CZ281986B6 - Způsob výroby indolových derivátů s obsahem l,2,4,-triazol-l-ylového substituentu - Google Patents
Způsob výroby indolových derivátů s obsahem l,2,4,-triazol-l-ylového substituentu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281986B6 CZ281986B6 CZ9591A CZ9195A CZ281986B6 CZ 281986 B6 CZ281986 B6 CZ 281986B6 CZ 9591 A CZ9591 A CZ 9591A CZ 9195 A CZ9195 A CZ 9195A CZ 281986 B6 CZ281986 B6 CZ 281986B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- indole derivatives
- compound
- derivatives according
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims description 13
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- -1 triazolyl nitrobenzene derivative Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 12
- FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-4-amine Chemical compound NN1C=NN=C1 FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 9
- MPSUGQWRVNRJEE-UHFFFAOYSA-O 1h-triazol-1-ium-1-amine Chemical class NN1C=C[NH+]=N1 MPSUGQWRVNRJEE-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical group [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L sodium phosphonate pentahydrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P([O-])=O YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 abstract description 5
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 abstract description 2
- JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazol-4-amine Chemical class NC1=CNN=N1 JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- BLNPEJXSNSBBNM-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4-triazol-1-yl)aniline Chemical class C1=CC(N)=CC=C1N1N=CN=C1 BLNPEJXSNSBBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulphite Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 5
- NVRYCUYVBBCXHT-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1N=CN=C1 NVRYCUYVBBCXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 3
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical class COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGLQVRIVLWGDNA-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1N=CN=C1 ZGLQVRIVLWGDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N sodium;1h-1,2,4-triazole Chemical compound [Na].C=1N=CNN=1 MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FLEAPQULBLEYNT-UHFFFAOYSA-M 1-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,2,4-triazol-4-ium-4-amine;bromide Chemical compound [Br-].C1=[N+](N)C=NN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FLEAPQULBLEYNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004810 2-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- WDZKKBDOGYBYBG-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethoxy-n,n-dimethylbutan-1-amine Chemical compound COC(OC)CCCN(C)C WDZKKBDOGYBYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 239000004285 Potassium sulphite Substances 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000013469 light sensitivity Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical class C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials Using Thermal Means (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Způsob výroby tryptaminových derivátů a příbuzných sloučenin, obsahujících v molekule 1,2,4-triazol-1-ylové uskupení, zahrnuje reakci 4-amino-1,2,4-triazolu s nitrobenzenovým derivátem, který obsahuje snadno uvolnitelnou skupinu; deaminaci takto získané aminotriazolové soli pomocí kyseliny dusíkaté a následnou neutralisaci; redukci takto získaného triazolyl-nitrobenzenového derivátu transhydrogenací; reakci takto získaného triazolyl-anilinového derivátu s kyselinou dusitou a poté se siřičitanem alkalického kovu, následovanou okyselením; a poté reakci takto získaného triazolyl-hydrazinového derivátu v uspořádání in situ s vhodnou karbonylovou sloučeninou k získání požadovaného triazolyl-indolového derivátu.
ŕ
Description
(57) Anotace:
Způsob výroby tryptaminových derivátů a příbuzných sloučenin, obsahujících v molekule 1,2,4triazol-1-ylové uskupení, zahrnuje reakci 4-amino1,2,4-triazolu s nitrobenzenovým derivátem, který obsahuje snadno uvolnitelnou skupinu; deamlnaci takto získané aminotriazoliové soli pomocí kyseliny dusité a následnou neutralisaci; redukci takto získaného triazolyl-nitrobenzenového derivátu transhydrogenací; reakci takto získaného trlazolylanillnového derivátu s kyselinou dusitou a poté se siřičitanem alkalického kovu, s následovaným okyselením; a poté reakci takto získaného triazolyl-hydrazinového derivátu v uspořádání in sítu s vhodnou karbonylovou sloučeninou k získání požadovaného triazolyl-indolového derivátu.
CZ 281986 Β6Γ1
Způsob výroby indolových derivátů s obsahem 1,2,4-triazol-l-ylového substituentu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká výroby třídy terapeuticky účinných látek. Přesněji se týká zlepšeného způsobu výroby tryptaminových derivátů a příbuzných sloučenin, jejichž molekula rovněž obsahuje 1,2,4-triazol-l-ylové uskupení.
Dosavadní stav techniky
EP-A-0497512, zveřejněný 5. srpna 1992, popisuje kromě jiného (inter alia) skupinu 1,2,4triazol-l-ylových derivátů, na které je navázán substituent, vnášející tryptaminovou nebo podobnou strukturu. Bylo potvrzeno, že tyto sloučeniny jsou selektivními agonisty receptorů, označovaných jako podobné 5-HIj, a jako takové jsou zvláště využitelné při léčbě migrény a s ní spojených obtíží, jako Hortonovy neuralgie (cluster headache), chronické paroxysmální hemikranie, bolestí hlavy, spojených s cévními poruchami, vasomotorické bolesti hlavy (tension headache) a pediatrické migrény.
Autory tohoto vynálezu nyní byla objevena účinná metoda výroby výše uvedené skupiny sloučenin, která je zajímavá i z hlediska nákladnosti.
Podstata vynálezu
Tento vynález tedy předkládá způsob výroby sloučenin obecného vzorce I:
H (I)
E představuje vazbu anebo rovný nebo větvený alkylenový řetězec, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; R představuje -CH2.CHR'.NR2R3 nebo skupinu o vzorci
nebo
přerušované čáry představují volitelnou chemickou vazbu; R1, R2, R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku anebo alkyl, a tento způsob zahrnuje následující kroky:
- 1 CZ 281986 B622 (i) reakci 4-amino-l,2,4-triazolu o vzorci II se sloučeninou o vzorci III:
| \—N | 'XX., |
| (II) | (III) |
kde E odpovídá výše uvedené definici a D představuje snadno uvolnitelnou skupinu, a touto reakcí vzniká sloučenina o vzorci IV:
| 1 .co')· | ||
| So2 |
(IV) kde E a D1 odpovídají výše uvedené definici;
(ii) deaminaci takto získané aminotriazoliové soli vzorce IV působením kyseliny dusité s následnou neutralisací, přičemž vzniká sloučenina o vzorci V:
(V) kde E odpovídá výše uvedené definici;
(iii) redukci takto získané nitrosloučeniny obecného vzorce V pomocí transhydrogenace, využívající hydrogenačního katalysátoru v přítomnosti donoru vodíku, při níž vzniká sloučenina o vzorci VI:
(VI) kde E odpovídá výše uvedené definici; a
-2CZ 281986 B633 (iv) reakci takto získaného anilinového derivátu obecného vzorce VI s kyselinou dusitou a poté se siřičitanem alkalického kovu a následné okyselení, přičemž vzniká hydrazinový derivát o vzorci VII:
(VII) kde E odpovídá výše uvedené definici; tato sloučenina potom reaguje in šitu (na místě) se sloučeninou o vzorci VIII nebo s formou této sloučeniny s chráněným karbonylem:
(VIII) kde Ra odpovídá dříve definované skupině R, nebo představuje její chráněný derivát, anebo Ra představuje skupinu o vzorci -CH2.CHRlD~, kde R1 odpovídá výše uvedené definici a D představuje snadno uvolnitelnou skupinu; poté následuje, v případě potřeby, odstranění kterýchkoli přítomných chránících skupin.
Mezi skupiny, jimž se dává přednost v případě zbytků R1, R2, R3 a R4, patří vodík a methylová skupina. Mezi typické representanty R tedy patří aminoethyl, N-methylaminoethyl, N,Ndimethylaminoethyl, 4-piperidyl, l-methyl-4-piperidyl, 3-pyrrolidinyl a l-methyl-3-pyrrolidinyl. S výhodou R představuje N,N-dimethylaminoethyl.
Alkylenovým kruhem E může být například methylen, ethylen, 1-methylethylen, propylen nebo 2-methylpropylen. Skupina E může být také představována jednoduchou vazbou, takže dusíkový atom v poloze l uskupení 1,2,4-triazol-l-ylu je vázán přímo do polohy 5 indolového jádra, jak je znázorněno ve vzorci I, anebo do odpovídající polohy jeho prekursorů. E s výhodou představuje methylenovou vazbu.
Snadno uvolnitelná skupina D1 u sloučenin o vzorci III je s výhodou představována halogenovým atomem, nejlépe bromem; s výjimkou případu, kdy je skupina D1 navázána přímo na aromatický' kruh, takže například pokud E představuje vazbu, D1 je s výhodou fluorem.
Mezi vhodné formy sloučenin o vzorci VIII s chráněným karbonylem patří dimethylacetalové deriváty.
Snadno uvolnitelná skupina D2 u sloučenin o vzorci VIII je vhodně představována halogenovým atomem, nejlépe chlorem. Pokud je částice Ra u sloučenin o vzorci VIII skupinou o vzorci -CH2.CHR'D2, je substituent D2 uvolňován in šitu za obvyklých reakčních podmínek za vzniku
-3CZ 281986 B644 výsledného produktu o vzorci I, kde R představuje skupinu o vzorci -CHi-CHR^NH?. Koncová aminoskupina může být, pokud je to žádoucí, dále využita k reakcím za použití postupů známých v oboru, poskytujícím sloučeninu o vzorci I, kde R představuje požadovanou skupinu o vzorci -CH2.CHR'.NR2R3, s jednou nebo oběma skupinami R2 a R3 odlišnými od vodíkového atomu.
Pokud Ra ve vzorci VII představuje chráněný derivát skupiny R, použitá chránící skupina bude s výhodou kteroukoli chránící skupinou, používanou v oboru k požadovanému účelu.
Příklady vhodných chránících skupin jsou, spolu s výhodnými postupy jejich následného odstranění, popsány v knize Protective groups in organic chemistry, vyd. J. F. W. McOmie, Plenům Press, 1973, a v knize T. W. Greena a P. G. M. Wutse Protective groups in organic synthesis, vyd. John Wiley & Sons, 1991. Typickou chránící skupinou dusíkového atomu je t-butoxykarbonylová skupina (BOC), kterou lze odstranit vhodným návazným procesem pomocí kyseliny trifluorooctové.
Kroky (i) a (ii) výše popsaného postupu zahrnují alkylaci 4-amino-l,2,4-triazolu v poloze 1, následnou deaminaci vzniklé aminotriazoliové soli pomoci kyseliny dusité a poté neutralisaci. Celková přeměna je výhodně prováděna v obdobných reakčních podmínkách, jaké jsou popsány v J. Org. Chem. 54, 731, 1989. Krok (i) se tedy s výhodou provádí společným zahřátím reagujících látek k refluxu ve vhodném rozpouštědle, s výhodou v polárním rozpouštědle jako je acetonitril nebo nižší alkanol, jako isopropylalkohol, po dobu 1 až 10 hodin, typicky asi 7,5 hodiny. Kyselina dusitá, používaná v kroku (ii), je s výhodou vytvářena in šitu (na místě), smícháním dusitanu sodného s minerální kyselinou jako je koncentrovaná kyselina chlorovodíková, nejlépe za udržování teploty v rozmezí mezi -5 °C a 5 °C a vyvarování se přílišného přebytku kyseliny dusité. Po vhodné době, obvykle po 15 minutách míchání při teplotě nižší než 5 °C, je reakční směs ponechána ohřát se na laboratorní teplotu a následně je neutralisována, nejlépe vodným roztokem amoniaku.
Aminotriazoliovou sůl o vzorci IV lze isolovat jako takovou následně po kroku (i) postupu podle vynálezu, přičemž kroky (i) a (ii) mohou být prováděny nezávisle; anebo může být postup kroku (ii) proveden in šitu v reakční směsi, získané v kroku (i), bez isolace aminotriazoliové soli IV. Jinak řečeno, kroky (i) a (ii) lze výhodně spojit při postupu v jedné nádobě.
V postupu, popsaném v přiloženém Příkladu 1, byly kroky (i) a (ii) prováděny odděleně. Příklad 2 však popisuje využití postupu v jedné nádobě pro přípravu nitrosloučenin o vzorci V.
Bylo prokázáno, že aminotriazoliovou sůl IV lze získat z kroku (i) s výtěžkem, který se obvykle pohybuje v rozmezí od 95 do 96 %. Krok IV poskytuje nitrosloučeninu V s výtěžky obvykle mezi 92 a 97 %. Celkově tedy, pokud jsou uvažovány kroky (i) a (ii) dohromady za podmínek, které jsou rovnocenné podmínkám popsaným v přiložených příkladech, je možné očekávat spojené výtěžky nitrosloučeniny V v rozmezí mezi 83 až 93 %.
V dříve popsaném postupu (viz například Příklad 5 v patentu EP-A-0497512, Krok 1), byla nitrosloučenina o vzorci V připravována přímou alkylaci sodné soli 1,2,4-triazolu, k níž bylo využito látky, která odpovídala výše uvedené sloučenině o vzorci III. Ovšem výtěžek této reakce byl popsán jako mírný, ve výši 52 %. To může být zapříčiněno skutečností, že při snaze upravit popsaný postup k použití v průmyslovém měřítku byl produkt znečištěn významným (signifikantním) množstvím stilbenového derivátu o vzorci IX:
-4CZ 281986 B655
(IX)
Další pokusy o překonání tohoto problému a vlastně o celkové zlepšení postupu použitím 1,2,4triazolové volné báze v přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného měly, bohužel, jen malý účinek na účinnost postupu a požadovaná nitrosloučenina V byla získána s výtěžkem pouze asi 45 %. Z uvedeného je zřejmé, že postup, popsaný v krocích (i) a (ii) způsobu podle vynálezu, je mimořádně výhodný pokud jde o účinnost, neboť přináší účinné zdvojení výtěžku očekávaného produktu.
Použití 4-amino-l,2,4-triazolu II jako výchozí látky k výrobě sloučenin o vzorci V mělo i jiné výhody. Jednak jde o poměrně levnou látku a tudíž je pro celkový postup výhodné z ekonomického hlediska. Kromě toho aminová skupina látky II směruje průběh reakce tak, že je atakován výhradně dusíkový atom v poloze 1; bylo zjištěno, že produkt reakce, prováděné za použití sodné soli 1,2,4-triazolu, je znečištěn znatelným množstvím nežádoucího l,2,4-triazol-4vl regioisomeru, což negativně ovlivňuje čistotu z něho získávaného produktu. Skutečnost, že čistší produkt se ve srovnání s předchozími postupy získává v krocích (i) a (ii) způsobu podle tohoto vynálezu s dvojitým výtěžkem rovněž znamená, že opětné použití a recyklovatelnost použitého rozpouštědla je mnohem jednodušeji proveditelné.
Výše popsané kroky (i) a (ii) přípravy nitrosloučenin o vzorci V jsou novým postupem samy o sobě a představují další aspekt předkládaného vynálezu.
Krok (iii) způsobu podle tohoto vynálezu zahrnuje redukci nitrosloučeniny V na anilinový derivát VI pomocí transhydrogenace. Tento postup využívá hydrogenační katalysátor jako je palladium nebo uhlík, nejlépe 10% palladium na uhlíku, v přítomnosti donoru vodíku jako je mravenčan amonný, fosfoman sodný, mravenčan triethylamonný nebo mravenčan draselný, nejlépe pak mravenčan amonný. Pokud se jako donoru vodíku používá mravenčanu amonného, reakce se běžně provádí v rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol, či ve vodném methanolu nebo ethanolu. Pokud se jako rozpouštědlo používá methanol nebo vodný methanol, reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí od 35 do 45 °C. Pokud se používá ethanol nebo vodný ethanol, reakce se s výhodou provádí při teplotě od 60 do 75 °C. Čas, potřebný k celému průběhu reakce, se bude kromě jiného (inter alia) lišit v závislosti na teplotě reakční směsi a na množství hydrogenačního katalysátoru v reakční směsi. Pokud se používá 10% palladium na uhlíkovém katalysátoru, bude katalysátor obvykle používán v množství přibližně od 1 % do 4 %, lépe pak od 2 % do 3,5 % hmotnosti nitrosloučeniny o vzorci V. V takovém případě bude obvykle nutná doba reakce činit asi 2 hodiny za použití takové kombinace rozpouštědla a reakční teploty, jako bylo uvedeno vý še. Pokud je to vhodné, lze do reakční směsi opakovaně přidávat další alikvotní části hydrogenačního katalysátoru, aby byl zajištěn úplný průběh reakce. Za takových podmínek je možné očekávat zisk v zásadě kvantitativního výtěžku anilinového derivátu VI.
V dříve uvedeném postupu (viz například Příklad 5 patentu EP-A-0497512, Krok 2), byla redukce výše definované nitrosloučeniny o vzorci V na výše definovaný anilinový derivát o vzorci VI prováděna pomocí konvenční katalytické hydrogenace. I když byl popsán zisk kvantitativního výtěžku požadovaného produktu, měl tento postup nicméně i praktické stinné stránky, neboť musel být prováděn v autoklávu, což znamená, že není snadno upravitelný pro jiné množství k využití v průmyslovém měřítku. Metodika transhydrogenace (transfer
-5CZ 281986 B666 hydrogenation) naproti tomu nevyžaduje speciální laboratorní vybavení a je snáze přizpůsobitelná k provádění v jakékoli standardní laboratorní nádobě neomezené velikosti. Rovněž z výrobního hlediska se jedná o daleko mnohostrannější postup, než je konvenční katalytická hydrogenace.
Výhodou postupu, popsaného v kroku (iii) způsobu podle vynálezu, je také možnost isolace aminu VI ve formě volné báze, která je stálou sloučeninou. Na rozdíl od toho vzniká použitím dříve popsaného způsobu chlorovodíková sůl. Nejde jen o proměnlivost tohoto produktu, neboť ve skutečnosti vznikají směsi chlorovodíkových solí (mono-, di-, atd.), ale prokázána byla také citlivost těchto solí vůči světlu. Prakticky se projevuje tmavnutím získaného produktu s jeho stárnutím, což je nepříjemný a nežádoucí jev.
V kroku (iv) způsobu podle vynálezu je anilinový derivát VI nejprve přeměněn na hydrazinový derivát o vzorci VII pomocí kyseliny dusité a poté siřičitanu alkalického kovu s následným okyselením. Aniž by byl hydrazinový derivát VII isolován, reaguje způsobem in šitu s aldehydem VIII nebo s formou aldehydu VIII s chráněným karbonylem, nejčastěji dimethylacetalovým derivátem, za vzniku požadovaného triazolylem substituovaného indolu o vzorci I.
Stejně jako v kroku (ii), popsaném výše, je kyselina dusitá, používaná v kroku (iv), s výhodou vytvářena in šitu (místně) smísením dusitanu sodného s minerální kyselinou jako je koncentrovaná kyselina chlorovodíková, nejlépe při teplotě, udržované mezi 0 °C a 5 °C za vyvarování se přílišného nadbytku kyseliny dusité.
Takto získaná diazoniová sůl se pak redukuje v uspořádání in šitu na hydrazinový derivát VII pomocí siřičitanu alkalického kovu, nejlépe za rostoucího zahřívání reakční směsi, po němž následuje okyselení, nejlépe kyselinou sírovou. Použitým siřičitanem alkalického kovu je nejlépe siřičitan sodný nebo draselný, s výhodou siřičitan sodný.
V dříve popsaném postupu (viz např. Příklad 5 patentu EP-A-0497512, Krok 3) byla diazoniová sůl, získaná během reakce kyseliny dusité s výše definovaným anilinovým derivátem o vzorci VI, redukována na hydrazin VII reakcí s dihydrátem chloridu cínatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové. Ovšem soli cínu jsou nechvalně známé svou toxicitou a vznikají významné problémy, jak s nimi nakládat. Nahrazení chloridu cínatého siřičitanem sodným proto představuje jasnou výhodou z hlediska životního prostředí, zvláště pokud je výrobní způsob upraven pro výrobu v plném měřítku. Soli cínu jsou nadto velmi trvanlivé a často dochází k přenesení jejich stopových množství i do konečných forem syntetisované látky i přes použití důkladného chromatografického čištění; náhrada chloridu cínatého siřičitanem sodným samozřejmě odstraňuje i tento nedostatek.
Reakce sloučenin VII a VIII je příkladem známé Fischerovy indolové synthesy. Reakce zahrnuje tvorbu výchozího necyklisovaného meziproduktu o vzorci X:
(X) kde E a Ra odpovídají dřívější definici. Ovšem rozumným výběrem reakčních podmínek, obecně při průběhu reakce při dostatečně vysoké teplotě, se lze isolaci meziproduktu X vyhnout. Reakce
-6CZ 281986 B677 se s výhodou provádí mícháním reagujících látek za přítomnosti 4% kyseliny sírové za zvýšené teploty, nejčastěji kolem 90 °C.
Zvláštní výhoda, spojená se skutečností, že stupeň (iv) způsobu podle vynálezu se provádí v jednom kroku bez isolování některého z meziproduktů, se týká obtížnosti isolace hydrazinových derivátů o vzorci VII. Obecně je hydrazin VII nesmírně snadno rozpustný vodou a vyžaduje tedy vyčerpávající extrakci, než může být získán jeho realistický výtěžek. To může být částečným vysvětlením mírného udaného výtěžku (56 %) výše definovaného hydrazinového derivátu o vzorci VII, který byl získán isolací a vyčištěním této látky podle dříve popsaného postupu (viz Příklad 5 patentu EP-A-0497512, Krok 3).
Pokud se týká aminu VI, bylo prokázáno, že chlorovodíková sůl hydrazinového derivátu VII je citlivá vůči světlu a rovněž, že existuje jako proměnlivá směs chlorovodíkových solí (mono-, di-, atp.), což potvrzuje, že je vhodné vyvarovat se isolace hydrazinových derivátů VII.
Podle dříve popsaného způsobu (v EP-A-0497512, Příklady 5 a 17), kdy je sloučenina, odpovídající dříve definovanému vzorci I, získávána z dříve definovaného aminu o vzorci VI několikastupňovým procesem, může být vypočítáno, že celkový výtěžek z aminu VI bude v rozmezí mezi 10 a 20 %. Nyní, za použití postupu, popsaného v kroku (iv) způsobu podle předkládaného vynálezu, kdy je aminový derivát VI přeměněn in sítu přímo na požadovaný produkt o vzorci I, je celkový výtěžek z aminu VI rutinně naměřen ve výši 40-45 %. To opět ukazuje nadřazenost způsobu podle předkládaného vynálezu vůči dříve popsanému způsobu. Navíc bylo zjištěno, vzhledem k tomu, že se všechny reakční kroky od aminu VI po konečný produkt I provádějí v jedné nádobě, že lze pracovat ve větších objemech než byly používány dosud.
Následující Příklady, které nemají být omezením vynálezu, jsou zde uvedeny k dokreslení předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Krok (i): 4-amino-l-(4-nitrobenzyl)-4H-l,2,4-triazoliumbromid (IV; E = CH2, D1 = Br)
Směs 4 - amino-1.2,4-triazolu (250 g, 2,976 molů) a 4-nitrobenzylbromidu (fy Janssen, 99 %, 617,5 g, 2,83 molu) v isopropylalkoholu (5,66 1) byla za míchání přivedena k refluxu. Ze směsi vznikl roztok a poté, téměř okamžitě, při refluxu krystalovala triazoliová sůl. Směs byla míchána a zahřívána pod refluxem 7,5 hodiny a pak byla přes noc ponechána vystydnout na laboratorní teplotu. Druhý den byla ochlazena na 0-5 °C, při ní ponechána 1 hodinu a produkt byl zfíltrován, promyt malým množstvím isopropylalkoholu a vysušen ve vakuu při 50 °C. Vznikla tak s 95% výtěžkem v nadpisu uvedená triazoliová sůl (808 g) jako bílá pevná látka o teplotě tání 199 °C (uved, hodnota).
Krok (ii): l-(4-nitrobenzyl)-l,2,4-triazol (V; E = CH2)
Roztok dusitanu sodného (206 g, 2,98 molů) ve vodě (840 ml) byl při teplotě 0-5 °C přidán v průběhu 70 minut pod povrch suspense předcházející triazoliové soli (808 g, 2,69 molu) ve vodě 5,6 1) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (505 ml). Světle žlutá kašovitá směs byla 15 minut míchána při méně než 5 °C a pak byla během jedné hodiny ponechána ohřát na 25 °C. Hodnota pH bezbarvého roztoku byla upravena na 9,0 přídavkem vodného roztoku amoniaku (380 ml, 18N) za stálého udržování teploty nižší než 30 °C. Směs byla ochlazena na 0-5 °C
-7CZ 281986 B688 a míchána 1 hodinu. Pevná látka byla oddělena filtrací, promyta vodou (400 ml) s obsahem vodného hydroxidu amonného (20 ml, 18N) a vysušena za sníženého tlaku při 50 °C se ziskem 535 g (97 % výtěžek) v nadpisu uvedené nitrosloučeniny s teplotou tání 102-103 °C.
Krok (iii): l-(4-aminobenzyl)-l,2,4-triazol (VI; E = CH?)
Předcházející nitrosloučenina (803 g, 3,9 molů), mravenčan amonný (1,16 kg, 18,4 molů) a 10 % Pd/C (28 g) v methanolu (8 1) byly míchány pod dusíkovou atmosférou a zahřátý na 30 °C. Poté bylo zahřívání přerušeno a směs byla naopak ochlazována ke kontrole exotermické reakce, probíhající 2 hodiny při teplotě mezi 35 a 45 °C. Reakční směs byla ochlazena na 20 °C, katalyzátor odstraněn filtrací přes filtr Hyflo a materiál filtru byl promyt methanolem (2 1). Filtrát byl koncentrován a získaný zbytek byl rozpuštěn ethylacetátem (12 1) a vodou (1,57 1). Hodnota pH spodní vodné vrstvy byla upravena roztokem vodného hydroxidu amonného (10 ml, 18N) na 9,0. Vodná vrstva byla oddělena a extrahována ethylacetátem (2 x 6 1 a 3 1). Spojený extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrouhličitanu sodného (1,57 1), vysušen a odpařen za sníženého tlaku se ziskem 679 g (99 % výtěžek) v nadpisu uvedeného aminu o teplotě tání 127-128 °C.
Krok (iv): N,N-dimethyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin (I; E = CH?, R = -CH?.CH?NMe?)
Roztok dusitanu sodného (16,7 g, 0,24 molu) ve vodě (22,7 ml) byl přidán pod povrch roztoku předcházejícího aminu (40 g, 0,23 molu) v kyselině chlorovodíkové (65,3 ml) a vodě (162 ml), za stálého udržování teploty nižší než 5 °C. Roztok byl při teplotě 0-5 °C míchán 1 hodinu. Pak byl přidán k suspensi siřičitanu sodného (72,4 g, 0,57 molu) ve vodě (227 ml), chlazené na 510 °C pod dusíkovou atmosférou. Červeně zbarvený roztok byl míchán 10 minut při 5-10 °C, pak byl ponechán v průběhu 20 minut ohřát na 20 °C a poté byl 45 minut zahříván na 70 °C. Při této teplotě byl roztok míchán 2,5 hodiny a pak byl zchlazen na 65 °C. K roztoku byla během 15 minut přidána koncentrovaná kyselina sírová (56,8 ml) za stálého udržování teploty mezi 70 a 80 °C. Roztok byl 2 hodiny míchán pod dusíkovou atmosférou při teplotě 70 °C a poté byl přes noc ponechán zchladnout na 20 °C. Roztok vzniklého hydrazinu (VII; E = CH?) byl zahřát na 25 °C a za stálého udržování teploty nižší než 35 °C byl v průběhu 15 minut přidán 4-(N,Ndimethylamino)-1.1-dimethoxybutan (44,3 g, 0,28 molu). Roztok byl 30 minut míchán při 3035 °C, směs pak byla v průběhu 30 minut zahřívána na 90 °C a 15 minut udržována při teplotě 90-93 °C. Pak byla ochlazena na 15 °C, byl přidán pomocný filtr Hyflo (68 g) a následně vodný hydroxid amonný (200 ml, 18N) k úpravě pH na hodnotu 11-12. Směs byla zfiltrována a filtrát a materiál filtru Hyflo byly extrahovány ethylacetátem (5 x 300 ml). Extrakt byl vysušen (Na2SO4) a odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na oxidu křemičitém (550 g) v gradientní soustavě ethylacetát : methanol o počátečním poměru 80 : 20 a konečném poměru 50 : 50. Frakce, obsahující produkt, byly odpařeny za sníženého tlaku se ziskem 27,8 g (45% výtěžek) v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě volné báze.
Příklad 2
Krok (i): Výroba l-(4-nitrobenzyl)-l,2,4-triazolu (V; E = CH?) metodou v jedné nádobě
4-nitrobenzylbromid (64,22 g), 4-amino-l,2,4-triazol (26 g) a isopropylalkohol (586 ml) byly společně míchány 7,5 hodiny při refluxu. Isopropanolové rozpouštědlo bylo nahraženo vodou za použití postupu azeotropní destilace ve vakuu na Buchiho rotační odparce. Objem výsledné vodné kašovité směsi činil 750 ml. 675 ml této kašovité směsi bylo ochlazeno na -2 °C a během několika minut byla přidána kyselina chlorovodíková (50,8 ml, 12M). Poté byl po kapkách, během 40 minut, přidán podpovrchově roztok dusitanu sodného (21,7 g) ve vodě (86 ml). Teplota byla během jeho přidávání udržována mezi -2 a -1 °C a pak byla během 30 minut
-8CZ 281986 B699 zvýšena na 18 °C. Poté byla zvýšena na 28 °C, udržována po 1 hodinu a roztok byl po 15 minut v kontaktu s dřevěným uhlím (4,5 g, Fisons). Dřevěné uhlí bylo odstraněno a filtrát (750 ml) byl rozdělen na poloviny. V jedné polovině roztoku bylo vytvořeno basické pH přídavkem roztoku amoniaku (22 ml) a vysrážená báze byla shromážděna, promyta vodou (2 x 30 ml) a vysušena (16 hodin ve vakuu při 35 °C). Výsledkem byl 83,3% výtěžek (22,73 g) l-(4-nitrobenzy 1)-1,2,4triazolu.
Krok (ii): l-(4-aminobenzyl)-l,2,4-triazol (VI; E = CH2)
Nádoba z nerezové oceli byla inertisována dusíkem a připojena ventilem k mobilní jednotce promývačky. Ta byla naplněna velmi zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Nerezová nádoba byla naplněna 96% ethanolem (40 kg) a pak l-(4-nitrobenzyl)-l,2,4-triazolem (9,62 kg). Poté byla nádoba znovu inertizována dusíkem a do míchané směsi byla přidána přidávací nálevkou řídká kaše 10 % Pd/C katalysátoru (Engelhardtův typ 4505, 192 g) ve vodě. Nádoba, nálevka a spoje byly vypláchnuty vodou. Celkové použité množství vody činilo 16 1. Obsah nádoby byl důkladně míchán a zahříván na 60 °C. Během 1 hodiny byl do reaktoru přidán roztok mravenčanu amonného (13,95 kg) ve vodě (30 l). Teplota v nádobě byla udržována na 65 °C. Po dokončení přidávání byl obsah nádoby zahříván další 1 hodinu na 70-75 °C. Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) prokázala úplný průběh reakce a tvorbu pouze jedné skvrny. Obsah nádoby byl ochlazen na 60 °C a zfdtrován přes tlakový filtr, pokrytý křemelinou (Hyflo, 1,5 kg), do jiné nádoby. Reakční nádoba, filtr a spoje byly vypláchnuty vodou (10 1). Pak byla stejným způsobem redukována další dávka l-(4-nitrobenzyl)-l,2,4-triazolu (9,585 kg). Ta byla rovněž zfiltrována a přidána k předchozí filtrované dávce spolu s 10 1 vody, kterou byly vymyty nádoba, filtr a spoje. Obě spojené dávky (215 1) byly destilovány při normálním tlaku až do odstranění 70 1 destilátu (teplota páry činila v tomto bodě 83 °C). Pak bylo přidáno 30 1 vody a destilace pokračovala, dokud teplota páry nestoupla na 95 °C (106 1 celkového destilátu). Potom byl tlak v destilační nádobě snížen, aby mohla destilace probíhat při teplotě varu nižší nebo rovné 70 °C. Oddestilováno bylo dalších 70 1, tak, aby zbylý objem činil 69 1. V tomto bodě směs krystalovala a kašovitá směs byla po 1 hodinu ochlazována na < 20 °C. Obsah nádoby byl mírně míchán a ponechán stárnout přes noc. Pak byl ochlazen na 0 °C, ponechán stárnout 1 hodinu a zfdtrován. Pevná látka byla při 0-5 °C promyta vodou (10 1). Celá dávka byla vysušena přes noc při 50 °C. ve vakuu a pod dusíkem za vzniku l-(4-aminobenzyl)-l,2,4-triazolu s 96% výtěžkem.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby indolových derivátů vzorce I:H (I) kde E představuje vazbu anebo rovný nebo větvený alkylenový řetězec, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; R představuje -CH2.CHR’.NR2R3 nebo skupinu vzorce nebo v němž přerušované čáry představují volitelnou chemickou vazbu; R1, R2, R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku anebo C|.6 alkyl, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:(i) reakci 4-amino-l,2,4-triazolu vzorce II se sloučeninou vzorce III:(Π) (III) kde E odpovídá výše uvedené definici a D1 představuje snadno uvolnitelnou skupinu, a touto reakcí vzniká sloučenina vzorce IV:
ks/ ^no2 .(T (IV)CZ 281986 B61111 kde E a D1 odpovídají výše uvedené definici;(ii) deaminaci takto získané aminotriazoliové soli vzorce IV působením kyseliny dusité s následnou neutralizací, přičemž vzniká sloučenina o vzorci V:(V) kde E odpovídá výše uvedené definici;(iii) redukci takto získané nitrosloučeniny obecného vzorce V pomocí transhydrogenace, využívající hydrogenačního katalyzátoru v přítomnosti donoru vodíku, při níž vzniká sloučenina o vzorci VI:(VI) kde E odpovídá výše uvedené definici; a (iv) reakci takto získaného anilinového derivátu obecného vzorce VI s kyselinou dusitou a poté se siřičitanem alkalického kovu a následné okyselení, přičemž vzniká hydrazinový derivát o vzorci VII:(VII) kde E odpovídá výše uvedené definici; tato sloučenina potom reaguje in šitu se sloučeninou o vzorci VIII nebo s formou této sloučeniny s chráněným karbonylem:- 11 CZ 281986 B612I2 kde Ra odpovídá dříve definované skupině R, nebo představuje její chráněný derivát, anebo Ra představuje skupinu o vzorci -CH2.CHR*D2, kde R1 odpovídá výše uvedené definici a D2 představuje snadno uvolnitelnou skupinu; poté následuje, v případě potřeby, odstranění kterýchkoli přítomných chránících skupin. - 2. Způsob výroby indolových derivátů podle nároku 1, vyznačující se tím, že R představuje aminoethyl, N-methylaminoethyl, Ν,Ν-dimethylaminoethyl, 4-piperidyl, l-methyl-4piperidyl, 3-pyrrolidinyl nebo l-methyl-3-pyrrolidinyl.
- 3. Způsob výroby indolových derivátů podle nároku 2, vyznačující se tím, že R představuj e N ,N-d imethy lam inoethy 1.
- 4. Způsob výroby indolových derivátů podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se t í m , že E představuje methylenovou vazbu.
- 5. Způsob výroby indolových derivátů podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se t í m , že snadno uvolnitelná skupina D1 představuje halogenový atom.
- 6. Způsob výroby indolových derivátů podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že v kroku (iii) je hydrogenačním katalyzátorem paladium na uhlí.
- 7. Způsob výroby indolových derivátů podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že v kroku (iii) je donorem vodíku mravenčan amonný, fosfoman sodný, mravenčan triethylamonný nebo mravenčan draselný.
- 8. Způsob výroby indolových derivátů podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že reakce v kroku (i) se provádí v isopropylalkoholu.
- 9. Způsob výroby indolových derivátů podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky (i) a (ii) způsobu výroby podle nároku 1, přičemž krok (i) se provádí v přítomnosti isopropylalkoholu.
- 10. Způsob výroby indolových derivátů podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se t í m , že kroky (i) a (ii) se provádějí nezávisle na sobě.
- 11. Způsob výroby indolových derivátů podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že postup kroku (ii) se provádí způsobem in šitu v reakční směsi získané v kroku (i), aniž by byla izolována aminotriazoliová sůl IV.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929215526A GB9215526D0 (en) | 1992-07-22 | 1992-07-22 | Chemical process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9195A3 CZ9195A3 (en) | 1995-09-13 |
| CZ281986B6 true CZ281986B6 (cs) | 1997-04-16 |
Family
ID=10719083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9591A CZ281986B6 (cs) | 1992-07-22 | 1993-07-15 | Způsob výroby indolových derivátů s obsahem l,2,4,-triazol-l-ylového substituentu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5567819A (cs) |
| EP (1) | EP0651748B1 (cs) |
| JP (1) | JP3472300B2 (cs) |
| KR (1) | KR100286846B1 (cs) |
| CN (2) | CN1037843C (cs) |
| AT (1) | ATE159017T1 (cs) |
| AU (1) | AU672215B2 (cs) |
| CA (1) | CA2140146C (cs) |
| CZ (1) | CZ281986B6 (cs) |
| DE (1) | DE69314492T2 (cs) |
| DK (1) | DK0651748T3 (cs) |
| ES (1) | ES2107675T3 (cs) |
| FI (1) | FI110779B (cs) |
| GB (1) | GB9215526D0 (cs) |
| GR (1) | GR3024957T3 (cs) |
| HU (1) | HUT71901A (cs) |
| MX (1) | MX9304419A (cs) |
| NZ (1) | NZ254199A (cs) |
| RO (1) | RO113348B1 (cs) |
| RU (1) | RU2126003C1 (cs) |
| SK (1) | SK279468B6 (cs) |
| UA (1) | UA43322C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994002476A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994002477A1 (en) * | 1992-07-24 | 1994-02-03 | Merck Sharp & Dohme Limited | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives |
| US5567824A (en) * | 1994-05-24 | 1996-10-22 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine |
| CA2193110C (en) * | 1994-06-24 | 2001-09-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Processes for production of quinoline or quinazoline derivatives and intermediates therefor |
| US5808064A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-15 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| US5811551A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-22 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| US5877329A (en) * | 1996-08-13 | 1999-03-02 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| US20030096379A1 (en) * | 2001-03-28 | 2003-05-22 | Kilgore James L. | Method for producing tryptamine derivatives |
| JP4641795B2 (ja) * | 2002-06-24 | 2011-03-02 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | １，２，４−トリアゾリルメチルオキシラン類の製造方法 |
| ES2204303B2 (es) | 2002-08-07 | 2004-12-16 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| WO2004076409A2 (en) | 2003-02-06 | 2004-09-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Regiospecific process for the preparation of 4-[1- (4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl]benzonitrile |
| WO2007054979A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-18 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the large scale production of rizatriptan benzoate |
| US20110313171A1 (en) | 2006-01-19 | 2011-12-22 | Chandra Purna Ray | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
| RU2363845C1 (ru) * | 2007-12-29 | 2009-08-10 | Шлюмберже Текнолоджи Б.В. | Способ определения проницаемости насыщенного пласта |
| CN104402871A (zh) * | 2014-12-01 | 2015-03-11 | 江苏耕耘化学有限公司 | 专一制备2-(1h-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷衍生物的方法 |
| EP3407869A1 (en) | 2016-01-27 | 2018-12-05 | Instar Technologies A.S. | Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment |
| CN110028458B (zh) * | 2019-05-09 | 2022-10-11 | 广东广康生化科技股份有限公司 | 一种制备叶菌唑的新方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3751416A (en) * | 1971-05-27 | 1973-08-07 | American Cyanamid Co | 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl)indolines |
| DE2945549A1 (de) * | 1979-11-10 | 1981-05-21 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Fluesiges, durch uv-strahlung haertbares ueberzugs- und bindemittel |
| GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
| SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
-
1992
- 1992-07-22 GB GB929215526A patent/GB9215526D0/en active Pending
-
1993
- 1993-07-15 AU AU45783/93A patent/AU672215B2/en not_active Expired
- 1993-07-15 DE DE69314492T patent/DE69314492T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-15 NZ NZ254199A patent/NZ254199A/en unknown
- 1993-07-15 CA CA002140146A patent/CA2140146C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-15 WO PCT/GB1993/001493 patent/WO1994002476A1/en active IP Right Grant
- 1993-07-15 RU RU95104979A patent/RU2126003C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-07-15 AT AT93916086T patent/ATE159017T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-15 KR KR1019950700219A patent/KR100286846B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-15 JP JP50394494A patent/JP3472300B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-15 RO RO95-00079A patent/RO113348B1/ro unknown
- 1993-07-15 ES ES93916086T patent/ES2107675T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-15 CZ CZ9591A patent/CZ281986B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-15 DK DK93916086.7T patent/DK0651748T3/da active
- 1993-07-15 HU HU9500183A patent/HUT71901A/hu unknown
- 1993-07-15 UA UA95018041A patent/UA43322C2/uk unknown
- 1993-07-15 EP EP93916086A patent/EP0651748B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-15 SK SK65-95A patent/SK279468B6/sk unknown
- 1993-07-21 MX MX9304419A patent/MX9304419A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 CN CN93109087A patent/CN1037843C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-17 FI FI950193A patent/FI110779B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-01-20 US US08/373,288 patent/US5567819A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-20 US US08/651,011 patent/US5717104A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-27 CN CN97102675A patent/CN1053660C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-09 GR GR970402464T patent/GR3024957T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281986B6 (cs) | Způsob výroby indolových derivátů s obsahem l,2,4,-triazol-l-ylového substituentu | |
| EP0640085B1 (en) | Fused imidazole and triazole derivatives as 5-ht1 receptor agonists | |
| CA2138649A1 (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
| JPH06184139A (ja) | ４−置換１，２，４−トリアゾール誘導体 | |
| EP1594850A2 (en) | Regiospecific process for the preparation of 4- 1- (4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl]benzonitrile | |
| WO1993020077A1 (en) | Fused quinoxalinone derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| JP2009530256A (ja) | ４−［１−（４−シアノフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび４−［１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレンベンゾニトリル中間体 | |
| EP0637307B1 (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
| EP2121663A2 (en) | An improved process for the preparation of rizatriptan | |
| US5103020A (en) | Preparation of indole derivatives | |
| CA2354779A1 (en) | Tricyclic farnesyl protein transferase inhibitors | |
| US5902819A (en) | Triazole derivatives | |
| HU223570B1 (hu) | Eljárás 1,2,4-triazolszármazékok előállítására, intermedierjeik és előállításuk | |
| JPH0288566A (ja) | ジフエルエニタン誘導体、その製法及びこの化合物を含むアロマターゼ抑制医薬及び獣医薬組成物 | |
| CZ304213B6 (cs) | Způsob přípravy monohydrátu a krystalických modifikací flukonazolu | |
| JPS62263160A (ja) | 置換アントラ〔１，９−ｃｄ〕ピラゾ−ル−６（２Ｈ）−オン類の製造方法 | |
| Tolstyakov et al. | Diphenylmethyl and tetrahydropyranyl protecting groups in the synthesis of 3-substituted 5-amino-and 5-hydrazino-1, 2, 4-triazoles | |
| JP4611026B2 (ja) | イミダゾリル化合物の製造のための新規な方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040715 |