JP2823680B2 - （ｅ）―ｎ，ｎ―ジエチル―２―シアノ―３―（３，４―ジヒドロキシ―５―ニトロフェニル）アクリルアミドの安定な多形相およびその製造法 - Google Patents
（ｅ）―ｎ，ｎ―ジエチル―２―シアノ―３―（３，４―ジヒドロキシ―５―ニトロフェニル）アクリルアミドの安定な多形相およびその製造法Info
- Publication number
- JP2823680B2 JP2823680B2 JP2298708A JP29870890A JP2823680B2 JP 2823680 B2 JP2823680 B2 JP 2823680B2 JP 2298708 A JP2298708 A JP 2298708A JP 29870890 A JP29870890 A JP 29870890A JP 2823680 B2 JP2823680 B2 JP 2823680B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydroxy
- acrylamide
- cyano
- diethyl
- nitrophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−
（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリル
アミドＡで表わされるN,N−ジエチル−２−シアノ−３
−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリ
ルアミドのＥ−異性体の安定で結晶学的に本質的に純粋
な多形相（polymorphic form）およびその製造法に関す
る。
（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリル
アミドＡで表わされるN,N−ジエチル−２−シアノ−３
−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリ
ルアミドのＥ−異性体の安定で結晶学的に本質的に純粋
な多形相（polymorphic form）およびその製造法に関す
る。
［従来の技術・発明が解決しようとする課題］ 英国特許出願第8727854号明細書に記載されているN,N
−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−
５−ニトロフェニル）アクリルアミドはカテコール−０
−メチル−トランスフェラーゼ酵素（COMT）の有効な阻
害剤であり、また、たとえばパーキンソン病などの治療
において薬学的に用いられる。前記明細書においては、
前記化合物の融点が153〜156℃であることのみ開示され
ている。
−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−
５−ニトロフェニル）アクリルアミドはカテコール−０
−メチル−トランスフェラーゼ酵素（COMT）の有効な阻
害剤であり、また、たとえばパーキンソン病などの治療
において薬学的に用いられる。前記明細書においては、
前記化合物の融点が153〜156℃であることのみ開示され
ている。
本発明者らは前記化合物についてさらに研究を進めた
結果、多形相が存在することを見出し、その知見に基づ
いて本発明を完成した。
結果、多形相が存在することを見出し、その知見に基づ
いて本発明を完成した。
［課題を解決するための手段］ 本発明は、臭化カリウムにおける赤外スペクトルで以
下の吸収帯を有することによりキャラクタリゼーション
された、結晶学的に本質的に純粋な（Ｅ）−N,N−ジエ
チル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニ
トロフェニル）アクリルアミドの多形相Ａに関する。
下の吸収帯を有することによりキャラクタリゼーション
された、結晶学的に本質的に純粋な（Ｅ）−N,N−ジエ
チル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニ
トロフェニル）アクリルアミドの多形相Ａに関する。
波数（cm-1）:3339、3092、3066、3039、2981、2938、2
217、1628、1607、1580、1544、1512、1441、1377、129
8、1281、1210、1165、1150、800、779、740 さらに本発明は、触媒量の塩酸もしくは臭化水素酸を
含む低級脂肪族カルボン酸から粗N,N−ジエチル−２−
シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニ
ル）アクリルアミドを結晶化することからなる、臭化カ
リウムにおける赤外スペクトルで以下の吸収帯を有する
ことによりキャラクタリゼーションされた、結晶学的に
本質的に純粋な（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−
３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アク
リルアミドの多形相Ａの製造法に関する。
217、1628、1607、1580、1544、1512、1441、1377、129
8、1281、1210、1165、1150、800、779、740 さらに本発明は、触媒量の塩酸もしくは臭化水素酸を
含む低級脂肪族カルボン酸から粗N,N−ジエチル−２−
シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニ
ル）アクリルアミドを結晶化することからなる、臭化カ
リウムにおける赤外スペクトルで以下の吸収帯を有する
ことによりキャラクタリゼーションされた、結晶学的に
本質的に純粋な（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−
３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アク
リルアミドの多形相Ａの製造法に関する。
波数（cm-1）:3339、3092、3066、3039、2981、2938、2
217、1628、1607、1580、1544、1512、1441、1377、129
8、1281、1210、1165、1150、800、779、740 ［実施例］ 前記N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒド
ロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドは、 式（Ｉ）： で示されるＥ−異性体（融点162〜163℃）および式（I
I）： で示されるＺ−異性体（融点148〜151℃）の２種の幾何
異性体の混合物（70〜80％のＥ−異性体と30〜20％のＺ
−異性体）であることが証明された。Ｘ線結晶構造解析
により、（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−
（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリル
アミド（Ｉ）には少なくとも２つの多形相ＡおよびＢが
存在しうることがわかった。また、Ｚ−異性体はＥ−異
性体の多形相Ｂと同等に不安定であることが見出され
た。Ｚ−異性体は熱または酸の影響でたやすくＥ−異性
体へ変換される。同様にＥ−異性体の多形相Ｂは室温で
放置するとゆっくり多形相Ａに異性化する。たとえばエ
タノール、２−プロパノール、酢酸エチルまたトルエン
といった低級脂肪族アルコール、エステルまたは炭化水
素のように通常用いられる溶媒からの粗合成物（crude
synthesis product）の再結晶では、異なった幾何異性
体および／または多形相のきわめて複雑な混合物が一般
的にえられる。このため薬剤物質のキャラクタリゼーシ
ョンおよび標準化が妨げられる。多形および幾何異性は
薬剤のバイオアベイラビリティーにも影響を及ぼしう
る。
217、1628、1607、1580、1544、1512、1441、1377、129
8、1281、1210、1165、1150、800、779、740 ［実施例］ 前記N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒド
ロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドは、 式（Ｉ）： で示されるＥ−異性体（融点162〜163℃）および式（I
I）： で示されるＺ−異性体（融点148〜151℃）の２種の幾何
異性体の混合物（70〜80％のＥ−異性体と30〜20％のＺ
−異性体）であることが証明された。Ｘ線結晶構造解析
により、（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−
（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリル
アミド（Ｉ）には少なくとも２つの多形相ＡおよびＢが
存在しうることがわかった。また、Ｚ−異性体はＥ−異
性体の多形相Ｂと同等に不安定であることが見出され
た。Ｚ−異性体は熱または酸の影響でたやすくＥ−異性
体へ変換される。同様にＥ−異性体の多形相Ｂは室温で
放置するとゆっくり多形相Ａに異性化する。たとえばエ
タノール、２−プロパノール、酢酸エチルまたトルエン
といった低級脂肪族アルコール、エステルまたは炭化水
素のように通常用いられる溶媒からの粗合成物（crude
synthesis product）の再結晶では、異なった幾何異性
体および／または多形相のきわめて複雑な混合物が一般
的にえられる。このため薬剤物質のキャラクタリゼーシ
ョンおよび標準化が妨げられる。多形および幾何異性は
薬剤のバイオアベイラビリティーにも影響を及ぼしう
る。
驚くべきことに、触媒量の塩酸または臭化水素を加え
た蟻酸または酢酸のような低級脂肪族カルボン酸から粗
合成物を再結晶すると、結晶学的に本質的に純粋で安定
な（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの多
形相Ａが高収率でえられることがいまや観察された。こ
の方法によってバッチのサイズまたは冷却速度に依らず
に均質で結晶学的に本質的に純粋な（Ｅ）−N,N−ジエ
チル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニ
トロフェニル）アクリルアミドの多形相Ａの大規模な製
造（large−scale production）が可能になる。
た蟻酸または酢酸のような低級脂肪族カルボン酸から粗
合成物を再結晶すると、結晶学的に本質的に純粋で安定
な（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの多
形相Ａが高収率でえられることがいまや観察された。こ
の方法によってバッチのサイズまたは冷却速度に依らず
に均質で結晶学的に本質的に純粋な（Ｅ）−N,N−ジエ
チル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニ
トロフェニル）アクリルアミドの多形相Ａの大規模な製
造（large−scale production）が可能になる。
ここで「結晶学的に本質的に純粋である」とは、
（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒ
ドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの多形
相Ａが最大３％、好ましくは最大２％の他の多形相また
はＺ−異性体を含んでいることを意味する。
（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒ
ドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの多形
相Ａが最大３％、好ましくは最大２％の他の多形相また
はＺ−異性体を含んでいることを意味する。
ここで「低級脂肪族カルボン酸」とは炭素数１〜２の
脂肪族カルボン酸を意味する。たとえば蟻酸および酢酸
である。
脂肪族カルボン酸を意味する。たとえば蟻酸および酢酸
である。
（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの多
形相Ａは赤外スペクトロメトリ（IR−spectrometry）お
よびＸ線結晶構造解析のどちらによってもキャラクタリ
ゼーションされる。（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シア
ノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）
アクリルアミドの多形相Ａの赤外スペクトルを図１に示
し、典型的な赤外吸収帯を表１に示す。
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの多
形相Ａは赤外スペクトロメトリ（IR−spectrometry）お
よびＸ線結晶構造解析のどちらによってもキャラクタリ
ゼーションされる。（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シア
ノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）
アクリルアミドの多形相Ａの赤外スペクトルを図１に示
し、典型的な赤外吸収帯を表１に示す。
実験の条件 計 器：パーキン−エルマー エフティーアイアー
ル 1725エックス（Perkin−Elmer FTIR 1725X）（パ
ーキン−エルマー社（Perkin−Elmer Co.）製） 検 出 器:TGS 縦 軸：％Ｔ 横 軸：波数（cm-1） 分 離 度:4cm-1 スキャン数:20 相 KBr （Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの多
形相Ａの粉末Ｘ線回折パターンを図２に、結晶学的デー
タ（最初の20の反射についてのピーク位置（２θ）、格
子面間隔（ｄ）および相対ピーク強度）を表２に示す。
ル 1725エックス（Perkin−Elmer FTIR 1725X）（パ
ーキン−エルマー社（Perkin−Elmer Co.）製） 検 出 器:TGS 縦 軸：％Ｔ 横 軸：波数（cm-1） 分 離 度:4cm-1 スキャン数:20 相 KBr （Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの多
形相Ａの粉末Ｘ線回折パターンを図２に、結晶学的デー
タ（最初の20の反射についてのピーク位置（２θ）、格
子面間隔（ｄ）および相対ピーク強度）を表２に示す。
実験の条件 計 器：シーメンズ ディー500（SiemensD500）（シー
メンズ・エイ・ジー（Siemens A.G.）製） 波 長:0.1541nm（CuKα１） レンジ:3゜〜33゜（２θ） パワー:40mA/40kV 時 間:1゜/min（0.02゜／ステップ） 以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明はもとよりこれらに限定されるものではな
い。
メンズ・エイ・ジー（Siemens A.G.）製） 波 長:0.1541nm（CuKα１） レンジ:3゜〜33゜（２θ） パワー:40mA/40kV 時 間:1゜/min（0.02゜／ステップ） 以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明はもとよりこれらに限定されるものではな
い。
実施例１ 英国特許出願第8727854号明細書に記載されている方
法にしたがって調製された粗合成物（3.0kg）を、90℃
に熱することにより臭化水素を80g（または塩化水素を4
0g）含む8.0kgの酢酸（98〜100％）（または蟻酸）中へ
溶かした。その溶液をゆっくりと20℃まで冷却し、20℃
で20時間、ついで15℃で６時間撹拌を行なった。その結
晶生成物を濾過し、注意深く最初はトルエン−酢酸（容
量比1:1）の冷たい（４℃）混合物（１リットル）で、
つぎに冷トルエン（１リットル）で洗浄した。その生成
物を45℃、真空で乾燥した。
法にしたがって調製された粗合成物（3.0kg）を、90℃
に熱することにより臭化水素を80g（または塩化水素を4
0g）含む8.0kgの酢酸（98〜100％）（または蟻酸）中へ
溶かした。その溶液をゆっくりと20℃まで冷却し、20℃
で20時間、ついで15℃で６時間撹拌を行なった。その結
晶生成物を濾過し、注意深く最初はトルエン−酢酸（容
量比1:1）の冷たい（４℃）混合物（１リットル）で、
つぎに冷トルエン（１リットル）で洗浄した。その生成
物を45℃、真空で乾燥した。
結晶学的に純粋な（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シア
ノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）
アクリルアミドの多形相Ａの収量は2.4kg（80％）、融
点は162〜163℃であった。
ノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）
アクリルアミドの多形相Ａの収量は2.4kg（80％）、融
点は162〜163℃であった。
［発明の効果］ 本発明によって、カテコール−０−メチル−トランス
フェラーゼ酵素（COMT）の有効な阻害剤である（Ｅ）−
N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ
−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの安定で結晶学
的に本質的に純粋な多形相Ａが提供される。また、本化
合物は、触媒量の塩酸または臭化水素酸を加えた蟻酸ま
たは酢酸のような低級脂肪族カルボン酸からN,N−ジエ
チル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニ
トロフェニル）アクリルアミドの粗合成物を再結晶する
ことからなる本発明の方法によって大規模に製造するこ
とができる。
フェラーゼ酵素（COMT）の有効な阻害剤である（Ｅ）−
N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ
−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの安定で結晶学
的に本質的に純粋な多形相Ａが提供される。また、本化
合物は、触媒量の塩酸または臭化水素酸を加えた蟻酸ま
たは酢酸のような低級脂肪族カルボン酸からN,N−ジエ
チル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニ
トロフェニル）アクリルアミドの粗合成物を再結晶する
ことからなる本発明の方法によって大規模に製造するこ
とができる。
図１は（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4
−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド
の多形相Ａの赤外スペクトルを示すチャートであり、図
２は（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−
ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの
多形相Ａの粉末Ｘ線回折の標準的なパターン図である。
−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド
の多形相Ａの赤外スペクトルを示すチャートであり、図
２は（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−
ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの
多形相Ａの粉末Ｘ線回折の標準的なパターン図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−150237（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−170311（ＪＰ，Ａ) 英国公開2220569（ＧＢ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 255/41 C07C 253/34 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】臭化カリウムにおける赤外スペクトルで以
下の吸収帯を有することによりキャラクタリゼーション
された、結晶学的に本質的に純粋な（Ｅ）−N,N−ジエ
チル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニ
トロフェニル）アクリルアミドの多形相Ａ。 波数（cm-1）:3339、3092、3066、3039、2981、2938、2
217、1628、1607、1580、1544、1512、1441、1377、129
8、1281、1210、1165、1150、800、779、740 - 【請求項２】触媒量の塩酸もしくは臭化水素酸を含む低
級脂肪族カルボン酸から粗N,N−ジエチル−２−シアノ
−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ア
クリルアミドを結晶化することからなる、臭化カリウム
における赤外スペクトルで以下の吸収帯を有することに
よりキャラクタリゼーションされた、結晶学的に本質的
に純粋な（Ｅ）−N,N−ジエチル−２−シアノ−３−
（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリル
アミドの多形相Ａの製造法。 波数（cm-1）:3339、3092、3066、3039、2981、2938、2
217、1628、1607、1580、1544、1512、1441、1377、129
8、1281、1210、1165、1150、800、779、740 - 【請求項３】低級脂肪族カルボン酸が酢酸である請求項
２記載の製造法。 - 【請求項４】低級脂肪族カルボン酸が蟻酸である請求項
２記載の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8924838A GB2238047B (en) | 1989-11-03 | 1989-11-03 | Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation |
| GB8924838.9 | 1989-11-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03169844A JPH03169844A (ja) | 1991-07-23 |
| JP2823680B2 true JP2823680B2 (ja) | 1998-11-11 |
Family
ID=10665678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2298708A Expired - Lifetime JP2823680B2 (ja) | 1989-11-03 | 1990-11-02 | （ｅ）―ｎ，ｎ―ジエチル―２―シアノ―３―（３，４―ジヒドロキシ―５―ニトロフェニル）アクリルアミドの安定な多形相およびその製造法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5135950A (ja) |
| EP (1) | EP0426468B1 (ja) |
| JP (1) | JP2823680B2 (ja) |
| AT (1) | ATE127447T1 (ja) |
| BR (1) | BR1100289A (ja) |
| DE (2) | DE69022166T2 (ja) |
| DK (1) | DK0426468T3 (ja) |
| ES (1) | ES2075885T3 (ja) |
| FI (1) | FI107149B (ja) |
| GB (1) | GB2238047B (ja) |
| GR (1) | GR3017526T3 (ja) |
| LU (1) | LU91071I2 (ja) |
| NL (1) | NL300147I1 (ja) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5283352A (en) * | 1986-11-28 | 1994-02-01 | Orion-Yhtyma Oy | Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same |
| GB9113431D0 (en) * | 1991-06-20 | 1991-08-07 | Orion Yhytma Oy | Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde |
| CA2080554A1 (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-16 | Mitsubishi Chemical Corporation | Styrene derivatives |
| JPH05301838A (ja) * | 1991-10-15 | 1993-11-16 | Mitsubishi Kasei Corp | スチレン誘導体 |
| US7094427B2 (en) * | 2002-05-29 | 2006-08-22 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US20060013875A1 (en) * | 2002-05-29 | 2006-01-19 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| RU2354655C2 (ru) * | 2003-12-19 | 2009-05-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Ингибиторы сомт |
| WO2005070881A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-08-04 | Wockhardt Limited | An efficient process for the manufacture of (e)-entacapone polymorphic form a |
| CA2551791A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | Wockhardt Limited | Stable polymorphs of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide |
| AU2003287844A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Cilag Ag | Novel crystalline forms of entacapone, and production thereof |
| WO2005063696A2 (de) * | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Cilag Ag | Neue kristalline formen von entacapone und deren herstellung |
| EP1577289A1 (en) | 2004-03-18 | 2005-09-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Non-glycosylated/-glycosidic/-peptidic small molecule selectin inhibitors for the treament of inflammatory disorders |
| US20060003966A1 (en) * | 2004-06-16 | 2006-01-05 | Jack Arbiser | Carbazole formulations for the treatment of psoriasis and angiogenesis |
| JP2008519811A (ja) | 2004-11-10 | 2008-06-12 | オリオン コーポレーション | 下肢静止不能症候群の治療 |
| EA013161B1 (ru) | 2005-06-08 | 2010-02-26 | Орион Корпорейшн | Дозированная форма для перорального применения |
| US20070003621A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| EP1764096A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel phloroglucinol derivatives having selectin ligand activity |
| EP1764095A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel nitrocatechol derivatives having selectin ligand activity |
| EP1764093A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel aromatic compounds and their use in medical applications |
| ATE445591T1 (de) * | 2005-11-09 | 2009-10-15 | Usv Ltd | Verfahren zur herstellung von hochreinem (e)-n,n- diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydro-5- nitrophenyl)acrylamid (entacapon) |
| US20080300420A1 (en) * | 2006-01-02 | 2008-12-04 | Sanmar Speciality Chemicals Ltd. | Process for the Preparation of Entacapone Form-A |
| JP5232015B2 (ja) * | 2006-02-06 | 2013-07-10 | オリオン コーポレーション | エンタカポンの製造方法 |
| WO2007094007A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-23 | Suven Life Sciences Ltd., | An improved process for the preparation of entacapone |
| WO2007113845A1 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Alembic Limited | A process for the preparation of (e)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-n, n-diethyl-2-propenamide (entacapone) |
| GB0610207D0 (en) * | 2006-05-23 | 2006-07-05 | Pliva Istrazivanje I Razvoj D | New forms of active pharmaceutical ingredient |
| US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| US20080004343A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Wockhardt Limited | Stable polymorphs of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide |
| GB0613826D0 (en) * | 2006-07-12 | 2006-08-23 | Pliva Istrazivanje I Razvoj D | Process and product |
| ES2306587B1 (es) * | 2006-11-15 | 2009-08-07 | Quimica Sintetica, S.A. | Nueva forma cristalina de entacapona y procedimiento para su obtencion. |
| ITMI20062450A1 (it) | 2006-12-19 | 2008-06-20 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di entacapone |
| CA2673511A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
| ES2319024B1 (es) * | 2007-02-13 | 2009-12-11 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para la obtencion de entacapona sustancialmente libre de isomero z, sus intermedios de sintesis y nueva forma cristalina. |
| WO2009084031A2 (en) * | 2007-12-03 | 2009-07-09 | Neuland Laboratories Ltd | An improved process for preparation of (2e)-2-cyano-3-(3,4- dihydroxy-5-nitrophenyl)n,n-diethyl-2-propenamide polymorphic form a |
| EP2251323B1 (en) | 2009-05-14 | 2014-04-23 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Method for the purification of entacapone |
| EA026419B1 (ru) | 2010-03-04 | 2017-04-28 | Орион Корпорейшн | Применение леводопы, карбидопы и энтакапона для лечения болезни паркинсона |
| CN103845317B (zh) | 2012-11-28 | 2018-05-08 | 北京生命科学研究所 | 恩他卡朋在预防或治疗肥胖等代谢综合征中的应用 |
| US10098845B2 (en) | 2013-10-07 | 2018-10-16 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| CN104402764A (zh) * | 2014-11-26 | 2015-03-11 | 千辉药业（安徽）有限责任公司 | 一种恩他卡朋的制备方法 |
| US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU213587A (en) * | 1986-11-28 | 1989-06-30 | Orion Yhtymae Oy | Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives |
| EP0304493B1 (en) * | 1987-03-11 | 1992-09-02 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Hydroxystyrene derivatives |
| KR900016098A (ko) * | 1988-04-28 | 1990-11-12 | 사하루 게이 죠오 | 카페인산의 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| JP2535058B2 (ja) * | 1988-07-29 | 1996-09-18 | 富士通株式会社 | 半導体装置の製造方法 |
-
1989
- 1989-11-03 GB GB8924838A patent/GB2238047B/en not_active Revoked
-
1990
- 1990-10-23 FI FI905198A patent/FI107149B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-10-31 US US07/606,717 patent/US5135950A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-01 ES ES90311963T patent/ES2075885T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-01 DE DE69022166T patent/DE69022166T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-01 AT AT90311963T patent/ATE127447T1/de active
- 1990-11-01 EP EP90311963A patent/EP0426468B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-01 DE DE200412000014 patent/DE122004000014I1/de active Pending
- 1990-11-01 DK DK90311963.4T patent/DK0426468T3/da active
- 1990-11-02 JP JP2298708A patent/JP2823680B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-09-26 GR GR950402644T patent/GR3017526T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-15 BR BR1100289-1A patent/BR1100289A/pt active IP Right Grant
-
2004
- 2004-04-09 LU LU91071C patent/LU91071I2/fr unknown
- 2004-04-16 NL NL300147C patent/NL300147I1/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0426468A2 (en) | 1991-05-08 |
| BR1100289A (pt) | 1999-10-05 |
| DK0426468T3 (da) | 1995-10-23 |
| ATE127447T1 (de) | 1995-09-15 |
| GB2238047B (en) | 1993-02-10 |
| JPH03169844A (ja) | 1991-07-23 |
| EP0426468B1 (en) | 1995-09-06 |
| FI107149B (fi) | 2001-06-15 |
| GB2238047A (en) | 1991-05-22 |
| GR3017526T3 (en) | 1995-12-31 |
| DE122004000014I1 (de) | 2004-08-12 |
| US5135950A (en) | 1992-08-04 |
| ES2075885T3 (es) | 1995-10-16 |
| EP0426468A3 (en) | 1992-05-06 |
| GB8924838D0 (en) | 1989-12-20 |
| NL300147I1 (nl) | 2004-07-01 |
| DE69022166T2 (de) | 1996-02-15 |
| FI905198A0 (fi) | 1990-10-23 |
| DE69022166D1 (de) | 1995-10-12 |
| LU91071I2 (fr) | 2005-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2823680B2 (ja) | （ｅ）―ｎ，ｎ―ジエチル―２―シアノ―３―（３，４―ジヒドロキシ―５―ニトロフェニル）アクリルアミドの安定な多形相およびその製造法 | |
| EP2238152B1 (en) | Processes for preparation of dutasteride | |
| EP3088391B1 (en) | Method for producing benzyl ester 2-aminonicotinate derivative | |
| JP2682705B2 (ja) | ２，６−ジクロロフェニルアミノベンゼン酢酸誘導体及びジフェニルアミン誘導体の製造方法。 | |
| CA2650658C (en) | Process for the synthesis of (+) and (-)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane | |
| CA2551791A1 (en) | Stable polymorphs of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide | |
| US6235935B1 (en) | Method of manufacturing high purity oximes from aqueous hydroxylamine and ketones | |
| JP5952748B2 (ja) | フタロイルアムロジピンの新規結晶形態およびそれを用いる高純度なアムロジピンベシル酸塩の製造方法 | |
| US4400520A (en) | Novel process for preparing isoindoline derivatives | |
| JPH0521105B2 (ja) | ||
| EP0531078B1 (en) | (R)-3-Methoxy-4- 1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorobutylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl -N-(2-methylsulphonyl)benzamide in crystalline form | |
| US4980489A (en) | 2-(1-alkylaminoalkyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone | |
| JPH01197470A (ja) | 非対称ジヒドロピリジン類の製造方法 | |
| WO2007072841A1 (ja) | ２－オキシインドール化合物の製法 | |
| EP3875464A1 (en) | Process for the purification of etiocholenic acid | |
| US5225578A (en) | 2-(1-alkylaminoalkyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone, process for its production and processes for producing 2-(1-alkenyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone and 2-alkyl-3-acyloxy-1,4-naphthoquinone by using it | |
| JPS6120540B2 (ja) | ||
| JPH0551584B2 (ja) | ||
| JP5432910B2 (ja) | ドデカヒドロ−ナフト−フラニル−カルバミン酸エステル中間体調製のための高純度合成プロセス | |
| JP2003012623A (ja) | （ｒ，ｓ）−ｎ−ベンジル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタン酸アミドの製造方法 | |
| JPH0853400A (ja) | ヒドロキシカルボキシアニリドの製造方法 | |
| WO1998015516A1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate | |
| JP2001302644A (ja) | ５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体の製造方法 | |
| US20080004343A1 (en) | Stable polymorphs of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide | |
| JPH11158159A (ja) | ５−パーフルオロアルキル−５−ブロモ−６−ヒドロウラシル類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070904 Year of fee payment: 9 |
|
| S201 | Request for registration of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201 |
|
| S202 | Request for registration of non-exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R315201 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070904 Year of fee payment: 9 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080904 Year of fee payment: 10 |
|
| S201 | Request for registration of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201 |
|
| S202 | Request for registration of non-exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R315201 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080904 Year of fee payment: 10 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080904 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080904 Year of fee payment: 10 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080904 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090904 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090904 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100904 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110904 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120904 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130904 Year of fee payment: 15 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |