CN1085555A - 制备含1,2,4-三唑-1-基取代基的吲哚衍生物的方法 - Google Patents
制备含1,2,4-三唑-1-基取代基的吲哚衍生物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1085555A CN1085555A CN93109087A CN93109087A CN1085555A CN 1085555 A CN1085555 A CN 1085555A CN 93109087 A CN93109087 A CN 93109087A CN 93109087 A CN93109087 A CN 93109087A CN 1085555 A CN1085555 A CN 1085555A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- definition
- aforementioned
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- -1 substituent indole derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 7
- JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazol-4-amine Chemical class NC1=CNN=N1 JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical group [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical group C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- MPSUGQWRVNRJEE-UHFFFAOYSA-O 1h-triazol-1-ium-1-amine Chemical class NN1C=C[NH+]=N1 MPSUGQWRVNRJEE-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 2
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-4-amine Chemical compound NN1C=NN=C1 FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- ZGLQVRIVLWGDNA-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1N=CN=C1 ZGLQVRIVLWGDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical group [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 3
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 3
- NVRYCUYVBBCXHT-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1N=CN=C1 NVRYCUYVBBCXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000003311 flocculating effect Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- REZQBEBOWJAQKS-UHFFFAOYSA-N triacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO REZQBEBOWJAQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195212 Fischerindole Natural products 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical class C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials Using Thermal Means (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
制备色胺衍生物和分子内具有1,2,4-三唑-1-
基部分的相关化合物的方法,包括使4-氨基-1,2,
4-三唑与含有易置换基团的硝基苯衍生物反应;用
亚硝酸处理,使由此得到的氨基三唑鎓盐脱氨基化,
然后进行中和;用转移氢化的方法还原由此得到的三
唑基硝基苯衍生物;先用亚硝酸、再用碱金属亚硫酸
盐处理由此得到的三唑基苯胺衍生物,然后进行酸
化;之后使由此得到的三唑基肼衍生物就地与合适的
羰基化合物反应以得到所需三唑基吲哚衍生物。
Description
本发明涉及一类治疗活性化合物的制备。更具体地说,本发明涉及一种制备色胺衍生物和分子内也含有1,2,4-三唑-1-基部分的相关化合物改良方法。
EP-A-0497512(公开日:1992年8月5日)特别公开了一组1,2,4-三唑-1-基衍生物,其上连接了带有色胺或类似部分的取代基。这类化合物被说成是所谓“5-HT-状的“受体的选择性拮抗药,因此特别用于治疗偏头痛和有关的病症,例如集束性头痛、慢性阵发性偏头痛、与血管疾病有关的头痛、紧张性头痛和小儿偏头痛。
本发明人现已发现一种制备上述化合物类的有效而廉价的方法。
因此,本发明提供了一种制备式Ⅰ化合物的方法:
其中E代表一个键或直链或支链C1-4亚烷基;且R代表-CH2·CHR1·NR2R3或下式基团
其中虚线代表任选的化学键;且R1,R2,R3和R4独立地代表氢或C1-6烷基;所述方法包括以下步骤:
(ⅰ)使式Ⅱ的4-氨基-1,2,4-三唑与式Ⅲ化合物反应
其中E定义如上,且D1代表易置换基团;以得到式Ⅳ化合物:
其中E和D1定义如上;
(ⅱ)用亚硝酸处理的方法使由此得到的式Ⅳ氨基三唑鎓盐脱氨基化,然后进行中和,以得到式Ⅴ化合物:
其中E定义如上;
(ⅲ)在有氢供体的条件下用氢化催化剂进行氢转移,使由得到的式Ⅴ硝基化合物还原,以得到式Ⅵ化合物:
其中E定义如上;以及
(ⅳ)先用亚硝酸、再用碱金属亚硫酸盐处理式Ⅵ的苯胺衍生物,然后进行酸化,以得到式Ⅶ肼衍生物:
其中E定义如上;然后,使该化合物就地与式Ⅷ化合物或其羰基保护形式反应:
其中Ra相当于以上定义的R基或代表其被保护的衍生物,或Ra代表式-CH2·CHR1D2基团,其中R1定义如上且D2代表易置换基;然后若需要除去任何的保护基。
R1、R2、R3和R4的优选基团有氢和甲基。因此,R的代表例有氨乙基、N-甲基氨乙基、N,N-二甲基氨乙基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、3-哌咯烷基和1-甲基-3-吡咯烷基。R优选代表N,N-二甲基氨乙基。
举例来说,亚烷基链E可以是亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、正丙基或2-甲基亚丙基。另外,E基也可以代表一单键,以便在1,2,4-三唑-1-基部分的1-位上的氮原子直接键接到式Ⅰ所示吲哚环的5-位,或直接键接到其前体的相应位置上。E优选代表亚甲基键。
式Ⅲ化合物中的易置换的基团D1以卤原子为宜,最好是溴;只是当D1部分直接键接到该芳环上,即当E代表一单键时,D1优选为氟。
式Ⅷ化合物的合适的羰基保护形式包括二甲醇缩醛衍生物。
式Ⅷ化合物中的易置换基团D2以卤原子为宜,最好是氯。当式Ⅷ化合物中的Ra部分是式-CH2·CHR1D2基团时,取代基D2在主反应条件下就地被置换,得到其中R代表式-CH2·CHR1·NH2基团的式Ⅰ终产物。需要的话,随后可将端氨基用本技术领域已知技术进一步处理,以得到其中R代表式-CH2·CHR1·NR2R3(式中R2和R3的一个或两个不为氢的所需基团的式Ⅰ化合物。
当式Ⅷ中Ra代表被保护的R基衍生物时,所用的保护基最好是为所需目的本技术领域已知的任何保护基。在以下文献中介绍了合适的保护基的例子连同随后脱除这些保护基的方法(Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.Mcomie,Plenum Press,1973;以及T.W.Greene & P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synth-esis,John Wiley & Sons,1991)。氮原子的典型保护基是叔丁氧羰基(BOC),后者可以在以后方便的时候用三氟乙酸处理的方法而脱除。
上述方法的步骤(ⅰ)和(ⅱ)包括在1-位烷基化4-氨基1,2,4-三唑,然后用亚硝酸处理对所得氨基三唑鎓盐脱氨基化,然后进行中和。用在J.Org.Chem.(1989,54,731)中介绍的类似反应条件可方便地进行总转变。所以,通过在合适的溶剂,优选极性溶剂如乙腈或低级链烷醇如异丙醇中连同反应物加热回流1-10小时。任选约7.5小时可合适地进行步骤(ⅰ)。步骤(ⅱ)中使用的亚硝酸可以就地生成比较有利,方法是使亚硝酸钠与无机酸如浓盐酸混合,理想地使温度维持在-5℃-5℃之间的某一温度并避免亚硝酸过量太大。在低于5℃的合适的搅拌时间内(一般约15分钟),让反应混合物升到室温并随后中和,理想地是采用氨水溶液。
在本发明方法的步骤(ⅰ)之后,可以如此分离式Ⅳ的氨基三唑鎓盐,在这种情况下可单独进行步骤(ⅰ)和(ⅱ);或者对由步骤(ⅰ)得到的反应混合物就地进行步骤(ⅱ)的工序而不用分离氨基三唑鎓盐Ⅳ。换句话说,以“一釜”法合并步骤(ⅰ)和(ⅱ)比较有利。
在以下实施例1介绍的工序中,步骤(ⅰ)和(ⅱ)是分别进行的;而实施例2介绍了制备式Ⅴ硝基化合物的“一釜”法。
已发现,氨基三唑鎓盐Ⅳ可以从步骤(ⅰ)以95-96%左右的典型的产率得到。已发现,步骤(ⅱ)能提供典型产率为92-97%左右的硝基化合物Ⅴ。因此,总体上看,考虑到步骤(ⅰ)和(ⅱ)以及所附实施例中介绍的等同反应条件,可以预计硝基化合物Ⅴ的综合产率为83-93%左右。
在前述方法中(例如参见EP-A-0497512的例5,步骤1),使用相当于上述式Ⅲ化合物的试剂烷基化1,2,4-三唑的钠盐,直接制备上述式Ⅴ的硝基化合物。但是,这种反应的产率被报道为中等程度52%。这可根据以下情况估计到,即当试图采用工业规模应用这种方法时,观察到产物沾污了大量的式Ⅸ的芪衍生物:
通过在无水碳酸钾存在下使用1,2,4-三唑游离碱进一步试图克服该问题,而且事实上普通改进了该工序。但是,这对方法的效率没有什么影响,所需硝基化合物Ⅴ仅以约45%的产率得到。因此,从以上讨论可以看到:本发明方法的步骤(ⅰ)和(ⅱ)中介绍的工序在效率方面极其有利,因为它导致有效倍增了预期产物的产率。
从其它观点看,在制备式Ⅴ化合物中用4-氨基-1,2,4-三唑Ⅱ作为原料也有优点。首先,它是一种廉价试剂,因此从经济方面看对总体方法有益。另外,试剂Ⅱ中的氨基官能团控制着反应历程,以便专门通过1-位上的氮原子发生进攻。已注意到,由使用1,2,4-三唑的钠盐的反应得到的产物沾染了大量的不需要的1,2,4-三唑-4-基区域异构体,因而严重影响了由此得到的产品的纯度。与前述方法比较;由本发明方的步骤(ⅰ)和(ⅱ)以有效倍增的产率得到更纯的产品这一事实还意味着所用溶剂的回收率和再循环能力远高于直接进行的。
上述制备式Ⅴ硝基化合物的步骤(ⅰ)和(ⅱ)以其本身的性质是一种新方法,并代表本发明的另一特点。
本发明方法的步骤(ⅲ)包括利用转移氢化的方法将硝基化合物还原成苯胺衍生物Ⅵ。该方法使用在氢供体如甲酸铵、次磷酸钠、甲酸三乙铵或甲酸钾、优选甲酸铵存在下的氢化催化剂如披钯炭、理想地是10%披钯炭。在甲酸铵用作氢供体的情况下,该反应宜在一种溶剂中进行,例如甲醇或乙醇,或含水甲醇或乙醇。在甲醇或含水甲醇用作溶剂的条件下,反应宜于在35-45℃左右的温度下进行。在乙醇或含水乙醇用作溶剂的条件下,反应宜在60-70℃左右的温度下进行。完全反应所用的时间特别根据反应混合物的温度和反应混合物中的氢化催化剂的用量的不同而变化。若用10%披钯炭催化剂,则以式Ⅴ的硝基化合物的重量计,该催化剂的典型含量约为1%-4%,理想地是2%-3.5%,在这种情况下,如果采用以上所示的溶剂和反应温度的组合条件,则反应时间一般要求约2小时。合适的话,可定期往反应混合物中另外加入等份的该氢化催化剂,以确保反应进行得完全。在这些条件下,预计可得到基本上定量的产率的苯胺衍生物Ⅵ。
以前述工序(例如见EP-A-0497512的例5,步骤2),利用常规的催化氢化反应将上述式Ⅴ的硝基化合物还原成式Ⅵ的苯胺衍生物。虽然报道过获得定量产率的所需产物,但这种工序有实施上的问题,即:它必须在高压釜中进行,这类味着不容易以工业规模扩大应用。同时,转移氢化法不要求专项实验室设备,容易适用于在任何非限定尺寸的标准实验室容器中进行,因此,从生产的角度看,远比常规的催化氢化法更为通用。
本发明方法的步骤(ⅲ)中介绍的工序还具有能分离游离碱形式的胺Ⅵ的优点。这是一种稳定的化合物。相比之下,前述工序得到的是盐酸盐。这不仅会使产物因实际得到一和二盐酸盐等等的盐混合物而易变,而且已观察到这些盐酸盐是光敏性的;其实际效果是观察到所得产物随时间延长而颜色变暗,这完全是一种令人生厌的现象。
在本发明的方法的步骤(ⅳ)中,通过用亚硝酸处理,然后用碱金属亚硫酸盐处理,先使苯胺衍生物Ⅵ转化成式Ⅶ的肼衍生物,然后再进行酸化。不用分离肼衍生物Ⅶ,便将该化合物就地与醛Ⅷ或其羰基保护形式(典型是二甲醇缩醛衍生物)反应,以得到所需的式Ⅰ三唑基取代了的吲哚。
如以上步骤(ⅱ)所述,步骤(ⅳ)中使用的亚硝酸原地产生比较有利,即:使亚硝酸纳与无机酸如浓盐酸反应,最好将温度维持在0-5℃之间的某一温度和避免亚硝酸过量太大。
然后,原地将由此得到的重氮盐还原成肼衍生物Ⅶ,方法是用碱金属亚硫酸盐处理,最好对反应混合物逐渐加热,然后再进行酸化,理想地是用硫酸。所用的碱金属亚硫酸盐最好是亚硫酸钠或亚硫酸钾,以亚硫酸钠为最佳。
在前述方法中。(例如参见EP-A-0497512的例5,步骤3),将亚硝酸处理上述式Ⅵ的苯胺衍生物得到的重氮盐通过在浓盐酸中与Sncl2二水合物反应还原成肼Ⅶ。但是,众所周知,锡盐有毒,造成显著的处理问题,因此从环境的角度看,用亚硫酸钠替代Sncl2十分有益,尤其是当该方法适用于大规模生产时更是如此。此外,锡盐很顽固,常常观察到微量锡盐坚持到合成顺序的最后阶段,除非采用严格的色谱法;显然用亚硫酸钠替代Sncl2还解决了这一问题。
化合物Ⅶ和Ⅷ之间的反应是公知的Fischer吲哚合成的一个例子。该反应是利用起始非环化的式Ⅹ中间体进行的:
其中E和Ra定义如上。但是,通过谨慎选择反应条件,一般在足够高的温度下进行反应,可避免分离中间体Ⅹ。在高温(一般约90℃)及有4%硫酸的条件下搅拌反应物来进行反应比较有利。
与一步进行本发明方法的步骤(ⅳ)而不必分离任何中间体有关的显著优点牵涉到分离式Ⅶ的肼衍生物的难点。一般来说,肼Ⅶ是极其水溶性的,因此在达到其实际产率之前要求彻底萃取。这可部分地说明上述式Ⅶ肼衍生物所列举的中等产率(56%),它是在接照前述方法(参见EP-A-0497512的例5,步骤3)分离和纯化该化合物时获得的。
至于胺Ⅵ的优点,已发现肼衍生物Ⅶ的盐酸盐是光敏性的,而且以一-和二-盐酸盐等等的盐的不定混合物存在,从而突出了避免分离肼衍生物Ⅶ的合理性。
按照前述方法(参见EP-A-0497512的例5和17),通过多步工序从上述式Ⅵ胺得至相当于上述式Ⅰ的化合物,这种由胺Ⅵ的总产率计算为10-20%左右。而利用本发明方法的步骤(ⅳ)中介绍的方法,氨基衍生物Ⅵ就地直接转化为所需的式Ⅰ产物,一般发现由胺Ⅵ的总产率为40-45%左右。这再次证明了相对于前述方法,本发明方法的优异性。此外,由于从胺Ⅵ到最终产物Ⅰ的所有反应步骤都是在同一反应器中进行的,因此已发现可以采用比以前更大的每批投料容量。
以下非限制性实施例旨在说明本发明。
实施例1
步骤(ⅰ)溴化4-氨基-1-(4-硝基苄基)-4H-1,2,4-三唑鎓(Ⅳ;E=CH2,D1=Br)
搅拌下,对4-氨基-1,2,4-三唑(250g,2.976mol)和4-硝基苄基溴(ex Janssen,99%,617.5g,2.83mol)的异丙醇(5.66l)混合物进行回流。混合物变成溶液,然后在回流下所需三唑鎓盐差不多立即结晶出。搅拌混合物,回流加热7.5小时,并让它冷却到室温过夜。翌日,将混合物冷却到0-5℃,保温1小时并滤出产物,用少量异丙醇洗涤,然后于50℃真空干燥,得到标题三唑鎓盐(808g)白色固体,产率95%,m.p.199℃(分解)。
步骤(ⅱ)1-(4-硝基苄基)-1,2,4-三唑(V;E=CH2)
于0-5℃将亚硝酸钠(206g,2.98mol)水溶液用70分钟的时间液面下加到前述的三唑鎓盐(808g,2.69mol)于水(5.6l)和浓盐酸(505ml)中的悬浮液中。将浅黄色料浆于低于5℃下搅拌15分钟,然后让它升到25℃,历时1小时。通过加入氨水溶液(380ml,18N)将无色溶液调节到pH9,并将温度维持在低于30℃。混合物冷却到0-5℃并搅拌1小时。过滤收集固体,用含有含水氢氧化铵(20ml,18N)的水(400ml)洗涤并于50℃减压干燥,得到535g(97%产率)标题硝基化合物,m.p.102-103℃。
步骤(ⅲ):1-(4-氨基苄基)-1,2,4-三唑(Ⅵ);E=CH2)。
在氮气气氛下,将前述的硝基化合物(803g,3.9mol),甲酸铵(1.16kg,18.4mol)和10% Pd/C(28g)的甲醇(8l)混合物搅拌并升温到30℃。中止加热,冷却,通过将温度于35-45℃保持2小时控制放热反应。反应混合物冷却到20℃,通过Hyflo助滤剂滤除催化剂。滤垫用甲醇(2l)洗涤。浓缩滤液,残余物用乙酸乙酯(12l)和水(1.57l)稀释。下面的水层用氢氧化铵水溶液(10ml,18N)处理到pH9。分出水层并用乙酸乙酯(2×6l和3l)萃取。合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(1.57l)洗涤,干燥和减压蒸发,得到679g(99%产率)标题胺,m.p.127-128℃。
步骤(ⅳ):N,N-二甲基-2-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺(I;E=CH2,R=-CH2·CH2·NMe2)。
维持温度低于5℃,将亚硝酸钠(16.7g),0.24mol)的水(22.7ml)溶液于液面下加到前述胺(40g,0.23mol)的盐酸(65.3ml)和水(162ml)的溶液中。于0-5℃搅拌溶液1小时。将溶液加到亚硫酸钠(72.4g,0.57mol)的水(227ml)悬浮液中,并于氮气气氛下冷却到5-10℃。将红色溶液于5-10℃搅拌10分钟,让它在20分钟升温到20℃,然后加热到70℃,历时45分钟。于70℃搅拌溶液2.5小时,并冷却到65℃。15分钟的时间往溶液加入浓硫酸(56.8ml),并将温度维持在70-80℃。在氮气气氛下,将溶液于70℃搅拌2小时,然后让它冷却到20℃过夜。将所得肼(Ⅶ;E=CH2)溶液升温到25℃,加入4-(N,N-二甲氨基)-1,1-二甲氧基丁烷(44.3g,0.28mol)历时15分,并将温度维持在35℃以下。于30-35℃搅拌溶液30分钟,用30分钟将混合物加热到90℃,并于90-93℃维持15分钟。将混合物冷却到15℃,加入Hyflo助滤剂(68g),然后加入含水氢氧化铵(200ml,18N)以将pH调节到11-12。过滤混合物,用乙酸乙酯(5×300ml)萃取滤液和Hyflo。干燥(Na2SO4)萃取液并减压蒸发。用硅胶(550g)层析残余物,用乙酸乙酯∶甲醇(80∶20)变化到乙酸乙酯∶甲醇(50∶50)的梯度洗脱。减压蒸发含产物的诸级分,得到27.8g(45%产率)游离碱形式的标题化合物。
实施例2
步骤(ⅰ):“一釜”制备1-(4-硝基苄基)-1,2,4-三唑(V;E=CH2)
将4-硝基苄基溴(64.22g)、4-氨基-1,2,4-三唑(26g)和异丙醇(586ml)一起回流搅拌7.5小时。在Buchi旋转蒸发器上真空内采用恒沸蒸馏法用水替代异丙醇溶液。最终水料浆的体积为750ml。将675ml该料浆冷却至-2℃,几分钟内加入盐酸(50.8ml,12M)。然后滴加亚硝酸钠(21.7g)水(86ml)溶液,且在液面下滴加,历时40分钟。在滴加过程中,将批料的温度保持在-2-1℃,然后让它升到18℃,历时30分钟。然后,将温度提高到28℃,保温1小时,且溶液用活性炭(4.5g,Fisons)处理15分钟。除去活性炭,并将滤液(750ml)分成两等份。将一半溶液用氨水溶液(22ml)调成碱性,收集沉淀的碱,并用水(2×30ml)洗涤和干燥(于35℃真空中16小时),得到83.3%产率(22.73g)的1-(4-硝基苄基)-1,2,4-三唑。
步骤(ⅱ)1-(4-氨基苄基),-1,2,4-三唑(Ⅳ;E=CH2)
将不锈钢容器用氮气惰性化并借助于其出口连接到一个流动的洗涤装置上。该洗涤装置装有很稀的盐酸。容器内加入96%乙醇(40kg),然后加入1-(4-硝基苄基)-1,2,4-三唑(9.62kg)。容器用氮气重新惰性化并通过加料漏斗往搅拌着的批料中加入10% Pd/C催化剂(Enge-lhardt型4505,192g)水料浆。容器、漏斗和管路用水冲洗。所用的总水量为16升。将批料充分搅拌并加热到60℃。甲酸铵(13.95kg)的水(30升)溶液量入反应器中,历时1小时。批料温度设定于65℃。加料结束后于70-75℃再加热1小时。TLC显示完全反应且单一斑点形成。将批料冷却到60℃,并通过复盖有hyflo(1.5kg)的压滤器通入另一容器。反应器、滤器和管路用水(10升)洗涤。然后以同样方式还原另一批料的1-(4-硝基苄基)-1,2,4-三唑(9.585kg)。过滤该批料并与10升容器、滤器和管路的水洗液一起加入到前面滤到的批料中。在大气压下,蒸馏合并的滤过的批料(215升)直至除去70升馏出液为止(在此点蒸汽温度为83℃)。加入水(30升),并继续蒸馏,直至蒸汽温度达到95℃(106升总馏出液)。然后,降低蒸馏器内的压力以允许在≤70℃的沸点下蒸馏。移去另外70升馏出液,以使剩余体积为69升。在此点批料结晶并将料浆冷却到≤20℃,历时1小时。轻微搅拌批料并陈化过夜。将批料冷却到0℃,陈化1小时,然后过滤。于0-5℃,用水(10升)洗涤固体。于50℃真空干燥批料过夜,同时氮气保护,得到1-(4-氨基苄基)-1,2,4-三唑,产率为96%。
Claims (10)
1、一种制备式Ⅰ化合物的方法:
其中E代表一个键或直链或支链C1-4亚烷基;且R代表-CH2·CHR1·NR2R3或下式基团
其中虚线代表任选的化学键;且R1,R2,R3和R4独立地代表氢或C1-6烷基;所述方法包括以下步骤:
(i)使式Ⅱ的4-氨基-1,2,4-三唑与式Ⅲ化合物反应
其中E定义如上,且D1代表易置换基团;以得到式Ⅳ化合物:
其中E和D1定义如上;
(ii)用亚硝酸处理使由此得到的式Ⅳ氨基三唑鎓盐脱氨基化,然后进行中和以得到式Ⅴ化合物:
其中E定义如上;
(iii)在有氢供体的条件下用氢化催化剂进行转移氢化,使由此得到的式Ⅴ硝基化合物还原,以得到式Ⅵ化合物:
其中E定义如上;以及
(iv)先用亚硝酸、再用碱金属亚硫酸盐处理式Ⅵ的苯胺衍生物,然后进行酸化,以得到式Ⅶ肼衍生物:
其中E定义如上;然后,使该化合物就地与式Ⅷ化合物或其羰基保护形式反应:
其中Ra相当于以上定义的R基或代表其被保护的衍生物,或Ra代表式-CH2·CHR1D2基团,其中R1定义如上且D2代表易置换基团;然后若需要除去任何存在的保护基。
2、按照权利要求1的方法,其中R的代表例有氨乙基、N-甲基氨乙基、N,N-二甲基氨乙基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、3-吡咯烷基和1-甲基-3-吡咯烷基。
3、按照权利要求2的方法,其中R代表N,N-二甲基氨乙基。
4、按照前述权利要求任一项的方法,其中E代表亚甲基链。
5、按照前述权利要求任一项的方法,其中易置换基团D1代表卤素原子。
6、按照前述权利要求任一项的方法,其中在步骤(ⅲ)中,氢化催化剂是披钯炭。
7、按照前述权利要求任一项的方法,其中在步骤(ⅲ)中,氢供体是甲酸铵、次磷酸钠、甲酸三乙铵或甲酸钾。
8、一种制备如权利要求1中定义的式Ⅴ化合物的方法,该方法包括如权利要求1所述的方法的步骤(ⅰ)和(ⅱ)。
9、按照前述权利要求任一项的方法,其中独立地进行步骤(ⅰ)和(ⅱ)。
10、按照前述权利要求任一项的方法,其中对步骤(ⅰ)得到的反应混合物就地进行步骤(ⅱ)的工序而不必分离氨基三唑鎓盐Ⅳ。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9215526.6 | 1992-07-22 | ||
GB929215526A GB9215526D0 (en) | 1992-07-22 | 1992-07-22 | Chemical process |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN97102675A Division CN1053660C (zh) | 1992-07-22 | 1997-02-27 | 制备含1,2,4-三唑-1-基取代基的吲哚衍生物的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1085555A true CN1085555A (zh) | 1994-04-20 |
CN1037843C CN1037843C (zh) | 1998-03-25 |
Family
ID=10719083
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN93109087A Expired - Fee Related CN1037843C (zh) | 1992-07-22 | 1993-07-22 | 制备含1,2,4-三唑-1-基取代基的吲哚衍生物的方法 |
CN97102675A Expired - Fee Related CN1053660C (zh) | 1992-07-22 | 1997-02-27 | 制备含1,2,4-三唑-1-基取代基的吲哚衍生物的方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN97102675A Expired - Fee Related CN1053660C (zh) | 1992-07-22 | 1997-02-27 | 制备含1,2,4-三唑-1-基取代基的吲哚衍生物的方法 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5567819A (zh) |
EP (1) | EP0651748B1 (zh) |
JP (1) | JP3472300B2 (zh) |
KR (1) | KR100286846B1 (zh) |
CN (2) | CN1037843C (zh) |
AT (1) | ATE159017T1 (zh) |
AU (1) | AU672215B2 (zh) |
CA (1) | CA2140146C (zh) |
CZ (1) | CZ281986B6 (zh) |
DE (1) | DE69314492T2 (zh) |
DK (1) | DK0651748T3 (zh) |
ES (1) | ES2107675T3 (zh) |
FI (1) | FI110779B (zh) |
GB (1) | GB9215526D0 (zh) |
GR (1) | GR3024957T3 (zh) |
HU (1) | HUT71901A (zh) |
MX (1) | MX9304419A (zh) |
NZ (1) | NZ254199A (zh) |
RO (1) | RO113348B1 (zh) |
RU (1) | RU2126003C1 (zh) |
SK (1) | SK279468B6 (zh) |
UA (1) | UA43322C2 (zh) |
WO (1) | WO1994002476A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1077104C (zh) * | 1994-05-24 | 2002-01-02 | 麦克公司 | 钯催化的三唑基色胺闭环反应 |
CN110028458A (zh) * | 2019-05-09 | 2019-07-19 | 广东广康生化科技股份有限公司 | 一种制备叶菌唑的新方法 |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2138649A1 (en) * | 1992-07-24 | 1994-02-03 | Raymond Baker | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives |
WO1996000223A1 (en) * | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Processes for production of quinoline or quinazoline derivatives and intermediates therefor |
US5877329A (en) * | 1996-08-13 | 1999-03-02 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
US5808064A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-15 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
US5811551A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-22 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
WO2002079153A1 (en) * | 2001-03-28 | 2002-10-10 | Biocatalytics, Inc. | Method for producing tryptamine derivatives |
WO2004000835A1 (de) | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Basf Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von 1,2,4-triazolylmethyl-oxiranen |
ES2204303B2 (es) * | 2002-08-07 | 2004-12-16 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
CA2515181C (en) | 2003-02-06 | 2011-02-01 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Regiospecific process for the preparation of 4-[1-(4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl]benzonitrile |
US20090062550A1 (en) * | 2005-11-14 | 2009-03-05 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the Large Scale Production of Rizatriptan Benzoate |
WO2007083320A2 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Matrix Laboratories Ltd | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
CN104402871A (zh) * | 2014-12-01 | 2015-03-11 | 江苏耕耘化学有限公司 | 专一制备2-(1h-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物的方法 |
JP7126260B2 (ja) | 2016-01-27 | 2022-08-26 | インスター テクノロジーズ アクチオヴァ スプルチュノスト | 治療処置用の口腔粘膜ナノファイバ担体 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2945549A1 (de) * | 1979-11-10 | 1981-05-21 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Fluesiges, durch uv-strahlung haertbares ueberzugs- und bindemittel |
GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
CZ283018B6 (cs) * | 1991-02-01 | 1997-12-17 | Merck Sharp And Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
-
1992
- 1992-07-22 GB GB929215526A patent/GB9215526D0/en active Pending
-
1993
- 1993-07-15 DK DK93916086.7T patent/DK0651748T3/da active
- 1993-07-15 SK SK65-95A patent/SK279468B6/sk unknown
- 1993-07-15 AU AU45783/93A patent/AU672215B2/en not_active Expired
- 1993-07-15 CZ CZ9591A patent/CZ281986B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-15 CA CA002140146A patent/CA2140146C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-15 ES ES93916086T patent/ES2107675T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-15 DE DE69314492T patent/DE69314492T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-15 JP JP50394494A patent/JP3472300B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-15 KR KR1019950700219A patent/KR100286846B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-15 AT AT93916086T patent/ATE159017T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-15 WO PCT/GB1993/001493 patent/WO1994002476A1/en active IP Right Grant
- 1993-07-15 RU RU95104979A patent/RU2126003C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-07-15 HU HU9500183A patent/HUT71901A/hu unknown
- 1993-07-15 EP EP93916086A patent/EP0651748B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-15 UA UA95018041A patent/UA43322C2/uk unknown
- 1993-07-15 NZ NZ254199A patent/NZ254199A/en unknown
- 1993-07-15 RO RO95-00079A patent/RO113348B1/ro unknown
- 1993-07-21 MX MX9304419A patent/MX9304419A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 CN CN93109087A patent/CN1037843C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-17 FI FI950193A patent/FI110779B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-01-20 US US08/373,288 patent/US5567819A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-20 US US08/651,011 patent/US5717104A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-27 CN CN97102675A patent/CN1053660C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-09 GR GR970402464T patent/GR3024957T3/el unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1077104C (zh) * | 1994-05-24 | 2002-01-02 | 麦克公司 | 钯催化的三唑基色胺闭环反应 |
CN110028458A (zh) * | 2019-05-09 | 2019-07-19 | 广东广康生化科技股份有限公司 | 一种制备叶菌唑的新方法 |
CN110028458B (zh) * | 2019-05-09 | 2022-10-11 | 广东广康生化科技股份有限公司 | 一种制备叶菌唑的新方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1053660C (zh) | 制备含1,2,4-三唑-1-基取代基的吲哚衍生物的方法 | |
CN1157390C (zh) | 吲哚衍生物 | |
CN100430388C (zh) | 制备α-多晶型氢溴酸依来曲普坦的改良方法 | |
US5438149A (en) | Difluoromethylation of a phenyl triazolinone | |
EP2142553B1 (en) | Processes for making zilpaterol and salts thereof | |
CN1345300A (zh) | 杀虫剂中间体的制备方法 | |
WO2006137083A1 (en) | Improved process for the preparation of rizatriptan benzoate | |
WO2008075163A2 (en) | An improved process for the preparation of rizatriptan | |
CN1051175A (zh) | 1-[[1-[2-(三氟甲基)-4-嘧啶基]-4-哌啶基]甲基]-2-吡咯烷酮的大规模制备方法 | |
US4528381A (en) | Process for making triazoles | |
BE897878A (fr) | Coproduction d'aniline et de diphenylamine | |
US9006453B2 (en) | Process for preparation of zolmitriptan | |
CN1016342B (zh) | 二氢吲哚酮的制备方法 | |
Zhang et al. | Reductive monoalkylation of aromatic amines via amidine intermediates | |
CN1449393A (zh) | 用于制备维生素e的中间体 | |
CN117343051A (zh) | 一种三苯甲基奥美沙坦酯的合成方法 | |
KR100481356B1 (ko) | 2'-o-치환된 뉴클레오시드의 제조 방법 | |
Mayants et al. | Question of the mechanism of the formation of 5-hydrazino-tetrazole from 5-diazomethylazotetrazole in acidic media | |
EP0116205A1 (en) | 4(5)-Acetyl-2-methylimidazole process | |
WO2000035553A1 (fr) | Procede de separation d'un compose metallique du groupe iii ou iv | |
HU199422B (en) | Process for producing 8-hydroxyquinoline |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |