CZ304213B6

CZ304213B6 - Způsob přípravy monohydrátu a krystalických modifikací flukonazolu

Info

Publication number: CZ304213B6
Application number: CZ2003-2575A
Authority: CZ
Inventors: János Kreidl; Lászlo Czibula; Csaba Szántay; Jenőné Farkas; Juhász Ida Deutschné; István Hegedűs; Papp Éva Werkné; Bagdy Judit NagynĂ©; Ágnes Piller
Original assignee: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt.
Priority date: 2001-03-23
Filing date: 2001-03-23
Publication date: 2014-01-08
Also published as: EP1373227B1; HUP0500796A3; CA2439310A1; SK12392003A3; SK287354B6; ATE309226T1; EP1373227A1; ES2252209T3; HRP20030854A2; HU226886B1; BG108172A; PL211572B1; CZ20032575A3; PL363756A1; HUP0500796A2; US7094904B2; HRP20030854B1; DE60114889D1; WO2002076955A1; US20040106804A1

Abstract

Řešení se týká způsobu přípravy monohydrátu a krystalických modifikací flukonazolu vzorce I, přičemž způsob zahrnuje a) hydrolýzu silyletherového derivátu obecného vzorce II, kde substituent R.sup.2.n. je atom vodíku nebo C.sub.1.n.-C.sub.10.n.alkylová nebo fenylová skupina, substituenty R.sup.3.n. a R.sup.4.n. nezávisle jeden na druhém jsou C.sub.1.n.-C.sub.10.n.alkylová nebo fenylová skupina, při pH výhodně buď nižším než 3, nebo vyšším než 8 ve vodném roztoku, následně se ochladí reakční směs a izoluje se precipitovaný monohydrát flukonazolu, a případně se rozpustí monohydrát flukonazolu v alkoholu majícím C.sub.1.n.-C.sub.4.n. lineární nebo rozvětvený řetězec, za teploty varu a roztok se chladí rychlostí 5 až 15 .degree.C za hodinu, čímž se získá krystalická modifikace II flukonazolu, nebo b) bezvodý flukonazol nebo jeho monohydrát se rozpustí v alkoholu majícím C.sub.1.n.-C.sub.4.n. lineární nebo rozvětvený řetězec za teploty varu a roztok se ochladí za rychlosti 5 až 15 .degree.C za hodinu, čímž se získá krystalická modifikace II flukonazolu, nebo c) monohydrát flukonazolu se po naočkování, výhodně očkovacími krystaly krystalické modifikace II, při teplotě 30 až 70 .degree.C pomalu suší, výhodně za vakua, čímž se získá krystalická modifikace II flukonazolu, nebo d) monohydrát flukonazolu se po naočkování, výhodně očkovacími krystaly krystalické modifikace I, při teplotě 80 .degree.C rychle suší, čímž se získá krystalická modifikace I flukonazolu.

Description

Způsob přípravy monohydrátu a krystalických modifikaci! flukonazolu

Oblast techniky

Předložený vynález se týká způsobu přípravy monohydrátu a krystalických modifikací flukonazolu vzorce 1.

N—CH₂—C—CH₂—N F ?^H

N-

(O

Dále budou mít termíny krystalická modifikace a polymorfní modifikace stejný význam a budou používány jako synonyma.

Dosavadní stav techniky

Britský patent UK 2 078 719 A popisuje velmi účinné fungicidní sloučeniny, které mají také výrazný regulační efekt na růst rostlin. Tyto sloučeniny jsou reprezentovány obecným vzorcem A

OH '2

N-CH₂-C-CH₂--^N, (A) kde substituent R znamená alkylovou, cykloalkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu, nebo deriváty těchto skupin zahrnující jeden nebo dva atomy halogenu nebo alkoxyskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo trifluormethylem substituovanou arylovou skupinu a benzylovou skupinu a Y¹ a Y² jsou nezávisle -N= nebo -CH= skupiny.

Podle britského patentu UK 2 099 818 A může být sloučenina 2—(2,4—difluorfenyl)—1,3-bis(l,2,4-triazol-l-yl)-propan-2-ol spadající do výše uvedené skupiny (dále flukonazol) používána také jako lidský fungicid. Flukonazol je mimo jiné aktivní složkou Diflucanu, který je velmi účinným lidským fungicidním lékem dostupným na trhu.

Podle britského patentu UK 2 078 719 A jsou propan-2-olové deriváty obecného vzorce A připraveny reakcí Grignardovy sloučeniny obecného vzorce R-Mg-halogen, kde substituent R má shora definovaný význam, s dichloracetonem. Tímto způsobem připravený 1,3-dichlorpropan-2olový derivát obecného vzorce VI

OH

Cl—ch₂ — c—ch₂-Cl (VI) se nechá reagovat s přebytkem imidazolové nebo triazolové soli, např. sodná sůl v protickém nebo aprotickém prostředí (např. v dimethylformamidu). Reakce se může také provádět s epoxyderiváty, které se in šitu připraví z dihalogenové sloučeniny v přítomnosti báze eliminací chlorovodíku. Požadované sloučeniny mohou být také připraveny reakcí vhodného 1,3-bisimidazolylu nebo l,3-bis(l,2,4-triazol-l-yl)-acetonu s Grignardovou sloučeninou obecného vzorce R-Mg-halogen. Podle dalšího způsobu přípravy se sloučeniny obecného vzorce Vil, kde substituent R a Y¹ mají shora definovaný význam,

(VII) konvertují na sloučeniny obecného vzorce IV obsahující substituent R místo substituentu R¹s methylidem dimethyloxosulfonia,

(IV) a tyto sloučeniny se pak nechají reagovat s imidazolovou nebo triazolovou solí podobně shora uvedenému způsobu. Výchozí látky se připraví standardními způsoby.

Způsob přípravy aktivní látky flukonazolu popsaný v britském patentu UK 2 099 818 A využívá sloučeniny obecného vzorce VI a IV, které obsahují substituent R místo substituentu R¹, jako výchozí látky, ale jeho činidla jsou místo triazolátu sodného používány báze a triazol.

Společným rysem způsobů z obou patentů je izolace reakčních produktů, která se provádí extrakcí po zředění reakční směsi vodou, a následná purifikace sloupcovou chromatografií nebo vakuovou destilací nebo jinými způsoby. Výtěžek získaných produktů se pohybuje mezi 30 až 50 %.

Podle španělského patentu ES 549 020 Al se 1 mol 1,3-dichloracetonu nechá reagovat s 2 mol 1,2,4-triazolu, pak s nízkým výtěžkem získaný l,3-bis(l,2,4-triazol-l-yl)-propan-2-on se nechá reagovat s 2,4-difluorfenylmagnesiumbromidem, čímž se získá flukonazol. Výtěžek se pohybuje kolem 45 % (vypočteno na Grignardovo činidlo).

Společným rysem způsobů popsaných ve španělských patentech ES 549 021 Al, ES 549 022 Al a ES 549 684 Al je, že jedna nebo dvě triazolylové skupiny flukonazolu jsou zavedeny do molekuly s (l,2,4-triazol-l-yl)-methylmagnesiumhalogenidem. Jsou uváděny výtěžky kolem 45 až

-2CZ 304213 B6

%. Je známo, že Grignardova činidla obsahující triazolylové skupiny jsou nestálá nebo někdy neaktivní, proto jsou nízké výtěžky těchto reakcí. Během opakování způsobů popsaných v těchto patentech se výtěžek pohyboval obvykle pod 10 %.

Španělský patent ES 2 026 416 popisuje lepší způsob než shora zmíněné. Podle tohoto způsobu se l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)_3-halogen-propan-2-ol nechá reagovat s 4amino-l,2,4-triazolem a získaný l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-amino-l,2,4-triazol-l-yl)-propan-2-ol se diazotizuje, a tímto způsobem připravená diazoniová sůl se hydrolyzuje kvůli odstranění aminoskupiny. Výtěžky jsou 78 % pro první krok a 85 % pro druhý krok. Tento způsob má několik nevýhody z hlediska průmyslového měřítka. První nevýhodou je. že 3-haIogen-propan-2-olový derivát používaný jako výchozí látka, se připravuje z epoxyderivátu obecného vzorce IV refluxováním v korozivním halogenovodíkovém médiu. Další nevýhodou je, že 4-amino-l,2,4-triazol používaný jako činidlo lze koupit pouze jako čistotu chemikálii. Diazotace a hydrolýza diazoniové soli v průmyslovém měřítku jsou velmi nebezpečné procesy. A nakonec výtěžek tohoto několikastupňového způsobuje pouze 42 až 43 %.

V prosincovém vydání Journal ofPh. Sciences 1995 (Vol. 84. No. 12) jsou popisovány krystalické formy I a II flukonazolu, jakož i rentgenové práškové difrakce („X-ray powder diffraction“ „XRPD“) a Ramanova spektra různých krystalických modifikací, aniž by byl zmíněn způsob jejich přípravy.

Patent GB 2 270 521 popisuje syntézu monohydrátu flukonazolu z bezvodého flukonazolu. Podle dat z rentgenové difrakce je bezvodý flukonazol používaný jako výchozí látka, identický s krystalickou modifikací II. V patentu US 4 404 219 je odkaz na syntézu této krystalické modifikace, ale už nikoliv na krystalickou modifikaci produktu.

Záměrem předloženého vynálezu je ekonomicky připravit čistý nebo snadno purifíkovatelný flukonazolový finální produkt bez použití činidel, se kterými se špatně manipuluje v průmyslovém měřítku, a izolovat připravený flukonazol ve své požadované krystalické modifikaci 1 nebo II a umožnit vzájemnou konverzi těchto různých krystalických modifikací.

Podstata vynálezu

Základem našeho vynálezu je zjištění spočívající v tom, že silylethery obecného vzorce II, které jsou požadovanými sloučeninami v patentu US 5 707 976,

R²

R²— Si— FT

(II) ve kterém substituent R² znamená atom vodíku nebo Ci-C,oalkylovou nebo fenylovou skupinu, substituenty R³ a R⁴ nezávisle jeden na druhém znamenají C|-Ci₀alkylové nebo fenylové skupi-3 CZ 304213 B6 ny, za vodných kyselých nebo bazických podmínek mohou být kvantitativně hydrolyzovány na flukonazol vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny podle patentu

US 5 707 976, např. zvodně substituovaných epoxyderivátů obecného vzorce IV s vhodně substituovaným silyltriazolem obecného vzorce V, kde substituenty R², R³ a R⁴ mají shora definovaný význam, v přítomnosti silné báze jako katalyzátoru.

(V)

Jelikož tímto způsobem získané silyl-flukonazolové deriváty jsou díky trialkylsilylové skupině velmi nepolární, jsou snadno separovatelné od nečistot a mohou být ekonomicky připraveny ve velmi čisté formě.

Podle našeho vynálezu je monohydrát flukonazolu vzorce I připraven hydrolýzou silyletherového derivátu obecného vzorce II ve vodném roztoku s hodnotou pH výhodně buď nižší než 3, nebo vyšší než 8.

Hydrolýza je rychlý proces. Například trimethylsiiyletherový derivát flukonazolu je zcela zhydrolyzován při pH nad 10 v 10% vodném roztoku dimethylformamidu při pokojové teplotě za 10 minut. Hydrolýza je hotova za podobných podmínek, ale s hodnotou pH nižší než 2 za 0,5 až 1 hodinu.

Hydrolýza může být provedena za neutrálních podmínek v homogenní fázi v přítomnosti vody, při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě refluxu. Rychlá a v průmyslovém měřítku efektivní hydrolýza se výhodně provádí buď při pH menším než 3, nebo při pH větším než 8. Hydrolýza je velmi mírná, nežádoucí vedlejší produkty nevznikají, dokonce ani ve stopovém množství, a tudíž lze připravit velmi čistý flukonazol hydrolýzou vhodně přečištěného silyletherového derivátu obecného vzorce II a následně jeho izolováním ve formě monohydrátu z reakční směsi.

Hydrolýza se výhodně provádí v homogenní fázi ve směsi protického nebo aprotického dipolárního rozpouštědla mísitelného s vodou a vody, při hodnotě pH jak je uvedeno výše. Flukonazol vzniklý při reakci se výhodně izoluje zředěním reakční směsi vodou a ochlazením. V důsledku ochlazení vzniklý flukonazol vykrystalizuje z reakční směsi ve formě velmi čistého monohydrátu a může být izolován např. filtrací.

Monohydrát je stabilní při pokojové teplotě a je převeditelný na bezvodý flukonazol, tzv. „anhydrát“, v rozmezí teploty 40 až 90 °C s rychlostí závisející na podmínkách dehydratace.

Polymorfní modifikace mají různou krystalickou strukturu, krystalografické konstanty (vzdálenosti a energie krystalové mřížky), a tudíž i různé rychlosti rozpouštění. Rozdílné polymorfní modifikace mohou být od sebe rozlišeny pomocí svých Ramanových spekter. Obrázky 6/1 a 6/2 ukazují Ramanova spektra od 3500,0-200,0 cm ¹ krystalické modifikace 1 a II flukonazolu, zatímco na obrázku 6/3 a 6/4 je uvedena oblast 3300,0 - 2800,0 cm ve kterých lze nalézt charakteristické rozdíly krystalických modifikací I a II flukonazolu.

V terapii je předpokladem reprodukovatelného stálého účinku pevných farmaceutických dávkových forem (např. perorální dávkovači formy), že rozpouštění aktivní složky by mělo být

-4CZ 304213 B6 v případě různých šarží konstantní. Z tohoto důvodu je žádoucí použít vždy stejnou krystalickou modifikaci těchto aktivních složek, jež mají několik krystalických modifikací, např. flukonazol.

Během přípravy formulace byly detailně zkoumány podmínky tvorby krystalické modifikace I a kvůli splnění morfologických požadavků flukonazolu.

Překvapivě bylo zjištěno, že pokud se roztok bezvodého flukonazolu nebo monohydrátu flukonazolu, získaný jejich rozpuštěním v alkoholu majícím C|-C₄ lineární nebo rozvětvený řetězec při teplotě varu, pomalu ochladí, výhodně rychlostí 5 až 15 °C za hodinu, pak jsou precipitované a vysušené krystaly identické s krystalickou modifikací 11 flukonazolu. Pokud je roztok ochlazen rychle, výhodně rychlostí 35 až 65 °C za hodinu, pak precipitované a vysušené krystaly jsou identické s krystalickou modifikací I.

Krystalické modifikace I a II mohou být připraveny sušením monohydrátu flukonazolu při různých teplotách. V tomto případě napomáhá použití vhodných očkovacích krystalů tvorbě požadované modifikace.

Pokud se monohydrát flukonazolu suší, po naočkování krystaly krystalické modifikace II. pomalu, výhodně za vakua při teplotě 30 až 70 °C, potom dochází ke tvorbě krystalické modifikace II. Pokud se sušení provádí rychle při teplotě 80 °C, pak z monohydrátu flukonazolu vzniká krystalická modifikace I.

Podle předloženého vynálezu zahrnuje způsob přípravy monohydrátu a krystalických modifikací flukonazolu vzorce I:

a) hydrolýzu silyletherového derivátu obecného vzorce II

R²— Si— R⁴

N—CH₂—θ^-CH₂—N

F

kde substituent R je atom vodíku nebo C|-C)₀alkylová nebo fenylová skupina, substituenty R a R⁴ nezávisle jeden na druhém jsou C|-C|₀alkylová nebo fenylová skupina, při pH výhodně buď nižším než 3, nebo vyšším než 8 ve vodném roztoku, následně ochlazení získané reakční směsi obsahující flukonazol vzorce I a izolaci precipitovaného monohydrátu flukonazolu a případně se monohydrát flukonazolu rozpustí v alkoholu majícím Ci-C₄ lineární nebo rozvětvený řetězec za teploty varu a roztok se ochladí rychlostí 5 až 15 °C za hodinu, čímž se získá krystalická modifikace II flukonazolu, nebo

-5 CZ 304213 B6

b) monohydrát flukonazolu se rozpustí v alkoholu majícím C1-C4 lineární nebo rozvětvený řetězec za teploty varu a roztok se ochladí za rychlosti 5 až 15 °C za hodinu, čímž se získá krystalická modifikace II flukonazolu, nebo

c) monohydrát flukonazolu se po naočkování, výhodně očkovacími krystaly krystalické modifikace II, při teplotě 30 až 70 °C pomalu suší, výhodně za vakua, čímž se získá krystalická modifikace II flukonazolu, nebo

d) monohydrát flukonazolu se po naočkování, výhodně očkovacími krystaly krystalické modifi10 kace II, při teplotě 80 °C rychle suší, čímž se získá krystalická modifikace I flukonazolu.

Alkoholy používané při krystalizaci mohou být alkoholy s rozvětveným řetězcem, výhodně izopropanol nebo sec-butanol, nebo alkoholy s lineárním řetězcem, výhodně ethanol. Obsah vody v alkoholech sCi-C₄ lineárním nebo rozvětveným řetězcem používaných při krystalizaci může dosáhnout dokonce 5 %. Z tohoto důvodu je kvalita v případě 96% ethanolu dostačující. Nejlepších výsledků se dosáhne s použitím izopropanolu.

Tabulka I ukazuje data z rentgenové difrakce (XRPD) kiystalických modifikací I a II flukonazolu, jak byly měřeny se vzorky sloučeniny podle příkladu 2 a 5. (měřicí přístroj Philips PW 1840

X-ray powder diffraction meter; záření CuKa 30 kV a 30 mA; rychlost goniometru: 0,05 °20/s; citlivost: 2 χ 10³ cps; T.C.: 5 s; šířka mezery: 0,05 mm).

-6CZ 304213 B6

Tabulka I

Krystalická modifikace I, příklad 2	Krystalická modifikace II, příklad 5
Úhel [^θ2θ]	d [nm]	Rel.int. [%]	Úhel [°20]	d [nm]	Rel.int. [%]
10,000	0,8838	15,8	11,775	0,7509	8,7
13,615	0,6498	6,3	14,880	0,5949	12,7
14,957	0,5918	3,0	15,905	0,5568	18,7
16,150	0,5484	59,6	17,470	0,5072	50,3
16,535	0,5357	76,1	18,630	0,4759	14,0
17,461	0,5075	3,0	19,813	0,4477	28,2
18,751	0,4729	5,0	20,117	0,4410	28,2
20,035	0,4428	100,0	22,345	0,3975	4,0
21,020	0,4223	25,2	24,575	0,3619	100,0
21,980	0,4041	10,8	25,105	0,3544	42,4
23,610	0,3765	6,3	26,970	0,3303	36,9
24,945	0,3567	14,4	29,380	0,3038	38,2
25,605	0,3476	40,9	31,470	0,2840	33,4
27,390	0,3254	16,1	34,715	0,2582	6,5
28,160	0,3166	4,0	36,975	0,2429	6,9
29,230	0,3053	37,4
29,905	0,2985	3,0
30,739	0,2906	3,0
32,455	0,2756	7,0
34,405	0,2605	3,3
35,980	0,2494	10,5

Na obrázku 6/5 a 6/6 jsou uvedeny rentgenové difrakce („X-ray powder diffraction pattern“) vzorků sloučenin podle příkladu 2 a 5. Rentgenové difrakce vzorků sloučenin podle příkladů 3, 8 a 9 a příkladů 6 a 7 jsou stejné jako podle příkladů 2 a 5.

Způsob podle předloženého vynálezu je ilustrován následujícími příklady, které nemají předložeío ný vynález nikterak limitovat.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Monohydrát 2—(2,4—difluorfenyl)— 1,3—bis( 1,2,4—triazol—1 —yl)—propan—2—olu

-7CZ 304213 B6

Směs 7,50 g (0,02 mol) 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(l,2,4-triazol-l-yl)-2-(trimethylsilyloxy)propanu, 25 ml methanolu, 2 ml vody a 1,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se míchá při teplotě 30 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se koncentruje na objem 10 ml a po přidání 50 ml vody se hodnota pH horkého roztoku upraví na 8 pomocí 10% vodného hydroxidu sodného. Po ochlazení se vyprecipitované krystaly odfiltrují, a suší při teplotě 40 °C, dokud není hmotnost konstantní. Tímto způsobem se získá 6,06 g (93,5 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 139 až 140 °C.

Příklad 2

Syntéza krystalické modifikace I flukonazolu

Směs 7,5 g (0,02 mol) 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(l,2,4-triazol-l-yl)-2-{trimethylsilyloxy)propanu, 40 ml methanolu, 3 ml vody a 1,0 g hydroxidu sodného se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Po přidání 300 ml vody se roztok koncentruje na objem 50 ml vakuovou destilací. Takto vzniklá suspenze se ochladí na teplotu 0 °C a filtruje, čímž se získá 6,12 g produktu, kde obsah vody činí 11,5 %. Po sušení při teplotě 80 °C se získá 5,35 g požadované sloučeniny. Výtěžek: 87,4 %. Teplota tání: 139 až 141 °C.

Příklad 3

Syntéza krystalické modifikace I flukonazolu

Směs 7,5 g (0,02 mol) 2-(2,4_difluorfenyl)-l,3-bis(l,2,4-triazol-l-yl)-2-(trimethylsilyloxy)propanu, 40 ml methanolu, 3 ml vody a 1,0 g hydroxidu sodného se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Po přidání 300 ml vody se roztok koncentruje na objem 50 ml vakuovou destilací. Takto vzniklá suspenze se ochladí na teplotu 0 °C a filtruje. Vzniklý produkt má hmotnost 6,12 g produktu, přičemž obsah činí 11,5 %. Tento produkt se převede do 100 ml baňky, do které se přidá 0,1 g očkovacích krystalů krystalické modifikace 1 flukonazolu. Sloučenina se suší na rotační odparce při teplotě 80 °C po dobu 3 až 4 hodin, dokud není hmotnost konstantní, čímž se získá 5,45 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 87,4 %. Teplota tání: 139 až 141 °C.

Příklad 4

Syntéza monohydrátu flukonazolu

Směs 7,58 g (0,02 mol) 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(l,2,4-triazol-l-yl)-2-(trimethylsilyloxy)propanu, 0,04 g hydroxidu sodného a 70 ml vody se míchá při teplotě 80 °C po dobu 10 minut, pak se přidá 0,5 g aktivního uhlí a horký roztok se filtruje a filtrát se ochladí na teplotu 0 °C. Precipitované krystaly se odfiltrují a suší při teplotě 40 °C, dokud není hmotnost konstantní, čímž se získá 5,98 g (92,1 %) požadované sloučeniny. Obsah vody je 5,6 %. Teplota tání: 139 až 140 °C.

Příklad 5

Syntéza krystalické modifikace II flukonazolu

Za míchání se rozpustí 6,12 g (0,02 mol) bezvodého flukonazolu v 60 ml izopropanolu při teplotě 70 °C, pak se roztok ochladí. Po dosažení teploty 50 °C je rychlost chlazení 10 °C za hodinu. Precipitace krystalů začíná při teplotě kolem 40 °C. Po 5 hodinách, kdy teplota dosáhne 0 °C, se

-8CZ 304213 B6 krystalická modifikace II flukonazolu filtruje a suší při teplotě 50 °C, dokud není hmotnost konstantní, čímž se získá 5,58 g (91,2 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 139 až 141 °C.

Příklad 6

Syntéza krystalické modifikace II fiukonazolu

Za míchání se rozpustí 6,12 g (0,02 mol) fiukonazolu v 25 ml ethanolu při teplotě 50 °C, pak se roztok pomalu ochladí na teplotu 0 °C, kde rychlost chlazení je 10 °C za hodinu. Precipitace krystalů začíná při teplotě kolem 40 °C. Precipitovaná krystalická modifikace II flukonazolu se odfiltruje a suší při teplotě 50 °C, dokud není hmotnost konstantní, čímž se získá 5,23 g (85,5 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 139 až 140 °C.

Příklad 7

Syntéza krystalické modifikace II fiukonazolu

Rozpustí se 6,12 g (0,02 mol) flukonazolu v 60 ml scc-butanolu při teplotě 60 °C, pak se roztok pomalu ochladí na teplotu 0 °C, kdy rychlost chlazení je 10 °C za hodinu. Precipitace krystalů začíná při teplotě kolem 42 °C. Krystaly se odfiltrují a suší při teplotě 50 °C, dokud není hmotnost konstantní, čímž se získá 5,70 g (93,1 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 139 až 140 °C.

Příklad 8

Syntéza krystalické modifikace I fiukonazolu

Rozpustí se 6,12 g (0,02 mol) flukonazolu v 60 ml izopropanolu při teplotě 70 °C, pak se roztok během 1 hodiny ochladí na teplotu 0 °C. Precipitované krystaly se odfiltrují a suší při teplotě 50 °C, dokud není hmotnost konstantní, čímž se získá 5,59 g (91,3 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 139 až 141 °C.

Příklad 9

Syntéza krystalické modifikace I flukonazolu

Za míchání se rozpustí se 6,12 g (0,02 mol) flukonazolu v 20 ml ethanolu při teplotě 55 °C, pak se roztok během 1 hodiny ochladí na teplotu 0 °C. Precipitované krystaly se odfiltrují a suší při teplotě 50 °C, čímž se získá 5,28 g (86,3 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 138 až 140 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy monohydrátu a krystalických modifikací flukonazolu vzorce I

Ns ?^H _Ns=yN-_CH2-C-_CH₂-N^_N (i) vyznačující se tím, že zahrnuje

a) hydrolýzu silyletherového derivátu obecného vzorce II

R^d

R²-Si—R⁴ (Π) kde substituent R² je atom vodíku nebo C|-Cioalkylová nebo fenylová skupina, substituenty R³ a R⁴ nezávisle jeden na druhém jsou Ci-C₁₀alkylová nebo fenylová skupina, při pH výhodně buď nižším než 3, nebo vyšším než 8 ve vodném roztoku, následně se ochladí získaná reakční směs obsahující flukonazol vzorce 1 a izoluje se precipitovaným monohydrát flukonazolu a případně se rozpustí monohydrát flukonazolu, získaný z hydrolýzy silyl flukonazolu, v alkoholu majícím C|-C₄ lineární nebo rozvětvený řetězec za teploty varu a roztok se ochladí rychlostí 5 až 15 °C za hodinu, čímž se získá krystalická modifikace II flukonazolu, nebo

b) bezvodý flukonazol nebo jeho monohydrát se rozpustí v alkoholu majícím C,-C₄ lineární nebo rozvětvený řetězec za teploty varu a roztok se ochladí za rychlosti 5 až 15 °C za hodinu, čímž se získá krystalická modifikace II flukonazolu, nebo

c) monohydrát flukonazolu se po naočkování, výhodně očkovacími krystaly krystalické modifikace II, při teplotě 30 až 70 °C pomalu suší, výhodně za vakua, čímž se získá krystalická modifikace II flukonazolu, nebo

- 10CZ 304213 B6

d) monohydrát flukonazolu se po naočkování, výhodně očkovacími krystaly krystalické modifikace I, při teplotě 80 °C rychle suší, čímž se získá krystalická modifikace I flukonazolu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrolýza silyletherových derivátů obecného vzorce II, kde substituenty R², R³ a R⁴ mají význam definovaný v nároku 1, se provádí ve vodném methanolickém roztoku v přítomnosti hydroxidu sodného.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrolýza silyletherových derivátů obecného vzorce II, kde substituenty R², R³ a R⁴ mají význam definovaný v nároku 1, se provádí ve vodném roztoku hydroxidu sodného.
4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že zahrnuje použití silyletherového derivátu obecného vzorce 11, kde substituenty R², R³ a R⁴ jsou methylové skupiny, jako výchozí látky.
5. Způsob podle nároků 1 až 4 pro přípravu krystalické modifikace II flukonazolu, vyznačující se tím, že zahrnuje chlazení roztoku bezvodého flukonazolu nebo jeho monohydrátu v izopropanolu připraveného při teplotě varu, přičemž rychlost chlazení je 10 °C za hodinu.
6. Způsob podle nároků 1 až 4, pro přípravu krystalické modifikace II flukonazolu, vyznačující se tím, že zahrnuje chlazení roztoku bezvodého flukonazolu nebo jeho monohydrátu v ethanolu připraveného při teplotě varu, přičemž rychlost chlazení je 10 °C za hodinu.
7. Způsob podle nároků 1 až 4, pro přípravu krystalické modifikace II flukonazolu, vyznačující se tím, že zahrnuje ochlazení roztoku bezvodého flukonazolu nebo jeho monohydrátu v 5ec-butanolu připraveného při teplotě varu, přičemž rychlost chlazení je 10°C za hodinu.
8. Způsob podle nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že zahrnuje ochlazení roztoků na teplotu 0 °C.
9. Způsob podle nároku 1, pro přípravu krystalické modifikace II flukonazolu, vyznačující se tím, že zahrnuje sušení monohydrátu flukonazolu v přítomnosti očkovacích krystalů krystalické modifikace II za míchání ve vakuu při teplotě 40 °C po dobu 2 hodin, pak při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin.
10. Způsob podle nároku 1, pro přípravu krystalické modifikace I flukonazolu, vyznačující se tím, že zahrnuje sušení monohydrátu flukonazolu v přítomnosti očkovacích krystalů krystalické modifikace I za míchání ve vakuu při teplotě 80 °C, po dobu 4 hodin, dokud není hmotnost konstantní.