CN1085556A - 抗偏头痛的吲哚-3-基烷基哌嗪的4-嘧啶基和吡啶基衍生物 - Google Patents

抗偏头痛的吲哚-3-基烷基哌嗪的4-嘧啶基和吡啶基衍生物 Download PDF

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Abstract

一系列新的吲哚-3-基烷基哌嗪的烷氧基吡啶 -4-基及烷氧基嘧啶-4-基衍生物。由于这些化合 物在5HT10结合点的有效的亲合力及主动脉活性。 它们可用作减轻血管性头痛的药剂。

Description

本申请是1991年12月19日提交的，目前已经放弃的U.S.Serial  No  07/810，661的部分继续申请。
本发明一般属于具有药物及生物活性的杂环碳化合物及它们的制备和用途。具体地说，本发明涉及1，4-二取代的哌嗪衍生物，其中的一个取代基部分是吲哚-3-基烷基，而另一部分是烷氧基取代的嘧啶-4-基或吡啶-4-基环。这些化合物具有独特的血清素激活图，因而使它们可用于治疗血管性头痛，例如偏头痛。
Archer在US.3，188，313中公开了许多系列的CNS抑制药吲哚基烷基哌嗪。哌嗪环4-位氮原子上的大量的可能的取代基是嘧啶和吡啶（两者均未被取代）。在US.3，562，278中，Archer公开并请求保护一系列的1-吲哚乙基-4-取代的哌嗪，所列出的可能的4-取代基是吡啶基和2-嘧啶基，两者仍是未取代的。对于该技术领域的化合物所公开的药理学活性是全身性的CNS及精神运动性的抑制，和抗偏头痛作用无关。因之，Archer的化合物没有建议本发明的烷氧基吡啶或烷氧基嘧啶抗偏头痛化合物。
Dowie等人在公开的专利申请GB.2，124，210中披露了一系列3-烷氨基吲哚衍生物，并有可能用来治疗偏头痛。在其后的Oxford的专利申请中（GB.2，162，522，1986年2月5日公开），特别请求保护该系列中的一个化合物，这个具体的化合物在其后的文献中被称为Sumatripan（1）
Figure 931011868_IMG4
Manoury等人在欧洲专利申请EPA.354，094中（1990年2月7日）公开了一系列新的二氢吲哚衍生物。据说这类化合物可用于治疗各种CNS失调，包括抑郁、焦虑和偏头痛。这些化合物如式（2）所示：
Figure 931011868_IMG5
其中R4是芳基、吡啶或喹啉部分。
没有任何一个本技术领域的化合物清楚地阐明了能治疗血管性头痛如偏头痛的至今新颖的吲哚-3-基烷基哌嗪的烷氧基吡啶-4-基及烷氧基嘧啶-4-基衍生物。
偏头痛是在病因学上被认为与血管性头痛有关的包括偏头神经痛和其它头痛的一大类头痛病中的一种。这种头痛被分类属于血管性头痛。头痛病的一般概论及其治疗请见：“治疗偏头痛和其它头痛病的药物”第13章（Drug  Evaluations，6th  Edn;1986，P239-253，American  MedicalAssociation，W.B.Saunders  Co.，Philadel-phia，PA）。
经常性的不规则出现的头痛发作折磨着许多人，但通常是急性的及短期的。解除这类头痛病的方法一般是用温和的止痛药如阿斯匹林或醋氨酚。这种头痛十分普遍，尽管很痛并且大概使人很烦恼，但这种病并不使人残废及衰弱。但是，血管类型的慢性再发性头痛，由于痛得无能为力，病人通常要求医。
虽然对于头痛病没有广泛可接受的分类体系，但对于本发明的目的而言，血管性头痛主要是指偏头痛及偏头神经痛。偏头痛包括普通的或典型类的以及偏头痛变异类的，这些对于本领域的技术人员都是熟知的。另一个亚类如中毒性血管及高血压头痛，慢性阵发性偏头痛以及某些肌肉收缩及结合或混合血管-肌肉头痛也可以属于与血管有关的头痛类并可用本发明治疗。本领域的技术人员很清楚，没有一种简单的治疗方法对于被诊断为患有相同一小类头痛病的所有病人都是有效的，因之，关于头痛病的分类仍然是不明确的。
治疗头痛最通用的药物有以下几种：
麦角生物碱，
β-阻断剂，
钙通道阻断剂，
抗抑郁药及
上述各种药的混合物。
由于缺少对患同一类头痛病的所有病人有效的简单的治疗方法，并且由于能够选择的治疗这种病的方法或者是不奏效的或者是预防性的方法，因之治疗再发性血管性头痛是十分复杂的。进一步的复杂性还包括，通常使用的药物需依赖于长期使用，如麦角胺。对于本发明来说，另一个很重要的考虑是，目前所用的较为有效的抗偏头痛药，如麦角，羟甲丙基甲基麦角酰胺，当长期使用时会带来严重的使用限制的付作用。
因之，需要一种安全而且有效的，治疗偏头痛及相关失调症的药物，它们或者能用于预防或者能用来减轻这种头痛症。
本发明的目的涉及使用新的吲哚-3-基烷基哌嗪的烷氧基吡啶-4-基和烷氧基嘧啶-4-基衍生物来治疗血管性头痛，特别是偏头痛，还涉及它们的制备方法及其药物组合物以及医药用途。
本发明的方法是用来减轻血管性的或与血管性有关的头痛症，其中偏头痛和偏头神经痛是最为熟知的具体例子。该方法实质上包括对需要进行这种治疗的病人用吲哚-3-基烷基哌嗪的烷氧基吡啶-4-基或烷氧基嘧啶-4-基衍生物，或其药学上可接受的盐给药。为了使用本发明的方法，口服及经鼻道给药含新的抗偏头痛药的药物组合物是优选的。
广意来讲，本发明涉及用吲哚-3-基烷基哌嗪的烷氧基吡啶和嘧啶衍生物来治疗血管性头痛症。具体地讲，本发明涉及具有有用的抗偏头痛的血清素激活性质的新化合物，这些化合物可用式Ⅰ表示：
Figure 931011868_IMG6
Ⅰ
在式Ⅰ中，R1是选自下述一组取代基中的取代基：氨基、氰基、硝基、-OCH2CN、-OCH2CONR7R8、-O2CR9、-O2CNR7R8、-SO2NR7R8、-SO2R9、-COR8、-CO2R9、-CONR7R8、-NR7CO2R9、-NR7COR8及
Figure 931011868_IMG7
R2选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、及-CO2R9。所述术语“低级”此处用于指明是含1-4个碳原子的有机残基。
R3和R7各自选自氢和低级烷基。但当R1-（CH2）n-部分是-CONH2时，R3不能是氢。
R4是低级烷基，优选甲基。
R5和R6分别选自氢和低级烷基，或者R5和R6一起表示亚甲基或1，2-亚乙基桥。
R8选自氢、低级烷基、R7-取代的苯基-低级烷基及三氟甲基。
R9选自低级烷基及R7-取代的苯基-低级烷基。
X或者是-CH-，因之形成吡啶环;或者是-N-，因之形成嘧啶环。
n是指0或整数1和2。
式Ⅰ化合物按照X的含意能再细分为两种结构类型。当X是-N-时（式ⅠA），该化合物是嘧啶类型的，其中的R1和R6及n定义如上。
Figure 931011868_IMG8
当X是-CH-时（式ⅠB），该化合物是吡啶类型的，并且该类型的结构范围可以稍微扩大到R1还表示氢、卤素、低级烷氧基、R7-取代的苯基-低级烷氧基、羟基和-NR7SO2R9。
Figure 931011868_IMG9
因之，范围扩大的一系列化合物是以式ⅩⅩⅠ定义的：
Figure 931011868_IMG10
其中，当X为-N-时，R10限定为R1;当X为-CH-时，R10为R1及氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、R7-取代的苯基-低级烷氧基、羟基及-NR7SO2R9。R2至R9，n及X如上述定义。
另外，式ⅩⅩⅠ化合物还包括所有的药学上可接受的酸加成盐和/或其溶剂化物。水合物是优选的溶剂化物。本发明还考虑到包括立体异构体以及光学异构体，例如对映体以及个别对映体和非对映体的混合物。这是由于考虑到这个系列的某些化合物中的结构对称性的结果。个别异构体的分离可以采用本领域工作者熟知的各种方法实现。术语“低级烷基”是指包括1-4个碳原子的直链及支链的碳残基。这些残基具体是下述碳链：甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、卤素是指氟、氯、溴和碘，氟和氯是优选的，氟是最优选的。
本发明的药学上可接受的酸加成盐是其抗衡离子对该盐的毒性或药理学活性无甚大影响的盐。因此，它们是式ⅩⅩⅠ碱的药学上的等价物。它们通常优选作为医药使用。在某些情况下，它们具有使其更有希望作为药物制剂的性质，例如溶解性，不吸湿，对于制成片剂所需的可压性以及与可用于药物目的的其它物质组份的相容性。其盐的制备方法通常是将式ⅩⅩⅠ的碱和选择的酸在溶液中接触混合，采用过量的通常使用的惰性溶剂如水、乙醚、苯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯及乙腈。当想使式ⅩⅩⅠ化合物的某种盐的阴离子用另一种阴离子置换时，也可以用复分解法或用离子交换树脂处理来制备盐，此时应使需要得到的物质能以下述方式分离出来，例如从溶液中沉淀出来;萃取到某一溶剂中以及从离子交换树脂上洗脱下来或者保留在离子交换树脂上。为形成式ⅩⅩⅠ化合物的盐所需的药学上可接受的酸包括硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、扁桃酸、草酸、磷酸、硝酸、粘酸、羟乙磺酸、棕榈酸、庚酸及其它酸。
式ⅩⅩⅠ化合物可采用图1所示的一般方法制备，中间体化合物的合成方法表示在图2中。另外，某些化合物及其合成在其后的具体实施方案中更详细地说明。
图1
合成式ⅩⅩⅠ化合物的一般方法
在图1的方法中，R2到R6，R10及n定义如上。试剂Y-X代表有机离去基试剂，其中X是离去基如甲苯磺酰基，甲磺酰基，卤化物，硫酸盐，磷酸盐等;Y或是质子或是抗衡离子。例如Y-X可以是HBr，甲苯磺酰氯或甲磺酰氯等。图1的反应及它们的应用对于有机合成领域的实际工作者是熟悉的，反应条件及试剂的改进也是容易理解的。
式Ⅵ的吲哚烷基醇被转化成式Ⅴ的活性中间体，在此反应中醇的部分转化成有机离去基。式Ⅴ中间体和式Ⅲ中间体哌嗪化合物的反应产生产品ⅩⅩⅠ。
图2
中间体化合物的合成方法
方法3：
图2提出了合成式Ⅵ中间体的几种方法，同样，合成化学家会知道怎样采用这些方法制备具体的式Ⅵ化合物。方法1代表将化合物Ⅱ的羰基部分转化成醇的一般还原方法。当然，反应参数的选择将受到R10活性的支配。Z或者是低级烷基，低级烷氧基，或者是羟基。当Z是低级烷基时，中间产品Ⅵ中的R3将是低级烷基。
结合图1可将方法1进行改进，即使式Ⅱ的适当化合物与式Ⅲ的中间体哌嗪化合物化合，随后用氰基硼氢化钠处理，得到所需的式ⅩⅩⅠ产品。对于合成其中R3是低级烷基及R10是在化学上对于氰基硼氢化钠是惰性的基团的产品，上述方法是合适的选择。
方法2包括通过腙中间体Ⅶ和Ⅷ，随后关环得到吲哚体系合成吲哚烷基醇。
方法3是一种制备其中R1是-SO2NR7R8的式Ⅵ中间体的特别有用的方法。方法3的具体实例详见下述实验部分。
另外，式ⅩⅩⅠ产品也可通过R10-吲哚基-取代基的化学转化获得。这样的例子包括通过强氢氧化物试剂如KOH的作用将氰基转化为氨基羰基;将氨基转化为酰氨基，内酯及磺酰胺以及R10羟基取代基转化成其它官能基的许多转化方法，如图4所示。
图4
式ⅩⅩⅠ化合物中吲哚官能基的转化
Figure 931011868_IMG14
这些方法中的上述步骤所用试剂，溶剂及反应条件对于有机合成技术领域的人员都是熟悉的。因为这些方法是标准的有机反应，其详细资料很容易从化学文献中得到。为了得到本发明所包括的但未具体公开的其它化合物，也可将这些方法作某些变化。为了得到同样的化合物以稍稍不同的方式对方法作某些改进对本领域的技术人员来说也是容易的。
为了提供更为详尽的说明，在下文的具体实施方案的部分提供了有代表性的合成实例。
血清素是和偏头痛症的病理生理学有关系的，所积累的证据包括：偏头痛发作之后血清素代谢物质分泌的增加以及偏头痛期间血小板中血清素含量的降低。后面这个效应看来是偏头痛特有的而不是痛或紧张的结果。（Anthony等人，“偏头痛中的血浆血清素和应激反应”Arch.Neurol.1967，16∶544-552）。更重要的是，肌肉内注射利血平可降低血小板血清素并且在偏头痛患者中诱发起典型的偏头痛型头痛症。这样诱发的头痛可通过缓慢的静脉注射血清素肌酸酐硫酸盐得以减轻（Kimball等人，“血清素在偏头痛患者中的效应”，Neurology  N.Y，1960.10∶107-111）。
虽然血清素在治疗偏头痛症中显示出是有效的，但由于它有付作用如坐立不安，恶心，虚弱，呼吸过度，面红及机能异常等，在治疗偏头痛病时被禁用（Lance等人“体液机制控制颅动脉及其与偏头痛综合症的关系”，Headache，1967.7∶93-102）。因此，治疗偏头痛时无任何付作用的更为特效的血清素制剂是很有用的抗偏头痛药物。所积累的事实使我们认识到，对5HT1D亚型血清素受体有选择性的化合物在临床上治疗偏头痛将是有效的。在这方面，本发明的化合物显示了在5-HT1D位点上的有效的亲合力及主动脉活性。有兴趣的式ⅩⅩⅠ化合物是有效的，其IC50值小于100毫摩尔。优选化合物的IC50值低于10毫摩尔。
5-HT1D结合性的测定是采用Heuring和peroutka所述的方法完成的（J.Neurosci。7（3）.1987.894-903）仅作了极少的改进。使用氘标记的血清素测定本发明化合物的体外IC50（nM）试验值。
本发明的另一方面提供了治疗血管性头痛患者的方法，它包括对患者系统地施用治疗有效量的式ⅩⅩⅠ化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
式ⅩⅩⅠ化合物的给药及剂量规定可考虑和参考化合物Sumatriptan相同，请参见Oxford，GB2，162，522A虽然对于每个病例的剂量范围要细心地调整并按照医生的诊断，考虑患者的年龄，体重和状态，给药方式和疾病的性质及严重性，一般而言，对于肠胃外给药日剂量为约0.05-10mg/kg，优选0.1-2mg/kg;对于口服给药，日剂量为1-50mg/kg，优选5-20mg/kg。在某些情况下，较低剂量时也可获得有效的治疗效果，否则就需采用大剂量。系统给药是指口服，鼻内给药，直肠及肠胃外给药（即肌肉内，静脉内及皮下给药）。一般而言，可以发现，当本发明的化合物是口服给药时，需要使用较多的剂量，以便得到采用鼻内或肠胃外给药时较少剂量的相同效果。按照好的临床经验，以产生有效的抗偏头痛效果但不引起有害的和不利的付反应的浓度水平施用本发明的化合物是优选的。
以抗偏头痛为目的，本发明的化合物可以单独的治疗剂或者以和其它治疗剂的混合物被给药。从治疗上说，一般它们是以药物组合物被给药，该药物组合物包括抗偏头痛剂量的式ⅩⅩⅠ化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。每单位剂量含1-500mg活性成份的药物组合物是优选的，并且通常制成片剂、锭剂、胶囊、粉剂、水或油悬浮剂、糖浆、酏剂和水溶液。
所用的药物组合物的种类当然要依据所需的给药方式。例如，口口服组合物可以是片剂或胶囊并可以含通常的赋形剂如粘合剂（如淀粉）及润湿剂（如月桂基硫酸酯钠）。式ⅩⅩⅠ化合物的溶液或悬浮液和通用的药物载体可被用于鼻内或肠胃外组合物，如静脉注射用的水溶液或肌肉内注射用的油悬浮液。
考虑下述实施例，构成本发明的化合物，它们的制备方法以及它们的生理作用就会更为清楚，实施例仅仅是为了说明本发明，而不构成对本发明的领域或范围的限制，在用来说明上述合成方法的实施例中，温度是以摄氏度表示，熔点未经校正。核磁共振（NMR）以ppm表示的化学位移（δ）来表征，以四甲基甲硅烷（TMS）为参照标准。1H NMR光谱数据中对各化学位移所报道的相对面积相当于分子中特定官能团中的氢原子数目。至于化学位移种类的多重性有宽单峰（bs），单峰（s），多重峰（m），三重峰（t）或二重峰（d）。所用的缩写字是DMSO-d6（氘代二甲亚砜），CDCl3（氘代氯仿），其它是常用的。红外光谱（IR）的光谱数据仅采用有官能团特征值的吸收波数（cm-1），用溴化钾作稀释剂进行IR测定。元素分析数据以重量百分数表示。
以下实施例详细叙述了式ⅩⅩⅠ化合物及各方法中合成中间体的制备。本领域的技术人员应明白，改变原料和方法将可以制备本文公开的其它化合物。从上面的叙述及下述实施例可以相信，本领域的技术人员能够将本发明应用到最充分的程度。
A中间体化合物的制备
下面给出了采用图2中的三个方法制备合成中间体化合物的某些有代表性的方法。大部分原料及某些中间体（例如式Ⅱ和式Ⅴ化合物）或者是可以买到的，或者有机合成化学领域的技术人员从化学文献中很容易查到它们的合成方法。
式Ⅵ化合物：
Figure 931011868_IMG15
实施例1
3-（5-乙磺酰氨基-1H-吲哚-3-基）丙醇
5-乙磺酰氨基-1H-吲哚
于0℃往溶于100ml CH2Cl2的5-氨基-1H-吲哚（10.0g，76mmol）和三乙胺（15.8ml，114mmol）的溶液中滴加溶于25ml CH2Cl2的乙磺酰氯（7.9ml，83mmol）溶液，将溶液慢慢温热至23℃约20小时。将反应混合物真空浓缩，残留物溶于400ml乙酸乙酯中，有机层依次用100ml水，50ml 0.1M HCl，50ml饱和NaHCO3溶液及50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用无水K2CO3干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到5-乙磺酰氨基-1H-吲哚（16.9g，＞99%），无需进一步提纯。
5-甲基（乙磺酰基）氨基-1H-吲哚
于0℃下往溶于200ml无水THF中的5-乙磺酰氨基-1H-吲哚（8.96g，40mmol）的溶液中滴加2.5M的n-BuLi的己烷（17.6ml，44mmol）溶液，于0℃搅拌30分钟后，滴加碘甲烷（6.25g，44mmol），将反应混合物温热至23℃并搅拌66小时，把混合物倒入乙酸乙酯中，用100ml 1N NaOH洗涤，洗五次，最后用饱和NaCl溶液洗，用无水K2CO3干燥、过滤、真空浓缩，得到5-甲基（乙磺酰基）氨基-1H-吲哚（9.52g，＞99%）。
3-（5-乙磺酰氨基-1H-吲哚-3-基）丙酸
溶于35ml乙酸中的5-乙磺酰氨基-1H-吲哚（8.0g，36mmol），丙烯酸（5.15g，71mmol）和乙酸酐（7.3g，71mmol）的溶液于90℃加热20小时，于90℃高真空下除去挥发物，残余物溶于1N NaOH中，并用浓HCl酸化至PH1，水溶液用五份乙酸乙酯萃取，合并有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到3-（5-乙磺酰氨基-1H-吲哚-3-基）丙酸（10.6g粗产品）。NMR及质谱分析说明是所需产品，没有进行提纯，直接进行如下所述的还原反应。
3-（5-乙磺酰氨基-1H-吲哚-3-基）丙醇
于0℃下往溶于50ml  THF中的粗3-（5-乙磺酰氨基-1H-吲哚-3-基）丙酸（10.6g，36mmol）的溶液中加入1.0M的甲硼烷的THF溶液（161ml，161mmol）。将反应混合物温热至23℃并放置2小时，将反应冷至0℃，慢慢加入100ml 5N KOH，静置16小时后，分出有机层，水相用4份THF萃取，水相用浓盐酸中和并用乙酸乙酯萃取，用无水K2CO3干燥合并在一起的有机层，过滤，真空浓缩，残留物进行硅胶层析（95∶5∶0.5.CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH），得3-（5-乙磺酰氨基-1H-吲哚-3-基）丙醇（1.76g，18%）。
实施例2
3-〔5-（苯甲氧羰基）氨基〕-1H-吲哚-3-基〕丙醇苯甲基（1H-吲哚-5-基）氨基甲酸酯
于0℃下往5-氨基吲哚（10.0g，76mmol）和三乙胺（7.67，76mmol）的乙腈（400ml）溶液中滴加苄氧羰基氯化物（Carboxybenzyloxychloride）（12.93g，75.8mmol）的乙腈（80ml）溶液，加完后，使反应温热至23℃并放置60小时。真空下除去溶剂，残留物用含Na2CO3（76mmol）的水处理。混合物用4份CH2Cl2萃取，用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机萃取液，用K2CO3干燥、过滤、真空浓缩。浓缩物进行硅胶层析（4∶1-1∶1己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱），得到苯甲基-（1H-吲哚-5-基）氨基甲酸酯（5.11g，25%）。
苯甲基〔3-〔（二甲氨基）甲基〕-1H-吲哚-5-基〕氨基甲酸酯
往苯甲基（1H-吲哚-5-基）氨基甲酸酯（3.76g，14.1mmol）的乙醇（6ml）溶液中加二甲胺（1.75ml，40%水溶液）和甲醛（1.25ml，40%水溶液）。于回流下加热反应16小时，真空下除去溶剂，残留物用10%Na2CO3溶液处理，用4份乙酸乙酯萃取，用饱和NaCl溶液洗合并的有机萃取液，用Na2CO3干燥、过滤、真空浓缩，浓缩物进行硅胶层析（93∶7∶0.7-90∶10∶1，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH），得到苯甲基〔3-〔（二甲氨基）甲基〕-1H-吲哚-5-基〕氨基甲酸酯（2.30g，51%）
N，N，N-三甲基-1-〔5-〔（苯甲氧羰基）氨基〕-1H-吲哚-3-基〕甲基碘化铵
于0℃下往苯甲基〔3-〔（二甲氨基）-甲基〕-1H-吲哚-5-基〕氨基甲酸酯（2.30g，7.1mmol）的THF（75ml）溶液中滴加甲基碘（1.52g，10.7mmol）。将反应温热至23℃，放置2小时，过滤沉淀，真空干燥，得N，N，N-三甲基-1-〔5-〔（苯甲氧羰基）氨基〕-1H-吲哚-3-基〕甲基碘化铵（2.94g，89%）。
2-甲氧羰基-3-〔5-〔（苯甲氧羰基）氨基〕-1H-吲哚-3-基〕丙酸甲酯
往丙二酸二甲酯钠（1.12g，7.3mmol）的MeoH（15ml）溶液中加含N，N，N-三甲基-1-〔5-〔（苯甲氧羰基）氨基〕-1H-吲哚-3-基〕甲基碘化铵的MeOH溶液（50ml），于回流下加热所得溶液24小时，真空除去溶剂。浓缩物用饱和NaHCO3处理，再用3份乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，用K2CO3干燥、过滤、真空浓缩，浓缩物进行硅胶层析（60∶40，己烷∶乙酸乙酯），得到2-甲氧羰基-3-〔5-〔（苯甲氧羰基）氨基〕-1H-吲哚-3-基〕丙酸甲酯（1.17g，59%），其结构用NMR和MS分析确认。3-〔5-（苯甲氧羰基）氨基〕-1H-吲哚-3-基〕丙酸甲酯
往2-甲氧羰基-3-〔5-〔（苯甲氧羰基）氨基〕-1H-吲哚-3-基〕丙酸甲酯（1.17g，2.8mmol）的吡啶（15ml）溶液中加碘化钠（0.83g，5.5mmol），将所得溶液于回流下加热24小时。真空除去溶剂，浓缩物用饱和NaHCO3处理，再用4份乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，用K2CO3干燥、真空浓缩，浓缩物进行硅胶层析（70∶30，己烷∶乙酸乙酯），得到3-〔5-〔（苯甲氧羰基）氨基〕-1H-吲哚-3-基〕丙酸甲酯（0.47g，48%），其结构用NMR和MS分析确认。
3-〔5-〔（苯甲氧羰基）氨基〕-1H-吲哚-3-基〕丙醇
于-20℃下往LiAlH4（0.08g，2mmol）的THF溶液中滴加3-〔5-〔（苯甲氧羰基）氨基〕-1H-吲哚-3-基〕丙酸甲酯（0.47g，1.3mmol）的THF溶液（3ml）。加完后，于-20℃静置反应5小时，依次滴加水（0.1ml）15%NaOH（0.1ml），0.3ml水消耗掉过量的还原剂。将混合物温热23℃，静置16小时，通过硅藻土垫过滤反应，用Et2O洗滤饼，合并的有机相用K2CO3干燥、过滤、真空浓缩。浓缩物进行硅胶层析（1∶1，己烷∶乙酸乙酯），得到3-〔5-〔（苯甲氧羰基）氨基〕-1H-吲哚-3-基〕丙醇（0.31g，72%），其结构用NMR及MS分析证实。
3-〔5-〔（甲磺酰基）甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙醇
1-〔2-（甲磺酰基）甲基〕-4-硝基苯
将4-硝基苄基溴（2.16g，10mmol）和甲亚磺酸钠（1.12g，11mmol）的DMF（25ml）溶液加热回流0.5小时，真空下除去溶剂，残留物用CH2Cl2和水萃取，合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥、过滤、真空浓缩得到1-〔2-（甲磺酰基）甲基〕-4-硝基苯（1.54g，71.6%），无需再提纯即可使用。
1-〔2-（甲磺酰基）乙基〕-4-硝基苯
该化合物以类似方法从1-（2-溴乙基）-4-硝基苯和甲亚磺酸钠制备。
4-氨基-1-〔2-（甲磺酰基）甲基〕苯
1-〔2-（甲磺酰基）甲基〕-4-硝基苯（27g，126mmol）和浓HCl（5ml）在300ml  66%乙醇（含水）中的悬浮液于23℃用10%Pd/C催化剂氢化16小时（50psi）。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液除去乙醇，加50%的NaOH使残留的水相对石蕊显碱性，沉淀出产品4-氨基-1-〔2-（甲磺酰基）甲基〕苯（21.54g，93%）
1-〔2-（5-羟基亚戊基）肼基〕-4-〔（甲磺酰基）甲基〕苯
往4-氨基-1-〔（甲基磺酰基）甲基〕苯（8.0g，43mmol）的浓HCl溶液（40ml）中加水（40ml），将反应冷却到0℃，滴加NaNO3（3.58g，51mmol）的水（10ml）溶液，0℃下搅拌反应1小时，然后倾入-40℃下的SnCl2（48.78g，216mmol）的6N HCl（160ml）溶液中，将反应温热至23℃，用50%NaOH调至PH2。加乙醇（300ml）和二氢吡喃（4.73g，56mmol），搅拌反应16小时，用50%NaOH使混合物呈碱性（pH10），用硅藻土过滤，真空浓缩所得溶液，剩余水相用乙酸乙酯萃取，用水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥、过滤、真空浓缩。浓缩物进行硅胶层析（CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，95∶5∶0.5），得到所需的腙（4.34g，38%）。
3-〔5-〔（甲磺酰基）甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙醇
含1-〔2-（5-羟基-亚戊基）肼基〕-4-〔（甲磺酰基）甲基〕苯（4.74g，17mmol）和ZnCl2（11.4g，84mmol）的1，2-二甲氧基乙烷的溶液加热回流24小时，真空浓缩反应，残留物溶于水中并用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水洗涤，用MgSO4干燥、过滤、真空浓缩，浓缩物进行硅胶层析（CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，95∶5∶0.5），得到3-〔5-〔（甲磺酰基）甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙醇（1.23g，28%）。
实施例4
3-（3-羟丙基-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺
4-〔2-（5-羟基亚戊基）肼基〕-N-甲基苯甲磺酰胺
于0℃下，往14.0g（69.9mmol，1.0当量）的4-（（N-甲基甲磺酰氨基）甲基）苯胺在140ml浓的盐酸水溶液及70ml水中的悬浮液里加于70ml水中的4.82g亚硝酸钠，于0℃搅拌混合物15分钟，其间制备-78.9g氯化亚锡于140ml浓盐酸水溶液中的溶液并冷至-45℃，将上述重氮盐溶液过滤到氯化亚锡溶液中，在约1小时内将反应温热至0℃并小心加入固体氢氧化钾使达到pH3.5，反应用420ml乙醇稀释，加入7.65ml（83.9mmol，1.2当量）3，4-二氢-2H-吡喃。室温搅拌反应混合物16小时，加固体氢氧化钾使其pH进一步升高至pH10。过滤混合物，真空除去乙醇，残留的水相用每份500ml乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤、浓缩、得到油状物，将其用硅胶层析，用含0.5%浓氢氧化铵水溶液的二氯甲烷中的5%乙醇洗脱，得到7.85g（38%）4-〔2-（5-羟基亚戊基）肼基〕-N-甲基苯甲磺酰胺。
3-（3-羟基丙基）-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺
往1000ml无水1，2-二甲氧基乙烷中的23.6g（173mmol，5.0当量）的氯化锌溶液中于氮气氛下加于200ml无水1，2-二甲氧基乙烷中的10.37g（34.65mmol，1.0当量）的4-〔2-（5-羟基亚戊基）肼基〕-N-甲基苯甲磺酰胺溶液。将溶液加热回流30小时，将反应冷至室温，真空下将体积浓缩至500ml。残留物用1000ml乙酸乙酯稀释，用200ml水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩得油状物。将其进行硅胶层析提纯，用含0.5%浓氢氧化铵水溶液的二氯甲烷中的5%甲醇洗脱，得5.16g（53%）3-（3-羟丙基）-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺。
实施例5
另一种合成方法（图2方法3）
4-氨基-3-碘-N-甲基苯甲磺酰胺
往20ml乙腈中的1.06g（5.31mmol，1.0当量）4-氨基-N-甲基苯甲磺酰胺的悬浮液中加0.862g（5.31mmol，1.0当量）一氯化碘，于室温搅拌反应15分钟，混合物在25ml乙酸乙酯和15ml  20%硫代硫酸钠水溶液之间分配，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤、真空浓缩，得一油状物，将其通过一硅胶塞过滤，用己烷中的40%乙酸乙酯洗脱，得1.13g（65%）4-氨基-3-碘-N-甲基苯甲磺酰胺。
1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-戊炔
于0℃下，往500ml  THF中的18.0g（749mmol，1.05当量）氢化钠悬浮液中加150ml  THF中的60.0g（713mmol，1.00当量）4-戊炔-1-醇。加完后，在1小时使反应温热至室温。往该混合物中加于150ml  THF中的113g（759mmol，1.05当量）叔丁基二甲基甲硅烷基氯，室温搅拌反应16小时，再用1200ml己烷稀释，有机层用500ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥、真空浓缩，将所得液体于39-42℃/0.05mmHg下蒸馏，得135g（96%）1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-戊炔。
1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-三甲基甲硅烷基-4-戊炔
于-78℃下，往700ml  THF中的135g（682mmol，1.0当量）1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-戊炔溶液中加2.3M的正丁基锂己烷溶液311ml（716mmol，1.05当量）移去-78℃浴，控制反应温度升至0℃，再将反应冷至-78℃，滴加90.8ml（716mmol，1.05当量）三甲基甲硅烷基氯，在冷浴中使反应慢慢温热16小时，用2000ml己烷稀释，用500ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，于71-74℃/0.05mmHg下蒸馏所得液体，得168g（91%）1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-三甲基甲硅烷基-4-戊炔。3-（3-叔丁基二甲基甲硅烷氧丙基）-2-三甲基甲硅烷基-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺
往20ml二甲基甲酰胺中的0.326g（1.0mmol，1.0当量）4-氨基-3-碘-N-甲基苯甲磺酰胺溶液中加0.541g（2.0mmol，2.0当量）1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-三甲基甲硅烷基-4-戊炔，0.278g，（1.0mmol，1.0当量）四丁基氯化铵，0.530g（5.0mmol，5.0当量）碳酸钠，0.0131g（0.05mmol，0.05当量）三苯膦和0.0112g（0.05mmol，0.05当量）醋酸钯（Ⅱ）。将混合物在100℃油浴中加热16小时，混合物冷至室温后真空下除去二甲基甲酰胺。残留物用75ml乙酸乙酯稀释，用25ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩，得一油状物。将其通过硅胶塞过滤，用己烷中的25%乙酸乙酯洗脱，得0.411g（88%）3-（3-叔丁基二甲基甲硅烷氧丙基）-2-三甲基甲硅烷基-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺
3-（3-羟丙基）-2-三甲基甲硅烷基-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺
于0℃下，往2ml吡啶中的0.0738g（0.157mmol，1.0当量）3-（3-叔丁基二甲基甲硅烷氧丙基）-2-三甲基甲硅烷基-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺溶液中加1ml  48%盐酸水溶液。于0℃搅拌20分钟，用25ml乙酸乙酯稀释该溶液，用10ml  10%碳酸钠水溶液洗，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩，得0.0551g（99%）3-（3-羟丙基）-2-三甲基甲硅烷基-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺，用1H NMR及TLC证明是均匀的。
3-（3-羟丙基）-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺
于0℃下，往2ml二氯甲烷中的0.0551g（0.155mmol，1.0当量）3-（3-羟丙基）-2-三甲基甲硅烷基-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺溶液中加0.01ml（0.155mmol，1.0当量）三氟乙酸。15分钟后使反应温热至室温，共30分钟后，将反应物倒入15ml乙酸乙酯中，用5ml饱和碳酸氢钠水溶液洗，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤、真空浓缩，得0.0413g（95%）3-（3-羟丙基）-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺，经1H NMR和TLC证明是均匀的。
实施例6
3-（3-羟丙基）-N，N-二甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺4-硝基苄基磺酸钠
将500ml甲醇和500ml水中的100g（463mmol，1.0当量）4-硝基苄基溴和64.2g（509mmol，1.1当量）亚硫酸钠的悬浮液加热至回流，用TLC监测反应进程，当溴化物消耗完以后，使反应混合物冷至室温，沉淀产物，过滤收集，于65℃/0.05mmHg下充分干燥16小时，得100g（90%）4-硝基苄基磺酸钠。
4-硝基苄基磺酰氯
往250ml甲苯中的28.3g（118mmol，1.0当量）精细磨碎的4-硝基苄基磺酸钠悬浮液中分批加入固体的精细研磨的24.6g（118mmol，1.0当量）五氯化磷，加完后将混合物加热回流1小时，冷却混合物，真空下除去挥发物，残留物溶于500ml氯仿和250ml水中，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得27.8g（100%）4-硝基苄基磺酰氯，经1H NMR鉴定是纯的。
4-硝基-N，N-二甲基苯甲磺酰胺
于0℃下将无水二甲胺通入250ml氯仿中约30分钟，于0℃滴加27.8g（118mmol，1.0当量）4-硝基苄基磺酰氯溶液，随即发生放热反应，将混合物温热至室温，真空浓缩混合物，得到32.2g4-硝基-N，N-二甲基苯甲磺酰胺，其中含二甲胺盐酸盐，该混合物无需提纯可进行下步反应。
4-氨基-N，N-二甲基苯甲磺酰胺
往45ml  2N盐酸，100ml乙醇和200ml水中的22.3g粗4-硝基-N，N-二甲基-苯甲磺酰胺（如上所述被二甲胺盐酸盐沾污）溶液中加5.0g10%Pd/C。混合物在帕尔加压器（Parr  apparatus）于60-50psi下氢化3小时。过滤混合物，真空下除去乙醇，所得水溶液用15%氢氧化钾水溶液处理，pH4时开始形成沉淀，继续加氢氧化钾直到pH9，过滤出产品，于65℃/0.05mmHg下干燥16小时，得21.0g（83%，两步）4-氨基-N，N-二甲基苯甲磺酰胺。
4-肼基-N，N-二甲基苯甲磺酰胺盐酸化物
往冷至0℃的40ml浓盐酸水溶液及20ml水中的4.30g（20.1mmol，1.0当量）4-氨基-N，N-二甲基苯甲磺酰胺悬浮中滴加20ml水中的1.38g（20.1mmol，1.0当量）亚硝酸钠，在滴加过程中，反应混合物变成匀相。加完后于0℃搅拌反应混合物15分钟。在此期间，制备40ml浓盐酸水溶液中的22.6g（100mmol，5.0当量）氯化亚锡二水合物溶液并冷至-40℃。将重氮盐溶液过滤到氯化亚锡溶液中，在约1小时内将反应温热至室温，然后冷至0℃，过滤收集沉淀出的产物，将固体于65℃/0.05mmHg下干燥45分钟，得到5.02g（94%）4-肼基-N，N-二甲基苯甲磺酰胺盐酸化物。
4-〔2-（5-羟基亚戊基）肼基〕-N，N-二甲基苯甲磺酰胺
往20ml水和20ml乙醇中的5.02g（18.9mmol，1.0当量）4-肼基-N，N-二甲基苯甲磺酰胺溶液中加足量的乙酸钠使达到pH4。往所得浆状物中加1.90ml（20.8mmol，1.1当量）3，4-二氢-2H-吡喃。搅拌反应16小时后用200ml乙酸乙酯稀释，有机层用10%碳酸钾水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得油状物。用硅胶层析，用含0.5%氢氧化铵水溶液的二氯甲烷中的5%甲醇洗脱，得1.67g（28%）纯的4-〔2-（5-羟基亚戊基）肼基〕-N，N-二甲基苯甲磺酰胺，是油状的。
3-（3-羟丙基）-N，N-二甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺。
于氮气氛中，往150ml无水1，2-二甲氧基乙烷中的3.63g（26.6mmol，5.0当量）氯化锌溶液中加50ml无水1，2-二甲氧基乙烷中的1.67g（5.33mmol，1.0当量）4-〔2-（5-羟基亚戊基）肼基〕-N，N-二甲基苯甲磺酰胺。将溶液加热回流16小时，反应冷至室温，真空下将体积浓缩至25ml，残留物用100ml乙酸乙酯稀释，用20ml水及饱和氯化钠洗几次，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩得一油状物。将其用硅胶层析提纯，用含0.5%浓氢氧化铵水溶液的二氯甲烷中的5%甲醇洗脱，得0.409g（26%）3-（3-羟丙基）-N，N-二甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺。
Figure 931011868_IMG19
实施例7
N-〔〔3-（3-羟丙基）-1H-吲哚-5-基〕甲基〕甲磺酰胺
N-〔（4-硝基苯基）甲基〕甲磺酰胺
在0℃下往25.0g（133mmol，1.0当量）4-硝基苄胺盐酸盐于500ml二氯甲烷的溶液中加入46.4ml（331mmol，2.5当量）三乙胺，接着滴加11.3ml（146mmol，1.1当量）甲磺酰氯。反应在0℃搅拌30分钟，然后用500ml氯仿冲稀。有机层用1N  HCl和饱和氯化钠水溶液各150ml洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩给出25.8g（85%）N-〔（4-硝基苯基）甲基〕甲磺酰胺。
N-〔（4-氨基苯基）甲基〕甲磺酰胺
往25.9g（113mmol，1.0当量）N-〔（4-硝基苯基）甲基〕甲磺酰胺于113ml  1N  HCl（113mmol，1.0当量），113ml和225ml乙醇的悬浮液中加入5.18g，10%Pd/C。此混合物在Parr装置中于60psi下氢化16小时。将混合物滤过硅藻土。真空除去乙醇并将PH调到9，此时产物沉淀下来。过滤分离出沉淀并真空干燥得出18.0g（80%）N-〔（4-氨基苯基）甲基〕甲磺酰胺。
N-〔（4-肼基苯基）甲基〕甲磺酰胺盐酸盐
在0℃下往18.0g（89.9mmol，1.0当量）N-〔（4-氨基苯基）甲基〕甲磺酰胺于85ml水和175ml浓盐酸的悬浮液中加入6.21g（89.9mmol，1.0当量）亚硝酸钠于85ml水中的溶液。反应混合物搅拌15分钟。同时制备101.6g氯化亚锡二水合物于175ml浓盐酸中的溶液并冷却至-55℃。重氮盐的溶液被滤入氯化亚锡溶液中。反应在-55℃至-35℃之间保持一小时。过滤收集晶状物并在高真空于65℃干燥16小时，得出23.9g（＞100%）粗N-〔（4-肼基苯基）甲基〕甲磺酰胺盐酸盐。
N-〔〔4-〔2-（5-羟基亚戊基）肼基〕苯基〕甲基〕甲磺酰胺
往23.9g粗N-〔（4-肼基苯基）甲基〕甲磺酰胺盐酸盐于175ml水和300ml乙醇的溶液中加入足够的乙酸钠使pH为4。往产生的悬浮液中加入10.4ml（114mmol，1.3当量）3.4-二氢-2H-吡喃。混合物然后在室温搅拌20小时。真空除去乙醇。pH值通过加入固体碳酸钾升到10，混合物用50ml分量的二氯甲烷提取三次。合并的有机层用25ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并过滤给出一油状物。此油状物通过硅胶层析纯化，用二氯甲烷中含有0.5%浓氨水和5%甲醇的液体洗脱，得出11.1g（39%，两步）纯的N-〔〔4-〔2-（5-羟基亚戊基）肼基〕苯基〕甲基〕甲磺酰胺。
N-〔〔3-（3-羟丙基）-1H-吲哚-5-基〕甲基〕甲磺酰胺
在氮气中，往25.2g（185mmol，5.0当量）氯化锌于900ml无水1，2-二甲氧基乙烷的溶液中加入11.1g（37.0mmol，1.0当量）N-〔〔4-〔2-（5-羟基亚戊基）肼基）苯基〕甲基〕甲磺酰胺的溶液。将溶液回流48小时，然后冷却至室温。将反应混合物过滤并真空浓缩。剩余物溶于500ml乙酸乙酯中并用100ml水和100ml饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得出11.0g油状物。将其用硅胶层析纯化，用在二氯甲烷中含有0.5%浓氨水和5%甲醇至在二氯甲烷中含有1%浓氨水和10%甲醇的洗脱剂进行梯度洗脱，得出6.97g（67%）纯的N-〔〔3-（3-羟丙基）-1H-吲哚-5-基〕甲基〕甲磺酰胺。
在上面的过程中步骤1里，用酰卤代替烷基磺酰氯，将产生磺酰基产物的酰基同系物。
Figure 931011868_IMG20
实施例8
（5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙醇
5-氰基-3-（二甲氨基）甲基-1H-吲哚
往14.0g（98.5mmol，1.0当量）5-氰基吲哚于35ml乙醇的溶液中加入8.7ml（108mmol，1.1当量）40%甲醛水溶液和12.2ml（108mmol，1.1当量）40%二乙胺水溶液。烧瓶上装一回流冷凝管，其顶端装一-78℃的指形冷凝管。将溶液加热回流8小时，此时TLC指示没有原料存在。将溶液倒入350ml氯仿中，并用50ml 10%碳酸钠水溶液洗一次。将有机层分出，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得出19.6g（100%）5-氰基-3-（二甲氨基）甲基-1H-吲哚，1H NMR分析证明是纯的。
N，N，N-三甲基-1-（5-氰基-1H-吲哚-3-基）甲铵碘化物
在0℃下往2.7g（13.6mmol，1.0当量）5-氰基-3-（二甲氨基）甲基-1H-吲哚于125ml  THF的溶液中滴加1.3ml（20.3mmol，1.5当量）碘代甲烷。5分钟后将溶液温热至室温并搅拌1小时。过滤产生的沉淀并真空干燥得到4.4g（96%）N，N，N-三甲基-1-（5-氰基-1H-吲哚-3-基）甲铵碘化物，经1H NMR分析证明是纯的。
2-甲氧羰基-3-（5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙酸甲酯
往21.5g（63.0mmol，1.0当量）N，N，N-三甲基-1-（5-氰基-1H-吲哚-3-基）甲铵碘化物于300ml甲醇的溶液中加入14.6g（94.5mmol，1.5当量）丙二酸二甲酯钠。混合物温热至回流16小时。将溶液冷至室温并用1000ml氯仿冲稀。有机层用250ml饱和碳酸氢钠水溶液洗一次。分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产生的残余物滤过硅胶塞，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱以除去未反应的丙二酸二甲酯。产生18.95g（100%）2-甲氧羰基-3-（5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙酸甲酯。
3-（5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙酸甲酯
往1.14g（3.98mmol，1.0当量）2-甲氧羰基-3-（5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙酸甲酯于20ml吡啶的溶液中加入1.19g（7.96mmol，2.0当量）碘化钠。将混合物加热回流16小时。将溶液冷却并用150ml氯仿冲稀。有机层用25ml饱和碳酸氢钠水溶液洗一次。分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产生的剩余物滤过硅胶塞用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱以除去有色杂质得到0.734g（81%）3-（5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙酸甲酯。
（5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙醇
在0℃往0.184g（4.86mmol，2.0当量）氢化铝锂于10ml  THF的悬浮液中滴加0.555g3-（5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙酸甲酯的溶液。产生的悬浮液在0℃搅拌30分钟，然后用0.18ml水，0.18ml  15%氢氧化钠水溶液和0.54ml水淬灭。将产生的悬浮液滤过硅藻土。将溶液浓缩，剩余物滤过硅胶塞用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱得出0.470g（97%）（5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙醇。
实施例9
5-硝基-3-（3-羟丙基）吲哚
5-（5-硝基吲哚-3-基甲基）-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮
应用Flaugh1的方法。这样，5-硝基吲哚（50.0g，0.31mol），Meldrum′s酸（46.0g，0.32mol）37%甲醛水溶液（26.0ml，0.32mol）和脯氨酸（1.8g，0.016mol）于200ml乙腈的溶液在室温搅拌18小时。将产生的黄色稠浆过滤，滤饼用乙腈，然后用丙酮，最后用乙醚洗。此物真空干燥给出标题化合物为亮黄色固体（80.0g，81%），m.p.182℃（分解）。将母液浓缩，然后用H2O冲稀，产生的固体如前收集，洗涤并干燥。这样给出第二批黑黄色固体产物（7.0g）。总产量＝87.0g（89%）。
5-硝基-3-吲哚丙酸乙酯
往5-（5-硝基吲哚-3-基甲基）-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮（10.0g，0.031mol）于吡啶（80ml）和绝对乙醇（20ml）混合物的溶液中加入0.1g铜粉，混合物在氩气中回流2小时。在室温搅拌66小时之后，将混合物再回流1小时。冷却的混合物被过滤并将滤液蒸发。产生的残余物用乙醚和少量CH2Cl2研制给出标题化合物固体（7.3g，89%），m.p.118-121℃。
5-硝基-3-（3-羟丙基）吲哚
在0℃，氩气中，经95%LiAlH4（2.20g，0.058mol）于60ml干燥THF的悬浮液中加入5-硝基-3-吲哚丙酸乙酯（7.30g，0.028mol）于100ml干燥THF的溶液。搅拌20分钟后，混合物通过小心加入3ml H2O淬灭。产生的悬浮液搅拌10分钟然后过滤，滤饼再用THF洗涤。将滤液蒸发，剩余物用乙醚处理，干燥（Na2SO4）并蒸发，产生固体用己烷研制，给出标题化合物，为黄色固体（4.30g，70%），m.p.107-110℃。
实施例10
1-〔5-乙酰基-1H-吲哚-3-基〕-3-丙醇
4-氨基-3-碘代乙酰苯
往于冰醋酸（60ml）和水（10ml）中含有4-氨基乙酰苯（4.05g，30mmol）的溶液中滴加-氯化碘（4.97g，31mmol）于乙酸（15ml）的溶液。加完后，反应在90℃加热5分钟，然后冷却至23℃并放置1小时。过量的ICl通过加入饱和亚硫酸氢钠（15ml）破坏。真空除去溶剂，剩余物溶于CH2Cl2，用饱和NaCl洗，最后用水洗。有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。硅胶层析（己烷∶乙酸乙酯梯度;10-50%EtOAc）给出4-氨基-3-碘代乙酰苯（6.15g，82.3%）。
5-乙酰基-3-〔3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）丙基〕-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚
往4-氨基-3-碘代乙酰苯（6.15g，25mmol）于1，2-二甲氧基乙烷（250ml）的溶液中加入饱和Na2CO3（20ml），1-三甲基甲硅烷基-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基戊-1-炔（13.36g，49mmol）和Pd（PPh3）4（2.85g，2mmol）。将混合物加热回流48小时后真空除去溶剂。剩余物溶于乙酸乙酯并用饱和NaCl接着用水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。硅胶层析（己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱;10-50%EtOAc）并用CH2Cl2∶己烷结晶得出5-乙酰基-3-〔3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）丙基〕-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚（5.76g，58%）。
1-〔5-乙酰基-1H-吲哚-3-基〕-3-丙醇
往5-乙酰基-3-〔3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）丙基〕-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚（5.76g，58%）。
1-〔5-乙酰基-1H-吲哚-3-基〕-3-丙醇
往5-乙酰基-3-〔3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）丙基〕-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚（1.8g，5mmol）于乙腈（100ml）的溶液中加入50%HF溶液（4ml）。在23℃搅拌24小时后，通过加入50%NaOH溶液使反应成为碱性（PH10）并真空浓缩。剩余物溶于乙酸乙酯并用饱和NaCl洗接着用水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将浓缩物硅胶层析（CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH;95∶5∶0.5），得出1-〔5-乙酰基-1H-吲哚-3-基〕-3-丙醇（0.91g，94%）。
实施例11
5-氟-3-（羟丙基）吲哚
5-氟吲哚-3-丙酸
应用修改的，由Johnson（H.E.Johnson和D.G.Crosby，J.Org.Chem.，25，569（1969））报道的用于制备吲哚-3-丙酸的方法。
5-氟吲哚（1.35g，0.010mol）于10ml含有丙烯酸（1.5ml，0.022mol）和乙酐（1.9ml，0.02mol）的乙酸的溶液在氩气中于90℃加热（油浴）5天。然后真空除去挥发物，剩余物转移到3N NaOH中。滤除不溶物，滤液用浓HCl酸化，再用CH2Cl2提取。将有机提取液干燥（Na2SO4）并蒸发给出固体产物（1.191g，57%），它可不经进一步纯化而使用：IR（净）
3420，1710cm-1;1Hnmr（200MHz，CDCl3）δ7.94（br s，1H），7.28-7.18（m，3H），7.05（d，J＝2.5Hz，1H），6.93（dt，J＝9.0，2.6Hz，1H），3.05（t，J＝7.5Hz，2H），2.73（t，J＝7.6Hz，2H）.
通过一般方法的适当改进，其它式Ⅱ化合物很容易得到。
5-氟-3-（3-羟丙基）吲哚
在5-10℃，氩气中，往LiAlH4（433mg，11.4mmol）于20ml干燥四氢呋喃的悬浮液中加入5-氟吲哚-3-丙酸（1.179g，5.7mmol）于5ml四氢呋喃中的溶液。10分钟之后，移去冷却浴，混合物在室温搅拌30分钟，最后将其加热回流30分钟。将产生的胶状混合物冷却至室温，然后反应通过顺序加入0.5ml H2O，0.5ml15%NaOH溶液最后为1.5ml H2O而淬灭。再将混合物用乙酸乙酯冲稀，干燥（MgSO4）并蒸发给出黄绿色油状物。快速层析（SiO2/CH2Cl2-乙酸乙酯＝2∶1）得出油状产物（918mg，83%）：IR（净）3420，
1583cm-1;1Hnmr（200MHz，CDCl3）δ7.94（br s，1H），7.28-7.20（m，2H），7.03（d，J＝2.4Hz，1H），6.92（dt，J＝9.1，2.5Hz，1H），3.71（t，J＝6.4Hz，2H），2.80（t，J＝7.5Hz，2H），2.02-1.88（m，2H），1.33（br s，1H）.
实施例12
3-〔3-羟丙-1-基〕-1H-吲哚-5-羧酸乙酯
3-〔3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基〕氧基〕丙-1-基〕-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯
4-氨基-3-碘苯甲酸乙酯｛Hirschfeld等J.Med.Chem.1992，35，2231-2238｝（7.80g，26.8mmol），〔5-〔〔（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基〕氧基〕-1-戊炔基〕三甲基甲硅烷（9.41g，34.8mmol），氯化四正丁基铵（7.44g，26.8mmol），碳酸钠（14.20g，0.134mol），三苯膦（0.35g，1.3mmol），和乙酸钯（Ⅱ）（0.30g，1.3mmol）于200ml DMF中的混合物在N2中于98℃加热2小时。将溶液冷却，真空除去大部分DMF。混合物用乙酸乙酯冲稀，该有机溶液用NaHCO3水溶液洗涤，干燥（盐水，MgSO4），过滤，真空浓缩。将浓缩物硅胶层析（10∶1己烷-EtOAc）得出标题化合物为晶状固体（7.49g，65%）。用己烷重结晶，产生分析样品为白色晶状固体：mp115-116℃。
C23H39N1O3Si2的分析
计算值：C，63.69;H，9.06;N，3.23
实测值：C，63.54;H，9.11;N，3.17。
3-〔3-羟基丙-1-基〕-1H-吲哚-5-羧酸乙酯
将3-〔3-〔（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷氧基〕丙-1-基〕-2-三甲基甲硅烷基〕-1H-吲哚-5-羧酸乙酯（5.0g，11.5mmol），和48%HF水溶液（1.9g，46.0mmol）于140ml MeCN的溶液在23℃搅拌3.5小时。溶液用10% Na2CO3淬灭，有机物被提取到乙酸乙酯中。将该有机溶液干燥（盐水，MgSO4），过滤，真空浓缩。将浓缩物硅胶层析（50-100%EtOAc-己烷梯度洗脱），得出标题化合物为白色晶状固体（2.79g，98%）。mp：111-112℃。
C14H17N1O3的分析
计算值：C，68.00;H，6.93;N，5.66
实测值：C，67.94;H，6.78;N，5.65。
实施例13
3-（3-羟丙基）-1H-吲哚-5-羧酸
往3-（3-羟丙基）-1H-吲哚-5-羧酸甲酯（5.0g，21.46mmol）于50ml乙醇的溶液中加入30ml  15%氢氧化钾的乙醇溶液。混合物加热回流1小时。将混合物冷却至0℃并用浓盐酸酸化至pH6。真空除去乙醇。剩余物用250ml乙酸乙酯冲稀再用50ml水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得出3-（3-羟丙基）-1H-吲哚-5-羧酸（4.30g，92%）。
实施例14
3-（3-羟丙基）-N-（苯甲基）-1H-吲哚-5-甲酰胺
往3-（3-羟丙基）-1H-吲哚-5-羧酸（4.30g，19.63mmol），三乙胺（3.97g，39.26mmol）和苄胺（2.10g，19.63mmol）于150ml乙腈的混合物中加入碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓（6.04g，23.68mmol）。混合物加热回流16小时。将溶液冷至室温，加入70ml 0.5N盐酸，真空除去乙腈。剩余物用250ml乙酸乙酯提取。分出有机层，水层用50ml乙酸乙酯再提取共提取三次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。浓缩物硅胶层析（95∶5∶0.5 CH2Cl2-MeOH-NH4OH），得出3-（3-羟丙基）-N-（苯甲基）-1H-吲哚-5-甲酰胺（2.26g，37%）。
式Ⅴ的化合物
式Ⅵ化合物向式Ⅴ化合物的转化通过标准合成反应而完成，其中烷醇部分被转变成烷基-〔离去基〕部分。下列实施例对其举例说明但并非限制。
实施例15
3-（5-乙磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基）丙基甲磺酸酯
在0℃往3-（5-乙磺酰氨基-1H-吲哚-3-基）丙醇（0.59g，2.1mmol）于20ml THF的溶液中加入三乙胺（0.58ml，4.2mmol），接着滴加甲磺酰氯（0.24ml，3.1mmol）。将反应搅拌30分钟，将反应混合物倒入饱和NaHCO3和乙酸乙酯的混合物中。分出有机相，而水相用三份乙酸乙酯再提取。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水K2CO3干燥，过滤，真空浓缩得出3-（5-乙磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基）丙基甲磺酸酯（0.75g，＞99%）它可以不经进一步纯化而使用。
实施例16
3-〔5-〔（苯基甲氧羰基）氨基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基-4-甲基苯磺酸酯
在0℃往乙醇（0.31g，0.96mmol），三乙胺（0.15g，1.4mmol），和4-二甲氨基吡啶（DMAP）（0.01g）的CH2Cl2（10ml）溶液中加入TsCl（0.27g，0.96mmol）。将反应温热至23℃并放置16小时。然后再加入TsCl（0.068g）和三乙胺（0.038g）再反应3小时。反应用冰水处理，分出有机相，用饱和NaCl溶液提取，K2CO3干燥，过滤，并真空浓缩。将浓缩物硅胶层析（70∶30己烷∶乙酸乙酯）得到3-〔5-〔（苯基甲氧羰基）氨基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基4-甲基苯磺酸酯（0.39g，85%）其结构通过NMR和MS分析确定。
实施例17
3-〔5-〔〔（甲氨基）磺酰基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基甲磺酸酯
在0℃往5.16g（18.3mmol，1.0当量）3-（3-羟丙基）-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺和3.84ml（27.4mmol，1.5当量）三乙胺于100ml无水乙腈和100ml二氯甲烷的溶液中滴加1.77ml（22.8mmol，1.25当量）甲磺酰氯。反应在0℃搅拌30分钟，然后用250ml乙酸乙酯稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各50ml洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得一油状物，在下一步中直接使用。
实施例18
5-硝基-3-（3-溴丙基）吲哚
在0℃氩气中，往三苯膦（6.70g，0.025mol）于80ml乙腈的溶液中加入5-硝基-3-（3-羟丙基）吲哚（4.30g，0.020mol）于75ml乙腈的溶液，接着加入CBr4（9.00g，0.027mol）于25ml乙腈中的溶液。混合物在室温搅拌3小时然后蒸发，残余物进行层析（SiO2/EtOAc-己烷，1∶9然后1∶4）给出标题化合物（4.60g，84%），固体，m.p.92-95℃。
实施例19
5-氟-3-（对甲苯磺酰氧基丙基）吲哚
在0℃氩气中往5-氟-3-（3-羟丙基）吲哚（917mg，4.75mmol）于20ml CH2Cl2的溶液中加入三乙胺（728μl，5.23mmol），接着加入对甲苯磺酰氯（994mg，5.23mmol）于5ml CH2Cl2的溶液，然后加入催化量的4-二甲氨基吡啶（59mg，0.48mmol）。反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后于室温搅1.5小时。将混合物蒸发接着层析（SiO2/CH2Cl2）剩余物给出胶状物。将胶状物溶于乙醚，再将溶液用己烷稀释直到分离出油状物。加入少量CH2Cl2使油状物溶解并使产物结晶。在-20℃静置然后过滤并将残渣真空干燥给出蓬松的白色针状产品（1.378g，84%）：
m.p.99℃;IR（CH2Cl2）3470，1360，1178cm-1;1Hnmr（200MHz，CDCl3）δ7.90（br s，1H），7.61（d，J＝8.4Hz，2H），7.30（d，J＝8.4Hz，2H），7.27-7.20（m，1H），7.08（dd，J＝9.6，2.6Hz，1H），6.96-6.94（m，1H），6.88（dd，J＝9.0，2.5Hz，1H），4.06（t，J＝6.2Hz，2H），2.74（t，J＝7.2Hz，2H），2.42（s，3H），1.99（dq，J＝7.2，6.2Hz，2H）.
实施例20
3-〔3-碘丙-1-基〕-1H-吲哚-5-羧酸乙酯
将3-〔3-羟基丙-1-基〕-1H-吲哚-5-羧酸乙酯（2.64g，10.7mmol），三乙胺（1.52g，15mmol），和甲磺酰氯（1.83g，16mmol）于50ml乙腈的混合物在0℃搅拌1小时。真空除去乙腈，有机物用乙酸乙酯冲稀。此有机溶液用Na2CO3水溶液洗涤，干燥（盐水，MgSO4），过滤，真空浓缩，将浓缩物溶于100ml乙腈中，加入粉末KI（3.35g，21.4mmol），将溶液回流下加热1.5小时，冷却，倒入水中，并萃取到EtOAc中，将合并的有机萃取液干燥（盐水，MgSO4）过滤，真空浓缩，将浓缩物硅胶层析（5∶1己烷-EtOAc）得出标题化合物为白色晶状固体（3.50g，92%）：mp.81℃
C14H16I1N1O2的分析
计算值：C，47.08;H，4.51;N，3.92
实测值：C，47.12;H，4.44;N，3.89。
式Ⅲ的化合物
实施例21
1-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪-方法1
在氮气氛中，往哌嗪（38.40g，0.45mol）的CH3CN（225ml）溶液中滴加含有4-氯-5-甲氧基嘧啶（6.45g，0.04mol）的CH3CN（100ml）溶液。加完后，反应在60℃加热0.75小时。将反应减压浓缩，剩余物溶于CH2Cl2并用5%NaHCO3和H2O提取。有机相用K2CO3干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物硅胶层析（CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH;92∶8∶0.8）得到Ⅱ（7.63g，88.1%）将此碱（1.0g）用乙醇中的HCl处理并在EtOH/i-PrOH中结晶得出Ⅱ的盐酸盐（0.50g，39.1%，m.p.207-211°）。
1-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪-方法2
4，6-二羟基-5-甲氧基嘧啶
用改进的Bretschneider，Richter，和Kloetzer，（Monatsh.Chem.96（6），1661-76（1965））的方法。在冰浴冷却下，往3L圆底烧瓶中的甲醇钠（175g，3.24mol）中加入绝对甲醇（1.0L）。当混合物冷却到低于20℃时，加入甲氧基丙二酸二甲酯（162.14g，1.00mol），再加入固体乙酸甲脒（104.11g，1.00mol）。混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后回流1小时。将混合物在冷水浴中冷却，然后加入浓HCl（约350ml）直到混合物在pH试纸上显示强酸性。过滤出沉淀，悬浮于冷水（约400ml）中，再次过滤。该白色粉末进行真空干燥（125.84g，88.7%），不经进一步纯化而应用。
4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶
用改进的Bretschneider，Richter和Kloetze。（Monatsh.Chem.96（6），1661-76（1965））的方法。将4，6-二羟基-5-甲氧基嘧啶（125.84g，0.887mol），POCl3（700ml），和N，N-二乙基苯胺（50ml）回流3小时给出一棕色溶液。将溶液冷却，然后真空除去过量的POCl3。往剩余物中加入己烷（约300ml），混合物回流搅拌。将热己烷层倾入烧杯中，剩余物用热己烷处理超过两次。将己烷提取液（总体积约1L）真空浓缩给出白色固体粗产品（116.5g，73.3%）。此物用石油醚重结晶给出无色针状物（92.0g+16.51g第二批，93.1%总收率）。
6-氯-5-甲氧基-4-（1-哌嗪基）嘧啶
将哌嗪（30g）溶于水（150ml），再加入固体4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶（10.00g，55.8mmol）。混合物在室温下剧烈搅拌2小时，此期间4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶溶解。产品用二氯甲烷从含水的反应混合物中提取（产量12.67g，99.2%）。粗产品的样品（5g）进行硅胶层析，用梯度为20-40%甲醇/乙酸乙酯作洗脱剂。将产物溶于乙腈并加入浓HCl给出白色粉末状盐，将其真空干燥给出分析样品（4.0g，m.p.169-173℃冒泡）。
C9H13N4OCl·1.5HCl·0.2H2O的分析
计算值：C，37.67;H，5.24;N，19.53，H2O，1.26
实测值：C，37.63;H，4.99;N，19.46;H2O，1.47
1-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪
在一Parr瓶中将哌嗪（20g）溶于水（100ml），然后加入固体4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶（5.00g，27.9mmol）。混合物在室温剧烈搅拌2小时，此期间4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶溶解。拿掉搅棒，往混浊的溶液中加入催化剂（10%Pd/C，1.0g），使混合物在室温氢化（60psi，3小时）。滤除催化剂，滤液用CH2Cl2提取3次。将提取液用Na2SO4干燥并真空浓缩给出清亮油状物，它在放置时固化（3.34g，61.7%）。此粗产物进行Kügelrohr蒸馏（产量3.24g）溶于乙腈，加入浓HCl沉淀出白色粉末状产品，将其真空干燥（4.32g，粗产物的94.0%，m.p.219-221.5℃）。
实施例22
1-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-2-甲基哌嗪
方法1
1-（叔丁氧羰基）-3-甲基哌嗪
在氩气中，往冷的（-5℃）2-甲基哌嗪（5.00g，0.05mol）于200ml CH2Cl2的溶液中加入重碳酸二叔丁基酯（10.9g，0.05mol）于100ml CH2Cl2的溶液约需1小时。产生的混合物在-5℃搅拌1小时，再在室温搅拌2小时。然后将溶液洗涤（H2O），干燥（Na2SO4）并蒸发给出油状物，将其层析（SiO2/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯-MeOH-NH4OH 10∶1∶0.1）给出油状产品（4.30g，43%）此物不经进一步纯化而使用：
1H nmr（200MHz，CDCl3）δ4.15-3.75（br s，2H），3.0-2.6（m，4H），2.47-2.35（m，1H），1.48（s，9H），1.08（d，J＝6.7Hz，3H）.
1-（叔丁氧羰基）-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-3-甲基哌嗪
将1-（叔丁氧羰基）-3-甲基哌嗪（2.0g，0.01mol），4-氯-5-甲氧基嘧啶（1.5g，0.01mol）和二异丙基乙胺（2.6ml，0.015mol）于25ml干燥乙腈的混合物在氩气中加热回流60小时。产生的溶液用乙醚冲稀，然后洗涤（H2O，盐水），干燥（Na2SO4）并蒸发给出一胶状物。此胶状物用己烷（×3）研制，将上层清液蒸发给出一胶状物。此物快速层析（SiO2/乙酸乙酯-己烷＝1∶1，然后乙酸乙酯）首先给出4-氯-5-甲氧基嘧啶（0.4g，27%），然后是所需产物（1.2g，30%）为浅桃红色固体：
m.p.70-72℃;IR（KBr）1690，1575cm-1;1H nmr（200MHz，CDCl3）δ8.33（s，1H），7.90（s，1H），4.79（br s，1H），4.4-3.8（m，3H），3.86（s，3H），3.35-2.90（m，3H），1.48（s，9H），1.21（d，J＝6.7Hz，3H）.
1-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-2-甲基哌嗪
1-（叔丁氧羰基）-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-3-甲基哌嗪（1.70g，4.2mmol）和三氟乙酸（5ml）于50ml CH2Cl2的溶液在室温，氩气中搅拌18小时。将溶液蒸发，剩余物转移到水中，混合物用15%NaOH水溶液碱化（PH8）。所得混合物（pH8）用乙酸乙酯提取，将有机相洗涤（H2O，盐水），干燥（Na2SO4）并蒸发给出半固体。将此物置于乙醚中，过滤除去不溶物，溶液蒸发给出油状产品（0.80g，92%）。将其不经进一步纯化而使用：IR（净）
3300，1580，1540cm-1;1H nmr（200MHz，CDCl3）δ8.32（s，1H），7.87（s，1H），4.83-4.68（m，1H），4.26-4.19（m，1H），3.85（s，3H），3.26-3.17（m，1H），3.12-3.01（m，2H），2.94-2.80（m，2H），1.29（d，J＝6.8Hz，3H）.
4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-2-甲基哌嗪
方法2
以与实施例14方法2给出的相似的方法，用2-甲基哌嗪（20g）的水（100ml）溶液与固体4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶（5.00g，27.9mmol）反应。在氢化并滤除催化剂后，用CH2Cl2从滤液中提取产物。将提取液真空浓缩，剩余物进行Kügerohr蒸馏给出清亮的油状物（5.46g，99.8%）。将油状物溶于乙腈并加入浓HCl形成盐，将其用i-PrOH重结晶并真空干燥给出白色粉末状产物（4.02g，m.p.185-188℃）。
实施例23
1-（5-乙氧基-4-嘧啶基）哌嗪
5-乙氧基嘧啶
将钠（2.89g，125.8mmol）溶于乙醇（110ml）并加入5-溴嘧啶（10.0g，62.9mmol）。反应在一压热器内在120°加热17小时，然后在23℃放置60小时。减压除去乙醇，往浓缩物中加入水（5ml）。水相用CH2Cl2（4×100ml）提取。合并的有机提取液用饱和NaCl溶液提取，无水碳酸钾干燥，过滤，并减压浓缩。将浓缩物硅胶层析（己烷/EtOAc;70∶30）得出5-乙氧基嘧啶（2.00g，25.6%）。
5-乙氧基嘧啶N-氧化物
往5-乙氧基嘧啶（2.00g，16.1mmol）于CH2Cl2（100ml）的溶液中加入3-氯代过氧化苯甲酸，（工业级50-60%），（6.13g，17.7mmol），反应在23℃搅拌18小时。将反应用含有Na2CO3（1.71g，16.1mmol）的水（2ml）提取。有机相用无水K2CO3干燥、过滤、并减压浓缩得到N-氧化物（1.75g，78%）。
4-氯-5-乙氧基嘧啶
往三乙胺（1.90g，18.5mmol）和三氯氧磷（2.87g，18.6mmol）的氯仿（60ml）溶液中分批加入5-乙氧基嘧啶N-氧化物（1.75g，12.5mmol）。加完后，反应加热回流3小时。混合物冷却至0℃后，加入CHCl3（60ml）和水（10ml），接着分批加入NaHCO3（3.15g，37.5mmol）。在泡腾停止后，分出有机相，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得到氯代产物（1.98g），不经进一步纯化而使用。
4-（乙氧羰基）-1-（5-乙氧基-4-嘧啶基）哌嗪
4-氯-5-乙氧基嘧啶（1.98g，12.5mmol）和1-哌嗪基羧酸乙酯（5.93g，37.5mmol），精碎的K2CO3（5.18g，37.5mmol）的混合物在CH3CN（75ml）中加热回流4小时。冷却至23℃后，减压除去溶剂。剩余物溶于CH2Cl2并用水（5ml）洗涤。有机相用无水K2CO3干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物硅胶层析（CH2CL2/MeOH;98∶2）给出产品（2.29g，65%）。
1-（5-乙氧基-4-嘧啶基）哌嗪
往KOH溶液（10N，20ml）中加入4-（乙氧羰基）-1-（5-乙氧基-4-嘧啶基）哌嗪（2.29g，8.18mmol）。将反应加热回流24小时，然后减压除去水。剩余物溶于CH2Cl2，用饱和NaCl溶液洗涤，无水K2CO3干燥、过滤、减压浓缩。将浓缩物硅胶层析（CH2Cl2/MeOH/NH4OH;95∶5∶0.5）得出Ⅲ（0.71g，42%）。
实施例24
4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-2-甲基哌嗪-方法1
2-甲基哌嗪（27.74g，0.28mol）和4-氯-5-甲氧基嘧啶（8.0g，0.06mol）的混合物在Parr弹中于100℃加热1.5小时。反应混合物溶于CH2Cl2中，用5%NaHCO3和H2O提取。有机相用K2CO3干燥、过滤、减压浓缩。将浓缩物硅胶层析（CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH;93∶7∶0.7）得到产品（9.02g，78.2%）用乙醇的HCl处理该碱（1.0g）并在i-PrOH/EtOH中结晶得到盐酸盐（0.45g，32.1%，m.p.191°-193℃）。
4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-2-甲基哌嗪-方法2
以实施例21方法2给出的类似的方法，使2-甲基哌嗪（20g）的水（100ml）溶液与固体4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶（5.00g，27.9mmol）反应。氢化并滤除催化剂后，用CH2Cl2从滤液中提取产物。提取液真空浓缩，剩余物进行Kügelrohr蒸馏给出清亮的油状物（5.46g，99.8%）。将油状物溶于乙腈并加入浓HCl形成盐，将其用i-PrOH重结晶并真空干燥给出白色粉末状产品（4.02g，m.p.185-188℃）。
实施例25
1-（3-甲氧基-4-吡啶基）哌嗪
4-（3-硝基-4-吡啶基）-1-哌嗪羧酸乙酯
工业级的3-硝基吡啶酮（25g，177mmol）（含约20%重量的3，5-二硝基吡啶酮）于150ml三氯氧磷的溶液在90℃加热2小时。蒸去过剩的三氯氧磷，剩下的油状物倒入冰水中。水溶液用五份300ml的CH2Cl2提取。将CH2Cl2提取液干燥（MgSO4），过滤并真空浓缩得出26.7g粗的4-氯-3-硝基吡啶。往粗的4-氯-3-硝基吡啶（26.7g）于200ml MeCN的溶液中加入碳酸钾（25.7g，186mmol）和1-哌嗪羧酸乙酯（27.2ml，186mmol）。反应混合物在23℃搅拌16小时，然后真空浓缩。混合物用乙酸乙酯（1L）冲稀，该有机溶液用水洗，干燥（盐水，MgSO4），过滤并真空浓缩得固体。将该混合物硅胶层析给出4-（3-硝基-4-吡啶基）-1-哌嗪羧酸乙酯（34.73g，73%）：m.p.101-103℃和4-（3，5-二硝基-4-吡啶基）-1-哌嗪羧酸乙酯（7.07g，22%）：mp.165-167℃。
C12H16N4O4的分析
计算值：C，51.42;H，5.75;N，19.99
实测值：C，51.26;H，5.69;N，19.91。
C12H15N5O6的分析
计算值：C，44.31;H，4.65;N，21.53
实测值：C，44.51;H，4.65;N，21.36。
4-（3-氨基-4-吡啶基）-1-哌嗪羧酸乙酯
机械搅拌下，4-（3-硝基-4-吡啶基）-1-哌嗪羧酸乙酯（10g，35.7mmol）和铁屑〔40筛目〕（21.7g，389mmol）于50ml乙醇，7ml水和0.36ml浓HCl混合物的溶液加热回流4小时。此热溶液过滤并真空浓缩给出4-（3-氨基-4-吡啶基）-1-哌嗪羧酸乙酯（8.5g，95%）。其分析样品通过在乙酸乙酯-己烷中重结晶而获得：mp.141-142℃。
C12H18N4O2的分析
计算值：C，57.58;H，7.25;N，22.38
实测值：C，57.43;H，7.19;N，22.24。
4-（3-碘-4-吡啶基）-1-哌嗪羧酸乙酯
往4-（3-氨基-4-吡啶基）-1-哌嗪羧酸乙酯（2.0g，8.0mmol）于含有0.51ml浓H2SO4的4ml冰水的溶液中在约1分钟内加入亚硝酸钠（0.55g，8.0mmol）于1.2ml水中的溶液。混合物于0℃搅拌20分钟，然后加入0.16ml浓H2SO4，将混合物倒入0℃的碘化钾（1.6g，9.6mmol）于2ml水的溶液中。几分钟后，加入0.1gCu（铜），混合物温热至23℃并搅拌2小时。水层用CHCl3（3×50ml）提取。将有机层合并，干燥（盐水，MgSO4），并真空浓缩。剩余物通过硅胶层析纯化（1∶1EtOAc-己烷）给出羧酸乙酯中间化合物（1.35g，48%）。
C12H16N3O2I的分析
计算值：C，39.91;H，4.46;N，11.63，
实测值：C，40.11;H，4.46;N，11.77。
4-（3-甲氧基-4-吡啶基）-1-哌嗪羧酸甲酯
4-（3-碘-4-吡啶基）-1-哌嗪羧酸乙酯（3.85g，10.7mmol），甲醇钠（6.4g，118.7mmol），和氯化铜（Ⅱ）（0.071g，0.535mmol）于38ml DMF和19.3ml MeOH中的溶液在90℃加热1小时。将反应混合物冷却，过滤，再倒入150ml水中。水层用EtOAc提取，将有机提取液干燥（盐水，MgSO4），过滤并真空浓缩。所得白色固体用EtOAc/己烷重结晶给出羧酸甲酯中间化合物（2.18g，80%）：mp.117-118℃。
C12H17N3O3的分析
计算值：C，57.36;H，6.82;N，16.72
实测值：C，57.34;H，6.74;N，16.69。
1-（3-甲氧基-4-吡啶基）哌嗪
将4-（3-甲氧基-4-吡啶基）-1-哌嗪羧酸甲酯（1.2g，4.7mmol）于含有1ml  85%水合肼和氢氧化钾（12g，210mmol）的50ml  EtOH的溶液加热回流12小时。将反应混合物冷却，真空浓缩，剩余物溶于EtOAc。将有机提取液干燥（盐水，MgSO4），过滤并真空浓缩。将剩余物硅胶层析（3∶1∶0.01CH2Cl2-MeOH-Et3N）给出所需化合物（0.42g，46%）。
式ⅩⅩⅠ的产品化合物
实施例26
1-〔3-（5-乙磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基）丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-3-甲基哌嗪
往3-（5-乙磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基）丙基甲磺酸酯（0.75g，2.1mmol）于15ml乙腈的溶液中加入二异丙基乙胺（0.54g，4.2mmol）碘化钾（0.05g，0.3mmol），硫酸氢叔丁基铵（0.04g，0.1mmol），和4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-3-甲基哌嗪（0.87g，4.2mmol）。将反应加热回流20小时。将反应真空浓缩，剩余物用5%NaHCO3处理，并用三份乙酸乙酯提取。合并的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，无水K2CO3干燥，过滤，并真空浓缩。将剩余物硅胶层析（98∶2，CH2Cl2∶MeOH）得到0.32g（32%）所需物质。盐酸盐通过加入乙醇中的HCl而制备。该盐用乙醇重结晶得到1-〔3-（5-乙磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基）丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-3-甲基哌嗪盐酸盐水合物（0.15g，39%），mp.212-214℃
C23H32N6O3S·2HCl·0.4H2O·0.3EtOH的分析
计算值：C，50.04;H，6.52;N，14.84
实测值：C，50.12;H，6.27;N，14.90。
实施例27
1-〔3-〔5-〔甲基（三氟甲磺酰基）氨基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪
以相似方法从5-三氟甲磺酰基氨基-1H-吲哚制备，m.p.＞230℃。
C22H27N3N6O3S·2.0HCl的分析
计算值：C，45.14;H，5.00;N，14.36
实测值：C，44.75;H，4.90;N，14.42。
实施例28
1-〔3-〔5-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕氨基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪
3-〔5-〔（苯基甲氧羰基）氨基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基4-甲苯磺酸酯（0.54g，1.13mmol），4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪（0.44g，2.26mmol），二异丙基乙胺（0.29g，2.26mmol），碘化钾（0.19g，1.13mmol），和硫酸氢叔丁基铵（0.02g，1.13mmol）的CH3CN（10ml）溶液加热回流20小时。反应真空浓缩后，剩余物用5%NaHCO3处理并用4批CH2Cl2提取。合并的有机相用饱和NaCl洗涤，K2CO3干燥、过滤、真空浓缩。将浓缩物硅胶层析（CH2Cl2∶MeOH96∶4）得到1-〔3-〔5-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕氨基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪（0.44g，77%），mp.174-175℃。
C28H32N6O的分析
计算值：C，67.19;H，6.45;N，16.79，
实测值：C，67.05;H，6.47;N，16.88。
实施例29
4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔3-〔5-〔〔（甲氨基）磺酰基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪
往粗的3-〔5-〔〔（甲氨基）磺酰基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基甲磺酸酯（18.3mmol，1.0当量）于225ml无水乙腈的溶液中加入3.03g（18.3mmol，1.0当量）碘化钾，3.81ml（21.9mmol，1.2当量）N，N-二异丙基乙胺和3.89g（20.1mmol，1.1当量）1-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪。混合物加热回流16小时。反应混合物真空浓缩，剩余物置于500ml氯仿中。有机层用10%碳酸钾和饱和氯化钠水溶液各100ml洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得一油状物。此油状物通过硅胶层析纯化，用含有0.5%浓氨水和5%甲醇的二氯甲烷洗脱，接着用含20%甲醇的乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析得到4.83g（58%）4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔3-〔5-〔〔（甲氨基）磺酰基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪。其盐酸盐通过加入3N乙醇的HCl而制备。用热甲醇两次重结晶给出4.05g（68%）4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔3-〔5-〔〔（甲氨基）磺酰基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪盐酸盐，mp.170°（d）。
（C22H30N6O3S/3HCl）的分析
计算值：C，46.52;H，5.86;N，14.80
实测值：C，46.14;H，6.22;N，14.51。
实施例30
4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔3-〔5-〔〔（甲氨基）磺酰基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-3-甲基哌嗪盐酸盐水合物
以相似方法在烷基化步骤中用1-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-2-甲基哌嗪代替1-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪而合成4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-3-甲基哌嗪衍生物：mp.148℃（d）
C23H32N6O3S/2.8HCl/0.8C3H8O的分析
计算值：C，48.99;H，6.67;N，13.49
实测值：C，48.98;H，6.77;N，13.27。
实施例31
1-〔3-〔5-〔〔（二甲氨基）磺酰基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪
往粗的3-〔5-〔〔（二甲氨基）磺酰基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基甲磺酸酯（1.4mmol，1.0当量）于10ml无水乙腈的溶液中加入0.225g（1.5mmol，1.1当量）碘化钠，0.26ml（1.50mmol，1.1当量）N，N-二异丙基乙胺和0.291g（1.5mmol，1.1当量）1-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪。混合物加热回流16小时。将反应混合物真空浓缩，剩余物置于50ml乙酸乙酯中。有机层用10ml10%碳酸钾洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩得一油状物。此油状物通过硅胶层析纯化，用含有0.5%浓氨水和5%甲醇的二氯甲烷洗脱得0.403g（62%）1-〔3-〔5-〔〔（二甲氨基）磺酰基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪。其盐酸盐通过加入3N乙醇的HCl而制备。用甲醇再次重结晶给出0.323g（64%）1-〔3-〔5-〔〔（二甲氨基）磺酰基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪盐酸盐水合物，m.p.210℃（d）。
C23H32N6O3S/3HCl/0.5H2O的元素分析
计算值：C，46.74;H，6.14;N，14.22
实测值：C，46.82;H，6.42;N，14.09。
实施例32
4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔〔5-〔〔（甲磺酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪
往粗的3-〔5-〔〔（甲磺酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基甲磺酸酯（15.1mmol，1.0当量）于200ml无水乙腈的溶液中加入2.51g（15.1mmol，1.0当量）碘化钾，3.15ml  N，N-二异丙基乙胺和3.23g  1-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪。将混合物加热回流48小时。将反应混合物冷至室温，过滤并浓缩。剩余物溶于250ml氯仿，用10%碳酸钾水溶液和饱和氯化钠水溶液各50ml洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩产生一油状物。用含有0.75%浓氨水和7.5%甲醇的二氯甲烷硅胶层析给出3.93g（57%）4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔〔5-〔〔（甲磺酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪。其盐酸盐通过往该碱的乙醇溶液中加入3N乙醇的HCl而制备。用乙醇重结晶接着于65℃真空干燥给出0.268g（53%）盐酸盐乙醇化物：
C22H30N6O3S/2.4HCl/0.4C2H6O的分析
m.p.204-206℃
计算值：C，48.51;H，6.21;N，14.89
实测值：C，48.59;H，6.21;N，14.95。
实施例33
4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔〔5-〔〔甲基（甲磺酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪
在-78℃，往1.93g（4.21mmol，1.0当量）4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔〔5-〔〔（甲磺酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪于84ml无水THF的溶液中滴加1.9ml（4.41mmol，1.05当量）2.32M  nBuLi的己烷溶液。在加入期间形成沉淀。加完后反应混合物在-78℃搅拌40分钟。然后将反应置于冰浴中，并慢慢滴加0.275ml（4.41mmol，1.05当量）碘代甲烷。反应在16小时于冰浴中缓慢温热至室温。将反应混合物用250ml乙酸乙酯稀释，并用10%碳酸钾水溶液和饱和氯化钠水溶液各50ml洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得一油状物。此油状物用含有0.5%浓氨水和5%甲醇的二氯甲烷层析得1.1g固体。将该固体重结晶得0.760g（38%）纯的4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔〔5-〔〔甲基-（甲磺酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪，m.p.164-165℃。
C22H30N6O3S的元素分析
计算值：C，58.45;H，6.82;N，17.78
实测值：C，58.12;H，6.75;N，17.56。
实施例34
1-〔〔5-〔〔乙基（甲磺酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪
以与实施例32相似的方法，在烷基化步骤中用碘代乙烷合成1-〔〔5-〔〔乙基（甲磺酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪：m.p.197℃（d）。
C23H32N6O3S/3.7HCl元素分析：
计算值：C，45.47;H，5.92;N，13.83;
实测值：C，45.32;H，6.10;N，13.73。
实施例35
4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔〔5-〔〔苯甲基（甲磺酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪
以与实施例32相似的方法，在烷基化步骤中用溴化苄合成4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔〔5-〔〔苯甲基（甲磺酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪：m.p.203-204℃。
C29H36N6O3S/1.1HCl元素分析：
计算值：C，59.16;H，6.35;N，14.27;
实测值：C，59.04;H，6.38;N，14.11
实施例36
1-〔〔5-〔〔（乙磺酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪
以与实施例32相似的方法，在磺酰化步骤中用乙磺酰氯合成1-〔〔5-〔〔（乙磺酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪，m.p.136℃（d）。
C23H32N6O3S/2.1C4H4O4/0.6H2O元素分析：
计算值：C，51.70;H，5.73;N，11.38
实测值：C，51.32;H，5.70;N，11.54。
实施例37
1-〔〔5-〔〔（甲磺酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕-丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-3-甲基哌嗪
以与实施例32类似的方法，在偶合步骤中用1-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-2-甲基哌嗪合成1-〔〔5-〔〔（甲磺酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-3-甲基哌嗪m.p.210-214℃。
C23H32N6O3S/2.1HCl/0.4C2H6O元素分析：
计算值：C，50.36;H，6.48;N，14.81
实测值：C，50.34;H，6.47;N，14.74。
实施例38
1-〔〔5-〔〔（乙磺酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-3-甲基哌嗪
以与实施例32类似的方法，在偶合步骤中用1-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-2-甲基哌嗪而在磺酰化步骤中用乙磺酰氯合成1-〔〔5-〔〔（乙磺酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-3-甲基哌嗪m.p.202-210℃。
C24H34N6O3S/2.9HCl元素分析：
计算值：C，48.66;H，6.28;N，14.19
实测值：C，48.41;H，6.35;N，13.93。
实施例39
4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔〔5-〔〔甲基（乙磺酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪
以与实施例32相似的方法，在烷基化步骤中用碘甲烷而在磺酰化步骤中用乙磺酰氯合成4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔〔5-〔〔甲基（乙磺酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪m.p.113-115℃。
C24H34N6O3S/C4H6O4元素分析：
计算值：C，55.61;H，6.67;N，13.90
实测值：C，55.43;H，6.67;N，13.74。
实施例40
4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔〔5-〔〔苯甲基（乙磺酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪
以与实施例32相似的方法，在烷基化步骤中用溴化苄，而在磺酰化步骤中用乙磺酰氯合成4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔〔5-〔〔苯甲基（乙磺酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪，m.p.73-75℃。
C30H38N6O3S/1.2C4H6O4元素分析：
计算值：C，59.34;H，6.47;N，11.93
实测值：C，59.02;H，6.17;N，11.89
实施例41
1-〔〔5-〔〔（乙酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪
以与实施例32相似的方法，用乙酐进行酰化而不用磺酰氯进行磺酰化而合成1-〔〔5-〔〔（乙酰基）氨基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪，m.p.169-174℃
C23H30N6O2/2.8HCl/1.2H2O元素分析
计算值：C，50.57;H，6.50;N，15.39
实测值：C，50.22;H，6.87;N，15.25。
实施例42
1-〔3-（5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪
往3-（5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基甲磺酸酯（2.35mmol，1.0当量）于25ml无水乙腈的溶液中加入0.874g（4.5mmol，1.5当量）（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪和1.0ml  N，N-二异丙基乙胺。将混合物加热回流13小时。将溶液冷却，用100ml氯仿稀释并用20ml  10%碳酸钠水溶液洗一次。将有机层分出，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。剩余物用含有0.5%浓氨水和5%甲醇的二氯甲烷作洗脱剂进行硅胶层析得0.375g（42%，两步）1-〔3-（5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪，经1H NMR分析证明是纯的。
实施例43
1-〔3-（5-氨基羰基-1H-吲哚-3-基）丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪
往1.19g（3.17mmol，1.0当量）1-〔3-（5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪于16ml乙醇的溶液中加入1.85g（33.0mmol，10.4当量）氢氧化钾于16ml乙醇中的溶液。此溶液加热回流16小时。TLC指示反应完成少于50%。反应混合物用150ml乙酸乙酯稀释，并用25ml饱和碳酸氢钠水溶液洗一次。将有机层分出，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得1.22g油状物。将油状物用含有1%浓氨水和10%甲醇的二氯甲烷作洗脱剂进行硅胶层析得0.293g（23%）1-〔3-（5-氨基羰基-1H-吲哚-3-基）丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪。将其转化成HCl盐给出，m.p.220-225℃（d）。
C21H24N6O/2.8HCl/0.7H2O元素分析
计算值：C，51.35;H，5.79;N，17.11
实测值：C，51.61;H，6.08;N，16.82。
实施例44
3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-氨基吲哚
5-硝基-3-（3-溴丙基）吲哚
在0℃及氩气中，往三苯膦（6.70g，0.025mol）于80ml乙腈的溶液中加入5-硝基-3-（3-羟丙基）吲哚（4.30g，0.020mol）于75ml乙腈的溶液，接着加入CBr4（9.00g，0.027mol）于25ml乙腈的溶液。混合物在室温搅拌3小时，然后将其蒸发，将剩余物层析（SiO2/EtOAc-己烷，1∶9然后1∶4）给出溴代化合物（4.60g，84%），固体，m.p.92-95℃。
3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-硝基吲哚
5-硝基-3-（3-溴丙基）吲哚（0.57g，2.0mmol），1-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪（0.47g，2.4mmol），KI（0.40g，2.4mmol）和二异丙基乙胺（1.75ml，100mmol）于20ml乙腈中的混合物在氩气中回流6小时。冷却后的反应混合物用乙酸乙酯稀释并洗涤（H2O，盐水）。水洗液用CH2Cl2回提，将有机相洗涤（H2O，盐水）。合并的有机相干燥（Na2SO4）并蒸发，剩余物层析（SiO2/CH2Cl2-MeOH，95∶5）给出一固体。此物用CH2Cl2-己烷研制给出标题化合物为黄色固体（0.55g，70%），m.p.163-166℃。
3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-氨基吲哚
往3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-硝基吲哚（0.550g，1.39mmol）于乙醇（120ml）和THF（40ml）混合物的溶液中加入10%Pd/C（0.30g），混合物在Parr振动器中于40psi氢化18小时。然后将混合物滤过硅藻土，滤饼用另外的乙醇-THF洗涤。将滤液蒸发给出基本纯净的标题化合物（0.557g，100%），是棕色泡沫。此物的样品（0.143g）用过量甲醇的HCl处理，产生的溶液用丙酮冲稀给出沉淀。将沉淀滤出然后用乙醇结晶给出0.100g红紫色固体，m.p.192℃（分解），IR（KBr）3410，3200，1630，1540cm-1;1H NMR（DMSO-d6，200MHz）δ11.22（br s，1H），10.20（br s，2H），8.60（d，1H），8.20（s，1H），7.55（d，J＝1.6Hz，1H），7.55（d，J＝1.6Hz，1H），7.45（d，J＝8.6Hz，1H），7.35（d，J＝2.1Hz，1H），7.07（dd，J＝8.6，1.9Hz，1H），4.89-4.82（m，2H），3.91（s，3H），3.8-3.0（br m，8H），2.76（m，2H），2.12（br m，2H）.分析计算值C20H26N6O.4HCl.H2O：C，45.29;H，6.08;N，15.85.实测值：C，45.32;H，5.97;N，15.59.
实施例45
3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（甲基氨基甲酰基）氧吲哚
往3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-羟基吲哚（0.170g，0.46mmol）于6ml CH2Cl2的溶液中加入异氰酸甲酯（60μl，1.0mmol），混合物在室温下搅拌4天。然后将混合物蒸发，产生的粉灰色泡沫用异丙醇-乙醚研制，给出一浅灰色固体。将此物层析（SiO2/EtOAc-MeOH，95∶5，然后90∶10）给出标题化合物（0.120g，60%）浅灰色固体，m.p.
120-122℃.IR（KBr）3400，3220，1730cm-1;1H NMR（CDCl3，200MHz）δ8.33（s，1H），8.06（br s，1H），7.88（s，1H），7.34-7.26（m，2H），6.99-6.91（m，2H），5.00（br m，1H），3.85（s，3H），3.79（t，J＝4.7Hz，4H），2.91（d，J＝4.8Hz，3H），2.75（t，J＝7.4Hz，2H），2.54（t，J＝4.8Hz，4H），2.45（t，J＝7.6Hz，2H），2.04-1.83（m，2H）.分析计算值C22H28N6O3.0.8H2O：C，60.20;H，6.80;N，19.15.实测值：C，60.13;H，6.40;N，18.75.
实施例46
3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（氰甲基）氧吲哚
在室温及氩气中，往NaH（60%，油中，0.020g，0.5mmol）于10ml干燥THF的悬浮液中加入3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-羟基吲哚（0.183g，0.5mmol）于20ml THF中的悬浮液。30分钟后气体逸出停止并得到一清亮溶液。往此溶液中加入氯代乙腈（35μl，0.55mmol）于5ml干燥THF的溶液，混合物在室温搅拌2小时然后回流1.5小时。将冷却后的混合物用CH2Cl2稀释，洗涤（水，盐水），干燥（Na2SO4）并蒸发给出一泡沫体。柱层析（SiO2/CH2Cl2-MeOH，95∶5;然后CH2Cl2-MeOH-NH4OH，95∶4.5∶0.5）得到标题化合物（0.150g，75%）泡沫体。此物用过量甲醇的HCl处理并将溶液蒸发给出一玻璃体。用MeOH-EtOH（1∶9）研制给出盐酸盐（0.110g）米色固体，m.p.198-200℃（分解）：
IR（KBr）3400，3220，1630cm-1;1H NMR（DMSO-d6，200MHz）δ11.39（br s，1H），10.87（br s，1H），8.61（s，1H），8.20（s，1H），7.30（d，J＝8.8Hz，1H），7.24（d，J＝2.4Hz，1H），7.22（d，J＝2.0Hz，1H），6.83（dd，J＝8.7，2.4Hz，1H），5.16（s，2H），4.90-4.83（m，2H），3.90（s，3H），3.70-3.36（m，4H），3.13（br s，4H），2.75（m，2H），2.12（m，2H）.分析计算值 C22H26N6O2.2.5 HCl.0.3 C2H6O：C，53.07;H，5.97;N，16.43.实测值：C，53.26;H，5.70;N，16.11.
实施例47
3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（甲酰氨基甲基）氧吲哚
往NaH（60%，油中，0.020g，0.5mmol）于5ml干燥THF的悬浮液中加入3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-羟基吲哚（0.184g，0.5mmol）于35ml干燥THF中的悬浮液，混合物在室温于氩气中搅拌30分钟。往所得清亮的溶液中加入2-氯代乙酰胺（0.047g，0.5mmol）于5ml THF中的溶液，混合物在室温放置2小时然后回流2小时。冷却后的混合物用乙酸乙酯稀释，然后洗涤（水，盐水），干燥（Na2SO4）并蒸发。将剩余物层析（SiO2/THF）给出不纯的原料（0.117g）。进一步洗脱得标题化合物（0.100g，47%）胶状物。此物用过量甲醇的HCl处理并将溶液蒸发，剩余物用甲醇-乙醚结晶给出盐酸盐（0.095g）浅灰色固体，
m.p.90℃：IR（KBr）3400，3250，1680，1630cm-1;1H NMR（DMSO-d6，200MHz）δ11.55（br s，1H），10.76（br s，1H），8.69（s，1H），8.21（s，1H），7.49-7.40（br m，2H），7.25（d，J＝8.6Hz，1H），7.16（d，J＝2.1Hz，1H），7.05（d，J＝2.2Hz，1H），6.81（dd，J＝8.7，2.3Hz，1H），4.99-4.92（br m，2H），4.41（s，2H），3.91（s，3H），4.3-3.5（m，4H），3.11（br s，4H），2.72（m，2H），2.10（br s，2H）.分析计算值 C22H28N6O3.3HCl.H2O：C，47.87;H，6.03;N，15.23.实测值：C，48.24;H，5.89;N，14.83.
实施例48
1-〔3-〔5-乙酰基-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪盐酸盐
以普通方法从1-〔5-乙酰基-1H-吲哚-3-基〕-3-丙醇制备。m.p.215-217°（d）。
C22H27N5O2/2.7HCl的分析
计算值：C，53.72;H，6.09;N，14.24
实测值：C，53.52;H，6.23;N，14.28。
实施例49
4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔3-〔5-〔2-（甲磺酰基）甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪
m.p.190-195℃.分析计算值 C22H29N5O3S 3.0HCl：C，47.79;H，5.84;N，12.67;实测值：C，47.58;H，5.96;N，12.32.
实施例50
4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔3-〔5-〔2-（甲磺酰基）甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-3-甲基哌嗪
m.p.208-210（d）℃.分析计算值 C23H32N5O3S 2.5HCl：C，50.25;H，6.33;N，12.47;实测值：C，50.17;H，6.04;N，12.58.
实施例51
4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔3-〔5-〔2-（甲磺酰基）乙基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪
m.p.153-154℃.分析计算值 C23H31N5O3S：C，60.37;H，6.83;N，15.30;实测值：C，60.24;H，6.79;N，15.42.
实施例52
4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔3-〔5-〔2-（甲磺酰基）乙基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-3-甲基哌嗪
m.p.220-223℃.分析计算值 C24H33N5O3S 2.5HCl：C，51.22;H，6.36;N，12.44;实测值：C，51.20;H，6.26;N，12.36.
实施例53
4-（5-乙氧基-4-嘧啶基）-1-〔3-（1H-吲哚-3-基）丙基〕哌嗪盐酸盐水合物
3-（1H-吲哚-3-基）丙基4-甲苯磺酸酯（0.87g，2.65mmol），1-（5-乙氧基-4-嘧啶基）哌嗪（1.10g，5.29mmol），精碎的K2CO3（0.73g，5.29mmol），和硫酸氢四丁基铵（0.04g，0.13mmol）于CH3CN（15ml）中的混合物在氮气氛中加热回流2.5小时。将反应冷至23℃并放置16小时。将反应减压浓缩，剩余物溶于CH2Cl2并用水提取。将有机相用无水K2CO3干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物硅胶层析（CH2Cl2/MeOH;98∶2）得游离碱（0.70g，72%），将其用乙醇的HCl处理用EtOH/MeOH重结晶后得产物（0.85g，99%;mp＞230℃）。
分析计算值 C21H27N5O·2HCl·0.7H2O：
C，55.93;H，6.80;N，15.53;H2O，2.80.
实测值 C，55.67;H，6.66;N，15.40;H2O，2.50.
实施例54
1-〔3-（1H-吲哚-3-基）丁基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪
往1-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪（1.55g，8.0mmol），三乙胺盐酸盐（1.10g，8.0mmol）和NaCNBH3（1.76g，28mmol）于20ml干燥THF的混合物中加入3-（3-氧代丁基）吲哚，〔J.Szmuskovicz，et al.，J.Am.Chem.Soc.79，2819（1957）〕（0.75g，4.0mmol）于5ml THF中的溶液，混合物在室温于氩气中搅拌20小时。然后将反应混合物倒入10%饱和NaHCO3中，并用乙酸乙酯（X2）提取。将有机提取液用H2O（X2）洗，然后用25ml 0.1N HCl洗。所得有机溶液用1N HCl（X2）提取，水相用CH2Cl2（X2）洗，然后冷却至0℃并用50%NaOH水溶液碱化。这样产生一胶状沉淀，将其提取到乙酸乙酯（X4）中，将合并的有机提取液洗涤（盐水），干燥（Na2SO4）并蒸发给出胶状物。将此物快速层析（SiO2/乙腈-甲醇;95∶5然后80∶20）给出纯产品（968mg，66%）白色泡沫体。
此泡沫体置于CH2Cl2中，用过量乙醇的HCl处理。将此溶液蒸发，剩余物再置入过量乙醇的HCl中。蒸发该溶液给出浅棕色泡沫体，将其用热乙醇-丙酮结晶给出盐酸盐（916mg）白色粉末：
m.p.169-172℃（分解）;IR（KBr）3400，1632，1550，1275cm-1;1H nmr（200MHz，CDCl3）δ11.68（br s，1H），10.89（s，1H），8.66（s，1H），8.20（s，1H），7.56（d，J＝7.4Hz，1H），7.33（d，J＝7.7Hz，1H），7.21（d，J＝2.3Hz），7.10-6.93（m，2H），5.03-4.96（m，2H），3.91（s，3H），3.85-3.75（m，2H），3.54-3.25（m，5H），2.88-2.60（m，2H），2.51-2.35（m，1H），1.88-1.81（m，1H），1.38（d，J＝6.5Hz，3H）.
分析计算值 C21H27N5O·2HCl·1.4 H2O：
C，54.50;H，6.91;N，15.11.
实测值：C，54.39;H，6.93;N，15.37.
实施例55
3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕苯基〕吲哚
3-（3-溴戊基）吲哚（1.33g，5.0mmol），1-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪（2.00g，10mmol），细碎的K2CO3（0.70g，5.1mmol）和细碎的KI（0.9g，5.1mmol）于20ml乙腈的混合物在氩气中加热回流5小时。将冷却的反应混合物用EtOAc稀释，洗涤（H2O，盐水），干燥（Na2SO4）并蒸发给出胶状物。将此物层析（SiO2/EtOAc然后10%MeOH-EtOAc）得产品（0.65g，34%）胶状物。此胶状物置于乙醚中然后加入甲醇的HCl。将所得固体过滤，用Et2O洗并真空干燥给出一米色固体（0.50g），mp.145℃（分解）;IR（KBr）3400，1633，1550cm-1。
C22H29N5O·3HCl·0.75H2O的分析
计算值：C，52.59;H，6.72;N，13.94
实测值：C，52.70;H，6.34;N，13.91。
实施例56
1-〔3-（5-羟基-1H-吲哚-3-基）丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪
1-〔3-（5-苄氧基-1H-吲哚-3-基）丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪（EX.71;1.40g，3.06mmol）和10%Pd（OH2）/C（0.85g）于25ml乙醇的混合物在30-40psi于Parr振动器中氢化3.5小时。将混合物过滤再往滤液中加入新鲜催化剂（0.75g）氢化在约45psi进行约22小时。所得混合物滤过硅藻土，蒸发滤液给出一泡沫体（0.995g，88%）。将此泡沫体置于甲醇的HCl中，其间有白色固体沉淀下来。将固体滤出，用冷甲醇洗，再用乙醚洗，并真空干燥给出盐酸盐是浅粉色固体
（0.59g），mp215℃;IR（KBr）3320（Br）1630，1550cm-1;7.07（s，1H），6.80（d，J＝2.1Hz，1H），6.59（dd，J＝2.2，8.6Hz，1H），4.91-4.84（m，2H），3.90（s，3H），3.8-3.4（m，7H），3.2-3.0（m，4H），2.69-2.62（m，2H），2.2-2.0（m，2H）.
分析计算值 C20H25N5O2·2.25HCl：
C，53.44;H，6.11;N，15.58.
实测值：C，53.30;H，5.90;N，15.40.
实施例57
N-丁基-3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪-1-基〕丙-1-基〕-1H-吲哚-5-甲酰胺盐酸盐
将金属钠（0.84g，36.67mmol）溶于15ml无水甲醇并在0℃加入正丁基胺（2.68g，36.67mmol）。再加入3-〔3-〔4-〔（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪-1-基〕丙-1-基〕-1H-吲哚-5-羧酸甲酯（1.5g，3.67mmol）于5ml甲醇的溶液。反应加热回流24小时。将反应冷却并用5ml水淬灭。真空除去甲醇。剩余物用三份30ml乙酸乙酯提取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将浓缩物硅胶层析（94∶6∶0.5CH2Cl2-MeOH-NH4OH）得N-丁基-3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪-1-基〕丙-1-基〕-1H-吲哚-5-甲酰胺（0.59g，36%）。从0.59gN-丁基-3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪-1-基〕丙-1-基〕-1H-吲哚-5-甲酰胺制备盐酸盐得标题化合物（0.23g，36%），mp.180-185℃。
C25H34N6O2·2.0HCl的分析
计算值：C，57.36;H，6.93;N，16.05
实测值：C，57.01;H，6.95;N，15.98。
实施例58
1-〔3-〔5-〔（三氟甲基）羰基〕氨基-1H-吲哚-3-基〕丙基-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪盐酸盐
在0℃，往1-〔3-〔5-氨基-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪（0.5g，1.36mmol）的二氯甲烷（8ml）溶液中加入三氟乙酸酐（0.34g，1.63mmol）。反应混合物在2小时温热至室温。将溶液用水稀释，对有机层干燥（MgSO4），过滤并真空浓缩。将浓缩物硅胶层析（95∶5乙酸乙酯-甲醇）给出1-〔3-〔5-〔（三氟甲基）羰基〕氨基-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪（0.2g，32%）。将此游离碱（0.2g，0.43mmol）溶于最小体积的乙醇，并用2ml EtOH中的3N HCl转化成其盐酸盐。真空除去挥发性成分给出标题化合物（0.19g，0.28mmol，67%），mp.295-300℃。
C22H25F3N6O2·5.5HCl的分析
计算值：C，39.86;H，4.64;N，12.68
实测值：C，40.05;H，5.03;N，12.33。
实施例59
1-〔3-〔5-〔〔（4-甲苯基）磺酰基）氨基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪草酸盐
将对甲苯磺酰氯（0.30g，1.56mmol）溶于2ml THF，溶液冷却至0℃。将1-〔3-〔5-氨基-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪（0.5g，1.42mmol），和三乙胺（0.16g，1.56mmol）于3ml THF的混合物加到对甲苯磺酰氯的溶液中。该溶液在0℃搅拌30分钟，温热至23℃（1小时），并真空浓缩。将浓缩物硅胶柱层析（95∶5∶0.5CH2Cl2-MeOH-30%NH4OH），给出1-〔3-〔5-〔〔（4-甲苯基）磺酰基〕氨基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪（0.42g，0.8mmol，57%）。将此游离碱（0.42g，0.80mmol）溶于最小体积的乙腈。加入草酸（0.072g，0.8mmol）的CH3CN浓溶液并搅拌。过滤分离沉淀，用CH3CN稍稍地淋洗并于70℃真空干燥过夜，给出标题化合物（0.40g，0.66mmol，82%）：mp.125-127℃。
C27H32N6O3S1·1.0C2H2O4的分析
计算值：C，55.40;H，5.77;N，13.36
实测值：C，55.29;H，5.41;N，13.15。
实施例60
1-〔3-〔5-〔2-吡咯烷酮-1-基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪草酸盐
往冷至0℃的1-〔3-〔5-氨基-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪（2.3g，6.3mmol），和碳酸钠（0.67g，6.3mmol）于25ml丙酮的混合物中，滴加4-氯丁酰氯（0.89g，6.3mmol）。再加入丙酮（10ml），悬浮液在23℃搅拌19小时。过滤分离不溶物，真空除去丙酮。粗物溶于EtOAc，将溶液用水洗，干燥（盐水，MgSO4），过滤，并真空浓缩给出粗的1-〔3-〔5-〔4-氯丁酰基氨基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪（1.98g，4.2mmol，67%），是胶状物。往粗的1-〔3-〔5-〔4-氯丁酰基氨基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪（1.0g，2.1mmol）的乙醇（5ml）溶液中滴加乙醇钠（0.67ml，2.1mmol，在乙醇中21%）。加完后，反应混合物在78℃加热90分钟，然后冷至室温。过滤分出不溶的固体，将滤液真空浓缩。硅胶柱色谱（95∶5∶0.5，CH2Cl2-MeOH-30%NH4OH）得1-〔3-〔5-〔2-吡咯烷酮-1-基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪（0.33g，0.76mmol，36%）。该游离碱（0.25g，0.58mmol）溶于最小体积的乙腈。加入草酸（0.052g，0.58mmol）的CH3CN浓溶液并搅拌。过滤分出沉淀，用CH3CN稍稍地淋洗，于70℃真空干燥过夜给出标题化合物（0.17g，56%）：mp.100-101℃。
C24H30N6O2·1.0C2H2O4·1.15H2O的分析
计算值：C，57.26;H，6.34;N，15.41
实测值：C，56.90;H，5.96;N，15.51。
实施例61
4-（5-甲氧基-4-吡啶基）-1-〔3-〔5-〔〔（甲氨基）磺酰基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪盐酸盐
3-（3-碘丙基）-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺（0.556g，1.26mmol），1-（3-甲氧基-4-吡啶基）哌嗪（0.4g，2.02mmol），和K2CO3（0.5g，3.6mmol）于30ml MeCN的溶液加热回流12小时。将反应混合物冷却，真空浓缩。并将剩余物溶于EtOAc。将EtOAc溶液用水洗，干燥（MgSO4），过滤并真空浓缩。将剩余物硅胶层析（100∶3∶1，CH2Cl2-MeOH-Et3N）给出4-（5-甲氧基-4-吡啶基）-1-〔3-〔5-〔〔（甲氨基）磺酰基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪（300mg，50%）。将游离碱溶于3当量1.5M HCl的乙醇溶液制备其盐酸盐。将溶液真空浓缩，剩余物用MeOH重结晶，得标题化合物（380mg，50%），mp.100-103℃。
C23H31N5O3S·3.8HCl的分析
计算值：C，46.34;H，5.88;N，11.78
实测值：C，46.32;H，6.18;N，11.67。
实施例62
1-〔3-（1H-吲哚-3-基）丙基〕-4-（3-甲氧基-4-吡啶基）哌嗪二盐酸盐
以与实施例61相似的方法，制备标题吡啶基产物IB，m.p.225℃（分解）。
C21H26N4O·2.0HCl·0.15H2O的分析
计算值：C，59.20;H，6.69;N，13.15
实测值：C，58.96;H，6.91;N，12.85。
实施例63
1-〔3-（1H-吲哚-3-基）丙基〕-4-（3-甲氧基-4-吡啶基）-2-甲基哌嗪盐酸盐
以与实施例61相似的方法，制备标题吡啶基产物IB，mp.209-211℃（分解）。
C22H28N4O·1.85HCl·0.13C3H8O的分析
计算值：C，60.23;H，7.12;N，12.55
实测值：C，60.57;H，7.22;N，12.48。
通过前面合成实施例的适当改进，得到另外的式Ⅻ化合物。选出的另外的实施例化合物列于表1。
Figure 931011868_IMG21
Figure 931011868_IMG22
Figure 931011868_IMG23
表2
代表性的式Ⅰ化合物的5-HT1D结合点亲合力
实施例号 5-HT1D结合
IC50(nM)
53  2.0
54  5.0
55  20.5
56  0.8
61  1.0
62  10.0
64  1.5
65  2.9
66  4.2
67  5.2
68  9.6
69  4.9
70  11
71  13.7
72  12.9
73  19.1
74  17.1
75  2.2
76  14.3
77  1.1
79  5.1
80  8.1
81  7.9
84  4.6

Claims (10)

1、式Ⅰ化合物或其药学上可接受的酸加成盐和/或溶剂化物
Figure 931011868_IMG1
其中
X是-N-或-CH-；
R1是选自下述的取代基：氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、R7取代的苯-低级烷氧基，氨基、氰基、羟基、硝基、-OCH2CN、-OCH2CONR7R8、-SO2NR7R8、-O2CR9、-SO2R9、-O2CNR7R8、-COR8、-CO2R9、-CONR7R8、-NR7CO2R9、-NR7COR8、-NR7SO2R9及
Figure 931011868_IMG2
；条件是，当X是-N-时，R1-(CH2)n部分不能是氢、低级烷基、低级烷氧基、-CONH2或-NR7SO2R9；
R2选自氢、低级烷基、低级烷氧基，-CO2R9和卤素；
R3、R5、R6和R7各选自氢和低级烷基；
R4是低级烷基；
R8选自氢、低级烷基、
R7-苯基-低级烷基和三氟甲基；
R9选自低级烷基及R7-苯基-低级烷基和
n是零或是1或2的整数。
2、权利要求1的化合物，其中R1选自-SO2NR7R8和-SO2R9。
3、权利要求1的化合物，其中R1选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、R7-苯基-低级烷氧基、氨基、氰基、羟基和硝基。
4、权利要求1的化合物，其中R1选自-OCH2CN，-OCH2CONR7R8、-O2CR9和-O2CNR7R8。
5、权利要求1的化合物，其中R1选自-COR8、-CO2R9和CONR7R8。
6、权利要求1的化合物，其中R1选自-NR7SO2R9、-NR7CO2R9、-NR7COR8及
Figure 931011868_IMG3
7、权利要求2的化合物，其中R1是-SO2NR7R8，及选自下述一组化合物：
4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔3-〔5-〔〔（甲氨基）磺酰基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪;
4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔3-〔5-〔〔（甲氨基）磺酰基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-3-甲基哌嗪;
1-〔3-〔5-〔〔（二甲氨基）磺酰基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪;
1-〔3-〔5-〔（氨基磺酰基）甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪和
4-（5-甲氧基-9-吡啶基）-1-〔3-〔5-〔〔（甲氨基）磺酰基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪。
8、权利要求3的化合物，选自：
1-〔3-（5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪;
1-〔3-（5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-3-甲基哌嗪;
3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-硝基吲哚;
3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-氨基吲哚;
1-〔3-（1H-吲哚-3-基）丙基〕-4-（3-甲氧基-4-吡啶基）哌嗪;及
1-〔3-（1H-吲哚-3-基）丙基〕-4-（3-甲氧基-4-吡啶基）-2-甲基哌嗪。
9、权利要求5的化合物，选自：
1-〔3-（5-氨羰基-1H-吲哚-3-基）丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-3-甲基哌嗪;
1-〔3-〔5-乙酰基-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪;
1-〔3-〔5-〔（氨羰基）甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪;
4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔3-〔5-〔〔（苯甲氨基）羰基〕甲基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪;
1-〔3-〔5-（乙氧羰基）-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪;
1-〔3-〔5-（甲氧羰基）-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪;
4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔3-〔5-〔（甲氨基）羰基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪;
1-〔3-〔5-〔（乙氨基）羰基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪;
1-〔3-〔5-〔（正丁氨基）羰基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪;
4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔3-〔5-〔〔1-（2-苯乙基）氨基〕羰基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪;和
4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-〔3-〔5-〔〔（苯甲基）氨基〕羰基〕-1H-吲哚-3-基〕丙基〕哌嗪。
10、对患血管性头痛症的人适于系统给药的单位剂量形式的药物组合物，该组合物含药物载体及1-500mg式1化合物。
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