JPH0521105B2 - - Google Patents
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- JPH0521105B2 JPH0521105B2 JP61180258A JP18025886A JPH0521105B2 JP H0521105 B2 JPH0521105 B2 JP H0521105B2 JP 61180258 A JP61180258 A JP 61180258A JP 18025886 A JP18025886 A JP 18025886A JP H0521105 B2 JPH0521105 B2 JP H0521105B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Description
発明の技術分野
本発明は次式：
の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ルメチル２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン３，５−カ
ルボキシレート及びその塩酸塩の新規製造法に関
する。この物質は一般名ニカルジピンとして知ら
れており並びにYC−93の名称でも知られている。
ニカルジピンは脳及び冠動脈の血管拡張剤であ
り、特に脳不全の治療に用いられる。 技術的問題点 中間体及び目的生成物をそれぞれ時間のかゝる
クロマトグラフ法による精製を行なうことなくま
た高真空分留を行なうこなく良好な全収率で且つ
良好な純度で所望の生成物を与える、工業技術的
に容易に実施可能な方法によりニカルジピンを製
造する必要性が絶えず存在している。 従来技術 ニカルジピンは最初独国特許第2407115号及び
その対応の米国特許第3985758号において脳の血
管拡張剤として有効である新規物質として記載さ
れている。この特許文献には以下の反応図式で
示したニカルジピンの幾つかの合成法が記載され
ている。前記諸方法の欠点はニカルジピンの全収
率がきわめて低いことである。それに加えて、高
純度のニカルジピンを得るためには、ニカルジピ
ン及びその中間体をカラムクロマトグラフイー又
は高真空分留により精製しなければならない。ト
ニカルジピンの全収率が低いことは２−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルアセトアセテ
ートの如き中間体の精製によつて影響され、該中
間体は無水媒質中で２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）エタノールをエチルアセトアセテー
トと反応させることにより厳密な仕方で且つ10.5
％のきわめて低い収率で得られる（M.lwanami
等、Chem.Pharm.Bull.27(6)、1426〜1440（1979）
参照）。独国特許2407115号に記載された方法によ
り得られたニカルジピンの全収率は２〜12％であ
る。前記独国特許の実施例７では、取得困難な中
間体を使用しない最も有利な方法が記載されてお
り、該方法では中間体のクロロエチルメチル２，
６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ートをＮ−メチルベンジルアミンと反応させるこ
とにより大体12％の全収率でニカルジピンを生成
している。 Ｎ−アリールー又はＮ−アルキル−置換ジヒド
ロピリジン３，５−ジカルボキシレートがアルカ
リの作用により容易に加水分解されて対応のジヒ
ドロピリジン−モノカルボン酸になることは知ら
れている（A.Sausins等、Knim.Geterocikl.
Soedin.、2272（1978）参照）。Ｎ−アリール−及
びＮ−アルキル−置換ジヒドロピリジン３，５−
ジカルボキシレートのアルカル加水分解が容易で
あるのに反して、Ｎ−非置換ジヒドロピリジン
３，５−ジカルボキシレートは全く加水分解され
ないか又はきわめて小さな程度にのみしか対応の
ジカルボン酸のモノエステルに加水分解されない
（N.Eisner等、Chem.Rev72、14（1972）又はB.
Loev等、J.Heterocyclie Chem.12363（1975）参
照）。M.Iwanani等のChem.Pharm.Bull.27(6)、
1426〜1440（1979）及びT.ShibanumaのChem.
Pharm.Bell.28(9)、2809〜2812（1980）によつて
報告される如く、前記部分加水分解の幾分良い結
果は次の反応図式で示した要領で達成し得る。 この従来法では、エトキシメチル基をジヒドロ
ピリジン ジカルボキシレートのピリジン核の１
位に導入してジメチル１−エトキシメチル−２，
６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ートを生成し、次いでこれをそれ自体既知の要領
で大体２％の水を含有する１−ジメチルアミノ−
２−プロパノールと共に加水分解して対応のジカ
ルボン酸モノエステル（収率は約43％）にし、次
いでこれをエトキシメチル基除去のため温和に加
水分解し、これによつて３−メトキシカルボニル
−２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸を
得る。それでもこの方法は時間がかゝり、収率は
満足なものではない。 技術的問題を解決するための手段 本発明のニカルジピの合成に基本中間体として
用いる３−メトキシカルボニル−２，６−ジメチ
ル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−５−カルボン酸は、室温と反応混合
物の還流温度との間で温度で不活性有機溶剤とし
てメタノールの如き低級アルコールの存在下に水
酸化リチウム又は水酸化ナトリウム水和物の如き
アルカリ水酸化物の水溶液でジメチル２，６−ジ
メチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジ
ヒドピリジン−３，５−ジカルボキシレートを部
分加水分解することにより良好な収率で得られる
ことが今般驚くべきことには見出された。アルカ
リ水酸化物は過剰量で用いる。 原料化合物即ちＮ−非置換ジヒドロピリジンジ
カルボキシレートのこの部分加水分解は容易に且
つ良好な収率で進行するが、これは実際驚くべき
ことであり従来技術から見て予期せぬことであ
る。何故ならば既知の文献によれば、原料のジメ
チル２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレートの部分加水分解は全く生じないと
予期したであろうからである。本発明のニカルジ
ピン合成に原料化合物として用いるジメチル２，
６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ートは既知の物質であり、不活性有機剤の存在下
に反応混合物の還流温度で３−ニトロベンズアル
デヒドとメチルアセトアセテートとアンモニアと
を反応させることによりハンチ（Hantzsch）の
１，４−ジヒドロピリジン合成法によつて良好な
収率で調製できる。 本発明のニカルジピン合成における別の基本中
間体は次式： （式中Ｘはクロロ又はブロモの如きハロゲンを表
わす）のＮ−（２−ハロエチル）−Ｎ−ベンジル−
メチルアミンである。 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ベンジル−
メチルアミンは既知化合物であり、文献（J.Am.
Chem.Soc.76、4920〜23、1954参照）に記載され
ている。この化合物を塩化チオニルと反応させる
とＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ベンジル−メチ
ルアミンを良好な収率で得る。この化合物はまた
Ｎ−ベンジルメチルアミンを１−ブロモ−２−ク
ロロエタンと反応させることにより調製できる
が、収率は不十分であり、二重体の１，２−ビス
（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）エタンが副生物と
して生成されこれをクロマトグラフイーにより分
離せねばならない。 本発明によると、２つの基本中間体化合物即ち
次式： の３−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−
４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−５−カルボン酸と 次式： （式中Ｘはクロロ又はブロモの如きハロゲンを表
わす）のＮ−（２−ハロエチル）−Ｎ−ベンジル−
メチルアミンとを不活性有機溶剤の存在下に且つ
プロトン受容体として有機又は無機塩基の存在下
に25°〜140℃の温度で反応させて２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）−エチルメチル２，６
−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
トを生成し、これをそれ自体既知の要領でその塩
酸塩（ニカルジピン塩酸塩）に転化させ得る。 この化合物は２つの結晶形（α−形及びβ−
形）で単離でき、これらの結晶形は前記の独国特
許及びM.Iwanami等のChem.pharm.Bull.27(6)、
1426〜1440（1979）に報告される如く融点、赤外
（IR）スペクトル及びＸ線回折模様が異なつてい
る。 ｎ−ブタノールの如き低級アルコールを不活性
溶剤として用いることができ、トリエチリルアミ
ンの如き無機又は有機塩基をプロトン受容体とし
て用い得る。 ニカルジピン塩酸塩の全収率は原料に関して29
％になる。 本発明の方法を反応図式に示す。 この反応図式には、中間体の３−メトキシカル
ボニル−２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−５−カル
ボン酸を１−ブロモ−２−クロロエタンと反応さ
せた変更例も示してある。しかしながらこの変更
例では、生成物の収率は不十分であり、二量体副
生物の１，２−ビス（Ｎ−ベンジルメチルアミ
ノ）エタンをクロマトグラフイーにより分離せね
ばならない。得られたクロロエチルメチル２，６
−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
トは独国特許第2407115号に記載された要領（実
施例７）でニカルジピン又はその塩酸塩に転化さ
せ得る。 原料化合物と１−ブロモ−２−クロロエタンと
を反応させることにより悪い結果を与えるが、単
に例として示してある。 本発明を次の実施例により説明するが、これに
限定されるものではない。 実施例 １ (a) Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ベンジルメチ
ルアミン クロロホルム（100ml）に溶かしたＮ−（２
−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ベンジルメチル
アミン（16.5ｇ、0.1モル）の溶液に、塩化
チオニル（13ｇ、0.11モル）を撹拌下に且つ
大気の湿分を除去しながら室温で添加した。
反応混合物を還流温度に加熱し、この温度で
30分間以上撹拌した。反応混合物を
NaHCO3の10％水溶液（３×200ml）で洗浄
し水（２×200ml）で洗浄した。有機層を無
水Na2SO4で乾燥させ、乾燥剤を除去し、
液を蒸発乾固させた。 かくして油状残渣の形で標記化合物（14.3
ｇ、78％）を得た。 実験式：C10H14NC1 分子量：183 NMR（CDCl3）δ：2.4（3H、ｓ、Ｎ−
CH3） 2.8（2H、ｔ、Ｎ−ＣＨ 2CH2−） 3.65（2H、ｔ、Ｎ−CH2CＨ 2−） 3.7（2H、ｓ、C6H5−ＣＨ 2−） トルエン（100ml）に溶かしたＮ−ベンジ
ルメチルアミン（12.1ｇ、0.1モル）と１−
ブロモ−２−クロロエタン（14.3ｇ、0.1モ
ル）とトリエチルアミン（14ｇ、0.14モル）
との溶液を反応混合物の還流温度で４時間撹
拌した。有機溶剤を蒸発させ、油状残渣を少
量の酢酸エチル／メタノール／アンモニア
（80：30：３）混合物に溶解させ、シリカゲ
ルカラム（４×35cm）上でクロマトグラフイ
ーにかけて得られた２つの生成物を分離し
た。 かくして油状物質としてＮ−（２−クロロ
エチル）−Ｎ−ベンジルアミン（２ｇ、10.9
％）と二重体の１，２−ビス（Ｎ−ベンジル
メチルアミノ）エタン（４ｇ、14.9％）とを
得た。 実験式：C10H14NC1 分子量：183 NMR（CDCl3）（標記化合物） δ：2.4（3H、ｓ、Ｎ−CH3） 2.8（2H、
ｔ、Ｎ−ＣＨ 2CH2−） 3.65（2H、ｔ、Ｎ−CH2CＨ 2−） 3.7（2H、ｓ、C6H5−ＣＨ 2−） NMR（CDCl3）（二量体化合物） δ：2.4（3H、ｓ、Ｎ−CH3） 2.6（4H、ｓ、Ｎ−CH2CH2−Ｎ） 3.55（2H、ｓ、C6H5−ＣＨ 2） (b) ３−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル
−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−５−カルボン酸ジメチル２，６−
ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート（17.3ｇ、0.05モル）をメタノール（280
ml）に懸濁させ、これに水（52ml）に溶かした
NaOH（15.9ｇ、0.4モル）の溶液を室温で撹拌
下に添加した。反応混合物を還流温度で５時間
撹拌し、冷却し、水（1050ml）を撹拌下に添加
し、得られた混合物を過した。沈澱物は未反
応の原料化合物即ちジメチル２，６−ジメチル
−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレートであ
る。澄明な液に、活性炭（１ｇ）を添加し、
該混合物を50〜60℃で30分間撹拌した。冷却後
に活性炭を去し、液を1nHClでPH2.5な酸
性化し、沈澱物を過し、水（２×15ml）で洗
浄した。かくして純粋な標記化合物（11ｇ、66
％）が得られた。m.p.202〜206℃。 実験式：C16H16N2O6 分子量：332 NMR（DMSO−d6）δ：2.4（6H、ｓ、C2.6−
CH3） 3.6（3H、ｓ、−COOCH3） 5.1（1H、ｓ、C4−Ｈ） ９（1H、ｓ、Ｎ−Ｈ） (c) ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チルメチル２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート塩酸塩（ニカルジピン
塩酸塩） ｎ−ブタノール（60ml）に溶かした３メトキ
シカルボニル−２，６−ジメチル−４−（ｍ−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−５−カルボン酸（3.32ｇ、0.01モル）とＮ−
（２−クロロエチル）−Ｎ−ベンジル−メチルア
ミン（1.83ｇ、0.01モル）とトリエチルアミン
（1.41ｇ、0.014モル）との溶液を２時間120℃
に加熱した。反応混合物を蒸発させると粗製の
２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ルメチル２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート（ニカルジピン−塩
基）を含有する油状残渣になつた。 得られた油状残渣をクロロホルム（22.2ml）
に溶解させ、10％塩酸（16.0ml）で洗浄し、水
（３×10ml）で洗浄した。有機層を無水
Na2SO4で乾燥させ、溶剤を減圧下に蒸発させ
た。油状残渣を酢酸エチル（17ml）に溶解さ
せ、０℃で２時間撹拌した。分離した沈澱物を
取し、真空下に乾燥させ、アセトンから再結
晶させた。かくして所望の生成物ニカルジピン
塩酸塩（3.6ｇ、70.％）が得られた。m.p.129〜
132℃（分解を伴なう）。 塩酸塩： 実験式：C26H30N3O6Cl 分子量：515 NMR（塩基）（DMSO−d6） δ：2.21（3H、ｓ、
ルメチル２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン３，５−カ
ルボキシレート及びその塩酸塩の新規製造法に関
する。この物質は一般名ニカルジピンとして知ら
れており並びにYC−93の名称でも知られている。
ニカルジピンは脳及び冠動脈の血管拡張剤であ
り、特に脳不全の治療に用いられる。 技術的問題点 中間体及び目的生成物をそれぞれ時間のかゝる
クロマトグラフ法による精製を行なうことなくま
た高真空分留を行なうこなく良好な全収率で且つ
良好な純度で所望の生成物を与える、工業技術的
に容易に実施可能な方法によりニカルジピンを製
造する必要性が絶えず存在している。 従来技術 ニカルジピンは最初独国特許第2407115号及び
その対応の米国特許第3985758号において脳の血
管拡張剤として有効である新規物質として記載さ
れている。この特許文献には以下の反応図式で
示したニカルジピンの幾つかの合成法が記載され
ている。前記諸方法の欠点はニカルジピンの全収
率がきわめて低いことである。それに加えて、高
純度のニカルジピンを得るためには、ニカルジピ
ン及びその中間体をカラムクロマトグラフイー又
は高真空分留により精製しなければならない。ト
ニカルジピンの全収率が低いことは２−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルアセトアセテ
ートの如き中間体の精製によつて影響され、該中
間体は無水媒質中で２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）エタノールをエチルアセトアセテー
トと反応させることにより厳密な仕方で且つ10.5
％のきわめて低い収率で得られる（M.lwanami
等、Chem.Pharm.Bull.27(6)、1426〜1440（1979）
参照）。独国特許2407115号に記載された方法によ
り得られたニカルジピンの全収率は２〜12％であ
る。前記独国特許の実施例７では、取得困難な中
間体を使用しない最も有利な方法が記載されてお
り、該方法では中間体のクロロエチルメチル２，
６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ートをＮ−メチルベンジルアミンと反応させるこ
とにより大体12％の全収率でニカルジピンを生成
している。 Ｎ−アリールー又はＮ−アルキル−置換ジヒド
ロピリジン３，５−ジカルボキシレートがアルカ
リの作用により容易に加水分解されて対応のジヒ
ドロピリジン−モノカルボン酸になることは知ら
れている（A.Sausins等、Knim.Geterocikl.
Soedin.、2272（1978）参照）。Ｎ−アリール−及
びＮ−アルキル−置換ジヒドロピリジン３，５−
ジカルボキシレートのアルカル加水分解が容易で
あるのに反して、Ｎ−非置換ジヒドロピリジン
３，５−ジカルボキシレートは全く加水分解され
ないか又はきわめて小さな程度にのみしか対応の
ジカルボン酸のモノエステルに加水分解されない
（N.Eisner等、Chem.Rev72、14（1972）又はB.
Loev等、J.Heterocyclie Chem.12363（1975）参
照）。M.Iwanani等のChem.Pharm.Bull.27(6)、
1426〜1440（1979）及びT.ShibanumaのChem.
Pharm.Bell.28(9)、2809〜2812（1980）によつて
報告される如く、前記部分加水分解の幾分良い結
果は次の反応図式で示した要領で達成し得る。 この従来法では、エトキシメチル基をジヒドロ
ピリジン ジカルボキシレートのピリジン核の１
位に導入してジメチル１−エトキシメチル−２，
６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ートを生成し、次いでこれをそれ自体既知の要領
で大体２％の水を含有する１−ジメチルアミノ−
２−プロパノールと共に加水分解して対応のジカ
ルボン酸モノエステル（収率は約43％）にし、次
いでこれをエトキシメチル基除去のため温和に加
水分解し、これによつて３−メトキシカルボニル
−２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸を
得る。それでもこの方法は時間がかゝり、収率は
満足なものではない。 技術的問題を解決するための手段 本発明のニカルジピの合成に基本中間体として
用いる３−メトキシカルボニル−２，６−ジメチ
ル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−５−カルボン酸は、室温と反応混合
物の還流温度との間で温度で不活性有機溶剤とし
てメタノールの如き低級アルコールの存在下に水
酸化リチウム又は水酸化ナトリウム水和物の如き
アルカリ水酸化物の水溶液でジメチル２，６−ジ
メチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジ
ヒドピリジン−３，５−ジカルボキシレートを部
分加水分解することにより良好な収率で得られる
ことが今般驚くべきことには見出された。アルカ
リ水酸化物は過剰量で用いる。 原料化合物即ちＮ−非置換ジヒドロピリジンジ
カルボキシレートのこの部分加水分解は容易に且
つ良好な収率で進行するが、これは実際驚くべき
ことであり従来技術から見て予期せぬことであ
る。何故ならば既知の文献によれば、原料のジメ
チル２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレートの部分加水分解は全く生じないと
予期したであろうからである。本発明のニカルジ
ピン合成に原料化合物として用いるジメチル２，
６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ートは既知の物質であり、不活性有機剤の存在下
に反応混合物の還流温度で３−ニトロベンズアル
デヒドとメチルアセトアセテートとアンモニアと
を反応させることによりハンチ（Hantzsch）の
１，４−ジヒドロピリジン合成法によつて良好な
収率で調製できる。 本発明のニカルジピン合成における別の基本中
間体は次式： （式中Ｘはクロロ又はブロモの如きハロゲンを表
わす）のＮ−（２−ハロエチル）−Ｎ−ベンジル−
メチルアミンである。 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ベンジル−
メチルアミンは既知化合物であり、文献（J.Am.
Chem.Soc.76、4920〜23、1954参照）に記載され
ている。この化合物を塩化チオニルと反応させる
とＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ベンジル−メチ
ルアミンを良好な収率で得る。この化合物はまた
Ｎ−ベンジルメチルアミンを１−ブロモ−２−ク
ロロエタンと反応させることにより調製できる
が、収率は不十分であり、二重体の１，２−ビス
（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）エタンが副生物と
して生成されこれをクロマトグラフイーにより分
離せねばならない。 本発明によると、２つの基本中間体化合物即ち
次式： の３−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−
４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−５−カルボン酸と 次式： （式中Ｘはクロロ又はブロモの如きハロゲンを表
わす）のＮ−（２−ハロエチル）−Ｎ−ベンジル−
メチルアミンとを不活性有機溶剤の存在下に且つ
プロトン受容体として有機又は無機塩基の存在下
に25°〜140℃の温度で反応させて２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）−エチルメチル２，６
−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
トを生成し、これをそれ自体既知の要領でその塩
酸塩（ニカルジピン塩酸塩）に転化させ得る。 この化合物は２つの結晶形（α−形及びβ−
形）で単離でき、これらの結晶形は前記の独国特
許及びM.Iwanami等のChem.pharm.Bull.27(6)、
1426〜1440（1979）に報告される如く融点、赤外
（IR）スペクトル及びＸ線回折模様が異なつてい
る。 ｎ−ブタノールの如き低級アルコールを不活性
溶剤として用いることができ、トリエチリルアミ
ンの如き無機又は有機塩基をプロトン受容体とし
て用い得る。 ニカルジピン塩酸塩の全収率は原料に関して29
％になる。 本発明の方法を反応図式に示す。 この反応図式には、中間体の３−メトキシカル
ボニル−２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−５−カル
ボン酸を１−ブロモ−２−クロロエタンと反応さ
せた変更例も示してある。しかしながらこの変更
例では、生成物の収率は不十分であり、二量体副
生物の１，２−ビス（Ｎ−ベンジルメチルアミ
ノ）エタンをクロマトグラフイーにより分離せね
ばならない。得られたクロロエチルメチル２，６
−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
トは独国特許第2407115号に記載された要領（実
施例７）でニカルジピン又はその塩酸塩に転化さ
せ得る。 原料化合物と１−ブロモ−２−クロロエタンと
を反応させることにより悪い結果を与えるが、単
に例として示してある。 本発明を次の実施例により説明するが、これに
限定されるものではない。 実施例 １ (a) Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ベンジルメチ
ルアミン クロロホルム（100ml）に溶かしたＮ−（２
−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ベンジルメチル
アミン（16.5ｇ、0.1モル）の溶液に、塩化
チオニル（13ｇ、0.11モル）を撹拌下に且つ
大気の湿分を除去しながら室温で添加した。
反応混合物を還流温度に加熱し、この温度で
30分間以上撹拌した。反応混合物を
NaHCO3の10％水溶液（３×200ml）で洗浄
し水（２×200ml）で洗浄した。有機層を無
水Na2SO4で乾燥させ、乾燥剤を除去し、
液を蒸発乾固させた。 かくして油状残渣の形で標記化合物（14.3
ｇ、78％）を得た。 実験式：C10H14NC1 分子量：183 NMR（CDCl3）δ：2.4（3H、ｓ、Ｎ−
CH3） 2.8（2H、ｔ、Ｎ−ＣＨ 2CH2−） 3.65（2H、ｔ、Ｎ−CH2CＨ 2−） 3.7（2H、ｓ、C6H5−ＣＨ 2−） トルエン（100ml）に溶かしたＮ−ベンジ
ルメチルアミン（12.1ｇ、0.1モル）と１−
ブロモ−２−クロロエタン（14.3ｇ、0.1モ
ル）とトリエチルアミン（14ｇ、0.14モル）
との溶液を反応混合物の還流温度で４時間撹
拌した。有機溶剤を蒸発させ、油状残渣を少
量の酢酸エチル／メタノール／アンモニア
（80：30：３）混合物に溶解させ、シリカゲ
ルカラム（４×35cm）上でクロマトグラフイ
ーにかけて得られた２つの生成物を分離し
た。 かくして油状物質としてＮ−（２−クロロ
エチル）−Ｎ−ベンジルアミン（２ｇ、10.9
％）と二重体の１，２−ビス（Ｎ−ベンジル
メチルアミノ）エタン（４ｇ、14.9％）とを
得た。 実験式：C10H14NC1 分子量：183 NMR（CDCl3）（標記化合物） δ：2.4（3H、ｓ、Ｎ−CH3） 2.8（2H、
ｔ、Ｎ−ＣＨ 2CH2−） 3.65（2H、ｔ、Ｎ−CH2CＨ 2−） 3.7（2H、ｓ、C6H5−ＣＨ 2−） NMR（CDCl3）（二量体化合物） δ：2.4（3H、ｓ、Ｎ−CH3） 2.6（4H、ｓ、Ｎ−CH2CH2−Ｎ） 3.55（2H、ｓ、C6H5−ＣＨ 2） (b) ３−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル
−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−５−カルボン酸ジメチル２，６−
ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート（17.3ｇ、0.05モル）をメタノール（280
ml）に懸濁させ、これに水（52ml）に溶かした
NaOH（15.9ｇ、0.4モル）の溶液を室温で撹拌
下に添加した。反応混合物を還流温度で５時間
撹拌し、冷却し、水（1050ml）を撹拌下に添加
し、得られた混合物を過した。沈澱物は未反
応の原料化合物即ちジメチル２，６−ジメチル
−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレートであ
る。澄明な液に、活性炭（１ｇ）を添加し、
該混合物を50〜60℃で30分間撹拌した。冷却後
に活性炭を去し、液を1nHClでPH2.5な酸
性化し、沈澱物を過し、水（２×15ml）で洗
浄した。かくして純粋な標記化合物（11ｇ、66
％）が得られた。m.p.202〜206℃。 実験式：C16H16N2O6 分子量：332 NMR（DMSO−d6）δ：2.4（6H、ｓ、C2.6−
CH3） 3.6（3H、ｓ、−COOCH3） 5.1（1H、ｓ、C4−Ｈ） ９（1H、ｓ、Ｎ−Ｈ） (c) ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チルメチル２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート塩酸塩（ニカルジピン
塩酸塩） ｎ−ブタノール（60ml）に溶かした３メトキ
シカルボニル−２，６−ジメチル−４−（ｍ−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−５−カルボン酸（3.32ｇ、0.01モル）とＮ−
（２−クロロエチル）−Ｎ−ベンジル−メチルア
ミン（1.83ｇ、0.01モル）とトリエチルアミン
（1.41ｇ、0.014モル）との溶液を２時間120℃
に加熱した。反応混合物を蒸発させると粗製の
２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ルメチル２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート（ニカルジピン−塩
基）を含有する油状残渣になつた。 得られた油状残渣をクロロホルム（22.2ml）
に溶解させ、10％塩酸（16.0ml）で洗浄し、水
（３×10ml）で洗浄した。有機層を無水
Na2SO4で乾燥させ、溶剤を減圧下に蒸発させ
た。油状残渣を酢酸エチル（17ml）に溶解さ
せ、０℃で２時間撹拌した。分離した沈澱物を
取し、真空下に乾燥させ、アセトンから再結
晶させた。かくして所望の生成物ニカルジピン
塩酸塩（3.6ｇ、70.％）が得られた。m.p.129〜
132℃（分解を伴なう）。 塩酸塩： 実験式：C26H30N3O6Cl 分子量：515 NMR（塩基）（DMSO−d6） δ：2.21（3H、ｓ、
【式】）
2.36（6H、ｓ、C2.6−CH3） 2.7（2H、ｔ、
Ｎ−CH2−） 3.5（2H、ｓ、−ＣＨ 2−C6H5） 3.7（3H、ｓ、
−COO−CH3） 4.2（2H、ｔ、−COOCH2−） 5.15（1H、ｓ、
C4−Ｈ） 9.13（1H、ｓ、Ｎ−Ｈ） 所望生成物の単離及び精製の変更例； 前記の如く分離した沈澱物を濾取し、真空下に
乾燥させて得られた該沈澱物を直接再結晶させる
代りに、該沈澱物を先ずメタノール（13ml）に溶
解させ、続いて真空下に溶剤を完全に蒸発させ
た。得られた残渣をアセトン（15ml）に溶解さ
せ、得られる溶液を5°以下に冷却しながら一液撹
拌した。得られた結晶を濾取し、アセトンで洗浄
し、かくしてニカルジピン塩酸塩（3.3ｇ；β
形）、m.p.168〜170℃が得られた。 参考例 クロロエチル２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレート ３−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−
４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−５−カルボン酸（3.32ｇ、0.01モル）と
１−ブロモ−２−クロロエタン（1.43ｇ、0.01モ
ル）とトリエチルアミン（1.01ｇ、0.01モル）と
の混合物を120℃で８時間撹拌した。反応混合物
を酢酸エチル／メタノール／アンモニア（80：
30：３）の混合物に溶解させ、シリカゲルカラム
（２×35cm）上でクロマトグラフイーにかけた。
かくして油状物質としてクロロエチルメチル２，
６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート（0.75ｇ、19.8％）と二量体のエチレングリ
コールージ〔２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニト
ロフエニル）−５−メトキシカルボニル−１，４
−ジヒドロピリジル−３〕ジカルボキシレート
（0.1ｇ、1.5％）とを得た。 実験式：C18H19ClN2O6 分子量：394 NMR（CDCl3）（標記化合物） δ：2.4（6H、ｓ、C2.6−CH3） 3.65（3H、ｓ、−
COOCH3） 3.65（2H、ｔ、−CH2Cl） 4.3（2H、ｔ、−
COOCH2−） 5.15（1H、ｓ、C4−Ｈ） 6.3（1H、ｓ、Ｎ−
Ｈ） NMR（CDCl3）（二量体化合物） δ：1.8（6H、ｓ、C2.6−CH3） 2.4（3H、ｓ、−
COOCH3） 3.6（2H、ｓ、−COOCH2） 4.6（1H、ｓ、C4−
Ｈ） 5.6（1H、ε、Ｎ−Ｈ） 標記化合物は独国特許第2407115号（実施例７）
に記載される如くニカルジピン及びその塩酸塩に
転化できた。
Ｎ−CH2−） 3.5（2H、ｓ、−ＣＨ 2−C6H5） 3.7（3H、ｓ、
−COO−CH3） 4.2（2H、ｔ、−COOCH2−） 5.15（1H、ｓ、
C4−Ｈ） 9.13（1H、ｓ、Ｎ−Ｈ） 所望生成物の単離及び精製の変更例； 前記の如く分離した沈澱物を濾取し、真空下に
乾燥させて得られた該沈澱物を直接再結晶させる
代りに、該沈澱物を先ずメタノール（13ml）に溶
解させ、続いて真空下に溶剤を完全に蒸発させ
た。得られた残渣をアセトン（15ml）に溶解さ
せ、得られる溶液を5°以下に冷却しながら一液撹
拌した。得られた結晶を濾取し、アセトンで洗浄
し、かくしてニカルジピン塩酸塩（3.3ｇ；β
形）、m.p.168〜170℃が得られた。 参考例 クロロエチル２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレート ３−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−
４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−５−カルボン酸（3.32ｇ、0.01モル）と
１−ブロモ−２−クロロエタン（1.43ｇ、0.01モ
ル）とトリエチルアミン（1.01ｇ、0.01モル）と
の混合物を120℃で８時間撹拌した。反応混合物
を酢酸エチル／メタノール／アンモニア（80：
30：３）の混合物に溶解させ、シリカゲルカラム
（２×35cm）上でクロマトグラフイーにかけた。
かくして油状物質としてクロロエチルメチル２，
６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート（0.75ｇ、19.8％）と二量体のエチレングリ
コールージ〔２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニト
ロフエニル）−５−メトキシカルボニル−１，４
−ジヒドロピリジル−３〕ジカルボキシレート
（0.1ｇ、1.5％）とを得た。 実験式：C18H19ClN2O6 分子量：394 NMR（CDCl3）（標記化合物） δ：2.4（6H、ｓ、C2.6−CH3） 3.65（3H、ｓ、−
COOCH3） 3.65（2H、ｔ、−CH2Cl） 4.3（2H、ｔ、−
COOCH2−） 5.15（1H、ｓ、C4−Ｈ） 6.3（1H、ｓ、Ｎ−
Ｈ） NMR（CDCl3）（二量体化合物） δ：1.8（6H、ｓ、C2.6−CH3） 2.4（3H、ｓ、−
COOCH3） 3.6（2H、ｓ、−COOCH2） 4.6（1H、ｓ、C4−
Ｈ） 5.6（1H、ε、Ｎ−Ｈ） 標記化合物は独国特許第2407115号（実施例７）
に記載される如くニカルジピン及びその塩酸塩に
転化できた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 室温と反応混合物の還流温度との間の温度で
不活性有機溶剤の存在下にアルカリ水酸化物の水
溶液を用いてジメチル２，６−ジメチル−４−
（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレートを部分的に加水
分解して次式： の３−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−
４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−５−カルボン酸とし、この化合物を、25
〜140℃の温度で不活性有機溶剤及びプロトン受
容体の存在下に次式： （式中Ｘはハロゲンを表わす）のＮ−（２−ハロ
エチル）−Ｎ−ベンジル−メチルアミンと反応さ
せて目的の化合物を生成し、所望ならばこの化合
物をその製薬上許容し得る塩酸塩に転化させるこ
とを特徴とする、次式： の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ルメチル２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン３，５−ジ
カルボキシレート及びその塩酸塩の製造法。 ２ 前記の部分的加水分解は水酸化ナトリウムの
水溶液の存在下に行なう特許請求の範囲第１項記
載の方法。 ３ 低級アルコールを部分加水分解における不活
性有機溶剤として用いる特許請求の範囲第１項記
載の方法。 ４ 低級アルコールをエステル化工程における不
活性有機溶剤として用いる特許請求の範囲第１項
記載の方法。 ５ 有機塩基をエステル化工程におけるプロトン
受容体として用いる特許請求の範囲第１項記載の
方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU847/85A YU43409B (en) | 1985-05-21 | 1985-05-21 | Process for preparation 2-(n-benzile-n-methyl-amino)-ethyl methyl 2,6-dimethyl-4-(nitrophenyl)-1,4-dihydropiridine-3,5-dicarbooxilate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6341459A JPS6341459A (ja) | 1988-02-22 |
| JPH0521105B2 true JPH0521105B2 (ja) | 1993-03-23 |
Family
ID=25551689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61180258A Granted JPS6341459A (ja) | 1985-05-21 | 1986-08-01 | ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−エチルメチル２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ−ト及びその塩酸塩の製造法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4769465A (ja) |
| EP (1) | EP0202625B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6341459A (ja) |
| AT (1) | ATE55122T1 (ja) |
| DD (1) | DD247217A5 (ja) |
| DE (1) | DE3673064D1 (ja) |
| DK (2) | DK233686A (ja) |
| FI (1) | FI83641C (ja) |
| PL (1) | PL146201B1 (ja) |
| SI (1) | SI8510847A8 (ja) |
| SU (2) | SU1419516A3 (ja) |
| YU (1) | YU43409B (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3833893A1 (de) * | 1988-10-05 | 1990-04-12 | Bayer Ag | Verwendung von basischen nitro-phenyl-dihydropyridin-amiden als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung ueber neue zwischenprodukte |
| DE4041814A1 (de) * | 1990-12-24 | 1992-07-02 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur herstellung von dihydrophyridincarbonsaeuren |
| JP3286645B2 (ja) * | 1993-03-26 | 2002-05-27 | メルシャン株式会社 | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法 |
| US7585978B2 (en) * | 2006-11-28 | 2009-09-08 | Navinta Llc | Processes of manufacturing substituted-1,4-dihydropyridines, improved aqueous solutions thereof, and processes of manufacturing the solutions |
| ES2332168B1 (es) * | 2008-04-30 | 2010-10-27 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) (75%) | Forma pseudopolimorfica de hidrocloruro de nicardipina, procedimiento para su preparacion y formulacion que la contiene. |
| CN113072483A (zh) * | 2021-03-30 | 2021-07-06 | 济南良福精合医药科技有限公司 | 盐酸尼卡地平的精制方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4914614A (ja) * | 1972-04-18 | 1974-02-08 | ||
| JPS49108082A (ja) * | 1973-02-20 | 1974-10-14 | ||
| JPS59137461A (ja) * | 1983-01-27 | 1984-08-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPS60126266A (ja) * | 1983-11-16 | 1985-07-05 | チバ・ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | 新規アミド化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬組成物 |
| JPS6124567A (ja) * | 1984-07-13 | 1986-02-03 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPS6124568A (ja) * | 1984-07-13 | 1986-02-03 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジンエステルの製造法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3996234A (en) * | 1972-04-18 | 1976-12-07 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters |
| US3974275A (en) * | 1972-04-18 | 1976-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters useful as coronary vessel dilators and anti-hypertensives |
| US4285955A (en) * | 1978-10-31 | 1981-08-25 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids |
| DE2847237A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridincarbonsaeuren sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2847236A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4483985A (en) * | 1978-10-31 | 1984-11-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Production of 1,4-dihydropyridinecarboxylic acids |
| US4672068A (en) * | 1984-05-04 | 1987-06-09 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester |
-
0
- DK DK8602336D patent/DK8602336A/da unknown
-
1985
- 1985-05-21 YU YU847/85A patent/YU43409B/xx unknown
- 1985-05-21 SI SI8510847A patent/SI8510847A8/sl unknown
-
1986
- 1986-05-14 US US06/862,938 patent/US4769465A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-16 DE DE8686106700T patent/DE3673064D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-16 AT AT86106700T patent/ATE55122T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 EP EP86106700A patent/EP0202625B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-20 PL PL1986259577A patent/PL146201B1/pl unknown
- 1986-05-20 DD DD86290391A patent/DD247217A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-20 FI FI862111A patent/FI83641C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-20 DK DK233686A patent/DK233686A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-20 SU SU864027513A patent/SU1419516A3/ru active
- 1986-08-01 JP JP61180258A patent/JPS6341459A/ja active Granted
-
1987
- 1987-04-10 SU SU874202339A patent/SU1493104A3/ru active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4914614A (ja) * | 1972-04-18 | 1974-02-08 | ||
| JPS49108082A (ja) * | 1973-02-20 | 1974-10-14 | ||
| JPS59137461A (ja) * | 1983-01-27 | 1984-08-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPS60126266A (ja) * | 1983-11-16 | 1985-07-05 | チバ・ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | 新規アミド化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬組成物 |
| JPS6124567A (ja) * | 1984-07-13 | 1986-02-03 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPS6124568A (ja) * | 1984-07-13 | 1986-02-03 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジンエステルの製造法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1493104A3 (ru) | 1989-07-07 |
| YU43409B (en) | 1989-06-30 |
| FI862111A (fi) | 1986-11-22 |
| DD247217A5 (de) | 1987-07-01 |
| DK233686A (da) | 1986-11-22 |
| ATE55122T1 (de) | 1990-08-15 |
| EP0202625A2 (de) | 1986-11-26 |
| SI8510847A8 (en) | 1996-04-30 |
| DK8602336A (ja) | 1986-11-22 |
| EP0202625A3 (en) | 1987-07-01 |
| YU84785A (en) | 1987-12-31 |
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| US4769465A (en) | 1988-09-06 |
| DK233686D0 (da) | 1986-05-20 |
| FI83641C (fi) | 1991-08-12 |
| FI83641B (fi) | 1991-04-30 |
| JPS6341459A (ja) | 1988-02-22 |
| EP0202625B1 (de) | 1990-08-01 |
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| SU1419516A3 (ru) | 1988-08-23 |
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