CN1214014C - 抑制hiv的嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式在制备用于治疗患有HIV(人免疫缺陷病毒)感染的患者的药物中的用途，其中A为CH、CR4或N；n为0至4；Q为氢或-NR1R2；R1和R2选自氢、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、单-或双(C1-12烷基)-氨基、单-或双(C1-12烷基)氨基羰基，其中每一个C1-12烷基可任选被取代；或者R1和R2一起可形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或者单-或双(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基；R3为氢、芳基、C1-6烷基羰基、任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基；并且R4为羟基、卤代、任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤甲基、三卤甲氧基；R5为氢或C1-4烷基；L为任选取代的C1-10烷基、C3-10链烯基、C3-10链炔基、C3-7环烷基；或者L为-X1R6或-X2-Alk-R7，其中R6和R7为任选取代的苯基；X1和X2为-NR3-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Alk为C1-4链烷二基；芳基为任选取代的苯基；Het为任选取代的脂族或芳族杂环基。本发明另外涉及为式(I)化合物亚类的新化合物、它们的制备和含有它们的组合物。

Description

抑制HIV的嘧啶衍生物
本发明涉及具有抑制HIV复制性质的嘧啶衍生物。本发明另外涉及用于它们的制备的方法和含有它们的药用组合物。本发明也涉及在制备用于治疗患有HIV(人免疫缺陷病毒)感染的患者的药物中所述化合物的用途。
在现有技术中公开了与本发明化合物结构上相关的化合物。
JP-2,052,360、JP-2,308,248、JP-9,080,676和JP-9,068,784公开了多种用于照相材料的三取代嘧啶类化合物。JP-8,199,163公开了用于有机电场致发光器件的三取代嘧啶类化合物。JP-2,300,264和GB-1,477,349公开了在染料工业中具有用途的嘧啶三胺类化合物。
J.Indian.Chem.Soc.(1975)，52(8)，774-775公开了一些双(芳基氨基)嘧啶的合成。J.Heterocycl.Chem.(1973)，10(2)，167-171公开了多种氨基嘧啶与2，4，6-三硝基苯基卤化物的缩合。J.Org.Chem.(1961)，26，4433-4440公开了在三唑并[4，5-d]嘧啶的合成中用作中间体的几种三氨基嘧啶类化合物。
WO 91/18887公开了作为胃酸分泌抑制剂的二氨基嘧啶。
目前已经意外地发现式(I)化合物有效抑制人免疫缺陷病毒(HIV)的复制并且因此可用于治疗被HIV感染的个体。
本发明涉及下式化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式在制备用于治疗患有HIV(人免疫缺陷病毒)感染的患者的药物中的用途：
Figure C9980444900121
其中
A为CH、CR4或N；
n为0、1、2、3或4；
Q为氢或-NR1R2；
R1和R2每一个独立选自氢、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、单-或双(C1-12烷基)氨基、单-或双(C1-12烷基)氨基羰基，其中前已述及的C1-12烷基的每一个可任选和单独由一个或两个各独立选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、单-或双(C1-6烷基)氨基、芳基和Het的取代基取代；或者R1和R2一起可形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或者单-或双(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基；
R3为氢、芳基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、以C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；和
每一个R4独立为羟基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤甲基、三卤甲氧基或者以氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；
R5为氢或C1-4烷基；
L为C1-10烷基、C3-10链烯基、C3-10链炔基、C3-7环烷基或以一个或两个独立选自C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、吲哚基和苯基的取代基取代的C1-10烷基，其中所述苯基、2，3-二氢化茚基和吲哚基可以一个、两个、三个、四个或(可能的话)五个取代基取代，每一个取代基独立选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、硝基、氨基、三卤甲基、三卤甲氧基和C1-6烷基羰基；或者L为-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中
R6和R7每一个独立为苯基或者以一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，每一个取代基独立选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1- 6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤甲氧基和三卤甲基；和
X1和X2每一个独立为-NR3、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Alk为C1-4链烷二基；
芳基为苯基或以一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，每一个取代基独立选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基；
Het为脂族或芳族杂环基；所述脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中每一个所述脂族杂环基可任选由氧代基团取代；并且所述芳族杂环基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中每一个所述芳族杂环基可任选由羟基取代。
本发明也涉及治疗患有HIV(人免疫缺陷病毒)感染的温血动物的方法。所述方法包括给予与药用载体混合的治疗有效量的式(I)化合物或者它们的任何亚类(subgroup)、它们的N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐或立体化学异构体形式。
本发明也涉及下式化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式：
Figure C9980444900131
其中
L、Q、R3、R4、R5和A如在式(I)中定义；和
R4’为卤代、C1-6烷基、氰基、氨基羰基、硝基、三卤甲基、三卤甲氧基或者以氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；
n’为0、1、2或3；
条件是Q和L不为苯胺基、2，4，6-三硝基-苯胺基、3-甲氧基-苯胺基、4-甲氧基-苯胺基、3，4-二甲氧基-苯胺基、3-氯-4-氟-苯胺基、4-氰基-苯胺基、2-(C1-6烷基)-苯胺基、4-(C1-6烷基)-苯胺基、3-氯-苯胺基、4-溴-苯胺基、4-硝基-苯胺基和4-氯-苯胺基。
如同在以上定义和下文中使用的，卤代定义为氟代、氯代、溴代和碘代；作为基团或基团的一部分的C1-4烷基包括具有1至4个碳原子的直链和支链的饱和烃基团，例如像甲基、乙基、丙基、丁基等；作为基团或基团的一部分的C1-6烷基包括如同在C1-4烷基中定义的直链和支链的饱和烃基团以及含有5或6个碳原子的它们的更高的同系物，例如戊基或己基；作为基团或基团的一部分的C1-10烷基包括如同在C1-6烷基中定义的直链和支链的饱和烃基团以及含有7至10个碳原子的它们的更高的同系物，例如庚基、辛基、壬基或癸基；作为基团或基团的一部分的C1-12烷基包括如同在C1-10烷基中定义的直链和支链的饱和烃基团以及含有11或12个碳原子的它们的更高的同系物，例如十一烷基和十二烷基等；作为基团或基团的一部分的C1-4亚烷基定义为具有1至4个碳原子的二价的直链和支链的烃，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等；作为基团或基团的一部分的C1-4链烷二基包括在C1-4亚烷基下定义的那些基团以及具有1至4个碳原子的其它的二价的直链和支链的烃，例如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基等；作为基团或基团的一部分的C3-7环烷基为与环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基同属基团；作为基团或基团的一部分的C3-10链烯基定义为含有一个双键和具有3至10个碳原子的直链和支链的烃基团，例如2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基、3-庚烯基、2-辛烯基、2-壬烯基、2-癸烯基等，由此连接于所述嘧啶环的碳原子优选为脂族碳原子；作为基团或基团的一部分的C3-10炔基定义为含有一个叁键和具有3至10个碳原子的直链和支链的烃基团，例如2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基、3-庚炔基、2-辛炔基、2-壬炔基、2-癸炔基等，由此连接于所述嘧啶环的碳原子优选为脂族碳原子。
将要理解的是在所述嘧啶环上的三个取代基[L、Q和NR3(任选取代的苯基或吡啶基)]能够处于嘧啶环上任何自由的位置。因此，给出所述嘧啶环的以下编号
Figure C9980444900151
所述三个取代基可以三种不同的方式连接于嘧啶环上：
2-L，4-Q，6-NR3(任选取代的苯基或吡啶基)；或者
4-L，2-Q，6-NR3(任选取代的苯基或吡啶基)；或者
6-L，4-Q，2-NR3(任选取代的苯基或吡啶基)。
所述位置4和6彼此是等价的。例如，为优选取代模式的取代模式6-L，4-Q，2-NR3(任选取代的苯基或吡啶基)等价于取代模式4-L，6-Q，2-NR3(任选取代的苯基或吡啶基)。所述化合物亚类由下式表示：
Figure C9980444900152
一组重要化合物为下式化合物
Figure C9980444900161
特别重要的是那些其中L和Q不为苯胺基、2，4，6-三硝基苯胺基、4-(C1-6烷基)-苯胺基、4-溴-苯胺基、4-硝基-苯胺基和4-氯-苯胺基的式(I’-1)化合物；更特别重要的是那些其中R4’为氰基、氨基羰基或以氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基的化合物。
如同在此提及的加成盐意指包括本发明化合物能够与适当的酸形成的具有治疗活性的加成盐形式，例如与无机酸如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸，或者有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸的加成盐形式。
如同在上文提到的药学上可接受的加成盐也意指包括本发明化合物能够形成的具有治疗活性的非毒性碱，特别是金属或胺加成盐形式。通过以适当的有机和无机碱处理含有酸性氢原子的本发明化合物能够便利地得到所述盐，如铵盐、碱和碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱的盐如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)的盐和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。相反，所述盐形式通过以适当的碱或酸处理能够转化为游离的酸或碱形式。
术语加成盐也包括本发明化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。这样形式的实例为例如水合物、醇合物等。
如同在上文中使用的那样，术语本发明化合物的立体化学异构体形式定义为其由相同的键顺序连接的相同原子组成的但是具有不可相互转化的本发明化合物可具有的不同的三维结构的所有可能的化合物。除非另外提到或者指明，化合物的化学名称包括所述化合物可具有的所有可能的立体化学异构体形式的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。以纯的或彼此混合物形式存在的本发明化合物的所有立体化学异构体形式打算包括在本发明范围内。
一些本发明化合物也可以它们的互变异构体形式存在。尽管在上式中并不明显指明，这样的形式打算包括在本发明范围内。
无论在下文中是否使用，术语“本发明化合物”意指包括式(I)、(I-1)、(I’)、(I’-1)化合物”或者它们的任何亚类，也包括N-氧化物、药学上可接受的加成盐和所有的立体化学异构体形式。
含有那些本发明化合物的组是重要的，其中Q为NR1R2，每一个R4独立为羟基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤甲基或三卤甲氧基；L为C1-10烷基、C3-10链烯基、C3-10炔基、C3-7环烷基或以一个或两个独立选自C3-7环烷基、吲哚基或以一个、两个、三个或四个(每一个独立选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤甲基、三卤甲氧基和C1-6烷基羰基)的取代基取代的吲哚基、苯基或以一个、两个、三个、四个或五个(每一个独立选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤甲基、三卤甲氧基和C1-6烷基羰基)的取代基取代的苯基的取代基取代的C1-10烷基；或者L为-X1-R6，其中R6为苯基或以一个、两个、三个、四个或五个每一个独立选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、氰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基。
含有那些本发明化合物的组也是重要的，其中Q为NR1R2，每一个R4独立为羟基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤甲基或三卤甲氧基；L为以一个或两个独立选自苯基或以一个、两个、三个、四个或五个(每一个独立选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤甲基、三卤甲氧基和C1-6烷基羰基)的取代基取代的苯基的取代基取代的C1-10烷基；或者L为-X1-R6，其中R6为苯基或以一个、两个、三个、四个或五个每一个独立选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、氰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基；条件是不包括下列化合物：
(a)N2-羟基-N2-甲基-N4，N6-二苯基-2，4，6-嘧啶三胺；
(b)N，N，N’，N’，N”，N”-六(3-甲基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；
(c)N4-甲基-N2-(2-甲基苯基)-N4-苯基-2，4，6-嘧啶三胺；
(d)N4-甲基-N2-(2-甲基苯基)-N4-苯基-6-(苯基甲基)-2，4-嘧啶二胺；
(e)N4-(2-甲基苯基)-6-(苯基甲基)-2，4-嘧啶二胺；
(f)N，N’，N”-三(4-甲氧基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；
(g)N，N’-双(4-己基苯基)-6-(4-甲氧基苯氧基)-2，4-嘧啶二胺；
(h)N2，N4-双(4-己基苯基)-N6，N6-二甲基-2，4，6-嘧啶三胺；
(i)N，N’，N”-三(4-己基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；
(j)N2，N2-二甲基-N4，N6-双(4-甲基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；
(k)N，N’，N”-三(4-甲基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；
(l)N，N’，N”-三苯基-2，4，6-嘧啶三胺；
(m)N，N，N’，N’，N”，N”-六(4-乙氧基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；
(n)N4，N6-双(2-氯苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；
(o)N4，N6-双(3-氯苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；
(p)N4，N6-双(2-乙氧苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；
(q)N4，N6-双(4-乙氧苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；
(r)N4，N6-双(2-甲基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；
(s)N4，N6-双(4-溴苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；
(t)N4，N6-双(4-甲基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；
(u)N2，N4-双(4-甲氧基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；
(v)N2，N4-双(4-甲基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；
(w)N，N’，N”-三(2，4，6-三硝基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；
(x)N4，N6-双(4-氯苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；
(y)N4，N6-双(4-甲氧基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；
(z)N2，N4，N6-三甲基-N2，N4，N6-三苯基嘧啶-2，4，6-三基三胺；
(aa)N4，N4-二甲基-N2，N6-二-对甲苯基-嘧啶-2，4，6-三基三胺；和
(bb)N2，N4-二苯基-嘧啶-2，4，6-三基三胺。
Q适宜地也可在以上两个重要的组中为氢。
一组特别的化合物为那些其中n至少为1和至少一个R4为氰基的式(I)或(I’)化合物；优选地，n为1和R4为在相对于所述NR3部分的对位取代的氰基。
另一个特别组的化合物包括那些不为以下的式(I)或(I’)化合物：
(c)N4-甲基-N2-(2-甲基苯基)-N4-苯基-2，4，6-嘧啶三胺；
(d)N4-甲基-N2-(2-甲基苯基)-N4-苯基-6-(苯基甲基)-2，4-嘧啶二胺；
(e)N4-(2-甲基苯基)-6-(苯基甲基)-2，4-嘧啶二胺；它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式。
一组重要的化合物为那些其中所述NR3(取代的苯基或吡啶基)部分处于嘧啶环的4-或6-位的本发明化合物。
另一组重要的化合物为那些本发明化合物，其中每一个R4独立为羟基、卤代、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤甲基或三卤甲氧基；R6为苯基或以一个、两个或三个、四个或五个每一个独立选自卤代、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、氰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基；并且芳基为苯基或以一个、两个、三个、四个或五个每一个独立选自卤代、C1-6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基。
Q适宜为NR1R2，其中R1为氢、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、单-或双(C1-12烷基)氨基、单-或双(C1-12烷基)氨基羰基；并且R2为羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、单-或双(C1- 12烷基)氨基、单-或双(C1-12烷基)氨基羰基；其中前已述及的C1-12烷基的每一个可任选和单独由一个或两个每一个独立选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、单-或双(C1-6烷基)氨基、芳基和Het的取代基取代；或者R1和R2一起可形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或者单-或双(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基。
L适宜为以一个或两个独立选自C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、吲哚基和苯基的取代基取代的C1-10烷基，其中所述苯基、2，3-二氢化茚基和吲哚基可以一个、两个、三个、四个或(可能的话)五个取代基取代，每一个取代基独立选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、硝基、氨基、三卤甲基、三卤甲氧基和C1-6烷基羰基；或者L为-X1-R6或-X2-Alk-R7，并且当X1为NR3时，那么R6为以一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，每一个取代基独立选自C1-6烷氧基羰基、甲酰基、硝基和三卤甲氧基。
R4或R4’适宜为硝基、三卤甲氧基或以氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基。
R6适宜为苯基或者以一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，每一个取代基独立选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤甲氧基和三卤甲基。
Q和R5均适宜为氢。
L适宜为以一个或两个独立选自C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、吲哚基和苯基的取代基取代的C1-10烷基，其中所述苯基、2，3-二氢化茚基和吲哚基可以一个、两个、三个、四个或(可能的话)五个取代基取代，每一个取代基独立选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、硝基、氨基、三卤甲基、三卤甲氧基和C1-6烷基羰基；或者L为-X1-R6或-X2-Alk-R7，并且R5为氢。
具体组的化合物为其中满足一个或多个以下条件的那些组：
(i)n为0、1、2或3；
(ii)Q为氢；
(iii)Q为NR1R2，其中R1和R2每一个独立选自氢、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、氰基，其中前已述及的C1-12烷基可任选和单独由一个或两个每一个独立选自羟基、氰基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、芳基和Het的取代基取代；或者R1和R2一起可形成单-或双(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基；
(iv)R3为氢或C1-6烷基；
(v)R4为氰基、氨基羰基、氨基、硝基、羟基、卤代、C1-6烷基或氰基C1-6烷基；
(vi)R4为氰基、氨基羰基、卤代、C1-6烷基或氰基C1-6烷基；
(vii)R5为氢或甲基；
(viii)L为以苯基取代的C1-10烷基，该苯基以一个或两个卤素取代；或者L为-X1-R6，其中R6为以一个、两个或三个选自C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和卤素的取代基取代的苯基和X1为-S-、-O-或-NR3-；或者L为-X2-Alk-R7，其中R7为以一个、两个或三个选自C1-6烷基、氰基和卤素的取代基取代的苯基和X2为NH。
其它具体的化合物为那些其中L包括苯基、2，6-二取代-苯基、2，4，6-三取代-苯基或2，3，4，5-四取代-苯基的本发明化合物；
L尤其包括苯基、2，4，6-三卤-苯基、2，4，6-三C1-4烷基-苯基、2，3，4，5-四卤-苯基、2，4-二卤-6-C1-4烷基-苯基、2，6-二卤-4-C1-4烷基-苯基、2，6-二卤-4-氰基-苯基、2，6-二卤-4-三氟甲氧基-苯基、2，6-二卤-4-三氟甲基-苯基、2，6-二C1-4烷基-4-卤-苯基、2，6-二C1-4烷基-4-氰基-苯基、2，6-二卤-苯基或2，6-二C1-4烷基-苯基；
L更具体包括苯基、2，4，6-三氯-苯基、2，4，6-三甲基-苯基、2，4-二溴-3，5-二氯-苯基、2，4-二溴-6-氟-苯基、2，4-二氯-6-甲基-苯基、2，6-二溴-4-异丙基-苯基、2，6-二溴-4-甲基-苯基、2，6-二溴-4-丙-1-基-苯基、2，6-二氯-4-氰基-苯基、2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基、2，6--二氯-4-三氟甲基-苯基、2，6-二氯-苯基、2，6-二甲基-4-(1，1-二甲基乙基)-苯基、2，6-二甲基-苯基、2-溴-4-氟-6-甲基-苯基、2-溴-6-氯-4-氟-苯基、4-溴-2，6-二甲基-苯基、4-氯-2，6-二甲基-苯基或4-氰基-2，6-二甲基-苯基。
更具体的化合物为那些其中L为2，6-二氯苄基或L为-X1-R6的本发明化合物，其中X1为-NR3-、-S-或-O-和R6为2，4，6-三氯-苯基、2，4，6-三甲基-苯基、2，4-二溴-3，5-二氯-苯基、2，4-二溴-6-氟-苯基、2，4-二氯-6-甲基-苯基、2，6-二溴-4-异丙基-苯基、2，6-二溴-4-甲基-苯基、2，6-二溴-4-丙-1-基-苯基、2，6-二氯-4-氰基-苯基、2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基、2，6-二氯-苯基、2，6-二甲基-4-(1，1-二甲基乙基)-苯基、2，6-二甲基-苯基、2-溴-4-氟-6-甲基-苯基、2-溴-6-氯-4-氟-苯基、4-溴-2，6-二甲基-苯基、4-氯-2，6-二甲基-苯基、4-氰基-2，6-二甲基-苯基；或者L为-X2-Alk-R7，其中-X1-Alk-为-NH-CH2和R7为苯基。
其它具体的化合物为那些其中R3为氢，A为CH，n为1和R4为卤、甲基或氰基并位于所述苯环的4位的式(I)化合物。
优选的化合物为那些其中L为2，6-二氯苄基和所述NR3(任选取代的苯基或吡啶基)部分表示对-氰基-苯胺基并处于所述嘧啶环2位的本发明化合物。
其它优选的化合物为那些本发明化合物，其中Q为氢，L为其中X1为-NH-和R6为2，4，6-三甲基-苯基或4-氰基-2，6-二甲基苯基的-X1-R6，所述NR3(任选取代的苯基或吡啶基)部分表示对-氰基-苯胺基并处于所述嘧啶环的2位。
其它仍然优选的化合物为那些其中L为-X2-Alk-R7的本发明化合物，其中X2为-NH-，Alk为亚甲基和R7为苯基、2，6-二氯-苯基、2，4，6-三甲基-苯基或4-氰基-2，6-二甲基苯基。
更优选的为那些式(I’-1)的化合物，其中R4’为卤代、氰基、氨基羰基或氰基C1-6烷基；n为零，A为CH，R3为氢；R5为氢或甲基；Q为氢或NHR1；并且L包括苯基、2，4，6-三氯-苯基、2，4，6-三甲基-苯基、2，4-二溴-3，5-二氯-苯基、2，4-二溴-6-氟-苯基、2，4-二氯-6-甲基-苯基、2，6-二溴-4-异丙基-苯基、2，6-二溴-4-甲基-苯基、2，6-二溴-4-丙-1-基-苯基、2，6-二氯-4-氰基-苯基、2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基、2，6-二氯-苯基、2，6-二甲基-4-(1，1-二甲基乙基)-苯基、2，6-二甲基-苯基、2-溴-4-氟-6-甲基-苯基、2-溴-6-氯-4-氟-苯基、4-溴-2，6-二甲基-苯基、4-氯-2，6-二甲基-苯基或4-氰基-2，6-二甲基-苯基。
最优选的化合物为
4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-N2-(4-氟苯基)-2，4-嘧啶二胺；
4-[[4-[(2，4-二氯苯基)甲基]-6-[(4-羟基丁基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(3-羟基丙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
N-[2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]-乙酰胺；
N-[2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]-丁酰胺；
4-[[2-氨基-6-(2，6-二氯苯氧基)-4-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈单盐酸盐；
4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羟基氨基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2-氰基乙基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
N2-(4-溴苯基)-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；
4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二氯苯基)硫代]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[2-[(氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苄腈；
4-[[4-[(2，4-二溴-6-氟苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苯乙腈；
4-[[4-[甲基(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，4，6-三氯苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)硫代]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[2-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-(2-溴-4-氯-6-甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(4-氯-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
3，5-二氯-4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，4-二溴-3，6-二氯苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二溴-4-丙基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺；
4-[[4-[(4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-3，5-二甲基苄腈；
4-[[4-[(4-氯-2，6-二甲基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基-3，5-二甲基苄腈；
4-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[5-甲基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)硫代]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二溴-4-丙基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺N3-氧化物；
N2-(4-氯苯基)-N4-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
4-[[4-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苄腈；
4-[[4-[[(苯基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式。
按照本领域已知的方法能够制备式(I)化合物。
任选在溶剂例如水、2-丙醇、乙醚、1-甲基-2-吡咯烷酮等中并且任选在酸例如在乙醚中的1N盐酸存在下，通常通过使其中W1为适宜的离去基团例如卤素的式(II-A)中间体与式(III)氨基衍生物反应能够制备式(I’)化合物。在反应惰性气氛例如无氧的氩气或氮气中，能够便利地进行所述反应。
在该制备和以下制备中，可从反应介质中分离所述反应产物，并且如果必要，按照本领域众所周知的方法例如提取、结晶、蒸馏、研磨和层析法进一步纯化。
类似于以上描述的反应方法，H-NR1R2(VI)也能够与式(II-B)的中间体反应。
用于以上反应适宜的溶剂包括例如2-丙醇或1，4-二氧六环。
在Q为NR1R2和R2包括羟基部分的情况中，用保护形式的中间体(VI)进行以上的反应是便利的，因而所述羟基部分带有适宜的保护基团例如P为苄基，并且随后按照本领域已知的方法例如在氮气氛下在二氯甲烷中与BBr3反应除去所述保护基团。
在适宜的溶剂例如1，4-二氧六环中，使H-X1-R6与式(II-C)中间体反应，由此得到其中L为-X1-R6的式(I’)化合物也是可能的，所述化合物由式(I’-c)表示。
Figure C9980444900271
依X1的性质而定，适宜的碱或酸可用于改善反应速率。例如，在X1为-O-的情况中，氢化钠可被用作适宜的碱；或者在X1为NR3的情况中，HCl可被用作适宜的酸。
按照本领域已知的基团转化反应，通过使式(I’)化合物相互转化可另外制备式(I’)化合物。
例如，通过使其中R1和R2为氢的式(I’)化合物与式(IV)中间体或其功能衍生物反应，可制备其中Q为NR1R2和R1和R2一起形成单-或双(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基的式(I’)化合物，所述化合物由式(I’-a)表示。
在适宜的碱例如吡啶存在下，在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，其中Q为NR1R2并且R1和R2为氢的式(I’)化合物也可另外与酰卤或者氯甲酸烷基酯反应，分别形成相应的酰胺、氨基甲酸酯衍生物。
本发明中一些式(I’)化合物和一些中间体可包含不对称碳原子。通过应用本领域已知的方法能够得到纯的立体化学异构体形式的所述化合物和所述中间体。例如，通过物理方法例如选择性结晶或层析技术如逆流分布法、液相色谱法等方法能够分离非对映体。通过以适宜的拆分试剂例如手性酸首先将所述外消旋混合物转化为非对映体盐或化合物的混合物；然后通过例如选择性结晶或色谱技术例如液相色谱法等方法物理上分离所述非对映体盐或化合物的混合物；最后使所述分离的非对映体盐或化合物转化为相应的对映体，这能够从外消旋混合物得到对映体。也可从所述纯的立体化学异构体形式的适当的中间体和原料得到纯的立体化学异构体形式，条件是中间反应以立体有择发生。
分离式(I’)化合物和中间体的对映体形式的其它方法包括液相色谱法，特别是使用手性固定相的液相色谱法。
以上用于制备式(I’)化合物或它们的亚类的特定反应也能够应用于制备式(I)化合物。
一些所述中间体和原料为已知化合物并可市售得到或可按照本领域已知的方法来制备。
在反应惰性溶剂例如1，4-二氧六环、2-丙醇等中，通过使其中W2为适宜的离去基团例如卤素的式(V)嘧啶衍生物与HNR1R2(VI)反应，能够制备其中Q为NR1R2的式(II-A)中间体，所述中间体由式(II-A-1)表示。可形成不同的区域专一的异构体并且使用适宜的分离技术例如层析法能够彼此分离。
Figure C9980444900281
从中间体(II-A)和(III)起始，以类似于制备式(I’)化合物的方法能够制备式(II-B)中间体。
Figure C9980444900291
式(II-B)中间体的具体亚类由下式表示：
式(II’-B)的具体中间体为那些其中W1为卤素更尤其为氯原子的化合物。
在溶剂例如乙醇中并在例如钠的存在下，通过使式(VII)亚胺酰胺(imidamide)与式(VIII)的丙二酸酯反应，随后使由此形成的式(IX)中间体与适宜的试剂例如磷酰氯反应，能够制备其中Q为NR1R2和L为L’-CH2并连接在所述嘧啶环2位并且W2为氯的式(V)中间体，所述中间体由式(V-a)表示。
Figure C9980444900293
在溶剂例如乙醇中并在例如钠的存在下，通过使式(X)中间体与脲或其官能衍生物反应，随后使由此形成的式(XI)中间体与适宜的试剂例如磷酰氯反应，能够制备其中Q为NR1R2和L为L’-CH2并连接在所述嘧啶环4或6位并且W2为氯的式(V)中间体，所述中间体由式(V-b)表示。
Figure C9980444900301
按照格氏反应的方法，通过使Q为NR1R2的式(XII-1)中间体和Q为氢的式(XII-2)中间体，其中W2为适宜的离去基团例如卤素，与其中W3为适宜的离去基团例如卤素的式(XIII)中间体反应，能够制备其中Q为NR1R2和L为L’-CH2并连接在所述嘧啶环的任何位置的式(V)中间体，所述中间体由式(V-c)表示。
Figure C9980444900302
通过在适宜的碱例如氢氧化钾或二异丙基乙胺或氢化钠存在下，在反应惰性溶剂例如四氢呋喃或1，4-二氧六环中，使式(XIV)中间体与其中W2为适宜的离去基团例如卤素的式(XII)中间体反应，能够制备其中Q为NR1R2和L为-O-R6或-NH-R6并连接在所述嘧啶环的4或6位的式(V)中间体，所述中间体由式(V-d)表示。
以类似于其中Q为氢的式(I’)化合物的方法，能够制备式(V-a)至(V-d)中间体。为达到这个效果，在各自原料的嘧啶环上至少存在一个离去基团W2。
式(I’)化合物和一些中间体在它们的结构中可具有一个或多个立体中心，以R或S构型呈现。
如同在上文中描述的方法中制备的式(I’)化合物可被作为立体异构体形式的混合物、特别是以对映体的外消旋混合物来合成，能够按照本领域已知的拆分方法相互分离该混合物。通过与适宜的手性酸反应，可把式(I)外消旋化合物转化为相应的非对映体盐形式。随后例如通过选择性或部分结晶分离所述非对映体盐形式，并且通过碱从中将所述对映体释放出来。分离式(I)化合物的对映体形式的另一种方法包括使用手性固定相的液相色谱法。所述纯的立体化学异构体形式也可衍生于相应纯的适当的原料的立体化学异构体形式，条件是所述反应立体有择地发生。如果优选要求特定的立体异构体，所述化合物将通过立体有择制备方法来合成。这些方法将有利地使用对映体纯的原料。
本发明化合物和式(II’-B)中间体显示抗逆转录病毒性质，尤其是抗人免疫缺陷病毒(HIV)，该病毒为在人的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)中的病因学剂。所述HIV病毒优选感染人T-4细胞并摧毁它们或者改变它们的正常功能，尤其是所述免疫系统的协同作用。结果，受到感染的患者具有的T-4细胞数量不断减少，而且该细胞行为异常。因此，所述免疫防御系统不能抵御感染和肿瘤并且所述HIV感染患者通常由于机会性感染例如肺炎或者由于癌症而死亡。其它与HIV感染有关的疾病包括血小板减少症、卡波西肉瘤和其特征在于进行性脱髓鞘作用、导致痴呆和症状例如进行性构音障碍、共济失调和定向力障碍的中枢神经系统的感染。HIV感染另外也与外周神经病变、进行性全身淋巴结病(PGL)和与AIDS相关的复症(ARC)有关。
本发明化合物也显示抗具有对本领域已知的非核苷类逆转录酶抑制剂获得性抵抗力的HIV-1株的活性。它们也对人α-1酸性糖蛋白具有极少的或不具有结合亲合力。
由于它们的抗逆转录病毒性质，特别是它们的抗HIV性质，尤其是它们的抗HIV-1活性，本发明化合物被用于受到HIV感染的个体的治疗和用于这些个体的预防。通常，本发明化合物可用于治疗以病毒感染的温血动物，该病毒由所述酶逆转录酶的介导而存在或取决于该逆转录酶。以本发明化合物治疗或预防的疾病特别是与HIV和其它致病逆转录病毒有关的疾病包括AIDS、与AIDS有关的复症(ARC)、进行性全身淋巴结病(PGL)以及由逆转录病毒引起的慢性CNS疾病例如HIV介导的痴呆和多发性硬化症。
本发明化合物或者它们的任何亚类可由此用作抗以上提到的疾病的药物。作为药物或治疗方法的所述用途包括全身给予HIV感染的患者有效抵抗与HIV和其它致病逆转录病毒尤其是HIV-1有关的疾病的量。
本发明化合物或它们的任何亚类可配制成用于给药目的多种药用形式。作为适当的组合物，包括可通常用于全身给药药物的所有组合物。为制备本发明的药用组合物，将任选以加成盐形式的有效量的具体化合物作为活性成分与药学上可接受的载体混合成为紧密的混合物，依所要求给药的制剂形式，该载体可采用广泛的形式。这些药用组合物以特别适宜于口服、直肠、皮下或经非肠道注射给药的剂型存在是合乎需要的。例如在制备以口服剂型存在的组合物中，可使用任何通常的药用介质，例如在口服液体制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂情况中使用水、二元醇、油类、醇等；或者在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂情况中，使用固体载体例如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂型，在这种情况中明显使用固体药用载体。对非肠道组合物而言，尽管可包括其它的成分例如辅助溶解的成分，但所述载体通常将包括灭菌水(至少大部分)。例如，可制备其中所述载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐和葡萄糖的混合物的注射液。也可制备其中可使用适当的液体载体、悬浮剂等的注射悬浮液。也包括在临用前打算被转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适宜于皮下给药的组合物中，所述载体任选包括渗透增强剂和/或适宜的湿润剂，任选与以最小比例存在的适宜的任何性质的添加剂，该添加剂在皮肤上不产生显著的有害作用。
配制前已述及的以易于给药和均一剂量的剂型单位存在的药用组合物是特别有利的。在此使用的剂型单位指的是适宜用作单位剂量的物理上独立的单位，每单位含有与所要求的药用载体相关的、预先确定量的、计算产生所述要求的治疗效果的活性成分。这样的剂型单位的实例为片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末袋剂、糯米纸囊剂、注射溶液剂或混悬剂等和它们分离的多单位。
在治疗HIV感染中，技术人员能够从这里显示的实验结果中确定每日有效剂量。通常，所期待的每日有效剂量为0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选为0.1mg/kg至10mg/kg体重。可以理解在每天中适当的间隔以两次、三次、四次或更多的亚剂量给予所要求剂量。所述亚剂量可配制为单位剂量形式，例如，每单位剂量形式含有1至1000mg，特别是含有5至200mg的活性成分。
精确的剂量和给药次数依所使用的具体式(I)化合物、所治疗的具体疾病、所治疗疾病的严重性、具体患者的年龄、体重和一般身体条件以及所述个体可服用的本领域技术人员熟知的其它药物而定。此外，显然依所述受治疗者的反应和/或依开出本发明化合物处方的医师的评价而定来降低或增加所述每日有效剂量。因此上文所提到的每日有效剂量范围仅仅是指导性的，而不打算在任何程度上限制本发明的范围或用途。
抗逆转录病毒化合物和本发明化合物也能够组合用药。因此，本发明也涉及作为组合制剂用于在抗HIV治疗中同时、分开或顺序使用的含有(a)本发明化合物和(b)另一种抗逆转录病毒化合物的产物。所述不同的药物可与药学上可接受的载体一起组合在单一制剂中。所述其它的抗逆转录病毒化合物可为已知的抗逆转录病毒化合物如核苷类逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定(3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷，AZT)、去羟肌苷(双脱氧肌苷，ddI)、扎西他滨(双脱氧胞苷，ddC)或拉米夫定(3’-硫代-2’-3’-双脱氧胞苷，3TC)等；非核苷类逆转录酶抑制剂例如舒拉明、膦甲酸钠(膦酰基甲酸三钠盐)、奈韦拉平(11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b：2’，3’-e][1，4]二氮杂_-6-酮)、sustiva(efavirenz)、他克林(四氢-氨基吖啶)等；TIBO(四氢-咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂_-2(1H)-酮和硫酮)类型的化合物例如(S)-8-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并-[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂_-2(1H)-硫酮；α-APA(α-苯胺基苯基乙酰胺)类型的化合物例如α-[(2-硝基-苯基)氨基]-2，6-二氯苯-乙酰胺等；TAT抑制剂例如RO-5-3335等；蛋白酶抑制剂例如indinavir、ritanovir、沙奎那韦等；NMDA受体抑制剂例如戊脒；α-糖苷酶抑制剂例如澳粟精胺等；核糖核酸酶H抑制剂例如葡聚糖(葡聚糖硫酸酯)等；或者免疫调节剂例如左旋咪唑、胸腺喷丁等。
以下实施例打算阐明本发明。
实验部分
A.中间体化合物
实施例A1
a)将2，6-二氯苄基氯(0.102mol)在乙醚(10ml)中的溶液滴加到在乙醚(60ml)中的镁(0.102mol)中。通过加入2滴1，2-二溴乙烷诱发反应。在大部分镁消失后，加入在乙醚(30ml)中的2，4，6-三氯嘧啶(0.051mol)。在室温下，将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂并且残余物经在硅胶上的快速柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/己烷1/2)纯化。收集要求的部分并蒸发溶剂，得到3.3g(21％)的2，4-二氯-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]嘧啶(中间体1，m-p.：106-107℃)。
b)将在2-丙醇(100ml)中的中间体(1)(0.0081mol)加热至完全溶解。然后把该溶液转移至压力管中并鼓泡通入NH3气体20分钟。然后将该混合物加热至80℃反应16小时。蒸发溶剂，得到两个化合物的残余物：2-氯-6-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-4-嘧啶胺(中间体2)和4-氯-6-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-2-嘧啶胺(中间体3)。
实施例A2
a)将脲(0.03mol)加入到(±)2，6-二氯-苯基-α-甲基-β-氧代丁酸乙酯(0.02mol)在乙醇中的NaOC2H5(1M；0.040mol；40ml)的混合物中。将该反应混合物搅拌并回流过夜。蒸发溶剂，加入水并以0.3NHOAc中和所述混合物。滤出沉淀并以乙醚和H2O先后进一步研磨，然后滤出并干燥，得到2.2g(39％)的6-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(中间体4)。
b)将在磷酰氯(50ml)中的中间体(4)(0.0095mol)的混合物搅拌并且回流过夜。然后蒸发过量的磷酰氯。将冰-水加入到残余物中。形成白色沉淀，滤出并干燥。该残余物经在硅胶上的快速柱层析法(洗脱液：CH2Cl2)纯化。收集要求的部分并蒸发溶剂，得到2.06g(67％)的2，4-二氯-6-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-5-甲基-嘧啶(中间体5)。
c)按照在实施例A1b中描述的方法，从中间体5制备4-氯-6-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶胺(中间体6)和2-氯-6-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-5-甲基-4-嘧啶胺(中间体7)。
实施例A3
a)向搅拌着的在乙醇(20ml)中的2，6-二氯苯乙烷亚胺酰胺HCl(1∶1)(0.0042mol)的溶液中首先滴加钠(0.013mol)在乙醇(10ml)中的溶液，然后加入丙二酸二乙酯(0.0109mol)。将该反应混合物搅拌并回流4小时，然后在室温下搅拌过夜。加入另一当量的丙二酸二乙酯(将其搅拌并回流过夜)后，蒸发溶剂并把残余物溶于水且以1N HCl酸化。滤出固体，以水洗涤并干燥，得到0.87g(76.4％)的2-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-4，6-嘧啶二醇(中间体8)。
b)按照在实施例A.1.b、A2.b和A2.c中描述的方法，从中间体8起始制备6-氯-2-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-4-嘧啶胺(中间体9)。
实施例A4
在氩气下，将4-氨基-1-丁醇(1.57ml)加入到在1，4-二氧六环(20ml)中的中间体(1)(0.008mol)的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌2小时。蒸发溶剂。残余物经在硅胶上的快速柱层析法(洗脱梯度：CH2Cl2/CH3OH：从100/0至98/2)纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂，得到2.05g的4-[[2-氯-6-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-4-嘧啶基]氨基]-1-丁醇(中间体10)和4-[[4-氯-6-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]-1-丁醇(中间体11)的混合物。
实施例A5
a)将氢氧化钾/乙醇(10％，0.035mol)加入到2，6-二氯苯酚(0.035mol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中。将该混合物搅拌并加入2，4，6-三氯嘧啶(0.044mol)。在60℃下，将该混合物搅拌过夜。反应物以NaOH的1N溶液骤冷。以EtOAc将水层提取几次，并然后合并有机层且以NaOH的3N溶液和饱和的NaCl洗涤，干燥并浓缩。残余物从CH2Cl2/己烷中重结晶。滤出沉淀并干燥，得到5.98g的2，4-二氯-6-(2，6-二氯苯氧基)嘧啶(55％，中间体12)。
b)在氩气氛下还原。将2，4，6-三甲基苯胺(0.0678mol)加入到在1，4-二氧六环(100ml)中的2，4-二氯嘧啶(0.0664mol)中。加入N，N-二(1-甲基乙基)乙胺(0.0830mol)。将该反应混合物搅拌并回流4天且蒸发溶剂。将残余物溶于CH2Cl2，以饱和的NaHCO3溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂，得到17.1g固体残余物。将该固体溶于CH2Cl2∶己烷(1∶1；150ml)中，把所生成的溶液浓缩至100ml，然后过滤。残余物经在KP-Sil上的柱层析法(洗脱剂：CH2Cl2)纯化。收集要求的部分并蒸发溶剂。将低极性的部分在CH2Cl2中搅拌3小时并过滤，得到0.44g的4-氯-N-(2，4，6-三甲基苯基)-2-嘧啶胺(中间体48)。第二部分以乙腈重结晶，滤出并干燥，得到2-氯-N-(2，4，6-三甲基-苯基)-4-嘧啶胺(中间体49)。
实施例A6
将吡啶(1ml)加入到4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(0.00135mol)在CH2Cl2(19ml)中的混合物中。在冰浴上滴加入氯乙酰氯(0.001375mol)在CH2Cl2(0.5ml)中的溶液。在室温下，将该混合物搅拌2小时。加入另外的在CH2Cl2(0.5ml)中的氯乙酰氯(0.00625mol)。该混合物在冰箱中放置过夜。蒸发溶剂。以饱和的Na2CO3溶液处理残余物并以CH2Cl2提取混合物。干燥分离的有机层，过滤并浓缩。残余物经在硅胶上的快速柱层析法(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1)纯化。收集要求的部分并蒸发溶剂，得到0.22g(36.5％)的2-氯-N-[6-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-2-[(4-氰基-苯基)氨基]-4-嘧啶基]乙酰胺(中间体13)。
实施例A7
在室温下，将4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苄腈(0.005mol)和硝酰四氟硼酸盐(0.0025mol)在乙腈(5ml)中的混合物搅拌4小时。该物料以在碎冰上的饱和碳酸氢盐(50ml)骤冷。使该混合物达到室温并滤出黄色固体。把所述固体吸附到硅胶上并经柱层析法(洗脱液：在己烷中的30％、50％、60％、70％CH2Cl2)纯化。蒸发要求部分的溶剂并干燥残余物，得到0.89g(64％)的3-硝基-4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苄腈(中间体51)。
实施例A8
在110-115℃下，于压力样品中将2，6-二氯-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-嘧啶胺(0.00376mol)在2-丙醇(25ml)中的NH3的2.0M溶液和在1，4-二氧六环(25ml)中的NH3的0.5M溶液中的混合物加热24小时。蒸发溶剂，并且残余物在Biotage(洗脱液：1∶1 CH2Cl2∶己烷)上层析纯化。收集要求的部分并蒸发溶剂，得到0.523g的2-氯-N4-(2，4，6-三甲基苯基)-4，6-嘧啶二胺(中间体53)和0.101g的6-氯-N4-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺(中间体50)的混合物。
表1和2列出按照类似以上实施例之一的方法制备的中间体。
表1a
表1b
Figure C9980444900401
  中间体编号   实施例编号   Ra  Rb   Rc   X   R5   R   物理数据熔点
    14183051     A2bA5bA2bA7   HCH3HNO2  CNCH3CNCN   HCH3HH   NHNHNHNH   HCH3CH3H   HHHH   211-212℃142-144℃
表2
B.式(I’)化合物
实施例B1
在密封管中，将中间体(42)和中间体(19)(0.004mol)和4-氨基-苄腈(0.0084mol)的混合物混合，且在氩气下、于160℃下加热16小时。使该反应混合物冷却至室温且溶于CH2Cl2/CH3OH 90/10(20ml)，并加入5g硅胶。蒸发溶剂后，经在硅胶上的快速柱层析法(洗脱梯度：CH2Cl2/CH3OH：由100/0至97/3)纯化残余物。收集要求的部分并蒸发溶剂，得到0.31g(18.1％)的4-[[4-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-6-[(3-羟基丙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(化合物3)。
实施例B2
在氩气下，在130℃下将在1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中的中间体(47)和(22)(0.00399mol)和4-氨基苄腈(0.0012mol)搅拌16小时。然后，使该反应混合物冷却至室温并以H2O(200ml)骤冷。形成沉淀，将该沉淀搅拌16小时，并经硅藻土过滤分离。将残余物溶于CH3OH/CH2Cl2(10％，200ml)中，经K2CO3干燥，过滤并蒸发。进一步经在硅胶上的快速柱层析法(梯度洗脱：CH2Cl2/CH3OH由100/0至95/5)纯化该生成的物料。收集要求的部分并蒸发溶剂，得到0.43g(21.7％)的4-[[6-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-2-[[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苄腈(化合物39；104-114℃)。
实施例B3
在N2气氛下，将HCl/乙醚(1N；2.77ml)搅拌加入到中间体(33)(0.00277mol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)中的溶液中。将该反应混合物加热5分钟。接着，加入4-氨基苄腈(0.0061mol)并在100℃下将该反应物加热16小时。然后，把反应混合物冷却至室温并以乙酸乙酯(10ml)稀释。以NaOH(1N；2×100ml)、H2O(2×100ml)、盐水(50ml)分别洗涤有机层，干燥，过滤并蒸发滤液。经快速层析法(洗脱液：在CH2Cl2中含有10％NH4OH的2.5-7.5％CH3OH)纯化该粗品物料。收集要求的部分并蒸发溶剂。干燥残余物，得到0.160g(12.0％)的4-[[4-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-6-[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(化合物13，mp.80-85℃)。
实施例B4
在氮气下，将中间体(14)(0.005mol)在CH2Cl2(150ml)中的浆状物迅速搅拌并冷却至0℃。通过注射管加入BBr3(0.015mol)。将该反应混合物迅速搅拌2小时。将该反应混合物再冷却至0℃并以NaOH(1N水溶液，25ml)骤冷。该两相部分骤冷的混合物得到沉淀，将其滤出并干燥，得到2.5g(91％)的4-[[4-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-6-(羟基氨基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈二氢溴酸盐五水合物(化合物15，mp.240-244℃)。
实施例B5
将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(0.152mol)加入到4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(0.0008mol)中。在室温下，将该混合物搅拌2天并然后浓缩。经在硅胶上的快速层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1)纯化该粗品产物。收集要求的部分并蒸发溶剂。以己烷研磨生成的残余物，得到0.15g(42％)的N’-[2-[(4-氰基-苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]-N，N-二甲基-甲烷亚胺酰胺(化合物26，mp.175-180℃)。
实施例B6
将哌啶(0.12ml)加入到中间体(13)(0.00047mol)在四氢呋喃(20ml)中的混合物中。在室温下，把该混合物搅拌4小时。另外加入哌啶(0.14ml)。将该混合物搅拌另外2小时。蒸发溶剂。经硅胶上的快速柱层析法(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1)纯化残余物。收集要求的部分并蒸发溶剂，得到0.05g(21.5％)的N-[6-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-2-[(4-氰基-苯基)氨基]-4-嘧啶基]-1-哌啶乙酰胺(化合物25；mp.175-180℃)。
实施例B7
将吡啶(0.014ml)加入到4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(0.0013mol)在CH2Cl2中的混合物中。滴加辛酰氯(1.5当量)在CH2Cl2(0.5ml)中的溶液。在室温下，把该混合物搅拌2小时。另外滴加入在CH2Cl2中的辛酰氯(3.5当量)。搅拌该混合物。然后蒸发溶剂。以饱和的NaHCO3水溶液处理残余物并以CH2Cl2提取该混合物。干燥分离的有机层，过滤并蒸发溶剂，得到粗品产物。残余物从CHCl3和己烷中重结晶，得到0.443g(68.6％)的N-[6-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-2-[(4-氰基-苯基)氨基]-4-嘧啶基]辛酰胺(化合物17；mp.135-137℃)。
实施例B8
a)将中间体(49)(0.082mol)和在2-丙醇中的5.4N的HCl(0.086mol)在水(300ml)中的混合物搅拌并温热至40-45℃30分钟。在40-45℃下，加入4-氨基苄腈(0.242mol)。将该反应混合物搅拌并回流4.5小时，然后冷却至室温。通过分批加入NaHCO3使该混合物碱化。以乙酸乙酯提取该混合物。分离有机层，以盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。在乙醇p.a.(100ml)中搅拌该部分，滤出，以乙醇(50ml)洗涤，然后干燥，得到23.1g(86％)的4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(化合物52)。
b)在45℃下，将4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苄腈(0-021mol)和在2-丙醇中的HCl(0.0095mol)在水(30ml)中的混合物搅拌1小时。加入4-氨基-3，5-二甲基-苄腈(0.025mol)并将反应混合物搅拌且回流过夜。把该混合物冷却至室温，然后以NaHCO3中和。以乙酸乙酯提取该混合物。以盐水洗涤分离的有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物以CH3CN结晶，滤出并干燥。在沸腾的CH2Cl2(20ml)中搅拌该残余物，然后滤出并干燥。残余物从甲基异丁基酮中结晶，滤出并干燥，得到0.3g的4-[[2-[(氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苄腈(化合物69)。
实施例B9
a)在试管中，将在1，4-二氧六环(10ml)中的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苄腈(0.003mol)、2，6-二溴-4-甲基-苯胺(0.006mol)和在乙醚(4.5ml)中的1M HCl混合并且在Ar下加热直到所有乙醚蒸发。把所述试管密封并在170℃下加热2.5天。加入硅胶并蒸发溶剂。经在硅胶上的快速柱层析法(洗脱梯度：CH2Cl2：CH3OH∶NH4OH 100∶0∶0至99∶0.9∶0.1)纯化残余物。收集要求的部分并蒸发溶剂。残余物从乙腈中重结晶，滤出并干燥，得到0.22g(15.9％)的4-[[4-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(化合物61)。
b)在氩气流下，于烧瓶中将4-[[4-[(4-氯-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈(0.01541mol)、4-氨基-3，5-二甲基-苄腈(0.00219mol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)、1，4-二氧六环(15ml)和二异丙基乙基胺(0.0154mol)混合，并在160-230℃下加热16小时。加入CH2Cl2和1N NaOH，并将该混合物搅拌1小时且过滤，得到棕色固体(*)。将该CH2Cl2滤液分离并蒸发，并且经快速柱层析法(洗脱液：2％CH3OH/CH2Cl2)纯化。合并要求的部分，蒸发并在CH2Cl2中将残余物搅拌。滤出固体沉淀，与所述棕色固体(*)合并且从CH3CN中重结晶。滤出沉淀并干燥，得到1.57g(29％)的4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苄腈(化合物89)。
c)在1，4-二氧六环(2.5ml)中，把2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基三氟甲磺酸酯(0.0022mol)和2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯胺(0.0044mol)混合并且在Ar下于170℃下在密封管中加热40小时。使该反应混合物冷却至室温。加入硅胶，并蒸发溶剂。残余物经硅胶上的快速柱层析法(洗脱梯度：CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH 100∶0∶0至97∶2.7∶0.3)纯化。收集要求的部分并蒸发溶剂。该残余物从CH3CN中重结晶，滤出并干燥，得到0.086g(9.2％)的4-[[4-[[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(化合物66)。
实施例B10
向NaH(0.006mol)在1，4-二氧六环(30ml)中的悬浮液中加入2，4，6-三甲基-苯酚(0.006mol)。在室温下，把该混合物搅拌15分钟，并且形成透明的溶液。加入4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苄腈(0.004mol)，并且在氩气下使该反应混合物加热至回流15小时。使反应混合物冷却至室温，加入0.5ml水，随后加入4g硅胶，并蒸发溶剂。残余物经在硅胶上的快速柱层析法(洗脱梯度：CH2Cl2∶CH3OH由100∶0∶0至97∶3)纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂，得到1.18g(89.4％)的4-[[4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈(化合物58)。
实施例B11
将化合物(52)(0.0015mol)在沸腾的乙醇(8ml)中搅拌。加入在2-丙醇中的6M HCl(0.0015mol)并且在室温下使所述盐过夜结晶出来。滤出沉淀，以2-丙醇洗涤并干燥，得到0.47g(86％)的4-[[4-[(2，4，6-三甲基-苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈盐酸盐(1∶1)(化合物53)。
实施例B12
将化合物(52)(0.00303mol)和NaBO3·4H2O(0.00911 mol)在CH3OH(30ml)和H2O(10ml)中的混合物搅拌并回流4天。使该反应混合物冷却。滤出沉淀并经在硅胶上的快速柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH梯度从100/0至95/5)纯化该沉淀(*)。收集要求的部分并蒸发溶剂，得到0.586g(56％)的4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺(化合物1 00)。所述滤液(*)经反相HPLC(洗脱梯度：((在H2O中的0.5％乙酸铵)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN)(0分钟)75/25/0，(44分钟)0/50/50，(57分钟)0/0/100，(61.1-70分钟)75/25/0)纯化。收集三个所要求的部分并蒸发它们的溶剂，得到0.18g的4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺N3-氧化物(化合物106)和0.030g的4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺N1-氧化物(化合物107)。
表3、4、5和6列出按照以上实施例之一的方法制备的式(I)化合物。
表3
    17181920212223242526     B7B7B2B7B7B7B1B1B6B5     -NH-CO-C7H15-NH-CO-C11H23-NH-(CH2)2-CN-NH-CO-O-C2H5-NH-CO-CH3-NH-CO-C3H7-NH2-NH-CH3-NH-CO-CH2-(1-哌啶基)-N＝CH-N(CH3)2   135-137℃130-135℃255℃；HCl(1∶1)＞200℃128-130℃＞200℃94-97℃178-180℃175-180℃175-180℃
表4
Figure C9980444900491
    4546474849     B1B1B1B1B1     HH4-CN-C6H4H4-Br-C6H4   4-CN-C6H44-CN-C6H4H4-Br-C6H4H  HCH3CH3CH3CH3  ＞200℃＞200℃＞200℃＞200℃168-170℃
表5
Figure C9980444900511
表6
Figure C9980444900521
化合物编号 实施例编号   X   R5   R6a   R6b   R6c  R6d   物理数据(盐形式；熔点)
  5253545556575859606162636465666768697071   B8aB11B11B11B9aB9aB10B10B3B9aB9aB3B10B9aB9cB9cB9aB8b或B9aB9cB9c   NHNHNHNHNHNHOSONHNHNHONHNHNHNHNHNHN(CH3)   HHHHHHHHHHHCH3HHHHHHHH   CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3ClClBrBrCH3ClClClBrClCH3BrCH3   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   CH3CH3CH3CH3BrHCH3HClCH3CH(CH3)2CH3ClHCF3FClCNBrCH3  CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3ClClBrBrCH3CH3ClClClCH3CH3FCH3   217-218℃HCl(1∶1)HBr(1∶1)L-酒石酸盐Cl(1∶1)；214-217℃HCl(1∶1)；＞270℃220-222℃225-226℃279-280℃230-233℃198-200℃236-237℃266-267℃253-255℃239-240℃244-245℃217℃225-230℃210-214℃218-219℃
    727374757677787980818283848586878889   B9cB10B10B9cB9aB9cB9cB9cB9aB10B9cB9bB9cB9cB9cB9aB9aB9b   NHSONHNHNHNHNHNHONHNHNHNHSNHNHNH   HHHHHHHHHHCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3   ClCH3BrCH3ClClBrBrCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3BrBrCH3   HHHHHHClHHHHHHHHHHH     ClCH3ClClCNOCF3BrC3H7C(CH3)3CNClCNC(CH3)3BrCH3C3H7CH(CH3)2CN   ClCH3CH3CH3ClClClBrCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3BrBrCH3  三氟乙酸盐(1∶1)；225-230℃204.5-208℃246-249℃206-207℃＞180℃185-190℃＞265℃215-218℃203-205℃279-280℃235-237℃H2O(1∶1)三氟乙酸盐(1∶1)；274-275℃231-232℃218-219℃229-230℃197-198℃157-158℃＞300℃
C.药理学实施例
实施例C.1
迅速、敏感和自动化测试方法用于抗HIV药物的体外评价。HIV-1转化的T4-细胞系即MT-4用作靶细胞系，先前显示(Koyanagi等，Int.J.Cancer， 36，445-451，1985)MT-4对HIV感染是高度敏感的并且允许HIV感染。抑制HIV诱导的致细胞病变效应用作终点。通过就地还原3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)，以分光光度法评价HIV和模拟品感染的细胞的成活力。50％细胞毒浓度(CC50以μM表示)定义为其减少模拟品感染的对照样品的吸收50％的化合物浓度。通过以下公式计算在HIV感染的细胞中由化合物达到的百分比保护率：
Figure C9980444900541
以％表示在此(ODT)HIV为采用在HIV感染的细胞中给定浓度的受试化合物测量的光密度；(ODC)HIV为对于对照的未处理的HIV感染的细胞测量的光密度；(ODC)模拟品为对于对照的未处理的模拟品感染的细胞测量的光密度；所有光密度值在540nm下测定。按照以上公式达到50％保护率的剂量定义为50％抑制浓度(IC50以μM表示)。CC50对IC50的比率定义为选择性指数(SI)。式(I)化合物显示有效地抑制HIV-1。具体的IC50、CC50和SI值列在下表7中。
表7
  化合物编号   IC50(μM)     CC50(μM)     SI
    123456789101213141516171819202122232425262728   0.0270.0350.0160.3150.0940.0200.9758.1470.0372.5291.6830.0052.1830.0030.3890.1672.10.0060.0260.0170.0350.0010.0200.0790.0110.0170.079     49.7＞10037.4＞10056.224.4＞100＞10058.6＞10055.17.889.09.041.29.159.953.636.550.612.247.954.0＞10033.5＞20＞20   1860＞28902558＞3175981192＞102＞121587＞393215574028571055429864214132910346599352667＞12722990＞1169＞253
  化合物编号   IC50(μM)    CC50(μM)     SI
    565758596061626364656667686970717273747576777879808182   0.00230.00070.00290.00120.290.00070.00320.00170.120.180.00850.00240.0010.00040.00060.00630.00070.00360.0100.00210.00330.00300.00280.00310.0110.00110.0026     1.90.8＞100＞100＞1000.18.70.3＞1000.219.90.41.44.75.845.80.5＞100＞1001.95.29.60.44.88.7＞1000.4     8391153＞34482＞83333＞3501552716198＞8401234715213671163296417275705＞27777＞9523911158031881441547771＞90909151
    293031323334353637383940414243454647484950515253   0.0150.0880.0240.4030.0420.3190.1030.3230.4432.4491.5310.2531.9860.3520.6030.01045.20.00444.20.0580.5180.4520.0010.0006   ＞20＞2086.8＞10043.457.842.3＞10033.432.4＞10040.234.235.5＞10056.3＞100＞100＞10045.252.0＞1002.081.3   ＞1324＞2283630＞2481038181409＞3097513＞651581788＞1655688＞2＞27027＞1786100＞22123142111
  8384858687888990919293949596979899100101102103104105   0.00080.0120.0020.0100.00310.00270.00073.40.002545.00.00350.00220.00060.00310.0322.00.160.0750.0530.00820.0220.003452.1   0.49.30.4＞1002.22.10.430.84.9＞90.048.111.17.75.813.213.859.70.829.50.5＞10018.6＜52.1   541753208＞980371176761991976＞21374350641278318854157367105586345555476＜1
D.组合物实施例
以下制剂举例说明典型的适宜于全身给予动物和人体的本发明药用组合物。
如同这些实施例中使用的“活性成分”(A.I.)涉及式(I)化合物或它们的药学上可接受的加成盐。
实施例D.1：薄膜包衣片
片芯的制备
将100g A.I.、570g乳糖和200g淀粉的混合物彻底混合，此后以5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯基吡咯烷酮在大约200ml水中的溶液湿润。将湿的粉末混合物过筛，干燥并再次过筛。然后加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。将其整体彻底混合并压制成片剂，得到10,000片，每片含有10mg的活性成分。
包衣
向10g甲基纤维素在75ml变性乙醇中的溶液中加入5g乙基纤维素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml的1，2，3-丙三醇。将10g聚乙二醇熔融并溶于75ml二氯甲烷中。将后者溶液加入到前者溶液中，然后加入2.5g硬脂酸镁、5g聚乙烯基吡咯烷酮和30ml浓的着色悬浮液并使其整体匀化。在包衣装置中，以由此得到的混合物给片芯包衣。

Claims (22)

1.下式化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐或立体化学异构体形式在制备用于治疗患有HIV感染的患者的药物中的用途：
Figure C998044490002C1
其中
A为CH、CR4或N；
n为0、1、2、3或4；
Q为氢或-NR1R2；
R1和R2每一个独立选自氢、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、单-或双(C1-12烷基)氨基、单-或双(C1-12烷基)氨基羰基，其中前已述及的C1-12烷基的每一个可任选和单独由一个或两个各独立选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、单-或双(C1-6烷基)氨基、芳基和Het的取代基取代；或者R1和R2一起可形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或者单-或双(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基；
R3为氢、芳基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、以C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；和
每一个R4独立为羟基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤甲基、三卤甲氧基或者以氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；
R5为氢或C1-4烷基；
L为C1-10烷基、C3-10链烯基、C3-10链炔基、C3-7环烷基或以一个或两个独立选自C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、吲哚基和苯基的取代基取代的C1-10烷基，其中所述苯基、2，3-二氢化茚基和吲哚基可以一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，每一个取代基独立选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、硝基、氨基、三卤甲基、三卤甲氧基和C1-6烷基羰基；或者L为-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中
R6和R7每一个独立为苯基或者以一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，每一个取代基独立选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤甲氧基和三卤甲基；和
X1和X2每一个独立为-NR3-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Alk为C1-4链烷二基；
芳基为苯基或以一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，每一个取代基独立选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基；
Het为脂族或芳族杂环基；所述脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中每一个所述脂族杂环基可任选由氧代基团取代；并且所述芳族杂环基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中每一个所述芳族杂环基可任选由羟基取代。
2.如同在权利要求1中要求的化合物的用途，其中n至少为1和至少一个R4为氰基。
3.如同在权利要求1或2中要求的化合物的用途，其中所述化合物具有下式：
4.如同在权利要求1或2的化合物的用途，其中所述化合物具有下式：
Figure C998044490004C2
其中R4’为卤代、C1-6烷基、氰基、氨基羰基、硝基、三卤甲基、三卤甲氧基或者以氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；n’为0、1、2或3。
5.下式化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐或立体化学异构体形式：
Figure C998044490004C3
其中L、Q、R3、R4、R5和A如在式(I)中定义，并且R4’为氰基、氨基羰基或者以氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；
n’为0、1、2或3；
条件是Q和L不为苯胺基、2，4，6-三硝基-苯胺基、3-甲氧基-苯胺基、4-甲氧基-苯胺基、3，4-二甲氧基-苯胺基、3-氯-4-氟-苯胺基、4-氰基-苯胺基、2-(C1-6烷基)-苯胺基、4-(C1-6烷基)-苯胺基、3-氯-苯胺基、4-溴-苯胺基、4-硝基-苯胺基和4-氯-苯胺基。
6.如同在权利要求5中要求的化合物，其中所述化合物具有下式：
7.如同在权利要求5或6的化合物，其中L为2，6-二氯苄基或L为-X1-R6，其中X1为-NR3-、-S-或-O-和R6为2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三甲基-苯基、2，4-二溴-3，5-二氯-苯基、2，4-二溴-6-氟-苯基、2，4-二氯-6-甲基-苯基、2，6-二溴-4-异丙基-苯基、2，6-二溴-4-甲基苯基、2，6-二溴-4-丙-1-基-苯基、2，6-二氯-4-氰基-苯基、2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基、2，6-二氯-苯基、2，6-二甲基-4-(1，1-二甲基乙基)-苯基、2，6-二甲基-苯基、2-溴-4-氟-6-甲基-苯基、2-溴-6-氯-4-氟-苯基、4-溴-2，6-二甲基-苯基、4-氯-2，6-二甲基-苯基、4-氰基-2，6-二甲基-苯基；或者L为-X2-Alk-R7，其中-X2-Alk-为-NH-CH2-和R7为苯基。
8.如同在权利要求5或6的化合物，其中Q为氢，L为其中X1为-NH-和R6为2，4，6-三甲基-苯基或4-氰基-2，6-二甲基苯基的-X1-R6，所述
Figure C998044490005C2
部分表示对-氰基-苯胺基并处于所述嘧啶环的2位。
9.如同在权利要求5或6的化合物，其中R4’为氰基、氨基羰基或氰基C1-6烷基；n’为零，A为CH，R3为氢；R5为氢或甲基；Q为氢或NHR1；并且L为被一个或两个任选取代的苯基取代的C1-10烷基、-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中所述任选取代的苯基、R6或R7代表苯基、2，4，6-三氯-苯基、2，4，6-三甲基-苯基、2，4-二溴-3，5-二氯-苯基、2，4-二溴-6-氟-苯基、2，4-二氯-6-甲基-苯基、2，6-二溴-4-异丙基-苯基、2，6-二溴-4-甲基-苯基、2，6-二溴-4-丙-1-基-苯基、2，6-二氯-4-氰基-苯基、2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基、2，6-二氯-苯基、2，6-二甲基-4-(1，1-二甲基乙基)-苯基、2，6-二甲基-苯基、2-溴-4-氟-6-甲基-苯基、2-溴-6-氯-4-氟-苯基、4-溴-2，6-二甲基-苯基、4-氯-2，6-二甲基-苯基或4-氰基-2，6-二甲基-苯基。
10.如同在权利要求5中要求的化合物，其中所述化合物为
4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-N2-(4-氟苯基)-2，4-嘧啶二胺；
4-[[4-[(2，4-二氯苯基)甲基]-6-[(4-羟基丁基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(3-羟基丙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
N-[2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]-乙酰胺；
N-[2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]-丁酰胺；
4-[[2-氨基-6-(2，6-二氯苯氧基)-4-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羟基氨基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2-氰基乙基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
N2-(4-溴苯基)-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；
4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二氯苯基)硫代]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[2-[(氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苄腈；
4-[[4-[(2，4-二溴-6-氟苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苯乙腈；
4-[[4-[甲基(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，4，6-三氯苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)硫代]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[2-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-(2-溴-4-氯-6-甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(4-氯-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
3，5-二氯-4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，4-二溴-3，6-二氯苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二溴-4-丙基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺；
4-[[4-[(4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-3，5-二甲基苄腈；
4-[[4-[(4-氯-2，6-二甲基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基-3，5-二甲基苄腈；
4-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[5-甲基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)硫代]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二溴-4-丙基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺N3-氧化物；
N2-(4-氯苯基)-N4-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
4-[[4-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苄腈；
4-[[4-[(苯基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐或立体化学异构体形式。
11.如同在权利要求10中要求的化合物，其为4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-3，5-二甲基苄腈，或其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或立体化学异构体形式。
12.如同在权利要求10中要求的化合物，其为4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈，或其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或立体化学异构体形式。
13.药用组合物，含有药学上可接受的载体和治疗活性量的如同在权利要求5至12中任何一项定义的化合物。
14.用于制备如同在权利要求13中定义的药用组合物的方法，其特征在于将治疗有效量的如同在权利要求5至12中任何一项定义的化合物与药学上可接受的载体紧密混合。
15.用于制备如同在权利要求5中定义的化合物的方法，其特征在于：
a)在反应惰性气氛下，任选在溶剂中并任选在酸的存在下，使其中W1为适宜的离去基团的式(II-A)中间体与式(III)氨基衍生物反应：
Figure C998044490009C1
其中Q、R3、R4、R4’、R5、A、n’和L如在权利要求5中定义；
b)在反应惰性气氛下，任选在溶剂中并任选在酸的存在下，使其中W1为适宜的离去基团的式(II-B)中间体与式(VI)氢基衍生物反应：
Figure C998044490009C2
其中Q、R3、R4、R4’、R5、A、n’和L如在权利要求5中定义；
c)任选在适宜的酸或碱存在下，在适宜的溶剂中使中间体H-X1-R6与式(II-C)中间体反应；从而得到其中L为-X1-R6的式(I’)化合物，所述化合物由式(I’-c)表示：
其中Q、R3、R4、R4’、R5、A、n’和-X1-R6如在权利要求5中定义；
或者，如果需要，按照本领域已知的转化方法，使式(I’)化合物相互转化，并且另外如果要求，通过以酸处理将式(I’)化合物转化为治疗活性的非毒性酸加成盐，或者通过以碱处理将式(I’)化合物转化为治疗活性的非毒性碱加成盐，或者相反，通过以碱处理将所述酸加成盐形式转化为所述游离的碱，或者通过以酸处理将所述碱加成盐转化为所述游离的酸；并且，如果需要，制备它们的立体化学异构体形式或N-氧化物。
16.如同在权利要求5中要求的化合物在制备用于治疗患有HIV感染的患者的药物中的用途。
17.如同在权利要求1中定义的式(I)化合物与另一种抗逆转录病毒化合物的联合制剂。
18.如同在权利要求5中定义的式(I’)化合物与另一种抗逆转录病毒化合物的联合制剂。
19.如同在权利要求17或18中要求的联合制剂在制备用于治疗患有HIV感染的患者的药物中的用途。
20.药用组合物，含有药学上可接受的载体和作为活性成分的(a)如同在权利要求1中定义的式(I)化合物和(b)另一种抗逆转录病毒化合物。
21.药用组合物，含有药学上可接受的载体和作为活性成分的(a)如同在权利要求5中定义的式(I’)化合物和(b)另一种抗逆转录病毒化合物。
22.式(II’-B)化合物：
其中R3、R4、R4’、R5、n’、A和L如在权利要求5中定义并且W1为卤素。
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