RO113348B1 - Procedeu pentru prepararea unor derivati de indol ce contin un substituent 1,2,4-triazol-1-il - Google Patents

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea unor derivați de indol ce conțin un substituent

1,2,4-triazol-1-il, cu formula generală I:

J. Med. Chem. 24 (1989), 537-540).

Procedeul, conform invenției, înlătură dezavantajele procedeelor cunoscute, prin aceea că, cuprinde (i) reacția

4-amino-1,2,4-triazolului, cu formula II:

\=N (II) cu un compus cu formula III:

H în care, E reprezintă o legătură sau un radical alchilen cu catenă lineară sau ramificată, cu 1...4 atomi de carbon, R reprezintă un radical -CH₂CHR¹NR²R³ sau o grupă cu formula:

\ 4

R⁴ în care, linia întreruptă reprezintă o legătură chimică opțională, iar R¹, R², R³ și R⁴ reprezintă fiecare, independent, hidrogen sau alchil C^, compuși terapeutic activi, cu utilizare în tratamentul migrenelor și a condițiilor asociate acestora.

Sunt cunoscuți compușii cu formula generală I, ca derivați de 1,2,4triazol-1-il la care este legat un substituent care încorporează o triptamină sau un radical similar. Acești compuși sunt selectivi adversari ai așa numiților receptori de tip 5-HT1 și sunt utilizați în mod deosebit în tratamentul migrenelor și a condițiilor asociate cum ar fi durerile de cap, hemicranii cronice deosebit de violente, dureri de cap asociate cu tulburări vasculare, cu tensiune și migrene pediatrice ( EP-A-0497512). Procedeul cunoscut de preparare a acestor compuși pleacă de la sarea de sodiu a

1,2,4-triazolului și din această cauză se obține un produs contaminat cu o cantitate apreciabilă de regioizomer nedorit, care afectează puritatea produsului final.

Este cunoscută, de asemenea, prepararea derivaților de 1H-1,2,4-triazol-1-il-metil]benzenamină, compuși cu activitate antimicotică, plecând de la bromură de nitrobenzil și aminotriazol (Scalzo M.; Biava M.; Cerreto F.; Porretta G.C.; Mercantini R.; Fanelli C.;

(III) în care, E este definit mai sus, iar D¹ reprezintă o grupă scindabilă, obținânduse un compus cu formula IV:

(iv) în care, E și D¹ sunt definiți mai sus;

(ii) deaminarea sării de aminotriazol, cu formula IV, prin tratare cu acid azotos, urmată de neutralizare, pentru a se obține compusul cu formula V:

(V) în care, E este definit mai sus;

(iii) reducerea nitroderivatului cu formula V prin hidrogenare, în prezență de catalizator, pentru a se obține compusul cu formula VI:

N^N-'^EV^k>,

(VI) în care, E este definit mai sus; și (iv) tratarea derivatului de anilină cu formula VI cu acid azotos și apoi cu

RO 113348 Bl sulfit de metal alcalin, urmată de acidulare, pentru a se obține un derivat de hidrazină cu formula VII:

(VII) în care, E este definit mai sus, care reacționează, în continuare, in situ cu un compus cu formula VIII sau un derivat al acestuia protejat la carbonil:

în care, R^a corespunde grupei R definite anterior sau reprezintă un derivat protejat al acesteia sau R^a reprezintă o grupă cu formula -CH₂CHR¹D², în care R¹ este definit anterior, iar D² reprezintă o grupă scindabilă, urmată, dacă este necesar, de scindarea oricărei grupe de protecție.

Procedeul, conform invenției, prezintă avantaje prin aceea că se obține produsul final cu randamente și purități superioare.

Grupările R¹, R², R³ și R⁴ includ preferabil hidrogen și metil. Totuși, reprezentativ, R include aminoetil, Nmetilaminoetil, N,N-dimetilaminoetil, 4piperidil, 1-metil-4-piperidil, 3-pirolidinil și 1 -metil-3-pirolidinil. De preferință, R reprezintă N,N-dimetilaminoetil.

Radicalul alchilen E poate fi, de exemplu, metilen, etilen, 1-metiletilen, propilen sau 2-metîlpropilen. Alternativ, E poate reprezenta o legătură simplă astfel că atomul de azot din poziția 1 a fracțiunii 1,2,4-triazol-1-il este atașat direct la poziția 5 a nucleului indolic, cum este ilustrat în formula I sau în poziția corespunzătoare a compușilor prezentați anterior. De preferință E reprezintă metilen.

Gruparea scindabilă D¹ din compușii cu formula III este, recomandabil, un atom de halogen, de preferință, brom; se exceptează cazul când gru4 parea D¹ se atașează direct la inelul aromatic, de exemplu, când E reprezintă o legătură chimică, în care caz D¹ este preferabil fluor.

Compușii cu formula VIII, cu carbonil protejat, includ, de preferință, derivați dimetilacetal.

Gruparea scindabilă D² din compușii cu formula VIII, reprezintă corespunzător un atom de halogen, de preferință, clor. Când fracțiunea R^a a compușilor cu formula VIII este un grup cu formula -CHSCHR¹D², substituentul D² este deplasat in situ, având în vedere condițiile predominante de reacție ce conduc la produsul final cu formula I, în care R reprezintă o grupăre -CH2CHR¹ NH₂. Gruparea amino terminală poate fi, în continuare prelucrată, dacă se dorește, folosind metodele cunoscute de obținere a compusului cu formula I, în care R reprezintă gruparea dorită, cu formula -CH₂CHR¹NR²R³, în care unul sau ambii R² și R³ sunt diferiți de hidrogen.

Când R² din compușii cu formula VIII reprezintă un derivat protejat al grupării R, gruparea de protecție utilizată, va fi corespunzător, orice grupare de protecție cunoscută, ca adecvată scopului propus. Exemple de grupări de protecție adecvate, împreună cu procedeele convenabile de înlăturare a lor, sunt cunoscute din Proiective groups, Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 și T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Proiective Groups, organic Synthesis, John Wiley & Sins, 1991. 0 grupare tipică de protecție a atomului de azot este gruparea terțbutoxicarbonil (BOC), care poate fi îndepărtată într-o etapă convenabilă ulterioară, prin tratarea cu acid trifluoroacetic.

Etapele (i) șî (ii) ale procedeului descris mai sus, conțin alchilarea 4amino-1,2,4-triazolului în poziția 1, urmată de dezaminarea sării de aminotriazoliu rezultată, prin tratarea cu acid azotos și neutralizare ulterioară. Transformarea generală este efectuată corespunzător folosind condiții de reacție ana

RO 113348 Bl loage cu cele descrise In J. Qrg. Chem., 1989, 54, 731. Astfel, treapta (i) se desfășoară adecvat prin încălzirea concomitentă a reactanților la reflux, într-un solvent adecvat, de preferință un solvent polar, cum ar fi acetonitril sau un alcool inferior, de exemplu, alcoolul izopropilic, pentru o perioadă de timp de la 1 până la 10 h, opțional circa 7,5 h. Acidul azotos utilizat la treapta (i) este generat avantajos in situ prin amestecarea azotitului de sodiu cu un acid mineral cum ar fi acidul clorhidric concentrat, menținut în mod ideal la temperaturi cuprinse între -5° și 5°Cși prin evitarea unui prea mare exces de acid azotos. După o anumită perioadă, în mod normal de circa 15 min, prin agitare la sub 5°C, amestecului de reacție i se permite încălzirea la temperatura camerei și neutralizarea ulterioară, în mod ideal, cu o soluție apoasă de amoniac.

Sarea de aminotriazoliu cu formula IV poate fi izolată după etapa (i) a procedeului, conform prezentei invenții, în care caz, treptele (i) și [ii] pot fi desfășurate independent; sau treapta (ii) a procedeului se poate realiza in situ, asupra amestecului de reacție obținut în etapa (i), fără izolarea sării de aminotriazoliu cu formula III. Cu alte cuvinte, etapele (i) șî (ii) pot fi combinate avantajos într-un procedeu 'în recipient unic.

In procedeul descris în exemplul 1, de mai jos, etapele (i) șî (ii) se desfășoară separat. Exemplul 2 descrie un procedeu în recipient unic de preparare a compusului nitro cu formula V. Sarea de aminotriazoliu IV este obținută astfel, după treapta (i) la productivități tipice cuprinse între 95-96%. S-a găsit că în etapa (ii) este produs compusul nitro V la nivelul 92-97%. Prin urmare, pe ansamblu, luând în considerare etapele (i) și (ii) concomitent cu condițiile echivalente celor descrise în exemplele însoțitoare, productivitățile cumulate pentru produsul nitro V sunt așteptate să fie la nivelul 83-93%.

In procedeul cunoscut (EP-A□497512, exemplul 5, etapa 1), compusul nitro cu formula V, se prepară direct prin alchilarea sării de sodiu a

1,2,4-triazolului, folosind un reactiv corespunzător compusului cu formula III, descris mai sus. Totuși, productivitatea acestei reacții s-a raportat ca fiind în medie, 52%. Acest lucru se poate considera că se datorează faptului că la încercările de adaptare a procedeului la scara industrială, produsul s-a observat a fi contaminat cu cantități semnificative de derivat stilbenic cu formula IX:

(IX) încercări ulterioare de a depăși această problemă și de fapt, pentru a îmbunătăți, în general, procedeul prin folosirea ί ,2,4-triazol bază liberă, în prezența carbonatului de potasiu anhidru au avut totuși efect slab asupra eficienței procedeului, compusul nitro V, dorit, fiind obținut la randamente de numai circa 45%. Din cele de mai sus rezultă deci, că procedeul descris în etapele (i) și (ii), conform invenției, este foarte avantajos în ceea ce privește randamentul, având în vedere că rezultă practic o dublare a randamentului produsului.

Utilizarea de 4-amino-1,2,4-triazol II ca material de bază în prepararea produselor cu formula V are, de asemenea, avantaje deoarece este ușor accesibil. In plus, funcția amino din reactivul II direcționează cursul reacției astfel că atacul are loc exclusiv prin atomul de azot din poziția 1; s-a observat că produsul obținut din reacția care folosește sarea de sodiu a 1,2,4-triazolului este contaminat cu o cantitate apreciabilă de regioizomer nedorit 1,2,4-triazol-4-il, afectând prin urmare puritatea produsului derivat din acesta. Faptul că se obține un produs mai pur la o productivitate practic dublă ca urmare a etapelor (i) și (ii) ale procedeului, conform prezentei invenții, comparat cu procedeul cunoscut, presupune, de asemenea, garantarea sigură a unei recuperări și reciclări a solventului utilizat.

RO 113348 Bl

Etapele (i) și (ii) descrise mai sus pentru prepararea compușilor nitro cu formula V, la care etapa (i) se desfășoară în prezența alcoolului izopropilic, constituie un procedeu nou.

Etapa (iii) a procedeului, conform prezentei invenții, conține reducerea compusului nitro (V) la compusul anilinic VI prin intermediul hidrogenării de transfer. Acest procedeu utilizează un catalizator de hidrogenare cum este paladiul pe carbon, ideal 10% paladiu pe carbon, în prezență unui donor de hidrogen, cum ar fi, formiatul de amoniu, hipofosfitul de sodiu, formiatul de trietilamoniu sau formiatul de potasiu, de preferință, cel de amoniu. Când se folosește formiatul de amoniu ca donor de hidrogen, reacția se desfășoară convenabil, într-un solvent, cum este metanolul sau etanolul sau soluție apoasă de metanol sau etanol. Când se folosește metanol sau soluție apoasă de metanol ca solvent, reacția se desfășoară în mod avantajos la o temperatură cuprinsă între 35 și 45 °C. Când se folosește etanol sau soluție apoasă de etanol ca solvent, reacția are loc adecvat, la o temperatură în intervalul 6O...75°C. Timpul necesar unei reacții complete va diferi, în funcție, printre altele, de temperatura amestecului de reacție și de cantitatea catalizatorului de hidrogenare în amestecul de reacție. Când se folosește catalizator 10% paladiu pe carbon, acesta va fi prezent într-o cantitate de la circa 1% până la 4%, de preferință, de la 2% la 3,5%, în greutate față de compusul nitro V, în care caz, timpul de reacție necesar este de aproximativ 2 h, cu condiția ca să se utilizeze solventul împeună cu temperaturile de reacție menționate mai sus. Când este indicat, se pot adăuga periodic alte alicoturi ale catalizatorului la amestecul de reacție, pentru a fi siguri că reacția se desfășoară integral. In aceste condiții se poate aștepta la o productivitate cantitativă maximă de derivat anilinic VI.

In procedeul cunoscut (EP-A□497512, exemplul 5, etapa 2), reducerea compusul nitro cu formula V, la derivatul anilinic cu formula VI s-a efectuat pe calea hidrogenării catalitice convenționale. Deși randamentele cantitative obținute, în produsul dorit au fost considerabile, acest procedeu prezintă dezavantaje prin aceea că se impune lucrul într-o autoclavă, ceea ce înseamnă că nu este ușor adaptabil pentru aplicare pe scară industrială. Metodologia de hidrogenare prin transfer nu necesită, comparativ, dotări specializate ca echipament de laborator, fiind ușor adaptabilă pentru lucrul în orice aparatură standard de laborator, fără dimensiuni impuse, și este, din punct de vedere al producerii, un procedeu mult mai elastic decât hidrogenarea catalitică convențională.

Procedeul descris la etapa (iii), conform invenției, are, de asemenea, avantajul că permite izolarea sub formă de bază liberă a aminei VI. Acesta este un produs stabil; prin contrast, procedeul cunoscut duce la mărirea cantității de sare clorhidrat. In practică se obțin amestecuri de săruri mono- și diclorhidrat, dar s-a observat și faptul că aceste săruri clorhidrice sunt sensibile la lumină, efectul practic constând in aceea că produsul se închide la culoare, ceea ce este, desigur, un fenomen nedorit.

In etapa (iv) a procedeului, conform invenției, derivatul anilinic VI este transformat, la început, în derivatul hidrazinic cu formula VII, prin tratare cu acid azotos și apoi cu sulfitul unui metal alcalin, urmat de acidulare. Fără a izola derivatul hidrazinic VII, acest compus este apoi reacționat in situ cu aldehida VIII sau o formă a acesteia cu atomul de carbon protejat, adecvat fiind derivatul dimetil acetal, pentru a se obține indolul necesar substituit, cu formula I.

La fel ca în etapa (ii) de mai sus, acidul azotos folosit în etapa (iv) este generat în mod avantajos, in situ, prin amestecarea azotitului de sodiu cu un acid mineral, cum ar fi acidul clorhidric concentrat, menținut în acest timp, la o temperatură cuprinsă între □ și 5°C și evitând un exces prea mare de acid azotos.

Sarea de diazoniu rezultată drept

RO 113348 Bl urmare este apoi redusă in situ la derivatul de hidrazină VII prin tratare cu sulfitul unui metal alcalin, de preferință, printr-o încălzire treptată a unui metal alcalin, recomandabil printr-o încălzire 5 treptată a amestecului de reacție, urmată de acidulare cu acid sulfuric. Sulfitul de metal alcalin folosit este, de preferință, sulfit de sodiu sau de potasiu, de preferință, sulfit de sodiu. io

In procedeul cunoscut ((EP-A0497512, exemplul 5, etapa 3), sarea de diazoniu obținută ca urmare a tratării cu acid azotos a derivatului anilinic cu formula VI, a fost redusă la hidrazina VII 15 prin reacția cu SnCI₂ în acid clorhidric concentrat. Totuși, sărurile de staniu sunt cunoscute ca fiind toxice și crează probleme serioase, astfel că este evident benefică, din punct de vedere al pro- 20 tecției mediului, înlocuirea SnCI₂ cu sulfit de sodiu, în special, la adaptarea procedeului pentru producție la scară mare. Mai mult, sărurile de staniu sunt persistente și cantități în urme din acestea se 25 regăsesc frecvent chiar în fazele finale ale sintezei, dacă nu se asigură o cromatografiere riguroasă; înlocuirea SnCI₂ cu sulfit de sodiu înlătură în mod clar, acest handicap.

Reacția dintre compușii VII și VIII este un exemplu de sinteză indolică Fischer. Reacția are loc trecând printrun intermediar inițial neciclic, cu formula

X;

Q

H (X) în care, E și R^a sunt definiți mai sus. Totuși, prin alegerea judicioasă a condițiilor de reacție, în general prin reali- 45 zarea reacției la o temperatură suficient de înaltă, se poate evita izolarea intermediarului X. Reacția este efectuată avantajos prin amestecarea reactanților în prezență de soluție 4% de acid sul- 50 furie, la o temperatură ridicată, de regulă, circa 9O°C.

Etapa (iv) a procedeului, conform invenției, se desfășoară într-o singură fază, fără izolarea vreunui intermediar și apare dificultatea izolării derivaților hidrazinei, cu formula VII. In general, hidrazina VII este foarte solubilă în apă și în consecință necesită o extracție exhaustivă pentru a se obține producții reale ale acesteia. Aceasta poate explica, parțial, productivitatea slabă (56%) a derivatului hidrazinic cu formula VII, definit mai sus, atunci când acest produs este izolat și purificat, conform procedeului cunoscut, (EP-A-049751 2, etapa 3).

Ca și în cazul aminei VI, sarea de clorhidrat a derivatului VII al hidrazinei este sensibilă la lumină și, 'de asemenea, aceasta există sub formă de amestecuri variabile de săruri mono- și diclorhidrat, ceea ce întărește recomandarea de a evita izolarea derivatului VII al hidrazinei.

Conform procedeului cunoscut, (ΕΡ-ΑΌ497512, exemplele 5 și 17) se obține un compus corespunzând formulei I, după definiția de mai sus, din amina cu formula VI descrisă mai sus, printr-un procedeu în mai multe etape, productivitatea generală de la amina VI putând fi calculată ca fiind la nivelul 10-20%. Prin folosirea însă a metodei descrisă la treapta (iv) a procedeului, conform prezentei invenții, având ca urmare faptul că derivatul VI aminic este transformat direct, in situ, în produsul dorit, cu formula I, productivitatea totală de la amina VI se găsește, în mod obișnuit, la nivelul 40-45%. Aceasta demonstrează din nou superioritatea procedeului, conform prezentei invenții, față de cel cunoscut. Mai mult, având în vedere că toate etapele reacției de la amina VI până la produsul final I se desfășoară în același recipient, s-a descoperit că se poate lucra cu șarje mai mari.

Se dau, în continuare, mai multe exemple, care ilustrează procedeul, conform prezentei invenții.

Exemplul 1. Etapa [i] : Bromura de 1-[4-nitrobenzil]-4-amino-4H-1,2,4-triazoliu [IV; E = CH_S, D⁷ = Br]

Un amestec de 250 g (2,976 mol) de 4-amino-1,2,4-triazol și 617,5 g

RO 113348 Bl (2,83 mol; Janssen,99%) în 5,66 I alcool izopropilic se aduce la reflux, sub agitare. Amestecul devine o soluție și apoi, aproape instantaneu, sarea dorită, de triazoliu, cristalizează la reflux. Amestecul se agită și se încălzește la reflux timp de 7,5 h și se lasă peste noapte la temperatura camerei, pentru răcire. A doua zi, amestecul se răcește la 0-5 °C, se menține 1 h și se filtrează produsul, se spală cu puțin alcool izopropilic și apoi, se usucă la vacuum, la 50°C, pentru a rezulta sarea de triazoliu din titlu, în cantitate de 808 g, cu randament 95%, sub formă de solid alb, cu punct de topire 199°C (descompunere).

Etapa (ii) : 1-(4-nitrobenzil)-1,2,4triazol (V; E = CH_S) □ soluție de 206 g azotit de sodiu (2,98 mol) în 840 ml apă se adaugă, sub suprafață, timp de peste 70 min la o suspensie din 808 g (2,69 mol) sarea de triazoliu obținută mai sus în 5,6 I apă și 505 ml soluție concentrată de acid clorhidric, la O-5°C. Se obține un șlam galben pal care se agită timp de 15 min la mai puțin de 5°C și apoi se lasă să se încălzească la 25°C, mai mult de 1 h. Soluția incoloră se aduce la pH 9 prin adăugare de 380 ml soluție apoasă de amoniac 18N, menținând temperatura sub 30°C. Amestecul se răcește la O5°C și se agită, timp de 1 h. Se colectează solidul prin filtrare, se spală cu 400 ml apă care conține 20 ml soluție apoasă 18 N de hidroxid de amoniu și se usucă la presiune redusă, la 50°C, obținându-se 535 g (randament 97%) de produs nitro din titlu, cu punct topire 102-103 °C.

Etapa (iii): 1 -(4-aminobenzil)-1, 2, 4-triazol [VI; E = CH_S)

Se amestecă 803 g (3,9 mol) de compus nitro din etapa precedentă, 1,16 kg (18,4 mol) formiat de amoniu și 28 g Pd/C soluție 10% în 8 I metanol, în atmosferă de azot și se încălzește la 30°C. încălzirea este întreruptă și se trece la răcire, pentru a controla reacția exotermică, prin menținere timp de 2 h la temperaturi de 35-45 °C. Amestecul de reacție se răcește la 20°C și se înde12 părtează catalizatorul prin filtrare, cu ajutorul filtrului Hyflo. Filtrul se spală cu

I de metanol. Filtratul se concentrează și reziduul se diluează cu 12 I acetat de etil și 1,57 I apă. Stratul inferior, apos, este tratat cu 10 ml soluție apoasă 18N de hidroxid de amoniu, la pH 9. Stratul apos este separat și extras cu 2 x 6 I și

I acetat de etil. Extractele reunite se spală cu 1,57 I soluție apoasă, saturată, de carbonat acid de sodiu, se usucă și se evaporă sub presiune redusă, obținându-se 679 g (randament 99%) de amină din titlu, cu punct topire 127128°C.

Etapa (iv): N, N-Dimetil-2-[5-[ 1,2,4triazol-1-il)-1H-indol-3-il]etiÎamina [I; E = CH_S

R = -CH₂CH₂NMe₂)

O soluție de 16,7 g (0,24 mol) azotit de sodiu în 22,7 ml apă se adaugă sub suprafață, la o soluție de 40 g (0,23 mol] de amina obținută în etapa precedentă în 63,3 ml acid clorhidric și 162 ml apă, menținând temperatura sub 5°C. Soluția este agitată la 0-5°C, timp de 1 h. Se adaugă soluția la o suspensie de 72,4 g (0,57 mol) sulfit de sodiu în 227 g apă și se răcește la 510°C, sub atmosferă de azot. Soluția roșie se agită timp de 10 min la 5-10°C, apoi este lăsată timp de peste 20 min pentru a se încălzi la 20°C și se încălzește apoi la 70°C, timp de peste 45 min. Soluția este apoi agită la 70°C, timp de 2,5 h și răcită la 65°C. Se adaugă la soluție 56,8 ml acid sulfuric concentrat timp de mai mult de 15 min, menținând temepratura la 70-80°C. Soluția se agită la 70°C, sub atmosferă de azot, timp de 2 h și se răcește la 20°C, peste noapte. Soluția de hidrazină rezultată (VII; E =CH₂) se încălzește la 25°C și se adaugă 44,3 g (0,28 mol) 4-(N,Ndimetilamino)-1,1-dimetoxibutan timp de peste 15 min, menținând temperatura sub 35°C. Soluția se agită la 30-35°C, timp de 30 min. Amestecul se încălzește la 90°C, timp de peste 30 min și se menține timp de 15 min la 9O93°C. Se răcește apoi amestecul la 15°C și se adaugă 68 g agent de filtrare Hyflo,

RO 113348 Bl urmat de 200 ml soluție apoasă de hidroxid de amoniu 18 N, pentru a se ajusta pH-ul la 11-12. Amestecul se filtrează și se extrage Hyflo cu 5 x 300 ml acetat de etil. Extractul se usucă peste sulfat de sodiu și se evaporă sub presiune scăzută. Reziduul este cromatografiat pe 550 g silice cu acetat de etil: metanol 80 : 20 modificând la acetat de etil : metanol 50 : 50. Fracțiunile care conțin produsul sunt supuse evaporării sub presiune redusă, obținânduse 27,8 g (randament 45%) produs din titlu, sub formă nebazică.

Exemplul 2. Etapa [i] : Prepararea În recipient unic a 1-[4-nitrobenzil]-

1,2,4-triazolului [V; E = CH_S]

Se amestecă împreună, la reflux, 64,22 g bromură de 4-nitrobenzil, 26 g 4-amino-1,2,4-triazol și 586 ml alcool izopropilic timp de 7 1/2 h. Solventul izopropanol este înlocuit cu apă prin folosirea unui procedeu de distilare azeotropă, sub vacuum, pe un evaporator rotativ Buchi. Volumul suspensiei finale este de 750 ml. Din această suspensie 675 ml se răcesc la -2°C și se adaugă 50,8 ml soluție de acid clorhidric 12 IVI, timp de câteva minute. Se adaugă, prin picurare, sub suprafață, o soluție de 21,7 g azotit de sodiu în apă, timp de 40 min. Temperatura șarjei se menține între -2 și -1 °C în timpul adiției, după care urmează o încălzire la 18°C, timp de peste 30 min. Temperatura este mărită apoi la 28°C și se menține 1 h și soluția este tratată cu 4,5 g mangal Fisons timp de 15 min. Se îndepărtează mangalul și filtratul (750 ml) se împarte egal, în două. O jumătate din soluție se face bazică cu 22 ml soluție de amoniac și se colectează baza precipitată, se spală cu 2 x 30 ml apă și se usucă timp de 16 h la 35°C, sub vacuum. Astfel se obțin 22,73 g de 1-(4-nitrobenzil)-1,2,4triazol (randament 83,3%).

Etapa [ii]: 1-[4-aminobenzil]-1, 2, 4-triazol [VI; E = CH₂)

Un recipient din oțel inoxidabil este făcut inert cu azot și se leagă printr-un orificiu la o unitate mobilă de spălare. Spălătorul se încarcă cu soluție foarte diluată de acid clorhidric. Se încarcă recipientul cu 40 kg metanol 36%, apoi cu 9,62 kg 1(4-nitrobenzil]-1,2,4-triazol. Vasul se face din nou inert cu azot și se adaugă o suspensie de 1 92 g Pd/C 10% în apă la șarja agitată, printr-un tub de scurgere suplimentar. Tubul de scurgere, recipientul și conducta au fost clătite cu apă. Apa total folosită a fost de 16 1. Șarja se agită bine și se încălzește la 60°C. Se adaugă, prin măsurare, o soluție de 13,95 kg formiat de amoniu în 30 I apă, în reactor, timp de 1h. Temperatura șarjei se fixează la 65 °C. La sfârșitul acestei adiții, șarja se încălzește la 7O-75°C, încă 1 h. TLC indică o reacție completă și formarea unui singur produs. Șarja este răcită la 60°C și trecută, prin presare, printr-un filtru căptușit cu 1,5 kg hyflo, într-un alt vas. Vasul de reacție, filtrul și conducta sunt spălate cu 10 I apă.

O altă șarjă de 9,585 kg 1-{4nitrobenzil)-1,2,4-triazol este apoi redusă, pe aceiași cale. Această șarjă este filtrată și adăugată la șarja filtrată anterior, împreună cu 10 I apă de spălare a vasului, filtrului și conductelor. Șarja combinată, filtrată (215 I) este supusă distilării la presiunea atmosferică, până ce se îndepărtează 70 I distilat (temperatura vaporilor este de 83 °C, în acest punct). Se adaugă 30 I apă și se continuă distilarea până când temperatura vaporilor atinge 95 °C (total 106 I distilat). Presiunea în vasul de distilare este apoi redusă pentru a permite distilarea la un punct de fierbere de < 70°C. Se îndepărtează o altă cantitate de 70 I distilat, rămânând un volum rezidual de 69 I. Șarja este cristalizată la acest punct și suspensia se răcește într-o oră la < 20°C. Șarja se agită ușor și se lasă peste noapte, la maturare. Apoi se răcește șarja la 0°C și se menține astfel 1 h și apoi se filtrează. Produsul solid se usucă peste noapte la 50°C, sub vacuum, cu curent de azot, obținându-se 1(4-aminobenzil)-1,2,4-triazol, cu randamentul de 96%.

RO 113348 Bl acid azotos, urmată de neutralizare, pentru a se obține compusul cu formula V:

N N -q li

Claims (11)

1. Revendicări

   1. Procedeu pentru prepararea unor derivați de îndoi ce conțin un substituent 1,2,4-triazol-1 -il, cu formula generală I:

   în care, E reprezintă o legătură sau un radical alchilen cu catenă lineară sau ramificată, cu 1...4 atomi de carbon, R reprezintă un radical -CH₂CHR¹NR²R³ sau o grupă cu formula :

   în care, linia întreruptă reprezintă o legătură chimică opțională, iar R¹, R², R³ și R⁴ reprezintă fiecare, independent, hidrogen sau alchil C_u;, caracterizat prin aceea că, cuprinde (i) reacția 4-amino-

   1,2,4-triazolului, cu formula II:

   \= N (II) cu un compus cu formula III:

   (III) în care, E este definit mai sus, iar D¹ reprezintă o grupă scindabilă, obținânduse un compus cu formula IV:

   (IV) în care, E și D¹ sunt definiți mai sus;

   (ii) deaminarea sării de aminotriazol, cu formula IV, prin tratare cu (V) în care, E este definit mai sus;

   (iii) reducerea nitroderivatului cu formula V prin hidrogenare, în prezență de catalizator, pentru a se obține compusul cu formula VI:

   în care, E este definit mai sus; și (iv) tratarea derivatului de anilină cu formula VI cu acid azotos și apoi cu sulfit de metal alcalin, urmată de acidulare, pentru a se obține un derivat de hidrazină cu formula VII:

   (VII) în care, E este definit mai sus, care reacționează, în continuare, in situ cu un compus cu formula VIII sau un derivat al acestuia protejat la carbonil:

   în care, R^a corespunde grupei R definite anterior sau reprezintă un derivat protejat al acesteia sau R^a reprezintă o grupă cu formula -CH₂CHR¹D², în care R¹ este definit anterior, iar O² reprezintă o grupă scindabilă, urmată, dacă este necesar, de scindarea oricărei grupe de protecție.
2. 2. Procedeu, conform revendicării

   1, caracterizat prin aceea că, R reprezintă aminoetil, N-metilaminoetil, N,Ndimetilaminoetil, 4-piperidil, 1-metil-4RO 113348 Bl piperidil, 3-pirolidinil sau 1 -metil-3-pirolidinil.
3. 3. Procedeu, conform revendicării

   2, caracterizat prin aceea că, A reprezintă N,N-dimetilaminoetil. 5
4. 4. Procedeu, conform cu oricare dintre revendicările 1...3, caracterizat prin aceea că, E reprezintă o legătură metilenică.
5. 5. Procedeu, conform cu oricare 10 dintre revendicările 1...4, caracterizat prin aceea că, grupa scindabilă D¹ este un atom de halogen.
6. 6. Procedeu, conform cu oricare dintre revendicările 1...5, caracterizat 15 prin aceea că, în etapa (iii) catalizatorul de hidrogenare este paladiu pe carbon.
7. 7. Procedeu, conform cu oricare dintre revendicările 1...6, caracterizat prin aceea că, în etapa (iii)donorul de 20 hidrogen este formiatul de amoniu, hipofosfitul de sodiu, formiatul de trietilamoniu sau formiatul de potasiu.
8. 8. Procedeu, conform cu oricare dintre revendicările 1...7, caracterizat prin aceea că, în etapa (i) reacția este efectuată în alcool izopropilic.
9. 9. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula V, conform revendicării 1, care cuprinde etapele (i) și (ii) ale procedeului, caracterizat prin aceea că, în etapa (i), reacția este efectuată în alcool izopropilic.
10. 10. Procedeu, conform cu oricare dintre revendicările 1...9, caracterizat prin aceea că, etapele (i) și (ii) se efectuează independent, astfel că sarea de aminotriazol IV este izolată din amestecul de reacție obținut în etapa (i) înainte de realizarea operației din etapa (ii).
11. 11. Procedeu, conform cu oricare dintre revendicările 1...10, caracterizat prin aceea că, operația din etapa (ii) se efectuează in situ în amestecul de reacție obținut din etapa (i), fără izolarea sării de aminotriazol IV.