KR100341688B1 - 플루코나졸의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 플루코나졸의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 구조식 (Ⅱ)의 화합물에 포름아미드를 사용하여 고리화반응을 시켜 구조식(Ⅰ)의 플루코나졸을 생성함을 특징으로 한다. 특히 본 발명은 선행기술과는 달리 구조식(Ⅲ)의 플루코나졸 이성체의 생성을 근본적으로 차단시켜 구조식(Ⅰ)의 플루코나졸을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 플루코나졸의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 구조식 (Ⅱ)의 화합물에 포름아미드를 사용하여 고리화반응을 시켜 구조식(Ⅰ)의 플루코나졸을 생성함을 특징으로 한다. 특히 본 발명은 선행기술과는 달리 구조식(Ⅲ)의 플루코나졸 이성체의 생성을 근본적으로 차단시켜 구조식(Ⅰ)의 플루코나졸을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
구조식(Ⅰ)의 플루코나졸은 항진균제로 한국특허 제 20,312호(1985년)에서 다음 반응식 1과 같이 구조식(Ⅳ)의 옥시란 화합물과 구조식(Ⅴ)의 1,2,4-트리아졸을 염기 존재하에서 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 플루코나졸을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
위 반응식 1에서는 수율이 44％로 저조하였다.
이와같이 수율이 저조한 이유는 이론적으로 구조식(Ⅴ)의 구조적인 특성상 친핵반응시 분자 내 질소의 경쟁반응으로 이성체가 생성되기 때문이며 더욱이 이 이성체는 구조식(Ⅰ)의 화합물과 용해도 등과 같은 물리화학적 성질에 있어서 매우 유사하여 이성체만을 선택적으로 제거하기가 용이하지 않기 때문이다.
미합중국 일리노이 주립대학의 바우어 엘(Bauer L.) 등은 다음 반응식 2에서와 같이 구조식(Ⅵ)의 옥시란 화합물과 구조식(Ⅴ)의 1,2,4-트리아졸을 반응시키면 구조식(Ⅰ)의 플루코나졸과 구조식(Ⅲ)의 플루코나졸 이성체가 생성된다는 내용을 보고한 바 있다 [J. Heterocyclic Chem. 30, 1405, 1993].
위의 반응식 2에서 구조식(Ⅵ)의 화합물과 구조식(Ⅴ)의 화합물이 반응할때 구조식(Ⅴ)의 1,2,4-트리아졸에서 N1, N2및 N4가 모두 친핵성을 가지고 있어 N1또는 N2가 친핵반응을 할 때에는 구조식(Ⅰ)의 플루코나졸이 생성되는 반면 N4가 친핵반응을 할 때에는 구조식(Ⅲ)의 플루코나졸 이성체가 생성되기 때문이다.
위 반응식 1 및 2 이외에도 구조식(Ⅴ)의 1,2,4-트리아졸을 사용하여 구조식 (Ⅰ)의 플루코나졸을 제조하는 방법은 국제출원 공개특허 제 95/07895호, 미합중국 특허 제 5,508,423호(1996년), 제 5,633,386호(1997년), 제 5,710,280호 (1998년) 및 제 5,750,719호(1998년)에 알려져 있으나 이들 방법 역시 1,2,4-트리아졸을 사용하기 때문에 이성체의 생성을 근본적으로 방지할 수는 없었다.
케이 제이.지.(Keay J.G.)와 스크리븐 이.에프.비.(Scriven E.F.V.) 등은 일반적으로 1,2,4-트리아졸의 친핵반응시 N4에 의한 이성체가 10∼30％ 생성되므로 이러한 이성체의 생성을 차단하기 위하여 4-아미노-1,2,4-트리아졸을 사용하였으며 이 경우 N4의 아미노기를 제거해야 하는 단계가 추가로 필요하였다 (J. Organic Chem. 54, 731, 1989).
한국 공개특허 제 94-21,536호에서도 다음 반응식 3과 같이 구조식(Ⅳ)의 옥시란 화합물을 구조식(Ⅶ)의 4-아미노-1,2,4-트리아졸과 반응시켜 구조식(Ⅷ)의 화합물을 만들고 탈아민반응을 통하여 구조식(Ⅰ)의 플루코나졸을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
반응식 3에서는 구조식(Ⅷ)의 화합물을 분리하지 않고 플루코나졸을 60.5％의 전체 수율로 합성하였다.
카나다국 특허 제 2,051,281호(1998년)에서는 다음 반응식 4와 같이 일반식 (Ⅸ)의 화합물을 구조식(Ⅶ)의 4-아미노-1,2,4-트리아졸과 반응시켜 일반식(Ⅹ)의 화합물을 만들고 탈아민반응을 통하여 구조식(Ⅰ)의 플루코나졸을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
위 식에서 X는 불소, 염소, 브롬 또는 요드이다.
반응식 4에서는 플루코나졸의 전체수율이 66％이었다.
위와 같이 반응식 3이나 반응식 4는 플루코나졸 이성체 생성을 차단하기 위하여 4-아미노-1,2,4-트리아졸을 사용하였으나 추가로 탈보호공정인 탈아민반응이 필요하였고 이 탈아민반응과정에서 독성과 부식성이 매우 강한 고농도의 무기산과 아질산나트륨을 사용해야 하는 단점이 있었으며 반응을 저온에서 진행해야 하기 때문에 온도조절을 잘못하면 폭발의 위험이 있어 산업적인 대량생산에 적용하기 에는 어려움이 있었다.
스페인왕국 특허 제 549,022호(1986년)에서는 다음 반응식 5와 같이 일반식 (ⅩⅡ)의 그리냐드시약(Grignard Reagent)을 사용하여 구조식(ⅩⅠ)과 반응시킴으로 써 플루코나졸 이성체 생성을 차단하여 플루코나졸을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
상기 식에서 X는 할로겐이다.
반응식 5도 플루코나졸 이성체의 생성은 차단하지만, 일반식(ⅩⅡ)의 그리냐드시약은 반응성이 매우 폭발적이며 물과 공기에 매우 민감하여 무수용매 조건하에서만 반응을 진행해야 하므로 대량생산에는 역시 부적합하였다.
국제출원 공개특허 제 97/44,330호에서는 다음 반응식 6과 같이 구조식(Ⅳ)의 옥시란 화합물을 구조식(ⅩⅢ)의 히드라진·일수화물과 반응시켜 구조식(Ⅱ)의 화합 물을 만들고 이를 구조식(ⅩⅣ)의 1,3,5-트리아진과 반응시켜 플루코나졸을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
반응식 6에서는 플루코나졸의 전체 수율이 53％에 불과하였다. (출원인이 위 특허의 실시예에 따라 실제 실험을 실시하여 얻은 수치임(비교예 참조))
반응식 6도 플루코나졸 이성체의 생성은 차단하지만 1,3,5-트리아진은 고가의 시약이고 구조식(Ⅱ)의 화합물에 대하여 이론상 0.67 당량 필요하지만 실제로는 3.4 당량의 과량을 사용해야 하는 등 단점이 있었다.
포름아미딘아세테이트와 트리에틸오르토포르메이트를 반응시켜 1,3,5-트리아진을 제조하는 방법(Synthesis, 690, 1979)도 그 정제과정에서 승화과정을 거쳐야 하는 등 산업적인 유용성이 없는 방법으로 인식되어 왔다.
이와같이 기존의 선행기술들은 플루코나졸 이성체가 생성되기 때문에 순수한 플루코나졸을 분리, 정제하기 곤란하거나, 플루코나졸 이성체가 생성되지 않더라도 고가 시약 또는 인체에 유해하고 취급이 어려운 시약들을 사용하기 때문에 산업적 생산에 적용하기 곤란하다는 문제점들이 있었다.
이에 본 발명자들은 플루코나졸 이성체의 생성 없이 플루코나졸을 용이하게 생성할 수 있는 방법을 개발하고자 오랜 연구를 수행하였다.
그 결과 구조식(Ⅱ)의 화합물에 포름아미드를 사용하여 고리화반응을 시킬 경우 플루코나졸 이성체가 생성되지 않고 고수율로 플루코나졸이 생성됨을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 플루코나졸의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 다음 반응식 7과 같이 구조식(Ⅱ)의 화합물에 포름아미드를 사용하여 고리화반응을 시켜 구조식(Ⅰ)의 플루코나졸을 생성함을 특징으로 한다. 특히 본 발명은 선행기술과는 달리 구조식(Ⅲ)의 플루코나졸 이성체의 생성을 근본적으로 차단시켜 구조식(Ⅰ)의 플루코나졸을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 포름아미드는 고리화반응시약으로 작용할 뿐만 아니라 그 자체가 반응용매로서 작용한다. 따라서 단순히 포름아미드에 직접 구조식(Ⅱ)의 화합물을 첨가함으로써 구조식(Ⅰ)의 플루코나졸을 제조할 수 있다. 이때 구조식(Ⅱ)의 화합물 1당량 당 포름아미드를 33∼68 당량의 비율로 사용하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 고리화반응시약으로서 포름아미드와 포름산을 같이 사용할 수도 있다.
고리화반응시약으로서 포름아미드와 포름산을 모두 사용하는 경우 포름아미드를 단독으로 사용하는 것보다 수율이 향상되고 암모니아의 부생(副生)을 억제할 수 있다는 장점이 있다. 이때 구조식(Ⅱ)의 화합물 1당량 당 포름아미드를 1∼10 당량, 포름산을 1.5∼5 당량의 비율로 사용하는 것이 바람직하다. 만약, 포름산을 지나치게 많이 사용할 경우 부생성물이 생성되는 문제가 발생한다.
또한 본 발명은 상기에서 고리화반응시약으로 포름아미드 단독 또는 포름아미드와 포름산을 같이 사용하는 경우 모두에서, 고리화반응시약으로서 뿐만 아니라 반응용매로서도 작용하는 포름아미드 대신에 다른 반응용매를 사용하여 반응시킬수 있다. 이러한 반응용매로는 비등점이 높은 불활성 유기용매가 바람직하며, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 톨루엔류 용매가 가장 바람직하다. 이때 추가되는 반응용매는 구조식(Ⅱ)의 화합물 1g 당 5∼10㎖의 비율로 사용하는 것이 바람직하다.
이와같이 톨루엔과 같은 용매를 추가로 사용하게 되면 포름아미드의 용매로서의 사용량을 줄일 수 있으며, 부수적으로 반응 중에 생성되는 물을 용이하게 제거할 수 있다는 장점이 있다. 즉, 톨루엔과 같은 용매를 추가로 사용하게 되면 고리화반응시약으로 포름아미드를 사용할 경우에는 구조식(Ⅱ)의 화합물 1당량에 대하여 포름아미드를 2.5∼5 당량으로, 고리화반응시약으로 포름아미드 및 포름산을 같이 사용할 경우에는 구조식(Ⅱ)의 화합물 1당량에 대하여 포름아미드를 1∼5 당량, 포름산을 1.5∼5 당량의 비율로 줄여서 사용할 수 있게 된다.
반응온도는 100°∼180℃, 바람직하게는 130°∼150℃, 반응시간은 1∼5 시간, 바람직하게는 1.5∼3 시간이다.
본 발명에서의 출발물질인 구조식(Ⅱ)의 화합물은 국제출원 공개특허 제 96/04,256호와 국제출원 공개특허 제 97/44,330호에서 공지된 화합물이다.
실시예 1 :
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-히드라지노-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)
프로판-2-올 의 제조
1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸 메탄설포네이트 5.00g(15.0 m㏖)에 이소프로판올 15㎖와 톨루엔 7.5㎖를 넣고 98％ 히드라진·일수화물 4.14㎖(83.6 m㏖)을 가하여 3시간 동안 가열환류하면서 교반하였다.반응물을 실온으로 냉각한 다음 히드라진의 메탄설폰산염인 침전물을 여과 제거하고 여액을 감압 농축한 후 에틸아세테이트 10㎖를 가하고 30분 동안 교반하여 생성된 고체를 여과하여 표제물질 2.99g(수율 74％)을 얻었다. 여과하여 얻은 여액을 다시 감압 농축한 후 에틸아세테이트 5㎖를 가하고 30분 동안 교반하여 생성된 고체를 여과하여 표제물질 0.40g(수율 10％)을 얻었다.
녹는점 : 164°∼169℃
실시예 2 :
플루코나졸의 제조
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-히드라지노-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 2.69g(10.0 m㏖)에 포름아미드 15.3g(340 m㏖)를 가하고 150℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트 10㎖에 녹이고 유기층을 물 10㎖로 2번 세척한 다음 10％ 염산 수용액 10㎖로 유기층에 함유된 성분을 추출하여 얻은 물층을 에틸아세테이트 10㎖로 세척한 후 활성탄 0.50g 을 넣고 30분 동안 교반한 다음 여과하고 여과하여 얻은 여액을 5℃로 냉각한 후 30분 동안 교반하면서 10％ 가성소다 수용액으로 중화하여 침전물을 얻고 이 침전물을 여과한 다음 차가운 물로 여러번 세척한 후 감압 건조시켜 백색 고체의 표제물질 2.29g(수율 75％)을 얻었다.
녹는점 : 138∼139℃
실시예 3 :
플루코나졸의 제조
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-히드라지노-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 2.69g(10.0 m㏖)에 포름아미드 1.80g(40.0 m㏖)와 톨루엔 13.5㎖를 가하고 150℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트 10㎖에 녹이고 유기층을 물 10㎖로 2번 세척한 다음 10％ 염산 수용액 10㎖로 유기층에 함유된 성분을 추출하여 얻은 물층을 에틸아세테이트 10㎖로 세척한 후 활성탄 0.50g 을 넣고 30분 동안 교반한 다음 여과하고 여과하여 얻은 여액을 5℃로 냉각한 후 30분 동안 교반하면서 10％ 가성소다 수용액으로 중화하여 침전물을 얻고 이 침전물을 여과한 다음 차가운 물로 여러번 세척한 후 감압 건조시켜 백색 고체의 표제물질 2.20g(수율 72％)을 얻었다.
녹는점 : 137∼139℃
실시예 4 :
플루코나졸의 제조
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-히드라지노-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 2.69g(10.0 m㏖)에 85％ 포름산 1.08g(20.0 m㏖)을 가하고 80℃에서 30분 동안 교반한 다음 포름아미드 2.25g(50.0 m㏖)을 가하고 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트 10㎖에 녹이고 유기층을 물 10㎖로 2번 세척한 다음 10％ 염산 수용액 10㎖로 유기층에 함유된 성분을 추출하여 얻은 물층을 에틸아세테이트 10㎖로 세척한 후 활성탄 0.50g 을 넣고 30분 동안 교반한 다음 여과하고 여과하여 얻은 여액을 5℃로 냉각한 후 30분 동안 교반하면서 10％ 가성소다 수용액으로 중화하여 침전물을 얻고 이침전물을 여과한 다음 차가운 물로 여러번 세척한 후 감압 건조시켜 백색 고체의 표제물질 2.33g(수율 76％)을 얻었다.
녹는점 : 138∼140℃
실시예 5 :
플루코나졸의 제조
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-히드라지노-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 2.69g(10.0 m㏖)에 85％ 포름산 1.08g(20.0 m㏖)과 톨루엔 13.5㎖를 가하고 80℃에서 30분 동안 교반한 다음 포름아미드 0.77g(17.0 m㏖)을 가하고 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트 10㎖에 녹이고 유기층을 물 10㎖로 2번 세척한 다음 10％ 염산 수용액 10㎖로 유기층에 함유된 성분을 추출하여 얻은 물층을 에틸아세테이트 10㎖로 세척한 후 활성탄 0.50g 을 넣고 30분 동안 교반한 다음 여과하고 여과하여 얻은 여액을 5℃로 냉각한 후 30분 동안 교반하면서 10％ 가성소다 수용액으로 중화하여 침전물을 얻고 이 침전물을 여과한 다음 차가운 물로 여러번 세척한 후 감압 건조시켜 백색 고체의 표제물질 2.42g(수율 79％)을 얻었다.
녹는점 : 138∼139℃
비교예 :
플루코나졸의 제조 (국제출원 공개특허 제 97/44,330호의 실시예 방법에
따름)
1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸 메탄설포네이트 1.67g(5.0 m㏖)에 아세토니트릴 12.5㎖를 가한 후 히드라진·일수화물 0.63g (12.5 m㏖)을 가하고 3시간 동안 가열환류한 다음 0°∼5℃로 냉각하고 10분 동안 교반한 후 침전물을 여과하고 아세토니트릴로 세척하여 얻은 여액을 40℃ 이하의 온도에서 감압농축하여 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-히드라지노-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 1.35g을 얻었다.
위에서 얻은 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-히드라지노-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 1.35g(5.0 m㏖)에 1,3,5-트리아진 1.42g(17.0 m㏖)과 아세트산 10㎖를 가하고 2.45시간 동안 가열환류한 후 70°∼75℃에서 감압농축하여 아세트산을 제거한 다음 염화나트륨 3g을 물 10㎖에 녹인 수용액을 가하고 메틸렌클로라이드 25㎖를 넣고 33％ 가성소다 수용액을 가하여 pH 7로 중화하여 두 층을 분리한 후 물층을 메틸렌클로라이드 10㎖로 세척하고 유기층을 모두 모아 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과한 여액을 40℃에서 감압농축하여 조생성물의 플루코나졸 1.40g을 얻었다.
위에서 얻은 조생성물의 플루코나졸 1.40g에 이소프로판올 11.2㎖를 가하고 55℃까지 가열한 다음 활성탄 0.28g을 첨가하고 55°∼65℃에서 20분 동안 교반한 후 규조토로 활성탄을 여과하고 이소프로판올로 세척한 다음 여액을 감압증류한 후 이소프로판올 2.8㎖를 가하고 0°∼5℃로 냉각하여 12시간 교반한 다음 여과하고 -11℃로 냉각된 이소프로판올로 세척하여 표제물질 0.7g을 얻었다. 또한 여액을 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 정량한 결과 0.12g의 표제물질이 존재함을 확인할 수 있었다.
따라서 플루코나졸의 총생성량은 0.82g으로 실제 총수율은 53％로 나타났다.
본 발명의 실시예들과 비교예의 플루코나졸 수율을 비교하여 보면 다음 표 1에서와 같이 본 발명의 실시예들에서의 수율이 비교예에서의 수율보다 훨씬 높음을 알 수 있었다.
| 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 | 비교예 | |
| 수율(％) | 63.0 | 60.5 | 63.8 | 66.4 | 53 |
위 수율은 구조식(Ⅱ) 화합물의 수율인 실시예 1의 수율과 실시예 2 내지 실 시예 5의 수율을 곱한 수치임.
본 발명에 따른 제조방법에서 구조식(Ⅲ)의 플루코나졸 이성체의 확인은 고성능 액체크로마토그라피(HPLC)를 이용하여 본 발명의 실시예들에서 반응종결 후 감압 농축하여 얻은 잔사를 메탄올에 녹인 다음 분석한 결과 플루코나졸 이성체가 전혀 생성되지 않았음을 확인하였다.
HPLC의 조건
사용장치 : Waters 510 고성능 액체크로마토그라프
검출기 : Waters 484 UV 흡광광도계
측정파장 : 260㎚
칼럼 : μ-Bondapak C18(3.9×300㎜)
이동상 : 물-메탄올의 혼합물(66 : 34)
유속 : 1.0 ㎖/분
본 발명에 따른 플루코나졸의 제조방법에 있어서는 저가이면서도 산업적인 대량생산에서 취급이 용이한 포름아미드 또는 포름아미드와 포름산을 사용하여 짧은 반응시간(1.5∼3시간)동안 고리화반응을 시킴으로써 플루코나졸 이성체의 생성을 근본적으로 차단시켜 플루코나졸을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있었다.
Claims (3)
- 구조식(Ⅱ)의 화합물을 포름아미드와 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 플루코나졸을 제조하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 구조식(Ⅱ)의 화합물 1당량 당 포름아미드를 33∼68 당량의 비율로 사용하여 구조식(Ⅰ)의 플루코나졸을 제조하는 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 용매를 첨가하여 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 플루코나졸을 제조하는 방법.
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