CN101723904B - 4-氰基二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体公布了通式I所示的4-氰基二芳基嘧啶类衍生物(CN-DAPYs)及其制备方法和用途。本方明化合物还包括其药用盐,其立体化学异构体,其水合物和溶剂化物,其多晶和共晶,其同样生物功能的前体和衍生物。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域,具体涉及一种4-氰基二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
艾滋病(AIDS)即获得性免疫缺陷综合症(Acquired immune deficiency syndrome)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)所导致的流行性传染病。
逆转录酶(Reverse transcriptase,RT)在HIV从mRNA逆转录成DNA的过程中起了决定性作用,因此成为抗艾滋病药物设计的重要靶点之一。
在现有的抗HIV药物研究中,非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)因其高效低毒等优点而成为各国药物化学家关注的热点之一。目前,经美国FDA批准上市的抗HIV逆转录酶抑制剂有四种:奈维拉平(Nevirapine)、德拉韦定(Delavirdine)、依非韦伦(Efavirenz), Etravirine(TMC-125),另外α-APA089439、HBY097,TMC278等正在进行临床研究。
发明内容
本发明的目的在于提出一种逆转录酶抑制剂4-氰基二芳基嘧啶类(CN-DAPYs)衍生物。
本发明另一目的在于提出上述化合物的制备方法。
本发明再一目的是提出上述化合物的应用。
二芳基嘧啶类衍生物(DAPYs)是近几年来发现的一类具有较高抗HIV活性的NNRTIs,经过一系列的结构改造,已经发展了一系列具有较好前景的化合物。本发明采用计算机辅助药物分子设计的手段模拟了该类抑制剂与HIV-1RT的作用方式及构效关系,以此指导进一步的结构改造。在嘧啶环4-位的α位引入氰基取代,以期加强抑制剂和周围氨基酸残基Tyr188,Tyr181之间的π~π堆积作用;同时在嘧啶环的C5-位,C6-位引入取代基,以加强和氰基的协同作用,干扰氨基酸残基Asp的催化作用;设计合成了一系列氰基二芳基嘧啶类(CN-DAPYs)衍生物,并对其进行了生物活性测试,结果显示大部分化合物具有较强的抗HIV-1病毒作用,较高的选择性指数,而且部分化合物显示了一定的抗HIV-2ROD毒株作用。
本发明根据计算机辅助药物分子设计的分析结果,设计并合成了一系列全新结构的4-氰基二芳基嘧啶类(CN-DAPYs)衍生物。
本发明提供的上述化合物具有如下的结构通式:
其中,R1和R2分别选自氢,羟基,卤素,被取代的C1-4烷基,被取代的C2-6烯基,被取代的C2-6炔基,C1-6烷氧基,氰基,硝基,氨基,-NH(OH)-,或-N(R4)p-。
R3选自氢,羟基,卤素,被氰基或-C(=O)R5取代的C1-6烷基,C3-7环烷基,被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6烯基,被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6炔基,C1-6烷氧基,C1-6烷氧羰基,羧基,氰基,硝基,氨基,-NR5-,多卤代甲基,多卤代甲氧基,多卤代甲硫基,-S(=O)pR5,-NH-S(=O)pR5,-C(=O)R5,-NHC(=O)H,-C(=O)NHNH2,-NHC(=O)R5,或-C(=NH)R5。
Ar选自芳基,取代芳基,萘基,取代萘基,蒽基,取代蒽基,菲基,取代菲基,吡咯基,取代吡咯基,吡唑基,取代吡唑基,咪唑基,取代咪唑基,三唑基,取代三唑基,四唑基,取代四唑基,苯并咪唑基,取代苯并咪唑基,苯并三唑基,取代苯并三唑基,呋喃基,取代呋喃基,恶唑基,取代恶唑基,异恶唑基,取代异恶唑基,苯并恶唑基,取代苯并恶唑基,噻吩基,取代噻吩基,噻唑基,取代噻唑基,苯并噻唑基,取代苯并噻唑基,吡啶基,取代吡啶基,喹啉基,取代喹啉基,异喹啉基,取代异喹啉基,吖啶基,取代吖啶基,哒嗪基,取代哒嗪基,嘧啶基,取代嘧啶基,吡嗪基,取代吡嗪基,三嗪基,嘌呤基,取代嘌呤基,其它五元或六元芳杂环基,苯并五元或苯并六元芳杂环基,取代苯并五元或取代苯并六元芳杂环基,C1-6烷氧羰基,芳氧羰基,或取代芳氧羰基。
X选自-NR4-,-NH-NH-,-N=N-,-O-,-C(=O)-,C1-4烷二基,-CH(OH)-,-S-,-S(=O)p-,-X1-C1-4烷二基-或-C1-4烷二基-X1-,或-CH(CN)-。
X1为-NR4-,-NH-NH-,-N=N-,-O-,-C(=O)-,-CH(OH)-,-S(=O)p-。
R4选自氢,芳基,甲酰基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基,C1-6烷氧羰基,被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基,被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基或C1-6烷氧羰基。
R5为C1-4烷基,氨基,单一或二(C1-4烷基)氨基或多卤代C1-4烷基。
m为0-5的整数,n为0-6的整数。
P为1或2。
该类化合物的制备方法如下:
在惰性气体保护下,以4-氯嘧啶衍生物为反应物,与相应的取代苯乙腈在碱(氨基锂(钠),氢化钠,正丁基锂,二异丁基胺基锂,叔丁醇钾)作用下反应获得本发明产物,其反应通式如下所示:
其中:
具体操作步骤如下:在惰性气体的保护下,将取代芳基乙腈加入到干燥非质子溶剂中,搅拌使之溶解,然后加入4-氯嘧啶衍生物,搅拌使之溶解,加入碱(氨基锂(钠),氢化钠,正丁基锂,二异丁基胺基锂,或叔丁醇钾),于20-35℃,搅拌反应24~36h。TLC显示反应结束后,反应液倾倒入冷水中,乙酸乙酯萃取,干燥。减压蒸除溶剂,得到粗品。乙酸乙酯重结晶得纯品。其中:
(1)4-氯嘧啶衍生物与取代芳基乙腈的摩尔比是1∶1.1~1∶1.5。碱(氨基锂(钠),氢化钠,正丁基锂,二异丁基胺基锂,叔丁醇钾)过量,约为取代芳基乙腈的1.8-2.3倍左右。
(2)所用溶剂为四氢呋喃(THF),2-甲基四氢呋喃,乙醚,甲基叔丁基醚(MTBE)。1mmol 4-氯嘧啶衍生物需加入溶剂5~8mL。
(3)惰性气体为氮气、氩气或氦气等。
本类化合物类可做成盐酸盐,硫酸盐,酒石酸盐,柠檬酸盐,富马酸盐,或苹果酸盐以及药学上可以接受的前体药物和衍生物进行使用。
本发明的化合物是一种合成简单的全新抗HIV病毒试剂,可以作为抗HIV的药物候选物。细胞水平的生物活性测试表明:
(1)该类化合物普遍具有良好的抗HIV-1病毒活性,其中部分化合物不仅显示出纳摩尔级别的生物活性,而且显示出较高的选择性指数。
(2)在所合成的化合物中,部分化合物显示出较好的抗HIV-2病毒作用。
本发明化合物结构新颖,具有较好的抗HIV生物活性,细胞毒性较小;化合物制备方法简单,可以进一步开发为抗AIDS药物;本类化合物还具有潜在的抗丙肝病毒的活性,有关这方面的研究在进行中。
具体实施方式
通过下述实施实例将有助于理解本发明,但是不能限制本发明的内容。
实施例1:4-氰基二芳基嘧啶类(CN-DAPYs)衍生物的合成
在惰性气体保护下,将苯乙腈(2.4mmol)加入到20mL无水非质子溶剂中,搅拌使之溶解,然后加入2-(4-氰基苯胺基)-4-氯-5-甲基嘧啶(2mmol),搅拌10min使之溶解,加入碱(氨基锂(钠),氢化钠,正丁基锂,二异丁基胺基锂,叔丁醇钾)(0.0048mol),室温搅拌反应24h。TLC显示反应结束,反应液倾倒入60mL冷水中,反应液倾倒入冷水中,乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机层,无水硫酸镁干燥。过滤,减压蒸除溶剂,得到粗品。乙酸乙酯重结晶得纯品。
粉红色粉状固体,收率69.1%;熔点:187.8-189.8℃;1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.93(s,1H,CH),6.99(d,1H,J=5.2Hz,H5),7.37-7.49(m,5H,Ar`H),7.69(d,2H,J=8.8Hz,ArH2,6),7.95(d,2H,J=8.8Hz,ArH3,5),8.57(d,1H,J=5.2Hz,H6),10.34(s,1H,NH).13CNMR(DMSO-d6)δ(ppm)43.7,103.4,111.9,119.1(2C),119.4,119.9,128.6(2C),129.1,129.8(2C),133.4(2C),133.5,134.7,144.9,159.8,160.4,165.1.MS(ESI)m/z 312(M++1).
以不同的4-氯嘧啶衍生物与不同的取代芳基乙腈为原料,以上述方法分别制得目标化合物,部分结果如下:
黄色粉状固体,收率73.1%;熔点:223.5-224.2℃;1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.28(s,3H,CH3),5.87(s,1H,CH),6.96(d,1H,J=4.8Hz,H5),7.24(d,2H,J=8.0Hz,Ar`H3,5),7.36(d,2H,J=8.0Hz,Ar`H2,6),7.70(d,2H,J=8.8Hz,ArH2,6),7.98(d,2H,J=8.8Hz,ArH3,5),8.56(d,1H,J=4.8Hz,H6),10.36(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)21.1,43.3,103.4,111.8,119.1(2C),119.5,119.9,128.4(2C),130.3(2C),131.8,133.4(2C),138.6,144.9,159.8,160.3,165.3.MS(ESI)m/z 326(M++1).
浅绿色晶体,收率76.2%;熔点:206.7-207.5℃;1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.31(s,3H,CH3),6.02(s,1H,CH),6.88(d,1H,J=4.8Hz,H5),7.29-7.42(m,4H,Ar`H),7.66(d,2H,J=8.8Hz,ArH2,6),7.91(d,2H,J=8.8Hz,ArH3,5),8.57(d,1H,J=4.8Hz,H6),10.36(s,1H,NH). 13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)19.6,41.7,103.3,111.8,119.0(2C),119.3,119.9,127.3,129.3,129.6,131.6,132.8,133.3(2C),136.9,144.9,159.8,160.3,164.7.MS(ESI)m/z 326(M++1).
黄色粉状固体,收率67.4%;熔点:200.8-201.2℃;1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.41(s,3H,CH3),5.88(s,1H,CH),6.93(s,1H,CH),7.39-7.52(m,5H,Ar`H),7.70(d,2H,J=8.8Hz,ArH2,6),7.99(d,2H,J=8.8Hz,ArH3,5),10.31(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)23.7,43.1,102.6,110.7,118.4(2C),118.9,119.5,128.0(2C),128.5,129.2(2C),132.9(2C),134.3,144.6,159.1,164.1,169.7.MS(ESI)m/z 326(M++1).
白色粉状固体,收率64.9%;熔点:162.4-163.1℃;1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.29(s,3H,CH3),2.39(s,3H,CH3),5.81(s,1H,CH),6.88(s,1H,CH),7.25(d,2H,J=8.0Hz,Ar`H3,5),7.37(d,2H,J=8.0Hz,Ar`H2,6),7.70(d,2H,J=8.8Hz,ArH2,6),8.00(d,2H,J=8.8Hz,ArH3,5),10.31(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)21.1,24.2,43.3,103.1,111.1,118.9(2C),119.6,119.9,128.4(2C),130.3(2C),131.9,133.4(2C),138.5,145.2,159.6,164.9,170.2.MS(ESI)m/z 340(M++1).
白色粉状固体,收率64.7%;熔点:156.3-157.1℃;1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.32(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),5.82(s,1H,CH),6.91(s,1H,CH),7.19-7.34(m,4H,Ar`H),7.70(d,2H,J=8.8Hz,ArH2,6),7.99(d,2H,J=8.8Hz,ArH3,5),10.32(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)21.5,24.3,43.5,103.1,111.2,118.9(2C),119.5,125.7,128.9(2C),129.7(2C),133.4(2C),134.8,139.1,145.2,159.6,164.7,170.2.MS(ESI)m/z340(M++1).
白色粉状固体,收率56.0%;熔点:172.4-173.0℃;1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.32(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),5.97(s,1H,CH),6.82(s,1H,CH),7.29-7.46(m,4H,Ar`H),7.65(d,2H,J=8.8Hz,ArH2,6),7.91(d,2H,J=8.8Hz,ArH3,5),10.31(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)19.6,24.2,41.5,103.1,111.2,118.9(2C),119.4,119.9,127.3,129.2,129.5,131.6,132.9,133.3(2C),136.8,145.1,159.6,164.3,170.2.MS(ESI)m/z 340(M++1).
白色粉状固体,收率29.2%;熔点:201.2-201.4℃;1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.42(s,3H,CH3),5.94(s,1H,CH),6.93(s,1H,CH),7.51-7.57(m,4H,Ar`H),7.71(d,2H,J=8.8Hz,ArH2,6),7.97(d,2H,J=8.8Hz,ArH3,5),10.34(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)23.7,42.3,102.7,110.7,118.4(2C),118.7,119.4,129.3(2C),129.9(2C),132.9(2C),133.3,133.4,144.6,159.1,163.8,169.9.MS(ESI)m/z 360(M++1).
白色粉状固体,收率43.0%;熔点:207.6-208.3℃;1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.41(s,3H,CH3),5.92(s,1H,CH),6.93(s,1H,CH),7.45(d,2H,J=8.0Hz,Ar`H2,6),7.67-.71(m,2H,ArH2,6+Ar`H3,5),7.96(d,2H,J=8.8Hz,ArH3,5),10.33(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)24.3,42.9,103.2,111.2,118.9(2C),119.1,112.0,122.4,130.8(2C),132.7(2C),133.4(2C),134.2,145.1,159.6,164.1,170.4.MS(ESI)m/z 404(M++1).
白色粉状固体,收率56.7%;熔点:214.6-214.9℃;1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.09(s,3H,CH3),2.27(s,3H,CH3),5.98(s,1H,CH),7.22(d,2H,J=8.0Hz,Ar`H3,5),7.31(d,2H,J= 8.0Hz,Ar`H2,6),7.67(d,2H,J=8.8Hz,ArH2,6),8.02(d,2H,J=8.8Hz,ArH3,5),8.39(s,1H,H6),10.26(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)14.3,21.1,41.3,102.8,118.7(2C),119.7,120.0,120.2,128.5(2C),130.4(2C),131.0,133.4(2C),138.5,145.4,158.3,160.7,162.5.MS(ESI)m/z 340(M++1).
白色粉状固体,收率76.6%;熔点:183.2-185.3℃;1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.11(s,3H,CH3),2.28(s,3H,CH3),5.99(s,1H,CH),7.17-7.33(m,4H,Ar`H),7.67(d,2H,J=8.8Hz,ArH2,6),8.00(d,2H,J=8.8Hz,ArH3,5),8.40(s,1H,H6),10.26(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)14.4,21.4,41.6,102.8,118.7(2C),119.6,120.0,120.3,125.7,129.0,129.7(2C),133.4(2C),133.9,139.2,145.4,158.3,160.8,162.3.MS(ESI)m/z340(M++1).
白色粉状固体,收率57.0%;熔点:241.9-242.3℃;1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.03(s,3H,CH3),2.32(s,3H,CH3),6.09(s,1H,CH),7.18-7.32(m,4H,Ar`H),7.59(d,2H,J=8.8Hz,ArH2,6),7.88(d,2H,J=8.8Hz,ArH3,5),8.42(s,1H,H6),10.26(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)14.2,19.5,39.7,102.7,118.6(2C),120.0,120.6,127.3,128.7,129.2,131.5,132.2,133.3(2C),136.8,145.3,158.2,160.7,162.1.MS(ESI)m/z 340(M++1).
白色粉状固体,收率64.8%;熔点:215.4-216.3℃;1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.13(s,3H,CH3),6.10(s,1H,CH),7.46(d,2H,J=8.8Hz,Ar`H2,6),7.51(d,2H,J=8.8Hz,Ar`H3,5),7.66(d,2H,J=8.8Hz,ArH2,6),7.96(d,2H,J=8.8Hz,ArH3,5),8.42(s,1H,H6),10.28(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)14.3,40.9,102.9,118.7(2C),119.2,120.0,120.4,129.9(2C),130.6(2C),132.9,133.4(2C),133.9,145.3,158.3,160.9,161.9.MS(ESI)m/z360 (M++1).
白色粉状固体,收率72.4%;熔点:206.3-207.6℃;1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.13(s,3H,CH3),6.09(s,1H,CH),7.40(d,2H,J=8.8Hz,Ar`H2,6),7.64-7.67(m,4H,ArH2,6+Ar`H3,5),7.94(d,2H,J=8.8Hz,ArH3,5),8.42(s,1H,H6),10.28(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)14.3,40.9,102.9,118.6(2C),119.1,120.0,120.4,122.5,130.9(2C),132.8(2C),133.4(2C),133.5,145.3,158.3,160.9,161.8.MS(ESI)m/z 404(M++1).
黄色晶体,收率60.8%;熔点:191.7-193.2℃;1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.09(s,3H,CH3),3.73(s,3H,CH3O),5.96(s,1H,CH),6.98(d,2H,J=8.8Hz,Ar`H3,5),7.35(d,2H,J=8.8Hz,Ar`H2,6),7.68(d,2H,J=8.8Hz,ArH2,6),8.03(d,2H,J=8.8Hz,ArH3,5),8.38(s,1H,H6),10.27(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)14.3,40.9,55.7,102.8,115.2(2C),118.7(2C),119.8,120.0,120.1,125.8,129.9(2C),133.4(2C),145.4,158.4,159.8,160.7,162.6.MS(ESI)m/z 356(M++1).
实例2抗HIV生物活性测试
体外细胞水平的抗HIV病毒活性由比利时Katholleke大学的Rega药物研究所测定,主要包括:对HIV感染的MT-4细胞的抑制活性及细胞毒性两方面。方法描述如下:使化合物在HIV感染的MT-4细胞中,于感染HIV不同时间,用MTT法测定药物对HIV诱变的细胞病变的保护作用,计算使50%的细胞免于HIV诱导的细胞病变所需的浓度半数有效浓度IC50,毒性测定与抗HIV活性实验平行进行,也是在MT-4细胞培养中,用MTT法测定使50%的未感染细胞发生细胞病变的浓度(CC50),并计算选择性指数SI=CC50/IC50。
材料与方法:
各化合物的抗HIV活性由药物对HIV在细胞中引起的细胞病变的抑制作用效率来监控。采用MT-4细胞进行细胞培养。采用的病毒株有:HIV-1病毒株IIIB及HIV-2病毒株 ROD。
具体操作如下:将化合物用DMSO或水溶解后用磷酸盐缓冲食盐水溶液稀释,将3×105MT-4细胞用100μL各化合物不同浓度此溶液在37℃预培养1h,然后向该化合物中加入100μL适当的病毒稀释液,将细胞于37℃培养1h。洗涤三次后,将细胞再次分别悬浮于含有或不含有化合物的培养介质中。接着将细胞在5%CO2氛围中,于37℃下再培养7天,并于感染后第三天用含有或不含有化合物的培养介质替换补充培养液。每种培养液条件都重复操作两次。对病毒的细胞病变作用每天都用反向光学显微镜监控。典型来讲,本实验中所用的病毒稀释液常常会在病毒感染后第五天导致细胞病变。药物抑制浓度以药物对病毒细胞病变作用产生50%抑制作用而同时对细胞无直接毒性的浓度(CC50)表示。需要强调的是,当化合物水溶性较差,需要用DMSO才能溶解时,DMSO比浓度相对于水来讲,一般低于10%,(DMSO在MT-4细胞培养介质中最终浓度小于2%)。因为DMSO能影响测试化合物的抗病毒活性,对含有相同浓度DMSO溶液抗病毒活性对比空白实验也应该平行进行。另外,DMSO最终浓度(1/1000)远远低于影响HIV-1在T细胞中复制所需的浓度。
本发明用nevirapine,delavirdine和efavirenz作对照品,部分目标化合物对HIV的抑制活性结果见表1。
Table1.Anti-HIV Activity and Cytotoxicity of Compounds 1-32in MT-4 Cells
aEC50:使50%的正常细胞免于HIV-1诱导的细胞病变所需的浓度。bCC50:使50%的未感染细胞发生细胞病变的浓度。cSI:选择性指数SI=CC50/EC50。
实验结果表明,化学结构通式中所包含的化合物普遍具有较强的抗HIV-1病毒活性,较小的细胞毒性和较高的选择性指数。
本发明不限于上述实例。
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Ji L. et al.Synthesis and Anti-HIV-1 Activity Evaluation of 5-Alkyl-2-alkylthio-6-(arylcarbonyl or α-cyanoarylmethyl)-3,4-dihydropyrimidin-4(3H)-ones as Novel Non-nucleoside HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitors.《J. Med. Chem.》.2007,第50卷1778-1786. * |
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