CN1086578C - 磺酰胺及它们的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有通式I的化合物以及它们的药学上可接受的盐类作为抵抗中枢神经疾病的治疗活性物质的用途和用于制备相应的药物的用途，其中各基团定义如说明书所述。

Description

磺酰胺及它们的用途
本发明涉及通式I的化合物和它们作为治疗活性物质的用途
Figure C9711355300071
其中Z表示具有结构式a-e的取代的苯基，取代的吡啶基，取代的嘧啶基或取代的吲哚基
Figure C9711355300072
R1    表示氢，氨基，低级烷基氨基，低级二烷基氨基，低级烷基，卤素或
   三氟甲基；R2    表示氢或低级烷基；R3    表示氢，氨基，低级烷基氨基，低级二烷基氨基，低级烷基，CF3，
   低级烷氧基或卤素；R4    表示氨基，低级烷基氨基，低级二烷基氨基，低级烷基，低级烷氧基
   或卤素；R5    表示氢，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，低级烷氧基或卤素；R6    表示低级烷基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，低级烷氧基，卤素
   或CF3；R7    表示氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，低级烷氧基，低级烷基
  硫基，巯基，吡咯烷-1-基。或氮杂环丁烷-1-基；R8   表示氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，苄基氨基，低级烷氧基，
  低级烷基硫基，卤素，吡咯烷-1-基或氮杂环丁烷-1-基；R9和R10各自独立地表示低级烷氧基或低级烷基氨基；R11  表示氢或卤素；R12  表示氢或低级烷基，和a     表示任意性的双键，前提条件是R7和R8不同时表示甲氧基，以及它们的药学上可接受的盐类。
通式I包括已知的和新型的化合物。
不仅该本身已知的化合物，而且该新型的化合物惊人地具有对5HT-6受体的选择亲和性。因而它们适合于治疗或防治中枢神经疾病，如神经病，精神分裂症，躁狂抑郁症(Bryan L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，268，1403-1410页(1994))，抑郁症(David R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，43，320-327页(1993))，神经紊乱(Anne Bourson等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，274，173-180页(1995)；R.P.Ward等人，神经科学(Neuroscience)，64，1105-1110页(1995))，记忆紊乱，帕金森症，肌萎缩性侧索硬化，阿尔茨海默氏病和杭廷顿病(Andrew J.Sleight等人，神经传递(Neurotransmissions)，11，1-5页(1995))。
本发明目的是通式I的化合物及其药学上可有用的盐类在治疗或防治上述类型的疾病上的用途和在生产相应的药物，结构式Ia1，Ia2，Ib1，Ib2，Ic1，Ic2，Id1，Id2和Ie的新型化合物或它们的药学上可使用的盐类上的用途或用作治疗活性物质的用途，这些新型化合物的制造，含有通式I的新型或已知化合物或其药学上可使用的盐类的药物，以及这类药物的制备。
其中Z是取代的苯基残基的通式I的化合物已由R.Behnisch等人在Chemische Berichte，81，No.4，297-306页(1947)中进行了描述，例如，在苯基残基上有卤素取代基的化合物类如4-氨基-N-(3，5-二氯苯基)苯磺酰胺或4-氨基-(3，5-二溴苯基)苯磺酰胺，或在苯基残基上有甲基或甲氧基取代基的化合物类如4-氨基-N-(3，5-二甲基苯基)苯磺酰胺或4-氨基-N-(3，5-二甲氧基苯基)苯磺酰胺。所述磺酰胺具有抵抗疟疾的活性。
J.L.Frederick等人在Journal of Org.Chem.，26，4715-4716页(1961)描述了氟代对氨基苯磺酰苯胺类，例如，化合物4-氨基-N-(3，5-二氟苯基)苯磺酰胺，以及它们的制备方法和作为抗菌剂的用途。
此外，J.K.Seydel等人在Mol.Pharmacol.，2，259-265页(1966)描述了一系列磺酰胺在抵抗E Coli(大肠杆菌)的活体外活性。
Bergeim等人在Journal of the American Chem.Soc.(美国化学学会会志)，69，583-587(1947)中描述了作为可能的抗疟疾剂的一些氨基苯磺酰茴香胺类的制备，例如化合物4-氨基-N-(3-甲氧基-苯基)苯磺酰胺。
上述出版物没有一个提到了苯基-苯磺酰胺也能够适合用作治疗神经病的活性化合物。
其中Z是取代的吡啶残基的通式1的化合物例如已由R.Urban等人在Heivetia Chimica Acta，47，363-377页(1964)中进行了描述，例如化合物4-氨基-N-(4，6-二甲氧基-吡啶-2-基)苯磺酰胺，4-氨基-N-(2-甲氧基-6-溴-吡啶-3-基)苯磺酰胺，4-氨基-N-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基)苯磺酰胺或4-氨基-N-(2，6-二甲氧基-吡啶-4-基)苯磺酰胺。氨基甲氧基吡啶和对氨基苯磺酰胺的生产与它们的抗菌性能一起都进行了描述。但在这一公开物中同样没有提到在关于抵抗神经疾病上的潜在活性方面的发现。
其中Z是取代嘧啶残基的通式I化合物已经由Bretshneider等人在Monatshefte für Chemie，92，183-192页(1961)中进行了描述。描述了2，6-二取代的4-对氨苯磺酰胺基嘧啶，例如化合物4-氨基-N-(2，6-二乙基硫基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺的制备方法。在Monatshefte für Chemie，95，207-213页(1961)(Bretshneider等人)中进一步描述了6-对氨苯磺酰氨基-2，4-二甲氧基嘧啶的合成。
W.Baker等人在Journal of the American Chem.Soc.(美国化学学会会志)，69，3072-3078页(1947)描述了取代的对氨苯磺酰胺基嘧啶的制备方法，例如化合物4-氨基-N-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，以及它们作为抗菌剂的潜在用途。
2，6-二取代的嘧啶的对氨苯磺酰胺衍生物，例如化合物4-氨基-N-(2，6-双-二甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺描述  在法国专利申请FR 1 383287中。
这些出版物中没有提到带有嘧啶残基的磺酰胺也适合用作治疗神经病的活性化合物。
带有伯胺基的化合物在治疗神经病上的用途已经在国际专利申请WO92/14456中进行了一般性的描述。许多不同组的化合物都已命名，例如对-氨基苯甲酸，对-氨基苯基乙酸，氨基烟酸，2，3-二氨基丙酸等。在不同组化合物的这一命名中尤其还命名了对氨苯磺酰胺和对氨苯磺酰胺的1-氨基取代衍生物(p-H2N-C6H4-SO2NHR)。名称上特意所指的化合物4-氨基-N-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺将以弃权方式从通式I化合物在治疗或防治上述类型疾病的用途中排除。
通式I的化合物包括以下各组：a)  通式Ia的N-酰苯胺
Figure C9711355300101
其中R1，R2，R3和R4具有通式I中所给出的定义；b)  通式Ib的化合物
Figure C9711355300102
其中R1，R2，R5和R6具有通式I中所给出的定义；c)  通式Ic和Id的化合物
Figure C9711355300111
其中R1，R2，R7，R8，R9和R10具有通式I中所给出的定义；和d)通式Ie的化合物
Figure C9711355300112
其中R1，R2，R11，R12和a具有通式I中所给出的定义。对于上述类型的用途来说通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie的以下化合物是尤其优选的：
4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-氨基-N-(6-乙氨基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-氨基-N-(2-二甲氨基-6-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-氨基-N-(2-二甲氨基-6-乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-N-甲基-苯磺酰胺；
4-氨基-N-(2-氮杂环丁烷-1-基-6-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；
4-氨基-N-(2-氮杂环丁烷-1-基-6-乙氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；
4-氨基-N-(6-甲氨基-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；
4-氨基-N-(2-溴-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；
4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；
4-氨基-N-(2-乙氨基-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；
4-氨基-N-(2-二甲氨基-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；
4-氨基-N-(2，6-二-乙氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；
N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-氯-苯磺酰胺；
N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；
4-氨基-N-(2-甲基-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；
4-氨基-N-(3，5-二甲氧基-苯基)-苯磺酰胺；
4-氨基-N-(3，5-二氯-苯基)-苯磺酰胺；
4-氨基-N-(3，5-二溴-苯基)-苯磺酰胺；和
4-氨基-N-(1H-吲哚-4-基)-苯磺酰胺。
在本发明中使用的术语“低级烷基”表示具有1-7个，优选1-4个碳原子的残基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基和叔丁基。
术语“低级烷氧基”表示经氧原子键接的上述定义下的低级烷基残基，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。
术语“低级烷基氨基”表示经NH基团键接的上述定义下的低级烷基残基，例如甲氨基和乙氨基。
术语“二低级烷基氨基”表示经氮原子键接的上述定义下的两个相同或不同低级烷基残基，例如，二甲氨基，二乙氨基或甲基乙基氨基。
术语“低级烷基硫基”表示经硫原子键接的所述定义下的低级烷基残基，例如甲基硫基(-S-CH3)和乙基硫基(-S-CH2-CH3)。
术语“卤素”表示氟，氯，溴和碘。
就通式Ia而言，下面的已知化合物对于用作治疗活性物质的用途来说是优选的或尤其优选的：
4-氨基-N-(3，5-二甲氧基-苯基)-苯磺酰胺，
4-氨基-N-(3，5-二氯-苯基)-苯磺酰胺，
4-氨基-N-(3，5-二溴-苯基)-苯磺酰胺，
4-氨基-N-(3，5-二甲基-苯基)-苯磺酰胺，和
4-氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺。
通式Ia的新型化合物是通式Ia1和Ia2的化合物：其中R1a   表示3-三氟甲基，3-卤素或4-卤素；R3a   表示氢，卤素，低级烷氧基，氨基或低级烷基氨基；R4a   表示氨基或低级烷基氨基和R13   表示低级烷基；前提条件是当R4a表示氨基时，R3a不是氢，以及它们的药学上可接受的盐类。
其中R3a表示氢，氨基或甲氨基且R4a表示氨基或甲氨基的通式Ia1的优选新型化合物和它们的制备方法描述在实施例34-36中。
实施例37描述了其中R1a表示3-三氟甲基且R13表示甲基的通式Ia2的新型化合物的制备。
就通式Ib而言，下面的已知化合物对于用作治疗活性物质来说是优选的：
4-氨基-N-(2，6-二甲氧基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺和
4-氨基-N-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺。
通式Ib的新型化合物是以下通式Ib1和Ib2的化合物
Figure C9711355300132
其中R1b   表示4-卤素，3-卤素或3-三氟甲基；R5a   表示氢，低级烷基氨基，二低级烷基氨基或卤素；R6a   表示低级烷基，CF3，低级烷基氨基，二低级烷基氨基或卤素和R14   表示低级烷基；前提条件是当R6a表示卤素时R5a不是氢，以及它们的药学上可接受的盐类。
通式Ib1的优选新型化合物，其中R5a表示氢，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，氯或溴且R6a表示甲基，甲氨基，乙氨基，二甲氨基或溴，前提条件是当R6a表示溴时R5a不是氢，和它们的制备方法描述在实施例38-47，51和53中。
其中R15表示4-氯，3-氯或3-三氟甲基且R14表示甲基的通式Ib2的优选新型化合物和它们的制备方法描述在实施例48-50中。
通式Ic的新型化合物是通式Ic1和Ic2的化合物其中R1c   表示氢，4-卤素，4-低级烷基，3-卤素或3-三氟甲基；R2    表示氢或低级烷基；R7a   表示氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，巯基，吡咯烷-1-基或氮杂环丁烷-1-基；R8a   表示氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，苄基氨基，低级烷氧基，吡咯烷-1-基或氮杂环丁烷-1-基和R15   表示低级烷基；前提条件是当R7a表示二低级烷基氨基时R8a不是低级烷氧基和二低级烷基氨基，以及它们的药学上可接受的盐类。
优选的通式Ic1的新型化合物，其中R2    表示氢或甲基；R7a   表示氨基，甲氨基，乙氨基，丙基氨基，异丙基氨基，二甲氨基，巯基，吡咯烷-1-基或氮杂环丁烷-1-基；和R8a   表示氨基，甲氨基，乙氨基，丙基氨基，异丙基氨基，二甲氨基，苄基氨基，甲氧基，吡咯烷-1-基或氮杂环丁烷-1-基，前提条件是当R7a表示二甲氨基时R8a不是二甲氨基和甲氧基，以及它们的制备方法描述在实施例1-25中。
优选的通式Ic2的新型化合物，其中R1c   表示氢，4-氟，4-氯，4-甲基，4-叔丁基，3-氯或3-三氟甲基和R15   表示甲基，以及它们的制备方法描述在实施例27-33中。
通式Id的新型化合物是通式Id1和Id2的化合物
Figure C9711355300151
其中R1d    表示3-三氟甲基，4-三氟甲基，3-卤素或4-卤素和R9a和R10a表示低级烷基氨基，以及它们的药学上可接受的盐类。
实施例26中描述了其中R9a和R10a表示甲氨基的通式Id1的新型化合物的制备。
通式Ie的化合物也是新型的：其中R1，R2，R11，R12和a具有权利要求1给出的定义。
这些新型化合物的制备方法描述在实施例52中。
通式I的化合物和它们的盐类，尽管它们不是已知的和它们的制备在此之前也没有叙述，能够由本身已知的方法从通式II的化合物制备
Figure C9711355300162
其中R1s   具有为R1所给定的定义或表示保护氨基和X      表示卤素或-NHY，其中Y表示碱金属，例如钠或钾，方法是通过让其中X表示卤素的通式II的化合物a)与下式的化合物进行反应，
Figure C9711355300171
其中R3s   表示氢，低级烷氧基，卤素，保护的氨基或保护的低级烷基氨基和R4a   表示保护的氨基或保护的低级烷基氨基，和除去氨基保护基；或者
b)与下式的化合物进行反应，
Figure C9711355300172
其中R5s   表示卤素和R6a   表示卤素，低级烷基或CF3，和如果需要，让反应产物与低级烷基胺或二低级烷基胺反应和除去氨基保护基；或者
c)与下式的化合物进行反应
Figure C9711355300173
其中R7s   表示巯基和R8s   表示氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，苄基氨基，低级烷氧基，吡咯烷-1-基或氮杂环丁烷-1-基，和如果需要，除去氨基保护基；或者
d)让其中X表示-NHY的通式II的化合物首先与下式的化合物进行反应
Figure C9711355300181
其中R7s   表示氨基，低级烷基氨基，巯基，吡咯烷-1-基或氮杂环丁烷-1-基和R8s   表示卤素，然后，如果需要，用低级烷基胺、二低级烷基胺，氮杂环丁烷，吡咯烷或醇化物处理反应产物；或者
e)让其中X表示卤素的通式II的化合物与下式的化合物进行反应其中R11s  表示氢或卤素和R12表示氢或低级烷基，和如果需要，还原成其中a不表示双键的通式Ie的化合物；或者
f)让以下通式的化合物
Figure C9711355300183
其中R9s和R10s表示低级烷氧基，与低级烷基胺进行反应；或者
g)让以下通式的磺胺二甲氧哒嗪
Figure C9711355300191
其中R7s和R8s表示低级烷氧基，与低级烷基胺进行反应；和
h)如果需要，将通式I的化合物转变成它的药学上可接受的盐类。
这里所指的所有方法的变体可按本身已知的方法实施。
为了制备通式Ia的化合物，通式II和IIIa的起始原料可方便地在合适溶剂(例如吡啶)中在室温下反应。
为了将氨基加以烷基化，可以将保护氨基与例如低级烷基碘化物反应。
乙酰基是合适的氨基保护基。
氨基保护基的除去可通过在加热回流下添加碱(例如NaOH)来进行。
对于通式Ia的化合物，保护基的除去总是最后的反应步骤。
为了制备通式Ib的化合物，通式II(X＝卤素)和IIIb的起始原料可方便地在合适溶剂(例如吡啶)中在20-80℃，优选在60℃下反应。
为了制备通式Ic的化合物，将通式II(X＝卤素)的起始原料与通式IIIc的化合物反应。
氨基保护基的除去可通过上述碱处理来进行。
通式II的化合物与通式IIIb的化合物进行反应所得到的反应产物，例如4-氨基-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)苯磺酰胺，能够用来与低级烷基胺或二低级烷基胺在60-200℃下反应，制备其中R5表示卤素、低级烷基氨基或二低级烷基氨基和R6表示低级烷基氨基或二低级烷基氨基的通式Ib的化合物。
为了制备其中R2表示低级烷基的通式I的化合物，相应的磺酰胺能够按照本身已知的方法与重氮甲烷反应(实施例19)。
为制备通式I的化合物所需要的起始原料是已知化合物或能够按照类似于已知方法来制备。这些反应对于本技术领域中的任何熟练人员来说都很熟悉。
根据本发明的通式I化合物对5-HT6受体的结合力测定如下。
使用从大鼠的已用5-HT6受体传染的HEK 293细胞获得的膜。
细胞通过在磷酸缓冲的氯化钠溶液中二次离心(在3000g下10分钟)来提纯。将细胞物质悬浮在由50mM Tris-HCl缓冲液，10mM MgCl2，0.5mMEDTA和0.1mM苯基甲基磺酰氟组成的一种冰冷溶液中并加以均化(Polytron均化器，在最大速度下15秒)。将均化物在37℃下培养10分钟，随后离心处理(在20000g下20分钟)。将细胞质再次悬浮于上述Tris缓冲溶液中。所得到的细胞浓度是4×107细胞/ml。各自含1ml的均化物的等分试样在-80℃下被冻干。
进行置换试验，为的是测定试验物质对5-HT6受体的亲和力。为了进行该试验，均化物被解冻并悬浮于由50mM Tris-HCl缓冲液，5mM MgCl2，10-5M优降宁和0.1％抗坏血酸组成的一种缓冲溶液(PH7.4)中。将100μl的膜悬浮液，50μl的[3H]-LSD(比活性85Ci/Mmol，最终浓度1nM)和50μl的试验物质溶液在37℃下培养1小时。各物质在从10-10M至10-4M的7种不同浓度下进行研究。通过[a]Whatman GF/B过滤器的快速过滤来间断试验物质的结合反应。过滤器用2×2ml的Tris-HCl缓冲液(5mM，PH7.4)洗涤和由闪烁光谱法在2ml闪烁液中测量过滤器上的放射性。所有试验进行三组并重复三次。
已测定试验物质的pKi值(pKi＝-log10Ki)。Ki值由下式定义： Ki = IC 50 1 + [ L ] K D 其中IC50值是试验物质的浓度(nM)，由该物质置换50％的与受体结合的配位体。[L]是配位体的浓度而KD值是配位体的解离常数。
根据本发明的化合物对5-HT6受体具有选择性亲和力，Ki值低于1.6μM。
通式I的化合物和通式I的化合物的药学上可接受的盐类能够用作药物，例如以药物制剂形式。该药物制剂能够口服，例如以片剂，包覆片剂，糖衣丸，硬和软胶囊剂，溶液剂，乳液或悬浮液。但也能够通过直肠途径(例如以栓剂形式)，肠胃外途径(例如以注射液形式)实施施药。
通式I的化合物能够与用于制备药物制剂的药学上惰性的、无机或有机载体一起加工。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等能够用作例如片剂，包覆片剂，糖衣丸和硬胶囊剂的这类载体。软胶囊剂的合适载体例如是植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等等。取决于活性物质的性质，然而，通常在软胶囊剂的情况下不需要载体。用于生产溶液和糖浆的合适载体例如是水，多元醇，甘油，植物油和类似物。栓剂的合适载体例如是天然或硬化油类，蜡，脂肪，半固体或液体多元醇等等。
而且药物制剂能够含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，色料，调味剂，用于改变渗透压的盐类，缓冲液，掩蔽剂或抗氧化剂。
它们还可以含有其它治疗有效的物质。
含有通式I的化合物或其药学上可接受的盐类和治疗惰性载体的药剂也是本发明的目的，制备它们的方法也是本发明的目的，该方法包括将一种或多种通式I的化合物和/或药学上可接受的酸加成盐和如果需要，一种或多种其它治疗有效物质与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑氏施用形式。
根据本发明的通式I的化合物以及它们的药学上可接受的盐类能够用于治疗或防治中枢神经疾病，例如抑郁症，精神病，精神分裂症，神经紊乱，记忆紊乱，帕金森症，肌萎缩侧索硬化，阿尔茨海默氏病和杭廷顿氏症和用于制备相应的药剂。剂量能够在大范围内变化，当然要满足各种具体使用中的各自需要。在口服的情况下，通式I化合物的剂量在约0.01mg/每剂-约1000mg/每天的范围内或相应量的它们的药学上可接受的盐类，不过，必要时也可以超过该上限。
下面的实施例用来更加详细地说明本发明。然而，不想以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
4-氨基-N-(2-氨基-6-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺
将0.98g(0.006mol)的2-氨基-4，6-二氯嘧啶和3.03g(0.012mol)的N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺的钾盐在10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中于140℃下搅拌8小时。然后在高真空下蒸发溶剂，将残余物在乙酸乙酯/水中分离，无机相用氯化钠饱和，而溶于水相的剩余乙酸乙酯在旋转蒸发器上蒸除。水相用1N HCl调节为酸性，将分离出来的晶体进行抽吸过滤并用水洗涤。在干燥后获得1.37g(67％)的N-[4-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氨磺酰基)-苯基]乙酰胺，为米色晶体；m.p.：272-273℃(分解)。
将0.885g(0.0026mol)的N-[4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基氨磺酰基)苯基]乙酰胺溶于31ml的0.5N NaOH和在回流下煮沸3小时。混合物用乙酸乙酯萃取，水相用氯化钠饱和，而残留的乙酸乙酯在旋转蒸发器上蒸除。然后，水相用3N HCl调节为酸性，将分离出来的沉淀物进行抽吸过滤。干燥后获得0.76g(86％)的4-氨基-N-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，为米色晶体；m.p.：＞265℃(分解)。
将0.527g(0.00176mol)的4-氨基-N-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于22ml(0.176mol)8M的甲胺在乙醇中的溶液中，并在压力釜中于130℃下搅拌16小时。过滤所获得的悬浮液，将沉淀物溶于乙醇并用活性炭处理，过滤和脱除溶剂。将残余物悬浮于乙醇并过滤。获得0.055g(10％)的4-氨基-N-(2-氨基-6-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，为米色晶体；m.p.：285℃(分解)。
实施例2
4-氨基-N-(2-氨基-6-乙氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺
将0.50g(0.00167mol)的4-氨基-N-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺和11ml(0.167mol)的乙胺溶于20ml乙醇中并在压力釜中于130℃下搅拌4小时。将反应混合物脱除溶剂，残余物被悬浮于5ml乙醇中并在超声波浴中处理15分钟。过滤出沉淀物，溶于10ml的0.1N NaOH并过滤。用0.1N HCl将滤液调节至PH6。抽吸过滤沉淀物，用水洗涤并干燥。获得0.271g(53％)的4-氨基-N-(2-氨基-6-乙氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，为米色晶体；m.p.272-274℃。
实施例3
4-氨基-N-(2-氨基-6-苄基氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺
将0.30g(0.001mol)的4-氨基-N-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺和11ml(0.1mol)的苄胺溶于15ml乙醇中并在压力釜中于130℃下搅拌。将反应混合物脱除溶剂，残余物被悬浮于5ml乙醇中并在超声波浴中处理15分钟。过滤出沉淀物，溶于10ml的0.1N NaOH并过滤。用0.1N HCl将滤液调节至PH6。抽吸过滤沉淀物，用水洗涤并干燥。获得0.15g(41％)的4-氨基-N-(2-氨基-6-苄基氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，为米色晶体；m.p.221℃(分解)。
实施例4
4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺
将0.50g(0.016mol)的磺胺二甲氧哒嗪溶于60ml的33％甲胺乙醇溶液并在压力釜中于150℃下搅拌30小时。将混合物冷却，完全除去溶剂，并在70ml甲醇中研制2小时并抽吸过滤。获得4.2g(84％)的4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，为灰色晶体；m.p.303-305℃。
用11.5ml的25％盐酸水溶液处理11.5g(0.0373mol)的4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺并在0℃下搅拌1小时。完全蒸除水，残余物从乙醇/乙醚中重结晶。获得11.8g(89％)的4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺盐酸盐(1∶1.8)，为浅黄色晶体；m.p.175-250℃(分解)。
实施例5
4-氨基-N-(6-乙氨基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺
2.0g(0.011mol)的(4，6-二氯嘧啶-2-基)-甲基胺和5.67g(0.022mol)的N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺的钾盐在10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中于140℃下被搅拌8小时。然后在高真空下蒸发溶剂，将残余物在乙酸乙酯/水中分离，无机相用氯化钠饱和，而溶于水相的剩余乙酸乙酯在旋转蒸发器上蒸除。水相用1N HCl调节为酸性，将分离出来的晶体进行抽吸过滤并用水洗涤。在干燥后获得2.72g(68％)的N-[4-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基氨磺酰基)-苯基]乙酰胺，为米色晶体；m.p.：＞240℃(分解)。
将2.7g(0.008mol)的N-[4-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基氨磺酰基)-苯基]乙酰胺溶于76ml的1N NaOH并在回流下煮沸3小时。混合物用乙酸乙酯萃取，水相用氯化钠饱和，而残留的乙酸乙酯在旋转蒸发器上蒸除。然后，水相用3N HCl调节为酸性，将分离出来的沉淀物进行抽吸过滤。干燥后获得2.12g(89％)的4-氨基-N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，为白色晶体；MS(ISN)：me/e＝312(C11H11ClN5O2S-)。
0.314g(0.001mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺和6.6ml(0.1mol)的乙胺在压力釜中的15ml乙醇中于130℃下被搅拌3小时。反应混合物被脱除溶剂，残余物被悬浮于8ml乙醇中并在超声波浴中处理15分钟。过滤沉淀物，将其溶于10ml的0.1N NaOH中并过滤。滤液用0.1N HCl调节至PH6。抽吸过滤出沉淀物，用水洗涤并干燥。获得0.18g(56％)的4-氨基-N-(6-乙氨基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，为白色晶体；m.p.：252℃(分解)。
实施例6
4-氨基-N-(6-异丙基氨基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺
将0.314g(0.001mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺和8.6ml(0.1mol)的异丙胺在压力釜中的15ml乙醇中于130℃下搅拌3小时。将反应混合物脱除溶剂，残余物被悬浮于8ml乙醇中并在超声波浴中处理15分钟。过滤出沉淀物，将其溶于10ml的0.1N NaOH并过滤。用0.1N HCl将滤液调节至PH6。抽吸过滤沉淀物，用水洗涤并干燥。获得0.12g(36％)的4-氨基-N-(6-异丙基氨基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，为米色晶体；m.p.240℃(分解)。
实施例7
4-氨基-N-(6-二甲氨基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺
将0.314g(0.001mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺和18ml(0.1mol)的二甲胺在乙醇中的溶液(5.6M)在压力釜中于130℃下搅拌4小时。将反应混合物脱除溶剂，残余物被悬浮于5ml乙醇中并在超声波浴中处理15分钟。过滤出沉淀物，溶于10ml的0.1N NaOH并过滤。用0.1N HCl将滤液调节至PH6。抽吸过滤沉淀物，用水洗涤并干燥。获得0.30g(78％)的4-氨基-N-(6-二甲氨基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，为米色晶体；m.p.＞300℃。
实施例8
4-氨基-N-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺
将0.314g(0.001mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺和1.0ml(0.015mol)的亚丙基亚胺的20ml乙醇在压力釜中于130℃下搅拌4小时。将反应混合物脱除溶剂，残余物被悬浮于5ml乙醇中并在超声波浴中处理15分钟。过滤出沉淀物，溶于10ml的0.1N NaOH并过滤。用0.1N HCl将滤液调节至PH6。抽吸过滤沉淀物，用水洗涤并干燥。获得0.24g(72％)的4-氨基-N-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，为白色晶体；m.p.295-296℃。
实施例9
4-氨基-N-(2-甲氨基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺
将0.314g(0.001mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺和2.5ml(0.15mol)的吡咯烷的20ml乙醇在压力釜中于130℃下搅拌4小时。将反应混合物脱除溶剂，残余物被悬浮于5ml乙醇中并在超声波浴中处理15分钟。过滤出沉淀物，溶于10ml的0.1N NaOH并过滤。用1N HCl将滤液调节至PH6。抽吸过滤沉淀物，用水洗涤并干燥。获得0.22g(63％)的4-氨基-N-(2-甲氨基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，为米色晶体；m.p.＞300℃。
实施例10
4-氨基-N-(2-乙氨基-6-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺
将2.0g(0.011mol)的(4，6-二氯嘧啶-2-基)-乙胺和5.67g(0.022mol)的N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺的钾盐在10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中于140℃下搅拌8小时。然后在高真空下蒸发溶剂，将残余物在乙酸乙酯/水中分离，无机相用氯化钠饱和，而溶于水相的残余乙酸乙酯在旋转蒸发器上蒸除。水相用1N HCl调节为酸性，分离出来的晶体进行抽吸过滤并用水洗涤。在干燥后获得2.88g(75％)的N-[4-(6-氯-2-乙氨基-嘧啶-4-基氨磺酰基)-苯基]乙酰胺，为米色晶体；它可以直接在下一步中使用。
将2.88g(0.0075mol)的N-[4-(6-氯-2-乙氨基-嘧啶-4-基氨磺酰基)-苯基]乙酰胺溶于76ml的1N NaOH并在回流下煮沸3小时。混合物用乙酸乙酯萃取，水相用氯化钠饱和，而残留的乙酸乙酯在旋转蒸发器上蒸除。然后，水相用3N HCl调节为酸性，将分离出来的沉淀物进行抽吸过滤。干燥后获得2.2g(90％)的4-氨基-N-(6-氯-2-乙氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，为白色晶体；m.p.172-173℃。
将0.1g(0.00031mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于20ml乙醇中并与0.6ml(0.0043mol)三甲胺和0.1g(0.0015mol)甲胺盐酸盐在压力釜中于130℃下搅拌4小时。反应混合物被脱除溶剂，残余物被悬浮于5ml乙醇中并在超声波浴中处理15分钟。过滤沉淀物，溶于150ml的1N NaOH中并过滤。滤液用0.1N HCl调节至PH6。抽吸过滤出沉淀物，用水洗涤并干燥。获得0.053g(54％)的4-氨基-N-(2-乙氨基-6-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，为米色晶体；m.p.：261-263℃。
实施例11
4-氨基-N-(2，6-二乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺
将1.50g(0.00483mol)的磺胺二甲氧哒嗪溶于25ml乙醇中，用12.5ml(0.193mol)的冷乙胺处理并在压力釜于180℃下搅拌24小时。冷却混合物，完全脱除溶剂。将残余物悬浮于150ml的热乙醇中并抽吸过滤。获得0.79g(40％)的4-氨基-N-(2，6-二乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，为米色晶体；m.p.245-250℃。
将0.79g(0.00234mol)4-氨基-N-(2，6-二乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于150ml甲醇中，用2.0ml(0.0070mol)的3.5N盐酸乙醇溶液处理，并在0℃下搅拌2小时。将溶液完全脱除溶剂，残余物从乙醇/乙醚中重结晶。获得0.61g(70％)的4-氨基-N-(2，6-二乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺盐酸盐，为浅米色晶体；m.p.197-208℃。
实施例12
4-氨基-N-(2-乙氨基-6-异丙基氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺
将0.5g(0.0015mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于20ml乙醇中并与13ml(0.15mol)的异丙胺一起在压力釜中于130℃下搅拌4小时。反应混合物被脱除溶剂，残余物被悬浮于5ml乙醇中并在超声波浴中处理15分钟。过滤沉淀物，将其溶于10ml的0.1N NaOH中并过滤。滤液用0.1N HCl调节至PH6。抽吸过滤出沉淀物，用水洗涤并干燥。获得0.20g(37％)的4-氨基-N-(2-乙氨基-6-异丙基氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，为白色晶体；m.p.：258-259℃。
实施例13
4-氨基-N-(6-二甲氨基-2-乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺
将0.5g(0.0015mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于20ml的33％二甲胺在乙醇中的溶液中并在压力釜中于130℃下搅拌4小时。反应混合物被脱除溶剂，残余物被悬浮于5ml乙醇中并在超声波浴中处理15分钟。过滤沉淀物，溶于10ml的0.1N NaOH中并过滤。滤液用0.1N HCl调节至PH6。抽吸过滤出沉淀物，用水洗涤并干燥。获得0.426g(83％)的4-氨基-N-(6-二甲氨基-2-乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，为白色晶体；m.p.：301-302℃。
实施例14
4-氨基-N-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-乙氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺
0.3g(0.000915mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-乙氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺溶于20乙醇，用0.93ml(0.0137mol)的亚丙基亚胺处理并在压力釜中于130℃下搅拌4小时。将反应混合物脱除溶剂，残余物被悬浮于5ml乙醇中并在超声波浴中处理15分钟。过滤出沉淀物，溶于10ml的0.1N NaOH并过滤。用0.1N HCl将滤液调节至PH6。抽吸过滤沉淀物，用水洗涤并干燥。获得0.248g(78％)的4-氨基-N-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-乙氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，为白色晶体；m.p.292-293℃。
实施例15
4-氨基-N-(2，6-二丙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺
将1.50g(0.00483mol)的磺胺二甲氧哒嗪悬浮于25ml乙醇中，用16ml(0.193mol)的丙胺处理并在压力釜于140℃下搅拌65小时。冷却混合物，24小时后，将分离出来的晶体进行抽吸过滤。获得0.75g(50％)的4-氨基-N-(2，6-二丙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，为浅米色晶体；m.p.211-215℃。
将0.75g(0.00205mol)4-氨基-N-(2，6-二丙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于100ml甲醇中，用1.5ml(0.0062mol)的3.5N盐酸乙醇溶液处理，并在0℃下搅拌2小时。将溶液完全脱除溶剂，残余物从乙醇/乙醚中重结晶。获得0.86g(82％)的4-氨基-N-(2，6-二丙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺盐酸盐，为米色晶体；m.p.189-195℃。
实施例16
4-氨基-N-(6-乙氨基-2-异丙基氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺
2.42g(0.0117mol)的(4，6-二氯嘧啶-2-基)-乙胺和5.0g(0.020mol)的N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺的钾盐在10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中于140℃下被搅拌8小时。然后在高真空下蒸发溶剂，将残余物在乙酸乙酯/水中分离，无机相用氯化钠饱和，而溶于水相的残余乙酸乙酯在旋转蒸发器上蒸除。水相用1N HCl调节为酸性，分离出来的晶体进行抽吸过滤并用水洗涤。无须干燥就可以直接在下一步中使用。
将前一步中获得的粗产物溶于100ml的1N NaOH并在回流下煮沸3小时。混合物用乙酸乙酯萃取，水相用氯化钠饱和，而残留的乙酸乙酯在旋转蒸发器上蒸除。然后，水相用3N HCl调节为酸性，将分离出来的沉淀物进行抽吸过滤。干燥后获得2.22g(55％，以(前一步中使用的4，6-二氯嘧啶-2-基)-乙胺为基础计)的4-氨基-N-(6-氯-2-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，为白色晶体；m.p.94-95℃。
将0.1g(0.000293mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-异丙基氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于20ml乙醇中，用1.93ml(0.0293mol)乙胺处理，并在压力釜中于130℃下搅拌4小时。反应混合物被脱除溶剂，残余物被悬浮于5ml乙醇中并在超声波浴中处理15分钟。过滤沉淀物，将其溶于10ml的0.1NNaOH中并过滤。滤液用0.1N HCl调节至PH6。抽吸过滤出沉淀物，用水洗涤并干燥。获得0.044g(43％)的4-氨基-N-(6-乙氨基-2-异丙基氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，为白色晶体；m.p.：266-267℃。
实施例17
4-氨基-N-(2-二甲氨基-6-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺
将0.50g(0.00153mol)的4-氨基-N-(2-二甲氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于20ml(0.176mol)的8M甲胺在乙醇中的溶液中，并在压力釜中于130℃下搅拌4小时。将反应混合物脱除溶剂，残余物在硅胶柱上用1∶19的甲醇/二氯甲烷进行色谱分离。获得0.10g(21％)的4-氨基-N-(2-二甲氨基-6-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，为米色晶体；m.p.：253-254℃。
实施例18
4-氨基-N-(2-二甲氨基-6-乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺
将0.2g(0.00061mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-二甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于20ml乙醇中，用4.2ml(0.061mol)乙胺处理，并在压力釜中于130℃下搅拌4小时。反应混合物被脱除溶剂，残余物被悬浮于5ml乙醇中并在超声波浴中处理15分钟。过滤沉淀物，将其溶于10ml的0.1N NaOH中并过滤。滤液用0.1N HCl调节至PH6。抽吸过滤出沉淀物，用水洗涤并干燥。获得0.082g(40％)的4-氨基-N-(2-二甲氨基-6-乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，为米色晶体；m.p.：237-238℃。
实施例19
4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺
将0.65g(0.0021mol)的4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于100ml甲醇和400ml二甲基甲酰胺的混合物中，然后用60ml的重氮甲烷在乙醚中的溶液处理。将混合物在室温下搅拌30分钟。蒸除溶剂，残余物用作为洗脱液的甲醇在二氯甲烷中的5％溶液在50g硅石上进行色谱分离。获得0.24g(35％)的4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-N-甲基-苯磺酰胺，为黄色固体；m.p.：79-80℃。
实施例20
4-氨基-N-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-二甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺
将0.20g(0.00061mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-二甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺溶于20乙醇，用0.62ml(0.0092mol)的亚丙基亚胺处理并在压力釜中于130℃下搅拌4小时。将反应混合物脱除溶剂，残余物被悬浮于5ml乙醇中并在超声波浴中处理15分钟。过滤出沉淀物，溶于10ml的0.1N NaOH并过滤。用0.1N HCl将滤液调节至PH6。抽吸过滤沉淀物，用水洗涤并干燥。获得0.13g(61％)的4-氨基-N-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-二甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，为米色晶体；m.p.239-240℃。
实施例21
4-氨基-N-(2-氮杂环丁烷-1-基-6-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺
将2.0ml(0.030mol)的亚丙基亚胺和2.30ml(0.020mol)的2，4，6-三氯嘧啶的50ml乙醇于室温下搅拌3小时。蒸除溶剂，将残余物悬浮于乙醚中并用饱和NaHCO3溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，浓缩，然后残余物用乙醚/己烷1∶5-2∶1(梯度洗涤)在硅胶柱上进行色谱分离。第一级分(Rf0.39，乙醚/己烷1∶3)含有0.67g(16％)的2-氮杂环丁烷-1-基-4，6-二氯-嘧啶，为白色晶体；m.p.109℃。第二级分含有1.50g(37％)的2，4-二氯-6-氮杂环丁烷-1-乙基-嘧啶，为白色晶体，m.p.129-130℃。
0.65g(0.0032mol)的2-氮杂环丁烷-1-基-4，6-二氯-嘧啶和1.6g(0.0064mol)的N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺的钾盐在10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中于140℃下被搅拌8小时。然后在高真空下蒸发溶剂，将残余物在乙酸乙酯/水中分离，无机相用氯化钠饱和，而溶于水相的残余乙酸乙酯在旋转蒸发器上蒸除。水相用1N HCl调节为酸性，将分离出来的晶体进行抽吸过滤并用水洗涤。它可以直接在下一步中使用。
将在前一步中获得的粗产物溶于50ml的1N NaOH并在回流下煮沸2小时。混合物用乙酸乙酯萃取，水相用氯化钠饱和，而残留的乙酸乙酯在旋转蒸发器上蒸除。然后，水相用3N HCl调节为酸性，将分离出来的沉淀物进行抽吸过滤。干燥后获得0.66g(60％，以前一步中使用的2-氮杂环丁烷-1-基-4，6-二氯-嘧啶为基础计)的4-氨基-N-(2-氮杂环丁烷-1-基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，为米色晶体；m.p.＞203℃(分解)。
将0.20g(0.00059mol)的4-氨基-N-(2-氮杂环丁烷-基-6-氯-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于20ml乙醇中，用0.4g(0.00588mol)的甲胺盐酸盐处理并在压力釜中于130℃下搅拌8小时。反应混合物被脱除溶剂，残余物用甲醇/二氯甲烷1∶19在硅胶柱上进行色谱分离。获得0.053g(27％)的4-氨基-N-(2-氮杂环丁烷-1-基-6-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，为浅米色晶体；m.p.：260℃(分解)。
实施例22
4-氨基-N-(2-氮杂环丁烷-1-基-6-乙氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺
0.2g(0.00061mol)的4-氨基-N-(2-氮杂环丁烷-1-基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺溶于20乙醇，用3.9ml(0.061mol)的乙胺处理并在压力釜中于130℃下搅拌12小时。将反应混合物脱除溶剂，残余物被悬浮于5ml乙醇中并在超声波浴中处理15分钟。过滤出沉淀物，将其溶于10ml的0.1NNaOH并过滤。用0.1NHCl将滤液调节至PH6。抽吸过滤沉淀物，用水洗涤并干燥。获得0.090g(44％)的4-氨基-N-(2-氮杂环丁烷-1-基-6-乙氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，为米色晶体；m.p.260-262℃。
实施例23
4-氨基-N-(6-甲氨基-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺
0.58g(0.00266mol)的4，6-二氯-2-吡咯烷-1-基-嘧啶和1.36g(0.00539mol)的N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺的钾盐在10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中于140℃下被搅拌8小时。然后在高真空下蒸发溶剂，将残余物在乙酸乙酯/水中分离并萃取。水相用4N HCl调节为酸性并用乙酸乙酯萃取。残余物从少量的乙醇中重结晶，母液用作为洗脱液的环己烷/乙酸乙酯2∶1在硅胶柱上进行色谱分离。获得总量0.62g(66％)的N-[4-(6-氯-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基氨磺酰基)-苯基]乙酰胺，为白色晶体；m.p.229-233℃。
将0.62g(0.00175mol)的N-[4-(6-氯-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基氨磺酰基)-苯基]乙酰胺溶于20乙醇中，用1.36g(0.0201mol)的甲胺盐酸盐和5.3ml(0.038mol)三乙胺处理，然后在压力釜中于140℃下搅拌17小时。将混合物完全脱除溶剂，将残余物在乙酸乙酯/水中分离，并抽吸过滤。获得0.30g(44％)的N-[4-(6-甲氨基-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基氨磺酰基)-苯基]乙酰胺，为米色晶体；m.p.271-274℃。
将0.30g(0.00077mol)的N-[4-(6-甲氨基-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基氨磺酰基)-苯基]乙酰胺在30ml的1N氢氧化钠水溶液中回流煮沸3小时。冷却混合物并用乙酸乙酯萃取。从水相中分离出晶体，抽吸过滤后，用作为洗脱液的乙酸乙酯/乙醇9∶1在硅胶柱上进行色谱分离。获得0.082g(30％)的4-氨基-N-(6-甲氨基-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，为米色晶体；m.p.299-301℃。
实施例24
4-氨基-N-(6-氨基-2-巯基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺
将1g(0.0043mol)的4-乙酰胺基-苯磺酰氯溶于20ml的吡啶中并用0.64g(0.0045mol)的4，6-二氨基-嘧啶-2-硫醇处理。混合物在室温下被搅拌2小时，将其倾入30ml水中，抽吸过滤沉淀物，然后将沉淀物溶于40ml的1N NaOH中。将反应混合物在回流下煮沸2小时，过滤，滤液用1N HCl调节至PH6，分离出来的沉淀物进行过滤。充分用水洗涤并干燥。获得0.96g(75％)的4-氨基-N-(6-氨基-2-巯基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，为黄色晶体；m.p.232-234℃。
实施例25
4-氨基-N-(2-氨基-6-甲氧基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺
将0.27g(0.0009mol)的4-氨基-N-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于一种0.23g钠在20ml甲醇中的溶液中，然后在压力釜中于150℃下搅拌9小时。蒸除溶剂，将残余物加入到水中，用1N HCl将PH值调节至4-5。分离出来的沉淀物进行抽吸过滤，用水洗涤并干燥。获得的晶体在20ml甲醇中研制，再次过滤并在真空下干燥。获得0.25g(94％)的4-氨基-N-(2-氨基-6-甲氧基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，为米色晶体；m.p.＞250℃(分解)。
实施例26
4-氨基-N-(4，6-二-甲氨基-嘧啶-2-基)苯磺酰胺
将0.25g(0.0008mol)的4-氨基-N-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)苯磺酰胺溶于20ml的8M甲胺乙醇溶液中，然后在压力釜中于130℃下搅拌21小时。之后，浓缩反应混合物，将残余物悬浮于5ml乙醇中，在超声波浴中处理，然后过滤出沉淀物。将沉淀物溶于5ml 1N NaOH中，将溶液进行过滤，然后用1N HCl将PH值调节至5。将分离出来的沉淀物进行过滤并干燥。获得0.1g(42％)的4-氨基-N-(4，6-二-甲氨基-嘧啶-2-基)苯磺酰胺，为黄色晶体；m.p.262-263℃。
实施例27
N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-4-氯-苯磺酰胺
0.39g(0.0022mol)的(4，6-二氯-嘧啶-2-基)甲胺和1.0g(0.0044mol)的4-氯-苯磺酰胺的钾盐在10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中于150℃下被搅拌8小时。然后，在高真空下蒸馏出溶剂，将残余物在乙酸乙酯/水中分离并萃取。水相用氯化钠饱和，短暂地真空蒸发，用4N HCl调节至酸性并用二氯甲烷萃取。合并两萃取液，然后用作为洗脱液的环己烷/乙酸乙酯1∶1在硅胶柱上进行色谱分离。获得0.62g(85％)的4-氯-N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，为白色晶体；m.p.196-198℃。
将0.62g(0.0019mol)的4-氯-N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于10ml乙醇中，用1.67g(0.025mol)的甲胺盐酸盐和6.2ml(0.044mol)三乙胺处理，然后在压力釜中于140℃下搅拌18小时。将混合物完全蒸除溶剂，将残余物在乙酸乙酯/水中分离，抽吸过滤出不溶性的成分。滤饼在甲醇/乙醚中重结晶。获得0.28g(45％)的N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-4-氯-苯磺酰胺，为白色晶体；m.p.272-273℃。
实施例28
N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-4-叔丁基-苯磺酰胺
将0.39g(0.0022mol)的(4，6-二氯-嘧啶-2-基)甲胺和1.1g(0.0044mol)的4-叔丁基-苯磺酰胺的钾盐在10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中于150℃下搅拌8小时。然后，在高真空下蒸馏出溶剂，将残余物在乙酸乙酯/水中分离并萃取。水相用氯化钠饱和，真空脱气，用4N HCl调节至酸性并分离出沉淀物。抽吸过滤混合物，合并萃取液和固体物，然后用作为洗脱液的环己烷/乙酸乙酯2∶1在硅胶柱上进行色谱分离。产物从乙酸乙酯/正己烷中重结晶。获得0.57g(73％)的4-叔丁基-N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，为白色晶体；m.p.118-137℃(分解)。
将0.47g(0.0013mol)的4-叔丁基-N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于10ml乙醇中，用1.3g(0.019mol)的甲胺盐酸盐和4.7ml(0.034mol)三乙胺处理，然后在压力釜中于140℃下搅拌18小时。将混合物完全蒸除溶剂，将残余物在乙酸乙酯/水中分离，抽吸过滤出不溶性的成分。滤饼在甲醇/乙醚中重结晶。获得0.15g(33％)的N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-4-叔丁基-苯磺酰胺，为白色晶体；m.p.316-318℃。
实施例29
N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-4-氟-苯磺酰胺
将0.46g(0.0026mol)的(4，6-二氯-嘧啶-2-基)甲胺和1.1g(0.0051mol)的4-氟-苯磺酰胺的钾盐在10ml的1-甲-2-吡咯烷酮中于150℃下搅拌8小时。然后，在高真空下蒸馏出溶剂，将残余物在乙酸乙酯/水中分离并萃取。水分离相用氯化钠饱和，短暂地在真空下蒸发，用4N HCl调节至酸性并分离出沉淀物。抽吸过滤混合物，合并萃取液和固体物，然后用作为洗脱液的环己烷/乙酸乙酯2∶1在硅胶柱上进行色谱分离。产物从乙酸乙酯/正己烷中重结晶。获得0.46g(56％)的N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-4-氟-苯磺酰胺，为白色晶体；m.p.121-123℃。
将0.36g(0.0011mol)的N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-4-氟-苯磺酰胺溶于10ml乙醇中，用1.2g(0.018mol)的甲胺盐酸盐和4.0ml(0.029mol)三乙胺处理，然后在压力釜中于140℃下搅拌17小时。将混合物完全蒸除溶剂，将残余物在乙酸乙酯/水中分离，抽吸过滤出不溶性的成分并萃取。合并萃取液和固体物，从甲醇/乙醚中重结晶。获得0.15g(43％)的N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-4-氟-苯磺酰胺，为白色晶体；m.p.261-263℃。
实施例30
N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺
将5.38g(0.0275mol)的苯磺酰胺钾盐和2.45g(0.0138mol)的2-甲氨基-4，6-二氯嘧啶悬浮于22ml的1-甲基-2-吡咯烷酮，并在150℃下搅拌24小时。然后，在高真空下蒸馏出溶剂，将残余物悬浮于250ml水中。混合物每次用100ml乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用200ml饱和NaHCO3洗涤。合并的水相用3N HCl调节至酸性，分离出来的沉淀物进行抽吸过滤。用二氯甲烷/甲醇99∶1→98∶2在硅胶柱上进行色谱分离。在色谱分离后所获得的黄色晶体被悬浮于70ml的1N NaOH中，过滤悬浮液，用1N HCl将透明的滤液调节至PH3.5。分离出来的沉淀物进行离析和干燥。获得1.9g(46％)的N-(2-甲氨基-6-氯-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，为无色晶体；m.p.186-187℃。
将0.25g(0.00084mol)的N-(2-甲氨基-6-氯-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于20ml的甲胺在THF中的2M溶液中，然后在压力釜中于130℃下搅拌3小时。除去混合物中的溶剂，将残余物溶于25ml 2N NaOH中，过滤并用1N HCl将滤液的PH值调节至6。抽吸过滤沉淀物，将其干燥然后用二氯甲烷/甲醇95∶5在硅胶柱上进行色谱分离。获得0.09g(36％)的N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，为黄色晶体；m.p.260℃(分解)。
实施例31
N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-苯磺酰胺
将0.30g(0.00097mol)的N-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-4-甲基-苯磺酰胺溶于30ml的33％甲胺乙醇溶液并在压力釜中于140℃下搅拌24小时。冷却混合物并抽吸过滤。获得0.125g(42％)的N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-苯磺酰胺，为灰色晶体；m.p.270-272℃。
实施例32
N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-氯-苯磺酰胺
将0.24g(0.00135mol)的(4，6-二氯-嘧啶-2-基)甲胺和0.62g(0.0027mol)的3-氯-苯磺酰胺钾盐在10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中于150℃下搅拌8小时。然后，在高真空下蒸馏出溶剂，将残余物在乙酸乙酯/水中分离并萃取。水相用4N HCl调节至酸性，并用二氯甲烷萃取。残余物用作为洗脱液的环己烷/乙酸乙酯2∶1在硅胶柱上进行色谱分离。获得0.24g(53％)的3-氯-N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，为黄色晶体；m.p.120-130℃(分解)。
将0.10g(0.00030mol)的3-氯-N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于5ml EtOH，用0.27g(0.004mol)的甲胺盐酸盐和1ml(0.007mol)的三乙胺处理，然后在压力釜中于145℃下搅拌17小时。将整个反应混合物在乙酸乙酯/水中分离并萃取。残余物从MeOH中重结晶。获得0.04g(41％)的N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-氯-苯磺酰胺。为白色晶体；m.p.167-168℃。
实施例33
N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺
将0.27g(0.00155mol)的(4，6-二氯-嘧啶-2-基)甲胺和0.82g(0.0031mol)的3-三氟甲基-苯磺酰胺钾盐在10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中于150℃下搅拌8小时。然后，在高真空下蒸馏出溶剂，将残余物在乙酸乙酯/水中分离并萃取。水相用4N HCl调节至酸性，并用二氯甲烷萃取。残余物用作为洗脱液的环己烷/乙酸乙酯2∶1在硅胶柱上进行色谱分离。获得0.26g(69％)的N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，为白色/米色晶体；m.p.190-193℃。
将0.10g(0.00027mol)的N-(6--2-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺溶于5ml EtOH，用0.27g(0.004mol)的甲胺盐酸盐和1ml(0.007mol)的三乙胺处理，然后在压力釜中于145℃下搅拌17小时。将整个反应混合物在乙酸乙酯/水中分离并萃取。残余物从MeOH中重结晶。获得0.055g(56％)的N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺。为白色晶体；m.p.234-235℃。
实施例34
4-氨基-N-(3，5-二氨基-苯基)-苯磺酰胺
将0.105g(0.00033mol)的N-[4-(3，5-二氨基-苯基-氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺溶于6.5ml的1N NaOH并在回流下煮沸15小时。反应混合物用50ml饱和氯化铵溶液处理并每次用100ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并经MgSO4干燥。在除去溶剂后，残余物首先用5％和然后用10％甲醇在二氯甲烷中的溶液在氧化铝(中性，活性1)上进行色谱分离。获得0.05g(55％)的4-氨基-N-(3，5-二氨基-苯基)苯磺酰胺，为米色晶体；m.p.188-190℃。
实施例35
4-氨基-N-(3，5-二-甲氨基-苯基)-苯磺酰胺盐酸盐
将0.24g(0.001mol)的N-(3-乙酰氨基-5-硝基-苯基)-乙酰胺悬浮于20mlTHF中，用0.092g(0.0023mol)的NaH和10ml的DMF处理并在室温下搅拌15小时。然后，向其添加0.29ml(0.0046mol)的甲基碘，将混合物进一步搅拌48小时。随后，蒸除溶剂，残余物调和在100ml水中，每次用80ml乙酸乙酯共萃取四次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。在除去溶剂后，残余物用3％甲醇在二氯甲烷中的溶液在硅胶柱上进行色谱分离。获得0.2g(75％)的N-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-5-硝基-苯基]-N-甲基-乙酰胺，为棕色油状物。MS(EI)：me/e＝265(C12H15N3O4 +)。
将0.19g(0.00072mol)的N-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-5-硝基-苯基]-N-甲基-乙酰胺溶于15ml的乙醇中，用0.019g的Pd/C(10％)处理并用氢气在室温下氢化2小时。过滤出催化剂，蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯在硅胶柱上进行色谱分离。获得0.16g(94％)的N-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-5-氨基-苯基]-N-甲基-乙酰胺，为白色晶体；m.p.：179-181℃。
将0.15g(0.00063mol)的N-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-5-氨基-苯基]-N-甲基-乙酰胺溶于3ml吡啶中，用0.154g(0.00064)的4-乙酰氨基-苯磺酰氯处理并在室温下搅拌16小时。随后，将混合物脱除溶剂，残余物被调和在25ml水中，每次用200ml乙酸乙酯共萃取四次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，残余物首先用2％然后用5％甲醇在二氯甲烷中的溶液在硅胶柱上进行色谱分离。获得0.15g(55％)的N-[3-(4-乙酰氨基-苯基磺酰胺基)-5-(乙酰基-甲基-氨基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺，为桔黄色无定形固体。MS(ISN)：me/e＝431(C20H23N4O5S-)。
将0.113g(0.00026mol)的N-[3-(4-乙酰氨基-苯基磺酰胺基)-5-(乙酰基-甲基-氨基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺溶于10ml的1N NaOH中并在回流下煮沸2小时。混合物用1N HCl中和，用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥。在除去溶剂后，将残余物溶于4ml的甲醇中，然后用3ml的2M HCl处理。在添加7-8ml乙酸乙酯后，缓慢地分离出产物。过滤然后真空干燥。获得0.085g(74％)的4-氨基-N-(3，5-二-甲氨基-苯基)-苯磺酰胺盐酸盐(1∶2.6)，为粉红色无定形固体。MS(ISN)：me/e＝305(C14H17N4O2S-)。
实施例36
4-氨基-N-(3-甲氨基-苯基)-苯磺酰胺
将1.3g(0.0079mol)的N-(3-氨基-苯基)苯磺酰胺溶于50ml吡啶中，用1.94g(0.0083mol)的4-乙酰氨基-苯磺酰氯处理并在室温下搅拌18小时。随后，蒸除吡啶，将残余物悬浮于水中，然后抽吸过滤。抽滤器上的物质用水充分洗涤，并真空干燥。获得2.7g(94％)的N-[4-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-苯基氨磺酰基]-苯基]乙酰胺，为淡黄色固体。m.p.：258-260℃。
将2.5g(0.0069mol)的N-[4-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-苯基氨磺酰基]-苯基]乙酰胺溶于150ml的1N NaOH中并在回流下煮沸4小时。混合物用1NHCl将PH调节至4，分离出的沉淀物被过滤。抽滤器上的物质经干燥后用3％甲醇在二氯甲烷中的溶液在硅胶柱上进行色谱分离。获得1.64g(85％)的4-氨基-N-(3-甲氨基-苯基)-苯磺酰胺，为黄色固体；m.p.：134-135℃。
实施例37
N-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺
将0.31g(0.002mol)的3，5-甲氧基苯胺溶于10ml吡啶中，用0.54g(0.0022mol)3-三氟甲基-苯磺酰氯处理，并在室温下搅拌2小时。在除去溶剂后，将残余物调和在水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤并经硫酸钠干燥。煮沸溶剂，残余物用己烷/乙酸乙酯2∶1在硅胶柱上进行色谱分离。获得0.68g(94％)的N-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，为白色晶体；m.p.78-81℃。
实施例38
4-氨基-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)-苯磺酰胺
将5.1g(0.02mol)的4-氨基-2，6-二溴-吡啶溶于10ml吡啶中，用7.1g(0.03mol)的4-乙酰氨基-苯磺酰氯处理并在60℃下搅拌16小时。在除去溶剂后，将残余物调和在100ml 1N HCl中，每次用100ml乙酸乙酯共萃取两次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并经硫酸钠干燥。然后，将混合物中的溶剂除去，残余物在高真空度下干燥。获得7.2g(79％)的N-[4-(2，6-二溴-吡啶-4-基氨磺酰基)苯基]乙酰胺，为黄色晶体；m.p.：＞260℃(分解)。
将6.2g(0.0138mol)的N-[4-(2，6-二溴-吡啶-4-基氨磺酰基)苯基]乙酰胺溶于138ml的1N NaOH中并在回流下煮沸2小时。冷却后混合物用2N HCl将PH调节至6，分离出的沉淀物被过滤。抽滤器上的物质用水充分洗涤并干燥。用乙酸乙酯/己烷1∶2→1∶1在硅胶柱上进行色谱分离。获得4.86g(86％)的4-氨基-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，为米色晶体；m.p.：220-222℃。
实施例39
4-氨基-N-(2-氯-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺二盐酸盐
将0.82g(0.005mol)的4-氨基-2，6-二氯-吡啶溶于25ml吡啶中，用1.3g(0.0055mol)的4-乙酰氨基-苯磺酰氯处理并在60℃下搅拌16小时。在除去溶剂后，将残余物调和在50ml的1N HCl中，每次用50ml乙酸乙酯共萃取两次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并经硫酸钠干燥。然后，将混合物中的溶剂除去，残余物用乙酸乙酯/己烷4∶1在硅胶柱上进行色谱分离。获得1.45g(80％)的N-[4-(2，6-二氯-吡啶-4-基氨磺酰基)苯基]乙酰胺，为黄色晶体。m.p.＞246℃(分解)。
将1.25g(0.0035mol)的N-[4-(2，6-二氯-吡啶-4-基氨磺酰基)苯基]乙酰胺溶于35ml的1N NaOH中并在回流下煮沸2小时。被冷却后，混合物用2N HCl将PH调节至6，分离出的沉淀物被过滤。抽滤器上的物质用水充分洗涤，并干燥。随后用乙酸乙酯/己烷1∶2→1∶1在硅胶柱上进行色谱分离。获得1.04g(93％)的4-氨基-N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)苯磺酰胺，为白色晶体；m.p.：209-211℃(分解)。
将0.11g(0.00035mol)4-氨基-N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)苯磺酰胺的25ml液体甲胺在压力釜中于130℃下搅拌72小时。在除去甲胺之后，将残余物调和在5ml的二氯甲烷/甲醇1∶1中，将其过滤，在除去溶剂之后，用己烷/乙酸乙酯3∶1，2∶1和最终1∶1在硅胶柱上进行色谱分离。将所获得的白色、无定形固体物质形式的产物溶于2ml甲醇，用2ml的2N HCl/甲醇处理，用20ml的乙醚稀释并进行抽吸过滤。抽滤器上的物质用乙醚充分洗涤并在高真空下干燥。获得4-氨基-N-(2-氯-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺二盐酸盐(1∶2)，为白色晶体；m.p.＞215℃(分解)。
实施例40
4-氨基-N-(2-溴-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺盐酸盐
将0.81g(0.002mol)4-氨基-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)苯磺酰胺的35ml液体甲胺在压力釜中于130℃下搅拌44小时。在蒸去甲胺之后，将残余物溶解在乙醇中，用2g硅胶处理，浓缩，然后残余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶2，接着用纯的乙酸乙酯在硅胶柱上进行色谱分离。获得0.63g(88％)的白色泡沫形式的4-氨基-N-(2-溴-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺。将0.33g(0.00092mol)的这一物质溶于10ml甲醇中，用5ml的2M HCl-甲醇溶液处理，浓缩，再次用4ml的甲醇处理。将所获得的沉淀物进行抽吸过滤，用少量甲醇漂洗并在高真空下干燥。获得0.27g(69％)的4-氨基-N-(2-溴-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺盐酸盐，为白色晶体；m.p.226-228℃(分解)。
实施例41
4-氨基-N-(2-溴-6-乙氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺
将5.1g(0.0125mol)的4-氨基-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)苯磺酰胺的100ml液体乙胺在压力釜中于150℃下搅拌24小时。在蒸去乙胺之后，将残余物溶解在乙醇中，用5g硅胶处理，浓缩，然后残余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶2然后1∶1，在硅胶柱上进行色谱分离。获得2.15g的棕色油状物，将其悬浮于200ml的25％HCl中。将混合物进行抽吸过滤，滤液用2N NaOH调节至PH8，分离出的沉淀物被离析出来。在高真空下干燥后，获得0.96g(21％)的4-氨基-N-(2-溴-6-乙氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，为米色晶体；m.p.＞85℃(分解)。
实施例42
4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺盐酸盐
将0.90g(0.002mol)的4-氨基-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)苯磺酰胺的35ml液体甲胺在压力釜中于160℃下搅拌16小时。在蒸去甲胺之后，将残余物溶解在乙醇中，用1g硅胶处理，浓缩，然后残余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶1和然后用纯乙酸乙酯在硅胶柱上进行色谱分离。获得0.34g的棕色油状物，将其悬浮于100ml的1N NaOH中。将混合物进行抽吸过滤，滤液用1N HCl调节至PH8，分离出的沉淀物被离析出来。在高真空度下干燥后，获得0.22g(35％)的4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺盐酸盐(1∶3)，为米色晶体；m.p.＞280℃(分解)。将晶体溶于5ml甲醇中，用3ml的2N盐酸甲醇溶液处理。分离的沉淀物被过滤和干燥。获得0.13g的4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺盐酸盐(1∶3)，为淡米色晶体；m.p.：197℃(分解)。
实施例43
4-氨基-N-(2-乙氨基-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺
将2.5g(0.007mol)的4-氨基-N-(2-溴-6-甲氨基-吡啶-4-基)苯磺酰胺与80ml乙胺一起在160℃的压力釜中搅拌40小时。在蒸去残留的甲胺之后，残余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶2，然后2∶3和最终1∶1在硅胶柱上进行色谱分离。获得0.67g的棕色油状物，将其悬浮于200ml的1N NaOH中，抽吸过滤，滤液用1N HCl中和。再次抽吸过滤，滤液用NaCl饱和并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相。获得0.055g(2.5％)的4-氨基-N-(2-乙氨基-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，为浅棕色晶体；MS(ISN)：me/e＝320(C14H18N5O2S-)。
实施例44
4-氨基-N-(2-二甲氨基-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺
将2.5g(0.007mol)的4-氨基-N-(2-溴-6-甲氨基-吡啶-4-基)苯磺酰胺与80ml二甲胺一起在160℃的压力釜中搅拌7小时。在蒸去残留的二甲胺之后，残余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶1，然后2∶1和最终3∶1在硅胶柱上进行色谱分离。极性级分用作为洗脱液的乙酸乙酯/己烷2∶3和1∶1在硅胶柱上进行色谱分离两次。获得0.175g(8％)的4-氨基-N-(2-二甲氨基-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，为米色晶体；MS(ISN)：me/e＝322(C14H20N5O2S+)。
实施例45
4-氨基-N-(2，6-二-乙氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺
将5.1g(0.0125mol)的4-氨基-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)苯磺酰胺的100ml液体乙胺在压力釜中于150℃下搅拌24小时。在蒸去残留的乙胺之后，将残余物溶解在乙醇中，用5g硅胶处理，浓缩，然后，残余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶2，然后1∶1和最终2∶1在硅胶柱上进行色谱分离。获得1.16g的棕色油状物，将其悬浮于500ml的1N NaOH中。过滤混合物，滤液被调节至PH8，再次过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。最后过滤的过滤器上的物质与乙酸乙酯相合并，浓缩，然后残余物用乙酸乙酯/己烷2∶1在硅胶柱上进行色谱分离。获得0.22g的棕色固体，将其悬浮于20ml的1N NaOH中。再次过滤混合物，滤液用1N HCl调节至PH8，将分离的产物进行抽吸过滤。获得0.14g(3％)的4-氨基-N-(2，6-二-乙氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，为米色晶体；m.p.：212-215℃(分解)。
实施例46
4-氨基-N-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺
将0.5g(0.0014mol)的4-氨基-N-(2-溴-6-甲氨基-吡啶-4-基)苯磺酰胺溶于25ml的乙醇中，用0.05Pd/C处理并在常压下用氢气氢化1小时。过滤掉催化剂，浓缩滤液，然后将残余物溶于10ml的1N NaOH中，过滤，然后由1N HCl将滤液调节至PH8。将缓慢分离的沉淀物进行抽吸过滤，漂洗和高真空干燥。获得0.22g(57％)的4-氨基-N-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，为白色晶体；m.p.：＞261℃(分解)。
实施例47
4-氨基-N-(2，6-双-二甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺
将0.81g(0.002mol)的4-氨基-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)苯磺酰胺的30ml二甲胺在压力釜中于160℃下搅拌45小时。在蒸去剩余的二甲胺之后，将残余物溶解在甲醇和乙酸乙酯的混合物中，用1g硅胶处理，浓缩，然后残余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶3然后1∶2在硅胶柱上进行色谱分离。在高真空度下干燥后，获得0.67g(100％)的4-氨基-N-(2，6-双-二甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，为米色晶体；m.p.157-160℃(分解)。
实施例48
N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-4-氯-苯磺酰胺二盐酸盐
将3.0g(0.012mol)的4-氨基-2，6-二溴-吡啶溶于60ml吡啶中，用2.76g(0.013mol)的4-氯-苯磺酰氯处理并在60℃下搅拌5小时。在除去溶剂之后，将残余物调和在100ml的1N HCl中，每次用100ml乙酸乙酯共萃取两次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并经硫酸钠干燥。除去混合物中的溶剂，残余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶4然后1∶1在硅胶柱上进行色谱分离。获得4.4g(87％)的4-氯-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，为黄色晶体。为了分析，将0.2g(0.0005mol)的产物从叔丁基甲基醚中重结晶；m.p.203-205℃(分解)。
在80℃的压力釜中将0.50g(0.0017mol)的4-氯-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)-苯磺酰胺在35ml的液体甲胺中与0.025g的Cu粉一起搅拌达18小时。蒸发除去甲胺，将残余物溶于50ml水中，PH被调节至8，混合物每次用100ml乙酸乙酯共萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并经硫酸钠干燥。浓缩，残余物被悬浮于1N NaOH中。在过滤后，透明的滤液用NaCl饱和并用IN HCl酸化至pH1。分离出米色的沉淀物，然后离析。获得0.24g(50％)的N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-4-氯-苯磺酰胺二盐酸盐，为米色晶体；m.p.：＞170℃(分解)。
实施例49
3-氯-N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺
将2.0g(0.0079mol)的4-氨基-2，6-二溴-吡啶溶于24ml吡啶中，用2.5g(0.012mol)的3-氯-苯磺酰氯处理并在60℃下搅拌5小时。在除去溶剂之后，将残余物调和在100ml的1N HCl中，每次用100ml乙酸乙酯共萃取两次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并经硫酸钠干燥。除去混合物中的溶剂，残余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶2，然后1∶1和最终2∶1在硅胶柱上进行色谱分离。获得2.12g(63％)的3-氯-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，为黄色晶体。m.p.187-189℃。
在160℃的压力釜中将1.0g(0.0023mol)的3-氯-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)-苯磺酰胺在35ml的液体甲胺中搅拌达18小时。蒸发除去甲胺，将残余物溶于水中，PH被调节至8，混合物每次用100ml乙酸乙酯共萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物首先用乙酸乙酯/己烷2∶1，然后用纯乙酸乙酯和最终用乙酸乙酯/甲醇1∶1在硅胶柱上进行色谱分离。随后，产物级分再次用己烷/乙酸乙酯1∶1在硅胶柱上进行色谱分离。获得0.165g(22％)的3-氯-N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，为浅红色晶体。将0.13g(0.0004mol)该晶体悬浮于20ml的1N NaOH中，过滤然后用1N HCl将透明滤液调节至PH8。将分离出的沉淀物进行抽吸过滤，并在高真空下干燥。获得0.11g(15％)的3-氯-N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；m.p.：133℃(分解)。
实施例50
N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺二盐酸盐
将3.0g(0.012mol)的4-氨基-2，6-二溴-吡啶溶于60ml吡啶中，用2.1ml(0.013mol)的3-三氟甲基-苯磺酰氯处理并在60℃下搅拌5小时。在除去溶剂之后，将残余物调和在100ml的水中，每次用100ml乙酸乙酯共萃取两次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并经硫酸钠干燥。除去混合物中的溶剂，残余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶2然后1∶1在硅胶柱上进行色谱分离。获得4.77g(87％)的N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，为淡黄色晶体。通过在叔丁基甲基醚中结晶，获得分析纯样品；m.p.149-151℃。
在80℃的压力釜中将0.50g(0.0011mol)的N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺与0.022g的Cu粉一起在35ml的液体甲胺中搅拌达18小时。蒸发除去甲胺，将残余物溶于50ml水中，用1N HCl将PH调节至8，混合物每次用100ml乙酸乙酯共萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并经硫酸钠干燥。浓缩混合物，残余物用乙酸乙酯/己烷1∶9，1∶4，1∶1和1∶0在硅胶柱上进行色谱分离。用纯乙酸乙酯所获得的级分被悬浮于1N NaOH中。过滤后，透明滤液用NaCl饱和，并用1N HCl酸化至PH1。分离出米色沉淀物并加以离析。获得0.094g(15％)的N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺二盐酸盐，为米色晶体；m.p.：＞227℃(分解)。
实施例51
4-氨基-N-(2-甲基-6-甲氨基-吡啶-4-基)苯磺酰胺
将1.54g(0.0082mol)的4-氨基-2-溴-6-甲基-吡啶溶于25ml吡啶中，用2.9g(0.0124mol)的4-乙酰氨基-苯磺酰氯处理并在60℃下搅拌16小时。在除去溶剂之后，残余物用作为洗脱液的乙酸乙酯在硅胶柱上进行色谱分离。将含产物的级分除去溶剂，并高真空干燥。获得2.17g(69％)的N-[4-(2-溴-6-甲基-吡啶-4-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺，为无色晶体；m.p.：262-264℃(分解)。
将1.15g(0.003mol)的N-[4-(2-溴-6-甲基-吡啶-4-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺溶于15ml的2N NaOH中并在回流下煮沸1小时。在冷却后，混合物用2N HCl酸化至PH5，分离出的无色沉淀物被过滤。抽滤器上的物质用大量水洗涤并干燥。获得0.95g(93％)的4-氨基-N-(2-溴-6-甲基-吡啶-4-基)苯磺酰胺，为无色晶体；m.p.：＞110℃(分解)。
在135℃的压力釜中将0.94g(0.00275mol)的4-氨基-N-(2-溴-6-甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺在50ml的8M甲胺乙醇溶液中搅拌40小时。蒸发除去甲胺，将残余物溶于乙醇中，用2g硅胶处理，浓缩，然后，残余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶1，然后9∶1在硅胶柱上进行色谱分离。获得0.39g(48％)的4-氨基-N-(2-甲基-6-甲氨基-吡啶-4-基)苯磺酰胺，为无色晶体；m.p.：173-175℃。将其中0.081g(0.00028mol)从甲醇，乙醚和己烷中重结晶，高真空下干燥，溶于3ml的甲醇中，然后用2.8ml的0.1N NaOH处理。蒸除甲醇，残余物被冻干两次。获得0.084g(97％)的4-氨基-N-(2-甲基-6-甲氨基-吡啶-4-基)苯磺酰胺钠盐(1∶1)，为白色晶体；MS(ISN)：me/e＝293(C13H17N4O2S+)。将0.31g(0.0011mol)的4-氨基-N-(2-甲基-6-甲氨基-吡啶-4-基)苯磺酰胺溶于2ml的甲醇中，用1ml的2.4N HCl乙醚溶液处理，然后除去溶剂。将残余物溶于1ml甲醇中并缓慢滴加到乙醚中，同时剧烈搅拌。分离出无色沉淀物并离析，然后在高真空下干燥。获得0.33g(87％)的4-氨基-N-(2-甲基-6-甲氨基-吡啶-4-基)苯磺酰胺盐酸盐(1∶1.86)，为白色晶体；m.p.：＞170℃(分解)。
实施例52
4-氨基-N-(1H-吲哚-4-基)苯磺酰胺
将0.095g(0.00072mol)4-氨基-1H-吲哚溶于3ml的吡啶，用0.20g(0.00086mol)的4-乙酰氨基-苯磺酰氯处理并在60℃下搅拌16小时。在除去溶剂之后，将残余物调和在10ml的1N HCl中，每次用20ml乙酸乙酯共萃取两次，合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，并经硫酸钠干燥。然后，将混合物中的溶剂脱除，残余物在高真空下干燥。获得0.155g(65％)的N-[4-(1H-吲哚-4-基氨磺酰基)-苯基]乙酰胺，为浅灰色晶体；m.p.：＞260℃。
将0.15g(0.00045mol)的N-[4-(1H-吲哚-4-基氨磺酰基)-苯基]乙酰胺溶于4ml的1N NaOH中并在回流下煮沸1小时。冷却后，用1N HCl将混合物调节至PH6，将分离出的沉淀物进行过滤。抽滤器上的物质用大量的水洗涤并干燥。随后用乙酸乙酯/己烷1∶1在硅胶柱上进行色谱分离。获得0.085g(66％)的4-氨基-N-(1H-吲哚-4-基)苯磺酰胺，为白色无定形固体；m.p.：215℃。
实施例53
4-氨基-N-(2-甲氨基-6-三氟甲基-吡啶-4-基)苯磺酰胺
将0.15g(0.00076mol)的4-氨基-2-氯-6-三氟甲基-吡啶溶于4ml吡啶中，用0.26g(0.0015mol)的4-乙酰氨基-苯磺酰氯处理并在60℃下搅拌20小时。在除去溶剂之后，将残余物调和在10ml的1N HCl中，每次用20ml乙酸乙酯共萃取两次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并经硫酸钠干燥。然后，将混合物中的溶剂脱除，残余物在高真空下干燥。获得0.20g(67％)的N-[4-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-4-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺，为桔黄色晶体；MS(ISP)：me/e＝394(C14H12ClF3N3O3S+)。
将0.20g(0.0005mol)的N-[4-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-4-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺溶于5ml的1N NaOH和5ml的二噁烷的混合物中并在回流下煮沸5小时。在冷却后，蒸除二噁烷，残余物用0.1N HCl调节至PH6，水相用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液回洗，有机相用Na2SO4干燥。随后，用乙酸乙酯/己烷1∶4在硅胶柱上进行色谱分离。获得0.06g(34％)的4-氨基-N-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，为浅黄色晶体；m.p.：179-181℃。
在135℃的压力釜中将0.052g(0.00015mol)的4-氨基-N-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺在30ml的8M甲胺乙醇溶液中搅拌80小时。蒸发除去甲胺，将残余物溶于乙醇中，用2g硅胶处理，浓缩，然后，残余物用乙酸乙酯/己烷1∶2在硅胶柱上进行色谱分离。获得0.036g(70％)的4-氨基-N-(2-甲氨基-6-三氟甲基-吡啶-4-基)苯磺酰胺，为无色晶体；m.p.：＞68℃(分解)。
实施例A
按照常规方式制备具有以下组成的片剂：
                                mg/片剂活性物质                            100粉末状乳糖                          95白色玉米淀粉                        35聚乙烯基吡咯烷酮                    8Na羧甲基淀粉                        10硬脂酸镁                            2
                  片剂重量      250

Claims (11)

1.具有通式Ia1和Ia2的化合物其中R1a  表示3-三氟甲基，3-卤素或4-卤素；R3a  表示氢，卤素，低级烷氧基，氨基或低级烷基氨基；R4a  表示氨基或低级烷基氨基和R12  表示低级烷基；前提条件是当R4a表示氨基时，R3a不是氢，以及它们的药学上可接受的盐类。
2.根据权利要求1的通式Ia1的化合物，其中R3a  表示氢，氨基或甲氨基；和R4a  表示氨基或甲氨基；以及它们的药学上可接受的盐类。
3.根据权利要求1的通式Ia2的化合物其中R1a  表示3-三氟甲基，和R12  表示甲基；以及它们的药学上可接受的盐类。
4.具有通式Ib1和Ib2的化合物
Figure C9711355300031
其中R1b  表示4-卤素，3-卤素或3-三氟甲基；R5a  表示氢，低级烷基氨基，二低级烷基氨基或卤素；R6a  表示低级烷基，CF3，低级烷基氨基，二低级烷基氨基或卤素和R14  表示低级烷基；前提条件是当R6a表示卤素时R5a不是氢，以及它们的药学上可接受的盐类。
5.根据权利要求4的具有通式Ib1的化合物其中R5a  表示氢，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，氯或溴和R6a  表示甲基，甲基氨基，乙氨基，二甲氨基或溴，前提条件是当R6a表示溴时R5a不是氢，以及它们的药学上可接受的盐类。
6.根据权利要求4的具有通式Ib2的化合物其中R1b  表示4-氯，3-氯或3-三氟甲基和R14  表示甲基，以及它们的药学上可接受的盐类。
7.具有通式Ic1和Ic2的化合物其中R1c  表示氢，4-卤素，4-低级烷基，3-卤素或3-三氟甲基；R2   表示氢或低级烷基；R7a  表示氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，巯基，吡咯烷-1-基或氮杂环丁烷-1-基；R8a  表示氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，苄基氨基，低级烷氧基，吡咯烷-1-基或氮杂环丁烷-1-基和R15  表示低级烷基；前提条件是当R7a表示二低级烷基氨基时R8a不是低级烷氧基和二低级烷基氨基，以及它们的药学上可接受的盐类。
8.根据权利要求7的具有通式Ic1的化合物其中R2   表示氢或甲基，R7a  表示氨基，甲氨基，乙氨基，丙基氨基，异丙基氨基，二甲氨基，巯基，吡咯烷-1-基或氮杂环丁烷-1-基和R8a  表示氨基，甲氨基，乙氨基，丙基氨基，异丙基氨基，二甲氨基，苄基氨基，甲氧基，吡咯烷-1-基或氮杂环丁烷-1-基，前提条件是当R7a表示二甲氨基时R8a不是二甲氨基和甲氧基，以及它们的药学上可接受的盐类。
9.根据权利要求7的具有通式Ic2的化合物其中R1c  表示氢，4-氟，4-氯，4-甲基，4-叔丁基，3-氯或3-三氟甲基和R15  表示甲基，以及它们的药学上可接受的盐类。
10.具有通式Id1和Id2的化合物
Figure C9711355300051
其中R1d  表示3-三氟甲基，4-三氟甲基，3-卤素或4-卤素和R9a和R10a表示低级烷基氨基，以及它们的药学上可接受的盐类。
11.具有通式Ie的化合物其中R1    表示氢，氨基，低级烷基氨基，低级二烷基氨基，低级烷基，卤素或
   三氟甲基；R2    表示氢或低级烷基；R11   表示氢或卤素；R12   表示氢或低级烷基，和a      表示任意性的双键。
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