BG66152B1 - Метод за получаване на флуконазол и неговите кристални модификации - Google Patents
Метод за получаване на флуконазол и неговите кристални модификации Download PDFInfo
- Publication number
- BG66152B1 BG66152B1 BG108172A BG10817203A BG66152B1 BG 66152 B1 BG66152 B1 BG 66152B1 BG 108172 A BG108172 A BG 108172A BG 10817203 A BG10817203 A BG 10817203A BG 66152 B1 BG66152 B1 BG 66152B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- fluconazole
- monohydrate
- crystalline modification
- formula
- solution
- Prior art date
Links
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 74
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 73
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 claims abstract description 98
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 30
- -1 fluconazole monohydrate Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 4
- WQCBQVZIDKDJQY-UHFFFAOYSA-N [2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-yl]oxy-trimethylsilane Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O[Si](C)(C)C)CN1C=NC=N1 WQCBQVZIDKDJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 2
- FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-4-amine Chemical compound NN1C=NN=C1 FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQQIIJSWEPRYPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-one Chemical compound C1=NC=NN1CC(=O)CN1C=NC=N1 KQQIIJSWEPRYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical compound ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Cl)Cl CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSZFKRINVAUJGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 QSZFKRINVAUJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTOXMULTYGBBCR-UHFFFAOYSA-N 2H-triazol-4-ylsilane Chemical class [SiH3]C1=CNN=N1 VTOXMULTYGBBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940063123 diflucan Drugs 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008121 plant development Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- UYXAHRLPUPVSNJ-UHFFFAOYSA-N sodium;2h-triazole Chemical compound [Na].C=1C=NNN=1 UYXAHRLPUPVSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Liquid Crystal (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод за получаване на флуконазол с формула@@и неговите кристални модификации. Методът включва: а) хидролизиране на силил етерно производно с формула@@в която R2 означава водород или С1-С10 алкилна или фенилна група, R3 и R4 независимо един от друг са С1-С10 алкил или фенилни групи- при рН както под 3, така и над 8 във воден разтвор, охлаждане на получената реакционна смес и изолиране на преципитиралия флуконазол монохидрат, разтваряне на флуконазол монохидрата в С1-С4 алкохол с права или разклонена верига при температура на кипене и охлаждане на разтвора, бавно, запредпочитане със скорост от 5 до 15 градуса С/h, за получаване на кристалната модификация II на флуконазола, или бързо, за предпочитане със скорост 35-65 градуса С/h за получаване на кристалната модификация I на флуконазола, и в двата случая изолиране на преципитиралите кристали в разтвор, или b) разтваряне на флуконазол монохидрата в С1-С4 алкохол с права или разклонена верига при температура накипене и охлаждане на разтвора със скорост от 5 до 15 градуса С/h, за получаване на кристалната модификация II на флуконазола, или бързо, за предпочитане със скорост 35-65 градуса С/h, за получаване на кристалната модификация I на флуконазола, и в двата случая изолиране на преципитиралите кристали в разтвор и изсушаване, или с) изсушаване бавно на флуконазол монохидрата след посяване, за предпочитане с кристали за нарастване с кристална модификация II при 30 и 70 градуса
Description
(54) МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ФЛУКОНАЗОЛ И НЕГОВИТЕ КРИСТАЛНИ МОДИФИКАЦИИ
Област на приложение
Изобретението се отнася до метод за синтез на монохидрат и кристални модификации на флуконазол с формула I.
ОН
Формула I
Тук и по-нататък термините кристална модификация и полиморфна модификация имат еднакво значение и се използват като синоними.
Предшестващо състояние на техниката
GB 2078719 А описва много ефективни фунгицидни съединения, които имат съществено влияние за регулиране развитието на растенията. Тези съединения са илюстрирани с формула (А)
ОН 1А,
I N-СНз—с—СНз—N ] jV=-N R(A) където значението на R е алкилна, циклоалкилна, арилна или аралкилна група, или техни производни, сдържащи един или два халогенни атома или алкокси, фенил, фенокси или трифлуорометил заместени арилни или бензилни групи и Y1 и Y2 независимо са -N= или -СН= група.
Съгласно GB 2099818А, съединението 2(2,4-дифлуорофенил)-1,3-бис( 1,2,4-триазол-1 ил)-пропан-2-ол, принадлежащо към горната група (друг флуконазол), също може да бъде използван като човешки фунгицид. Флуконазолът е сред другите активни съставки на Дифлукана, който е много ефективно фунгицидно лекарствено средство за хора, предлагано на пазара.
Съгласно GB 2078719А пропан-2-олови производни на съединението от Формула (А) се синтезират чрез взаимодействие на реактива на Grignard от формула R-Mg-халоген, където значението на R е както е определено по-горе, с дихлороацетон. Така образуваното дихлоропропан-2-олово производно от формула (VI)
ОН
I
Ch—СН, —с —СН, —CI
I R (VI) взаимодейства с излишък от имидазолова или триазолова сол, например натриева сол в протонна или непротонна среда (напр. в диметилформамид). Реакцията може да бъде осъществена също и с епокси производни, които са формирани in situ от дихалогеново производно в присъствието на база чрез елиминиране на хидроген хлорид. Желаните съединения могат да бъдат синтезирани също чрез взаимодействие с подходящия 1,3-бисимидазолил, или 1,3бис(1,2,4-триазол-1-ил)-ацетон с реактива на Grignard от формула R-Mg-халоген. Съгласно друг начин за синтез, съединенията от формула (VII), където значението HaRY1 е както по-горе:
*1 YV
R-С—СНз—Ν' (VII) се превръщат в съединения от формула (IV), съдържащи R заместен вместо с R1, с диметил оксосулфониев метилид, /°\ Г jn —сн—С—сн 2 N-ч/ 2 |
R1 (IV)
66152 Bl и те се получават с натриева сол на имидазол или триазол, аналогично на посочения погоре процес. Изходните материали се получават съгласно известни процедури.
Методът за получаване на активното вещество, описано в GB 2099818 А използва съединенията от формула (IV) и (VI), които съдържат заместителя R вместо R’ като изходен материал, но като реагенти се използват основа и триазол вместо натриев триазол.
Общата характеристика на методите съгласно двата патента е, че изолирането на реакционните продукти се осъществява чрез екстракция след разреждане на реакционната смес с вода, последвано от пречистване с колонна хроматография или вакуумна дестилация или други методи. Добивът на получения продукт е 30-50%.
Съгласно ES 549020 Al, 1 mol от 1,3-дихлороацетон взаимодейства с 2 mol 1,2,4-треазол, след което 1,3-бис(1,2,4-триазол-1-ил)-пропан2-он, получен в нисък добив, взаимодейства с
2.4- дифлуорофенилмагнезиев бромид за получаване на флуконазол. Добивът е около 45%, изчислено по реактива на Grignard.
Общата характеристика на процедурите, описани в патенти №№ ES 549 021 Al, ES 549 022 А1 и ES 549 684 А1 е, че една или и двете триазолилни групи на флуконазола са включени в молекулата с (1,2,4-триазол-1-ил)-метилмагнезиев халогенид. Съгласно описанието, добивите са около 45-55%. Реактивите на Grignard, съдържащи триазолилни групи са известни като нестабилни, или понякога неактивни, поради това те реагират с нисък добив. По време на възстановяването на процедурите, описани в тези патенти, добивът е винаги под 10%.
ES 2 026 416 описва по-добра процедура в сравнение с посочените по-горе. Съгласно него, 1 -(1,2,4-триазол-1 -ил)-2-(2,4-дифлуорофенил)-3-халоген-пропан-2-ол взаимодейства с 4-амино-1,2,4-триазол и получения 1 -(1,2,4-триазол-1-ил)-2-(2,4-дифлуорофенил)-3-(4-амина-
1.2.4- триазол-1-ил)-пропан-2-ол се подлага на диазотиране и така формираната диазониева сол се хидролизира за отстраняване на амино гру пата. Посочените добиви са 78% за първия етап и 85% за втория етап. Процесът има недостатъци от индустриална гледна точка. Първият е, че използваното производно на З-халоген-пропан-2ол като изходен материал се синтезира от едно епокси производно на формула (IV) чрез нагряване на обратен хладник в корозивна хидроген халогенирана среда. Друг недостатък е, че 4-амино-1,2,4-триазола, използван като реагент, може само да бъде закупен. Реакциите на диазотиране и хидролиза на диазониевата сол в индустриален мащаб, са много опасни процеси. Накрая, комбинираният добив на многоетапния процес е само 42-43%.
В декемврийското издание от 1995 г. на Journal of Sciences (Vol. 84, No. 12), кристалните форми I и II на флуконазола, както и дифракционните явления при рентгеново облъчване и Raman спектъра на прах от различни кристални модификации, са описани без метода на тяхната синтеза.
Патент GB 2270521 описва синтезата на флуконазол монохидрат от безводен флуконазол. Съгласно данните от дифракцията при рентгеново облъчване, безводния флуконазол, използван като изходен материал, е идентичен с кристалната модификация II. В това описание, патент № US 4 404 219 се отнася до синтез на тази кристална модификация, но в него няма референция за кристалната модификация на продукта.
Целта на изобретението е да се синтезира по икономичен начин флуконазол като краен продукт, който да е чист или който лесно да се пречиства с помощта на реагенти, с които е трудно да се манипулира в индустриален мащаб, и да се изолира формираният флуконазол в неговата желана кристална модификация I или II и да се направи възможно превръщането на тези различни кристални модификации една в друга.
Техническа същност на изобретението
Основата на настоящото изобретение е откриването на факта, че силилните етери от формула (II), които са желаните съединения от US патент № 5 707 976,
66152 Bl
R3
R2— si — R4
F (U) където значението на R2 е водород или С,-С10 алкидна или фенилна група, R3 и R4 независимо един от друг са С1-С10 алкил или фенилни групи, в условия на водно кисели или основни среди могат да бъдат хидролизирани количествено до флуконазола от формула (I). Съединенията от формула (II) могат да бъдат получени съгласно патент US 5 707 976 например от подходящо заместени епокси производни от формула (IV) с подходящо заместен силилов триазол от формула (V), където значенията на R2, R3 и R4 са както е посочено по-горе, в присъствието на силна основа като катализатор.
R3—Si— NZ j
R2 (V)
Тъй като получените силил-флуконазолови производни са силно неполярни поради присъствието на триалкилсилилната група, те могат лесно да се отделят от онечистванията и могат да бъдат синтезирани по икономичен начин в много чиста форма.
Съгласно настоящото изобретение, флуконазол монохидрата от формула (I) се синтезира чрез хидролиза на силил етерно производно от формула (II) във воден разтвор с pH за предпочитане както под 3, така и над 8.
Хидролизата е бърз процес. Например, триметил силиловият етер на флуконазола напълно се хидролизира при pH над 10 в 10% воден разтвор на диметилформамид при стайна температура за 10 min. Хидролизата е пълна при сходни условия, но под pH = 2 за 0.5 -1 h.
Хидролизата може да бъде проведена при неутрални условия в хомогенна фаза в присъствието на вода, при повишена температура, за предпочитане температура на обратен хладник. Бързата и индустриално ефективна хидролиза за предпочитане се осъществява както при pH < 3, така и при pH > 8. Хидролизата е много мек, нежелани странични продукти не се образуват дори в следи, поради това може да бъде синтезиран много чист флуконазол чрез хидролиза на напълно пречистени силил етерни производни от формула (II) и може да бъде изолиран като монохидрат от реакционната смес.
Хидролизата се провежда за предпочитане в хомогенна фаза, в смес на съдържащ или несъдържащ протони диполярен разтворител, смесваем с вода и вода при pH, както е дадено по-горе. Полученият по реакцията флуконазол се изолира за предпочитане чрез разреждане на реакционната смес с вода и охлаждане. Като следствие от охлаждането, флуконазола кристализира от реакционната смес като много чист монохидрат и може да бъде изолиран, например чрез филтрация.
Монохидратът е стабилен при стайна температура, той се трансформира в безводен флуконазол, така нареченият “анхидрид” между 40-90°С със скорост, зависеща от условията на дехидратиране.
Полиморфните модификации имат различна кристална структура, кристалографни константи (разстояния в кристалната решетка и енергии) и поради това имат различна скорост на разтваряне. Могат да бъдат отличени различни полиморфни модификации на базата на техния Raman спектър. Фигура 1 и Фигура 2 показват Raman спектъра между 3500.0-200.0 спт1 от кристалната модификация I и II на флуконазола, докато Фигура 3 и Фигура 4 показват сектор между 3300.0-2800.0 cm1, където могат да бъдат установени характерни разлики в кристалните модификации I и II на флуконазола.
При лечение, предварителното условие за повторим постоянен ефект на твърди фармацевтични дозирани форми (например орални дозирани форми) е разтварянето на активната със
66152 Bl тавка да бъде постоянно в случаите на непрекъснати процеси. По тази причина, би било добре да се използва винаги кристалната модификация на онези активни съставки, които имат няколко кристални модификации, например флуконазол.
По време на формулиране, условията на образуване на кристална модификация I и II се изучават в детайли, за да бъдат изпълнени морфологичните изисквания за флуконазол.
Изненадващо е установено, че ако разтвора на безводен флуконазол или флуконазол монохидрат, получен чрез разтварянето им в ЦС4 алкохол с права или разклонена верига при температура на кипене, се охлади бавно, за предпочитане със скорост 5-15°C/h, тогава преципитиралите и изсушени кристали са идентични с кристалната модификация II на флуконазола. Ако разтворът бъде охладен бързо, за предпочитане със скорост 35-36°C/h, тогава преципитиралите и изсушени кристали са идентични с кристална модификация И. Кристалните модификации I и II могат да бъдат получени чрез изсушаване на флуконазол монохидрата при различни температури. В този случай, използването на подходящи зародишеви кристали промотират формирането на желаната модификация.
Ако флуконазол монохидратът бъде изсушен, след посяване с кристали от модификация И, бавно, за предпочитане под вакуум между 30 и 70°С, се формират кристали от модификация II. Ако изсушаването стане бързо, при 80°С, тогава от флуконазол монохидрата се формират кристали от модификация I.
Съгласно изобретението, методът за синтез на монохидрата и кристалните модификации на флуконазола от формула I е както следва:
а) хидролизиране на силил етерно производно от формула II
R3 R2—^_r4 Ο Г N-CHa —с —CHj —N/N^
N^/ I \^N
F (П) където значението на R2 е водород или С,-С10 алкилна или фенилна група, R3 и R4 независимо един от друг са Cj-C]0 алкил или фенилни групи, при pH както под 3, така и над 8 във воден разтвор, след това охлаждане на получената реакционна смес, съдържаща флуконазола от Формула I и изолиране на преципитиралия флуконазол монохидрат и незадължително флуконазол монохидрата се разтваря в С]-С4 алкохол с права или разклонена верига при температура на кипене и разтвора се охлажда със скорост от 5 до 15°C/h за получаване на кристалната модификация II на флуконазола, или
b) флуконазол монохидрат се разтваря в С]-С4 алкохол с права или разклонена верига при температура на кипене и разтвора се охлажда със скорост от 5 до 15°C/h за получаване на кристалната модификация II на флуконазола, или
c) флуконазол монохидрата се изсушава бавно след посяване за предпочитане с кристали за нарастване с кристална модификация II при 30 и 70°С, за предпочитане под вакуум за получаване на кристална модификация II на флуконазола, или
d) флуконазол монохидрат се изсушава бързо след посяване с кристали за нарастване на кристална модификация I при 80°С за получаване на кристална модификация I на флуконазола.
Използваните при кристализацията алкохоли могат да бъдат с разклонена верига, за предпочитане изопропанол или сек-бутанол или с права верига, за предпочитане етанол. Водното съдържимо на С\-С4 алкохолите с права или разклонена верига, използвани за кристализация, може да достигне дори 5%. Поради това чисто количество е достатъчно в случая на 96% етанол. Най-добри резултати се получават с използването на изопропанол.
Възможно е хидролизата на силил етерните производни от Формула И, където значенията на R2, R3 и R4 са посочени по-горе, да се осъществява във воден метанолен разтвор в присъствие на натриев хидроксид.
Възможно е хидролизата на силил етерните производни от Формула II, където значенията на R2, R3 и R4 са посочени по-горе, да се
66152 Bl осъществява във воден разтвор на натриев хидроксид.
Възможно е разтворът на безводен флуконазол или негов монохидрат в изопропанол, получен при температура на кипене, да се ох- 5 лажда със скорост от 10°С за час.
Възможно е разтворът на безводен флуконазол или негов монохидрат в етанол, получен при температура на кипене, да се охлажда със скорост от 10°С за час.
Възможно е разтворът на безводен флуконазол или негов монохидрат в сек-бутанол, получен при температура на кипене, да се охлажда със скорост от 10°С за час.
Възможно е разтворите да се охлаждат до 0°С.
Възможно е флуконазол монохидрата да се изсушава в присъствие на кристали за на растване от кристалната модификация II с разбъркване, под вакуум при 40°С за 2 h, и след това при 70°С за 4 h.
Възможно е флуконазол монохидрата да се изсушава в присъствие на кристали за нарастване от кристалната модификация I с разбъркване, под вакуум при 80°С за 4 h, до получаване на постоянен добив.
Таблица I показва дифракционните данни при рентгеново облъчване (XRPD) на прах от кристалните модификации I и II на флуконазол, както е измерено в проби от Примери 2 и 5. (Philips PW 1840 отчитане на дифракцията при рентгеново облъчване; СиКалфа радиация при 30 kV и 30 mA; гониометрична скорост: 0.04° 20/s; чувствителност: 2 х 103 cps; Т. С.: 5s; мрежа: 0.05 mm).
Таблица!
| Кристална модификация I, Пример 2 | Кристална модификация II, Пример 5 | ||||
| ъгъл [°20] | d[nm] | отн. Инт. [%] | Ъгъл [°20] | d[nm] | отн. Инт. [%] |
| 10.000 | 0.8838 | 15.8 | 11.775 | 0.7509 | 8.9 |
| 13.65 | 0.6498 | 6.3 | 14.880 | 0.5949 | 12.7 |
| 14.957 | 0.5918 | 3.0 | 15.905 | 0.5568 | 18.7 |
| 16.150 | 0.5484 | 59.6 | 17.470 | 0.5072 | 50.3 |
| 16.535 | 0.5357 | 76.1 | 18.630 | 0.4759 | 14.0 |
| 17.461 | 0.5075 | 3.0 | 19.813 | 0.4477 | 28.2 |
| 18.751 | 0.4729 | 5.0 | 20.117 | 0.4410 | 28.2 |
| 20.035 | 0.4428 | 100.0 | 22.345 | 0.3975 | 4.0 |
| 21.020 | 0.4223 | 25.2 | 24.575 | 0.3619 | 100.0 |
| 21.980 | 0.4041 | 10.8 | 25.105 | 0.3544 | 42.4 |
| 23.610 | 0.3765 | 6.3 | 26.970 | 0.3303 | 36.9 |
| 24.945 | 0.3567 | 14.4 | 29.380 | 0.3038 | 38.2 |
| 25.605 | 0.3476 | 40.9 | 31.470 | 0.2840 | 33.4 |
| 27.390 | 0.3254 | 16.1 | 34.715 | 0.2582 | 6.5 |
| 28.160 | 0.3166 | 4.0 | 36.975 | 0.2429 | 6.9 |
| 29.230 | 0.3053 | 37.4 | |||
| 29.905 | 0.2985 | 3.0 | |||
| 30.739 | 0.2906 | 3.0 | |||
| 32.455 | 0.2756 | 7.0 | |||
| 34.405 | 0.2605 | 3.3 | |||
| 35.980 | 0.2494 | 10.5 |
66152 Bl
Кратко описание на фигурите
Фигура 1 е Раман спектър между 3500,0200,0 cm1 на кристална модификация I на флуконазол;
фигура 2 е Раман спектър между 3500,0200,0 спг1 на кристална модификация II на флуконазол;
фигура 3 е участък между 2800-3300 спг1 от фигура 1;
фигура 4 е участък между 2800-3300 спг1 от фигура 2;
фигура 5 е рентгено-структурен анализ на кристална модификация I на флуконазол;
фигура 6 е рентгено-структурен анализ на кристална модификация II на флуконазол;
фигура 5 и фигура 6 показват данните от рентгено-структурния анализ за Примери 2 и 5. Изпитването на образците на рентгено-структурния анализ за Примери 3,8 и 9 и Примери 6 и 7 е същото като това за Примери 2 и 5, съответно.
Примерно изпълнение на изобретението
Методът, съгласно изобретението е илюстриран със следните неограничителни примери.
Пример 1
2-(2,4-Дифлуорофенил)-1,3-бис( 1,2,4-триазол-1 -ил)-пропан-2-ол монохидрат
Смес от 7.50 g (0.02 mol) на 2-(2,4дифлуорофенил)-1,3-бис(1,2,4-триазол-1 -ил)-2(триметилсилилокси)пропан, 25 ml метанол, 2 ml вода и 1.0 ml конц. хидрохлорна киселина се разбърква при 30°С за 1 h. Реакционната смес се концентрира до обем 10 ml и след добавяне на 50 ml вода, pH на горещия разтвор се довежда до 8 с 10% воден натриев хидроксид. След охлаждане, преципитиралите кристали се отфилтруват, и се изсушават при 40°С до получаване на постоянен добив от 6.06 g (93.5%) от съединението, посочено в заглавието. Т.т: 139140°С.
Пример 2
Синтез на кристална модификация I на флуконазола
Смес от 7.5 g (0.2 mol) 2-(2,4дифлуорофенил)-1,3-бис( 1,2,4-триазол-1 -ил)-2(триметилсилилокси)пропан, 40 ml метанол, 3 ml вода и 0.1 g натриев хидроксид се разбъркват при стайна температура за 1 h. След добавяне на 300 ml вода, разтвора се концентрира до обем от ml с вакуумна дестилация. Получената суспензия се охлажда до 0°С и се филтрува. Полученият продукт е 6.12 g, водното съдържимо е 11.5%. След изсушаване при 80°С се получават 5.35 g от съединението, посочено в заглавието. Добив: 87.4%. Т.т.: 139-141°С.
Пример 3
Синтез на кристална модификация I на флуконазол
Смес от 7.5 g (0.2 mol) 2-(2,4дифлу орофенил)-1,3-бис( 1,2,4-триазол-1 -ил)-2(триметилсилилокси)пропан, 40 ml метанол, 3 ml вода и 0.1 g натриев хидроксид се разбъркват при стайна температура за 1 h. След добавяне на 300 ml вода, разтвора се концентрира до обем от 50 ml с вакуумна дестилация. Получената суспензия се охлажда до 0°С и се филтрува. Полученият продукт е 6.12 g, водното съдържимо е 11.5%. Последният се поставя в 100 ml колба и се добавят 0.1 g от кристалната модификация I флуконазола за нарастване. Съединението се изсушава на кръгов изпарител при 80°С за 3-4 h, докато теглото на получения добив достигне постоянните 5.45 g от съединението. Добив: 87.4%. Т.т. 139-141 °C.
Пример 4
Синтез на флуконазол монохидрат
Смес от 7.58 g (0.02 mol) 2-(2,4дифлу орофенил)-1,3 -бис( 1,2,4-триазол-1 -ил)-2(триметилсилилокси)пропан, 0.04 g натриев хидроксид и 70 ml вода се разбъркват при 80°С за 10 min. След това се добавят 0.5 g активен въглен и горещият разтвор се филтрува. Филтратът се охлажда до 0°С. Преципитиралите кристали се отфилтруват и изсушават при 40°С, докато теглото на получения добив достигне постоянните 5.98 g (92.1%) от съединението. Водно съдържимо 5.6%, т.т. 139-140°С.
Пример 5
Синтез на кристална модификация II на флуконазол
6.12 g (0.02 ml) безводен флуконазол се разтварят в 60 ml изопропанол чрез разбъркване при 70°С, и след това разтворът се охлажда. След като температурата достигне 50°С, скоростта на охлаждане е 10°С на час. Преципитацията на кристалите започва при около 40°С. След 5 h, когато температурата достигне 0°С, кристалната модификация II на флуконазола се филтрува и се изсушава при 50°С, докато теглото на
66152 Bl получения добив достигне постоянните 5.58 g (91.2%) от посоченото в заглавието съединение. Т.т.: 139-141°С.
Пример 6
Синтез на кристална модификация II на флуконазол
6.12 g (0.02 ml) флуконазол се разтварят в 25 ml етанол чрез разбъркване при 50°С, и след това разтворът се охлажда бавно, при постоянна скорост (10°С на час) до 0°С. Преципитацията на кристалите започва при около 40°С. Преципитиралата кристална модификация II на флуконазола се отфилтрува и се изсушава при 50°С, докато теглото на получения добив достигне постоянните 5.23 g (85.5%) от посоченото в заглавието съединение. Т.т.: 139-140°С.
Пример 7
Синтез на кристална модификация II на флуконазола
6.12 g (0.02 ml) флуконазол се разтварят в 60 ml сек-бутанол при 60°С, след което разтворът се охлажда до 0°С със скорост 10°C/h. Преципитацията започва от около 42°С. Кристалите се филтрират и изсушават при 50°С, докато теглото на добива достигне постоянните 5.70 g (93.1%) от посоченото в заглавието съединение. Т.т: 139-140°С.
Пример 8
Синтез на кристална модификация I на флуконазола
6.12 g (0.02 ml) флуконазол се разтварят в 60 ml изопропанол при 70°С. Разтворът се охлажда до 0°С в продължение на 1 h. Преципитиралите кристали се отфилтрират и изсушават при 50°С, докато теглото на добива достигне постоянните 5.59 g (91.3 %) от посоченото в заглавието съединение. Т.т.: 139-141°С.
Пример 9
Синтез на кристална модификация I на флуконазола
6.12 g (0.02 ml) флуконазол се разтварят в 20 ml етанол при 55°С, след това разтворът се охлажда до 0°С в продължение на 1 h. Преципитиралите кристали се отфилтрират и изсушават при 50°С, докато теглото на добива достигне постоянните 5.28 g (86.3 %) от посоченото в заглавието съединение. Т. т.: 138-140°С.
Claims (10)
- Патентни претенции1. Метод за синтез на монохидрат и крис тални модификации на флуконазол от формула IОН (I) характеризиращ се с това, че се осъществява:а) хидролизиране на силил етерно производно от формула II r2— Sj— r4ΟF (Π) където значението на R2 е водород или С(С)0 алкилна или фенилна група, R3 и R4 независимо един от друг са С,-С10 алкил или фенилни групи - при pH както под 3, така и над 8 във воден разтвор, след това охлаждане на получената реакционна смес, съдържаща флуконазола от формула I и изолиране на преципитиралия флуконазол монохидрат и незадължително разтваряне на флуконазол монохидрата, получен от хидролизата на силил-флуконазола, в С(-С4 алкохол с права или разклонена верига при температура на кипене и разтворът се охлажда със скорост от 5 до 15°C/h за получаване на кристалната модификация II на флуконазола, илиЬ) разтваряне на флуконазол монохидрата в Cj-C4 алкохол с права или разклонена верига при температура на кипене и разтворът се охлажда със скорост от 5 до 15°C/h за получаване на кристалната модификация II на флуконазола.66152 Bl илиc) бавно изсушаване на флуконазол монохидрата след посяване, за предпочитане с кристали за нарастване с кристална модификация II при 30 и 70°С, за предпочитане под вакуум за получаване на кристална модификация II на флуконазола, илиd) бързо изсушаване на флуконазол монохидрат след посяване с кристали за нарастване на кристална модификация I при 80°С за получаване на кристална модификация I на флуконазола.
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че хидролизата на силил етерните производни от Формула II, където значенията на R2, R3 и R4 е съгласно претенция 1, се осъществява във воден метанолен разтвор в присъствие на натриев хидроксид.
- 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че хидролизата на силил етерните производни от Формула II, където значенията на R2, R3 и R4 е съгласно претенция 1, се осъществява във воден разтвор на натриев хидроксид.
- 4. Метод съгласно претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че като изходен материал се използва силил етерно производно от формула II, където R2, R3 и R4 са метилни групи.
- 5. Метод за синтез на кристална модификация II на флуконазола съгласно претенции от 1 до 4, характеризиращ се с това, че разтворът на безводен флуконазол или негов монохидрат в изопропанол, получен при температура на кипене, се охлажда със скорост от 10°С за час.
- 6. Метод за синтез на кристална модификация II на флуконазола съгласно претенции от 1 до 4, характеризиращ се с това, че разтворът на безводен флуконазол или негов монохидрат в етанол, получен при температура на кипене, се охлажда със скорост от 10°С за час.
- 7. Метод за синтез на кристална модификация II на флуконазола съгласно претенции отI до 4, характеризиращ се с това, че разтворът на безводен флуконазол или негов монохидрат в сек-бутанол, получен при температура на кипене, се охлажда със скорост от 10°С за час.
- 8. Метод съгласно претенции от 5 до 7, характеризиращ се с това, че разтворите се охлаждат до 0°С.
- 9. Метод за синтез на кристална модификация II на флуконазол съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че флуконазол монохидратът се изсушава в присъствие на кристали за нарастване от кристалната модификацияII с разбъркване, под вакуум при 40°С за 2 h, и след това при 70°С за 4 h.
- 10. Метод за синтез на кристална модификация I на флуконазол съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че флуконазол монохидратът се изсушава в присъствие на кристали за нарастване от кристалната модификация I с разбъркване, под вакуум при 80°С за 4 h, до получаване на постоянен добив.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG108172A BG66152B1 (bg) | 2001-03-23 | 2003-09-11 | Метод за получаване на флуконазол и неговите кристални модификации |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/HU2001/000033 WO2002076955A1 (en) | 2001-03-23 | 2001-03-23 | Process for preparing fluconazole and its crystal modifications |
| BG108172A BG66152B1 (bg) | 2001-03-23 | 2003-09-11 | Метод за получаване на флуконазол и неговите кристални модификации |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG108172A BG108172A (en) | 2004-07-30 |
| BG66152B1 true BG66152B1 (bg) | 2011-08-31 |
Family
ID=10974115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG108172A BG66152B1 (bg) | 2001-03-23 | 2003-09-11 | Метод за получаване на флуконазол и неговите кристални модификации |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7094904B2 (bg) |
| EP (1) | EP1373227B1 (bg) |
| JP (1) | JP2004524348A (bg) |
| AT (1) | ATE309226T1 (bg) |
| BG (1) | BG66152B1 (bg) |
| CA (1) | CA2439310C (bg) |
| CZ (1) | CZ304213B6 (bg) |
| DE (1) | DE60114889T2 (bg) |
| ES (1) | ES2252209T3 (bg) |
| HR (1) | HRP20030854B1 (bg) |
| HU (1) | HU226886B1 (bg) |
| PL (1) | PL211572B1 (bg) |
| SK (1) | SK287354B6 (bg) |
| WO (1) | WO2002076955A1 (bg) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011101862A1 (en) | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Fdc Limited | Stabilized fluconazole polymorph iii formulation |
| CN102276543A (zh) * | 2011-07-13 | 2011-12-14 | 王健祥 | 一种氟康唑的精制方法 |
| CN107935947A (zh) * | 2018-01-04 | 2018-04-20 | 苏州天马药业有限公司 | 一种氟康唑晶型ⅲ的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2078719A (en) * | 1980-06-02 | 1982-01-13 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB2099818A (en) * | 1981-06-06 | 1982-12-15 | Pfizer Ltd | Triazoles |
| ES8604939A1 (es) * | 1985-11-19 | 1986-03-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion del 2-(2,4-difluorofenil)- 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol |
| ES8604938A1 (es) * | 1985-11-19 | 1986-03-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion del 2-(2,4-difluorofenil)- 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol |
| ES8604940A1 (es) * | 1985-11-19 | 1986-03-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion del 2-(2,4-difluorofenil)- 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol. |
| ES8605753A1 (es) * | 1985-12-06 | 1986-04-16 | Lazlo Int Sa | Procedimiento de sintesis de un alcohol terciario |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0069442B1 (en) | 1981-06-06 | 1985-02-20 | Pfizer Limited | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8618846D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smithkline Beckman Corp | Chemical process |
| IT1249211B (it) * | 1990-06-08 | 1995-02-20 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di triazolil isopropanoli in particolare fluconazolo |
| TW218017B (bg) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| GB2270521A (en) * | 1992-09-09 | 1994-03-16 | Pfizer | Crystalline monohydrate of 2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol |
| HU212424B (en) * | 1993-09-23 | 1996-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New propan-2-ol derivatives substituted with triazole or imidazole and process for producing them |
| HU212458B (en) * | 1993-09-23 | 1996-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New silyloxypropane derivatives substituted with triazole or imidazole pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| CA2139079C (en) * | 1994-12-23 | 1996-05-28 | K.S. Keshava Murthy | Commercial process for the manufacture of fluconazole and intermediates useful in the manufacture thereof |
| CN1196730A (zh) * | 1996-06-19 | 1998-10-21 | 雷迪博士研究基金会 | 具有增强的抗糖尿病活性的穴糖酮的新的多晶型形式及其制备方法 |
| KR100194945B1 (ko) * | 1997-01-29 | 1999-06-15 | 서치영 | 플루코나졸의 제조방법 |
-
2001
- 2001-03-23 CZ CZ2003-2575A patent/CZ304213B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 CA CA002439310A patent/CA2439310C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-23 HU HU0500796A patent/HU226886B1/hu unknown
- 2001-03-23 DE DE60114889T patent/DE60114889T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 AT AT01921683T patent/ATE309226T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 EP EP01921683A patent/EP1373227B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 WO PCT/HU2001/000033 patent/WO2002076955A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-23 PL PL363756A patent/PL211572B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 ES ES01921683T patent/ES2252209T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 SK SK1239-2003A patent/SK287354B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 JP JP2002576215A patent/JP2004524348A/ja active Pending
-
2003
- 2003-09-11 BG BG108172A patent/BG66152B1/bg unknown
- 2003-09-22 US US10/667,201 patent/US7094904B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-20 HR HR20030854A patent/HRP20030854B1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2078719A (en) * | 1980-06-02 | 1982-01-13 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB2099818A (en) * | 1981-06-06 | 1982-12-15 | Pfizer Ltd | Triazoles |
| ES8604939A1 (es) * | 1985-11-19 | 1986-03-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion del 2-(2,4-difluorofenil)- 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol |
| ES8604938A1 (es) * | 1985-11-19 | 1986-03-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion del 2-(2,4-difluorofenil)- 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol |
| ES8604940A1 (es) * | 1985-11-19 | 1986-03-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion del 2-(2,4-difluorofenil)- 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol. |
| ES8605753A1 (es) * | 1985-12-06 | 1986-04-16 | Lazlo Int Sa | Procedimiento de sintesis de un alcohol terciario |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040106804A1 (en) | 2004-06-03 |
| SK12392003A3 (sk) | 2004-02-03 |
| HU226886B1 (en) | 2010-01-28 |
| JP2004524348A (ja) | 2004-08-12 |
| CA2439310C (en) | 2009-09-29 |
| HUP0500796A2 (hu) | 2005-12-28 |
| EP1373227A1 (en) | 2004-01-02 |
| US7094904B2 (en) | 2006-08-22 |
| CZ304213B6 (cs) | 2014-01-08 |
| ATE309226T1 (de) | 2005-11-15 |
| CZ20032575A3 (cs) | 2003-12-17 |
| HUP0500796A3 (en) | 2007-06-28 |
| PL363756A1 (en) | 2004-11-29 |
| BG108172A (en) | 2004-07-30 |
| EP1373227B1 (en) | 2005-11-09 |
| WO2002076955A1 (en) | 2002-10-03 |
| PL211572B1 (pl) | 2012-05-31 |
| DE60114889T2 (de) | 2006-07-20 |
| DE60114889D1 (de) | 2005-12-15 |
| HRP20030854A9 (hr) | 2011-09-30 |
| CA2439310A1 (en) | 2002-10-03 |
| HRP20030854A2 (en) | 2005-08-31 |
| HRP20030854B1 (en) | 2011-11-30 |
| ES2252209T3 (es) | 2006-05-16 |
| SK287354B6 (sk) | 2010-08-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO335103B1 (no) | Forbindelse, farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen, anvendelse av forbindelsen samt fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| RU2588570C2 (ru) | Способ получения хиральных гидразидов | |
| RU2198167C2 (ru) | Кристаллические модификации 1-(2,6-дифторбензил)-1н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида и фармацевтическая композиция | |
| BG66152B1 (bg) | Метод за получаване на флуконазол и неговите кристални модификации | |
| PL189232B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1-podstawionych 4-cyjano-1,2,3-triazoli | |
| RU2260591C2 (ru) | Способ синтеза моногидрата флуконазола, способ синтеза кристаллической модификации ii флуконазола (варианты) и способ синтеза кристаллической модификации i флуконазола | |
| EP2771312B1 (en) | Agomelatine-urea complex and crystalline forms thereof | |
| JPH05271165A (ja) | 抗真菌活性をもつベンゾフェノン類 | |
| KR101124180B1 (ko) | （２ｓ, ３ｓ）-3-〔〔（１ｓ）-１-이소부톡시메틸-３-메틸부틸〕카르바모일〕옥시란-２-카르복실산의 염 | |
| JPH01197470A (ja) | 非対称ジヒドロピリジン類の製造方法 | |
| EP3907216A1 (en) | Crystals of intermediate for benzindene prostaglandins and methods for preparation thereof | |
| SU649717A1 (ru) | Способ получени производных -бутенолидов | |
| HU227337B1 (en) | Novel process for the preparation of fluconazole crystal form i | |
| JPS62181204A (ja) | 農園芸用殺菌剤 | |
| JPS6172757A (ja) | ピラゾール除草刻の製法 | |
| JPH0368571A (ja) | Ｎ―置換２、４、６―トリイミノトリアジン誘導体の製造方法 | |
| JPS62181263A (ja) | Ｎ−置換アゾ−ル誘導体およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌組成物 | |
| ES2636691A2 (es) | Forma sólida de 4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2,2-difenilbutanonitrilo | |
| JPS63230667A (ja) | オキサミド フエニルヒドラゾン誘導体 | |
| JPH045290A (ja) | 新規アデニン誘導体 | |
| JPS60218380A (ja) | トリアゾ−ル誘道体及びその製造方法並びにその用途 | |
| HU188152B (en) | Process for the preparation of anticancer n-phthalidyl-5-fluoro-uracile derivatives | |
| JPS61118353A (ja) | 新規ヒドラジド誘導体およびその製造法 | |
| JPS58216166A (ja) | Ｎ−置換イミダゾ−ル類の製造法 | |
| JPS6267079A (ja) | ベンゾピラン誘導体及びその塩 |