CN1077104C - 钯催化的三唑基色胺闭环反应 - Google Patents

钯催化的三唑基色胺闭环反应 Download PDF

Info

Publication number
CN1077104C
CN1077104C CN95194106A CN95194106A CN1077104C CN 1077104 C CN1077104 C CN 1077104C CN 95194106 A CN95194106 A CN 95194106A CN 95194106 A CN95194106 A CN 95194106A CN 1077104 C CN1077104 C CN 1077104C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
palladium
structural formula
silyl
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN95194106A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1152920A (zh
Inventor
C·Y·陈
R·D·拉森
T·R·费尔霍文
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of CN1152920A publication Critical patent/CN1152920A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1077104C publication Critical patent/CN1077104C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)

Abstract

叙述了一种合成三唑基色胺(d)和有关化合物的新方法。该方法包括在取代的邻碘代苯胺与一个保护的1-炔醇之间的钯催化闭环反应。该方法在高温(如100℃)下于无水的惰性溶剂(如二甲基甲酰胺)中和质子受体(如Na2CO3或三烷基胺)存在下进行。这种三唑基色胺及其酸加成盐是一种5HT1D受体拮抗剂，具有抗偏头痛的性能。

Description

钯催化的三唑基色胺闭环反应
发明背景
1.发明的领域
本发明涉及有抗偏头痛剂治疗作用的一类5-杂环取代的色胺化合物，例如5-(1，2，4-三唑-1-基)色胺。本发明涉及一种改进的制备这些5-杂环取代的色胺衍生物的方法，其中包括钯催化的偶合与闭环反应。
2.先有技术简述
神经传递素5-羟色胺(5-HT)的复杂的生理和病理生理过程已经越来越清楚1。(上标文献列在后面)。5-羟色胺的一个作用是作为脑内血管收缩剂，从而在偏头痛治疗中显示出有利的性能。但是，它作为药剂的可能性受到它在体内快速代谢的限制。过去几年中曾作了广泛的努力来研制作为5-HT1D受体拮抗剂的N，N-二烷基色胺，以便实现偏头痛治疗中所希望的效能和选择性。舒马坦是此类药物中被批准作此用途的第一个2。美国专利5,298,520中提到的MK-0462(Merck&Co.研制)也是一个有力的5-HT1D受体拮抗剂，正在进行临床研究。5-羟色胺(5-HT)
Figure C9519410600072
舒马坦MK-462(1)
一般来说，这类化合物通过费歇尔吲哚反应制备，用以得到N，N-二甲基色胺骨架。但是，将此法用于合成MK-0462时无效的产率低，这是因为苄基三唑部分对反应条件不稳定，这通常会导致三唑部分聚合，形成低聚物。工艺上希望有一种制备N，N-二甲基色胺MK-0462(1)的高效方法，它能够消除三唑聚合的不良倾向。
Larock等指出，利用钯催化使碘代苯胺类与一个内炔烃进行偶合，以优良的产率生成2，3-双取代的吲哚3。Smith等在公布的EPO548831A1中对于吲哚-3-基烷基哌嗪的4-嘧啶基和吡啶基衍生物也证实了这一结果。在杂稠合的吡咯4a和色氨酸4b的合成中显示了这一方法的另外两种应用。但是，所有这些方法都需要一种环境危害物三苯膦作为催化剂体系的一部分。
钯催化的偶合法对于5-三唑基N，N-二甲基色胺环体系的具体合成的应用，此前尚未报道过。
发明概述
我们发现，通过3-碘代-4-氨基苄基三唑与一个适当保护的丁炔醇衍生物的钯催化偶合/闭环反应生成相应的色醇，随后将其羟基乙基部分转化成二甲基氨基乙基，可以以高产率合成MK-462。这种新方法的优点是它不需要使用三苯膦，也不需要用氯化四丁铵和氯化锂，而且还消除了在费歇尔吲哚合成中发生的三唑基聚合的倾向。一般来说，此方法可用于制备5-取代的色胺，其中的5-取代基是三唑基、三唑基甲基、咪唑基、咪唑基甲基、四唑基或四唑基甲基。
根据本发明，提供了一种方法，其中包括使结构式I的化合物与结构式II化合物接触形成结构式III化合物的步骤：
Figure C9519410600081
Figure C9519410600091
III该方法在约70-120℃的温度下在对于结构式I和II化合物是惰性的无水有机溶剂中进行，有可溶于该溶剂的钯催化剂存在，其数量相当于I的摩尔数的0.5-5％，反应中还有一种无机或有机胺化合物存在，起质子受体(即，除酸剂)的作用，它与催化剂不发生化学反应，其中：
X1和X2各自独立地为环上氮原子或碳原子；
halo代表Br或I；
n是从0到1的整数；
p是从1到4的整数；
R3是H或者直链或支链的C1-C4烷基；
R1是H或者起羟基保护基作用的基团，它在温和的加酸水解下可以除掉，例如与HCl/MeOH的混合物(如1∶1的2N HCl/MeOH)在0-30℃接触；
R2是起末端炔碳原子保护基作用的基团，它可以通过温和的加酸水解去除，例如与HCl/MeOH(如1∶1的2N HCl/MeOH)混合物在0-30℃下接触。发明内容及优选实施方案
以下方案1说明了MK-462(1)的合成。
合成的关键步骤是色醇前体7的制备，它可以通过3-碘代-4-氨基苄基三唑3与适当保护的丁炔醇衍生物5的偶合反应制得。
方案I
Figure C9519410600101
2           3∶R＝H；4∶R＝I          5
Figure C9519410600102
反应条件：a)一氯化碘，CaCO3，MeOH-H2O；b)2mol％Pd(OAc)2，Na2CO3，二甲基甲酰胺，100℃；c)MeOH-HCl；d)i.甲磺酰氯，Et3N，四氢呋喃；ii.40％HNMe2；e)苯甲酸，异丙醇，室温。
MK-462(1)的合成由制备碘代苯胺3开始。利用一种改进的文献方法5，由4-硝基苄基溴和4-氨基-1，2，4-三唑用三个步骤可以以＞90％的总产率得到4-氨基苄基三唑2。2与一氯化碘在甲醇水溶液中于CaCO3存在下反应，以91％的产率得到4-三唑基碘代苯胺3；某些过度碘化的发生导致形成1-3％的二碘代苯胺3。过度碘化不难控制，因为它的发生慢得多。
发现碘代苯胺3和丁炔醇5之间的钯催化偶合/闭环反应在标准需用试剂三苯膦、氯化四丁铵和氯化锂不存在下以令人吃惊的高产率顺利进行，而且不发生任何三唑基诱发的聚合反应。
对于碘代苯胺3和3-丁炔-1-醇的各种衍生物之间的偶合反应作了认真的详细研究(下面表1)。为了防止在炔的末端碳原子处偶合，需要用甲硅烷基保护3。甲硅烷基是通过与丁基锂形成二价阴离子，随后用两当量的氯甲硅烷使反应骤停而结合上去。在TBDMS-(叔丁基二甲基甲硅烷基)保护的炔的情形，双甲硅烷基化出乎意料地未进行完全，而是形成了5d和5e的1∶1混合物。已经发现，通过O-甲硅烷基的选择性水解，可以实现其它可能的O-保护。例如，用HCl在含水甲醇中的稀溶液，可以以定量产率将5a转化成5b。5c的羟基可以随后用TBDMS或THP基团保护，以定量产率分别得到炔5f和5g。
                        表1
          丁炔醇的保护对偶合产率的影响a项目            快                     吲哚产率1        5a R1，R2＝SiEt3(TES)         6a＋6b(80％)2        5b R1＝H，R2＝SiEt3           6b(74％)3        5c R1＝H，R2＝SiMe3           6c(56％)4        5d R1，R2＝TBDMS               6d(78％)5        5e R1＝H，R2＝TBDMS            6e(60％)6        5f R1＝TBDMS，R2＝TMS          6f(77％)7        5g R1＝THP，R2＝TMS            6g(79％)a条件：2mol％Pd(OAc)2，Na2CO3，二甲基甲酰胺，100℃；3/5之比＝1∶1.05-1.2。Me＝甲基，Et＝乙基，TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基，TMS＝三甲基甲硅烷基，TES＝三乙基甲硅烷基，THP＝四氢吡喃基。
最简单的衍生物5c与碘代苯胺3偶合，形成2-TMS-吲哚6c，产率56％6。还形成了不想要的区域异构体9(5％)(见下面图1)。还形成了其它的不良杂质。据认为TMS是造成这些副产物和低产率的原因。我们意外地发现在炔上的较稳定的TES和TBDMS基团分别以高产率形成吲哚6a和6d8(项目1和4)。虽然较稳定的C-保护得到更好的结果，但是庞大的TBDMS丁炔偶合相当慢，因此我们发现TES在这一具体的合成反应中是特别有用的保护基，因为它提供了合适的偶合速度和稳定性。
图1
       9
混合的吲哚6a和6b在MeOH-HCl中脱硅烷基化作用在后处理和结晶之后以70-80％的总产率生成色醇78(方案1)。2-甲硅烷基化的吲哚的脱硅烷基化作用也可以用其它的酸进行，例如链烷酸、AlCl3、甲磺酸和其它的磺酸。但是，我们发现MeOH-HCl体系肯定是更适用和更方便，特别是从环境角度来看。3和5a向7的转化直接进行，无需将6分离。在7的结晶过程中，区域异构体9(6％)在母液中除去。
色醇7向MK-0462(1)的转化包括由色醇7形成甲磺酸盐，随后通过二甲胺排代反应，以79％的产率生成MK-0462游离碱88。我们意外地发现，甲磺酸盐有在三唑作用下通过分子间烷基化而聚合的倾向，因此，用40％的二甲胺对甲磺酸盐直接进行处理。分离出的色胺随后通过向游离碱中加入苯甲酸溶液进行纯化，形成MK-0462的苯甲酸盐，产率95％。
这种新的合成MK-0462(1)的方法以碘代苯胺3和双-TES-丁炔醇5a的钯催化偶合形成吲哚环为特点，它是一种适合放大的有效方法，尽管有几种杂质形成，但是与标准的费歇尔吲哚合成法不同，它出乎意料地不需要色谱纯化。
                      参考文献及注1.Glennon，R.A.；Darmani，N.A.；Martin，B.R.生命科学(LifeSciences)1991，48,2493。2.(a)Feniuk,W.；Humphrey，P.P.A.药物发展与研究(Drug Dev.Res.)1992,26,235；(b)Hopkins，S.J.当代药物(Drug of Today)1992,28,155。3.Larock，R.C；Yum，E.K.美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)1991，113,6689。4.(a)Wensbo，D.；Eriksson，Jeschke，T.；Annby，U.；Gronowitz，S.；Cohen，L.A.四面体快报(Tetrahedron Lett.)1993,34,2823.(b)Wensbo，D.；Eriksson，Jeschke，T.；Annby，U.；Gronowitz，S.；Cohen，L.A.四面体快报(Tetrahedron Lett.)1993,34,6471.5.Astleford，BA，Goe，G.L；Keay，J.G.；Scriven，E.F.V.有机化学杂志(J.Org.Chem.)1989,54,731-732.6.(a)5c购自Farchan Laboratories.(b)Pd(OAc)2购自Johnson-Matthey.8.所有新化合物均用1HNMR，13C NMR和元素分析鉴定，选择的数据(1H NMR在250MHz，13C NMR在62.5MHz)：
吲哚：6b：1H NMR(CDCl3)δ0.90(m，15H)，1.60(t，J＝
5.2Hz，1H)，3.09(t，J＝7.9Hz，2H)，3.85(dt，J＝7.9，5.2
Hz，2H)，5.40(s，2H)，7.10(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.35(d，
J＝8.3Hz，1H)，7.60(d，J＝1.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.98
     (s，1H)，8.10(s，1H)；13C NMR(MeOH-d4)δ152.1，144.5，
     140.5，134.0，130.3，126.2，123.0，122.3，119.9，112.7，64.5，
     55.3，30.9，7.9，4.6；C19H27N5OSi分析计算值：C，
     64.18；H，7.66；N，15.76.实验值：C，63.81；H，7.87；N，
     16.15.
         色醇7：熔点131-132℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.81
     (t，J＝7.4Hz，2H)，3.63(dt，J＝7.4，5.3Hz，2H)，4.65(t，J＝
     5.3Hz，1H)，5.43(s，2H)，7.00(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，
     7.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.94(s，1H)，8.62(s，
     1H)，10.85(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ151.3，143.6，
     135.7，127.3，125.8，123.6，121.1，118.3，111.7，111.4，61.5，
     53.0，28.7；C13H14N4O分析计算值：C，64.44；H，5.82；
     N，23.12.实验值：C，64.38；H，5.85；N，23.28.
         色胺8：熔点120-121℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.34
     (s，6H)，2.63(m，2H)，2.93(m，2H)，5.43(s，2H)，7.05(m，
     2H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.97(s，1H)，7.99
     (s，1H)，8.49(s，1H)；13C NMR(CDCl3)151.7，142.8，
     136.4，127.7，124.5，123.1，121.9，119.1，113.9，112.0，60.2，
     54.6，45.3，23.5；C15H19N5分析计算值：C，66.89；H，
     7.11；N，26.00.实验值：C，66.89；H，7.20；N，26.04.
上述的MK-462的具体合成方法，如以下流程图所示，也可以推广到在吲哚的5-位上含有咪唑、三唑或四唑的其它活性类似物，这些基团通过环氮原子、亚甲基或者直接地连接到吲哚环的5位上：
                  流程图
在此方法的开始步骤中，结构式Ia化合物在合适的溶剂中和合适的质子受体存在下与一种卤化剂在约-10℃至10℃的温度下反应，形成结构式I化合物。
上述卤化剂可以是例如一氯化碘、N-碘代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺等。这里所说的“卤素”一词是指Br或I。
“n”的值是0和1，“p”的值是1、2、3和4。
此步骤中的溶剂可以是MeOH、MeOH-H2O、EtOH、THF-H2O、CH2Cl2等，适用的溶剂是95％的MeOH-H2O。
可以使用的适用的质子受体包括：CaCO3、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、LiOH、KOH、NaOH、NaHCO3等。在使用N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺时，不需要另用质子受体。
对于卤化步骤，一组适用的反应条件是：MeOH-H2O(95％)作为溶剂，温度约为0℃，反应在大气压力下于惰气氛(例如干燥的N2)和碳酸钙存在下进行。
结构式II化合物是被保护的1-炔醇，它用1-炔醇(IIa)作为起始物经反应之比，IIa可选自2-丙炔-1-醇(炔丙醇)、3-丁炔-1-醇、4-丁炔-1-醇和5-己炔-1-醇：
Figure C9519410600171
IIa                              II其中p＝1-4使IIa化合物在合适的有机醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等)中于干燥的气氛(如干燥的N2)和-50℃至-10℃下与略过量的正丁基锂(每摩尔炔醇约2.1摩尔)反应足够的时间(如2-8小时)，以便完全生成炔醇的二锂阴离子。然后加入也是略过量的(每摩尔炔醇锂二价阴离子约2.1摩尔)一种前体(如三甲基氯硅烷)，搅拌1-4小时以完成反应，连接上保护基。用常规方法进行反应的后处理，得到双保护的炔醇II。
R1保护基可以通过温和的加酸水解来选择性地去除，例如在低于约30℃(如0-30℃)下于1∶1体积的2N HCl/MeOH中水解，回收产物。得到的醇可以用另外的保护基R1按着上述的保护步骤生成其中R1和R2是不同保护基的化合物II。
可以使用的甲硅烷化剂通常是卤化的三烃基硅烷，例如三乙基氯硅烷。
四氢吡喃(THP)保护基的施加可以使用起始化合物二氢吡喃作为前体，在一种酸催化剂(如P-CH3PhSO2OH)存在下将炔醇转化成THP醚。
然后在含可溶性钯催化剂的惰性无水有机溶剂中通过钯催化反应使结构式I化合物与结构式II化合物偶合形成结构式III化合物，反应在约70-120℃的温度和一种对催化剂无毒性的质子受体(芳香胺、烷基胺或无机碱)存在下进行。
在结构式III中，R3是H或C1-C4直链或支链烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
R1是H或一种羟基保护基，选自：甲硅烷基配体SiRa 3，其中各Ra各自独立地选自直链或支链的C1-C4烷基(如上所述)或苯基；以及四氢吡喃基。
SiRa 3的典型实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、三苯甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基、二甲基苯甲硅烷基、二苯甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。
R2对于末端的炔碳原子起保护基团的作用，它与上述的SiRa 3结构相同。
R1和R2二者均可通过温和的加酸水解除掉例如与约1∶1(体积)的2NHCl/MeOH溶剂混合物在约0-30℃下接触1-24小时，以便完全去除R1、R2基团。
可用于此偶合/闭环步骤中的有机溶剂必须是结构式I、结构式II化合物和钯催化剂在其中溶解并相容，而且在反应条件下呈化学惰性。
可用于此反应的各类溶剂是N，N-二(C1-C4)C1-C2链烷酰胺、C4-C8直链醚、C4-C6环状单醚或二醚、二(C1-C4烷氧基)乙烷、C6-C10芳烃、一氯或二氯(C1-C4)烷烃、烷基腈等，或它们的混合物。
有代表性的溶剂包括：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙醚、二丙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙腈、丙腈等，或它们的混合物。
反应温度为70-120℃。所用的温度为约90-110℃。一般来说，反应在大气压力的干燥N2下进行。
可用于反应的钯催化剂可以选自例如以下各类：链烷酸钯、丙酮酸钯、卤化钯、卤化钯络生物、钯-亚苄基丙酮络合物等。典型的实例包括：乙酸钯(II)、乙酰丙酮化钯(II)、钯(O)双二亚苄基丙酮、溴化钯(II)、氯化钯(II)、碘化钯(II)、硫酸钯(II)、三氟乙酸钯(II)、Pd(II)Cl2(CH3CN)2等。一种适用的催化剂是乙酸钯。
钯催化剂的用量约为碘代苯胺I的0.5-5mol％，适用的范围按碘代苯胺I计约为2-3mo1％的可溶性钯催化剂。
可用于此步骤中的质子受体是碱性化合物，它可以是有机或无机碱，作为质子受体起作用而不是“催化剂毒物”。“催化剂毒物”是指与催化剂相互作用，抑制了催化活性并妨碍结构式I和II化合物之间的偶合/闭环反应的发生。
合适的各类质子受体包括烷基胺，芳香胺，杂环胺，第一族碱金属和第二族碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐等。
典型的化合物包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等。
从式III化合物中去除保护基R1和R2常常通过温和的加酸水解来完成，不必分离出III式化合物。当偶合/闭环反应完成时，通常在减压下去除溶剂。在室温下向浓缩的化合物III中加入1∶1体积比的2NHCl/MeOH混合物，在低温30℃的温度(如0-30℃)下搅拌混合物约2-4小时，以便完全去除R1和R2保护基，得到式IV化合物。
式IV中的羟基用二烷基胺取代以形成式V化合物的反应通常在一个反应器里以两步反应的形式进行。
醇IV可以与甲磺酰氯、(CF3SCO2)2O等在干燥的惰性有机溶剂(如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷等)中于约-30℃至-10℃和干燥的N2气氛下反应，反应中有可溶性的脂族或芳族胺等质子受体存在，例如三乙胺、吡啶、二乙基甲胺、二异丙基乙胺、三丁胺、4-二甲氨基吡啶等，从而原位形成中间体甲磺酸盐或磺酸盐。
二烷基胺类似物V随后可以通过简单地将二烷基胺加到甲磺酸盐反应器内容物中并在室温下搅拌1小时来制备。
得到的结构式V化合物可以就这样分离出来，或者与合适的可药用的酸反应，例如HCl、H2SO4、苯甲酸、丁二酸、乳酸、马来酸等，形成相应的酸加成盐。
可以用此方法制备的结构式V化合物的典型实例是：
N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N，N-二甲基-2-[5-(1，3-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N，N-二甲基-2-[5-(5-甲基-1，2，3，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N，N-二甲基-2-[5-(1，3，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N，N-二甲基-2-[5-(1，3，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N，N-二乙基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N，N-二乙基-2-[5-(1，3-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N，N-二乙基-2-[5-(5-甲基-1，2，3，4-四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N，N-二乙基-2-[5-(1，3，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N，N-二乙基-2-[5-(1，3，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N，N-二甲基-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲胺
N，N-二甲基-[5-(1，3-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲胺
N，N-二甲基-[5-(5-甲基-1，2，3，4-四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲胺
N，N-二甲基-[5-(1，3，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲胺
N，N-二甲基-[5-(1，3，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]甲胺
N，N-二乙基-3-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丙胺
N，N-二甲基-3-[5-(1，3-咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]丙胺
N，N-二乙基-3-[5-(5-甲基-1，2，3，4-四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丙胺
N，N-二甲基-3-[5-(1，3，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丙胺
N，N-二乙基-3-[5-(1，3，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]丙胺
N，N-二甲基-4-[5-(3-甲基-1，2，4，5-四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丁胺
N，N-二甲基-4-[5-(2-乙基-1，3-乙基咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丁胺
N，N-二甲基-4-[5-(5-乙基-1，2，3，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丁胺
N，N-二甲基-4-[5-(2-甲基-1，3，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丁胺
N，N-二甲基-4-[5-(2-乙基-1，3，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]丁胺
还包括上述胺的醇类似物，其中有：
2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
2-[5-(1，3-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
2-[5-(5-甲基-1，2，3，4-四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
2-[5-(1，3，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
2-[5-(1，3，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲醇
3-[5-(1，3-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丙醇
4-[5-(5-甲基-1，2，3，4-四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丁醇
2-[5-(2-甲基-1，3，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
2-[5-(5-甲基-1，3，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
以下实施例是发明人所考虑的对本发明的说明，但不应当作是对本发明范围或实质内容的限制。
                    实施例1步骤1：碘代苯胺3的制备
Figure C9519410600221
FW174.21                           FW300.10材料         数量      摩尔数    分子量苯胺2        30.0g     0.17      174.21一氯化碘     30.3g     0.19      162.3碳酸钙       34.0g     0.34      100.09甲醇         240ml乙酸乙酯     350ml
在0℃和N2气下向碳酸钙粉末(34g，0.34mol)和苯胺2(30.0g，0.17mol)在甲醇(240ml)和水(12ml)中的混合物里于0.5小时内加入一氯化碘(30.3g，0.19mol)在甲醇(120ml)中的溶液。
将该混合物温热至室温，用半饱和的硫代硫酸钠溶液(5ml)使反应骤停。搅拌混合物30分钟。滤出固体，用乙酸乙酯(100ml)洗。
将滤液减压浓缩至100ml，用乙酸乙酯(250ml)稀释，用半饱和的硫代硫酸钠溶液(200ml)洗，用硫酸镁干燥，浓缩至100ml。加入己烷使碘代苯胺3以浅褐色固体的形式沉淀(48.5g，91％)。
将碘代苯胺3(24g)从乙醇中重结晶，得到白色粉末状碘代苯胺(14.5g，回收率60％)，熔点114-115℃。步骤2：以双-三乙基甲硅烷基丁炔醇5a的形式保护丁炔醇材料           数量       摩尔数    分子量3-丁炔-1-醇       958.5g      13.68     70.09正丁基锂(1.6M己烷溶液)    17.1L       27.36     64.06三乙基氯硅烷      4.218kg     28.04     150.73四氢呋喃          15.9L庚烷              20L碳酸钠(1％w/w水溶液)    90g         0.85      105.99水                30.4L
将无水四氢呋喃(15.9L)在N2气氛下装入一个配有机械搅拌器和热电偶的烧瓶中，再加入3-丁炔-1-醇(958.5g，13.68摩尔)。将混合物冷却到-30℃，在4小时内逐滴加入正丁基锂(17.1L，27.36mol)，保持温度低于-20℃。
将该混合物在-20℃下老化1.2小时。在55-60分钟内逐滴加入三乙基氯硅烷(4.218kg，28.04mol)，保持反应温度低于-10℃。然后将混合物温热至室温。在约22℃下反应于1.5小时后完成。
将溶液冷却到-10℃，在25分钟内于＜0℃下加入1％w/w的Na2CO3(8.4L)。加入庚烷(10L)，分出两层。水层用庚烷(10L)萃取。合并的有机层用水(22L)洗，浓缩成浅橙黄色油状物，得到产物5a(产率98.1％，纯度93.8％重量)。步骤3：钯催化偶合以制备色醇7
Figure C9519410600241
3              5aFW300.10         FW298材料                       数量    毫摩尔    分子量碘代苯胺3                   9g        30       300.10双三乙基甲硅烷基丁炔醇5a(40％重量)             24.5g      31.5          298乙酸钯                 134.4mg       0.6        224.5碳酸钠(粉末)             15.9g     150.0        105.9二甲基甲酰胺             120mlSolka-Floc(粉末状木质纤维素)                 2g乙酸异丙酯               365ml水                       100ml甲醇                      35ml2N HCl                    30ml
庚烷                     70ml
饱和碳酸钠溶液           24ml
Darco G-60               0.5g
乙酸异丙酯/庚烷(1∶2)    36ml
将无水二甲基甲酰胺(12ml)加到双三乙基甲硅烷丁炔醇5a的庚烷溶液(24.5g，31.5mmol，40％重量)中。将混合物减压浓缩至体积为22ml。向此浓缩物中加入二甲基甲酰胺(78ml)、碘代苯胺3(9g，30mmol)和碳酸钠粉(15.9g，0.15mol)。利用真空/吹氮使混合物脱气。
加入乙酸钯(134.4mg，0.6mmol)，将混合物在100℃下加热4小时。
将产物混合物冷却至室温，通过Solka-Floc过滤。滤饼用二甲基甲酰胺(30ml)洗。合并的滤液和洗液在26mmHg下(二甲基甲酰胺沸点67℃)蒸馏至～25ml以除掉约100ml馏出物。向蒸馏残余物中加入乙酸异丙酯(IPAC)(150ml)和水(50ml)所形成的混合物经过2g Solka-Floc过滤，滤饼用乙酸异丙酯(15ml)洗。合并的滤液用水(50ml)洗，浓缩至50ml。
将上述浓缩物用甲醇(35ml)稀释，在20分钟内加入2N HCl(30ml，2当量)，保持反应温度低于30℃。混合物在室温下老化2小时或直至反应完全。
加入庚烷(36ml)，分离出庚烷-乙酸异丙酯层。将含产物7的甲醇-水层减压浓缩至65ml，去除甲醇(20ml)。
向混合物中加入乙酸异丙酯(50ml)。将混合物冷却至18℃，随后在10分钟内加入饱和的碳酸钠水溶液(24ml)。向混合物中加入乙酸异丙酯(50ml)。分离出水层，用乙酸异丙酯(100ml)萃取。合并的有机层溶液(200ml)用Darco G-60(0.5g)处理。将混合物搅拌5小时并过滤。将滤液浓缩至100ml，得到稀浆体，随后加入庚烷(34ml)。将浆液在室温下老化1小时。滤出固体，用庚烷/乙酸异丙酯(2∶1，36ml)洗。将产物干燥，得到色醇7(5.5g，75％)。NMR和C、H、N的分析数据列在前面的“参考文献及注”中。步骤4：MK-0462游离碱
Figure C9519410600261
       MK-462游离碱(8)
           FW269.35材料                   数量           摩尔数         分子量色醇7                 4.87g           0.0201         242.28甲磺酰氯              2.30g           0.0201         114.55三乙胺                2.64g           0.0261         101.19四氢呋喃               97ml二甲胺水溶液(40％w/w)              49ml             0.39          45.09碳酸钾水溶液(饱和)     15ml乙酸异丙酯            100mlDarco G-60           0.48ml庚烷                   64ml
将色胺7(4.87g)在无水四氢呋喃(97ml)中浆化，加入分子筛干燥的三乙胺(2.64g，26.1mmol)。将浆体冷却到-20℃，在45分钟内于低于-15的温度下加入甲磺酰氯(2.30g，20.1mmol)。将反应混合物在-20℃下老化30分钟。
将浆体在＜-15℃下过滤，滤饼用冷的无水四氢呋喃(25ml)洗。
将二甲胺水溶液(40％w/w，49ml，0.39mol)加到合并的滤液中。将反应混合物温热到室温。
在＜30℃下减压蒸馏除掉大多数四氢呋喃(最终体积60ml)。加入乙酸异丙酯(50ml)和饱和的碳酸钾水溶液(5ml)。将各层充分混合并分离。水层用乙酸异丙酯(50ml)萃取。
合并的有机层用碳酸钾饱和水溶液(10ml)洗。向稀释的有机层中加入乙酸异丙酯(20ml)，在迪安/斯达克分水器中加热回流使产物溶液干燥。将溶液冷却，用Darco G60(0.5g)处理60分钟，混合物过滤。减压蒸馏，将滤液浓缩至20ml，加入晶种，然后结晶1小时以上。在1小时内向晶床中加入庚烷(64ml)，将浆体冷却到O℃。老化1小时后用冷的4∶1庚烷∶乙酸异丙酯(2×10ml)洗产物，在40℃下真空干燥。得到奶油色固体的MK-0462游离碱(8)(4.30g，73％产率)。NMR和C、H、N分析数据列在前面的“参考文献及注”中。步骤5：MK-0462苯甲酸盐的形成游离碱(8)                            苯甲酸盐MK-462(1)FW269.35                                FW391.47
      材料    数量    毫摩尔    分子量MK-0462游离碱(纯度89％重量)    10g      33.0       269.35苯甲酸           4.5g      36.8       122.12异丙醇           80ml乙酸异丙酯            30ml
室温下于10分钟内向MK-0462游离碱(10g，纯度89％重量)的异丙醇(80ml)溶液中加入苯甲酸(4.5g，36.8mmol)在乙酸异丙酯(20ml)中的溶液。将混合物在室温下老化0.5小时，冷却至0-5℃，过滤。滤饼用乙酸异丙酯(10ml)洗，干燥，得到粗制的MK-0462苯甲酸盐(13.1g，纯度95％重量，测定产率为96％)。自乙醇中重结晶得到纯的固体物质。元素分析和分析光谱与所提出的结构一致。

Claims (14)

1.一种制备结构式(HI)化合物的方法，
Figure C9519410600021
III该方法包括将结构式(I)化合物与结构式(II)化合物反应的步骤：
Figure C9519410600022
I                    II
所述方法在有机溶剂中、在70-120℃的温度下、在可溶性钯催化剂存在下以及在无机或有机胺化合物的存在下进行，该无机或有机胺化合物起质子受体的作用且不与所述催化剂发生化学反应，其中所述的有机溶剂选自N，N-二(C1-C4)C1-C2烷酰胺、C4-C8直链醚、C4-C6环状单醚或二醚、二(C1-C4)烷氧基乙烷、C1-C10芳烃、一或二氯代C1-C4烷烃或烷基腈，且其中：
R1选自氢；甲硅烷基SiRa 3，其中每个Ra独立地选自直链或支链C1-C4烷基或苯基；或四氢吡喃基；和
R2选自SiRa 3，其中Ra如上定义；
其中所述方法在没有三苯膦、氯化锂和四丁基氯化铵的存在下进行。
2.根据权利要求1的方法，该方法还包括下述步骤：用温和的酸解保护结构式(III)化合物，形成结构式(IV)化合物：III                               IV。
3.根据权利要求2的方法，该方法还包括制备结构式(V)化合物的步骤：
Figure C9519410600032
IV                                V
该结构式(V)化合物通过用烷基磺酰氯处理结构式(IV)化合物，然后用二(C1-C4)烷基胺处理形成。
4.根据权利要求1的方法，其中所述的SiRa 3基选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基。
5.根据权利要求1的方法，其中所述的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1的方法，其中所述的温度是90-110℃。
7.根据权利要求1的方法，其中所述的钯催化剂是链烷酸钯、卤化钯、丙酮酸钯、卤化钯络合物或者钯亚苄基丙酮络合物。
8.根据权利要求7的方法，其中所述的钯催化剂是乙酸钯。
9.根据权利要求1的化合物，其中所述的钯催化剂的用量为结构式(I)化合物的0.5-5摩尔％。
10.根据权利要求1的方法，其中所述的质子受体选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺和4-二甲基氨基吡啶。
11.根据权利要求10的方法，其中所述的质子受体是碳酸钠。
12.根据权利要求1的方法，该方法还包括通过用一种碘化剂处理结构式(Ia)化合物以制备结构式(I)化合物的步骤：
Figure C9519410600041
Ia                          I。
13.根据权利要求3的方法，其中结构式(V)化合物是N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺。
14.一种制备结构式8化合物的方法：
Figure C9519410600042
           8该方法包括下列步骤：(a)用一氯化碘在95％MeOH/H2O中于碳酸钙的存在下在0℃和氮气气氛下处理化合物2，形成化合物3：
Figure C9519410600051
2                               3(b)用化合物5a在含Pd(OAc)2和碳酸钠的无水N，N-二甲基甲酰胺中在100℃下处理化合物3足够的时间，形成化合物6a：
Figure C9519410600052
3                   5a
Figure C9519410600053
                  6a(c)用体积比为1∶1的2N HCl/MeOH混合物在0-30℃处理化合物6a足够的时间，以除去SiEt3保护基，形成化合物7：
Figure C9519410600061
6a                                  7和(d)用甲磺酰氯在-20℃含三乙胺的无水四氢呋喃中在干燥氮气下处理化合物7足够的时间，原位形成中间体甲磺酸盐：
Figure C9519410600062
7                                  8
然后用40％二甲胺水溶液处理并使该混合物反应足够的时间，形成化合物8。
CN95194106A 1994-05-24 1995-05-19 钯催化的三唑基色胺闭环反应 Expired - Lifetime CN1077104C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/248,288 1994-05-24
US08/248,288 US5567824A (en) 1994-05-24 1994-05-24 Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB011034440A Division CN1157390C (zh) 1994-05-24 1995-05-19 吲哚衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1152920A CN1152920A (zh) 1997-06-25
CN1077104C true CN1077104C (zh) 2002-01-02

Family

ID=22938473

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB011034440A Expired - Lifetime CN1157390C (zh) 1994-05-24 1995-05-19 吲哚衍生物
CN95194106A Expired - Lifetime CN1077104C (zh) 1994-05-24 1995-05-19 钯催化的三唑基色胺闭环反应

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB011034440A Expired - Lifetime CN1157390C (zh) 1994-05-24 1995-05-19 吲哚衍生物

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5567824A (zh)
EP (1) EP0763032B1 (zh)
JP (1) JP3947216B2 (zh)
KR (1) KR100385027B1 (zh)
CN (2) CN1157390C (zh)
AT (1) ATE252095T1 (zh)
AU (1) AU688505B2 (zh)
DE (1) DE69531939T2 (zh)
DK (1) DK0763032T3 (zh)
ES (1) ES2207648T3 (zh)
FI (1) FI116899B (zh)
HK (2) HK1009045A1 (zh)
HR (1) HRP950304B1 (zh)
HU (1) HU226460B1 (zh)
MX (1) MX9605838A (zh)
NZ (1) NZ285539A (zh)
PT (1) PT763032E (zh)
RO (1) RO118586B1 (zh)
RU (1) RU2138496C1 (zh)
SK (1) SK284495B6 (zh)
TW (1) TW300221B (zh)
UA (1) UA52586C2 (zh)
WO (1) WO1995032197A1 (zh)
YU (1) YU49345B (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA965837B (en) * 1995-07-11 1997-01-31 Merck & Co Inc A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt
ES2163032T3 (es) * 1995-07-11 2002-01-16 Merck & Co Inc Sal bisulfato de triazolilmetil-indol etilamina.
BR9711131A (pt) * 1996-08-13 1999-08-17 Merck 7 Co Inc Processo para preparar um composto e compostos
US5811551A (en) * 1996-08-13 1998-09-22 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed indolization
US5808064A (en) * 1996-08-13 1998-09-15 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed indolization
US5877329A (en) * 1996-08-13 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed indolization
NZ515392A (en) * 1999-06-28 2004-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors
ES2204303B2 (es) * 2002-08-07 2004-12-16 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
CA2552663A1 (en) * 2004-01-09 2005-07-28 Ratiopharm Gmbh Crystalline forms of rizatriptan benzoate
WO2005075422A1 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Ratiopharm Gmbh Synthesis methods and intermediates for the manufacture of rizatriptan
GT200500065A (es) * 2004-03-26 2005-10-24 Procedimientos para la preparacion de compuestos aminoarilos yodados
WO2006082598A2 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Natco Pharma Limited Novel crystalline forms of rizatriptan benzoate
WO2006137083A1 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Natco Pharma Limited Improved process for the preparation of rizatriptan benzoate
EP1951713A1 (en) * 2005-11-14 2008-08-06 Matrix Laboratories Ltd Process for the large scale production of rizatriptan benzoate
EP1981860B1 (en) * 2006-01-19 2011-05-25 Matrix Laboratories Ltd Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine
AU2008259518A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Generics [Uk] Limited Novel process
US20210069122A1 (en) 2016-01-27 2021-03-11 Instar Technologies A.S. Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1085555A (zh) * 1992-07-22 1994-04-20 默克·夏普-道姆公司 制备含1，2，4-三唑-1-基取代基的吲哚衍生物的方法
CN1085556A (zh) * 1991-12-19 1994-04-20 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 抗偏头痛的吲哚-3-基烷基哌嗪的4-嘧啶基和吡啶基衍生物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK278998B6 (sk) * 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1085556A (zh) * 1991-12-19 1994-04-20 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 抗偏头痛的吲哚-3-基烷基哌嗪的4-嘧啶基和吡啶基衍生物
CN1085555A (zh) * 1992-07-22 1994-04-20 默克·夏普-道姆公司 制备含1，2，4-三唑-1-基取代基的吲哚衍生物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
FI964669A (fi) 1996-11-22
FI116899B (fi) 2006-03-31
SK149896A3 (en) 1997-09-10
HU9603236D0 (en) 1997-01-28
SK284495B6 (sk) 2005-05-05
EP0763032A1 (en) 1997-03-19
KR100385027B1 (ko) 2003-08-14
YU33495A (sh) 1998-07-10
AU2467195A (en) 1995-12-18
WO1995032197A1 (en) 1995-11-30
RO118586B1 (ro) 2003-07-30
CN1157390C (zh) 2004-07-14
HK1041262B (zh) 2005-04-15
JPH10500680A (ja) 1998-01-20
YU49345B (sh) 2005-07-19
HRP950304B1 (en) 2004-12-31
US5567824A (en) 1996-10-22
KR970703336A (ko) 1997-07-03
RU2138496C1 (ru) 1999-09-27
UA52586C2 (uk) 2003-01-15
DE69531939T2 (de) 2004-07-29
HRP950304A2 (en) 1997-08-31
PT763032E (pt) 2004-02-27
FI964669A0 (fi) 1996-11-22
CN1152920A (zh) 1997-06-25
MX9605838A (es) 1997-12-31
HUT76469A (en) 1997-09-29
CN1322725A (zh) 2001-11-21
AU688505B2 (en) 1998-03-12
EP0763032B1 (en) 2003-10-15
HK1009045A1 (en) 1999-05-21
TW300221B (zh) 1997-03-11
DK0763032T3 (da) 2004-02-09
HU226460B1 (en) 2008-12-29
ATE252095T1 (de) 2003-11-15
DE69531939D1 (de) 2003-11-20
JP3947216B2 (ja) 2007-07-18
NZ285539A (en) 1998-06-26
HK1041262A1 (en) 2002-07-05
ES2207648T3 (es) 2004-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1077104C (zh) 钯催化的三唑基色胺闭环反应
CN1045293C (zh) 取代的吡唑类化合物及含其的药物组合物
CN87105516A (zh) 取代的苯基丁烯酰胺化合物及其制备方法
CA2152902C (fr) Ligands selectifs des recepteurs 5-ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments
CN1052979C (zh) 恩丹西酮的制备方法
US8884026B2 (en) Process for preparing rufinamide intermediate
US20040014983A1 (en) Method for preparing benzisoxazole methane sulfonyl chloride and its amidation to form zonisamide
CN1172934C (zh) 制备2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的方法
CN1058778A (zh) 吲哚衍生物
CN1066734C (zh) 新的中间体及其制备n,n'-桥连的双吲哚基马来酰亚胺的用途
EP2726515B1 (fr) Reactif organostannique alcoxyle supporte, preparation et utilisation pour la synthese de tetrazoles en phase heterogene
CA2190851C (en) Palladium catalyzed ring closure of triazolyl tryptamine
CN1047862A (zh) N-(3-(((芳基)氨基)磺酰基)-1h-1，2，4-三唑-5-基)胺的制备方法
EP1471058B1 (en) Process for producing 1,2,3-triazole compound
CN1122597A (zh) 合成蒽吡唑啉酮类抗癌药的中间体和方法
CN117377660A (zh) 用于苯并氧氮杂䓬恶唑烷酮化合物的制备的方法
JP2006169113A (ja) インドール類の合成方法および合成中間体
CN1013443B (zh) 制备咪唑衍生物的方法
CN1114835A (zh) 膦酸二酯衍生物
CN1015456B (zh) 3，5-二氨基-1，2，4-三唑衍生物的制备方法
WO2017209035A1 (ja) ビフェニルベンズイミダゾール誘導体の製造方法
JPH05170746A (ja) ２−チオアシクロピリミジンヌクレオシド誘導体の 製造法
JP2006188505A (ja) インドール類の製造方法および製造中間体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: MERCK & CO. INC.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: MERCK + CO., INC.

CP03 Change of name, title or address

Address after: New jersey, USA

Patentee after: MERCK & Co.,Inc.

Address before: New jersey, USA

Patentee before: MERCK & Co.,Inc.

C56 Change in the name or address of the patentee
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: New jersey, USA

Patentee after: MERCK SHARP & DOHME Corp.

Address before: New jersey, USA

Patentee before: MERCK & Co.,Inc.

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SCHERING CORP (US)

Free format text: FORMER OWNER: MSD CORP.

Effective date: 20121107

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: MSD CORP.

Free format text: FORMER NAME: SCHERING CORP (US)

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: New jersey, USA

Patentee after: MERCK SHARP & DOHME Corp.

Address before: New jersey, USA

Patentee before: SCHERING Corp.

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20121107

Address after: New jersey, USA

Patentee after: SCHERING Corp.

Address before: New jersey, USA

Patentee before: MERCK SHARP & DOHME Corp.

C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term

Expiration termination date: 20150519

Granted publication date: 20020102