RO113348B1 - Procedeu pentru prepararea unor derivati de indol ce contin un substituent 1,2,4-triazol-1-il - Google Patents
Procedeu pentru prepararea unor derivati de indol ce contin un substituent 1,2,4-triazol-1-il Download PDFInfo
- Publication number
- RO113348B1 RO113348B1 RO95-00079A RO9500079A RO113348B1 RO 113348 B1 RO113348 B1 RO 113348B1 RO 9500079 A RO9500079 A RO 9500079A RO 113348 B1 RO113348 B1 RO 113348B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- formula
- process according
- derivative
- defined above
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- -1 alkali metal sulfite Chemical class 0.000 claims description 19
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical group [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazol-4-amine Chemical class NC1=CNN=N1 JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-4-amine Chemical compound NN1C=NN=C1 FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 abstract description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- MPSUGQWRVNRJEE-UHFFFAOYSA-O 1h-triazol-1-ium-1-amine Chemical class NN1C=C[NH+]=N1 MPSUGQWRVNRJEE-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- BLNPEJXSNSBBNM-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4-triazol-1-yl)aniline Chemical class C1=CC(N)=CC=C1N1N=CN=C1 BLNPEJXSNSBBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052936 alkali metal sulfate Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 5
- NVRYCUYVBBCXHT-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1N=CN=C1 NVRYCUYVBBCXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- ZGLQVRIVLWGDNA-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1N=CN=C1 ZGLQVRIVLWGDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical class COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical class NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 description 1
- FLEAPQULBLEYNT-UHFFFAOYSA-M 1-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,2,4-triazol-4-ium-4-amine;bromide Chemical compound [Br-].C1=[N+](N)C=NN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FLEAPQULBLEYNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004810 2-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- WDZKKBDOGYBYBG-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethoxy-n,n-dimethylbutan-1-amine Chemical compound COC(OC)CCCN(C)C WDZKKBDOGYBYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FUMLKAFCVQJVEZ-UHFFFAOYSA-N [bromo(nitro)methyl]benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 FUMLKAFCVQJVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials Using Thermal Means (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea unor derivați de indol ce conțin un substituent
1,2,4-triazol-1-il, cu formula generală I:
J. Med. Chem. 24 (1989), 537-540).
Procedeul, conform invenției, înlătură dezavantajele procedeelor cunoscute, prin aceea că, cuprinde (i) reacția
4-amino-1,2,4-triazolului, cu formula II:
\=N (II) cu un compus cu formula III:
H în care, E reprezintă o legătură sau un radical alchilen cu catenă lineară sau ramificată, cu 1...4 atomi de carbon, R reprezintă un radical -CH2CHR1NR2R3 sau o grupă cu formula:
\ 4
R4 în care, linia întreruptă reprezintă o legătură chimică opțională, iar R1, R2, R3 și R4 reprezintă fiecare, independent, hidrogen sau alchil C^, compuși terapeutic activi, cu utilizare în tratamentul migrenelor și a condițiilor asociate acestora.
Sunt cunoscuți compușii cu formula generală I, ca derivați de 1,2,4triazol-1-il la care este legat un substituent care încorporează o triptamină sau un radical similar. Acești compuși sunt selectivi adversari ai așa numiților receptori de tip 5-HT1 și sunt utilizați în mod deosebit în tratamentul migrenelor și a condițiilor asociate cum ar fi durerile de cap, hemicranii cronice deosebit de violente, dureri de cap asociate cu tulburări vasculare, cu tensiune și migrene pediatrice ( EP-A-0497512). Procedeul cunoscut de preparare a acestor compuși pleacă de la sarea de sodiu a
1,2,4-triazolului și din această cauză se obține un produs contaminat cu o cantitate apreciabilă de regioizomer nedorit, care afectează puritatea produsului final.
Este cunoscută, de asemenea, prepararea derivaților de 1H-1,2,4-triazol-1-il-metil]benzenamină, compuși cu activitate antimicotică, plecând de la bromură de nitrobenzil și aminotriazol (Scalzo M.; Biava M.; Cerreto F.; Porretta G.C.; Mercantini R.; Fanelli C.;
(III) în care, E este definit mai sus, iar D1 reprezintă o grupă scindabilă, obținânduse un compus cu formula IV:
(iv) în care, E și D1 sunt definiți mai sus;
(ii) deaminarea sării de aminotriazol, cu formula IV, prin tratare cu acid azotos, urmată de neutralizare, pentru a se obține compusul cu formula V:
(V) în care, E este definit mai sus;
(iii) reducerea nitroderivatului cu formula V prin hidrogenare, în prezență de catalizator, pentru a se obține compusul cu formula VI:
N^N-'EVk>,
(VI) în care, E este definit mai sus; și (iv) tratarea derivatului de anilină cu formula VI cu acid azotos și apoi cu
RO 113348 Bl sulfit de metal alcalin, urmată de acidulare, pentru a se obține un derivat de hidrazină cu formula VII:
(VII) în care, E este definit mai sus, care reacționează, în continuare, in situ cu un compus cu formula VIII sau un derivat al acestuia protejat la carbonil:
în care, Ra corespunde grupei R definite anterior sau reprezintă un derivat protejat al acesteia sau Ra reprezintă o grupă cu formula -CH2CHR1D2, în care R1 este definit anterior, iar D2 reprezintă o grupă scindabilă, urmată, dacă este necesar, de scindarea oricărei grupe de protecție.
Procedeul, conform invenției, prezintă avantaje prin aceea că se obține produsul final cu randamente și purități superioare.
Grupările R1, R2, R3 și R4 includ preferabil hidrogen și metil. Totuși, reprezentativ, R include aminoetil, Nmetilaminoetil, N,N-dimetilaminoetil, 4piperidil, 1-metil-4-piperidil, 3-pirolidinil și 1 -metil-3-pirolidinil. De preferință, R reprezintă N,N-dimetilaminoetil.
Radicalul alchilen E poate fi, de exemplu, metilen, etilen, 1-metiletilen, propilen sau 2-metîlpropilen. Alternativ, E poate reprezenta o legătură simplă astfel că atomul de azot din poziția 1 a fracțiunii 1,2,4-triazol-1-il este atașat direct la poziția 5 a nucleului indolic, cum este ilustrat în formula I sau în poziția corespunzătoare a compușilor prezentați anterior. De preferință E reprezintă metilen.
Gruparea scindabilă D1 din compușii cu formula III este, recomandabil, un atom de halogen, de preferință, brom; se exceptează cazul când gru4 parea D1 se atașează direct la inelul aromatic, de exemplu, când E reprezintă o legătură chimică, în care caz D1 este preferabil fluor.
Compușii cu formula VIII, cu carbonil protejat, includ, de preferință, derivați dimetilacetal.
Gruparea scindabilă D2 din compușii cu formula VIII, reprezintă corespunzător un atom de halogen, de preferință, clor. Când fracțiunea Ra a compușilor cu formula VIII este un grup cu formula -CHSCHR1D2, substituentul D2 este deplasat in situ, având în vedere condițiile predominante de reacție ce conduc la produsul final cu formula I, în care R reprezintă o grupăre -CH2CHR1 NH2. Gruparea amino terminală poate fi, în continuare prelucrată, dacă se dorește, folosind metodele cunoscute de obținere a compusului cu formula I, în care R reprezintă gruparea dorită, cu formula -CH2CHR1NR2R3, în care unul sau ambii R2 și R3 sunt diferiți de hidrogen.
Când R2 din compușii cu formula VIII reprezintă un derivat protejat al grupării R, gruparea de protecție utilizată, va fi corespunzător, orice grupare de protecție cunoscută, ca adecvată scopului propus. Exemple de grupări de protecție adecvate, împreună cu procedeele convenabile de înlăturare a lor, sunt cunoscute din Proiective groups, Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 și T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Proiective Groups, organic Synthesis, John Wiley & Sins, 1991. 0 grupare tipică de protecție a atomului de azot este gruparea terțbutoxicarbonil (BOC), care poate fi îndepărtată într-o etapă convenabilă ulterioară, prin tratarea cu acid trifluoroacetic.
Etapele (i) șî (ii) ale procedeului descris mai sus, conțin alchilarea 4amino-1,2,4-triazolului în poziția 1, urmată de dezaminarea sării de aminotriazoliu rezultată, prin tratarea cu acid azotos și neutralizare ulterioară. Transformarea generală este efectuată corespunzător folosind condiții de reacție ana
RO 113348 Bl loage cu cele descrise In J. Qrg. Chem., 1989, 54, 731. Astfel, treapta (i) se desfășoară adecvat prin încălzirea concomitentă a reactanților la reflux, într-un solvent adecvat, de preferință un solvent polar, cum ar fi acetonitril sau un alcool inferior, de exemplu, alcoolul izopropilic, pentru o perioadă de timp de la 1 până la 10 h, opțional circa 7,5 h. Acidul azotos utilizat la treapta (i) este generat avantajos in situ prin amestecarea azotitului de sodiu cu un acid mineral cum ar fi acidul clorhidric concentrat, menținut în mod ideal la temperaturi cuprinse între -5° și 5°Cși prin evitarea unui prea mare exces de acid azotos. După o anumită perioadă, în mod normal de circa 15 min, prin agitare la sub 5°C, amestecului de reacție i se permite încălzirea la temperatura camerei și neutralizarea ulterioară, în mod ideal, cu o soluție apoasă de amoniac.
Sarea de aminotriazoliu cu formula IV poate fi izolată după etapa (i) a procedeului, conform prezentei invenții, în care caz, treptele (i) și [ii] pot fi desfășurate independent; sau treapta (ii) a procedeului se poate realiza in situ, asupra amestecului de reacție obținut în etapa (i), fără izolarea sării de aminotriazoliu cu formula III. Cu alte cuvinte, etapele (i) șî (ii) pot fi combinate avantajos într-un procedeu 'în recipient unic.
In procedeul descris în exemplul 1, de mai jos, etapele (i) șî (ii) se desfășoară separat. Exemplul 2 descrie un procedeu în recipient unic de preparare a compusului nitro cu formula V. Sarea de aminotriazoliu IV este obținută astfel, după treapta (i) la productivități tipice cuprinse între 95-96%. S-a găsit că în etapa (ii) este produs compusul nitro V la nivelul 92-97%. Prin urmare, pe ansamblu, luând în considerare etapele (i) și (ii) concomitent cu condițiile echivalente celor descrise în exemplele însoțitoare, productivitățile cumulate pentru produsul nitro V sunt așteptate să fie la nivelul 83-93%.
In procedeul cunoscut (EP-A□497512, exemplul 5, etapa 1), compusul nitro cu formula V, se prepară direct prin alchilarea sării de sodiu a
1,2,4-triazolului, folosind un reactiv corespunzător compusului cu formula III, descris mai sus. Totuși, productivitatea acestei reacții s-a raportat ca fiind în medie, 52%. Acest lucru se poate considera că se datorează faptului că la încercările de adaptare a procedeului la scara industrială, produsul s-a observat a fi contaminat cu cantități semnificative de derivat stilbenic cu formula IX:
(IX) încercări ulterioare de a depăși această problemă și de fapt, pentru a îmbunătăți, în general, procedeul prin folosirea ί ,2,4-triazol bază liberă, în prezența carbonatului de potasiu anhidru au avut totuși efect slab asupra eficienței procedeului, compusul nitro V, dorit, fiind obținut la randamente de numai circa 45%. Din cele de mai sus rezultă deci, că procedeul descris în etapele (i) și (ii), conform invenției, este foarte avantajos în ceea ce privește randamentul, având în vedere că rezultă practic o dublare a randamentului produsului.
Utilizarea de 4-amino-1,2,4-triazol II ca material de bază în prepararea produselor cu formula V are, de asemenea, avantaje deoarece este ușor accesibil. In plus, funcția amino din reactivul II direcționează cursul reacției astfel că atacul are loc exclusiv prin atomul de azot din poziția 1; s-a observat că produsul obținut din reacția care folosește sarea de sodiu a 1,2,4-triazolului este contaminat cu o cantitate apreciabilă de regioizomer nedorit 1,2,4-triazol-4-il, afectând prin urmare puritatea produsului derivat din acesta. Faptul că se obține un produs mai pur la o productivitate practic dublă ca urmare a etapelor (i) și (ii) ale procedeului, conform prezentei invenții, comparat cu procedeul cunoscut, presupune, de asemenea, garantarea sigură a unei recuperări și reciclări a solventului utilizat.
RO 113348 Bl
Etapele (i) și (ii) descrise mai sus pentru prepararea compușilor nitro cu formula V, la care etapa (i) se desfășoară în prezența alcoolului izopropilic, constituie un procedeu nou.
Etapa (iii) a procedeului, conform prezentei invenții, conține reducerea compusului nitro (V) la compusul anilinic VI prin intermediul hidrogenării de transfer. Acest procedeu utilizează un catalizator de hidrogenare cum este paladiul pe carbon, ideal 10% paladiu pe carbon, în prezență unui donor de hidrogen, cum ar fi, formiatul de amoniu, hipofosfitul de sodiu, formiatul de trietilamoniu sau formiatul de potasiu, de preferință, cel de amoniu. Când se folosește formiatul de amoniu ca donor de hidrogen, reacția se desfășoară convenabil, într-un solvent, cum este metanolul sau etanolul sau soluție apoasă de metanol sau etanol. Când se folosește metanol sau soluție apoasă de metanol ca solvent, reacția se desfășoară în mod avantajos la o temperatură cuprinsă între 35 și 45 °C. Când se folosește etanol sau soluție apoasă de etanol ca solvent, reacția are loc adecvat, la o temperatură în intervalul 6O...75°C. Timpul necesar unei reacții complete va diferi, în funcție, printre altele, de temperatura amestecului de reacție și de cantitatea catalizatorului de hidrogenare în amestecul de reacție. Când se folosește catalizator 10% paladiu pe carbon, acesta va fi prezent într-o cantitate de la circa 1% până la 4%, de preferință, de la 2% la 3,5%, în greutate față de compusul nitro V, în care caz, timpul de reacție necesar este de aproximativ 2 h, cu condiția ca să se utilizeze solventul împeună cu temperaturile de reacție menționate mai sus. Când este indicat, se pot adăuga periodic alte alicoturi ale catalizatorului la amestecul de reacție, pentru a fi siguri că reacția se desfășoară integral. In aceste condiții se poate aștepta la o productivitate cantitativă maximă de derivat anilinic VI.
In procedeul cunoscut (EP-A□497512, exemplul 5, etapa 2), reducerea compusul nitro cu formula V, la derivatul anilinic cu formula VI s-a efectuat pe calea hidrogenării catalitice convenționale. Deși randamentele cantitative obținute, în produsul dorit au fost considerabile, acest procedeu prezintă dezavantaje prin aceea că se impune lucrul într-o autoclavă, ceea ce înseamnă că nu este ușor adaptabil pentru aplicare pe scară industrială. Metodologia de hidrogenare prin transfer nu necesită, comparativ, dotări specializate ca echipament de laborator, fiind ușor adaptabilă pentru lucrul în orice aparatură standard de laborator, fără dimensiuni impuse, și este, din punct de vedere al producerii, un procedeu mult mai elastic decât hidrogenarea catalitică convențională.
Procedeul descris la etapa (iii), conform invenției, are, de asemenea, avantajul că permite izolarea sub formă de bază liberă a aminei VI. Acesta este un produs stabil; prin contrast, procedeul cunoscut duce la mărirea cantității de sare clorhidrat. In practică se obțin amestecuri de săruri mono- și diclorhidrat, dar s-a observat și faptul că aceste săruri clorhidrice sunt sensibile la lumină, efectul practic constând in aceea că produsul se închide la culoare, ceea ce este, desigur, un fenomen nedorit.
In etapa (iv) a procedeului, conform invenției, derivatul anilinic VI este transformat, la început, în derivatul hidrazinic cu formula VII, prin tratare cu acid azotos și apoi cu sulfitul unui metal alcalin, urmat de acidulare. Fără a izola derivatul hidrazinic VII, acest compus este apoi reacționat in situ cu aldehida VIII sau o formă a acesteia cu atomul de carbon protejat, adecvat fiind derivatul dimetil acetal, pentru a se obține indolul necesar substituit, cu formula I.
La fel ca în etapa (ii) de mai sus, acidul azotos folosit în etapa (iv) este generat în mod avantajos, in situ, prin amestecarea azotitului de sodiu cu un acid mineral, cum ar fi acidul clorhidric concentrat, menținut în acest timp, la o temperatură cuprinsă între □ și 5°C și evitând un exces prea mare de acid azotos.
Sarea de diazoniu rezultată drept
RO 113348 Bl urmare este apoi redusă in situ la derivatul de hidrazină VII prin tratare cu sulfitul unui metal alcalin, de preferință, printr-o încălzire treptată a unui metal alcalin, recomandabil printr-o încălzire 5 treptată a amestecului de reacție, urmată de acidulare cu acid sulfuric. Sulfitul de metal alcalin folosit este, de preferință, sulfit de sodiu sau de potasiu, de preferință, sulfit de sodiu. io
In procedeul cunoscut ((EP-A0497512, exemplul 5, etapa 3), sarea de diazoniu obținută ca urmare a tratării cu acid azotos a derivatului anilinic cu formula VI, a fost redusă la hidrazina VII 15 prin reacția cu SnCI2 în acid clorhidric concentrat. Totuși, sărurile de staniu sunt cunoscute ca fiind toxice și crează probleme serioase, astfel că este evident benefică, din punct de vedere al pro- 20 tecției mediului, înlocuirea SnCI2 cu sulfit de sodiu, în special, la adaptarea procedeului pentru producție la scară mare. Mai mult, sărurile de staniu sunt persistente și cantități în urme din acestea se 25 regăsesc frecvent chiar în fazele finale ale sintezei, dacă nu se asigură o cromatografiere riguroasă; înlocuirea SnCI2 cu sulfit de sodiu înlătură în mod clar, acest handicap.
Reacția dintre compușii VII și VIII este un exemplu de sinteză indolică Fischer. Reacția are loc trecând printrun intermediar inițial neciclic, cu formula
X;
Q
H (X) în care, E și Ra sunt definiți mai sus. Totuși, prin alegerea judicioasă a condițiilor de reacție, în general prin reali- 45 zarea reacției la o temperatură suficient de înaltă, se poate evita izolarea intermediarului X. Reacția este efectuată avantajos prin amestecarea reactanților în prezență de soluție 4% de acid sul- 50 furie, la o temperatură ridicată, de regulă, circa 9O°C.
Etapa (iv) a procedeului, conform invenției, se desfășoară într-o singură fază, fără izolarea vreunui intermediar și apare dificultatea izolării derivaților hidrazinei, cu formula VII. In general, hidrazina VII este foarte solubilă în apă și în consecință necesită o extracție exhaustivă pentru a se obține producții reale ale acesteia. Aceasta poate explica, parțial, productivitatea slabă (56%) a derivatului hidrazinic cu formula VII, definit mai sus, atunci când acest produs este izolat și purificat, conform procedeului cunoscut, (EP-A-049751 2, etapa 3).
Ca și în cazul aminei VI, sarea de clorhidrat a derivatului VII al hidrazinei este sensibilă la lumină și, 'de asemenea, aceasta există sub formă de amestecuri variabile de săruri mono- și diclorhidrat, ceea ce întărește recomandarea de a evita izolarea derivatului VII al hidrazinei.
Conform procedeului cunoscut, (ΕΡ-ΑΌ497512, exemplele 5 și 17) se obține un compus corespunzând formulei I, după definiția de mai sus, din amina cu formula VI descrisă mai sus, printr-un procedeu în mai multe etape, productivitatea generală de la amina VI putând fi calculată ca fiind la nivelul 10-20%. Prin folosirea însă a metodei descrisă la treapta (iv) a procedeului, conform prezentei invenții, având ca urmare faptul că derivatul VI aminic este transformat direct, in situ, în produsul dorit, cu formula I, productivitatea totală de la amina VI se găsește, în mod obișnuit, la nivelul 40-45%. Aceasta demonstrează din nou superioritatea procedeului, conform prezentei invenții, față de cel cunoscut. Mai mult, având în vedere că toate etapele reacției de la amina VI până la produsul final I se desfășoară în același recipient, s-a descoperit că se poate lucra cu șarje mai mari.
Se dau, în continuare, mai multe exemple, care ilustrează procedeul, conform prezentei invenții.
Exemplul 1. Etapa [i] : Bromura de 1-[4-nitrobenzil]-4-amino-4H-1,2,4-triazoliu [IV; E = CHS, D7 = Br]
Un amestec de 250 g (2,976 mol) de 4-amino-1,2,4-triazol și 617,5 g
RO 113348 Bl (2,83 mol; Janssen,99%) în 5,66 I alcool izopropilic se aduce la reflux, sub agitare. Amestecul devine o soluție și apoi, aproape instantaneu, sarea dorită, de triazoliu, cristalizează la reflux. Amestecul se agită și se încălzește la reflux timp de 7,5 h și se lasă peste noapte la temperatura camerei, pentru răcire. A doua zi, amestecul se răcește la 0-5 °C, se menține 1 h și se filtrează produsul, se spală cu puțin alcool izopropilic și apoi, se usucă la vacuum, la 50°C, pentru a rezulta sarea de triazoliu din titlu, în cantitate de 808 g, cu randament 95%, sub formă de solid alb, cu punct de topire 199°C (descompunere).
Etapa (ii) : 1-(4-nitrobenzil)-1,2,4triazol (V; E = CHS) □ soluție de 206 g azotit de sodiu (2,98 mol) în 840 ml apă se adaugă, sub suprafață, timp de peste 70 min la o suspensie din 808 g (2,69 mol) sarea de triazoliu obținută mai sus în 5,6 I apă și 505 ml soluție concentrată de acid clorhidric, la O-5°C. Se obține un șlam galben pal care se agită timp de 15 min la mai puțin de 5°C și apoi se lasă să se încălzească la 25°C, mai mult de 1 h. Soluția incoloră se aduce la pH 9 prin adăugare de 380 ml soluție apoasă de amoniac 18N, menținând temperatura sub 30°C. Amestecul se răcește la O5°C și se agită, timp de 1 h. Se colectează solidul prin filtrare, se spală cu 400 ml apă care conține 20 ml soluție apoasă 18 N de hidroxid de amoniu și se usucă la presiune redusă, la 50°C, obținându-se 535 g (randament 97%) de produs nitro din titlu, cu punct topire 102-103 °C.
Etapa (iii): 1 -(4-aminobenzil)-1, 2, 4-triazol [VI; E = CHS)
Se amestecă 803 g (3,9 mol) de compus nitro din etapa precedentă, 1,16 kg (18,4 mol) formiat de amoniu și 28 g Pd/C soluție 10% în 8 I metanol, în atmosferă de azot și se încălzește la 30°C. încălzirea este întreruptă și se trece la răcire, pentru a controla reacția exotermică, prin menținere timp de 2 h la temperaturi de 35-45 °C. Amestecul de reacție se răcește la 20°C și se înde12 părtează catalizatorul prin filtrare, cu ajutorul filtrului Hyflo. Filtrul se spală cu
I de metanol. Filtratul se concentrează și reziduul se diluează cu 12 I acetat de etil și 1,57 I apă. Stratul inferior, apos, este tratat cu 10 ml soluție apoasă 18N de hidroxid de amoniu, la pH 9. Stratul apos este separat și extras cu 2 x 6 I și
I acetat de etil. Extractele reunite se spală cu 1,57 I soluție apoasă, saturată, de carbonat acid de sodiu, se usucă și se evaporă sub presiune redusă, obținându-se 679 g (randament 99%) de amină din titlu, cu punct topire 127128°C.
Etapa (iv): N, N-Dimetil-2-[5-[ 1,2,4triazol-1-il)-1H-indol-3-il]etiÎamina [I; E = CHS
R = -CH2CH2NMe2)
O soluție de 16,7 g (0,24 mol) azotit de sodiu în 22,7 ml apă se adaugă sub suprafață, la o soluție de 40 g (0,23 mol] de amina obținută în etapa precedentă în 63,3 ml acid clorhidric și 162 ml apă, menținând temperatura sub 5°C. Soluția este agitată la 0-5°C, timp de 1 h. Se adaugă soluția la o suspensie de 72,4 g (0,57 mol) sulfit de sodiu în 227 g apă și se răcește la 510°C, sub atmosferă de azot. Soluția roșie se agită timp de 10 min la 5-10°C, apoi este lăsată timp de peste 20 min pentru a se încălzi la 20°C și se încălzește apoi la 70°C, timp de peste 45 min. Soluția este apoi agită la 70°C, timp de 2,5 h și răcită la 65°C. Se adaugă la soluție 56,8 ml acid sulfuric concentrat timp de mai mult de 15 min, menținând temepratura la 70-80°C. Soluția se agită la 70°C, sub atmosferă de azot, timp de 2 h și se răcește la 20°C, peste noapte. Soluția de hidrazină rezultată (VII; E =CH2) se încălzește la 25°C și se adaugă 44,3 g (0,28 mol) 4-(N,Ndimetilamino)-1,1-dimetoxibutan timp de peste 15 min, menținând temperatura sub 35°C. Soluția se agită la 30-35°C, timp de 30 min. Amestecul se încălzește la 90°C, timp de peste 30 min și se menține timp de 15 min la 9O93°C. Se răcește apoi amestecul la 15°C și se adaugă 68 g agent de filtrare Hyflo,
RO 113348 Bl urmat de 200 ml soluție apoasă de hidroxid de amoniu 18 N, pentru a se ajusta pH-ul la 11-12. Amestecul se filtrează și se extrage Hyflo cu 5 x 300 ml acetat de etil. Extractul se usucă peste sulfat de sodiu și se evaporă sub presiune scăzută. Reziduul este cromatografiat pe 550 g silice cu acetat de etil: metanol 80 : 20 modificând la acetat de etil : metanol 50 : 50. Fracțiunile care conțin produsul sunt supuse evaporării sub presiune redusă, obținânduse 27,8 g (randament 45%) produs din titlu, sub formă nebazică.
Exemplul 2. Etapa [i] : Prepararea În recipient unic a 1-[4-nitrobenzil]-
1,2,4-triazolului [V; E = CHS]
Se amestecă împreună, la reflux, 64,22 g bromură de 4-nitrobenzil, 26 g 4-amino-1,2,4-triazol și 586 ml alcool izopropilic timp de 7 1/2 h. Solventul izopropanol este înlocuit cu apă prin folosirea unui procedeu de distilare azeotropă, sub vacuum, pe un evaporator rotativ Buchi. Volumul suspensiei finale este de 750 ml. Din această suspensie 675 ml se răcesc la -2°C și se adaugă 50,8 ml soluție de acid clorhidric 12 IVI, timp de câteva minute. Se adaugă, prin picurare, sub suprafață, o soluție de 21,7 g azotit de sodiu în apă, timp de 40 min. Temperatura șarjei se menține între -2 și -1 °C în timpul adiției, după care urmează o încălzire la 18°C, timp de peste 30 min. Temperatura este mărită apoi la 28°C și se menține 1 h și soluția este tratată cu 4,5 g mangal Fisons timp de 15 min. Se îndepărtează mangalul și filtratul (750 ml) se împarte egal, în două. O jumătate din soluție se face bazică cu 22 ml soluție de amoniac și se colectează baza precipitată, se spală cu 2 x 30 ml apă și se usucă timp de 16 h la 35°C, sub vacuum. Astfel se obțin 22,73 g de 1-(4-nitrobenzil)-1,2,4triazol (randament 83,3%).
Etapa [ii]: 1-[4-aminobenzil]-1, 2, 4-triazol [VI; E = CH2)
Un recipient din oțel inoxidabil este făcut inert cu azot și se leagă printr-un orificiu la o unitate mobilă de spălare. Spălătorul se încarcă cu soluție foarte diluată de acid clorhidric. Se încarcă recipientul cu 40 kg metanol 36%, apoi cu 9,62 kg 1(4-nitrobenzil]-1,2,4-triazol. Vasul se face din nou inert cu azot și se adaugă o suspensie de 1 92 g Pd/C 10% în apă la șarja agitată, printr-un tub de scurgere suplimentar. Tubul de scurgere, recipientul și conducta au fost clătite cu apă. Apa total folosită a fost de 16 1. Șarja se agită bine și se încălzește la 60°C. Se adaugă, prin măsurare, o soluție de 13,95 kg formiat de amoniu în 30 I apă, în reactor, timp de 1h. Temperatura șarjei se fixează la 65 °C. La sfârșitul acestei adiții, șarja se încălzește la 7O-75°C, încă 1 h. TLC indică o reacție completă și formarea unui singur produs. Șarja este răcită la 60°C și trecută, prin presare, printr-un filtru căptușit cu 1,5 kg hyflo, într-un alt vas. Vasul de reacție, filtrul și conducta sunt spălate cu 10 I apă.
O altă șarjă de 9,585 kg 1-{4nitrobenzil)-1,2,4-triazol este apoi redusă, pe aceiași cale. Această șarjă este filtrată și adăugată la șarja filtrată anterior, împreună cu 10 I apă de spălare a vasului, filtrului și conductelor. Șarja combinată, filtrată (215 I) este supusă distilării la presiunea atmosferică, până ce se îndepărtează 70 I distilat (temperatura vaporilor este de 83 °C, în acest punct). Se adaugă 30 I apă și se continuă distilarea până când temperatura vaporilor atinge 95 °C (total 106 I distilat). Presiunea în vasul de distilare este apoi redusă pentru a permite distilarea la un punct de fierbere de < 70°C. Se îndepărtează o altă cantitate de 70 I distilat, rămânând un volum rezidual de 69 I. Șarja este cristalizată la acest punct și suspensia se răcește într-o oră la < 20°C. Șarja se agită ușor și se lasă peste noapte, la maturare. Apoi se răcește șarja la 0°C și se menține astfel 1 h și apoi se filtrează. Produsul solid se usucă peste noapte la 50°C, sub vacuum, cu curent de azot, obținându-se 1(4-aminobenzil)-1,2,4-triazol, cu randamentul de 96%.
RO 113348 Bl acid azotos, urmată de neutralizare, pentru a se obține compusul cu formula V:
N N -q li
Claims (11)
- Revendicări1. Procedeu pentru prepararea unor derivați de îndoi ce conțin un substituent 1,2,4-triazol-1 -il, cu formula generală I:în care, E reprezintă o legătură sau un radical alchilen cu catenă lineară sau ramificată, cu 1...4 atomi de carbon, R reprezintă un radical -CH2CHR1NR2R3 sau o grupă cu formula :în care, linia întreruptă reprezintă o legătură chimică opțională, iar R1, R2, R3 și R4 reprezintă fiecare, independent, hidrogen sau alchil Cu;, caracterizat prin aceea că, cuprinde (i) reacția 4-amino-1,2,4-triazolului, cu formula II:\= N (II) cu un compus cu formula III:(III) în care, E este definit mai sus, iar D1 reprezintă o grupă scindabilă, obținânduse un compus cu formula IV:(IV) în care, E și D1 sunt definiți mai sus;(ii) deaminarea sării de aminotriazol, cu formula IV, prin tratare cu (V) în care, E este definit mai sus;(iii) reducerea nitroderivatului cu formula V prin hidrogenare, în prezență de catalizator, pentru a se obține compusul cu formula VI:în care, E este definit mai sus; și (iv) tratarea derivatului de anilină cu formula VI cu acid azotos și apoi cu sulfit de metal alcalin, urmată de acidulare, pentru a se obține un derivat de hidrazină cu formula VII:(VII) în care, E este definit mai sus, care reacționează, în continuare, in situ cu un compus cu formula VIII sau un derivat al acestuia protejat la carbonil:în care, Ra corespunde grupei R definite anterior sau reprezintă un derivat protejat al acesteia sau Ra reprezintă o grupă cu formula -CH2CHR1D2, în care R1 este definit anterior, iar O2 reprezintă o grupă scindabilă, urmată, dacă este necesar, de scindarea oricărei grupe de protecție.
- 2. Procedeu, conform revendicării1, caracterizat prin aceea că, R reprezintă aminoetil, N-metilaminoetil, N,Ndimetilaminoetil, 4-piperidil, 1-metil-4RO 113348 Bl piperidil, 3-pirolidinil sau 1 -metil-3-pirolidinil.
- 3. Procedeu, conform revendicării2, caracterizat prin aceea că, A reprezintă N,N-dimetilaminoetil. 5
- 4. Procedeu, conform cu oricare dintre revendicările 1...3, caracterizat prin aceea că, E reprezintă o legătură metilenică.
- 5. Procedeu, conform cu oricare 10 dintre revendicările 1...4, caracterizat prin aceea că, grupa scindabilă D1 este un atom de halogen.
- 6. Procedeu, conform cu oricare dintre revendicările 1...5, caracterizat 15 prin aceea că, în etapa (iii) catalizatorul de hidrogenare este paladiu pe carbon.
- 7. Procedeu, conform cu oricare dintre revendicările 1...6, caracterizat prin aceea că, în etapa (iii)donorul de 20 hidrogen este formiatul de amoniu, hipofosfitul de sodiu, formiatul de trietilamoniu sau formiatul de potasiu.
- 8. Procedeu, conform cu oricare dintre revendicările 1...7, caracterizat prin aceea că, în etapa (i) reacția este efectuată în alcool izopropilic.
- 9. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula V, conform revendicării 1, care cuprinde etapele (i) și (ii) ale procedeului, caracterizat prin aceea că, în etapa (i), reacția este efectuată în alcool izopropilic.
- 10. Procedeu, conform cu oricare dintre revendicările 1...9, caracterizat prin aceea că, etapele (i) și (ii) se efectuează independent, astfel că sarea de aminotriazol IV este izolată din amestecul de reacție obținut în etapa (i) înainte de realizarea operației din etapa (ii).
- 11. Procedeu, conform cu oricare dintre revendicările 1...10, caracterizat prin aceea că, operația din etapa (ii) se efectuează in situ în amestecul de reacție obținut din etapa (i), fără izolarea sării de aminotriazol IV.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929215526A GB9215526D0 (en) | 1992-07-22 | 1992-07-22 | Chemical process |
| PCT/GB1993/001493 WO1994002476A1 (en) | 1992-07-22 | 1993-07-15 | Process for preparing indole derivatives containing a 1,2,4-triazol-1-yl substituent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO113348B1 true RO113348B1 (ro) | 1998-06-30 |
Family
ID=10719083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO95-00079A RO113348B1 (ro) | 1992-07-22 | 1993-07-15 | Procedeu pentru prepararea unor derivati de indol ce contin un substituent 1,2,4-triazol-1-il |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5567819A (ro) |
| EP (1) | EP0651748B1 (ro) |
| JP (1) | JP3472300B2 (ro) |
| KR (1) | KR100286846B1 (ro) |
| CN (2) | CN1037843C (ro) |
| AT (1) | ATE159017T1 (ro) |
| AU (1) | AU672215B2 (ro) |
| CA (1) | CA2140146C (ro) |
| CZ (1) | CZ281986B6 (ro) |
| DE (1) | DE69314492T2 (ro) |
| DK (1) | DK0651748T3 (ro) |
| ES (1) | ES2107675T3 (ro) |
| FI (1) | FI110779B (ro) |
| GB (1) | GB9215526D0 (ro) |
| GR (1) | GR3024957T3 (ro) |
| HU (1) | HUT71901A (ro) |
| MX (1) | MX9304419A (ro) |
| NZ (1) | NZ254199A (ro) |
| RO (1) | RO113348B1 (ro) |
| RU (1) | RU2126003C1 (ro) |
| SK (1) | SK279468B6 (ro) |
| UA (1) | UA43322C2 (ro) |
| WO (1) | WO1994002476A1 (ro) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07509452A (ja) * | 1992-07-24 | 1995-10-19 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | イミダゾール，トリアゾール及びテトラゾール誘導体 |
| US5567824A (en) * | 1994-05-24 | 1996-10-22 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine |
| CA2193110C (en) * | 1994-06-24 | 2001-09-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Processes for production of quinoline or quinazoline derivatives and intermediates therefor |
| US5877329A (en) * | 1996-08-13 | 1999-03-02 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| US5808064A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-15 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| US5811551A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-22 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| US20030096379A1 (en) * | 2001-03-28 | 2003-05-22 | Kilgore James L. | Method for producing tryptamine derivatives |
| ATE358127T1 (de) | 2002-06-24 | 2007-04-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 1,2,4- triazolylmethyl-oxiranen |
| ES2204303B2 (es) | 2002-08-07 | 2004-12-16 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| EP1594850A2 (en) | 2003-02-06 | 2005-11-16 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | Regiospecific process for the preparation of 4- 1- (4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl]benzonitrile |
| US20090062550A1 (en) * | 2005-11-14 | 2009-03-05 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the Large Scale Production of Rizatriptan Benzoate |
| US20110313171A1 (en) | 2006-01-19 | 2011-12-22 | Chandra Purna Ray | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
| RU2363845C1 (ru) * | 2007-12-29 | 2009-08-10 | Шлюмберже Текнолоджи Б.В. | Способ определения проницаемости насыщенного пласта |
| CN104402871A (zh) * | 2014-12-01 | 2015-03-11 | 江苏耕耘化学有限公司 | 专一制备2-(1h-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物的方法 |
| WO2017130141A1 (en) | 2016-01-27 | 2017-08-03 | Instar Technologies A.S. | Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment |
| CN110028458B (zh) * | 2019-05-09 | 2022-10-11 | 广东广康生化科技股份有限公司 | 一种制备叶菌唑的新方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3751416A (en) * | 1971-05-27 | 1973-08-07 | American Cyanamid Co | 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl)indolines |
| DE2945549A1 (de) * | 1979-11-10 | 1981-05-21 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Fluesiges, durch uv-strahlung haertbares ueberzugs- und bindemittel |
| GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
| SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
-
1992
- 1992-07-22 GB GB929215526A patent/GB9215526D0/en active Pending
-
1993
- 1993-07-15 JP JP50394494A patent/JP3472300B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-15 AT AT93916086T patent/ATE159017T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-15 UA UA95018041A patent/UA43322C2/uk unknown
- 1993-07-15 WO PCT/GB1993/001493 patent/WO1994002476A1/en active IP Right Grant
- 1993-07-15 AU AU45783/93A patent/AU672215B2/en not_active Expired
- 1993-07-15 HU HU9500183A patent/HUT71901A/hu unknown
- 1993-07-15 ES ES93916086T patent/ES2107675T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-15 DK DK93916086.7T patent/DK0651748T3/da active
- 1993-07-15 RU RU95104979A patent/RU2126003C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-07-15 DE DE69314492T patent/DE69314492T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-15 EP EP93916086A patent/EP0651748B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-15 SK SK65-95A patent/SK279468B6/sk unknown
- 1993-07-15 CZ CZ9591A patent/CZ281986B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-15 RO RO95-00079A patent/RO113348B1/ro unknown
- 1993-07-15 NZ NZ254199A patent/NZ254199A/en unknown
- 1993-07-15 CA CA002140146A patent/CA2140146C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-15 KR KR1019950700219A patent/KR100286846B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-21 MX MX9304419A patent/MX9304419A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 CN CN93109087A patent/CN1037843C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-17 FI FI950193A patent/FI110779B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-01-20 US US08/373,288 patent/US5567819A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-20 US US08/651,011 patent/US5717104A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-27 CN CN97102675A patent/CN1053660C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-09 GR GR970402464T patent/GR3024957T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO113348B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea unor derivati de indol ce contin un substituent 1,2,4-triazol-1-il | |
| US4507488A (en) | N-Pyrazolylalkylenediamine intermediates | |
| HUT57735A (en) | Process for producing benzimidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| EP0640085B1 (en) | Fused imidazole and triazole derivatives as 5-ht1 receptor agonists | |
| AU2006258116B2 (en) | Process for the synthesis of 5- (methyl- 1H-imidazol-1-yl) -3- (trifluoromethyl) -benzeneamine | |
| IE44431B1 (en) | Pyrimid-2-ones | |
| EP1594850A2 (en) | Regiospecific process for the preparation of 4- 1- (4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl]benzonitrile | |
| PL196778B1 (pl) | Sposób wytwarzania 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny | |
| US5902819A (en) | Triazole derivatives | |
| KR20000015811A (ko) | 1,2,4-트리아졸의 생물학적 활성 유도체의 제조방법 및 이 방법에 유용한 중간체 | |
| EP0471001A4 (en) | Improved process for low chloride 1,2,4-triazol-5-one | |
| KR100341688B1 (ko) | 플루코나졸의 제조방법 | |
| KR100327818B1 (ko) | 플루코나졸의 제조방법 | |
| CZ304209B6 (cs) | Hydrazonoylové deriváty | |
| Urban et al. | An Efficient Synthesis Of 6-Substituted 2-(2H-[1, 2, 4] Triazol-3-Ylmethyl)-1, 2, 3, 4-Tetrahydro-Isoquinolines | |
| FI88920C (fi) | Nya triazolylkinolinderivat, foerfarande foer framstaellning av dem och fungicidkompositioner innehaollande dem | |
| Arya et al. | Nitroimidazoles: Part XVI. Some 1-methyl-4-nitro-5-substituted imidazoles | |
| US6545163B1 (en) | Process to prepare 1-aryl-2-(1-imidazolyl) alkyl ethers and thioethers | |
| Hornyák et al. | The synthesis and some reactions OF 3-(2-aminophenyl)-2-iminothiazolidines. ring closure of n-(2-thiocyanaoethyl,)-ophenylenediamines; thiazolidine vs. 3, 1, 6-benzothiadiazocine formation |