CN101265237A - 二芳基三嗪类衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体为通式I所示的一系列二芳基三嗪类衍生物的制备方法和应用。药理实验结果表明，该化合物不仅具有显著的抗HIV－1病毒活性，而且对HIV－2ROD病毒株显示出较好的抑制作用。因此，该化合物可用于制备治疗艾滋病等相关药物。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及一种二芳基三嗪类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
艾滋病(AIDS)即获得性免疫缺陷综合症(Acquired immune deficiency syndrome)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)所导致的流行性传染病。逆转录酶(Reverse transcriptase，RT)在HIV从mRNA逆转录成DNA的过程中起了决定性作用，因此成为抗艾滋病药物设计的重要靶点之一。在现有的抗HIV药物研究中，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)因其高效低毒等优点而成为抗组合疗法的主要成分之一。目前，经美国FDA批准上市的抗HIV逆转录酶抑制剂有四种：奈维拉平(Nevirapine)、德拉韦定(Delavirdine)、依非韦伦(Efavirenz)，依去韦伦(Etravirine)另外α-APA089439、HBY097等正在进行临床研究。经典的NNRTIs只作用于HIV-1病毒，而对HIV-2病毒无效。
发明内容
本发明的目的在于提出一种具有良好抗HIV病毒生物活性的逆转录酶抑制剂二芳基三嗪类衍生物。
本发明另一目的在于提出上述化合物的制备方法。
本发明再一目的是提出上述化合物的应用。
二芳基三嗪(DATA)类衍生物是近几年来发现的一类具有较高抗HIV活性的NNRTIs，经过对先导物优化，已经开发出具有较好前景的化合物。本发明采用计算机辅助药物分子设计模拟了该类抑制剂与HIV-1 RT的作用方式，结合已有的构效关系指导进一步的结构改造。在三嗪环的C6-位引入萘环或取代萘环，以此加强抑制剂和周围氨基酸残基Tyr188，Tyr181，Trp229，Tyr318之间的π～π堆积作用；同时在三嗪环的C4-位引入取代基，以加强和萘环的协同作用，干扰氨基酸残基Asp的催化作用，据此设计合成了一系列二芳基三嗪类衍生物，并对其进行了生物活性测试，结果表明大部分化合物具有较强的抗HIV-1病毒作用，较高的选择性指数，另外，部分化合物显示了一定的抗HIV-2ROD作用。
本发明提供的上述二芳基三嗪类衍生物具有如下的结构通式：
其中，R1选自氢，羟基，卤素，C1-4胺基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，氰基，硝基，氨基或N3，-NH(OH)。
R2和R3选自氢，羟基，卤素，C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，-NR4-，多卤代甲基，多卤代甲氧基或多卤代甲硫基。
X和Y分别独立地选自-NR5-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，C1-4烷二基，-CH(OH)-，-S-或-CH(CN)-.
R4选自氢，芳基，甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基或C1-6烷氧基。
R5选自氢，芳基，甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基或C1-6烷氧基。
该类化合物的制备方法如下：
以4-(4，6-二氯-1，3，5三嗪)胺基苯腈为起始反应物，与相应的取代萘酚在NaH作用下反应得4-[4-氯-6-(取代萘氧基、萘硫基或萘胺基)1，3，5三嗪]胺基苯腈类化合物，最后被小分子胺，氨气或叠氮化钠等亲核取代得到目标化合物。
本发明产物，其反应通式如下所示：
其中：4-(4，6-二氯-1，3，5三嗪)胺基苯腈制备可参见专利WO 9950256。
具体操作步骤如下：在惰性气体的保护下，将取代萘酚加入到干燥非质子溶剂中，搅拌使之溶解，然后加入4-(4，6-二氯-1，3，5三嗪)胺基苯腈，搅拌使之溶解，加入60％NaH，于40～70℃，搅拌反应8～12h。TLC显示反应结束后，倒入冷水中，过滤析出的固体，烘干。用乙醇或异丙醇重结晶，得关键中间体4-[4-氯-6-(取代萘氧基、萘硫基或萘胺基)1，3，5三嗪]胺基苯腈类化合物，将此中间体溶于1，4-二氧六环，溶液中加入小分子亲核试剂胺或通入无水氨气，或NaN3，于60～90℃反应6-12h，TLC显示反应结束后，浓缩，浆状物溶于乙酸乙酯，分别用水洗，饱和NaHCO3，盐水洗涤，浓缩，终产物经乙腈重结晶得目标化合物。其中：
(1)4-(4，6-二氯-1，3，5三嗪)胺基苯腈与取代萘酚的摩尔比是1∶1.2～1∶1.5。NaH大大过量，约为取代萘的1.5～2.0倍。
(2)小分子亲核试剂，如胺，氨气或叠氮化钠大大过量，约为取代4-[4-氯-6-(取代萘氧基、萘硫基或萘胺基)1，3，5三嗪]胺基苯腈类化合物的1.5～2.0倍。
(3)非质子溶剂为四氢呋喃，乙腈，1，4-二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺。1mmol 4-(4，6-二氯-1，3，5三嗪)胺基苯腈需加入溶剂6～8ml。
(4)惰性气体为氮气、氩气或氦气等。
本发明的化合物是一种合成简单的全新抗HIV病毒试剂，可以作为抗HIV的药物候选物。细胞水平的生物活性测试表明：
(1)该类化合物普遍具有良好的抗HIV-1病毒活性，其中部分化合物不仅显示出纳摩尔级别的生物活性，而且显示出较高的选择性指数。
(2)在所合成的化合物中，部分化合物显示出较好的抗HIV-2病毒作用。
本发明化合物结构新颖，具有较好的抗HIV生物活性，细胞毒性较小；化合物制备方法简单，可以进一步开发为抗AIDS药物，即可用制备预防和治疗AIDS的药物。上述化合物和药用载体组成一种药物组合物，药物组合物中应含有效剂量的上述化合物。此外，上述化合物的盐酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，苹果酸盐以及药学上可以接受的前体药物均具有与所述化合物同样的作用，即都可以用于制备抗AIDS药物。
具体实施方式
通过下述实施实例将有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
实施例1：4-[4-甲胺基-6-(1，6-二溴-2-萘氧基)-1，3，5三嗪]胺基苯腈(II，表中化合物9)的合成
在惰性气体的保护下，将1，6-二溴-2-萘酚4.14g(13.7mmol)加入到干燥非质子溶剂中，搅拌使之溶解，然后加入4-[4，6-二氯-1，3，5三嗪]胺基苯腈3.0g(11.3mmol)，搅拌使之溶解，加入60％NaH 0.91g(22.6mmol)，于40～70℃，搅拌反应8～12h。TLC显示反应结束后，倒入冷水中，过滤析出的固体，烘干。用乙醇或异丙醇重结晶，得关键中间体4-[4-氯-6-(1，6-二溴-2-萘氧基)-1，3，5三嗪]胺基苯腈化合物，此中间体溶于1，4-二氧六环，溶液中通入无水氨气，于60～90℃反应6-12h，TLC显示反应结束后，浓缩，浆状物溶于乙酸乙酯，分别用水洗，饱和NaHCO3，盐水洗涤，浓缩，终产物经乙腈重结晶得目标化合物。
收率：39.5％；熔点281.3～285.0℃.IR：3496，3302(NH)，2225(CN)，1654，1605，1475(Ar)cm-1.1H NMR(DMSO-d6)δ：2.04(s，2H，NH2)，7.53-7.97(m，4H，Ph)，8.01-85(m，5H，Naph)，10.07(s，1H，NH).
实施例2：4-[4-甲胺基-6-(1-溴-2-萘氧基)-1，3，5三嗪]胺基苯腈(III表中化合物21)
在惰性气体的保护下，将1-溴-2-萘酚3.04g(13.7mmol)加入到干燥非质子溶剂中，搅拌使之溶解，然后加入4-[4，6-二氯-1，3，5三嗪]胺基苯腈3.0g(11.3mmol)，搅拌使之溶解，加入60％NaH 0.91g(22.6mmol)，于40～70℃，搅拌反应8～12h。TLC显示反应结束后，倒入冷水中，过滤析出的固体，烘干。用乙醇或异丙醇重结晶，得关键中间体4-[4-氯-6-(1-溴-2-萘氧基)-1，3，5三嗪]胺基苯腈化合物，此中间体溶于1，4-二氧六环，溶液中加入甲胺，于60～90℃反应6-12h，TLC显示反应结束后，浓缩，浆状物溶于乙酸乙酯，分别用水洗，饱和NaHCO3，盐水洗涤，浓缩，终产物经乙腈重结晶得目标化合物。
收率：37.8％；熔点.282.4～282.8℃.IR：3322，3273(NH)，2221(CN)，1653，1578，1565(Ar)cm-1.1H NMR(DMSO-d6)δ：2.8(dd，3J＝4.4Hz，3H，CH3)，7.37-7.66(m，4H，Ph)，7.71-8.18(m，6H，Naph)，9.92(s，1H，NHCH3)，10.13(s，1H，NH).
实施例3：4-[4-氨基-6-(1-溴-2-萘氧基)-1，3，5三嗪]胺基苯腈(IV，表中化合物22)
在惰性气体的保护下，将1-溴-2萘酚3.04g(13.7mmol)加入到干燥非质子溶剂中，搅拌使之溶解，然后加入4-[4，6-二氯-1，3，5三嗪]胺基苯腈3.0g(11.3mmol)，搅拌使之溶解，加入60％NaH 0.91g(22.6mmol)，于40～70℃，搅拌反应8～12h。TLC显示反应结束后，倒入冷水中，过滤析出的固体，烘干。用乙醇或异丙醇重结晶，得关键中间体4-[4-氯-6-(1-溴-2-萘氧基)-1，3，5三嗪]胺基苯腈化合物，此中间体溶于1，-二氧六环，溶液中通入无水氨气，于60～90℃反应6-12h，TLC显示反应结束后，浓缩，浆状物溶于乙酸乙酯，分别用水洗，饱和NaHCO3，盐水洗涤，浓缩，终产物经乙腈重结晶得目标化合物。
白色粉状固体，收率：39.2％；熔点：210℃(dec).IR：3319，3185(NH)，2223(CN)，1577，1414(Ar)cm-1.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.78(s，2H，NH2)，7.57-7.64(m，4H，Ph)，7.66-8.24(m，6H，Naph)，10.00(s，1H，NH).
实施例4：4-[4-甲胺基-6-(1-氯-2-萘氧基)-1，3，5三嗪]胺基苯腈(V，表中化合物25)
在惰性气体的保护下，将1-氯-2-萘酚2.44g(13.7mmol)加入到干燥非质子溶剂中，搅拌使之溶解，然后加入4-[4，6-二氯-1，3，5三嗪]胺基苯腈3.0g(11.3mmol)，搅拌使之溶解，加入60％NaH 0.91g(22.6mmol)，于40～70℃，搅拌反应8～12h。TLC显示反应结束后，倒入冷水中，过滤析出的固体，烘干。用乙醇或异丙醇重结晶，得关键中间体4-[4-氯-6-(1-氯-2-萘氧基)-1，3，5三嗪]胺基苯腈化合物，此中间体溶于1，-二氧六环，溶液中加入甲胺，于60～90℃反应6-12h，TLC显示反应结束后，浓缩，浆状物溶于乙酸乙酯，分别用水洗，饱和NaHCO3，盐水洗涤，浓缩，终产物经乙腈重结晶得目标化合物。
白色固体，收率：38.5％；熔点：294.4～296.6℃；IR：3218，3151(NH)，2222(CN)，1643，1572，1429(Ar)cm-1.1H NMR(DMSO-d6)δ：2.8(dd，3J＝3.6Hz，3H，CH3)，7.37-7.66(m，4H，Ph)，7.71-8.18(m，6H，Naph)，9.92(s，1H，NHCH3)，10.07(s，1H，NH).
实施例5抗HIV生物活性测试
体外细胞水平的抗HIV病毒活性由比利时Katholleke大学的Rega药物研究所测定，主要包括：对HIV感染的MT-4细胞的抑制活性及细胞毒性两方面。方法描述如下：化合物在HIV感染的MT-4细胞中感染HIV不同时间，用MTT法测定药物对HIV诱变的细胞病变的保护作用，计算使50％的细胞免于HIV诱导的细胞病变所需的浓度半数有效浓度IC50，同时测定毒性，用MTT法测定使50％的未感染细胞发生细胞病变的浓度(CC50)，并计算选择性指数SI＝CC50/IC50。
材料与方法：
各化合物的抗HIV活性由药物对HIV在细胞中引起的细胞病变的抑制作用效率来监控。采用MT-4细胞进行细胞培养。所用的病毒株有：HIV-1病毒株IIIB及HIV-2病毒株ROD。
具体操作如下：将化合物用DMSO或水溶解后用磷酸盐缓冲盐水溶液稀释，将3×105MT-4细胞用100μl各化合物不同浓度此溶液在37℃预培养1h，然后向该化合物中加入100μl适当的病毒稀释液，将细胞于37℃培养1h。洗涤三次后，将细胞再次分别悬浮于含有或不含有化合物的培养介质中。接着将细胞在5％CO2氛围中，于37℃下再培养7天，并于感染后第三天用含有或不含有化合物的培养介质替换补充培养液。每种培养液条件都重复操作两次。对病毒的细胞病变作用每天都用反向光学显微镜监控。药物抑制浓度以药物对病毒细胞病变作用产生50％抑制作用而同时对细胞无直接毒性的浓度(CC50)表示。本发明用Nevirapine和DDI作对照品，部分目标化合物对HIV的抑制活性结果见表1。
表1.化合物1-33体外抗HIV活性和细胞毒性
aIC50：保护半数细胞免于被病毒感染所需浓度；bCC50：保护半数细胞免于死亡所需浓度；cSI＝CC50/IC50。
实验结果表明，化学结构通式中所包含的化合物普遍具有较强的抗HIV-1病毒活性，较小的细胞毒性和较高的选择性指数；其中部分化合物还显示出一定的抗HIV-2作用，这和经典的NNRTIs有所不同。
本发明不限于上述实例。
Claims (7)
1、一种二芳基三嗪类衍生物，具有如下结构式：
其中，R1选自氢，羟基，卤素，C1-4胺基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，氰基，硝基，氨基或N3，-NH(OH)；
R2和R3选分别选自氢，羟基，卤素，C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，-NR4-，多卤代甲基，多卤代甲氧基或多卤代甲硫基；
X和Y分别选自-NR5-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，C1-4烷二基，-CH(OH)-，-S-或-CH(CN)；-.
R4选自氢，芳基，甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基或C1-6烷氧基。
R5选自氢，芳基，甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基或C1-6烷氧基。
2、一种如权利要求1所述的二芳基三嗪类衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤如下：在惰性气体的保护下，将取代萘酚加入到干燥非质子溶剂中，搅拌使之溶解，然后加入4-(4，6-二氯-1，3，5三嗪)胺基苯腈，搅拌使之溶解，加入60％NaH，于40～70℃，搅拌反应8～12h；反应结束后，倒入冷水中，过滤析出的固体，烘干；用乙醇或异丙醇重结晶，得关键中间体4-[4-氯-6-(取代萘氧基、萘硫基或萘胺基)1，3，5三嗪]胺基苯腈类化合物，将此中间体溶于1，4-二氧六环，溶液中加入小分子亲核试剂胺或通入无水氨气，或NaN3，于60～90℃反应6-12h，反应结束后，浓缩，浆状物溶于乙酸乙酯，分别用水洗，饱和NaHCO3，盐水洗涤，浓缩，终产物经乙腈重结晶得目标化合物；其中：
(1)4-(4，6-二氯-1，3，5三嗪)胺基苯腈与取代萘酚的摩尔比是1∶1.2～1∶1.5，NaH为取代萘的1.5～2.0倍；
(2)小分子亲核试剂为取代4-[4-氯-6-(取代萘氧基、萘硫基或萘胺基)1，3，5三嗪]胺基苯腈类化合物的1.5～2.0倍。
3、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所用的惰性气体为氩气，氮气，氦气。
4、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所用的溶剂为乙腈，1，4-二氧六环，四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
5、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所用的碱为三乙胺，N-异丙基乙二胺，钠氢或碳酸氢钠。
6、一种如权利要求所述化合物在预防和治疗艾滋病中的应用。
7、一种药物组合物，其特征在于含有有效剂量如权利要求1所述的任一化合物及药用载体。
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