JP2823680B2 - （ｅ）―ｎ，ｎ―ジエチル―２―シアノ―３―（３，４―ジヒドロキシ―５―ニトロフェニル）アクリルアミドの安定な多形相およびその製造法 - Google Patents
（ｅ）―ｎ，ｎ―ジエチル―２―シアノ―３―（３，４―ジヒドロキシ―５―ニトロフェニル）アクリルアミドの安定な多形相およびその製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−
（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリル
アミドＡで表わされるN,N−ジエチル−２−シアノ−３
−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリ
ルアミドのＥ−異性体の安定で結晶学的に本質的に純粋
な多形相（polymorphic form）およびその製造法に関す
る。
（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリル
アミドＡで表わされるN,N−ジエチル−２−シアノ−３
−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリ
ルアミドのＥ−異性体の安定で結晶学的に本質的に純粋
な多形相（polymorphic form）およびその製造法に関す
る。
［従来の技術・発明が解決しようとする課題］ 英国特許出願第8727854号明細書に記載されているN,N
−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−
５−ニトロフェニル）アクリルアミドはカテコール−０
−メチル−トランスフェラーゼ酵素（COMT）の有効な阻
害剤であり、また、たとえばパーキンソン病などの治療
において薬学的に用いられる。前記明細書においては、
前記化合物の融点が153〜156℃であることのみ開示され
ている。
−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−
５−ニトロフェニル）アクリルアミドはカテコール−０
−メチル−トランスフェラーゼ酵素（COMT）の有効な阻
害剤であり、また、たとえばパーキンソン病などの治療
において薬学的に用いられる。前記明細書においては、
前記化合物の融点が153〜156℃であることのみ開示され
ている。
本発明者らは前記化合物についてさらに研究を進めた
結果、多形相が存在することを見出し、その知見に基づ
いて本発明を完成した。
結果、多形相が存在することを見出し、その知見に基づ
いて本発明を完成した。
［課題を解決するための手段］ 本発明は、臭化カリウムにおける赤外スペクトルで以
下の吸収帯を有することによりキャラクタリゼーション
された、結晶学的に本質的に純粋な（Ｅ）−N,N−ジエ
チル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニ
トロフェニル）アクリルアミドの多形相Ａに関する。
下の吸収帯を有することによりキャラクタリゼーション
された、結晶学的に本質的に純粋な（Ｅ）−N,N−ジエ
チル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニ
トロフェニル）アクリルアミドの多形相Ａに関する。
波数（cm-1）:3339、3092、3066、3039、2981、2938、2
217、1628、1607、1580、1544、1512、1441、1377、129
8、1281、1210、1165、1150、800、779、740 さらに本発明は、触媒量の塩酸もしくは臭化水素酸を
含む低級脂肪族カルボン酸から粗N,N−ジエチル−２−
シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニ
ル）アクリルアミドを結晶化することからなる、臭化カ
リウムにおける赤外スペクトルで以下の吸収帯を有する
ことによりキャラクタリゼーションされた、結晶学的に
本質的に純粋な（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−
３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アク
リルアミドの多形相Ａの製造法に関する。
217、1628、1607、1580、1544、1512、1441、1377、129
8、1281、1210、1165、1150、800、779、740 さらに本発明は、触媒量の塩酸もしくは臭化水素酸を
含む低級脂肪族カルボン酸から粗N,N−ジエチル−２−
シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニ
ル）アクリルアミドを結晶化することからなる、臭化カ
リウムにおける赤外スペクトルで以下の吸収帯を有する
ことによりキャラクタリゼーションされた、結晶学的に
本質的に純粋な（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−
３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アク
リルアミドの多形相Ａの製造法に関する。
波数（cm-1）:3339、3092、3066、3039、2981、2938、2
217、1628、1607、1580、1544、1512、1441、1377、129
8、1281、1210、1165、1150、800、779、740 ［実施例］ 前記N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒド
ロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドは、 式（Ｉ）： で示されるＥ−異性体（融点162〜163℃）および式（I
I）： で示されるＺ−異性体（融点148〜151℃）の２種の幾何
異性体の混合物（70〜80％のＥ−異性体と30〜20％のＺ
−異性体）であることが証明された。Ｘ線結晶構造解析
により、（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−
（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリル
アミド（Ｉ）には少なくとも２つの多形相ＡおよびＢが
存在しうることがわかった。また、Ｚ−異性体はＥ−異
性体の多形相Ｂと同等に不安定であることが見出され
た。Ｚ−異性体は熱または酸の影響でたやすくＥ−異性
体へ変換される。同様にＥ−異性体の多形相Ｂは室温で
放置するとゆっくり多形相Ａに異性化する。たとえばエ
タノール、２−プロパノール、酢酸エチルまたトルエン
といった低級脂肪族アルコール、エステルまたは炭化水
素のように通常用いられる溶媒からの粗合成物（crude
synthesis product）の再結晶では、異なった幾何異性
体および／または多形相のきわめて複雑な混合物が一般
的にえられる。このため薬剤物質のキャラクタリゼーシ
ョンおよび標準化が妨げられる。多形および幾何異性は
薬剤のバイオアベイラビリティーにも影響を及ぼしう
る。
217、1628、1607、1580、1544、1512、1441、1377、129
8、1281、1210、1165、1150、800、779、740 ［実施例］ 前記N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒド
ロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドは、 式（Ｉ）： で示されるＥ−異性体（融点162〜163℃）および式（I
I）： で示されるＺ−異性体（融点148〜151℃）の２種の幾何
異性体の混合物（70〜80％のＥ−異性体と30〜20％のＺ
−異性体）であることが証明された。Ｘ線結晶構造解析
により、（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−
（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリル
アミド（Ｉ）には少なくとも２つの多形相ＡおよびＢが
存在しうることがわかった。また、Ｚ−異性体はＥ−異
性体の多形相Ｂと同等に不安定であることが見出され
た。Ｚ−異性体は熱または酸の影響でたやすくＥ−異性
体へ変換される。同様にＥ−異性体の多形相Ｂは室温で
放置するとゆっくり多形相Ａに異性化する。たとえばエ
タノール、２−プロパノール、酢酸エチルまたトルエン
といった低級脂肪族アルコール、エステルまたは炭化水
素のように通常用いられる溶媒からの粗合成物（crude
synthesis product）の再結晶では、異なった幾何異性
体および／または多形相のきわめて複雑な混合物が一般
的にえられる。このため薬剤物質のキャラクタリゼーシ
ョンおよび標準化が妨げられる。多形および幾何異性は
薬剤のバイオアベイラビリティーにも影響を及ぼしう
る。
驚くべきことに、触媒量の塩酸または臭化水素を加え
た蟻酸または酢酸のような低級脂肪族カルボン酸から粗
合成物を再結晶すると、結晶学的に本質的に純粋で安定
な（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの多
形相Ａが高収率でえられることがいまや観察された。こ
の方法によってバッチのサイズまたは冷却速度に依らず
に均質で結晶学的に本質的に純粋な（Ｅ）−N,N−ジエ
チル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニ
トロフェニル）アクリルアミドの多形相Ａの大規模な製
造（large−scale production）が可能になる。
た蟻酸または酢酸のような低級脂肪族カルボン酸から粗
合成物を再結晶すると、結晶学的に本質的に純粋で安定
な（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの多
形相Ａが高収率でえられることがいまや観察された。こ
の方法によってバッチのサイズまたは冷却速度に依らず
に均質で結晶学的に本質的に純粋な（Ｅ）−N,N−ジエ
チル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニ
トロフェニル）アクリルアミドの多形相Ａの大規模な製
造（large−scale production）が可能になる。
ここで「結晶学的に本質的に純粋である」とは、
（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒ
ドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの多形
相Ａが最大３％、好ましくは最大２％の他の多形相また
はＺ−異性体を含んでいることを意味する。
（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒ
ドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの多形
相Ａが最大３％、好ましくは最大２％の他の多形相また
はＺ−異性体を含んでいることを意味する。
ここで「低級脂肪族カルボン酸」とは炭素数１〜２の
脂肪族カルボン酸を意味する。たとえば蟻酸および酢酸
である。
脂肪族カルボン酸を意味する。たとえば蟻酸および酢酸
である。
（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの多
形相Ａは赤外スペクトロメトリ（IR−spectrometry）お
よびＸ線結晶構造解析のどちらによってもキャラクタリ
ゼーションされる。（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シア
ノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）
アクリルアミドの多形相Ａの赤外スペクトルを図１に示
し、典型的な赤外吸収帯を表１に示す。
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの多
形相Ａは赤外スペクトロメトリ（IR−spectrometry）お
よびＸ線結晶構造解析のどちらによってもキャラクタリ
ゼーションされる。（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シア
ノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）
アクリルアミドの多形相Ａの赤外スペクトルを図１に示
し、典型的な赤外吸収帯を表１に示す。
実験の条件 計 器：パーキン−エルマー エフティーアイアー
ル 1725エックス（Perkin−Elmer FTIR 1725X）（パ
ーキン−エルマー社（Perkin−Elmer Co.）製） 検 出 器:TGS 縦 軸：％Ｔ 横 軸：波数（cm-1） 分 離 度:4cm-1 スキャン数:20 相 KBr （Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの多
形相Ａの粉末Ｘ線回折パターンを図２に、結晶学的デー
タ（最初の20の反射についてのピーク位置（２θ）、格
子面間隔（ｄ）および相対ピーク強度）を表２に示す。
ル 1725エックス（Perkin−Elmer FTIR 1725X）（パ
ーキン−エルマー社（Perkin−Elmer Co.）製） 検 出 器:TGS 縦 軸：％Ｔ 横 軸：波数（cm-1） 分 離 度:4cm-1 スキャン数:20 相 KBr （Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの多
形相Ａの粉末Ｘ線回折パターンを図２に、結晶学的デー
タ（最初の20の反射についてのピーク位置（２θ）、格
子面間隔（ｄ）および相対ピーク強度）を表２に示す。
実験の条件 計 器：シーメンズ ディー500（SiemensD500）（シー
メンズ・エイ・ジー（Siemens A.G.）製） 波 長:0.1541nm（CuKα１） レンジ:3゜〜33゜（２θ） パワー:40mA/40kV 時 間:1゜/min（0.02゜／ステップ） 以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明はもとよりこれらに限定されるものではな
い。
メンズ・エイ・ジー（Siemens A.G.）製） 波 長:0.1541nm（CuKα１） レンジ:3゜〜33゜（２θ） パワー:40mA/40kV 時 間:1゜/min（0.02゜／ステップ） 以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明はもとよりこれらに限定されるものではな
い。
実施例１ 英国特許出願第8727854号明細書に記載されている方
法にしたがって調製された粗合成物（3.0kg）を、90℃
に熱することにより臭化水素を80g（または塩化水素を4
0g）含む8.0kgの酢酸（98〜100％）（または蟻酸）中へ
溶かした。その溶液をゆっくりと20℃まで冷却し、20℃
で20時間、ついで15℃で６時間撹拌を行なった。その結
晶生成物を濾過し、注意深く最初はトルエン−酢酸（容
量比1:1）の冷たい（４℃）混合物（１リットル）で、
つぎに冷トルエン（１リットル）で洗浄した。その生成
物を45℃、真空で乾燥した。
法にしたがって調製された粗合成物（3.0kg）を、90℃
に熱することにより臭化水素を80g（または塩化水素を4
0g）含む8.0kgの酢酸（98〜100％）（または蟻酸）中へ
溶かした。その溶液をゆっくりと20℃まで冷却し、20℃
で20時間、ついで15℃で６時間撹拌を行なった。その結
晶生成物を濾過し、注意深く最初はトルエン−酢酸（容
量比1:1）の冷たい（４℃）混合物（１リットル）で、
つぎに冷トルエン（１リットル）で洗浄した。その生成
物を45℃、真空で乾燥した。
結晶学的に純粋な（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シア
ノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）
アクリルアミドの多形相Ａの収量は2.4kg（80％）、融
点は162〜163℃であった。
ノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）
アクリルアミドの多形相Ａの収量は2.4kg（80％）、融
点は162〜163℃であった。
［発明の効果］ 本発明によって、カテコール−０−メチル−トランス
フェラーゼ酵素（COMT）の有効な阻害剤である（Ｅ）−
N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ
−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの安定で結晶学
的に本質的に純粋な多形相Ａが提供される。また、本化
合物は、触媒量の塩酸または臭化水素酸を加えた蟻酸ま
たは酢酸のような低級脂肪族カルボン酸からN,N−ジエ
チル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニ
トロフェニル）アクリルアミドの粗合成物を再結晶する
ことからなる本発明の方法によって大規模に製造するこ
とができる。
フェラーゼ酵素（COMT）の有効な阻害剤である（Ｅ）−
N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ
−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの安定で結晶学
的に本質的に純粋な多形相Ａが提供される。また、本化
合物は、触媒量の塩酸または臭化水素酸を加えた蟻酸ま
たは酢酸のような低級脂肪族カルボン酸からN,N−ジエ
チル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニ
トロフェニル）アクリルアミドの粗合成物を再結晶する
ことからなる本発明の方法によって大規模に製造するこ
とができる。
図１は（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4
−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド
の多形相Ａの赤外スペクトルを示すチャートであり、図
２は（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−
ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの
多形相Ａの粉末Ｘ線回折の標準的なパターン図である。
−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド
の多形相Ａの赤外スペクトルを示すチャートであり、図
２は（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−
ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの
多形相Ａの粉末Ｘ線回折の標準的なパターン図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−150237（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−170311（ＪＰ，Ａ) 英国公開2220569（ＧＢ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 255/41 C07C 253/34 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】臭化カリウムにおける赤外スペクトルで以
下の吸収帯を有することによりキャラクタリゼーション
された、結晶学的に本質的に純粋な（Ｅ）−N,N−ジエ
チル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニ
トロフェニル）アクリルアミドの多形相Ａ。 波数（cm-1）:3339、3092、3066、3039、2981、2938、2
217、1628、1607、1580、1544、1512、1441、1377、129
8、1281、1210、1165、1150、800、779、740 - 【請求項２】触媒量の塩酸もしくは臭化水素酸を含む低
級脂肪族カルボン酸から粗N,N−ジエチル−２−シアノ
−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ア
クリルアミドを結晶化することからなる、臭化カリウム
における赤外スペクトルで以下の吸収帯を有することに
よりキャラクタリゼーションされた、結晶学的に本質的
に純粋な（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−
（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリル
アミドの多形相Ａの製造法。 波数（cm-1）:3339、3092、3066、3039、2981、2938、2
217、1628、1607、1580、1544、1512、1441、1377、129
8、1281、1210、1165、1150、800、779、740 - 【請求項３】低級脂肪族カルボン酸が酢酸である請求項
２記載の製造法。 - 【請求項４】低級脂肪族カルボン酸が蟻酸である請求項
２記載の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8924838.9 | 1989-11-03 | ||
| GB8924838A GB2238047B (en) | 1989-11-03 | 1989-11-03 | Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03169844A JPH03169844A (ja) | 1991-07-23 |
| JP2823680B2 true JP2823680B2 (ja) | 1998-11-11 |
Family
ID=10665678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2298708A Expired - Lifetime JP2823680B2 (ja) | 1989-11-03 | 1990-11-02 | （ｅ）―ｎ，ｎ―ジエチル―２―シアノ―３―（３，４―ジヒドロキシ―５―ニトロフェニル）アクリルアミドの安定な多形相およびその製造法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5135950A (ja) |
| EP (1) | EP0426468B1 (ja) |
| JP (1) | JP2823680B2 (ja) |
| AT (1) | ATE127447T1 (ja) |
| BR (1) | BR1100289A (ja) |
| DE (2) | DE122004000014I1 (ja) |
| DK (1) | DK0426468T3 (ja) |
| ES (1) | ES2075885T3 (ja) |
| FI (1) | FI107149B (ja) |
| GB (1) | GB2238047B (ja) |
| GR (1) | GR3017526T3 (ja) |
| LU (1) | LU91071I2 (ja) |
| NL (1) | NL300147I1 (ja) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5283352A (en) * | 1986-11-28 | 1994-02-01 | Orion-Yhtyma Oy | Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same |
| GB9113431D0 (en) * | 1991-06-20 | 1991-08-07 | Orion Yhytma Oy | Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde |
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| US20060013875A1 (en) * | 2002-05-29 | 2006-01-19 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US7094427B2 (en) * | 2002-05-29 | 2006-08-22 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| ATE357453T1 (de) * | 2003-12-19 | 2007-04-15 | Hoffmann La Roche | Comt-inhibitoren |
| AU2003296838A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-08-11 | Siddiqui Mohammed Jaweed Mukarram | An efficient process for the manufacture of (e)-entacapone polymorphic form a |
| BR0318690A (pt) * | 2003-12-29 | 2006-12-26 | Wockhardt Ltd | polimorfos estáveis de (e)-n,n-dietil-2-ciano-3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)acril amida |
| WO2005063696A2 (de) * | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Cilag Ag | Neue kristalline formen von entacapone und deren herstellung |
| WO2005063695A1 (de) * | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Cilag Ag | Neue kristalline formen von entacapone und deren herstellung |
| EP1577289A1 (en) | 2004-03-18 | 2005-09-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Non-glycosylated/-glycosidic/-peptidic small molecule selectin inhibitors for the treament of inflammatory disorders |
| US20060003966A1 (en) * | 2004-06-16 | 2006-01-05 | Jack Arbiser | Carbazole formulations for the treatment of psoriasis and angiogenesis |
| JP2008519811A (ja) | 2004-11-10 | 2008-06-12 | オリオン コーポレーション | 下肢静止不能症候群の治療 |
| US20080187590A1 (en) | 2005-06-08 | 2008-08-07 | Kari Vahervuo | Oral Dosage Form |
| EP1901720A2 (en) * | 2005-06-23 | 2008-03-26 | Spherics, Inc. | Improved dosage forms for movement disorder treatment |
| EP1764096A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel phloroglucinol derivatives having selectin ligand activity |
| EP1764093A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel aromatic compounds and their use in medical applications |
| EP1764095A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel nitrocatechol derivatives having selectin ligand activity |
| WO2007054950A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Usv Limited | A process for the preparation of highly pure (e) n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy- 5-nitro phenyl) acrylamide (entacapone) |
| EP1976824A1 (en) * | 2006-01-02 | 2008-10-08 | Actavis Group PTC EHF | A process for the preparation of entacapone form-a |
| EP1981840B1 (en) * | 2006-02-06 | 2012-04-18 | Orion Corporation | Process for manufacturing entacapone |
| WO2007094007A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-23 | Suven Life Sciences Ltd., | An improved process for the preparation of entacapone |
| WO2007113845A1 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Alembic Limited | A process for the preparation of (e)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-n, n-diethyl-2-propenamide (entacapone) |
| GB0610207D0 (en) * | 2006-05-23 | 2006-07-05 | Pliva Istrazivanje I Razvoj D | New forms of active pharmaceutical ingredient |
| US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| US20080004343A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Wockhardt Limited | Stable polymorphs of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide |
| GB0613826D0 (en) * | 2006-07-12 | 2006-08-23 | Pliva Istrazivanje I Razvoj D | Process and product |
| ES2306587B1 (es) * | 2006-11-15 | 2009-08-07 | Quimica Sintetica, S.A. | Nueva forma cristalina de entacapona y procedimiento para su obtencion. |
| ITMI20062450A1 (it) * | 2006-12-19 | 2008-06-20 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di entacapone |
| WO2008079404A2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
| ES2319024B1 (es) * | 2007-02-13 | 2009-12-11 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para la obtencion de entacapona sustancialmente libre de isomero z, sus intermedios de sintesis y nueva forma cristalina. |
| WO2009084031A2 (en) * | 2007-12-03 | 2009-07-09 | Neuland Laboratories Ltd | An improved process for preparation of (2e)-2-cyano-3-(3,4- dihydroxy-5-nitrophenyl)n,n-diethyl-2-propenamide polymorphic form a |
| EP2251323B1 (en) | 2009-05-14 | 2014-04-23 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Method for the purification of entacapone |
| EA026419B1 (ru) | 2010-03-04 | 2017-04-28 | Орион Корпорейшн | Применение леводопы, карбидопы и энтакапона для лечения болезни паркинсона |
| CN103845317B (zh) | 2012-11-28 | 2018-05-08 | 北京生命科学研究所 | 恩他卡朋在预防或治疗肥胖等代谢综合征中的应用 |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| EP3782614A1 (en) | 2013-10-07 | 2021-02-24 | Impax Laboratories, LLC | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| CN104402764A (zh) * | 2014-11-26 | 2015-03-11 | 千辉药业（安徽）有限责任公司 | 一种恩他卡朋的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU213587A (en) * | 1986-11-28 | 1989-06-30 | Orion Yhtymae Oy | Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives |
| EP0304493B1 (en) * | 1987-03-11 | 1992-09-02 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Hydroxystyrene derivatives |
| DE68917357T2 (de) * | 1988-04-28 | 1995-01-26 | Suntory Ltd | Derivate der Coffeinsäure und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. |
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-
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