CZ20032575A3 - Způsob přípravy monohydrátu a krystalických modifikací flukonazolu - Google Patents
Způsob přípravy monohydrátu a krystalických modifikací flukonazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032575A3 CZ20032575A3 CZ20032575A CZ20032575A CZ20032575A3 CZ 20032575 A3 CZ20032575 A3 CZ 20032575A3 CZ 20032575 A CZ20032575 A CZ 20032575A CZ 20032575 A CZ20032575 A CZ 20032575A CZ 20032575 A3 CZ20032575 A3 CZ 20032575A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fluconazole
- monohydrate
- crystalline modification
- solution
- cooling
- Prior art date
Links
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 title claims abstract description 91
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 68
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 67
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title claims description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 35
- -1 fluconazole monohydrate Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 10
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- WQCBQVZIDKDJQY-UHFFFAOYSA-N [2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-yl]oxy-trimethylsilane Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O[Si](C)(C)C)CN1C=NC=N1 WQCBQVZIDKDJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 2
- FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-4-amine Chemical compound NN1C=NN=C1 FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQQIIJSWEPRYPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-one Chemical compound C1=NC=NN1CC(=O)CN1C=NC=N1 KQQIIJSWEPRYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical compound ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Cl)Cl CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical class ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQAOCNMGUJUABI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3h-1,2,4-triazol-2-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound N1=CN(N)CN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)CN1N=CN=C1 IQAOCNMGUJUABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSZFKRINVAUJGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 QSZFKRINVAUJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTOXMULTYGBBCR-UHFFFAOYSA-N 2H-triazol-4-ylsilane Chemical class [SiH3]C1=CNN=N1 VTOXMULTYGBBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- SLSGHPNWPPHNHN-UHFFFAOYSA-M [Br-].FC1=CC=C([Mg+])C(F)=C1 Chemical compound [Br-].FC1=CC=C([Mg+])C(F)=C1 SLSGHPNWPPHNHN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940063123 diflucan Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical class C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZKCJVLRRCDRJFZ-UHFFFAOYSA-M sodium;2h-triazole-4-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CNN=N1 ZKCJVLRRCDRJFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Liquid Crystal (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ZPŮSOB PŘÍPRAVY MONOHYDRÁTU A KRYSTALICKÝCH MODIFIKACÍ
FLUKONAZOLU ·· · · ··
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu přípravy monohydrátu a krystalických modifikací flukonazolu obecného vzorce (I).
Dále budou mít termíny krystalická modifikace a polymorfní modifikace stejný význam a budou používány jako synonyma.
Dosavadní stav techniky
Britský patent číslo 2 078 719 A popisuje velmi účinné fungicidní sloučeniny, které mají také výrazný regulační efekt na růst rostlin. Tyto sloučeniny jsou reprezentovány obecným vzorcem (A) ί* N w
ch2?H c—CH2R •N
Y?
/ ‘ \^N (A) kde substituent R znamená alkylovou, cykloalkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu, nebo deriváty těchto skupin obsahujících jeden nebo dva atomy halogenu nebo alkoxyskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo arylovou skupinu substituovanou trifluormethylem a benzylovou skupinu a Y1 a
Y2 jsou nezávisle -N= nebo -CH= skupiny.
T • · · · ♦ · ♦ · « • *
Podle britského patentu číslo 2 099 818 A může být sloučenina 2-(2,4difluorfenyl)-l,3-bis(l,2,4-triazol-l-yl)-propan-2-ol spadající do výše uvedené skupiny (dále flukonazol) používána také jako lidský fungicid. Flukonazol je mimo jiné aktivní složkou Diflucanu, který je velmi účinným lidským fungicidním lékem dostupným na trhu.
Podle britského patentu číslo 2 078 719 A jsou propan-2-olové deriváty obecného vzorce (A) připraveny reakcí Grignardovy sloučeniny obecného vzorce R-Mg-halogen, kde substituent R má shora definovaný význam, s dichloracetonem. Tímto způsobem připravený l,3-dichlorpropan-2-olový derivát obecného vzorce (VI)
OH
Cl-ch2—c—ch2—Cl R (VI) se nechá reagovat s přebytkem imidazolové nebo triazolové soli, např. sodná sůl v protickém nebo aprotickém prostředí (např. v dimethylformamidu). Reakce se může také provádět s epoxyderiváty, které se in šitu připraví z dihalogenové sloučeniny v přítomnosti báze eliminací chlorovodíku. Požadované sloučeniny mohou být také připraveny reakcí vhodného 1,3-bisimidazolylu nebo 1,3bis(l,2,4-triazol-l-yl)-acetonu s Grignardovou sloučeninou obecného vzorce RMg-halogen. Podle dalšího způsobu přípravy se sloučeniny obecného vzorce (VII), kde substituent R znamená Y1 mající shora definovaný význam, 0 ii zYS
R-C-CH2-Ν I \^N (VII) konvertují na sloučeniny obecného vzorce (IV) obsahující substituent R místo substituentu R1 s methylidem dimethyloxosulfonia, • · • · • · • » · ··· · · ♦ ·· · ·
/\ ch2 (IV) a tyto sloučeniny se pak nechají reagovat s imidazolovou nebo triazolovou solí podobně shora uvedenému způsobu. Výchozí látky se připraví standardními způsoby.
Způsob přípravy aktivní látky flukonazolu popsaný v britském patentu číslo 2 099 818 A využívá sloučeniny obecného vzorce (VI) a (IV), které obsahují substituent R místo substituentu R1, jako výchozí látky, ale jako činidla jsou místo triazolátu sodného používány báze a triazol.
Společným rysem způsobů z obou patentů je izolace reakčních produktů, která se provádí extrakcí po zředění reakční směsi vodou, a následná purifikace sloupcovou chromatografií nebo vakuovou destilací nebo jinými způsoby. Výtěžek získaných produktů se pohybuje mezi 30-50%.
Podle španělského patentu číslo ES 549 020 Al se 1 mol 1,3-dichloracetonu nechá reagovat s 2 moly 1,2,4-triazolu, pak s nízkým výtěžkem získaný 1,3-bis( 1,2,4-triazol-l-yl)-propan-2-on nechá reagovat s 2,4-difluorfenylmagnesiumbromidem, čímž se získá flukonazol. Výtěžek se pohybuje kolem 45% (spočteno na Grignardovo činidlo).
Společným rysem způsobů popsaných ve španělských patentech číslo ES 549 021 Al, ES 549 022 Al a ES 549 684 Al je, že jedna nebo obě triazolylové skupiny flukonazolu jsou zavedeny do molekuly s (1,2,4-triazol-l-yl)-methylmagnesiumhalogenidem. Jsou uváděny výtěžky kolem 45-55%. Je známo, že Grignardova činidla obsahující triazolylové skupiny jsou nestálá nebo někdy neaktivní, proto jsou nízké výtěžky těchto reakcí. Během opakování způsobů popsaných v těchto patentech se výtěžek pohyboval obvykle pod 10%.
Španělský patent číslo ES 2 026 416 popisuje lepší způsob než shora zmíněné. Podle tohoto způsobu se l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-halogen-propan-2-ol nechá ragovat s 4-amino-l,2,4-triazolem a získaný 1-(1,2,4-triazol-1 -yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-3 -(4-amino-1,2,4-triazol-1 -yl)-propan-2-ol se diazotizuje, a tímto způsobem připravená diazoniová sůl se hydrolyzuje kvůli • · 4 · · · · · · · • 4 · 4 · 4 · 4 4 • 4·· 444444 4 4 • · · · · · 4 4 4 4
4 4 4 ·· ·· 44 44 44 odstranění aminoskupiny. Výtěžky jsou 78% pro první krok a 85% pro druhý krok. Tento způsob má několik nevýhod z hlediska průmyslového měřítka. První nevýhodou je 3-halogen-propan-2-olový derivát používaný jako výchozí látka, který se připravuje z epoxyderivátu obecného vzorce (IV) refluxováním v korozivním halogenovodíkovém médiu. Další nevýhodou je, že 4-amino-1,2,4triazol používaný jako činidlo lze pouze koupit jako čistou chemikálii. Diazotace a hydrolýza diazoniové soli v průmyslovém měřítku je velmi nebezpečný proces. A nakonec výtěžek tohoto několikastupňového způsobuje pouze 42-43%.
V prosincovém vydání Journal ofPh. Sciences 1995 (Vol. 84, No. 12.) jsou popisovány krystalické formy I a II flukonazolu, jakož i rentgenové difrakce („Xray powder diffraction“) a Ramanova spektra různých krystalických modifikací, aniž by byl zmíněn způsob jejich přípravy.
Patent číslo GB 2270521 popisuje syntézu monohydrátu flukonazolu z bezvodého flukonazolu. Podle dat z rentgenové difrakce je bezvodý flukonazol používaný jako výchozí látka identický s krystalickou modifikací II. V patentu US číslo 4,404,219 je odkaz na syntézu této krystalické modifikace, ale už nikoliv na krystalickou modifikaci produktu.
Záměrem předloženého vynálezu je ekonomicky připravit čistý nebo snadno purifikovatelný flukonazolový finální produkt bez použití činidel, se kterými se špatně manipuluje v průmyslovém měřítku, a izolovat připravený flukonazol ve své požadované krystalické modifikaci I nebo II a umožnit vzájemnou konverzi těchto různých krystalických modifikací.
Základem našeho vynálezu je objev spočívající v tom, že silylethery obecného vzorce (II), které jsou požadovaný sloučeninami v patentu US číslo 5,707,976, ·· ···· ·· «· ·· ···· • · * · · · · · · · • · · · ······ · · • · · · · · · · · · ··«·«· ·· ·· «·
R3
R2—Si—R4
(H) ve kterém substituent R2 znamená atom vodíku nebo Ci-Cioalkylovou nebo fenylovou skupinu, substituenty R3 a R4 nezávisle jeden na druhém znamenají CiCioalkylové nebo fenylové skupiny, za vodných kyselých nebo bazických podmínek mohou být kvantitativně hydrolyzovány na flukonazol obecného vzorce (I). Sloučeniny obecného vzorce (II) mohou být připraveny podle patentu US číslo 5,707,976, např. z vhodně substituovaných epoxyderivátů obecného vzorce (IV) s vhodně substituovanými silyltriazolem obecného vzorce (V), kde substituenty R2, R3 a R4 mají shora definovaný význam, v přítomnosti silné báze jako katalyzátoru.
R4
NR3—Si—N (V)
Tímto způsobem získané silyl-flukonazolové deriváty jsou díky trialkylsilylové skupině velmi nepolární, snadno separovatelné od nečistot a mohou být ekonomicky připraveny ve velmi čisté formě.
Podle našeho vynálezu je monohydrát flukonazolu obecného vzorce (I) připraven hydrolýzou silyletherového derivátu obecného vzorce (II) ve vodném roztoku s hodnotou pH výhodně buď nižší než 3 nebo vyšší než 8.
Hydrolýza je rychlý proces. Například trimethylsilyletherový derivát flukonazolu je zcela zhydrolyzován při pH nad 10 v 10% vodném roztoku • ··· ·· • · ···· · · · • · * · ··«··· · • · · · · · · · · ··«··« ·· ·♦ ·· · · dimethylformamidu při pokojové teplotě za 10 minut. Hydrolýza je hotova za podobných podmínek, ale s hodnotou pH nižší než 2 za 0,5 až 1 hodinu.
Hydrolýza může být provedena za neutrální podmínek v homogenní fázi v přítomnosti vody, při zvýšené teplotě, výhodně při refluxu. Rychlá a v průmyslovém měřítku efektivní hydrolýza se výhodně provádí buď při pH menším než 3 nebo při pH větším než 8. Hydrolýza je velmi mírná, nežádoucí vedlejší produkty nevznikají, nebo jen ve stopovém množství, a tudíž lze připravit velmi čistý flukonazol hydrolýzou vhodně čistého silyletherového derivátu obecného vzorce (II) a následně jeho izolováním ve formě monohydrátu z reakční směsi.
Hydrolýza se výhodně provádí v homogenní fázi ve směsi protického nebo aprotického dipolárního rozpouštědla mísitelného s vodou, přičemž hodnota pH vody je uvedena výše. Flukonazol vzniklý při reakci se výhodně izoluje zředěním reakční směsi vodou a ochlazením. V důsledku ochlazení vzniklý flukonazol vykrystalizuje z reakční směsi ve formě velmi čistého monohydrátu a může být izolován např. filtrací.
Monohydrát je stabilní při pokojové teplotě a převeditelný na bezvodý flukonazol, tzv. „anhydrát“, v rozmezí 40-90°C s rychlostí závisející na podmínkách dehydratace.
Polymorfni modifikace mají různou krystalickou strukturu, krystalografické konstanty (vzdálenosti a energie krystalové mřížky), a tudíž i různé rozpouštěcí konstanty. Rozdílné polymorfni modifikace mohou být od sebe rozlišeny pomocí svých Ramanových spekter. Obrázky 6/1 a 6/2 ukazují Ramanova spektra od 3500,0-200,0 cm'1 krystalické modifikace I a II flukonazolu, zatímco na obrázku 6/3 a 6/4 je uvedena oblast 3300,0-2800,0 cm'1, ve kterých lze nalézt charakteristické rozdíly krystalických modifikací I a II flukonazolu.
V terapii je předpokladem opakovatelného stálého účinku farmaceutických dávkových forem (např. perorální dávkovači formy), že rozpouštění aktivní složky by mělo být v případě různých šarží konstantní. Z tohoto důvodu je žádoucí použít vždy stejnou krystalickou modifikaci těchto aktivních složek, jež mají několik krystalických modifikací, např. flukonazol.
* · • ·
Během přípravy formulace byly detailně zkoumány podmínky tvorby krystalické modifikace I a II kvůli splnění morfologických požadavků flukonazolu.
Překvapivě bylo zjištěno, že pokud se roztok bezvodého flukonazolu nebo monohydrátu flukonazolu, získaný jejich rozpuštěním v alkoholu majícím C1-C4 lineární nebo rozvětvený řetězec při teplotě varu, pomalu ochladí, výhodně rychlostí 5-15°C za hodinu, pak jsou precipitované a vysušené krystaly identické s krystalickou modifikací II flukonazolu. Pokud je roztok ochlazen rychle, výhodně rychlostí 35-65°C za hodinu, pak precipitované a vysušené krystaly jsou identické s krystalickou modifikací I.
Krystalické modifikace I a II mohou být připraveny sušením monohydrátu flukonazolu při různých teplotách. V tomto případě napomáhá použití očkovacích krystalů tvorbě požadované modifikace.
Pokud je monohydrát flukonazolu vysušený, pak po pomalém naočkování krystaly krystalické modifikace II, výhodně za vakua při teplotě 30-70°C, dochází ke tvorbě té krystalické modifikace II. Pokud je sušení provedeno rychle při teplotě 80°C, pak z monohydrátu flukonazolu vzniká krystalická modifikace I.
Podle předloženého vynálezu zahrnuje způsob přípravy monohydrátu a krystalických modifikací flukonazolu obecného vzorce (I):
a) hydrolýzu silyletherového derivátu obecného vzorce (II)
R2_ R4
O
I
N· (II)
• 0 0 0 000000 0 0 0 0· 0 0 0 0 0 0 0
0000 ·0 «0 00 «* 00 kde substituent R2 je atom vodíku nebo Ci-Cioalkylová nebo fenylová skupina, substituenty R3 a R4 nezávisle jeden na druhém jsou Ci-Cioalkylová nebo fenylová skupina, při pH výhodně nižším než 3 nebo vyšším než 8 ve vodném roztoku, následně ochlazení reakční směsi obsahující flukonazol obecného vzorce (I) a izolaci precipitovaného monohydrátu flukonazolu a případně se monohydrát flukonazolu rozpustí v alkoholu majícím C1-C4 lineární nebo rozvětvený řetězec za teploty varu a roztok se ochladí za rychlosti 5-15°C za hodinu, čímž se získá krystalická modifikace II flukonazolu, nebo
b) monohydrát flukonazolu se rozpustí v alkoholu majícím C1-C4 lineární nebo rozvětvený řetězec za teploty varu a roztok se ochladí za rychlosti 515°C za hodinu, čímž se získá krystalická modifikace II flukonazolu, nebo
c) monohydrát flukonazolu se po naočkování, výhodně očkovacími krystaly krystalické modifikace II, při teplotě 30-70°C pomalu suší, výhodně za vakua, čímž se získá krystalická modifikace II flukonazolu, nebo
d) monohydrát flukonazolu se po naočkování, výhodně očkovacími krystaly krystalické modifikace I, při teplotě 80°C rychle suší, čímž se získá krystalická modifikace I flukonazolu.
Alkoholy používané při krystalizací mohou být alkoholy s rozvětveným nebo lineárním řetězcem, výhodně izopropanol nebo sec-butanol nebo alkoholy s lineárním řetězcem, výhodně ethanol. Obsah vody v alkoholech s C1-C4 lineárním nebo rozvětveným řetězcem používaných při krystalizací může být i 5%.
Z tohoto důvodu je kvalita v případě 96% ethanolu dostačující. Nejlepších výsledků se dosáhne s izopropanolem.
Tabulka I ukazuje data z rentgenové difrakce krystalických modifikací I a II flukonazolu, jak byly měřeny se vzorky sloučeniny podle příkladu 2 a 5. (měřící přístroj Philips PW 1840 X-ray powder diffraction meter; záření CuKa 30 kV a 30 mA; rychlost goniometru: 0,05 °20/s; citlivost: 2 x 103 cps; T.C.: 5 s; šířka mezery: 0,05 mm).
• · · · • · · · · ♦
0 0 0 · 0
000000 0
0 0 0 0
9 0 0 0 0 « · · · 0 · • 000
Tabulka I
| Krystalická modifikace I, příklad 2 | Krystalická modifikace II, příklad 5 | ||||
| Úhel [°2Θ] | d [nm] | Rel.int. [%] | Úhel [°20] | d [nm] | Rel.int. [%] |
| 10,000 | 0,8838 | 15,8 | 11,775 | 0,7509 | 8,7 |
| 13,615 | 0,6498 | 6,3 | 14,880 | 0,5949 | 12,7 |
| 14,957 | 0,5918 | 3,0 | 15,905 | 0,5568 | 18,7 |
| 16,150 | 0,5484 | 59,6 | 17,470 | 0,5072 | 50,3 |
| 16,535 | 0,5357 | 76,1 | 18,630 | 0,4759 | 14,0 |
| 17,461 | 0,5075 | 3,0 | 19,813 | 0,4477 | 28,2 |
| 18,751 | 0,4729 | 5,0 | 20,117 | 0,4410 | 28,2 |
| 20,035 | 0,4428 | 100,0 | 22,345 | 0,3975 | 4,0 |
| 21,020 | 0,4223 | 25,2 | 24,575 | 0,3619 | 100,0 |
| 21,980 | 0,4041 | 10,8 | 25,105 | 0,3544 | 42,4 |
| 23,610 | 0,3765 | 6,3 | 26,970 | 0,3303 | 36,9 |
| 24,945 | 0,3567 | 14,4 | 29,380 | 0,3038 | 38,2 |
| 25,605 | 0,3476 | 40,9 | 31,470 | 0,2840 | 33,4 |
| 27,390 | 0,3254 | 16,1 | 34,715 | 0,2582 | 6,5 |
| 28,160 | 0,3166 | 4,0 | 36,975 | 0,2429 | 6,9 |
| 29,230 | 0,3053 | 37,4 | |||
| 29,905 | 0,2985 | 3,0 | |||
| 30,739 | 0,2906 | 3,0 | |||
| 32,455 | 0,2756 | 7,0 | |||
| 34,405 | 0,2605 | 3,3 | |||
| 35,980 | 0,2494 | 10,5 |
Na obrázku 6/5 a 6/6 jsou uvedeny rentgenové difrakce („X-ray powder diffraction pattern“) vzorků sloučenin podle příkladu 2 a 5. Rentgenové difrakce vzorků sloučenin podle příkladů 3, 8 a 9 a příkladů 6 a 7 jsou stejné jako podle příkladů 2 a 5.
Způsob podle předloženého vynálezu je ilustrován následující příklady, které nemají předložený vynález nikterak limitovat.
* « ·· · ·
I « « · · 1 ► · · · · « · I
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Monohydrát 2-(2,4-dif1uorfenyl)-l,3-bis(l,2,4-triazol-l-yl)-propan-2-olu
Směs 7,50 g (0,02 mol) 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(l,2,4-triazol-l-yl)-2(trimethylsilyloxy)propanu, 25 ml methanolu, 2 ml vody a 1,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se míchá při teplotě 30°C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se koncentruje na objem 10 ml a po přidání 50 ml objem se hodnota pH horkého roztoku upraví na 8 pomocí 10% vodného hydroxidu sodného. Po ochlazení se vyprecipitované krystaly odfiltrují, suší při teplotě 40°C, dokud není hmotnost konstantní. Tímto způsobem se získá 6,06 g (93,5 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 139-140°C.
Příklad 2
Syntéza krystalické modifikace I flukonazolu
Směs 7,5 g (0,02 mol) of 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(l,2,4-triazol-l-yl)-2(trimethylsilyloxy)propanu, 40 ml methanolu, 3 ml vody a 0,1 g hydroxidu sodného se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Po přidání 300 ml vody se roztok koncentruje na objem 50 ml vakuovou destilací. Takto vzniklá suspenze se ochladí na teplotu 0°C a filtruje, čímž se získá 6,12 g produktu, kde obsah vody činí 11,5%. Po sušení při teplotě 80°C se získá 5,35 g požadované sloučeniny. Výtěžek: 87,4%. Teplota tání: 139-141°C.
Příklad 3
Syntéza krystalické modifikace I flukonazolu
Směs 7,5 g (0,02 mol) 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(l,2,4-triazol-l-yl)-2(timethylsilyloxy)propanu, 40 ml methanolu, 3 ml vody a 0,1 g hydroxidu sodného se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Po přidání 300 ml vody se roztok koncentruje na objem 50 ml vakuovou destilací. Takto vzniklá suspenze se ochladí na teplotu 0°C a filtruje. Vzniklý produkt má hmotnost 6,12 g produktu, přičemž •Λ • * 4 4 4 4 • ·· 4 ·· ··
4 4 4 ♦ 4 4 · obsah vody činí 11,5%. Tento produkt se převede do 100 ml baňky, do které se přidá 0,1 g očkovacích krystalů krystalické modifikace I flukonazolu. Sloučenina se suší na rotační odparce při teplotě 80°C po dobu 3-4 hodin, dokud není hmotnost konstantní, čímž se získá 5,45 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 87,4%. Teplota tání 139-141°C.
Příklad 4
Syntéza monohydrátu flukonazolu
Směs 7,58 g (0,02 mol) 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(l,2,4-triazol-l-yl)-2(trimethylsilyloxy)propanu, 0,04 g hydroxidu sodného a 70 ml vody se míchá při teplotě 80°C po dobu 10 minut, pak se přidá 0,5 g aktivního uhlí a horký roztok se filtruje a filtrát se ochladí na teplotu 0°C. Precipitované krystaly se odfiltrují a suší při teplotě 40°C, dokud není hmotnost konstantní, čímž se získá 5,98 g (92,1 %) požadované sloučeniny. Obsah vody je 5,6 %. Teplota tání: 139-140°C.
Příklad 5
Syntéza krystalické modifikace II flukonazolu
Za míchání se rozpustí 6,12 g (0,02 mol) bezvodého flukonazolu v 60 ml izopropanolu při teplotě 70°C, pak se roztok ochladí. Po dosažení teploty 50°C je rychlost chlazení 10°C za hodinu. Precipitace krystalů začíná při teplotě kolem 40°C. Po 5 hodinách, kdy teplota dosáhne 0°C, se krystalická modifikace II flukonazolu filtruje a suší při teplotě 50°C, dokud není hmotnost konstantní, čímž se získá 5,58 g (91,2%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 139-141°C.
Příklad 6
Syntéza krystalické modifikace II flukonazolu
Za míchání se rozpustí 6,12 g (0,02 mol) flukonazolu v 25 ml ethanolu při teplotě 50°C, pak se roztok pomalu ochladí na teplotu 0°C, kdy rychlost chlazení je 10°C za hodinu. Precipitace krystalů začíná při teplotě kolem 40°C. Precipitovaná krystalická modifikace II flukonazolu se odfiltruje a suší při teplotě • 999 • 99 9 ·· 9···
9 9 « • 9 9 ♦ · 9 9 • 99999
9 9
50°C, dokud není hmotnost konstantní, čímž se získá 5,23 g (85,5%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 139-140°C.
Příklad 7
Syntéza krystalické modifikace II flukonazolu
Rozpustí se 6,12 g (0,02 mol) flukonazolu v 60 ml sec-butanolu při teplotě
60°C, pak se roztok pomalu ochladí na teplotu 0°C, kdy rychlost chlazení je 10°C za hodinu. Precipitace krystalů začíná při teplotě kolem 42°C. Krystaly se odfiltrují a suší při teplotě 50°C, dokud není hmotnost konstantní, čímž se získá 5,70 g (93,1 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 139-140°C.
Příklad 8
Syntéza krystalické modifikace I flukonazolu
Rozpustí se 6,12 g (0,02 mol) flukonazolu v 60 ml izopropanolu při teplotě
70°C, pak se roztok během 1 hodiny ochladí na teplotu 0°C. Precipitované krystaly se odfiltrují a suší při teplotě 50°C, dokud není hmotnost konstantní, čímž se získá 5,59 g (91,3%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 139-141°C.
Příklad 9
Syntéza krystalické modifikace I flukonazolu
Za míchání se rozpustí 6,12 g (0,02 mol) flukonazolu v 20 ml ethanolu při teplotě 55°C, pak se roztok během 1 hodiny ochladí na teplotu 0°C. Precipitované krystaly se odfiltrují a suší při teplotě 50°C, čímž se získá 5,28 g (86,3%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 138-140°C.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Nový způsob přípravy monohydrátu a krystalických modifikací flukonazolu vzorce (I) (l) vyznačující se tím, že zahrnujea) hydrolýzu silyletherového derivátu obecného vzorce (II) R3
- 2 I 4 R2—Si—.R4 (II) kde substituent R2 je atom vodíku nebo Ci-Cioalkylová nebo fenylová skupina, substituenty R3 a R4 nezávisle jeden na druhém jsou Ci-Cioalkylová nebo fenylová skupina, při pH výhodně nižším než 3 nebo vyšším než 8 ve vodném roztoku, následně se ochladí reakční směs obsahující flukonazol vzorce (I) a izoluje se precipitovaný monohydrát flukonazolu a případně se rozpustí monohydrát flukonazolu, získaný z hydroýzy silyl flukonazolu, v alkoholu majícím C1-C4 lineární nebo rozvětvený řetězec za teploty varu a roztok se ochladí za rychlosti 5-15°C za hodinu, čímž se získá krystalická modifikace II flukonazolu, nebo φφ φφφφ φφ φφ φφ φφφφ ♦ φ φ φφφφ φφ φ φφ φφφφ φφφ φ φφφφ φφφ φφφ φ φφφ φφ φ φ φφφ • ΦΦΦ φφ Φ· φ» φφ ·♦b) bezvodý flukonazol nebo jeho monohydrát se rozpustí v alkoholu majícím C1-C4 lineární nebo rozvětvený řetězec za teploty varu a roztok se ochladí za rychlosti 5-15°C za hodinu, čímž se získá krystalická modifikace II flukonazolu, neboc) monohydrát flukonazolu se po naočkování, výhodně očkovacími krystaly krystalické modifikace II, při teplotě 30-70°C pomalu suší, výhodně za vakua, čímž se získá krystalická modifikace II flukonazolu, nebod) monohydrát flukonazolu se po naočkování, výhodně očkovacími krystaly krystalické modifikace I, při teplotě 80°C rychle suší, čímž se získá krystalická modifikace I flukonazolu.2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrolýza silyletherových derivátů obecného vzorce (II), kde substituenty R2, R3 a R4 mají význam definovaný podle nároku 1, se provádí ve vodném methanolickém roztoku v přítomnosti hydroxidu sodného.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrolýza silyletherových derivátů obecného vzorce (II), kde substituenty R2, R3 a R4 mají význam definovaný podle nároku 1, se provádí ve vodném roztoku hydroxidu sodného.
- 4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že zahrnuje použití silyletherového derivátu obecného vzorce (II), kde substituenty R2, R3 a R4 jsou methylové skupiny, jako výchozí látky.
- 5. Způsob přípravy krystalické modifikace II flukonazolu podle nároků 1-4, vyznačující se tím, že zahrnuje ochlazení roztoku bezvodého flukonazolu nebo jeho monohydrátu v izopropanolu připraveném při teplotě varu, přičemž rychlost chlazení je 10°C za hodinu.
- 6. Způsob přípravy krystalické modifikace II flukonazolu podle nároků 1-4, vyznačující se tím, že zahrnuje ochlazení roztoku bezvodého flukonazolu nebo jeho monohydrátu v ethanolu připraveném při teplotě varu, přičemž rychlost chlazení je 10°C za hodinu.11 ·· • · · · • · « 91 · ·· · • · « ·· ·♦ ·· ··· · • · · • · · 11 1 1 11 911 91
- 7. Způsob přípravy krystalické modifikace II flukonazolu podle nároků 1-4, vyznačující se tím, že zahrnuje ochlazení roztoku bezvodého flukonazolu nebo jeho monohydrátu v sec-butanolu připraveném při teplotě varu, přičemž rychlost chlazení je 10°C za hodinu.
- 8. Způsob podle nároků 5-7, vyznačující se tím, že zahrnuje ochlazení roztoků na teplotu 0°C.
- 9. Způsob přípravy krystalické modifikace II flukonazolu podle nároků 1, vyznačující se tím, že zahrnuje sušení monohydrátu flukonazolu v přítomnosti očkovacích krystalů krystalické modifikace II za míchání ve vakuu při teplotě 40°C po dobu 2 hodin, pak při teplotě 70°C po dobu 4 hodin.
- 10. Způsob přípravy krystalické modifikace I flukonazolu podle nároků 1, vyznačující se tím, že zahrnuje sušení monohydrátu flukonazolu v přítomnosti očkovacích krystalů krystalické modifikace I za míchání ve vakuu při teplotě 80°C, dokud není hmotnost konstantní.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/HU2001/000033 WO2002076955A1 (en) | 2001-03-23 | 2001-03-23 | Process for preparing fluconazole and its crystal modifications |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032575A3 true CZ20032575A3 (cs) | 2003-12-17 |
| CZ304213B6 CZ304213B6 (cs) | 2014-01-08 |
Family
ID=10974115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-2575A CZ304213B6 (cs) | 2001-03-23 | 2001-03-23 | Způsob přípravy monohydrátu a krystalických modifikací flukonazolu |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7094904B2 (cs) |
| EP (1) | EP1373227B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004524348A (cs) |
| AT (1) | ATE309226T1 (cs) |
| BG (1) | BG66152B1 (cs) |
| CA (1) | CA2439310C (cs) |
| CZ (1) | CZ304213B6 (cs) |
| DE (1) | DE60114889T2 (cs) |
| ES (1) | ES2252209T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030854B1 (cs) |
| HU (1) | HU226886B1 (cs) |
| PL (1) | PL211572B1 (cs) |
| SK (1) | SK287354B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002076955A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011101862A1 (en) | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Fdc Limited | Stabilized fluconazole polymorph iii formulation |
| CN102276543A (zh) * | 2011-07-13 | 2011-12-14 | 王健祥 | 一种氟康唑的精制方法 |
| CN107935947A (zh) * | 2018-01-04 | 2018-04-20 | 苏州天马药业有限公司 | 一种氟康唑晶型ⅲ的制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB2099818A (en) * | 1981-06-06 | 1982-12-15 | Pfizer Ltd | Triazoles |
| DE3262386D1 (en) | 1981-06-06 | 1985-03-28 | Pfizer Ltd | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| ES8604939A1 (es) * | 1985-11-19 | 1986-03-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion del 2-(2,4-difluorofenil)- 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol |
| ES8604938A1 (es) * | 1985-11-19 | 1986-03-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion del 2-(2,4-difluorofenil)- 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol |
| ES8604940A1 (es) * | 1985-11-19 | 1986-03-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion del 2-(2,4-difluorofenil)- 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol. |
| ES8605753A1 (es) * | 1985-12-06 | 1986-04-16 | Lazlo Int Sa | Procedimiento de sintesis de un alcohol terciario |
| GB8618846D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smithkline Beckman Corp | Chemical process |
| IT1249211B (it) * | 1990-06-08 | 1995-02-20 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di triazolil isopropanoli in particolare fluconazolo |
| TW218017B (cs) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| GB2270521A (en) * | 1992-09-09 | 1994-03-16 | Pfizer | Crystalline monohydrate of 2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol |
| HU212424B (en) * | 1993-09-23 | 1996-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New propan-2-ol derivatives substituted with triazole or imidazole and process for producing them |
| HU212458B (en) * | 1993-09-23 | 1996-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New silyloxypropane derivatives substituted with triazole or imidazole pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| CA2139079C (en) * | 1994-12-23 | 1996-05-28 | K.S. Keshava Murthy | Commercial process for the manufacture of fluconazole and intermediates useful in the manufacture thereof |
| CN1196730A (zh) * | 1996-06-19 | 1998-10-21 | 雷迪博士研究基金会 | 具有增强的抗糖尿病活性的穴糖酮的新的多晶型形式及其制备方法 |
| KR100194945B1 (ko) * | 1997-01-29 | 1999-06-15 | 서치영 | 플루코나졸의 제조방법 |
-
2001
- 2001-03-23 AT AT01921683T patent/ATE309226T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 HR HR20030854A patent/HRP20030854B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 EP EP01921683A patent/EP1373227B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 CA CA002439310A patent/CA2439310C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-23 DE DE60114889T patent/DE60114889T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 WO PCT/HU2001/000033 patent/WO2002076955A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-23 PL PL363756A patent/PL211572B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 ES ES01921683T patent/ES2252209T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 JP JP2002576215A patent/JP2004524348A/ja active Pending
- 2001-03-23 SK SK1239-2003A patent/SK287354B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 CZ CZ2003-2575A patent/CZ304213B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 HU HU0500796A patent/HU226886B1/hu unknown
-
2003
- 2003-09-11 BG BG108172A patent/BG66152B1/bg unknown
- 2003-09-22 US US10/667,201 patent/US7094904B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60114889D1 (de) | 2005-12-15 |
| HUP0500796A2 (hu) | 2005-12-28 |
| PL363756A1 (en) | 2004-11-29 |
| HRP20030854B1 (en) | 2011-11-30 |
| EP1373227B1 (en) | 2005-11-09 |
| HUP0500796A3 (en) | 2007-06-28 |
| HU226886B1 (en) | 2010-01-28 |
| BG108172A (en) | 2004-07-30 |
| SK287354B6 (sk) | 2010-08-09 |
| PL211572B1 (pl) | 2012-05-31 |
| HRP20030854A9 (hr) | 2011-09-30 |
| CA2439310C (en) | 2009-09-29 |
| EP1373227A1 (en) | 2004-01-02 |
| HRP20030854A2 (en) | 2005-08-31 |
| BG66152B1 (bg) | 2011-08-31 |
| CZ304213B6 (cs) | 2014-01-08 |
| CA2439310A1 (en) | 2002-10-03 |
| SK12392003A3 (sk) | 2004-02-03 |
| JP2004524348A (ja) | 2004-08-12 |
| ES2252209T3 (es) | 2006-05-16 |
| US7094904B2 (en) | 2006-08-22 |
| ATE309226T1 (de) | 2005-11-15 |
| US20040106804A1 (en) | 2004-06-03 |
| DE60114889T2 (de) | 2006-07-20 |
| WO2002076955A1 (en) | 2002-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU194839B (en) | Process for production of derivatives of triasole and imidasole and medical preparatives containing such compounds | |
| CA1212952A (en) | 1-phenyl-2-triazolyl-ethyl ether derivatives and their use as fungicides | |
| NO793674L (no) | Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel | |
| PL109267B1 (en) | Fungicide | |
| CA1239409A (en) | Substituted azolyl-ketones | |
| CA1128053A (en) | Imidazolyl vinyl ethers | |
| CA1131233A (en) | Acylated 1-azolyl-2-hydroxy-butane derivatives, processes for their preparation and their use as fungicides | |
| CZ292481B6 (cs) | Krystalové modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu a farmaceutické přípravky, které je obsahují | |
| CZ20032575A3 (cs) | Způsob přípravy monohydrátu a krystalických modifikací flukonazolu | |
| NO165104B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater. | |
| JPS6121630B2 (cs) | ||
| IE840134L (en) | Triazole antifungal agents. | |
| HU195502B (en) | Process for producing triazol derivatives of fungicide activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU185948B (en) | Fungicides containing azolyl-alkyl derivatives and process for the preparation of the active ingredients | |
| US4396624A (en) | Combating fungi with 1-(azol-1-yl)-2-hydroxy-or-keto-1-pyridinyloxy-alkanes | |
| RU2260591C2 (ru) | Способ синтеза моногидрата флуконазола, способ синтеза кристаллической модификации ii флуконазола (варианты) и способ синтеза кристаллической модификации i флуконазола | |
| US4472395A (en) | Combating fungi with novel 2-azolylmethyl-1,3-dioxolane and -dioxane derivatives | |
| RU2170736C2 (ru) | Способ получения 2-[2,4-дифторфенил]-1,3-бис[1н-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-2-ола и его фармацевтически приемлемых солей | |
| JPS6247178B2 (cs) | ||
| KR100209246B1 (ko) | 트리아졸 유도체의 제조방법 | |
| HU227337B1 (en) | Novel process for the preparation of fluconazole crystal form i | |
| EP0484518A1 (en) | Selective monoacylation of substituted hydrazines | |
| HU212424B (en) | New propan-2-ol derivatives substituted with triazole or imidazole and process for producing them | |
| JPS5826873A (ja) | ５−アリ−ルオキシ−５−アゾリル−３，３−ジメチルペント−１−エン−４−オン類及び−オ−ル類、それらの製造方法並びに殺菌剤としてのそれらの使用 | |
| CA2312785A1 (en) | Process for preparing triazole compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140328 |