶型 B 的无水游离碱的化合物 (I) 的热分析
使用如在一般程序中所述的TGA、DVS、XRPD分析、IR光谱和DSC进行作为晶体多晶型B (微粉化)的无水游离碱的化合物(I)的热分析。适当时，将处于环境温度和相对湿度的样品(参照样品/“0天”)与储存于各种温度和相对湿度的样品(比较样品)进行比较。
热重量分析：将参照样品(t = 0)和在分析前暴露给不同储存条件的比较样品，以20℃/min的速率从RT加热至300℃。参照样品(t = 0)的TGA曲线如图 3所示以及所有样品的结果在下文中概述(表 7)。如从图 3可以看出，在RT-180℃的温度范围内观察到0.6%的失重，这是因溶剂蒸发所致。在180℃以上发生的失重是因产品的蒸发和分解所致。将此失重特征与表 7中比较样品的失重特征进行比较，未观察到显著差异。
动态蒸汽吸附：微粉化参照样品的DVS等温线图如图 4所示以及微粉化参照样品的DVS质量变化图如图 5所示。在初始的干燥步骤期间，未记录失重并且所述产品显示无吸湿行为。根据大气湿度，所述产品吸收高达0.4%水分。发现所述产品在试验期间完全干透并保持在相同的晶体固体状态(B型)，如由IR光谱和XRPD图在DVS分析前后基本上相同所证明。
XRPD 分析和 IR 光谱：参照样品(t = 0)的XPRD衍射图如图 2所示以及IR轨迹如图 6所示。将所述衍射图和IR轨迹与比较样品(暴露给不同的储存条件)的衍射图和IR轨迹进行比较，结果在表 7中概述。对于所有样品而言所述衍射图和IR轨迹均为相同的。
差示扫描量热法：将参照样品(t = 0)和先前暴露于不同储存条件的比较样品以10℃/min的速率从25℃加热至300℃。参照样品的DSC曲线如图 7所示以及所有样品的结果在下文中概述(表 8)。从图 7显而易见的是，所述参照样品在214.0℃分解熔化。
表 8 ：微粉化后作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)的热分析
概括地说，显然作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)具有良好的物理稳定性。
实施例 8 ：微粉化后作为固体晶体多晶型 B 的无水游离碱的化合物(I)的 HPLC 分析
微粉化后作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)的化学稳定性，通过将维持在环境温度和相对湿度的样品(参照样品)与储存在上文所述的各种温度和相对湿度的样品(比较样品，表 8)进行比较来确定。然后使用一般程序中所述的方法通过HPLC并通过目测来分析参照样品和比较样品。来自此研究的结果(在表 9中概述的数据)显示虽然观察到对光的某种程度的敏感性，但制备成固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)为化学上稳定的。
表 9 ：微粉化后作为固体晶体多晶型B的无水游离碱的化合物(I)的化学稳定性
实施例 9- 药物制剂的制备
本发明的示例性药物制剂可由0.4%重量的化合物(I) (作为固体晶体多晶型B的无水游离碱)、98.6%重量的乳糖一水合物(吸入等级)和1.0%重量硬脂酸镁组成，其中所有组分的%重量均基于干燥药物制剂的重量。
除非本文另有需要，否则本说明书和随附权利要求各处的用词‘包括’及诸如‘包含’和‘包含的’等变化应理解为意指包括所述的整数、步骤、整数的组群或步骤的组群，但不排除任何其它整数、步骤、整数的组群或步骤的组群。
本文中所引用的所有的专利和专利申请均通过引用以其整体结合。

Claims (16)

1. 一种式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，包括其所有的立体异构体和互变异构体。
2. 依照权利要求1的化合物，其作为游离碱。
3. 依照权利要求2的化合物，其作为固体晶体形式的无水游离碱。
4. 依照权利要求3的化合物，其中所述作为无水游离碱的式(I)化合物呈具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图的固体晶体形式(A型)。
5. 依照权利要求3的化合物，其中所述作为无水游离碱的式(I)化合物呈具有以下X-射线粉末衍射图的固体晶体形式，所述衍射图包含选自(± 0.2) 10.3、15.2、17.5、23.1、24.6、26.7和27.4度2-θ的一、二、三、四、五、六或七个峰。
6. 依照权利要求3的化合物，其中所述作为无水游离碱的式(I)化合物呈具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图的固体晶体形式(B型)。
7. 依照权利要求3的化合物，其中所述作为无水游离碱的式(I)化合物呈具有以下X-射线粉末衍射图的固体晶体形式，所述衍射图包含选自(± 0.2) 3.9、6.1、11.8、14.3、16.7、18.3、18.7和28.9度2-θ的一、二、三、四、五、六、七或全部八个峰。
8. 一种药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体组合的依照权利要求1-7中任一项的化合物。
9. 依照权利要求1-7中任一项的式(I)化合物，其用作药剂。
10. 依照权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或依照权利要求8的药物组合物，其用于治疗或预防患者中慢性呼吸道疾病，例如COPD (包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、小儿哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化的恶化。
11. 依照权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或依照权利要求8的药物组合物，其用于治疗或预防选自以下的病况：COPD (包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、小儿哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、变应性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、变应性结膜炎、结膜炎、变应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎、继发于类风湿性关节炎或骨关节炎的发炎关节、类风湿性关节炎、胰腺炎、恶质病、抑制肿瘤生长和转移，所述肿瘤包括非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑素瘤。
12. 依照权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或依照权利要求8的药物组合物用于制备药剂的用途，所述药剂用于治疗或预防选自以下的病况：COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、小儿哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、变应性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、肺动脉高压、变应性结膜炎、结膜炎、变应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎、继发于类风湿性关节炎或骨关节炎的发炎关节、类风湿性关节炎、胰腺炎、恶质病、抑制肿瘤生长和转移，所述肿瘤包括非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑素瘤。
13. 一种治疗选自以下的病况或抑制肿瘤生长和转移的方法：COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、小儿哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、变应性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、变应性结膜炎、结膜炎、变应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎、继发于类风湿性关节炎或骨关节炎的发炎关节、类风湿性关节炎、胰腺炎、恶质病，所述肿瘤包括非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑素瘤，所述方法包括向受试者给予有效量的依照权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或依照权利要求8的药物组合物。
14. 依照权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或依照权利要求8的药物组合物，其用于在患有诸如充血性心力衰竭、糖尿病、癌症等慢性病况的患者中或者在免疫抑制患者例如器官移植后的免疫抑制患者中治疗或预防呼吸道病毒感染。
15. 依照权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或依照权利要求8的药物组合物，其与诸如扎那米韦或奥塞米韦(例如磷酸奥塞米韦)等抗病毒疗法组合用于治疗或预防患有诸如充血性心力衰竭、糖尿病、癌症等慢性病况的患者或免疫抑制患者例如器官移植后的免疫抑制患者中的呼吸道病毒感染。
16. 一种组合产品，其包含：
(A)依照权利要求1-7中任一项的式(I)化合物；和
(B)另一种治疗剂；
其中组分(A)和(B)各自与药学上可接受的稀释剂或载体混合而配制；
其中所述组合产品可以是单个药物制剂或多部件试剂盒。
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