CN1085555A - 制备含1,2,4-三唑-1-基取代基的吲哚衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
制备色胺衍生物和分子内具有1,2,4-三唑-1-
基部分的相关化合物的方法,包括使4-氨基-1,2,
4-三唑与含有易置换基团的硝基苯衍生物反应;用
亚硝酸处理,使由此得到的氨基三唑鎓盐脱氨基化,
然后进行中和;用转移氢化的方法还原由此得到的三
唑基硝基苯衍生物;先用亚硝酸、再用碱金属亚硫酸
盐处理由此得到的三唑基苯胺衍生物,然后进行酸
化;之后使由此得到的三唑基肼衍生物就地与合适的
羰基化合物反应以得到所需三唑基吲哚衍生物。
Description
本发明涉及一类治疗活性化合物的制备。更具体地说,本发明涉及一种制备色胺衍生物和分子内也含有1,2,4-三唑-1-基部分的相关化合物改良方法。
EP-A-0497512(公开日:1992年8月5日)特别公开了一组1,2,4-三唑-1-基衍生物,其上连接了带有色胺或类似部分的取代基。这类化合物被说成是所谓“5-HT-状的“受体的选择性拮抗药,因此特别用于治疗偏头痛和有关的病症,例如集束性头痛、慢性阵发性偏头痛、与血管疾病有关的头痛、紧张性头痛和小儿偏头痛。
本发明人现已发现一种制备上述化合物类的有效而廉价的方法。
因此,本发明提供了一种制备式Ⅰ化合物的方法:
其中E代表一个键或直链或支链C1-4亚烷基;且R代表-CH2·CHR1·NR2R3或下式基团
其中虚线代表任选的化学键;且R1,R2,R3和R4独立地代表氢或C1-6烷基;所述方法包括以下步骤:
(ⅰ)使式Ⅱ的4-氨基-1,2,4-三唑与式Ⅲ化合物反应
其中E定义如上,且D1代表易置换基团;以得到式Ⅳ化合物:
其中E和D1定义如上;
(ⅱ)用亚硝酸处理的方法使由此得到的式Ⅳ氨基三唑鎓盐脱氨基化,然后进行中和,以得到式Ⅴ化合物:
其中E定义如上;
(ⅲ)在有氢供体的条件下用氢化催化剂进行氢转移,使由得到的式Ⅴ硝基化合物还原,以得到式Ⅵ化合物:
其中E定义如上;以及
(ⅳ)先用亚硝酸、再用碱金属亚硫酸盐处理式Ⅵ的苯胺衍生物,然后进行酸化,以得到式Ⅶ肼衍生物:
其中E定义如上;然后,使该化合物就地与式Ⅷ化合物或其羰基保护形式反应:
其中Ra相当于以上定义的R基或代表其被保护的衍生物,或Ra代表式-CH2·CHR1D2基团,其中R1定义如上且D2代表易置换基;然后若需要除去任何的保护基。
R1、R2、R3和R4的优选基团有氢和甲基。因此,R的代表例有氨乙基、N-甲基氨乙基、N,N-二甲基氨乙基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、3-哌咯烷基和1-甲基-3-吡咯烷基。R优选代表N,N-二甲基氨乙基。
举例来说,亚烷基链E可以是亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、正丙基或2-甲基亚丙基。另外,E基也可以代表一单键,以便在1,2,4-三唑-1-基部分的1-位上的氮原子直接键接到式Ⅰ所示吲哚环的5-位,或直接键接到其前体的相应位置上。E优选代表亚甲基键。
式Ⅲ化合物中的易置换的基团D1以卤原子为宜,最好是溴;只是当D1部分直接键接到该芳环上,即当E代表一单键时,D1优选为氟。
式Ⅷ化合物的合适的羰基保护形式包括二甲醇缩醛衍生物。
式Ⅷ化合物中的易置换基团D2以卤原子为宜,最好是氯。当式Ⅷ化合物中的Ra部分是式-CH2·CHR1D2基团时,取代基D2在主反应条件下就地被置换,得到其中R代表式-CH2·CHR1·NH2基团的式Ⅰ终产物。需要的话,随后可将端氨基用本技术领域已知技术进一步处理,以得到其中R代表式-CH2·CHR1·NR2R3(式中R2和R3的一个或两个不为氢的所需基团的式Ⅰ化合物。
当式Ⅷ中Ra代表被保护的R基衍生物时,所用的保护基最好是为所需目的本技术领域已知的任何保护基。在以下文献中介绍了合适的保护基的例子连同随后脱除这些保护基的方法(Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.Mcomie,Plenum Press,1973;以及T.W.Greene & P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synth-esis,John Wiley & Sons,1991)。氮原子的典型保护基是叔丁氧羰基(BOC),后者可以在以后方便的时候用三氟乙酸处理的方法而脱除。
上述方法的步骤(ⅰ)和(ⅱ)包括在1-位烷基化4-氨基1,2,4-三唑,然后用亚硝酸处理对所得氨基三唑鎓盐脱氨基化,然后进行中和。用在J.Org.Chem.(1989,54,731)中介绍的类似反应条件可方便地进行总转变。所以,通过在合适的溶剂,优选极性溶剂如乙腈或低级链烷醇如异丙醇中连同反应物加热回流1-10小时。任选约7.5小时可合适地进行步骤(ⅰ)。步骤(ⅱ)中使用的亚硝酸可以就地生成比较有利,方法是使亚硝酸钠与无机酸如浓盐酸混合,理想地使温度维持在-5℃-5℃之间的某一温度并避免亚硝酸过量太大。在低于5℃的合适的搅拌时间内(一般约15分钟),让反应混合物升到室温并随后中和,理想地是采用氨水溶液。
在本发明方法的步骤(ⅰ)之后,可以如此分离式Ⅳ的氨基三唑鎓盐,在这种情况下可单独进行步骤(ⅰ)和(ⅱ);或者对由步骤(ⅰ)得到的反应混合物就地进行步骤(ⅱ)的工序而不用分离氨基三唑鎓盐Ⅳ。换句话说,以“一釜”法合并步骤(ⅰ)和(ⅱ)比较有利。
在以下实施例1介绍的工序中,步骤(ⅰ)和(ⅱ)是分别进行的;而实施例2介绍了制备式Ⅴ硝基化合物的“一釜”法。
已发现,氨基三唑鎓盐Ⅳ可以从步骤(ⅰ)以95-96%左右的典型的产率得到。已发现,步骤(ⅱ)能提供典型产率为92-97%左右的硝基化合物Ⅴ。因此,总体上看,考虑到步骤(ⅰ)和(ⅱ)以及所附实施例中介绍的等同反应条件,可以预计硝基化合物Ⅴ的综合产率为83-93%左右。
在前述方法中(例如参见EP-A-0497512的例5,步骤1),使用相当于上述式Ⅲ化合物的试剂烷基化1,2,4-三唑的钠盐,直接制备上述式Ⅴ的硝基化合物。但是,这种反应的产率被报道为中等程度52%。这可根据以下情况估计到,即当试图采用工业规模应用这种方法时,观察到产物沾污了大量的式Ⅸ的芪衍生物:
通过在无水碳酸钾存在下使用1,2,4-三唑游离碱进一步试图克服该问题,而且事实上普通改进了该工序。但是,这对方法的效率没有什么影响,所需硝基化合物Ⅴ仅以约45%的产率得到。因此,从以上讨论可以看到:本发明方法的步骤(ⅰ)和(ⅱ)中介绍的工序在效率方面极其有利,因为它导致有效倍增了预期产物的产率。
从其它观点看,在制备式Ⅴ化合物中用4-氨基-1,2,4-三唑Ⅱ作为原料也有优点。首先,它是一种廉价试剂,因此从经济方面看对总体方法有益。另外,试剂Ⅱ中的氨基官能团控制着反应历程,以便专门通过1-位上的氮原子发生进攻。已注意到,由使用1,2,4-三唑的钠盐的反应得到的产物沾染了大量的不需要的1,2,4-三唑-4-基区域异构体,因而严重影响了由此得到的产品的纯度。与前述方法比较;由本发明方的步骤(ⅰ)和(ⅱ)以有效倍增的产率得到更纯的产品这一事实还意味着所用溶剂的回收率和再循环能力远高于直接进行的。
上述制备式Ⅴ硝基化合物的步骤(ⅰ)和(ⅱ)以其本身的性质是一种新方法,并代表本发明的另一特点。
本发明方法的步骤(ⅲ)包括利用转移氢化的方法将硝基化合物还原成苯胺衍生物Ⅵ。该方法使用在氢供体如甲酸铵、次磷酸钠、甲酸三乙铵或甲酸钾、优选甲酸铵存在下的氢化催化剂如披钯炭、理想地是10%披钯炭。在甲酸铵用作氢供体的情况下,该反应宜在一种溶剂中进行,例如甲醇或乙醇,或含水甲醇或乙醇。在甲醇或含水甲醇用作溶剂的条件下,反应宜于在35-45℃左右的温度下进行。在乙醇或含水乙醇用作溶剂的条件下,反应宜在60-70℃左右的温度下进行。完全反应所用的时间特别根据反应混合物的温度和反应混合物中的氢化催化剂的用量的不同而变化。若用10%披钯炭催化剂,则以式Ⅴ的硝基化合物的重量计,该催化剂的典型含量约为1%-4%,理想地是2%-3.5%,在这种情况下,如果采用以上所示的溶剂和反应温度的组合条件,则反应时间一般要求约2小时。合适的话,可定期往反应混合物中另外加入等份的该氢化催化剂,以确保反应进行得完全。在这些条件下,预计可得到基本上定量的产率的苯胺衍生物Ⅵ。
以前述工序(例如见EP-A-0497512的例5,步骤2),利用常规的催化氢化反应将上述式Ⅴ的硝基化合物还原成式Ⅵ的苯胺衍生物。虽然报道过获得定量产率的所需产物,但这种工序有实施上的问题,即:它必须在高压釜中进行,这类味着不容易以工业规模扩大应用。同时,转移氢化法不要求专项实验室设备,容易适用于在任何非限定尺寸的标准实验室容器中进行,因此,从生产的角度看,远比常规的催化氢化法更为通用。
本发明方法的步骤(ⅲ)中介绍的工序还具有能分离游离碱形式的胺Ⅵ的优点。这是一种稳定的化合物。相比之下,前述工序得到的是盐酸盐。这不仅会使产物因实际得到一和二盐酸盐等等的盐混合物而易变,而且已观察到这些盐酸盐是光敏性的;其实际效果是观察到所得产物随时间延长而颜色变暗,这完全是一种令人生厌的现象。
在本发明的方法的步骤(ⅳ)中,通过用亚硝酸处理,然后用碱金属亚硫酸盐处理,先使苯胺衍生物Ⅵ转化成式Ⅶ的肼衍生物,然后再进行酸化。不用分离肼衍生物Ⅶ,便将该化合物就地与醛Ⅷ或其羰基保护形式(典型是二甲醇缩醛衍生物)反应,以得到所需的式Ⅰ三唑基取代了的吲哚。
如以上步骤(ⅱ)所述,步骤(ⅳ)中使用的亚硝酸原地产生比较有利,即:使亚硝酸纳与无机酸如浓盐酸反应,最好将温度维持在0-5℃之间的某一温度和避免亚硝酸过量太大。
然后,原地将由此得到的重氮盐还原成肼衍生物Ⅶ,方法是用碱金属亚硫酸盐处理,最好对反应混合物逐渐加热,然后再进行酸化,理想地是用硫酸。所用的碱金属亚硫酸盐最好是亚硫酸钠或亚硫酸钾,以亚硫酸钠为最佳。
在前述方法中。(例如参见EP-A-0497512的例5,步骤3),将亚硝酸处理上述式Ⅵ的苯胺衍生物得到的重氮盐通过在浓盐酸中与Sncl2二水合物反应还原成肼Ⅶ。但是,众所周知,锡盐有毒,造成显著的处理问题,因此从环境的角度看,用亚硫酸钠替代Sncl2十分有益,尤其是当该方法适用于大规模生产时更是如此。此外,锡盐很顽固,常常观察到微量锡盐坚持到合成顺序的最后阶段,除非采用严格的色谱法;显然用亚硫酸钠替代Sncl2还解决了这一问题。
化合物Ⅶ和Ⅷ之间的反应是公知的Fischer吲哚合成的一个例子。该反应是利用起始非环化的式Ⅹ中间体进行的:
其中E和Ra定义如上。但是,通过谨慎选择反应条件,一般在足够高的温度下进行反应,可避免分离中间体Ⅹ。在高温(一般约90℃)及有4%硫酸的条件下搅拌反应物来进行反应比较有利。
与一步进行本发明方法的步骤(ⅳ)而不必分离任何中间体有关的显著优点牵涉到分离式Ⅶ的肼衍生物的难点。一般来说,肼Ⅶ是极其水溶性的,因此在达到其实际产率之前要求彻底萃取。这可部分地说明上述式Ⅶ肼衍生物所列举的中等产率(56%),它是在接照前述方法(参见EP-A-0497512的例5,步骤3)分离和纯化该化合物时获得的。
至于胺Ⅵ的优点,已发现肼衍生物Ⅶ的盐酸盐是光敏性的,而且以一-和二-盐酸盐等等的盐的不定混合物存在,从而突出了避免分离肼衍生物Ⅶ的合理性。
按照前述方法(参见EP-A-0497512的例5和17),通过多步工序从上述式Ⅵ胺得至相当于上述式Ⅰ的化合物,这种由胺Ⅵ的总产率计算为10-20%左右。而利用本发明方法的步骤(ⅳ)中介绍的方法,氨基衍生物Ⅵ就地直接转化为所需的式Ⅰ产物,一般发现由胺Ⅵ的总产率为40-45%左右。这再次证明了相对于前述方法,本发明方法的优异性。此外,由于从胺Ⅵ到最终产物Ⅰ的所有反应步骤都是在同一反应器中进行的,因此已发现可以采用比以前更大的每批投料容量。
以下非限制性实施例旨在说明本发明。
实施例1
步骤(ⅰ)溴化4-氨基-1-(4-硝基苄基)-4H-1,2,4-三唑鎓(Ⅳ;E=CH2,D1=Br)
搅拌下,对4-氨基-1,2,4-三唑(250g,2.976mol)和4-硝基苄基溴(ex Janssen,99%,617.5g,2.83mol)的异丙醇(5.66l)混合物进行回流。混合物变成溶液,然后在回流下所需三唑鎓盐差不多立即结晶出。搅拌混合物,回流加热7.5小时,并让它冷却到室温过夜。翌日,将混合物冷却到0-5℃,保温1小时并滤出产物,用少量异丙醇洗涤,然后于50℃真空干燥,得到标题三唑鎓盐(808g)白色固体,产率95%,m.p.199℃(分解)。
步骤(ⅱ)1-(4-硝基苄基)-1,2,4-三唑(V;E=CH2)
于0-5℃将亚硝酸钠(206g,2.98mol)水溶液用70分钟的时间液面下加到前述的三唑鎓盐(808g,2.69mol)于水(5.6l)和浓盐酸(505ml)中的悬浮液中。将浅黄色料浆于低于5℃下搅拌15分钟,然后让它升到25℃,历时1小时。通过加入氨水溶液(380ml,18N)将无色溶液调节到pH9,并将温度维持在低于30℃。混合物冷却到0-5℃并搅拌1小时。过滤收集固体,用含有含水氢氧化铵(20ml,18N)的水(400ml)洗涤并于50℃减压干燥,得到535g(97%产率)标题硝基化合物,m.p.102-103℃。
步骤(ⅲ):1-(4-氨基苄基)-1,2,4-三唑(Ⅵ);E=CH2)。
在氮气气氛下,将前述的硝基化合物(803g,3.9mol),甲酸铵(1.16kg,18.4mol)和10% Pd/C(28g)的甲醇(8l)混合物搅拌并升温到30℃。中止加热,冷却,通过将温度于35-45℃保持2小时控制放热反应。反应混合物冷却到20℃,通过Hyflo助滤剂滤除催化剂。滤垫用甲醇(2l)洗涤。浓缩滤液,残余物用乙酸乙酯(12l)和水(1.57l)稀释。下面的水层用氢氧化铵水溶液(10ml,18N)处理到pH9。分出水层并用乙酸乙酯(2×6l和3l)萃取。合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(1.57l)洗涤,干燥和减压蒸发,得到679g(99%产率)标题胺,m.p.127-128℃。
步骤(ⅳ):N,N-二甲基-2-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺(I;E=CH2,R=-CH2·CH2·NMe2)。
维持温度低于5℃,将亚硝酸钠(16.7g),0.24mol)的水(22.7ml)溶液于液面下加到前述胺(40g,0.23mol)的盐酸(65.3ml)和水(162ml)的溶液中。于0-5℃搅拌溶液1小时。将溶液加到亚硫酸钠(72.4g,0.57mol)的水(227ml)悬浮液中,并于氮气气氛下冷却到5-10℃。将红色溶液于5-10℃搅拌10分钟,让它在20分钟升温到20℃,然后加热到70℃,历时45分钟。于70℃搅拌溶液2.5小时,并冷却到65℃。15分钟的时间往溶液加入浓硫酸(56.8ml),并将温度维持在70-80℃。在氮气气氛下,将溶液于70℃搅拌2小时,然后让它冷却到20℃过夜。将所得肼(Ⅶ;E=CH2)溶液升温到25℃,加入4-(N,N-二甲氨基)-1,1-二甲氧基丁烷(44.3g,0.28mol)历时15分,并将温度维持在35℃以下。于30-35℃搅拌溶液30分钟,用30分钟将混合物加热到90℃,并于90-93℃维持15分钟。将混合物冷却到15℃,加入Hyflo助滤剂(68g),然后加入含水氢氧化铵(200ml,18N)以将pH调节到11-12。过滤混合物,用乙酸乙酯(5×300ml)萃取滤液和Hyflo。干燥(Na2SO4)萃取液并减压蒸发。用硅胶(550g)层析残余物,用乙酸乙酯∶甲醇(80∶20)变化到乙酸乙酯∶甲醇(50∶50)的梯度洗脱。减压蒸发含产物的诸级分,得到27.8g(45%产率)游离碱形式的标题化合物。
实施例2
步骤(ⅰ):“一釜”制备1-(4-硝基苄基)-1,2,4-三唑(V;E=CH2)
将4-硝基苄基溴(64.22g)、4-氨基-1,2,4-三唑(26g)和异丙醇(586ml)一起回流搅拌7.5小时。在Buchi旋转蒸发器上真空内采用恒沸蒸馏法用水替代异丙醇溶液。最终水料浆的体积为750ml。将675ml该料浆冷却至-2℃,几分钟内加入盐酸(50.8ml,12M)。然后滴加亚硝酸钠(21.7g)水(86ml)溶液,且在液面下滴加,历时40分钟。在滴加过程中,将批料的温度保持在-2-1℃,然后让它升到18℃,历时30分钟。然后,将温度提高到28℃,保温1小时,且溶液用活性炭(4.5g,Fisons)处理15分钟。除去活性炭,并将滤液(750ml)分成两等份。将一半溶液用氨水溶液(22ml)调成碱性,收集沉淀的碱,并用水(2×30ml)洗涤和干燥(于35℃真空中16小时),得到83.3%产率(22.73g)的1-(4-硝基苄基)-1,2,4-三唑。
步骤(ⅱ)1-(4-氨基苄基),-1,2,4-三唑(Ⅳ;E=CH2)
将不锈钢容器用氮气惰性化并借助于其出口连接到一个流动的洗涤装置上。该洗涤装置装有很稀的盐酸。容器内加入96%乙醇(40kg),然后加入1-(4-硝基苄基)-1,2,4-三唑(9.62kg)。容器用氮气重新惰性化并通过加料漏斗往搅拌着的批料中加入10% Pd/C催化剂(Enge-lhardt型4505,192g)水料浆。容器、漏斗和管路用水冲洗。所用的总水量为16升。将批料充分搅拌并加热到60℃。甲酸铵(13.95kg)的水(30升)溶液量入反应器中,历时1小时。批料温度设定于65℃。加料结束后于70-75℃再加热1小时。TLC显示完全反应且单一斑点形成。将批料冷却到60℃,并通过复盖有hyflo(1.5kg)的压滤器通入另一容器。反应器、滤器和管路用水(10升)洗涤。然后以同样方式还原另一批料的1-(4-硝基苄基)-1,2,4-三唑(9.585kg)。过滤该批料并与10升容器、滤器和管路的水洗液一起加入到前面滤到的批料中。在大气压下,蒸馏合并的滤过的批料(215升)直至除去70升馏出液为止(在此点蒸汽温度为83℃)。加入水(30升),并继续蒸馏,直至蒸汽温度达到95℃(106升总馏出液)。然后,降低蒸馏器内的压力以允许在≤70℃的沸点下蒸馏。移去另外70升馏出液,以使剩余体积为69升。在此点批料结晶并将料浆冷却到≤20℃,历时1小时。轻微搅拌批料并陈化过夜。将批料冷却到0℃,陈化1小时,然后过滤。于0-5℃,用水(10升)洗涤固体。于50℃真空干燥批料过夜,同时氮气保护,得到1-(4-氨基苄基)-1,2,4-三唑,产率为96%。
Claims (10)
1、一种制备式Ⅰ化合物的方法:
其中E代表一个键或直链或支链C1-4亚烷基;且R代表-CH2·CHR1·NR2R3或下式基团
其中虚线代表任选的化学键;且R1,R2,R3和R4独立地代表氢或C1-6烷基;所述方法包括以下步骤:
(i)使式Ⅱ的4-氨基-1,2,4-三唑与式Ⅲ化合物反应
其中E定义如上,且D1代表易置换基团;以得到式Ⅳ化合物:
其中E和D1定义如上;
(ii)用亚硝酸处理使由此得到的式Ⅳ氨基三唑鎓盐脱氨基化,然后进行中和以得到式Ⅴ化合物:
其中E定义如上;
(iii)在有氢供体的条件下用氢化催化剂进行转移氢化,使由此得到的式Ⅴ硝基化合物还原,以得到式Ⅵ化合物:
其中E定义如上;以及
(iv)先用亚硝酸、再用碱金属亚硫酸盐处理式Ⅵ的苯胺衍生物,然后进行酸化,以得到式Ⅶ肼衍生物:
其中E定义如上;然后,使该化合物就地与式Ⅷ化合物或其羰基保护形式反应:
其中Ra相当于以上定义的R基或代表其被保护的衍生物,或Ra代表式-CH2·CHR1D2基团,其中R1定义如上且D2代表易置换基团;然后若需要除去任何存在的保护基。
2、按照权利要求1的方法,其中R的代表例有氨乙基、N-甲基氨乙基、N,N-二甲基氨乙基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、3-吡咯烷基和1-甲基-3-吡咯烷基。
3、按照权利要求2的方法,其中R代表N,N-二甲基氨乙基。
4、按照前述权利要求任一项的方法,其中E代表亚甲基链。
5、按照前述权利要求任一项的方法,其中易置换基团D1代表卤素原子。
6、按照前述权利要求任一项的方法,其中在步骤(ⅲ)中,氢化催化剂是披钯炭。
7、按照前述权利要求任一项的方法,其中在步骤(ⅲ)中,氢供体是甲酸铵、次磷酸钠、甲酸三乙铵或甲酸钾。
8、一种制备如权利要求1中定义的式Ⅴ化合物的方法,该方法包括如权利要求1所述的方法的步骤(ⅰ)和(ⅱ)。
9、按照前述权利要求任一项的方法,其中独立地进行步骤(ⅰ)和(ⅱ)。
10、按照前述权利要求任一项的方法,其中对步骤(ⅰ)得到的反应混合物就地进行步骤(ⅱ)的工序而不必分离氨基三唑鎓盐Ⅳ。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1077104C (zh) * | 1994-05-24 | 2002-01-02 | 麦克公司 | 钯催化的三唑基色胺闭环反应 |
CN110028458A (zh) * | 2019-05-09 | 2019-07-19 | 广东广康生化科技股份有限公司 | 一种制备叶菌唑的新方法 |
CN110028458B (zh) * | 2019-05-09 | 2022-10-11 | 广东广康生化科技股份有限公司 | 一种制备叶菌唑的新方法 |
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