JPH01197470A - 非対称ジヒドロピリジン類の製造方法 - Google Patents

非対称ジヒドロピリジン類の製造方法

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JPH01197470A
JPH01197470A JP63308993A JP30899388A JPH01197470A JP H01197470 A JPH01197470 A JP H01197470A JP 63308993 A JP63308993 A JP 63308993A JP 30899388 A JP30899388 A JP 30899388A JP H01197470 A JPH01197470 A JP H01197470A
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acetate
nitrendipine
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パウル・ナープ
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ビリイ・ランゲ
Werner Teller
ベルナー・テラー
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は非対称１．４−ジヒドロピリジンカルボン酸エ
ステル類の化学的に独創的な製造方法に関する。
メチルエチル４−（３−ニトロフェニル’）−２゜６−
シメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−カルボ
キシレート（以下、ニトレンジピンという）は、ドイツ
出願公開明細書簡２．ｌ１７．５７１号によってすでに
知られており、それらの製造法も知られている（ドイツ
出願公開明細書簡２゜１１７．５７３号も参照）。イリ
デン化合物類とエナミンカルポン酸エステル類の反応に
よる非対称ジヒドロピリジン類の製造は、同様にＥＰ−
Ａ−０，１２４，７４３に記載されている。ＥＰ−出願
第０．１２４，７４３号にはある種の触媒を使用するこ
とによって、特定の純度と収率で使用するイリデン化合
物類が得られ、それはジヒドロピリジン類を生じるそれ
以後の反応において高純度の最終生成物に誘導される。
ニトレンジピンは、多数の国において、すでに医薬とし
て法的に許可されており、医薬的に使用されている一般
に認められた薬剤活性化合物である。このタイプの薬剤
活性化合物は特別の純度が必要である。非対称ジヒドロ
ピリジン類の製造、特にニトレンジピンの製造において
は、望ましくない副生成物として煩雑でコストのかかる
方法でしか対応する非対称エステル類から分離すること
ができない対称エステル類がまた、従来常に、望ましい
活性化合物に加えてかなりの程度で生じる（下記式参照
）。
ニトレンジピン （非対称エステル） 本発明は、一般式１１（Ｉｌａ）又は（ｎｂ）のイリデ
ン化合物を一般弐■、（Ｉ［［ａ）又は（ｍｂ）のエナ
ミン化合物と反応させることによりニトレンジピンを製
造するにあたり、反応を触媒量のジイソプロピルアミン
アセテート又はジメチルベンジルアミンアセテートの存
在下に有機溶媒中で行なうことを特徴とするニトレンジ
ピンの製造方法に関する。
１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコール類、特に
メタノール、エタノール及び／又はイソプロパツールが
有機溶媒として好適に使用される。
反応は好ましくは一１Ｏ°０−１５０℃間の温度、特に
４０°ｃ−ｔ　ｏ　ｏ℃間の温度で行なわれる。
触媒は好ましくはイリデン化合物１モルあたり０．００
１〜０．００９モル、特に０．００３〜０゜００８モル
の量で使用する。
本発明による触媒の使用によるイリデン化合物とエナミ
ン類との閉環反応が、特に上記の濃度データによると、
非常に高い収率（理論量の９０％以上）で進行し、同時
に望ましくない対称エステル類が、極めて少量しか生成
しないということが驚くべきことに見い出された。さら
に、反応時間は、以前に知られている方法に比較して実
質的に短い。概して反応は数時間のみで終了する。
本発明の方法の予想外の利点を示すために、ＥＰ−Ａ−
０，１２４，７４３に示された実施例にしたがって、ニ
トレンジピンの製造を追試した。実施例１及び２の組合
せにより、ニトレンジピンが理論収量の約８０％の収率
で得られた（＋＋＋、ｐ、　１５９℃）。メルク（Ｍｅ
ｒｃｋ）シリカゲルプレートの薄層クロマトグラフ分析
（移動相：クロロホルム：アセトン：石油エーテル−３
：　２　：　５）により、明白な副生成物のないことが
わかる。
しかしながら、ＨＰＬＣ（例えば、Ｈｉｂａｒ製カラム
、Ｍｅｒｃｋ、　Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）によるクロマト
グラフ分析（カラム：長さ１２．５ｃｍ、直径４ｍｍ、
充填剤リクロソープ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ）　Ｒｐ　
ｌ　８．５　ｐ　ｍ。
溶出剤ニアセトニトリル／テトラヒドロ７ラン／水−１
２０／２４０／６４０（ｖ／ｖ）。流速：１゜５　ｍｉ
ｔ　／　ｒａｉｎ、検出波長：２３５ｎｍ、相対溶出時
間−二トレンジビン１．００；対称エステルＡ０．７５
、対称エステルＢ１．３５）によって得られたニトレン
ジピンに対称エステル類がかなり混入していることがわ
かる。２．６４％のメチルエステル（式Ａ）と２．５５
％のエチルエステル（弐Ｂ）が不純物として検出される
。活性炭の存在下でメタノールで再結晶した後でさえも
（結晶収率約８５％）、新たなＨＰＬＣ分析により、対
称副生成物Ａ及びＢがそれぞれ２．２７％及び２．３４
％の量で検出される。この結晶化試験は同時にニトレン
ジピンから対称副生成物を分離することが難しいことを
示している。
以下の実施例により、本発明の方法の速度、高収率、望
ましくない対称化合物類の意外に低い量を示す。
実施例　１ ４５２　’（０，３９モル）のメチルアミノクロトネー
ト、９２．５２　　（０，３５モル）のエチル３−二ト
ロペンジリデンアセトアセテート（エチルアセトアセテ
ートと３−二トロペンズアルデヒドとから調製）を、２
−５ｍＮのｌＯ％濃度のジメチルベンジルアミンアセテ
ート溶液（以下デスモラピツドアセテート（ｄｓｓｍｏ
ｒａｐｉｄ　ａｃｅｔａｔｅ）という：イソプロパノー
ル中にて対応する酢酸とジメチルベンジルアミンから調
製し、１００ｍｊ２に希釈；会１゜３ミリモル）ととも
に、２７５ｍβのインプロパノ１　−ル中で沸とうする
まで加熱し、５時間還流しながら撹拌する。このように
して、総量５００ｍＮのインプロパツールが蒸留により
除去され、新しい溶媒を再度補充する。バッチを５０°
Ｃに冷却し、ニトレンジピンの種結晶を入れ、室温で一
晩撹拌する。その後Ｏ〜５°Ｃに冷却し、この温度で２
時間撹拌し、吸引ろ過して、９０ｍβのメタノールで洗
浄し、４０°Ｃで真空下に一晩乾燥する。
収量：１２１．１７（二理論収率の９６％）ＨＰＬＣに
よって０．１３％の対称エステルＡを検出することがで
きる。対称エステルＢの含有量は０．０５％以下である
。
本発明の主なる特徴および態様は、以下のとおりである
。
１、一般式ＩＩ、（Ｉ［ａ）又は（Ｉｌｂ）のイリデン
化合物と一般式ｍ、（Ｉ［ｒａ）又は（ｍｂ）ＮＨ。
■ ＮＨ２ のエナミン化合物とを反応させることによりニトレンジ
ピンを製造する方法において、反応を触媒量のジイソプ
ロピルアミンアセテート又はジメチルベンジルアミンア
セテートの存在下に有機溶媒中で行うことを特徴とする
ニトレンジピンの製造方法。
２、有機溶媒として炭素原子６個までの脂肪族アルコー
ルを使用することを特徴とする上記第１項記載による方
法。
３、反応を−ＩＯ″〜１５０°Ｃの間で行うことを特徴
とする上記第１項記載による方法。
４、反応をイリデン化合物■の１モルに対して０．００
１〜０．００９モルの触媒の存在下で行うことを特徴と
する上記第１項記載による方法。
５、ニトレンジピンの製造におけるジイソプロピルアミ
ンアセテート又はジメチルベンジルアミンアセテートの
触媒としての使用。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式II、（IIａ）又は（IIｂ） II：▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） II：▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） のイリデン化合物を一般式III、（IIIａ）又は（IIIｂ
    ）III：▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） III：▲数式、化学式、表等があります▼（IIIｂ） のエナミン化合物とを反応させることによりニトレンジ
    ピンを製造する方法において、反応を触媒量のジイソプ
    ロピルアミンアセテート又はジメチルベンジルアミンア
    セテートの存在下に有機溶媒中で行うことを特徴とする
    ニトレンジピンの製造方法。 ２、ニトレンジピンの製造におけるジイソプロピルアミ
    ンアセテート又はジメチルベンジルアミンアセテートの
    触媒としての使用。
JP63308993A 1987-12-08 1988-12-08 非対称ジヒドロピリジン類の製造方法 Expired - Lifetime JP2641542B2 (ja)

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DE3741540.9 1987-12-08
DE19873741540 DE3741540A1 (de) 1987-12-08 1987-12-08 Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen dihydropyridinen

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JPH01197470A true JPH01197470A (ja) 1989-08-09
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EP (1) EP0319814B1 (ja)
JP (1) JP2641542B2 (ja)
AT (1) ATE80619T1 (ja)
CA (1) CA1314289C (ja)
DE (2) DE3741540A1 (ja)
ES (1) ES2045070T3 (ja)
GR (1) GR3005718T3 (ja)
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HU205074B (en) 1992-03-30
CA1314289C (en) 1993-03-09
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DE3874697D1 (de) 1992-10-22
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