JPS60126266A - 新規アミド化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規アミド化合物及びその塩、その製造方法
、このような化合物を含む医薬製剤及び医薬製剤を製造
するための用途又は薬学的に有効な化合物としての用途
に関する。

本発明は、特に、一般式（Ｉ）： １ 〔式中ｎは１．２又は３を表し、＾ｒは炭素同素環式又
はへテロ環式アリール基を表し、胱は酸のアシル基を表
し、Ｚは基−ＯＲ，又は−ＮＲ，Ｒ９を表し、Ｒ１は水
素、非置換若しくは置換低級アルキル基、炭素同素環式
若しくはヘテロ環式了り−ル基又は遊離、エーテル化若
しくはエステル化ヒドロキシ基を表し、Ｒ２及びＲ３は
それぞれ独立に水素、非置換若しくは置換低級アルキル
基、ホルミル基又は官能基で変性されたポルミル基、カ
ルボキシ基又は官能基で変性されたカルボキシ基、炭素
同素環式若しくはペテロ環式了り−ル基又は非置換、モ
ノ置換若しくはジ置換アミノ基を表し、Ｒ４は水素又は
低級アルキル基を表し、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に
水素、非置換若しくは置換低級アルキル基又は炭素同素
環式若しくはヘテロ環式アリール基を表し、Ｒ７、Ｒ８
及びＲ９はそれぞれ独立に水素、非置換若しくは置換ア
ルキル基又は炭素同素環式若しくはペテロ環式了り−ル
基を表し、Ｒ，とＲ２が一緒に或いはＲ８とＲ３が一緒
に、炭素原子が場合によりヘテロ原子で置き換えられて
いる非置換又は置換低級アルキレン基を表していてもよ
く、Ｒ４とＲ５が一緒に、同様にＲ５とＲ６が一緒に及
び／又はＲ８とＲ９が一緒に、それぞれ独立に非置換又
は置換低級アルキレン基を表すことができ、その際炭素
原子がへテロ原子で置き換えられていてもよい〕の置換
３−カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジン−化合物
、一般式（１）の化合物の光学異性体、これらの光学異
性体の混合物及び塩形成基を有する前記化合物の塩、こ
れらの化合物の製造方法、該化合物を含む医薬製剤及び
医薬製剤を製造するための用途又は薬学的に有効な化合
物としての用途に関する・ 以上及び以下に使用する定義は、特に定義しない限り、
下記の意味を有する。

用語「低級」は、対応する基又は化合物が７個以下、好
ましくは４個以下の炭素原子を有することを表す。

置換された基は、１個以上の同−又は異なる置換基を含
むことができ、置換基は任意の適当な位置を置換するこ
とができる。

前記の一般式（１）において、ｎは特に１を表すが、２
又は３を表してもよい。ｎが２又は３を表す場合、複数
個存在するＲ４、Ｒ，及びＲ６はそれぞれ独立で存在す
る。

炭素同素環式又はヘテロ環式アリール基は、特に、対応
する単環式基であるが、双環式又は多環式の、芳香族性
を有する炭素同素環式又はへテロ環式基であってもよい
。

この種の炭素同素環式基は特にフェニル基、更にナフチ
ル基、例えば１−又は２−ナフチル基である。

ヘテロ環式了り−ル基は、好きしくは対応する単環式基
であるが、対応する双環式又は多環式基であってもよく
、その際多環式基は数個のへテロ環式環又は１個以上の
縮合炭素同素環式環、特に１個以上の縮合ベンゾ環を有
する１個以上のへテロ環式環から成るものでもよい。通
常、存在するヘテロ環式基は、好ましくは５員又は６員
の環成員から成り、４個以下の同−又は異なるヘテロ原
子、特に窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子、好ま
しくは１．２．３若しくは４個の窒素原子、１１！１Ｍ
の酸素原子若しくは硫黄原子又は１個の酸素原子或いは
硫黄原子と一緒に１若しくは２個の窒素原子を環成員と
して含むことができる。これは通常環炭素原子を介して
１，４−ジヒドロ−ピリジン環の４−環炭素原子と結合
している。

単環式５員ヘテロアリール基は、例えば対応するモノア
ザ−、ジアザ−、トリアザ−、テトラアザ−、モノオキ
サ−、モノチア−、オキサアザ−、オキサジアザ−、チ
アザ−又はチアジアザ環式基、例えばピリル基、ピラゾ
リル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリ
ル基、フリル基、チェニル基、イソキサゾリル基、オキ
ザゾリル基、オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、
チアゾリル基又はチアジアゾリル基であり、単環式の６
員ヘテロアリール基は、例えば対応するモノアザ−、ジ
アザ−又はトリアザ−環式基、例えばピリジル基、ピリ
ダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はトリア
ジニル基である。双環式ヘテロアリール基は特に縮合ベ
ンゾ環を有する単環式へテロアリール基である。ヘテロ
環は５員又は６員であってよく、その際５員ヘテロアリ
ール基は例えばモノアザ−、ジアザ−、モノオキサ−、
モノチア−、オキサアザ−、チアザ−、オキサジアザ−
又はチアジアザ環式基を表し、６員ヘテロアリール基は
例えばモノアザ−又はジアザ−環式へテロアリール基を
表す。このような双環式基は例えばインドリル基、イソ
インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル
基、ベンゾチェニル基、ベンズチアゾリル基、ベンズオ
キサジアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、キノリニ
ル基又はイソキノリニル基である。

炭素同素環式及びヘテロ環式アリール基計は非置換又は
置換されていてもよ（、特に環炭素原子、また、環窒素
原子が置換されていてもよい。環炭素原子の置換基は、
殊に場合により置換された炭化水素基、例えば対応する
脂肪族、脂環式、芳香族又は芳香脂肪族炭化水素基、例
えば低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
ル基、低級アルキレン基、シクロアルキル基、シクロア
ルキル低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アル
キル基、フェニル低級アルキルチオ基及び／又はフェニ
ル低級アルコキシ基であり、その際このような炭化水素
基、特に低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級ア
ルキル基、フェニル低級アルキルチオ基及び／又はフェ
ニル低級アルコキシ基の置換基は、例えば、場合により
エーテル化若しくはエステル化されたヒドロキシ基、例
えばヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニル
オキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級アルキレンジ
オキシ基、低級アルカノイルオキシ基又はハロゲン、及
び／又は場合により官能基で変性されたカルボキシ基、
例えばカルボキシ基、エステル化カルボキシ基、例えば
低級アルコキシカルボニル基、アミド化カルボキシ基、
例えばカルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルハモイル
基又はＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基又はシア
ノ基であってよい。環式置換基、特にフェニル基は更に
、場合により例えば前記のように置換されていてもよい
低級アルキル基を置換基として含んでいてもよい。アリ
ール基静の置換基は更に、例えば場合によりエーテル化
若しくはエステル化されたヒドロキシ基、例えばヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン低級アルコキシ基
、低級アルケニルオキシ基、ハロゲン低級アルケニルオ
キシ基、低級アルキニルオキシ基、低級アルキレンジオ
キシ基、低級アルカノイルオキシ基又はハロゲン、ニト
ロ基、場合により置換されたアミノ基、例えばアミノ基
、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ
−低級アルキル−Ｎ−フェニル低級アルキルアミノ基、
低級アルキレンアミノ基、オキサ低級アルキレンアミノ
基、チア低級アルキレンアミノ基又はアザ低級アルキレ
ンアミ、ノ基（アザ−窒素原子は非置換であるが、又は
例えば、場合により例えば前記のように置換された低級
アルキル基、フェニル基又はフェニル低級アルキル基で
置換されていてもよい）、又はアシルアミノ基、例えば
低級アルカノイルアミノ基、アジド基、アシル基、例え
ば低級アルカノイル基、又は場合により官能基で変性さ
れたカルボキシ基、例えばカルボキシ基、エステル化カ
ルボキシ基、例えば低級アルコキシカルボニル基又はア
ミド化カルボキシ基、例えばカルバモイル基、Ｎ−低級
アルキルカルバモイル基又はＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカ
ルバモイル基又はシアン基、場合により官能基で変性さ
れたスルホ基、例えばスルホ基又はアミノスルホニル基
、及び／又はエーテル化メルカプト基（場合により酸化
されていてもよい）、例えば低級アルキルチオ基、低級
アルキルスルフィニル基又は低級アルキルスルボニル基
である。

環窒素原子の置換基は特に前記の、場合により置換され
た炭化水素基、例えば低級アルキル基又は低級アルコキ
シカルボニル基、更にヒドロキシ基又はオキシド基であ
る。

ヘテロ環式アリール基Ａｒは、例えば置換基の種類に応
じて種々の互変異性体の形で存在することができる。

部分的に飽和された５員又は６員のモノアザ−、ジアザ
−又はトリアザ−ヘテロアリール基は、例えばジヒドロ
ピロリル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロピリジ
ニル基、ジヒドロピリミジニル基又はテトラヒドロトリ
アジニル基である。オキソ置換基を有するこのような基
は、例えば２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピロリ
ニル基、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリミジ
ニル基又は５．６−シオキソー１．４，５．６−チトラ
ヒドロー１．２．４−１−リアジン−３−イル基である
。完全に飽和されたヘテロアリール基はへテロ環基に相
当する。５員又は６員のモノアザ−又はジアザヘテロ環
基は、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、イミダ
ゾリジニル基又はピペラジニル基である。オキソ置換基
を有するこのような基の例は、２−ピロリジノン−１−
イル基、２−ピペリジノン−１−イル基及び殊に２−イ
ミダゾリジノン−１−イル基である。

アシル茫胱は、カルボン酸の対応する基、特に低級アル
カノイル基、更に非置換若しくは置換された、例えば低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基及び／又は
ハロゲンを含むベンゾイル基、又は有機スルホン酸の対
応する基、特に低級アルキルスルボニル基又は非置換若
しくは置換された、例えば低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ニトロ基及ヒ／又はハロゲンを含むフェニルス
ルボニル基であってもよい。しかし、アシル基＾Ｃは、
特に、炭酸のモジエステル及びモノアミ１′のアシル基
、例えば特に非置換若しくは置換された、例えば遊離若
しくはエーテル化ヒドロキシ基、例えば低級アルコキシ
基、又は非置換若しくは置換アミノ基、例えば前記のよ
うに置換されたアミノ基及び特に二置換されたアミノ基
、例えばジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−
Ｎ−フェニル低級アルキルアミノ基、又は場合により酸
素、硫黄又は非置換若しくは例えば低級アルキル基で置
換された窒素で遮断された低級アルキレンアミノ晶、或
いは非置換又は例えば低級アルキル基、低級アルコキシ
基、二１・口基及び／又はハロゲンで置換されたフェニ
ル基、チェニル基、フリル基、ピリル基又はピリジル基
を含む低級アルコキシカルボニル基、更に低級アルケニ
ルオキシ−又は低級アルキニルオキシ−カルボニル基、
更にＮ−非置換又はＮ−七ノー若しくはＮ、Ｎ−ジ置換
カルバモイル基、例工ばＮ−低級アルキルカルバモイル
基、Ｎ、Ｎ−’；低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−ヒ
ドロキシカルバモイル基、又は場合により低級アルキレ
ン部分が酸素、硫黄又は非置換又は例えば低級アルキル
で置換された窒素で遮断されたＮ、Ｎ−低級アルキレン
カルバモイル基を表す。

更に、アシル基へ〇は環式炭酸誘導体のアシル基、例え
ば５−テトラゾリル基又は非置換又は低級アルキル若し
くはフェニル基で置換された４、５−ジヒドロ−２−オ
キサシリル基又は５．　６−’、；ヒドロー４８−１．
３−オキサジン−２−イル基を包含する。　アルキル基
は好ましくは１〜１２個の炭素原子を含み、例えばｎ−
デシル基であり、特に低級アルキル基である。低級アル
キル基は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅ
ｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基、更にｎ−ペンチ
ル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル
基、イソヘキシル基又はｎ−ペプチル基である。

置換された低級アルキル基Ｒ＋　は、置換基として例え
ば非置換又は特にモノ−若しくはジ置換アミノ基、例え
ば低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ
−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノ基
又は場合により酸素、硫黄又は非置換或いは、例えば低
級アルキル基若しくは低級アルカノイル基で置換された
窒素で遮断された低級アルキレンアミノ基を含み、その
際このような置換基は環窒素原子から少な（とも２個の
炭素原子によって隔てられているのが好ましい。更に、
低級アルキル基Ｒ２は、例えばカルボキシ基又は官能基
で変性されたカルボキシ基、例えばカルボキシメチル基
、又は低級アルコキシ基（低級アルコキシ基で置換され
た低級アルコキシ基、例えば２−メトキシエトキシメチ
ル基であるのが好ましい）、又はフェニル基（場合によ
り低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン及び／
又はニトロ基を置換基として含む）、例えばベンジル基
、又はＮ−ピロリル基、Ｎ−イミダゾリル基、Ｎ−ピラ
ゾリル基、Ｎ−インドリル基又はＮ−イソインドリル基
、例えばＮ−イミダゾリルメチル基で置換されていても
よい。

官能基で変性されたカルボキシ基は、例えばエステル化
カルボキシ基、例えば低級アルコキシカルボニル基、又
はアミド化カルボキシ基、例えばカルバモイル基、Ｎ−
低級アルキルカルバモイル基又はＮ、Ｎ−ジ低級アルキ
ルカルバモイル基、又はシアノ基である。Ｒ２及びＲ３
における官能基で変性されたカルボキシ基はシアノ基で
あるのが好ましい。

官能基で変性されたカルボキシ基で置換されたアミノ−
低級アルキル基Ｒ５において、官能基で変性されたカル
ボキシ基は、カルバモイル基又はＣ−アミジノ　ＣＣ（
＝ＮＨ）　ＮＨ２〕基であるのが好ましい。

フェニル低級アルキル基は、例えばベンジル基又は１−
若しくは２−フェニルエチル基である。

フェニル環が、例えば遊離若しくはエーテル化ヒドロキ
シ基、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基、低級アル
キルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノ
イルアミノ基及び／又はハＩＪゲンで置換されていても
よい。

低級アルキレン基は、例えば２〜７個、特に３〜５個の
連鎖炭素原子を含み、殊に１．３−プロピレン基又は１
．４−ブチレン基である。炭素原子かへテロ原子で置き
換えられている低級アルキレン基は、例えばオキサ−、
チア−又はアザ低級アルキレン基である。基Ｒ８とＲｇ
とが一緒になって形成された低級アルキレン基、アザ−
、オキサ−又はチア低級アルキレン基は、炭素原子数２
〜７個の低級アルキレン基、炭素原子数３〜４個のアザ
低級アルキレン基、炭素原子数３〜４１１ｆｉｌのオキ
サ低級アルキレン基、炭素原子数３〜４個のチア低級ア
ルキレン基、特に炭素原子数４〜５個の低級アルキレン
基、炭素原子数４個のオキサ低級アルキレン基又は炭素
原子数４個のアザ低級アルキレン基、特に１．５−ベン
チレン基、３−オキザー又は３−アザ−１，５−ベンチ
レン基及び殊に３−アザ−１，５−ペンチレン基である
のが好ましい。

基Ｒ５とＲ６とが一緒になって形成された低級アルキレ
ン基、アザ−、オキサ−又はチア低級アルキレン基は、
連鎖炭素原子数２〜５個の低級アルキレン基、それぞれ
３個又は４１１１の連鎖炭素原子を有するアザ−、オキ
サ−若しくはチア低級アルキレン基、特に炭素原子数２
〜５個の低級アルキレン基又は炭素原子数４個のアザ低
級アルキレン基、特に１，５−ベンチレン基であるのが
好ましい。

基Ｒ４とＲ５とが一緒になって形成された低級アルキレ
ン基、アザ−、オキザー又はチア低級アルキレン基は、
炭素原子数３〜５１１１ｉ１の低級アルキレン基、炭素
原子数２〜４個のオキサ低級アルキレン基又は炭素原子
数２〜４個のチア低級アルキレン基、特に１．３−プロ
ピレン基、２−オキサ−又は２−チア−１，３−プロピ
レン基、特に１゜３−プロピレン基であるのが好ましい
。

炭素原子が場合によりヘテロ原子で置き換えられ、Ｒ１
とＲ２とが一緒になって又はＲ＋　とＲ３が一緒になっ
て形成された低級アルキレン基は、１．４−ジヒドロピ
リジン環の２位又は６位の炭素原子と直接結合した炭素
原子が場合により酸素原子、硫黄原子又は窒素原子（水
素又は低級アルキル基で置換されている）で置き換えら
れている炭素原子数３〜５個の低級アルキレン基、特に
炭素原子数３〜５１［１ａの低級アルキレン基又は３−
オキサ−１３−チア−若しくは３−アザ−１，３−プロ
ピレン（炭素原子の番号は窒素原子のところから始まる
）、及び特に１．２−エチレン基、１゜３−プロピレン
基又は１，４−ブチレン基を表すのが好ましい。

低級アルキレン基、オキサ＝、チア−及びアザ低級アル
キレン基は、例えばヒドロキシ基、低級アルコキシ基、
アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基、ハロゲン、カルボキシ基及び／又は官能基で変性
されたカルボキシで置換されていてもよく、また、アザ
−窒素が更に低級アルカノイル基、フェニル基又はフェ
ニル低級アルキル基又は特に低級アルキル基で置換され
ていてもよい。例えば炭素原子数３〜４個のアザーー低
級アルキレン基、炭素原子数４個のオキサ−低級アルキ
レン基又は炭素原子数３〜４個のチア低級アルキレン基
のような基は前記の数の炭素原子及び付加的に前記のへ
テロ原子を含む。

ナフチル基は、例えば１−又は２−ナフチル基であって
もよい。

ピリル基は例えば２−又は３−ピリル基、ピラゾリル基
は例えば３−又は４−ピラゾリル基、イミダゾリル基は
例えば２−又は４−イミダゾリル基、トリアゾリル基は
例えば１，３．５−ＩＨ−トリアゾール−２−イル基又
は１，３．’４−１−リアゾールー２−イル基、テトラ
ゾリル基は例えば１、　２．　３．　４−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル基であり、フリル基は２−又は３−フ
リル基、チェニル基は２−又は３−チェニル基を表す。

イソキサゾリル基は例えば３−イソキサゾリル基、オキ
サシリル基は例えば２−又は４−オキサシリル基、オキ
ザジアゾリル基、例えば１，３．４−オキサジアゾール
−２−イル基、イソチアゾリル基は例えば３−イソチア
ゾリル基、チアゾリル基は２−又は４−チアゾリル基、
チアジアゾール基は例えば１，３．４−チアジアゾール
−２−イル基である。ヘンズオキサジアゾリル尽及びヘ
ンズチアジアゾリル基は２，１．３−ヘンズオキザジア
ゾール−４−イル基及び２，１．３−ベンズチアジアゾ
ール−４−イル基である。

ピリジル基は２−１３−又は４−ピリジル基、ピリダジ
ニル基は例えば３−ピリダジニル基であり、ピリミジニ
ル基は２−１４−又は５−ピリミジニル基であり、ピラ
ジニル基は２−ピラジニル基であり、トリアジニル基は
例えば１．３．−５−トリアジン−２−イル基である。

インドリル基は例えば２−１３−又は５−インドリル基
、イソインドリル基は例えば１−イソインドリル基、ベ
ンズイミダゾリル基は例えば２−又は５−ベンズイミダ
ゾリル基、ヘンゾフラニル基は例えば２−又は３−ヘン
ゾフラニル基、ベンゾチェニル基は例えば３−ベンゾチ
ェニル基、ベンズチアゾリル基は例えば２−ベンズチア
ゾリル基、キノリニル基は例えば２−又は４−キノリニ
ル基、イソキノリニル基は例えば１−イソキノリニル基
である。

低級アルケニル基は例えばアリル基又はメタリル基であ
り、低級アルキニル基は例えばプロパルギル基である。

シクロアルキル基は好ましくは５〜７個の環炭素原子を
有し、例えばシクロペンチル基又はシクロヘキシル基で
あり、シクロアルキル低級アルキル基は例えばシクロプ
ロピルメチル基、シクロペンチルメチル基又はシクロヘ
キシルメチル基であってもよい。

エーテル化ヒドロキシ基は、特に低級アルコキシ、更に
、例えばフェニル低級アルコキシ基、アリールオキシ基
又はヘテロアリールオキシ基である。

アシルオキシ基は例えば前記のアシル基膜の一つで置換
されたヒドロキシ基、好ましくは、場合ニヨリヒドロキ
シ基、低級アルコキシ基、ハロゲン、低級アルキル基及
び／又はニトロ基で置換されたヘンジイルオキシ基、特
に低級アルカノイルオキシ基である。

低級アルコキシ基ば、例えばメトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基
、イソブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基である。

低級アルコキシ低級アルコキシ基において、末端低級ア
ルコキシ基は１個より多い炭素原子によって結合炭素原
子から隔てられているのが好ましく、このような基は例
えば２〜メトキシ−エトキシ基又は２−エトキシ−エト
キシ基である。　゛低級アルケニルオキシ基は例えばア
リルオキシ基又はメタリルオキシ基であり、ハロゲン（
１アルケニルオキシ基は１個以上のハロゲン原子を含ん
でいてもよく、その際ハロゲン原子ば３５までの原子番
号を有するのが好ましく、特に弗素及び塩素を表し、上
記基は例えば１．２−ジクロロ−ビニルオキシ基である
。

ハロゲン−低級アルコキシ基には、１個以上のハロゲン
原子が存在していてもよく、ハロゲン原子は、３５まで
の原子番号を有するのが好ましく、特に弗素及び塩素を
表す。このような基は例えば１．１．２−トリフルオロ
−２−クロロ−エトキシ基又は好ましくはジフルオロメ
トキシ基である。

低級アルキニルオキシ基は、例えばプロパルギルオキシ
基であり、低級アルキレンジオキシ基は例えばメチレン
ジオキシ基又はエチレンジオキシ基を表す。

低級アルカノイルオキシ基は、例えばアセトキシ基、プ
ロピオニルオキシ基又はピバロイルオキシ基である。

ハロゲン置換低級アルキル基は、例えばトリフルオロメ
チル基、１．１．１−）リフルオロ−２−クロロエチル
基又はり０ロメチル基である。

ハロゲンは３５までの原子番号を有するのが好ましく、
特に弗素又は塩素、更に臭素であるが、沃素であっても
よい。

低級アルコキシカルボニル基は、例えばメトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボ
ニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカ
ルボニル基、イソブトキシカルボニル基又はｔｅｒ　ｔ
−ブトキシカルボニル！にである。

Ｎ−低級アルキルカルバモイル基は、例えハＮ−メチル
カルバモイル基又はＮ−エチルカルバモイル基テアリ、
Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基は、例えばＮ、
Ｎ−ジメチルカルバモイル基又はＮ、Ｎ−ジエチルカバ
モイル基である。

低級アルキルアミノ基は、例えばＮ−メチルアミノ基、
Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基又はＮ
−イソプロピルアミノ基である。

ジ低級アルキルアミノ基は、例えばＮ、Ｎ−ジエチルア
ミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基又はＮ、Ｎ−
ジエチルアミノであり、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニ
ル低級アルキルアミノ基は例えばＮ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ基又はＮ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）−アミノ基を表す。

低級アルキレンアミノ基は、例えば２〜７個、好ましく
ば４又は５個の環炭素原子を含み、例えばピロリジノ基
又はピペリジノ基であり、オキサ低級アルキレンアミノ
基は例えばモルホリノ基、例えば４−モルホリノ基（３
−オキサ−１，５−ベンゾイルアミノ基）であり、チア
低級アルキレンアミノ基は例えばチオモルホリノ基、例
えば４−チオモルホリノ基であり、場合にょリアザ置換
されたアザ低級アルキレンアミノ基は例えばピペラジノ
基、例えば１−ピペラジノ基（３−アザ−１，５−ペン
チレンアミノ基）、４−メチルピペラジノ基、４−フェ
ニル−ピペラジノ基、４−ベンジル−ピペラジノ基又は
４−（２〜フエニルエチル）−ピペラジノ基であっても
よい。

アシノアミノ基は、例えば前記のアシル基Ａｃの一つで
置換されたアミノ基、好ましくはベンゾイルアミノ基（
場合によりヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン
、低級アルキル基及び／又はニトロ基で置換されている
）及び特に低級アルカノイルアミノ基である。

低級アルカノイルアミノ基は、例えばアセチルアミノ基
又はプロピオニルアミノ基である。

アシル基自体は、例えば前記のアシル基ＡＣの一つ、好
ましくは場合によりベンゾイルアミノ基について記載し
たように置換されたベンゾイル基、特に低級アルカノイ
ル基、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基
又はピバロイル基である。更に好ましいアシル基はフラ
ニルカルボニル基、チェニルカルボニル基、ピリルカル
ボニル基又はピリジニルカルボニル基及び特にフラン−
２−イル−カルボニル基である。

エーテル化メルカプト基は、特に低級アルキルチオ基、
更に例えばフェニルチオ基である。酸化されたエーテル
化メルカプト基は低級アルキルスルフィニル基又は低級
アルキルスルホニル基であるのが好ましい。低級アルキ
ルチオ基は、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−
プロピルチオ基又はイソプロピルチオ基であり、低級ア
ルキルスルフィニル基は、例えばメチルスルフィニル基
を表し、低級アルキルスルホニル基は、例えばメチルス
ルボニル基又はエチルスルホニル基を表す。

アミノ低級アルキル基Ｒ１において、アミノ基は少なく
とも２個の炭素原子によって結合炭素原子から隔てられ
ているのが好ましい。このような基は特に２−ジ置換ア
ミノ−低級アルキル基、例えば２−ジ低級アルキルアミ
ノエチル基、例えば２−ジメチルアミノエチル基若しく
は２−ジエチルアミノエチル基、２−低級アルキレンア
ミノエチル基、例えば２−ピロリジノ−エチル基若しく
は２−ピペリジノ−エチル基、２−（４−モルホリノ）
−エチル基、又は２−（４−低級アルキルピペラジノ）
−エチル基、例えば２−（４−メチルピペラジノ）−エ
チル基である。

置換された低級アルコキシカルボニル基において、置換
基は通常、少なくとも２個、好ましくは２個又は３個の
炭素原子によって酸素原子から隔てられている。このよ
うな基は、例えばヒドロキシ低級アルコキシカルボニル
基、例えば２−ヒドロキシエトキシカルボニル基若しく
は２．３−ジヒドロキジブｌツボキシカルボニル基、低
級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル基、例えば２
−メトキシエトキシカルボニル基、ジ低級アルキルアミ
ノ−低級アルコキシカルボニル基、例えば２−ジメチル
アミノコエトキシカルポニルノ□（，２−ジエチルアミ
ノエトキシカルボニル基若しくは３−ジメチルアミノプ
ロポキシカルボニル貼、低級アルキレンアミノ−低級ア
ルコキシカルボニル端、例えば２−ピロリジノエトキシ
カルボニル載着しくは２−ピペリジノエトキシカルボニ
ル基、モルホリノ−低級アルコキシカルボニル基、例え
ば２、−（４−モルホリノ）−工トキシカルボニル基、
又は４−低級アルキル−ピペラジノ−低級アルコキシカ
ルボニル基、例えば２−（４−メチルピペラジノ）−エ
トキシカルボニル基である。

フェニル低級アルコキシ力ルボニルノ、（は、例えばベ
ンジルオキシカルボニル基又は２−ソエニルエトキシカ
ルボニル基である。

Ｎ、Ｎ−低級アルキレン−カルハモイル基は、例えばピ
ロリジノカルボニル基又はピペリジノカルボニル基であ
り、低級アルキレン部分が酸素、硫黄又は非置換又は置
換窒素で遮断されている対応する基は、例えば４−モル
ホリノカルボニル基、４−チオモルホリノカルボニル基
、ｌ−ビベラジノカルボニル基又は４−メチル−１−ピ
ペラジノカルボニル基を表す。

本発明による化合物の塩は、特に医薬に使用しうる、無
毒性の塩、例えば酸性基、例えばｉ離カルボキシ基又は
スルホ基を有する一般式（１）の化合物の塩である。こ
のような塩は、特に金属塩又はアンモニウム塩、例えば
アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩
及び、アンモニア若しくは適当な有機アミン（特に脂肪
族、脂環式、脂環式−脂肪族又は芳香脂肪族の一級、二
級又は三級上ノー、ジー又はポリアミン、並びにヘテロ
環式塩基が塩形成用として適切である）、例えば低級ア
ルキルアミン、例えばトリエチルアミン、ヒドロキシ低
級アルキルアミン、例えば２−ヒドロキシエチルアミン
、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン又はトリス
−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、カルボン酸の塩
基性脂肪族エステル、例えば４−アミノ安息香酸−２−
ジエチルアミノエチルエステル、低級アルキレンアミン
、例えば１−エチル−ピペリジン、シクロアルキルアミ
ン、例えばジシクロヘキシルアミン又はベンジルアミン
、例えばＮ、Ｎ’−ジヘンジルーエチレンジアミン、更
にピリジン型の塩基、例えばピリジン、コリジン又はキ
ノリンとのアンモニウム塩である。塩基性基を有する一
般式（１）の化合物は、例えば無機酸、例えば塩酸、硫
酸若しくは燐酸、又は適当な有機カルボン酸若しくはス
ルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸、及びアミノ酸、例
えばアルギニン及びリジンと酸付加塩を形成することが
できる。数個の酸性基又は塩基性基が存在する場合にば
、モノ−又はポリ塩を形成することができる。酸性基、
例えば遊離カルボホシ基及び遊離塩基性基、例えばアミ
ノ基を有する一般式（１）の化合物は分子内塩の形、即
ち両性イオン形で存在することもでき、また分子の一部
が分子内塩として存在し、他の部分が普通の塩として存
在することができる。

単離又は精製するため、医薬に適当でない塩を使用する
こともできる。治療に使用するには、医薬に使用しうる
、無毒性の塩だけが許容され、従ってこれが好ましい。

一般式（１）の化合物及び塩形成性を有する該化合物の
塩は有用な薬理作用を有する。これらは殊に強力な抗高
血圧作用及び血圧降下作用を有し、その作用は、例えば
覚醒している腎性高血圧症のラットについてバイロム（
Ｂｙｒｏｍ　）及びウィルソン（Ｗｉｌｓｏｎ）によっ
てＪ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、（ロンドン）９３Ｓ３０１頁
（１９３８）、ゲロルド（Ｇａｒｏｌｄ）らによって１
ｌｅｌｖ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
　Ａｃｔａ。

２４巻５８頁（１９’６６）に、またゴールドブラット
　（Ｇｏｌｄｂｌａｔｔ　）らによってＪ、　Ｅｘｐｔ
ｌ、　Ｍｅｄ、、５９巻３４７頁（１９３４）に記載さ
れた試験法により約０．３■／　ｋｇ以上の経口投与量
で証明することができた。血圧降下作用は、例えば麻酔
した猫で約ｏ、ｏｏｉ■／ｋｇ以上の投与量を静脈内投
与した場合にも証明することができる。更に、本発明の
化合物は持続的薬理作用、例えば持続的血圧降下又は血
管拡張作用を有し、この作用は例えば覚醒している犬及
び麻酔した犬で約０．０１■／　ｋｇ以上の投与量を静
脈内投与した場合に証明することができる。一般式（１
）の化合物は、更に、陰性筋変力作用及び陰性周期変動
作用を有することを特徴とする。前者は、例えば試験管
内で摘出し、一定周波数で刺激したモルモット左心房の
収縮力を約１０　ｎｍｏｌ／　１以上の濃度で抑制する
ことによって証明することができ、後者は自然に拍動す
るモルモット右心房で約１　ｎｍｏｌ　／　１以上の濃
度で証明することができる。この場合、一般式（１）の
化合物は陰性周期変動作用に比較して極めて弱い陰性筋
変力作用を示すことを特徴とする。更に、一般式（Ｉ）
の化合物は、カルシウム拮抗剤の場合に一般に普通であ
るように、例えば麻酔した犬で反射性心臓刺激により心
拍数を増加するが、これは遅延して起こり、限定されて
いる。麻酔したラットの場合には、一般式（１）の化合
物の投与によって交換神経の活性が増加するにもかかわ
らず、心拍数は減少する。

一般式（１）の化合物は、更に、例えば摘出し、潅流し
たモルモットの心臓でランゲンドルフ（Ｌａｎｇｅｎｄ
ｏｒｆｆ　）法により約０．１　ｎｍｏｌ／　１２以上
の濃度で証明することができるように、冠状血管拡張作
用を示す。この場合、一般式（１）の化合物は冠状血管
拡張作用に比較して弱い陰性筋変力作用しか有しない点
で顕著である。カルシウム管に対する化合物の親和性は
、試験管内でニトレンジピン−受容体結合試験で証明す
ることができる。

３　Ｈ−ニトレンジピンはモルモットの心臓の膜標本に
よって特異的に結合される。３Ｈ−ニトレンジピンの特
異的結合を５０％だけ減少させるのに必要な試験化合物
の濃度を示すＩ　Ｃ，。値は、本発明の化合物の場合に
は、約０．　ｌ　ｎｍｏｌ　／　１以上である。更に、
一般式（１）の化合物の電気生理学的試験、例えばモル
モットの心臓の摘出した乳頭筋で活動電位の細胞内導入
の記録は、Ｃａ”＋イオン流入の強い抑制を示す。例え
ば、部分的にに＋イオンによって脱分極された乳頭筋標
本で、１０ｎｍｏｌ／β以下の濃度で５０％だけ“緩徐
電位”の抑制を起こす。非脱分極標本で試験すると、一
般式（１）の化合物は、おそらくカリウム流出に対する
付加的作用により１０　ｎｍｏｌ／　１２以上の濃度で
活動電位の持続時間を著しく延長する。更に、試験管内
における、ラットの摘出し、血流した腸間膜血管床につ
いては、一般式（１）の化合物は、ノルアドレナリン（
約１０　ｎｍｏｌ／　１以上）により誘発される血管収
縮よりも、カリウムイオン又はカルシウムイオン（約０
．　ｌ　ｎｍｏｌ　／　１以上）によって゛誘発される
血管収縮を、優先的に抑制する。更に、一般式（１）の
化合物は、薬理作用の比較的迅速な発現、化学的安定性
及び、心臓血管作用に比較して比較的低い毒性を示す点
で優れている。

カルシウム侵入遮断剤としての本発明の化合物の効果 モルモットの心筋層の膜標本に対する３　Ｈ−ニトレン
ジピン結合の試験管内抑制に関するＩＣ９゜値を記載す
る： （以下余白） 下記実施例番号　Ｉ　Ｃ５０（ｎＭ） 豊北治葡　（３１−１−ニトレンジピン１：治Ｌ１　（
２）　２ ４（１）　７．７ ５　（１）　１ ８　（１）　６ １９（１）　０．８ ２４　０．５５ ２７Ｃ７０ ２９ｂ　５９ ３０ａ（２）　１．８ ３０ｂ　５．８ ３８ｂ　１８ ３８　ｃ　’２３ ３８　ｄ　３．１ ４５　２、１ 一般式（Ｉ）の化合物及び塩形成性を有する該化合物の
塩は、従って、例えば抗高血圧剤及び冠状血管拡張剤と
して心臓血管の疾患、例えば殊に狭心症及び高血圧、更
に例えば不整脈、脳及び末梢血流障害、肺高血圧症、片
ｗＩ痛、血管痙里又は心不全及び更に感染症、例えば動
脈硬化症、平ｌｔ７筋、例えば気管支、子宮、腸等の痩
里、又は脳の一般的機能障害の治療に使用することがで
きる。

しかし、新規化合物は他の特に薬学的に有効な化合物を
製造するため有用な中間体でもある。

本発明は特に、ｎが１．２又は３を表し、Δｒが単環式
若しくは双環式の炭素同素環式アリール基又は５員若し
くば６員で、１〜４個の環窒素原子、１個の環酸素原子
若しくは環硫黄原子又は１個の環酸素原子或いは環硫黄
原子と一緒に１個若しくは２個の環窒素原子を環成員と
し°ζ含む単環式へテロアリール基を表し、このアリー
ル基が場合により縮合ベンゼン環を含み、特にフェニル
基、ナフチル基、ピリル基、ピラゾリル基、イミダゾリ
ル基、トリアゾリル基、テＩ・ラヅリル基、フリル基、
チェニル基、イソキサゾリル基、オキザゾリル基、オキ
ザジアゾリル基、イソチアゾリル基、チアシリ・元基、
チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリ
ミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、インドリ
ル基、イソインドリル基、−、ンズオキサジアゾリル基
、ヘンズチアジアゾリル基、ヘンズイミダゾリル基、ヘ
ンゾフラニル基、ヘンゾチェニル基、キノリニル基又は
イソキノリニル基を表し、その際これらの基中の環炭素
原子が、場合により低級アルキル基、低級アルケニル基
、低級アルキニル基、低級アルキレン基、シクロアルキ
ル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、フェニル
低級アルコキシ基及び／又はフェニル低級アルキルチオ
基（低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキ
ル基、フェニル低級アルコキシ基及び／又はフェニル低
級アルキルチオ基は場合によりヒドロキシ基、低級アル
コキシ基、ハロゲン低級アルコキシ基、低級アルケニル
オキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級アルキレンジ
オキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン、カル
ボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、Ｎ−低級アルキルカルバモイルハ、Ｎ、Ｎ−ジ低級
アルキルカルバモイル基及び／又はシアノ基を置換基と
して含んでいてもよく、環式基は更に、前記のように置
換されていてもよい低級アルキル基を置換基として含ん
でいてよい）で、及び／又はヒドロキシ基、低級アルコ
キシ基、ハ１」ゲン低級アルコキシ基、低級アルケニル
オキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級アルキレンジ
オキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン、ニト
ロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキ
ルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル低級アル
キルアミノ基、低級アルキレンアミノ基、オキザ低級ア
ルキレンアミノ基、チア低級アルキレンアミノ基及び／
又はアザ低級アルキレンアミノ基（アザ窒素原子は低級
アルキル基、フェニル基又はフェニル低級アルキル基で
置換されていてもよく、これらの置換基はヒドロキシ基
、低級アルコキシ基、ハロゲン低級アルコキシ基、低級
アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級ア
ルキレンジオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ハロ
ゲン、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイルハ、Ｎ、
　Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基及び／又はシアノ
基を置換基として含んでいてもよい）で、及び／又は低
級アルカノイルアミノ基、アジド基、カルボキシ基、低
級アルコキシカルボニル基、カルバモイルｌ、Ｎ−低級
アルキルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカル
バモイル基、シアノ基、スルホ基、アミノスルホニル基
、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基及
び／又は低級アルキルスルホニル基で置換されていても
よく、及び／又はこれらの基の環窒素原子が場合により
低級アルコキシカルボニル基又は低級アルキル基（置換
基として場合によりヒドロキシ基、低級アルコキシ基、
ハロゲン低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、
低級アルキニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基、
低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−低
級アルキルカルハモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカ
ルバモイル基又はシアノ基を含んでいてもよい）で、又
はヒドロキシ基又はオキシド基で置換されていてもよく
、基膜が低級アルカノイル基、非置換又は低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基及び／又はハロゲンで
置換されたヘンジイル基、低級アルキルスルホニル基、
非置換又は低級アルキル基、低級アルコキシ基、二１・
四基及び／又はハロゲンで置換されたフェニルスルホニ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ（Ｉｎ
アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ低級アルコキ
シカルボニル基、アミノ低級アルコキシカルボニル基、
低級アルキルアミノ低級アルコキシカルボニル基、Ｎ、
Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシカルボニル基
、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル低級アルキル−アミ
ノ低級アルコキシカルボニル基、Ｎ、Ｎ−低級アルキレ
ンアミノ低級アルコキシカルボニル基、モルホリノ低級
アルコキシカルボニル基、チオモルホリノ低級アルコキ
シカルボニル基、ピペラジノ低級アルコキシカルボニル
基、４−低級アルキル−ピペラジノ−低級アルコキシカ
ルボニル基、非置換又は低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ニトロ基及び／又はハロゲンで置換されたフェニ
ル−、チェニル−、フリル−、ピリルー又はピリジル−
低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカ
ルボニル基又は低級アルキニルオキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ、
Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−ヒドロキシカ
ルバモイル基、Ｎ、Ｎ−低級アルキレンカルバモイル基
、モルホリノカルボニル基、チオモルホリノカルボニル
基、ピペラジノカルボニル基、４−低級アルキルビペラ
ジノカルボニル基、５＝テトラゾリル基、非置換又は低
級アルキル基若しくはフェニル基で置換された４、５−
ジヒドロ−２−オキザゾリル基又は５．　６−ジヒドロ
−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル基を表し、Ｚが
基−ＯＲ，又は−ＮＲＢ　Ｒ９を表し、Ｒ３が水素；場
合により低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、低級アルキレンアミノ基、モルホリノ基、チオモル
ホリノ基、ピペラジノ基（場合により窒素原子の置換基
として低級アルキル基又は低級アルカノイル基を有する
）、カルボキシ基、官能基で変性されたカルボキシ基、
低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基
又はフェニル基（場合により低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲン及び／又はニトロ基を置換基として
含む）、又はＮ−ピロリル基、Ｎ−イミダゾリル茫、Ｎ
−ピラゾリル基、Ｎ−インドリル基又はＮ−イソインド
リル基で置換されている低級アルキル基；場合によりフ
ェニル−低級アルキル基Ｒ１と同様に置換されているフ
ェニル基；ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はフェニ
ル低級アルコキシ基を表し、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独
立に水素、場合によりヒドロキシ基、場合により置換基
としてアミン基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキ
ルアミノ基若しくはアシルアミノ基を含む低級アルコキ
シ基、アシルオキシ基又はフェニル基で置換された低級
アルキル基、ホルミル基、ジ低級アルキルアセタール基
若しくは一ジチオアセクール基、低級アルキレンアセタ
ール基若しくは一ジチオアセクール基、官能基で変性さ
れたカルボキシ基；場合により低級アルキル基、ヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基
、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ
基、カルボキシ基、官能基で変性されたカルボキシ基及
び７文は低級アルキルチオ基を置換基として含むフェニ
ル基；ピリル基、フリル基、チェニル基又はピリジル基
（これらの基は場合によりフェニル基Ｒ２又はＲ３と同
様に置換されている）；あるいは、アミノ基、低級アル
キルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を表し、Ｒ４
が水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ９が水素、非置換
又は遊離若しくはエーテル化ヒドロキシ基、３を離若し
くはエーテル化メルカプト基（場合により酸化されてい
てもよイ）、カルボキシ基、官能基で変性されたカルボ
キシ基、場合により置換基として低級アルキル基、カル
ボキシ基、官能基で変性されたカルボキシ基又はアシル
基を含むアミン基、基計に関する前記定義による単環式
若しくは双環式の炭素同素環式アリール基又は５員若し
くは６員のへテロアリール基によって置換された低級ア
ルキル基、非置換又はＭ離着しくはエーテル化ヒドロキ
シ基、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基、低級アル
キルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノ
イルアミノ基及び／又はハロゲンで置換されたフェニル
基又は場合により同様に置換された、基＾ｒに関する前
記定義による単環式の５員若しくは６員ヘテロアリール
基を表し、Ｒ６が水素、低級アルキル基、非置換又は遊
離若しくはエーテル化ヒドロキシ基、低級アルキル基、
ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級ア
ルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基及び／又は
ハロゲンで置換されたフェニル低級アルキル基、非置換
又はフェニル低級アルキル基Ｒ６と同様に置換されたフ
ェニル基又は場合により同様に置換された単環式の５員
若しくは６員ヘテロアリール基を表し、Ｒ，、Ｒ８及び
Ｒ９がそれぞれ独立に水素；場合によりアミノ基、低級
アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アル
キレンアミノ基、オキザー、チア−又はアザ低級アルキ
レンアミノ基（アザ−窒素は場合により置換基として低
級アルキル基又は低級アルカノイル基を有する）、アシ
ルアミノ基、遊離若しくはエーテル化ヒドロキシ基又は
基Ａｒに関する前記定義による炭素同素環式アリール基
又はヘテロアリール括で置換されたアルキル基；又は基
＾ｒに関する前記定義による炭素同素環式アリール基又
はヘテロアリール基を表し、Ｒ１とＲ２が一緒に、又は
Ｒ＋　とＲＢが一緒に炭素原子数３〜５個の低級アルキ
レン基を表すことができ、その際１．４−ジヒドロピリ
ジン環の２位又は６位の炭素原子と直接結合する炭素原
子は場合により酸素原子、硫黄原子又は窒素原子で置き
換えられ、これらの原子は水素又は低級アルキル基で置
換されており、Ｒ４とＲ５が一緒に非置換又は遊離若し
くはエーテル化ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキル
アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基及び／又はハロゲン
で、また、アザ−窒素原子が低級ナルキル基で置換され
た低級アルキレン基、オキサ−、チア−又はアザ低級ア
ルキレン基を表すことができ、Ｒ５とＲ６が一緒に低級
アルキレン基、アザ−、オキサ−又はチア低級アルキレ
ン基を表すことができ、その際これらの基は場合により
炭素原子のところで遊離若しくはエーテル化ヒドロキシ
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
アミノ基、ハロゲン、カルボキシ基及び／又は官能基で
変性されたカルボキシ基で置換され、アザ−窒素のとこ
ろで場合により低級アルキル基で置換されており、Ｒ８
とＲ９が一緒に低級アルキレン基、アザ−、オキサ−又
はチア低級アルキレン基を表すことができ、その際これ
らの基は場合により炭素原子のところで遊離若しくはエ
ーテル化ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基、ハロゲン、カルボキシ基
、官能基で変性されたカルボキシ基又は５員又は６員の
モノアザ−、ジアザ−又はトリアザ−ヘテロアリール基
〔場合により全部又は一部飽和されており、場合により
炭素原子のところでオキソ基で置換され、アザ窒素原子
のところで場合により低級アルキル基又はフェニル基（
置換基として低級アルキル基、ハロゲン、低級アルコキ
シ基及び／又はニトロ基を含んでいてよい）で置換され
ている〕　；及びアザ窒素のところで場合により低級ア
ルキル基（場合により置換基として基計の定義と同様な
炭素同素環式アリール基又はヘテロアリール基及び／又
は′Ｍ遊離若くはエーテル化ヒドロキシ基、アシルオキ
シ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基及び／又はジ低
級アルキルアミノ基を含む）；アシル基又はフェニル基
（置換基として低級アルキル基、ハロゲン、低級アルコ
キシ基及び／又はニトロ基を含んでいてもよい）で置換
されている一般式（１）の化合物、一般式（１）の化合
物の光学異性体、これらの光学異性体の混合物及び塩形
成基を有する前記化合物の塩に関する。

本発明は殊に、ｎが１．２又は３を表し、＾ｒは場合に
より低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキ
ル基、フェニル低級アルコキシ基及び／又はフェニル低
級アルキルチオ基（このような栽は置換基としてヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基
、ハロゲン、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
基及び／又はシアノ基を含んでいてもよく、環式基は更
に低級アルキル基を置換基として含んでいてもよい）及
び／又はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン−
低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲ
ン、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低
級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、カル
ボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、シアノ基、スルホ基、アミノスルホニル基、低級ア
ルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基及び／又は
低級アルキルスルホニル基で置換されているフェニル基
、又はピリル基、フリル基、チェニル基、ピリジル基、
ベンズオキサジアゾリル基又はヘンズチアジアゾリル基
（これらの晶は、場合によりフェニル基計と同様に置換
されており、特に低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ハロゲン及び／又は場合により低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲン及び／又はニトロ基で置換された
フェニル基を置換基として含んでいる）を表し、基膜が
低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、低級
アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ−低級アルコキシ
カルボニル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニ
ル基、Ｎ、Ｎ−’；低級アルキルアミノー低級アルコキ
シカルボニル基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル低級
アルキルアミノ−低級アルコキシカルボニル基、Ｎ、Ｎ
−低級アルキレンアミノー低級アルコキシカルボニル基
、（４−モルホリノ）−低級アルコキシカルボニル基、
低級アルケニルオキシカルボニル基、低級アルキニルオ
キシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキル
カルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル
基、Ｎ、Ｎ−低級アルキレンカルバモイル基、４−モル
ホリノカルボニル基又は４−低級アルキルー１−ピペラ
ジノカルボニル基を表し、Ｚが基−ＯＲ，又は−ＮＲａ
Ｒ９を表し、Ｒ８が水素、低級アルキル基、ジ低級アル
キルアミノ低級アルキル基、低級アルキレンアミノ低級
アルキル基、（４−モルホリノ）−低級アルキル基、カ
ルボキシ−低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
−低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルコキシ−
低級アルキル基（ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキ
レンアミノ基又は４−モルホリノ基は少なくとも２個の
炭素原子によって環窒素原子から隔てられている）、又
はフェニル低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基
又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ
独立に、場合によりヒドロキシ基、低級アルコキシ基（
場合によりアミノ基、低級アルキルアミノ基又はジ低級
アルキルアミノ基を置換基として含む）、低級アルカノ
イルオキシ基又はフェニル基で置換された低級アルキル
基、ホルミル基、ジ低級アルキルアセクール基又は−ジ
チオアセクール基、低級アルキレンアセタール基又は−
ジチオアセクール基、シアノ暴、フェニル基、チェニル
基又はアミノ基を表し、Ｒ４が水素又は低級アルキル基
を表し、Ｒ５が水素、非置換又はヒドロキシ基、低級ア
ルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、カル
ボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、低級アルカノイ
ルアミノ基、カルバモイルアミノ基、グアニジノ基、フ
ェニル基（ヒドロキシ基及び／又はハロゲンで置換され
ていてもよい）、イミダゾリル基若しくはインドリル基
で置換された低級アルキル基、非置換又はヒドロキシ基
、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ニトロ基、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基
及び／又はハロゲンで置換されたフェニル基又は非置換
又はフェニルＲ５について記載したのと同様に置換され
たピリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾ
リル基、テトラゾリル基、フリル基、チェニル基、イソ
キサゾリル基、オキサシリル基、オキサジアゾリル基、
イソチアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、
ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジ
ニル基又はトリアジニル基を表し、Ｒ６が水素、低級ア
ルキル基、フェニル低級アルキル基、非置換又はヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ニトロ基
、７ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
ミノ基及び／又はハロゲンで置換されたフェニル低級ア
ルキル基又は非置換又はフェニル低級アルキル基Ｒ，に
ついて記載したのと同様に置換されたフェニル基、ピリ
ル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基
、テトラゾリル基、フリル基、チェニル基、イソキサゾ
リル基、オキサシリル基、オキサジアゾリル基、イソチ
アゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジ
ル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基
又はトリアジニル基を表し、Ｒ’７．Ｒ８及びＲ９がそ
れぞれ独立に水素、低級アルキル基又はアミノ基、低級
アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アル
キレンアミノ基、オキサ−、チア−若しくはアザ低級ア
ルキレンアミノ基（アザ窒素原子は場合により低級アル
キル基で置換されている）、低級アルカノイルアミノ基
、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はフェニル基（非
置換又はアミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アル
キルアミノ基、低級アルキレンアミノ基、ヒドロキシ基
、低級アルコキシ基、ハロゲン及び／又は二１−〇基で
置換されていてもよい）又はピリル基、フリル基、チェ
ニル基又はピリジル基（これらの基は、フェニル基と同
様に置換されていてもよい）で置換された低級アルキル
基又はフェニル基、ピリル基、フリル基、チェニル基又
はピリジル基（これらの基はフェニル−低級アルキル基
Ｒ，、Ｒ８又はＲ９と同様に置換されていてもよい）を
表し、ＲｏとＲ２が一緒に、又はＲ１とＲ３が一緒に炭
素原子数３〜５個の低級アルキレン基を表すことができ
、その際１，４−ジヒドロピリジン環の２位又は６位の
炭素原子と直接結合した炭素原子が場合により酸素原子
、硫黄原子又は窒素原子（水素又は低級アルキル基で置
換されている）で置き換えられており、Ｒ４とＲ９が一
緒に非置換又はヒドロキシ基で置換された炭素原子数３
〜５個の低級アルキレン基、炭素原子数２〜４個のオキ
サ低級アルキレン基又は炭素原子数２〜４藺のチア低級
アルキレン基を表すことができ、Ｒ５とＲ６が一緒に２
〜５個の連鎖炭素原子を有する低級アルキレン基又は３
〜４個の連鎖炭素原子を有するアザ低級アルキレン基を
表すことができ、その際これらの基が非置換又はヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基又はジ低級アルキルアミノ基で置換されていても
よく、Ｒ８とＲ９が一緒に炭素原子数２〜７個の低級ア
ルキレン基、炭素原子数３〜４ｔ［Ｉｉｌのアザ低級ア
ルキレン基、炭素原子数３〜４個のオキサ低級アルキレ
ン基又は炭素原子数３〜４個のチア低級アルキレン基を
表すことができ、その際これらの基は場合により炭素原
子のところでヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ
基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基又
は５員若しくは６員のモノアザ−又はジアザヘテロ環基
（場合により炭素原子のところでオキソ基で置換され、
アザ窒素原子のところで場合により低級アルキル基又は
フェニル基で置換され、フェニル基自体は、低級アルキ
ル基、ハロゲン、低級アルコキシ基及び／又はニトロ基
を置換基として含んでいてもよい）で置換され；アザ窒
素原子が場合により、フェニル基、ピリル基、フリル基
、チェニル基及び／又はピリジル基（これらの基自体が
場合により置換基として低級アルキル基、ヒドロキシ基
、低級アルコキシ基、ハロゲン及び／又はニトロ基を含
む）、及び／又はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低
級アルカノイルオキシ基、アミン基、低級アルキルアミ
ノ基及び／又はジ低級アルキルアミノ基で置換されてい
てもよい低級アルキル基；ベンゾイル基、低級アルカノ
イル基、フラニルカルボニル基、チェニルカルボニル基
、ピリルカルボニル基、ピリジニルカルボニル基又はフ
ェニル基（低級アルキル基、ハロゲン、低級アルコキシ
及び／又はニトロ基を置換基として含んでいてもよい）
で置換されている一般式（１）の化合物、一般式（１）
の化合物の光学異性体、これらの光学異性体の混合物及
び塩形成基を有する前記化合物の塩に関する。

（以下余白） 本発明は殊に、ｎが１又は２を表し、計がフェニル基、
チェニル基、フリル基又はペンズオキザジアゾリル基を
表し、その際これらの基は場合により低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン低級アルコキシ基、フェニ
ル低級アルコキシ基、フェニル低級アルキルチオ基、低
級アルキレンジオキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル基、ニトロ基、低級アルカノイルアミノ基及び／又は
シアノ基でモノ−、ジー又はトリー置換されており、基
＾Ｃが低級アルカノイル基、低級アルキルスルボニル基
、低級アルコキシカルボニル基、２−低級アルコキシー
低級アルコキシカルボニル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル
アミノ−低級アルコキシカルボニル基、Ｎ−低級アルキ
ル−Ｎ−フェニル低級アルキルアミノ−低級アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカル
バモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、
Ｎ、Ｎ−低級アルキレンカルハモイル基又は４−モルホ
リノカルボニル基を表し、Ｚが基−ＯＲ。

又は−ＮＲ８Ｒ９を表し、Ｒ１が水素、低級アルキル基
、２−（ジ低級アルキルアミノ）−低級アルキル基、２
−（低級アルキレンアミノ）−低級アルキル基、２−（
４−モルホリノ）−低級アルキル基、カルボキシ低級ア
ルキル基又は低級アルコキシ低級アルコキシ−低級アル
キル基を表し、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に低級アル
キル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シアノ基又はアミ
ノ基を表し、Ｒ４が水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ
５が水素、非置換又はヒドロキシ基、低級アルコキシ基
、メルカプト基、低級アルキルチオ基、カルボキシ基、
カルバモイル基、アミノ基、カルバモイルアミノ基、グ
アニジノ基、フェニル基（ヒドロキシ基で置換されてい
てよい）、又はイミダゾール−４−イル基又はインドー
ル−３−イル基で置換された低級アルキル基又はフェニ
ル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、チェ
ニル基、ピリジル基又はピリミジニル基を表し、これら
の基は場合によりヒドロキシ基、低級アルコキシ基及び
／又はアミノ基で置換されており、Ｒ６が水素、低級ア
ルキル基、フェニル低級アルキル基（非置換又はヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基及び／又はアミン基で置換さ
れている）、又はフェニル基、チアゾリル基、イミダゾ
リル基、フリル基、チェニル基、ピリジル基又はピリミ
ジニル基を表し、これらの基は場合によりフェニル低級
アルキル基Ｒ６と同様に置換されており、Ｒ９、Ｒ８及
びＲ９がそれぞれ独立に水素又は非置換又はアミノ基、
低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級
アルキレンアミノ基、オキサ−又はアザー低級アルキレ
ンアミノ基（アザ窒素原子は場合により低級アルキル基
で置換されている）、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基
、フェニル基（非置換又はアミノ基、ヒドロキシ基、低
級アルコキシ基及び／又はハロゲンで置換されていてよ
い）、又はチェニル基又はピリジル基（これらの基はフ
ェニル基と同様に置換されていてよい）で置換された低
級アルキル基を表し、Ｒ４とＲ５が一緒に炭素原子数３
〜４個の低級アルキレン基を表すことができ、Ｒ５とＲ
Ｇが一緒に炭素原子数２〜５（ＩＩの低級アルキレン基
又は炭素原子数４個のアザ低級アルキレン基を表すこと
ができ、Ｒ８とＲｇが一緒に炭素原子数４〜５個の低級
アルキレン基（場合により、３−位に置換基としてフェ
ニル基又は低級アルキル基を含んでいてもよい２−イミ
ダゾリ−ジノン−１−イル基で置換されている）、炭素
原子数４個のオキサ低級アルキレン基又は炭素原子数４
個のアザ低級アルキレン基を表すことができ、その際ア
ザ−窒素原子は非置換低級アルキル基、フェニル基（置
換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン及び／又はニトロ基を含んでいてもよい）、チェニル
基及び／又はピリジル基でモノ−又はジー置換されてい
る低級アルキル基、又はベンゾイル基、フラニルカルボ
ニル基、フェニル基又は低級アルコキシフェニル基で置
換されていてもよい一般式（１）の化合物、一般式（Ｉ
）の化合物の光学異性体、これらの光学異性体の混合物
及び塩形成基を有する前記化合物の医薬に使用しうる塩
に関する。

本発明は主として、ｎが１又は２を表し、八ｒが非置換
又は低級アルキル基、低級アルコキン基、ハロゲン低級
アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ベンジルチオ基、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル基、ニトロ基及び／又はシ
アン基でモノ−又はジー置換されたフェニル基、２−若
しくは３−チェニル基又は２，１．３−ペンズオキザジ
アゾールー４−イル基を表し、基Ａｃが低級アルキルス
ルホニル基又は低級アルコキシカルボニル基を表し、Ｚ
が基−ＯＲ，又は−ＮＲ８Ｒ１］を表し、Ｒ１が水素、
更に２−（４−モルホリノ）−エチル基を表し、Ｒ２が
低級アルキル基、ヒドロキシメチル基、シアノ基又はア
ミノ基を表し、Ｒ３が低級アルキル基を表し、Ｒ４が水
素又は低級アルキル基を表し、Ｒ５が水素、非置換又は
フェニル基（ヒドロキシ基で置換されていてもよい）で
置換された低級アルキル基、フェニル基又は非置換又は
アミノ基で置換されたチアゾリル基を表し、Ｒ６が水素
、低級アルキル基又はフェニル基を表し、Ｒ７が水素、
低級アルキル基又はフェニル基、アミン基、低級アルキ
ルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、４−モルホリノ
基、１−ピペラジノ基（４位の窒素原子のところで置換
基として低級アルキル基を含んでいてもよい）若しくは
低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立に水素、非置換又は低級ア
ルコキシ基、フェニル基若しくはピリジル基で置換され
た低級アルキル基を表し、Ｒ４とＲ５が一緒に、１．３
−プロピレン基を表すことができ、Ｒ５とＲ６が一緒に
１．５−ペンチレン基を表すことができ、Ｒ８とＲ９が
一緒に１，５−ベンチレン基、３−　（３−フェニル−
２−イミダゾリジノン−１−イル）−１，５−ベンチレ
ン基、３−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１，
５−ペンヂレン基又は３−オキサ−若しくは３−アザ−
１，５−ベンチレン基を表し、その際アザ−窒素原子は
場合により低級アルキル基、ベンジル基、ジフェニルメ
チル基（ベンジル基又はジフェニルメチル基は場合によ
りハロゲン、低級アルキル基及び／又は低級アルコキシ
基を置換基として含む）ベンゾイル基、フラニルカルボ
ニル基、フェニル基又は低級アルコキシフェニル基で置
換されている一般式（＋＞の化合物、一般式（１）の化
合物の光学異性体、これらの光学異性体の混合物及び塩
形成基を有する前記化合物の医薬に使用しうる塩に関す
る。

本発明は殊に、ｎが１を表し、計が２−若しくは３−二
１−ローフェニル基、２−若しくは３−ジフルオロメト
キシ−フェニル基、２−若しくは３−メチル−フェニル
基、２−若しくは３−トリフルオロメチル−フェニル基
、２，３−ジメチル−フェニル基、２．３−ジクロロ−
フェニル基、２−若しくは３−ヘンシルオキシ−フェニ
ル基又は２−若しくは３−ベンジルチオフェニル基を表
し、Ａｃが低級アルコキシカルボニル基を表し、Ｚが基
−０Ｒ７又は−ＮＲ，Ｒ９を表し、Ｒ１が水素を表し、
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に低級アルキル基を表し、
Ｒ４が水素を表し、Ｒ５が低級アルキル基又はフェニル
基を表し、Ｒ６が水素を表し、Ｒ，が非置換又は４−モ
ルホリノ基、ｌ−ピペラジノ基若しくは４−低級アルキ
ル−１−ピペラジノ基で置換された低級アルキル基を表
し、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立に水素、非置換又はフ
ェニル基若しくはピリジン基で置換された低級アルキル
基を表し、Ｒ８とＲ９が一緒に、アザ−窒素原子が場合
によりベンジル基又はジフェニルメチル基で置換されて
いる３−アザ−１，５−ペンチレン基を表すことができ
る一般式（１）の化合物、一般式（１）の化合物の光学
異性体、これらの光学異性体の混合物及び塩形成基を有
する前記化合物の医薬に使用しうる塩に関する。

Ａｒカ２−ＭＬ／　＜　４；ｌ：３−ニトロ−フェニル
基、２−若しくは３−ジフルオロメトキシ−フェニル基
、２−若しくは３−メチル−フェニル基、２−若しくは
３−トリフルオロメチル−フェニル基、２゜３−ジメチ
ル−フェニル基、２，３−ジクロロ−フェニル基、２−
若しくは３−ヘンシルオキシ−フェニル基又は２−若し
くは３−ヘンシルチオ−フェニル基、更に２，１．３−
ペンズオキザジアゾールー４−イル基を表す一般式（１
）の化合物が好ましい。＾ｒが２−若しくは３−ニトロ
−フェニル基、殊に３−ニトロ−フェニル基を表す一般
式（Ｉ）の化合物は特に有意義である。本発明の更に好
ましい実施態様は、胱が低級アルコキシカルボニル基、
２−低級アルコキシー低級アルコキシカルボニル基、低
級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、Ｎ−アルキ
ル−若しくはＮ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、特に
低級アルコキシカルボニル基、２−低級アルコキシー低
級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−アル
キル−若しくはＮ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、殊
に低級アルコキシカルボニル基を表す一般式（１）の化
合物である。Ｚが基−ＮＲ８Ｒ９を表す一般式＜１）の
化合物が顕著である。また、Ｚが基−ＯＲ，を表す一般
式（１）の化合物が好ましい。更に、Ｒ１が水素を表す
一般式（１）の化合物が好ましい。また、Ｒ２及び／又
はＲ３が低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
特にヒドロキシメチル基、シアノ基又はアミノ基を表ず
一般式（１）の化合物も好ましい。基Ｒ２及びＲ３の一
方が低級アルキル基を表し、他方がＲ２及びＲ３につい
て一般式（１）の下に記載した基、特に低級アルキル基
、ヒドロキシ低級アルキル基、シアノ基又はアミノ基を
表す一般式（１）の化合物も好ましい。Ｒ２が低級アル
キル基、特にメチル基又はエチル基、殊にメチル基を表
す一般式（１）の化合物は殊に有用である。更に、Ｒ３
で低級アルキル基、特にメチル基又はエチル基、殊にメ
チル基を表す一般式（１）の化合物が好ましい。Ｒ４が
水素を表す一般式（ｊ）の化合物は特に重要である。Ｒ
５が低級アルキル基又はフェニル基、特に炭素原子数３
〜４個の低級アルキル基又ハフェニル基、殊にイソプロ
ピル基、５ｅＧ−ブチル基（１−メチルプロピル基）又
はフェニル基、特にイソプロピル基を表す一般式（１）
の化合物が好ましい。更に、Ｒ６が水素を表す一般式（
１）の化合物が挙げられる。更にＲ７が非置換又は４−
モルホリノ基若しくは４−低級アルキルー１−ピペラジ
ノ基で置換された低級アルキル基、特に炭素原子数２〜
４個の低級アルキル基を表す一般式（１）の化合物が好
ましい。更に、Ｒ８とＲｇが一緒になって３−アザ−１
，５−ベンチレン基を表し、アザ−窒素原子がベンジル
基又はジフェニルメチル基で置換されている一般式（１
）の化合物が挙げられる。

本発明は、特に、実施例に記載した特定の化合物に関す
る。更に本発明は、実施例に記載された特定の化合物の
光学異性体のあらゆる混合物（例えば、すべての光学異
性体を含む混合物）とともに、すべての光学異性体に関
する。

一般式（１）の化合物及び塩形成性を有する該化合物の
塩は、それ自体公知の方法で、例えばａ）一般式（■）
： Ｒ。

〔式中ｎ“は０，１又は２を表し、Ｒｂは場合により活
性化されたカルボキシ基を表すが、ｎ　ｌが１又は２を
表す場合には、Ｒｂは基Ｃ（＝ＣＩ）−Ｚとは異なる〕
の化合物を一般式（■）：〔式中ｎＩＩば１．２又は３
を表し、Ｒａ　％　Ｒ’ｓ及びＲごはＲａ　、Ｒ５及び
Ｒ６に９いて一般式（１）の下に記載した定義を有する
が、一般式（ｎ）の基Ｒ４、Ｒ５又はＲ６とは異なって
いてよいが、ｎ′及びｎ　”の和は３より大きくはない
〕の化合物と反応させるが、又は ａ″）一般式（Ｉｌ［ａ）　： 〔式中ｎ′は１．２又は３を表し、Ｒ，は基Ｃ（＝Ｏ）
−Ｚに変換しうる基を表す）の化合物において、ＲＣを
基Ｃ（−０）−Ｚに変えるか、又は ｂ）一般式（ＩＶ）の化合物、又はその反応性誘導体を
一般式（Ｖ）の化合物又はその互変異性体及び一般式（
、Ｖ［）の化合物と反応させ、１ （Ｖ） 或いは ｂ”）方法ｂ）と全く同様にして一般式（Ｖａ）の化合
物を一般式（Ｖ［）の化合物と反応させ、或いは Ｃ）一般式（■）： 〔式中基Ｘ及びＹのうち一方は式−ＮＨＲ＋の基を表し
、他方はヒドロキシ基を表すか、又は両者が式−ＮＨＲ
＋　の基を表す〕の化合物、又はその互変異性体又は対
応する互変異性体混合物を閉環させるか、又は ｄ）式Ａｒ−ＣＨ０（Ｉｔ／）の化合物又はその反応性
官能性誘導体を一般式（■）： 彊 Ｒ。

の化合物又はその互変異性体又は対応する互変異性体混
合物と反応させるか、又は ｅ）一般式（■）： １ 〔式中へＣｏは基Ａｃに変換しうる基を表す〕の化合物
において、その胱。を基＾Ｃに変え、その際一般式（旧
〜（ＩＸ）、（Ｉｌａ　）パび（Ｖａ）の出発原料にお
いて、これらが塩形成性を有する限り、これらを塩の形
で使用することもでき、記号ｎ、　八ｒ１　＾ｃ１　Ｒ
１、Ｒ２、Ｔ：？３　、　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ，及びＺは一
般式（１）の下に記載した定義を有し、必要に応じて、
一般式（１）の得られた化合物を一般式（１）の他の化
合物に変え、及び／又は、必要に応じて、得られた塩を
遊離化合物又は他の塩に変え、及び／又は、必要に応じ
て、塩形成性を有する一般式（１）の得られた遊離化合
物を塩に変え、及び／又は、必要に応じて、得られた異
性体又はラセミ体の混合物を個々の異性体又はラセミ体
に分離し、及び／又は必要に応じて、得られたラセミ体
を光学対掌体に分割することによって製造することがで
きる。

一般式（ＩＴ）の化合物において、Ｒｂが例えば遊離カ
ルボキシ基又はアミド結合或いはペプチド結合の形成の
ために活性化されたカルボキシ基である。

方法ａ）を実施するため、カルボキシ基を例えば酸アジ
ド、無水物、イミダゾリド、イソオキザゾリド又は活性
化エステル、例えば下記のものに変えるか、又は場合に
よりＮ−ヒドロキシスクシンイミド、非置換若しくは例
えばハロゲン、メチル基或いはメトキシ基で置換された
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は４−ヒドロキシ
ベンゾ−１，２，３−）リアジン−３−オキシドを添加
（殊に、ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９１７６９
０号、同第１９３７６５．６号、同第２２０２６１３号
公報）するか又は特にＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネ
ン−２，３−ジカルボキシイミドを添加して、カルボジ
イミド、例えばＮ。

Ｎ１−ジシクロへキシルカルボジイミド、又はＮ。

Ｎ′−カルボニルジイミダゾールと反応さセることによ
って活性化することができる。更に、まず、例えばトリ
メチルシリルクロリドで対応するトリメチルシリルエス
テルに変え、次いで適当なハロゲン化剤、例えば塩化チ
オニルで対応する酸ハライド、特に酸クロリドに変える
ことによって活性化することもできる。

前記のような活性化エステルを形成するには、例えば場
合により電子吸引性置換基で置換されたフェノール類及
びチオフェノール類、例えばフェノール、チオフェノー
ル、チオクレゾール、ｐ−ニトロチオフェノール、２，
４，５−及び２，４゜６−トリクロロフエノール、ペン
タ（フルオロ又はクロロ）フェノール、〇−及びｐ−二
トロフェノール、２．４−ジニトロフェノール、ｐ−シ
アノフェノール、更に、例えばＮ−ヒドロキシスクシン
イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド及びＮ−ヒドロキ
シピペリジンが適当である。

方法ａ）を実施するには、それぞれ一般式（ＩＩ）及び
（ＩＩＩ）の化合物をそれ自体公知の方法で縮合反応さ
せる。

アミド結合又はペプチド結合を形成する品用の方法とし
て、カルボジイミド法、更にアジド法、活性化エステル
法及び無水物法、並びにメリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆ
　１ｅｌｄ）法、Ｎ−カルボキシ無水物又はＮ−チオカ
ルボキシ無水物の方法及び酸クロリド法が挙げられる。

一般式（１）の化合物の特に好ましい製法においては、
結合方法として、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの
存在下でＮ、Ｎ’−ジシクロへニドジルカルボジイミド
を用いるカルボジイミド法を使用する。この場合、Ｒｂ
が遊離カルボキシ基を表す一般式（ｎ）の化合物を、ま
ず１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールによって一旦対
応するベンゾトリアゾール−１−イル−エステルに変え
、次いで前記のカルボジイミドの作用下に、一般式（Ｉ
ＩＩ）の化合物、好ましくはＺが一０ＲＴを表し、Ｒ７
が場合により置換された低級アルキル基を表すか、又は
Ｚが−ＮＲＢ　Ｒ９を表ず一般式（、ＩＩＩ）の化合物
と反応させて一般式（１）の化合物にする。

一般式（ＴＩ）及び一般式（ＩＩＩ）の出発原料は、そ
れぞれ独立に、ラセミ体、ラセミ混合物、光学異性体又
は数種の光学異性体の混合物として使用することができ
る。例えば、Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ。

２８巻、２８０９〜２８１２　（１９８０）に、一般式
（ｎ）のラセミ化合物から一般式（［［）の光学異性体
を製造する方法が記載されている。

一般式（ｎｌ）の極めて多数の出発原料（アミノ酸、ジ
ー及びトリペプチド及びＣ−末端が場合により置換され
た低級アルキルエステル）は、ラセミ体、ラセミ混合物
並びに光学異性体として公知であり、更に、公知方法と
同様にしてかかる公知の出発原料を製造することができ
る。

ｎ″がＯを表す一般式（ＩＩ）の出発原料は、例えば田
−ロソバ特許出願第１１．７０６号明細書から公知であ
り、更に、公知方法と同様にしてかかる出発原料を製造
することができる。ｎ′が１又は２を表す一般式（Ｉｔ
）の出発原料は、例えば、ｎ′がＯを表す一般式（ＩＩ
）の化合物を一般式（ｌＴ［ａ）Ｒ４Ｒ１ １ ６ の化合物又は一般式（ｌｌｌｂ）： ｈ６リ　［６’　（ｌｌｌｂ） 〔式中Ｒｂは一般式（旧の下に記載した定義を有し、Ｒ
４、Ｒ５及びＲ６は一般式（１）の下に記載した定義を
有し、Ｒ４’、Ｒ５’　及びＲＪは一般式（１）の下に
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６について記載した定義を有するが、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６以外のものも表すことができる〕の
化合物を用いて、それぞれ一般式（ＩＩ）及び（１１）
の化合物から一般式（１）の化合物を製造するため記載
したのと同様の方法で反応させる。一般式（Ｉｕａ）及
び（ｍｂ）の化合物は公知である。これらの化合物は、
Ｚが一０Ｒ−７を表し、Ｒ７が水素を表し、ｎ　”が１
又は２を表ず一般式（旧の化合物と同一であるか、又は
これらの化合物から一般式（旧の化合物について記載し
たのと同様な活性化方法により製造することができる。

方法ａ“）は、殊に、Ｒｃが例えば保護されたカルボキ
シ基及び／又は官能基で変性されたカルボキシ基を表す
一般式（ＩＩａ　）の化合物を一般式（１）の化合物に
変える方法を含む。保護されたカルボキシ基とは、ペプ
チド化学において通雷使用されるような保護基によって
保護されたカルボキシ基である。このような保護基は容
易に、即ち、不所望な副反応を起こすことなく、例えば
加溶媒分解、還元、光分解によって、又は生理学的条件
下に脱離することができ、その際一般に、Ｚが−ＯＲり
を表し、Ｒりが水素である一般式（Ｉ）の化合物が得ら
れる。

この種の保護基及びその脱離方法は、例えば、［有機化
学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ
ｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　Ｊ
　、ロンドン、ニューヨークのプレナム・プレス（Ｐｌ
ｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）、１９７３年発行、更に「ペプ
チド（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　Ｊ、１巻、シュレ
ーダー（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ　）及びリュプケ（Ｌｕｅ
ｂｋｅ）著、ロンドン、ニューヨークのアカデミツク・
プレス（八ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）　、１９６５
年発行及び「を機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅ
ｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　）　Ｊ　
、ツーベン−ワイル、第４版、１５／１巻、シュトソト
ガルトのゲオルク・チーメ・フエルラーク（Ｇｅｏｒｇ
　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ　）、１９７４年発行に
記載されている。

カルボキシ基は、例えばヒドラジド形成又はエステル化
によって保護する。エステル化には、例えば置換低級ア
ルカノール、例えばシアノメタノール、２，２．２−ト
リクロロエタノール又はヘンジイルメタノールが適当で
ある。置換アルカノールの特に有利なカテゴリーは、β
−位に１・り置換シリル基、例えばトリフェニルシリル
基、ジメチル−ブチル−シリル基又は殊にトリメチルシ
リル基を有するエタノールである。例えば、ベルギー特
許第８５１５７６号明細書に記載されているように、こ
れらのアルコールは、対応するβ−シリルエチルエステ
ル、例えばβ−（トリメチルシリル）−エチルエステル
が、通常のアルキルエステルの安定性を有するが、緩和
な条件下に弗素イオンを放出する試薬、例えば第四級有
機塩基の弗化物、例えばテトラエチルアンモニウムフル
オリドの作用によって選択的に脱離することができるの
で、カルボキシ基の保護に特に好適である。しかし、β
−シリルエチルエステルは、通常の置換アルキルエステ
ルと同様に、アルカリ加水分解、例えばアルカリ全屈の
水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩を用いて脱離することが
できる。

一般式（Ｉｌａ）（又は■）の化合物において、Ｒｃが
官能基で変性されたカルボキシ基、即ち、例えばシアノ
基、イミドエステル基、特にイミド低級アルキルエステ
ル基、場合により置換されたカルバモイル基又は酸ハラ
イドである場合、これをそれ自体公知の方法で、特にア
ルカリ性又は酸性媒体中での加水分解によって、Ｚが０
Ｒｆｆを表し、Ｒ７が水素を表す一般式（１）の化合物
に変えることができ、その際、前者の場合には直接塩を
得ることができる。更に、Ｒｃがシアノ基を表ず一般式
（ｌｌａ）の化合物は、常法で、例えば、無水の酸、例
えば塩化水素の存在下で、場合により置換された低級ア
ルカノールを添加し、生じたイミドエステルをその後、
注意深く加水分解するごとによってＲ７が場合により置
換された低級アルキル基を表す一般式（１）の化合物に
変えることができる。Ｒｃが酸ハライドである一般式（
ｎ　ａ）の化合物を場合により置換された低級アルカノ
ールと反応させることによっても同じ変換を行うことが
できる。

しかし、この方法において、Ｒｃが例えばポルミル基又
はその反応性誘導体（以下に定義する）、ヒドロキシメ
チル基又はメチル基を表す一般式（Ｉｌａ＞の出発原料
を使用し、これを當用の酸化法により、一般式（１）の
化合物、好ましくはＺが−ＯＲ，を表し、Ｒ７が水素を
表す化合物に変えることができる。

特に方法ａｌ）を実施する際には、分子中の別の基の変
換をもたらす不所望な副反応が起ごらないように注意し
なげればならない ｎｏが１．２又は３を表ず一般式（Ｉｌａ）の出発原料
は、例えば、ｎ“が１又は２を表ず一般式（ＩＩ）の化
合物について記載したのと同様の方法、即ち、ｎｏが０
又はｌを表す一般式（ＩＩ）の化合物をＲｂの代わりに
Ｒｃが存在する点で一般式（Ｉｌｌａ）及び（Ｉｌｌ　
ｂ）とは異なる化合物と反応させることによって製造す
ることができる。

方法ｂ）において出発原料として使用した一般式（ＩＶ
）のアルデヒドの反応性官能性誘導体は、一般にホルミ
ル基のそれと同様に、殊に対応するアセタール類、例え
ばジ低級アルキルアセタール、例えばジメチル−若しく
はジエチルアセクール、アシラール類、例えばジ低級ア
ルカノイルアシラール、例えばジアセチルアシラール、
又は特に対応するジハロゲンメＪルー化合物、例えばジ
クロロメチル−若しくはジブロモメチル−化合物、更に
付加化合物、例えば水又はアルカリ金属の亜硫酸水素塩
、例えば亜硫酸水素カリウムとのイ１加化合物である。

この方法の変形態様によれば、例えば触媒量のピペリジ
ンのような有機もしくは無機塩基の存在下に、又は、好
ましくは、有機もしくは無機の酸（例えば塩酸のような
鉱酸もしくは例えばｐ−トルエンスルホン酸）の存在下
に、式■の化合物を、式Ｖの化合物と、先ず、反応させ
、生成した式Ｖａ の中間体を、単離後に、又は、単離することなく、式■
の化合物と反応させる。

式■、■の出発物質は既知であり、他のものは、この既
知化合物と同様にして製造し得る。式Ｖの出発物質は、
それ自体既知の方法で、例えば弐■の化合物をＰｈａｒ
ｒｎ、　Ａｃｔａ、　）Ｉｅｌｖ−３８，８１８（１９
８３）に従ってジケテンと反応させることによって得ら
れる。

方法Ｃ）において用いられる式■の出発物質は、通常は
その場で生成され、本発明の製造方法に従う閉環は、出
発物質を製造するための反応条件のドで生起する。例え
ば、式■の出発物質と。

通２；４°は１）Ｕ記反応条件下に、式■の対応する目
的物質とは、 ｃａ）式■の化合物又は先に定義したその反応性の官能
性誘導体を、式 の化合物、式Ｖの化合物及び式Ｒ，−ＮＨ２（Ｘ）の化
合物と反応させるか、又は、ｃｂ）式■の化合物又はそ
の反応性の官能性誘導体を、式 の化合物及び式■ｂもしくは■の化合物と反応させるか
、又は ＣＧ）式Ｘの化合物を式 ｒ は ｃｄ）式Ｘの化合物を式Ｖａの化合物及び式■ｂもしく
は■の化合物と反応させるか、又はｃｅ）式Ｘの化合物
を式 の化合物と反応させるか、又は ｃｆ）式■の化合物を式Ｖａ又は式 Ｒ。

の化合物と反応させるか、又は ｃｇ）式ｖｂの化合物を式ＶＩａの化合物又は式　仝′ の化合物と反応させることによって得られる。その場合
、弐■及びＸの化合物を除いて、式Ｖ、Ｖａ−ｃ、ＶＩ
、ＶＴａ−ｃ、■及びＸの化合物は、互変異性体又は互
変異性体混合物の形で使用することができる。また塩形
成性を有する一ヒ式の各出発物質は、塩の形で使用して
もよい。なお、上記の各化合物において、記号ｎ、Ａｒ
、ＡＣ，Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ１１，Ｒ５，Ｒ（１，及
びＺは、式１において与えられた意味な有する。

式Ｘの化合物は、この化合物をその場で生成させる薬剤
、例えば酢酸アンモニウムもしくは炭酸水素アンモニウ
ムのようなアンモニラＪ・塩の形をしたアンモニア又は
軽金属化合物例えばナト１．）ウムアミトもしくはりチ
ウム−Ｎ−メチルアミドのようなアルカリ金属化合物の
形で使用してもよ１、Ｘ。

閉環反応Ｃ）と、この閉環反応のだめの通常はその場で
形成される出発物質を製造するための縮合反応ｃａ）〜
ｃｇ）とは、方法ｂ）による製造方法と同様に、ハンチ
ュ（ＨａｎｔｚＳｃｈ）のジヒド゛ロピリジン合成法で
ある。方法Ｃａ）によれば、全部で３分子の水が脱離さ
れる。その他の方法によれば、脱水に代って部分的に付
加反応が起きる。

即ち脱水（水の脱ｒｌＩＩ）は、１又は２の出発物質を
製造する際に既に生じている０式■の化合物を方法ｃ　
ｂ　）に従って式ｖｂ、■の化合物と、また式■の化合
物を方法ｃｆ）に従って式Ｖｃの化合物と、更に式ｖｂ
の化合物を方法ｃｇ）に従って式Ｖｌｃの化合物とそれ
ぞれ反応させる際に、水と共に、又は水の代りに、式Ｘ
の化合物が脱離される。

方法ｃａ）に従って式１の化合物を製造する場合に、例
えば１．４−ジヒドロ−ピリジン−３゜５−ジカルボン
酸誘導体型の望ましくない副生物（例えば対応のジエス
テル）が生成されることがある。しかしながら、反応関
与物質を同時にではなく混合することによって、別の方
法によればその場で起きる成る特定の反応経路を促進す
ることにより、これらの副生物の生成を減少させること
ができるが、それは５反応物質の仕込みに時間差を与え
ることに対応して、例えば−ａ式■の化合物又は一般式
ｖｂの化合物を最初に生成させ得るためである。

本発明の製造方法による閉環反応又は縮合反応は、それ
自体既知の方法で、必要ならば、縮合剤、特に塩基性縮
合剤（例えば過剰量の塩基性反応成分）又は別の付加的
な塩基例えば崩機塩基（例えばピペリジンもしくはエチ
ルジイソプロピルアミン）、又は金属アルコラード（例
えＩｆアルカリ金属−低級アルコキシド）の存在丁に、
また式Ｘの化合物が、軽金属との化合物の形態にある場
合、例えばナトリウムアミドとして存イＥする場合、酸
性剤、例えば有機カルボン酸（例えば耐酸）及び／又は
適当な脱水剤もしくｔ±吸水剤の存在下に、また通常は
不活性有機溶剤のイｆ在下に、そして室温に近い温度か
ら約１５０６０までの反応温度、特に溶剤の沸点温度に
おｌ、）て行なう。反応は、場合によっては、不活性力
ス例えば窒素雰囲気中において、モして／又Ｃ±、例え
ば低沸点溶剤及び／又は式Ｘの出発物質を使用する場合
には、高圧下で、密封された容器中で行なう。

１）；ｊ記の各方法に使用される出発物質は既知であり
、又は、それ自体既知の方法に従って製造される。例え
ば、式Ｖａの化合物は式Ｖ及び■の各化合物から、式Ｖ
ｌａの化合物は式■ｂ及び■の各化合物から、式ｖｂの
化合物は式Ｖ及びＸの各化合物から１式Ｖｃの化合物は
、式ｖｂ及び■の各化合物から、式Ｖｌｃの化合物は式
■及び■の各化合物から、また弐ｔの化合物は式ｖＩｂ
及びＶａの各化合物から、それぞれ製造される。

方法ｄ）は、それ自体既知の方法に従って実施される。

式■のアルデヒドの反応性の官能性誘導体については前
述した通りである。この反応は、溶剤、る粗剤、対応す
る混合物及び／又は縮合剤の不在−）又は好ましくはそ
の存在下に行ない、冷却ドに、又は室温で、又は好まし
くは加温下に、例えば約Ｏ℃から約２００℃、特に約り
０℃〜約１５０℃の温度で、そして必要ならば、密封容
器中で、場合によっては加圧下で、及び／又は不活性ガ
ス雰囲気中において行なわれる。

式■の出発物質は、それ自体既知の方法に従って製造す
ることができる。例えｊｆ　：＆　Ｖの化合物、特に２
が水酸基と異なった基を表わす式Ｖの化合物を、式■の
化合物と反応さ−せることにより、式■の化合物を直接
に生成させること力）できる。

方法ｅ）に使用される式■の出発物質Ｃ±、それに含ま
れる基Ａｃｏに対応して、例えＬｆカルボン酸（＾ＣＯ
はカルボキシ）、カルボン酩無水物特に混合無水物、例
えば、酸塩化物もしくＬ±ｎｂ臭化物のような酸／＼ロ
ゲン化物（Ａｃｏζ土）＼ロゲンカルポニル例えばクロ
ロカルボニルもしくはブロモカルボニル）、又は活性イ
ヒエステルイ列えばシアノメチルエステルもしくはべ／
タクロロフェニルエステル（Ａｃｏはシアノメトキシカ
ルボニルもしくはペンタクロロフェニルオキシカルボニ
ル）であってもよし１゜これらの８３発物質は、場合に
よっては、縮合剤の存在丁番と、置換又は非置換の低級
アルカノールのようなアルコール又はその反応性の誘導
体、例えば対応するアルコラード（例えば、アルカリ金
属７ルコラート ルボン酸は適当なジアゾ化合物、例えば、Ｗ換又は非置
換のジアゾ低級アルカンと反応させることによっても、
式１の化合物（式中、Ａｃは炭醇のモノエステルのアシ
ル基を表わす）ｌこ変換させることができる。これらの
化合物ｌよ、式■の出発物質として、塩、特に遊離カル
ボン酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を使用
し、これらをアルコールの反応性エステル、例えば、ご
換又は非置換の低級アルカノール（例えば、塩化物，臭
化物もしくはヨウ化物の如き対応するハロゲン化物）で
、又は、有機スルホン耐エステル（例えばメタンスルホ
ン酸エステル及びＰ−）ルエンスルホン酸エステルのよ
うな低級アルカンスルホン酸エステル又はアレンスルホ
ン酸エステル）で処理するか、又ｉｔ、対応する加水分
解ｎｆ能なイミノエステル（例えば、対応するイミノ−
低級アルキルエステル）を加水分解してエステルとする
ことによっても製造される。

Ｍ＃カルボン酸とアルコール、例えば、置換又は非置換
の低級アルカノールとの反応Ｌｆ、右利には，酸性の脱
水触媒、例えば、プロトン酸（例えば塩化水素酸、臭化
水素酩、硫ｒＩ貧、１ノン酸、ホウ酸、ベンゼンスル示
ン酩もしくＩ士トルエンスルホン醇）又はルイス酸（例
えｊｆ三）、ツ化ホウ素エーテル錯化合物）の存在丁番
と、アルコールを過剰量用いて，及び／又は不活性溶存
１中シこおいて、場合によっては、反応の際に遊離され
た水を蒸留（例えば、共沸蒸留）により除去しつつ行な
う。また、この反応は、親水性縮合剤、例えば、Ｎ，Ｎ
−ジエチル〜，Ｎ，Ｎ’ージシクロへキシル−もしくは
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド゛のような、適宜置換基を有するカルボジ
イミド゛の存在下に、場合によっては、不活性有機溶剤
中において行なってもよい。混合無水物特に酸／Ｘロゲ
ン化物は，例えば酸結合剤（例えＩｉ右機変素含ｈ　’
ｉｉ基特にトリエチルアミン、エチルジイソプロピルア
ミンもしくはピリジンのような第三′６Ｉ素含有塩基）
、又は無機史基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属の水酸化物もしくは炭酸＋！！（例えばナトリ
ウム、カリウムもしくはカルシウムの水酸化物もしくは
炭酸塩）の存在五に、アルコール又はアルコラード、例
えば、アルカリ金属低級アルコキシドと反応させる。

反応性エステル例えばシアノメチルエステル又はペンタ
クロロフェニルエステルと、アルコールとの反応は、例
えば、反応関与物質に対し不活性な溶剤中において、約
ｏ℃〜約１２０　”Ｃの範囲の温度で、好ましくは、室
温から約６０″Ｃまでの温度で行なう。

イミジエステル特にイミノ低級アルキルエステル出発物
質の加水分解は、例えば、含水鉱酸、例えば１ム基もし
くは硫酸を用いて行なうが、この場合に１例えば、塩化
水素をニトリルに付加させ、無水アルコール（特に置換
又は非置換低級アルカ／−ル）と反応させて得たイミジ
エステル塩例えばイミノエステル塩酸塩に水を加えてこ
れを直接に対応のエステルとなるように加水分解するこ
とができる。例えば、ニトリル出発物質、アルコール及
び適切な量の水を含有する硫酸の混合物から、その場で
生成するイミノエステルを単離することなく、式Ｉの所
望のエステル化合物を得ることができる。

式１の化合物（式中、基Ａｃは炭酸モノアミドのアシル
基を表わす）は、式■の化合物（式中、Ａｃｏは、カル
ボキシル基、酸無水物基、例えばクロロカルボニルのよ
うなハロゲンカルボニル、又は活性化エステル基、例え
ばシアノメトキシカルボニル基もしくはペンタクロロフ
ェニルオキシカルボニル基を表わす）を出発物質とし、
この出発物質を、場合によって、適当な縮合剤の存在下
に、アンモニア、アンモニア供与剤又はＮ−一置換アミ
ンもしくはＮ、Ｎ−二置換アミンと反応させることによ
って得られる。

カルボキシル基及び適切に官能的に変更された反応性カ
ルボキシル基を、場合によってはＮ　−−−置換もしく
はＮ、Ｎ−二置換力ルパモイル基に、このように変換さ
せることは、それ自体既知の方法、例えばエステル基形
成について記述された方法に従って行なうことができる
。

式■の化合物（式中、基Ａｃはカルバモイル基を表わす
）は１式■の化合物（式中、基Ａｃ。

はシアノ基を表わす）からも得ることができる。

この出発物質は、加水分解によって、特に酸性又は塩基
性条件の下に、例えば、水酸化ナトリウムのようなアル
カリ金属水酸化物の存在下に、所望ならば過酷化水素の
存在下に、水−アルコール系溶剤、例えば、エタノール
水溶液中において１．（Ｉの所望の化合物（式中、　Ａ
ｃはカルパモ・ｆル基を表わす）に変換させることがで
きる。

前述のもしくは後に述べる反応は、それ自体既知の反応
条ヂ１下に、溶剤もしくは昂粗剤の不在下もしくは存在
下に、反応及び／又は反応関与物質の種類に従って、温
度を低く又は高くして、例えば、約−１０″Ｃから約１
５０℃の範囲の温度で、大気圧下に、又は、場合によっ
ては、加圧した密封容器中において、及び／又は不活性
雰囲気、例えば窒素雰囲気中において行なうことができ
る。

基Ａｃｏが遊ｆｎｔカルボキシル基である式■の出発物
質は一例として、対応する２−シアノエチルエステルを
生成させ、これを温和な条件下に、例えばＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液又は水−低級アルカノール溶液により室
温で分解し′ＭＬｆａカルボン酸を生成させることによ
って得られる。

２−シアノエチルエステル自身は、−例として、式■の
化合物を式■の化合物（式中、　Ａｃは２−シアノエチ
ルオキシカルボニル基を表わす）及び式Ｖの化合物と反
応させることによって得られる。式■の出発物質中に存
在する遊ｎカルボキシル基は、必要ならば、所望の反応
性の官能的に変更された形にそれ自体既知の方法により
変換することができる。

方法ｅ）に出発物質として同様に用いられる式■のニト
リル化合物は、−例として、前記２−シ７ノ工チルエス
テル化合物と同様に、基Ａｃの代りにシアン基を右する
中間体を使用することによって製造することができる。

式１の化合物（式中、Ｒ３は、官能的に変更されたホル
ミルを表わす）は、例えば方法ｂ）もこ従って、式Ｖの
化合物（式中、Ｒ３は官能的１こ変更されたホルミル、
例えば、ジ低級アル午ルアセタールを表わす）、並びに
式■及び■の各化合物とから製造される（ヨーロ１．パ
特許出願第１０７２０３号参照）。

式１の化合物（式中、Ｒ３は、官能的に変更されたホル
ミルを表わす）は、式１の化合物（式中、Ｒ３はホルミ
ルを表わす）に、それ自体既知の方υ、により、変換さ
せることができ、これらの化合物は、式Ｉの他の化合物
（式中、Ｒ３は、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキ
シイミノ又はシアノ基を表わす）に、それ自体既知の方
法により更に変換することができる（例えばベルギー特
許第８７Ｊ２ｆｌａ号参照）、また、方法ｂ）と同様に
して、例えば式Ｖの化合物（式中、ｎはＯを表わし、Ｒ
３は官能的に変更されたホルミルを表わし、Ｚは特に基
−０Ｒ７を表わし、ここにＲ７は、例えば、２−シアノ
エチルもしくはカルバモイルメチルのような酸保護基を
表わす）並びに２式■及び■の各化合物とから、式■１
の化合物（式中、ｎはＯを表わし、Ｒ３は官能的に変更
されたホルミルを表わす）を先ず生成させることもでき
る。この式ＩＩの化合物において、基Ｒ３は前述したよ
うに、例えば、ホルミル、ヒドロキシメチル、ヒドロキ
シイミノ又はシアンに変換させることができる。また前
述した式ＩＩの化合物は、方法ａ）に従って、式Ｉの化
合物に変換させることができる。

同様に、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２は官能性ホルミルを
表わす）は、同様の方法、即ち、例えば、方法ｃｂ）に
従って、弐■及びｖｂの各化合物を式ｖｒｂの化合物（
式中、Ｒ２は、官能的に変更されたホルミルを表わす）
と反応させることによって得られる。これらの式１の化
合物は、やはりそれ自体既知の方法によって、式１の化
合物（式中、Ｒ２は１例えば、ホルミル、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシイミノもしくはシアノを表わす）に変
換すること力くできる。

式ＩＩの化合物は、Ｒ３が７ミノを表わす式１の化合物
と全く同様に５例えば、方法Ｃ）、特に方７）：　ｃ　
ｂ　）に従って、Ｒ３が７ミノを、またｎ力（、例えば
、０をそれぞれ表わす式ｖｂの化合物に極めて類似する
ｖｂ’ ７゜０２ １ の化合物並びに、式■及びｖｒｂの各化合物とから製造
することもできる（Ｌｉｅｂｉｇ’５Ａｎｎ、　Ｃｈｅ
ｗ。

１９７７、１８９５−１９０８参照）、式ｖｂ’の出発
物質は、慣用されるアミジン合成に従って、例えば、化
合物Ｎ　Ｃ−ＣＨ２ＣＯＺを、例えばメタノール及びＨ
Ｃ交を１ｌｊ（、ｓて、対応するイミノエーテルに変換
し、このイミノエーテルを１例えば、アンモニアで処理
すること←こよってｆｔ）られる。

同様に、式１の化合物（式中、Ｒ２はアミノを表わす）
は、例えば、方法ｂ）に従って、式■及び■の各化合物
並びに式■の化合物（式中、Ｒ２はアミンを表わす）か
ら得られる。

式Ｉの化合物（式中、Ａｃは、環式の炭酸誘導体のアシ
ル基を表わし、及び／又はＲ２＋±炭素環式もしくはヘ
テロ環式アリール基を表わす）ｔよ、例えば、方法ｂ）
に従って製造することができる（ここに、式■の出発物
質は、例えば、米国４寺語第４，４１４，２１３号に記
載された方法に従って１！）られる）。

式１の化合物（式中、Ｒ６は、置換又は非置換低級アル
キルを表わす）は、例えば式Ｉｔこ文１応する化合物（
式中、Ｒ１は水素を表わす）のＮ−アルキル化によって
得られる（米国辱与詐第４，２５８，０４２号参照）。

式Ｉの化合物（式中、Ｒ，は、例えζｆ、ヒトロキシを
表わす）は、例えば、方法Ｃ）、特に方法ｃｅ）に従っ
て、式Ｘの化合物及びヒドロキシルアミンとから製造さ
れる（例えばヨーロッパ特許出願第９３．９４５号参照
）。式Ｉのそれら化合物（式中、Ｒ１はヒドロキシを表
わす）から、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、エーテル化
又はエステル化されたヒドロキシを表わす）は、それ自
体既知のＯ−アルキル化法及び０−アシル化法によって
得られる。

式Ｉの化合物（式中、Ｒ，及びＲ２は協働して場合によ
って、炭素原子かへテロ原子により代替された、置換又
は非置換の低級アルキレン基を表わす）は、例えば、方
法ｂ’）に従って製造される　（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎ
ｎ、Ｃｈｅｗ、　１９ヱ７．　１８８８−１８９４　参
照）。全く同様の方法によって、式Ｉの化合物（式中、
Ｒ１及びＲ３は協働して、場合により炭素原子かへテロ
原子により代替された、置換又は非と換低級アルキレン
基を表わす）は、例えば、式Ｖｌａの化合物を方法ｃｇ
）に従って式ｖｂの化合物と反応させることによって得
られる。

式１の化合物（式中、Ｒ３は水素を表わす）は、例えば
、式Ｖｉａの化合物を式ｖｂの化合物（式中、Ｒ３はジ
低級アルキルアミノ又は低級アルキレンアミノを表わす
）と反応させることによって得られる。最初に３，４−
ジヒドロピリジンが生成し、このものは、付加−脱離反
応において、例えば、ＰｔＯ２上で氷酢酸中において木
本化することにより、所望の化合物に変換される（　Ａ
ｎｇｅｗ、　Ｃｈ’ｅｍ、　９３．７５５−７８３　（
１９８１）参照）。

式１の化合物（式中、Ｒ２は水素を表わす）は、全く同
様の方法により、式Ｖａの化合物及び式■の化合物（式
中、Ｒ２は、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルキレン
アミノを表わす）から得られる。

４−アリールー１，４−ジヒドロピリジンを製造するた
めの提案は、多くの文献に見出される（例えばＡｎ３ｅ
ｗ、　Ｃｈｅｗ、　９３．７５５−７６３　（ＩＨＩ）
。

Ｌｉｅｂｉｇｇ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｆｆｉ、１９７７、
１８８８−１８９４及び１８３５−１９０８　、ベルギ
ー特許第８７８．２６３号、ドイツ公告公報第　３２０
７　’９８２号、ヨーロッパ特許出願第２６，３１７号
、第８０，８９７号、第９３，９４５号及び第１０７．
２０３号、並びに米国特許第４，２５８，０４２号及び
第　４，４１４，２１３号参照）。

未発明に従って製造された式Ｉの化合物は、それ自体既
知の方法により、式Ｉの他の化合物に変換させることが
できる。

例えば、式Ｒ１−ＯＨ（■）のアルコールの反応性エス
テルで処理することにより１式１の化合物（式中、Ｒ８
は水素を表わす）中に、有機基Ｒ１を導入して、それに
よりＲ，が水素と異なる人工の化合物を生成させること
ができる。

弐刈の化合物、例えば、置換又は非置換低級アルカノー
ルの反応性エステルは、有機又は無機の強酸とのエステ
ルであり、その例としては、対応するハロゲン化物、特
に塩化物、臭化物もしくはヨウ化物、硫酩エステル、及
び低級アルカンスルポン酩エステル又はアレンスルホン
醜エステル。

例凡ば、メタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン
酸エステル及びＰ−）ルエンスルホン醇エステルなどが
挙げられる。反応は、必要ならば、冷却下又は加温下に
、例えば、約Ｏ′Ｃから約１００°Ｃの温度範囲におい
て、適当な塩基性縮合剤、例えば、アルカリ金属、アル
カリ金属アミドもしくはアルカリ金属水素化物、又はア
ルカリ金属−低級アルコキシド、例えば、ナトリウム−
もしくはカリウム−メトキシド、−エトキシドもしくは
一第３ブトキシドの存在下に、溶剤又は耗粗剤の不在化
又は存在下に、及び／又は大気圧下で、又は密封された
容器中で実施する。

前述のＮ−置換反応においては、他の第１アミノ基又は
第２アミ７基を置換基として有しなｌ、％式１の化合物
が好ましくは使用されるが、それは、これらの基が場合
によっては弐■のアルコールの反応性エステルと反応す
ることがあるためである。

式１の化合物（式中、Ｚは、基ＮＲｏＲ９又はＯＲｔを
表わし、ここにＲ７は、場合によっては置換低級アルキ
ルを表わす）は、式ＩＩ　ａの化合物（式中、Ｒｃは、
官能的に変更されたカルボキシル基を表わす）について
前述したと同様の方ｌノ、により、例えば、アルカリ性
もしくは酸性の媒体中においての加水分解により、式１
の化合物（式中、Ｚはヒドロキシを表わす）に変換する
ことができる。その逆に、式１の化合物（式中、Ｚはヒ
ドロキシを表わす）は、それ自体既知の方法により、触
媒としての酸、例えば、塩化水素酷の存在下に、例えば
、過剰量の低級アルカノールとの慣用のエステル化法に
よって、式１の化合物（式中、ＺはＯＲ，を表わし、Ｒ
７は場合によっては置換された低級アルキルを表わす）
に変換させることができる。同様に１式１の化合物（式
中、Ｚはヒドロキシを表わす）は、また慣用されるアミ
ド生成性に従って１例えば、アンモニア又はｆｆ１ｌも
しくは第２アミンと反応させることにより、場合によっ
ては、反応の際に生成した水を除去しながら、式■の化
合物（式中、Ｚは基ＮＲ８Ｒ９を表わす）に変換させる
ことができる。

式１の化合物（式中、ｎはｌ又は２を表わし、Ｚはヒド
ロキシを表わす）は、式ＩＩの化合物（式中、ｎｏは１
又は２を表わし、Ｒｂはカルボキシル基を表わす）と同
一である。これらの化合物は、方法ａ）に従って、弐■
の化合物と反応させることにより、式Ｉの他の化合物（
式中、ｎは２又は３を表わす）に変換させることができ
る。

式１の化合物（式中、ＺはＯＲ７を表わし、Ｒ７はベン
ジルを表わす）は、例えば、水素添加分解によって、式
Ｉの他の化合物（式中、Ｚはヒドロキシを表わす）に変
換させることができる。

本発明の方法に従って製造された式Ｉの化合物に存在す
る置換基は、他の置換基に変換することができる。

例えば、対応する基Ａｃ及び／又はＣ（＝Ｏ）−ＯＲ７
のようなエステル化カルボキシル基は、エステル交換反
応により、別のエステルに変換することができる。その
場合、変換すべき式１の化合物中のエステル化基のアル
コールに比べてかなり高沸点の対応のアルコール化合物
を好ましくは使用し、例えば、過剰量のヒドロキシ化合
物及び／又は同様に好ましくはエステル基のアルコール
に比べてかなり高沸点の不活性有機溶剤中において、好
ましくは触媒１例えば、ナトリウム−もしくはカリウム
−メトキシドもしくは一エトキシドのようなアルキル金
属低級アルコキシド又は、オルト−チタン酸イソプロピ
ルエステルのようなオルト−チタン酸の低級エステルの
存在下に、温度を−１；げて、通常、遊離アルコールを
留去しながら、反応を実施する。

エステル化カルボキシル基、例えば、対応する基Ａｃ又
は特に基Ｚ＝Ｃ（＝Ｏ）−０Ｒ７は、それらを例えば、
酸性加水分解、好ましくはアルカリ性加水分解し、得ら
れた酸を、別のエステルに、それ自体既知の方法により
変換することによって、別のエステルに変換することが
できる。

エステル化カルボキシル基１例えば、低級アルコキシカ
ルボニル基、特に対応の基Ａｃもしくは基Ｃ（＝Ｏ）−
ＯＲ７を有する、式１の化合物は、例えば、アンモニア
及び−置換もしくは二置換アミンと共に、必要ならば、
温度を高くし、及び／又は密封された容器中で処理する
ことにより、対応のカル八モイル基を有する化合物に変
換することができる。

例えば、ハロゲン原子、特にフッ素原子のような、芳香
族基の適切な置換基は、（例えば１式Ｘの化合物のよう
な第１アミン又は第２アミンで処理することにより）他
の置換基、例えば、１δ換アミン基と交換することがで
きる。

前述した方法及び後操作において指摘された、１個以上
の光学活性の炭素原子を含有するすべての出発物質は、
ラセミ混合物、ラセミ化合物、光学異性体又は光学異性
体の混合物として、対応の反応に使用することができ、
対応の炭素原子の１以上の立体配置が出発物質のものと
同一の式１の化合物が通常生成される。

式１の化合物は、反応条件次第で、Ｍａ形又は塩形とし
て得られる。

得られた酸付加塩は、例えば、アルカリ金属水酸化物の
ような塩基で処理することによって、遊離化合物に、又
は、例えば、適当な酸もしくはその誘導体で処理するこ
とにより、別の塩に、それ自体既知の方法により、それ
ぞれ変換することができる。得られた塩形成性を有する
、例えば、対応する塩基性基を含む遊離化合物は、癩も
しくは対応する陰イオン交換体による処理によって、塩
形に変換することができる。

式Ｉの化合物のうちで遊離形のものと塩形のものとの間
にｖＥ接な関係があることによって、本明細書の上述の
又は後述の説明においては、遊離化合物又はその塩とい
う表現は、適切かつ好都合の場合にはそれぞれ対応する
塩又は遊離化合物を場合により意味するものと解釈され
るものである。

塩を含む前記化合物は、その水和物の形で得られる。ま
た、それらの結晶は、例えば結晶化に使用した溶剤を含
有してもよい。

式１の化合物は、工程反応及び／又は出発物質の種類に
従って、ラセミ化合物、ラセミ混合物又は光学対掌体と
して得ることができる。

これらの得られたラセミ混合物は、ラセミ化合物間の物
理的−化学的差異に基づいて、既知の方法により、例え
ば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、
純ラセミ化合物ないしはジアステレオマーに分離するこ
とができる。

ラセミ化合物は、例えば、適当な微生物を用いて光学活
性溶剤から再結晶させるか、又は塩形成性、例えば塩基
性の式Ｉの化合物を光学活性の塩形成剤、例えば、光学
活性の酸と反応させ、かくして得られた塩の混合物を、
例えば、その溶解度の差異に基づいて分離して、ジアス
テレオマーの塩を形成し、これらの塩から対常体を１例
えば、塩基処理によって遊離させて、それ自体既知の方
法により、光学対掌体に分離することができる。

式■を４ノする中性化合物の光学対字体は、例えば、方
法ｅ）に従って、式■の光学活性酸又は光学７占性酸の
反応性の官能性誘導体を使用して得ることもでき、ここ
に、前記光学活性酸は、例えば、対応するラセミＭから
従来法に従って、例えば、このラセミ醜と光学活性塩基
とから塩を形成し、ジアステレオマー塩を分離し、つい
で光学活性酸を遊離することによって、生成させること
ができる。

エステル化カルボキシル基、例えば、対応する））；、
Ａｃを有する式１の化合物は、光学活性アルコールを用
いて、前述した方法によりエステル化してもよく２更に
、得られたジアステレオマー混合物は、例えば１分別結
晶により対掌体に分離してもよい。

薬理学的に更に活性な異性体又は活性な対掌体はジアス
テレオマー混合物又はラセミ化合物から？ｌｔ　Ｉｌｌ
することが有利である。原則として、薬理学的な活性は
、次の配置が、１．４−ジヒドロビリパ２ン骨格のＣ４
ｉ焚素に存在する場合に特に太きい。すなわち、４Ｒ（
カーツ（Ｃａｈｎ）、インゴールド（Ｉｎｇｃ＋ｌｄ）
及びプレローブ（Ｐｒｅｉｏｇ）ノ法則に従って、５−
位の置換基、即ち、アミノ酸側鎖基が。

ジヒドロピリジン核の３−位の基Ａｃよりも低い優先度
を有し、且つ基Ａｒよりも高い優先度を有する場合）な
らば、またその逆に、４５（基Ａｃがアミノ酸側鎖基よ
りも低い優先度を有し、基Ａｒよりも高い優先度を有す
る場合）。炭素原子Ｃ３、Ｃ４及びＣ５が紙面の平面内
にあり、基Ａｒはその平面の上方に、また水素原子はそ
の下方にあるような、Ｃ４−炭素原子が次の立体配置で
あるものが好ましい。

本発明は、いずれかの製造工程で中間体として得られる
化合物から出発して、それ以後の製造工程を実施するこ
と、又は、誘導体１例えば、塩及び／又はそのラセミ化
合物もしくは対掌体の形の出発物質を使用すること、又
はこれらを反応条件Ｆに生成させることなどの５種々の
形の製造方法にも関する。

本発明方法によれば、特に有用な化合物として先に示し
た化合物を生成させる出発物質が特に使用される。本発
明は、新規な出発物質及びその製造方法に関する。本発
明は、また１本発明の製造方法に従って得られた新規な
中間体及びその製造方法にも関する。

本発明は、特に薬理学的に使用可能な化合物、特に冠動
脈拡張剤及び又は血圧降下剤として使用可能な化合物と
しての、式１を有する化合物、又は、塩形成性を有する
該化合物の薬理学的に使用１１１能な塩、の使用にも関
する。これらの化合物及びｊ１！は、好ましくは医薬製
剤の形で、ヒト又は動物の身体の予防処置及び／又は治
療処置、特に狭心症、高血圧症及びその他の心臓血管の
疾患の処置に使用され得る。

ｊｌｉ独にか又は、慣用される賦形剤及び補助剤とノ１
、に投与される活性成分の用量は、処置されるする。１
日の用量は、体重的７０ｋｇの哺乳動物の場合、疾病の
種類、個々の状態及び年令に従って、好ましくは１〜１
００ｍｇ、特に２〜２０　ｍ　ｇである。

本発明は、又、式Ｉの化合物又は塩形成性を有するこれ
らの化合物の薬理学的に使用可能な塩を活性成分として
含有する医薬製剤、並びにその製造方法に関する。

本発明による医薬製剤は、混血動物に腸内投ｔ１例えば
、経口又は直腸投与、舌下投与簿−びに非経口投与され
るものである。特に経１」投与及び／′又は舌下投与さ
れる場合の適切な単位用鼠形態、例えば、糖衣錠、錠剤
又はカプセルには、式Ｉの化合物、又は塩形成性の対応
する化合物の薬理学的に認容可能な塩が約０．５〜約１
００　ｍ　ｇ特に約５〜約５０ｍｇ薬理学的に使用可能
な賦形剤と共に含まれる。

ａνｊな賦形剤は、特に充填剤、例えば、ラクトース、
サッカロース、マンニットもしくはソルビットのような
糖類、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム、
例えば、リン酸三石灰もしくはリン酩水素カルシウム；
結合剤、例えＩｆ、とうもろこし、小麦、米もしくはじ
やがし旭も澱粉を用いた叔粉ペースト、ゼラチン、トラ
カ゛ント、メチルセルロース及び／又はポリビニルピロ
１）トン；及び／又は所望ならば、崩壊剤、例えｉｆ、
＊７述した澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋イヒボ１
ノビニルピロリドン、寒天、アルギン酸もしく１士その
塩、例えばアルギン酩ナトリウムである。補１１１３剤
には、第１に、流動性調整剤及び滑沢剤、例えば、珪酸
、タルク、ステアリン醜スはその塩１例えばステアリン
酸マグネシウムもしく　１１ステア１ノン酩カルシウム
、及び／又はポリエチレングリコールがある。糖衣錠の
核は、場合によって番え耐胃液性の適当な被覆を有して
もよく、その場合、特に糖類の濃溶液（場合によっては
、アラビ゛アゴト、タルク、ポリビニルピロリドン、ボ
１ノエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを含有
してもよい）又は適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物に
溶解させたラッカー溶液が使用され、耐胃液性被覆を製
造するためには、適当なセルロース調製物、例えば、ア
セチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートが使用される。錠剤又は糖衣
錠の被覆物には１例えば種々の活性成分の用量を識別又
は特定化するための着色剤又は色素を添加してもよい。

その他の経口的に投与可能な医薬製剤は、ゼラチン製の
差込みカプセル、並びに、ゼラチン製及び軟化剤型１例
えば、グリセリンもしくはソルビット製の柔軟な閉カプ
セルである。差込みカプセルは、充填剤、例えば、ラク
トース：結合剤、例えば、澱粉；及び／又は・滑沢剤、
例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム、及
び場合によっては、安定剤、との混合物として、粒状体
の形で、活性成分を含有していてもよい。

柔軟なカプセルにおいては、活性成分は、好ましくは、
適切な液体、例えば、脂肪油、バラフィリン油もしくは
液状ポリエチレングリコールにＲ解又は懸濁させ、これ
に安定剤を更に添加してもよい。特にカプセルは１例え
ば狭心症の発作の第一の徴候があった時に、活性成分を
舌下から吸収することにより可及的にすみやかにその効
果を発現させるように、容易にかみ砕けるようにするか
、又は、かまずに呑み下せるようにしてもよい。

直腸投与が可能な医薬製剤としては、活性成分と坐薬基
剤との組合せによって形成される生薬が占えられる。坐
薬基剤としては、例えば、天然又は合成のトリグリセリ
ド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール、
又は高級アルコールが挙げられる。活性成分と基剤との
組合せから形成されるゼラチン−直腸用カプセルを用い
てもよい、適νＪな基剤としては、例えば、液状トリグ
リセリド、ポリエチレングリコール又はパラフィン系炭
化水素が用いられる。

非経１．１投り−には、水溶膨油性成分、例えば、水溶
性Ｊ１！の水溶液、活性成分の懸濁液、例えば、対応す
る油状の注射用懸濁液（この場合、適当な親油性溶剤又
はビヒクル、例えば、ゴマ油のような脂肪油、合成脂肪
酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、又はトリグリ
セリドが用いられる）、又は水性の注射用懸濁液（粘度
を高くする物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、ツルピント及び／又はデキストランを含有
し、また場合によっては、更に安定剤を含有してもよい
）が特に適切である。

本発明の医薬製剤は、それ自体既知の方法により、例え
ば、慣用される混合法、顆粒化法、糖菓化法、溶解法又
は凍結乾燥法によって製造することができる。活性成分
を固体の賦形剤と組み合せ、得られた混合物を場合によ
っては顆粒化し、混合物又は粒状物を、所望又は必要な
らば、適当な補助剤の添加後に錠剤又は糖衣錠の核とな
るように加工することによって、経［Ｊ投与−のための
医薬製剤を製造することができる。

以下の例ａ）〜Ｃ）によって、本発明のいくつかの典型
的な投与形態の製造について説明するか、本発明の実施
！＠様はこれのみではない。

ａ）　活性成分２５ｍｇを含有する錠剤は、次のように
して製造することができる。

１ＯＯＯ′少番の 活性成分　２５．０ｇ とうもろこし澱粉　７０．０ｇ ラクトース（微粉状）　７８．５ｇ セルロース　７５．０ｇ ステアリン酸マグネシウム　１．５ｇ 水　適　事 情性成分を、とうもろこし澱粉６０ｇ及びラクトースと
混合し、とうもろこし澱粉１０ｇと水とから調製したペ
ーストと共に捏和する。湿った団塊を顆粒化し、乾燥さ
せ、結晶性セルロース及びステアリン醜マグネシウムと
共に混合する。均質な混合物を、２５０ｍｇの錠剤（割
線を有する）に打錠する。錠剤の直径は９　ｍ　ｍであ
る。

ｂ）　活性成分１０　ｍ　ｇを含有するカプセルは次の
ようにして調製することができる。

肚戎 活性成分　２５００ｍｇ タルク　２００ｍｇ コロイド状珪酸　５０　ｍ　ｇ 活性成分をタルク及びコロイド状珪酸と十分に混合し、
混合物を、　０．５ｍ　ｍメツシュの篩により篩別する
。このものをｌｌｚｎｇずつ適当な大きさの硬ゼラチン
カプセルに充填する。

Ｃ〕　蒸留水５０００ｍ又に活性成分５．０　ｇを溶解
させて得た無菌の溶液を５ｍ文アンプルに充填する。こ
の５ｍ文の溶液中には活性成分５ｍｇが含まれる。

以下の例は、式■を有する新規な化合物の製造例である
が、これらの例は１本発明の範囲を制限するものではな
い。温度は摂氏であられされている。

実施例１ １．４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー４−（３−二ト
ロフェニル）−ビリシン−３，５−ソカルボン酸−３−
（１−ベンゾトリアゾリル）−エステル−５−メチルエ
ステル９．６ｆ、Ｌ−バリンエチルエステル塩酸塩３．
６１及びＮ−エチルモルホリン２．５−の混合物を無水
ツメチルホルムアミド９０ゴ中に溶解させ、窒素雰囲気
中で１６時間８０℃で撹拌した。黄色の反応混合物を氷
水による冷却下に氷水３００ｄと反応させた。次に、水
浴中で、更に１時間θ〜５℃で撹拌し、高粘性の団塊と
して粗生成物を沈殿させた。溶剤を傾瀉して除き、残留
物を減圧下に乾燥させた。かくして得られた樹脂状の粗
生成物は、（４Ｂ）−及び（４旦）−１゜４−１７ヒド
ロー２．６−シメチルー３−メトキシカルＭニル−４−
（３−ニトロフェニル）−ヒリｙノー５−カルメン酸−
Ｎ−（（１８）−１−エトキシカルボニル−２−メチル
−１−プロピルツーアミドの１＝１ヅアステレオマ一混
合物であった。

シアステレオマ−を分離するために、粗生成物を、ジメ
ソプロビルエーテル３０−と反応すせ、１時間θ〜５℃
で撹拌し、←）−（４Ｓ）−１，４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー３−メトキシカル？ニル−４−（３−ニト
ロフェニル）−ビリシン−５−カルゴン酸−Ｎ−Ｃ（１
８）−１−エトキシカル−ｅニル−２−メチル−１−プ
ロピルツーアミドを、淡黄色の結晶として結晶化させた
。この最初のノアステレオマ−は立体配置が単一であυ
、１９８〜２００℃で融解し、比旋光度は〔α〕Ｂ＝＋
７５°（ｃ＝０．６、エタノール）であった。

第２ノアステレオマ−を単離するために、減圧下に母液
を濃縮した。約１００倍量のシリカゲルを用いてクロマ
トグラフィーを行なって残渣を稍製しく溶離液、ヘキサ
ン−酢酸エチルｃｖｒ：３ｍ合液）、０′〜５℃でジエ
チルエーテル２〇−中において撹拌することＫよシ、第
２の粗ノアステレオマ−を結晶化させた。かくして得ら
れた（へ）−（４Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー３−メトキシカルビニル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−ピリジン−５−カルボン酸−Ｎ−［：（１８
）−１−エトキシカルボニル−２−メチル−１−プロピ
ルツーアミドは、１４７〜１４８℃で融解した。粗生成
物をアセトンから再結晶化させ、更に名・１製した。か
くしＣ得られた淡黄色の薄片状の針状物は、１５６〜１
５７℃で融解し、それと同時に、新しい結晶形態として
、深黄色の偏愛状結晶が融解物から成長し始めた。次に
１７１〜１７２゜で再び融解が起こつプｔｏこの第２の
結晶状ノアステレオマ−は、立体配置が単一で、比旋光
度は、０ 〔α）Ｄ＝−３４，９°（ｃ　＝　１．０、エタノール
）であった。

出発物質は次のようにして調製した。無水ジメチルポル
ムアミド１００−中に溶解させだ１，４−ジヒドロ−２
，６−ゾメチルー４−（３−ニトロフェニル）−ビリシ
ン−３，５−ジカルがン酸モノメチルエステル〔ヨーロ
ツノや特許用！ＬＦＪ’Ｅ　１１，７０６号参照）６．
７Ｆ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３．４９　及
ヒＮ、Ｗ−ヅシクロへキフルカルどソイミド４．６２の
溶液を、０〜５℃で、望素雰囲気中に１６時間放置した
。晶出したＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を漣去した
。黄色のｐ液を水浴中において冷却しつつ水３００−と
反応させ、更に１時間Ｏ〜５℃で撹拌し、無定形の粗生
成物を沈殿′させた。この粗生成物を戸数し、−過残留
物を水４００−で洗浄し、真空中で乾燥させた。粗生成
物を更に洗浄するために、これを酢酸エチル４〇−中に
溶解させ、１時間Ｏ〜５℃で撹拌した。晶出したＮ、Ｎ
’−ジシクロヘキシル尿素１’ｆｆｉして除き、ｐ液を
減圧下に濃縮し、１，４−ジヒドロ−２゜６−ノメチル
ー４−　（３−ニトロフェニル）−ビリジン−３，５−
ソカルボン酸−３−（１−ベンゾトリアゾリル）−エス
テル−５−メチルエステルを、高粘性の泡状物として、
定量的な収率で得た。

２５０　ＭＨｚ　ＦＴ−Ｈ−幅犯（ＣＤＣ４）　：　２
．４６　（２Ｂ　、　６Ｈ。

ヅヒドロピリｙ　ルー　ＣＨ，）　：　３．７０　（ｓ
　、　３　Ｈ、−Ｃ００ＣＨｓ）：５．４４（ｓ、ＩＨ
，４−ジヒドロピリヅルー）（）：６．７８（ｓ、ＩＨ
，Ｎ＝Ｈ）：６．９２，７．３９，８．０４（３ｍ。

４　Ｈ、ベンゾトリアゾリル−Ｈ）　：　６．４８　、
７．７９　。

８．１４，８．２４（４ｍ、４Ｈ，フエ＝＝　／Ｌ、　
−Ｈ）。

実施例２ エタノール１００　ｍｌに溶解させた（Ｓｔ　−Ｎ−ア
セトアセチル−α−アミノイソ酪酸エチルエステル（ｐ
ｈａｒｍ、Ａｃｔａ、Ｈｅ１ｖ、　３８　、６１６　（
１９６３）に従って調製）　１２．５り、３−アミノク
ロトン酸メチルエステル６．２ｆ及び３−二トロベンゼ
ンアルデヒド８．２ｆの混合物を１６時間８０℃で窒素
８囲気中において撹拌した。黄色の反応混合物を減圧下
に濃縮した。油状の残留物をジクロルメタン３０〇−に
溶解させ、水１００−づつで２回洗浄した。

有機相を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥、テ過し、減圧下に
ｐ液を濃ＸＴａ　した。約１００倍量のシリカゲル上で
（ヘキサンと酢酸エチルとの７：３混合液を溶離液に用
いて）残留物のクロマトグラフィーを行なった。得られ
た樹脂状の粗生成物は、（４Ｒ）−及び（４Ｓ　）　−
１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−メトキシカ
ル〆ニル−４−（３−ニトロフェニル）−ビリツノ−５
−カルピン１賃−Ｎ−（（Ｉｓ）−１−エトキシカルボ
ニル−２−メチル−１−プロピルツーアミドの１：１ノ
アステレオマ−混合物でちった。このシアステレオマ−
は、実ｍ例１に記載したようにして分離した。

実施例３ 無水テトラヒドロフラン３０　ｍｇに溶解させた１゜４
−ジヒドロ−２，６−ノメチルー３−メトΦジカルボニ
ル−４−（３−ニトロフェニル’）−ヒリー、ｙノー５
−カルがン酸塩化物（Ｃｈｅｍ、ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ
　、　２８゜２８０９（１９８０）参照）　３，５　ｆ
及びＮ−エチルモルホリン１．３−の溶液に、無水テト
ラヒトｏ７ラン３０−に溶解させたＬ−バリンエチルエ
ステル塩酸塩１．８ｆの溶液を、０′〜ｌＯ℃で滴下し
た。

添加終了後に混合物を室温となるまで加温した０反応混
合物を減圧下に濃縮した。残液をジクロロメタン１００
−に溶解し、数回水で洗浄した０有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥、炉遇し、ｖ液を減圧下に濃縮した。残渣を約
１００倍量のシリカゲル上でクロマトグラフィーによυ
精製した（溶離液、酢酸エチへとへキサンとの７＝３混
合液）。

得られた粗生成物は、（４Ｒ）−及び（４Ｓ）−１，４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−メトキシカルボニ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−５−カル
メン酸−Ｎ−Ｃ（Ｉｓ）−１−エトキシカルがニル−２
−メチル−１−プロピルツーアミドの１：１ソアステレ
オマ一混合物であった。ジアステレオマーは、実施例１
のようにして分離した。

実施例４ 実施例１に記載した方法と同様にして、無水ジメチルホ
ルムアミド３５〇−中に溶解させた１、４−ジヒドロ−
２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−ビリ
ノン−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベンゾトリア
ゾリル）−エステル−５−メチルエステル４２１％Ｄ−
バリンエチルエステルｍｍ［１６ｆ及びＮ−エチルモル
ホリンｌｉｍの混合物から、（ハ）−（”４　Ｒ）　−
１，４−ソヒドロー２．６−ノメチルー３−メトキシカ
ルがニル−４−（３−ニトロフェニル）ｌ’ｌＪソン−
５−カルボン酸−Ｎ−（（ＩＲ）−１−エトキシカルボ
ニルー２−１ｆｋ−１−プロピルツーアミドが得られ、
このものは、アセトンとジインプロピルエーテル混合物
から再結晶させた後、１９９〜２００℃で融解した。こ
のノアステレオマ−は、立体配置が単一であり、比旋光
度は［α］Ｄ＝−７５°（Ｃ＝０．７、エタノール）で
あった０ 実施例１と同様にして、母液から、←ｌ（４５）−１，
４−ソとドロー２．６−ヅメチル−３−メトキシカルボ
ニル−４−（３−ニトロ７ｚニル）−ビリノン−５−カ
ルボン酸−Ｎ−Ｃ（ＩＲ）−１−エトキシカルダニルー
２−メチル−１−プロピルツーアミドを単離−した。無
定形の粗生成物をジエチルエーテルと共にすりつぶし、
立体配置がＪＸｌ、−のこのノアステレオマ−を得た。

このものの融点は、１４４“〜１４５℃、比旋光度は〔
α）Ｄ−＋３０゜（ｃ　＝　０．４、エタノール）であ
つプこ０実施例５ 実施例１について説明した方法と同様にして、無水ツメ
チルホルムアミド９〇−中に溶解きせた１、４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
ビリノン−３，５−ヅカルｌン酸−３−（１−ベンゾト
リアゾリル）−５−イソデロール二酸塩ル１０．２ｒ、
Ｉ、−バリンエチルエステル頃酸塩３．５ｆ及びＮ−エ
チルモルホリン２．５ｍｌの混合物から、←）−（４Ｒ
）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−イソ１
０ポキンカルボニルー４−（３−ニトロフェニル）−ビ
リシン−５−カルボン酸−Ｎ−（：（１８）”１−エト
キシカルボニル−２−メチル−１−プロピルクーアミｖ
を得た。このものは、酢酸エチルから再結晶させた後、
１７８”〜１７９℃で融解した。立体配置が単一のこの
ジアステレオマー〇比旋光度は〔α〕Ｄ＝−２８°（ｃ
＝０．９、エタノール）であった。

実施例１に記載された方法と同様にして、無定形の（ト
）−（４Ｓ　）　−１，４−ジヒドロ−２，６−ノメチ
ルー３−インプロポキシカルボニル−４−（３−ニトロ
フェニル）−ビリジン−５−カルがン酸−Ｎ−＋：（１
ｓ）〜１−エトキシ力ルデニルー２−メチル−１−プロ
ピルクーアミ、ドを母液から単離した。この無定形ジア
ステレオマー〇比旋光度は、〔α〕Ｄ＝＋４６°（ｃ＝
０．４５、エタノール）であり、”Ｈ−ＮＭＲ−スペク
ト２ムによれば、更−に、約２０％の（→−（４Ｒ）−
１，４−ソヒドロー２．６−１７メチルー３−インプロ
ポキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ビリ
ジン−５−カルはン酸−Ｎ−Ｃ（１８）−１−エトキシ
カルボニル−２−メチル−１−プロピルツーアミドを含
んでいた。

出発物質は次のようにして製造した。実施例１に記ｆｆ
ｉした方法と同様にして、無水ヅメチルホルムアミド２
２５づに溶解させた１、４−ジヒドロ−２，６−シメチ
ルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−
ジカルがン酸−モノイソデロピルエステル〔ヨーロツノ
４特ＷＦＦＡＴ１１，７０６　Ｍ参照）１６．２ｆ、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール７．６ｆ及びＮ、Ｎ’
−ゾシク日へキシルカルポヅイミド１０．２１ｉ’の混
合物から、１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−
　（３−ニトロフェニル）−ヒＩＪヅノー３，５−ヅカ
ルがン酸−３−（１−ベンゾトリアゾリル）−エステル
−５−イソプロピルエステルを無定形生成物として得た
。２５　Ｑ　ｔｒｉ−Ｉｓ　ＦＴ−’Ｈ−拠但ＣＣＤＣ
１５）　：１．１３　、１．３０　（２ｄ、６Ｍ、イン
プロピル−ＣＨａ　）　ｅ　２，４４　、２．４６　（
２ｇ、６Ｈ，ジヒドロピリツルーＣＬＩｓ）　：　５．
００　（ｍ、　ＩＨ，−０−ＯＨ−）　：５．４０　（
ｓ　、　ＩＨ，４−ジヒドロピリツルーＨ）：６．２８
（ｓ、ＩＨ，−ＮＨ−）：６．８９　。

７．４０　、８．０５　（３ｍ、４Ｈ，ベンゾトリアゾ
リル−）Ｉ）　：　７．４９　。

７．７９　、８．１５　、８．２５　（４ｍ、４Ｈ，）
−＝＃−Ｈ）。

実施例６ 実施例１に記載した方法と同様にして、無水ジメチルホ
ルムアミド１２０−に溶解させた１、４−ジヒドロ−２
，６−シメチルー４−　（３−ニトロフェニル）−ビリ
ジン−３，５−ヅカルボン９−３−（１−ペンゾトリア
ゾリル）−エステル−５−イソプロピルエステル３０Ｆ
、Ｄ−バリンエチルエステル塩酸塩９．８２及びＮ−エ
チルモルホリン６．８ｍ／の混合物から、（＋３−　（
４Ｓ）　−１，４−ヅヒドロー２．６−ヅメチル−３−
インプロポキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル
）−ビリジン−５−カルボン酸−Ｎ−１：（ＩＲ）−１
−エトキシカルボニル−２−メチル−１−プロピルツー
アミドを（４Ｉた。この単一の立体配置をもったノアス
テレオマ−は、１７６・〜１７７℃で融解し、比旋光度
は０ 〔α）Ｄ＝＋２４°（ｃ＝０．５３、エタノール）でち
った。

実施例１に記載した方法と同様にして、無定形の（→−
（４Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−
イ）プロポキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル
）　−ヒＩＪ　７ンー５−カル＋ｔｒン１ｊ７−Ｎ−［
（ＩＲ）−エトキシカルゲニルー２−メチル−１−プロ
ピルツーアミドを母液から即誰した。

この無定形のジアステレオマー〇比旋光度は〔α〕■＝
−４７’（ｃ＝０．６５、エタノール）であった。

仁のノアステレオマーは、”Ｈ−’ＮＭＲスイクトラム
によれば、田）−（４Ｓ　）　−１，４−ジヒドロ−２
，６−Ｖメチルー３−イソプロポキシカルボニル−４−
（３−ニトロフェニル）−ヒリ＆ン〜５−カルｙ＋？ン
酸−Ｎ−Ｃ（ＩＲ）−１−エトキシカルボニル−２−メ
チル−１−プロピルツーアミドをなおも約５％含有して
いた。

実施例７ 実施例ＩＫ記況した方法と同様にして、無水ツメチルホ
ルムアミド２５０−に溶解させたＩＩ４−ジヒドロ−２
，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリノ
ン−３，５−７カルボン酸−３−（１−ベンゾトリアゾ
リル）−エステル−５−イソプロピルエステル４２ｆ、
Ｌ−ロイチンメチルエステル塩酸塩１４ｆ及びＮ−エチ
ルモルホリン９．６−の混合物から、（ト）−（４Ｓ　
）　−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−イン
プロポキシカル、ｌぐニル−４−（３−ニトロフェニル
）−ヒ＋）ジン−５−カルボン酸−Ｎ−１：（Ｉｓ）−
１−メトキシカルボニル−３−メチル−１−ブチルツー
アミドを得た。このものは、酢酸エチルから再結晶させ
た後、１７６〜１７７℃で融解した。この結晶状ジアス
テレオマーは、立体配置が単一でアシ、比旋光度は〔α
〕Ｄ−＋１０６°（ｃ＝０．４８、エタノール）であっ
た。

実施例１に記載した方法と同様にして母液から、（ハ）
−（４Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２，６−ソメチルー３
−インデロデキフカルがニル−４−（３−二トロフェニ
ル）−ｆｌＪジン−５−カルボン酸−Ｎ−［（１８）−
１−メトキクカルボニル−３−メチル−１−ブチルツー
アミドを単離した。このジアステレオマーは、無定形の
粗生成物をジエチルエーテルと共にす多つぶすことによ
シ、単一の立体配置形態において結晶化する。融点は、
１５４〜１５５℃、比旋光度〔α〕Ｄ＝−５５°（ｅ　
＝　０．７８、エタノール）であった。

実施例８ 実施例１に記載した方法と同様にして、無水ツメチルホ
ルムアミド１２〇−中に溶解させた１、４−ジヒドロ−
２，６−ソメチルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−３，５−ヅカルがン酸−３−（１−ベンゾトリア
ゾリル）−エステル−５−イソプロピルエステル２１ｔ
、Ｄ−ロイチンメチルエステル塩酸塩６．９ｆ及びＮ−
エチルモルホリン４．８　ｍｌの混合物から、（→−（
４Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−イ
ソプロポキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）
−ヒリソノー５−カルボン酸−Ｎ−Ｃ（ＩＲ）−１−メ
トキシカルビニル−３−メチル−１−ブチルツーアミド
を得た。このものは、酢酸エチルエステルから再結晶後
に、１７５〜１７６℃で融解した。このＪｌｌ−の立体
配ａをもったジアステレオマーの比旋光度は、（α）Ｄ
＝　−１０９°（ｃ＝０．２８、エタノール）であった
。

実施例１と同様にして、無定形で立体配置が単一の（→
−（４Ｓ　）　−１，４−ジヒドロ−２，６−ヅメチル
−３−イソゾロｙＪ？キシカルボニル−４−（３−ニト
ロフェニル）−ビリジン−５−カルボン酸−Ｎ−［：（
ＩＲ）−１−メトキシカルボニル−３−メチル−１−ブ
チルツーアミドを、母液から単実施例９ 実施例１に示した方法と同様にして、無水ジメチルホル
ムアミド１５０　ｍｌ中に溶解させた１、４−ジヒドロ
−２，６−＋／メチルー４−（３−ニトロフェニル＞−
ビｖヅノー３．５−ジヵルゴンｆｆ１−３−（１−ベン
ゾトリアゾリル）−エステル−５−メチルエステル２３
ｆ、Ｄ−ロイチンエチルエステル塩酸塩９．３ｆ及びＮ
−二チルモルホリン３．５ｍｔの混合物から、（→−（
４Ｒ）　−１，４−ヅヒドロー２．６−シメチルー３−
メトキクカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピ
リジン−５−カル４ぐン酸−Ｎ−（：（ＩＩ’Ｌ）−１
−エトキシカルがニル−３−メチル−１−ブチルツーア
ミドを得た。このものは、酢酸エチルとジイソプロピル
エーテルとの混合物から再結晶させた後、２０７〜２０
９℃の温度で融解した。このノアステレオマ−は単一の
立体配置をもち、比旋光度は〔α）Ｄ　＝１１６゜（ｃ
＝０．７６、エタノール）であった〇実施例１に示した
方法に従って、（ト）−（４Ｓ）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ノメチルー３−メトキシカルボニル−４−（３
−ニトロフェニル）−ピリジン−５−カルボン酸−Ｎ−
［（ＩＲ）−１−エトキシカルボニル−３−メチル−１
−ブチルツーアミドを母液から単離した。ジエチルエー
テルとヘキサンとの混合物から粗生成物を再結晶させた
Ｋｌ　、融点１１２゛〜１１４℃、比旋光度〔α〕ｏ二
十２１＠（ｅ　＝　０．５、エタノール）の結晶生成物
を得た。

この結晶形には、Ｈ−拠迅スペクトラムによれば、なお
も５〜１０％の（ハ）−（４Ｒ）　−１，４−ジヒ「１
：ｉ　−２，６−ジメチル−３−メトキシカルがニル−
４−（３−ニトロフェニル）−ビリノン−５−カルボン
酸−Ｎ−［（ＩＲ）−１−エトキシカルＭニルー３−メ
チル−１−ツチル〕−アミドが含まれていた。

実施例１０ 実施例１に記載した方法と同様にして、無水ジメチルホ
ルムアミド１２〇−中に溶解嘔せた１、４−ノヒドロー
２．６−ソメチルー４−（３−ニトロフェニル）　−ヒ
ＩＪソノー３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベンゾト
リアゾリル）−エステル−３−メチルエステル１９．２
　ｆ％Ｌ−ロイチンエチルエステル塩酸塩７．８ｆ及び
Ｎ−エチルモルホリン２．９−の混合物から、←）−（
４８）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−メ
トキシカル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−
５−カルボン酸−Ｎ−Ｃ（Ｉｓ）−１−エトキシカルが
ニル−３−メチル−１−１チル〕−ア之ドを得た。この
ものは、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルとの混合
物から再結晶させた後、２０６′〜２０７℃で融解した
。この結晶は、単一の立体配ＩＩをもち、比旋う，ｌｅ
度は〔α）Ｄ＝＋１０５°（ｃ＝０、２６、エタノール
）であった。

実施例１に記載した方法と同様にして、←）−（４Ｒ）
−１．４−ジヒドロ−２．６−ジメチル−３−メｌーシ
カル？ニル−４−　（３−二トロアｚニル）−ピリジン
−５−カルボン酸−Ｎ−（（Ｉｓ）−１−エトキシカル
ボニル−３−メチル−１−ブチルツーアミドを母液から
粗生成物として単離した。ジエチルエーテルとヘキサン
との混合物から再結晶によシ、融点１１８゛″〜１２０
℃、比旋光度０ 〔α）Ｄ＝−２３°（ｃ＝０．７、エタノール）の結晶
生成物を得た。

この結晶形には、１Ｈ−處狙スペクトラムによれば、な
おも約２０％の（ト）−（４８）−１．４−ジヒドロ−
２．６ーシメチルー３ーメトキシカル？ニル−４−（３
−ニトロフェニル）−ピリノン−５−カルボン酸−Ｎ−
［：（Ｉｓ）−１−エトキシカルボニル−３−メチル−
１−ブチル〕ーアミドが含まれていた。

実施例１１ 実施例１に記載した方法に従って、無水ジメチルホルム
アミド１２０ｔｄ中に溶解させた１．４　−　ｔ／ヒド
ロピリジン−２，６−シメチルー４−　（３−二トロフ
ェニル）−ピリシン−３．５−シカルーｆン酸−３−　
（１−ペンゾチアソリル）−エステル−５−メチルエス
テル２５ｙ％Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩８．６
１及びＮ−エチルモルホリン６、６−の混合物から、（
ト）−（４Ｓ）−　５　−　１：（２Ｓ）−２−メトキ
シカルビニル−ピロリドン−１−イルカルボニル）　−
　１．４−ジヒドロ−２．６ーゾメチルー３ーメトキシ
カルボニル−４−　（３−二トロフェニル−）−ピリジ
ンを得た。このものは、酢酸エチルとヘキサンとの混合
物から再結晶させた後、１８０”〜１８１℃で融解した
。この結晶状ノアステレオマ−は、単一の立体配ｆｆｌ
をもち、比旋光度は、〔α〕Ｄ−＋１０４６（ｃ＝０．
７、エタノール）であった。

実施例１に記載した方法と同様にして、（ハ）ー（４さ
）−ｓ−Ｃ（２旦）−２−メトキシカルボニル−ピロリ
ジン−１−４ルカルボニル）　−　１．４−ジヒドロ−
２．６ーゾメチルー３ーメトキシカルボニル−４−（３
−ニトロフェニル）−ピリジンを母液から単離した。こ
のものｕ１酢酵エチルとジイソプロピルエーテルとの混
合物から再結晶させた後、１１８〜１１９℃で融解した
０このジアステレオマーは、単一の立体配置）４を示し
、その比旋光度は、〔α〕Ｄ＝−５９″（Ｃ＝０．５、
エタノール）であった。

実施例１２ 実施例１に記載した方法と四柱にして、無水ツメチルホ
ルムアミド１５０−に溶解させた１．４−７ヒドロー２
．６−シメチルー４−（３−二トロフェニル）−ビリジ
ン−３．５ージカルボン酸−３−（１−ベンゾトリアゾ
リル）−エステル−５−メチルエステル２３２、Ｄ−プ
ロリンメチルエステル塩酸塩７．９ｆ及びＮ−エチルモ
ルホリン６　ｍｇの混合物から、←−（４凸）−５−（
（２塁）−２＝メトキクカルＨｅニル−ピロリジン−１
−イルカルボニル：］　−１，４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー３−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロ
フェニル）−ビリジンを得た。このものは、アセトンと
りイソプロピルエーテルとの混合物から再結晶させた後
、１８０〜１８１℃で融解した。この結晶状シアステレ
オマ−は、単一の立体配置を示し、比旋光度は〔α）Ｄ
＝−９７°（ｃ＝０．９７、エタノール）であった。

実施例１に記載した方法と同様にして、（イ）＝（４且
）−５−（（２曇）−２−メトキシヵルボニルーヒロリ
ヅン−１−イルカルボニル）　−１，４−ｖヒｙａ−２
，６−ツメチル−３−メトキシカルがニル−４−（３−
ニトロフェニル）−ヒリソンを母液から単離した。この
ものは、アセトンとソエチルエーテルとの混合物から再
結晶させた後１２０〜１２２℃で融解した。このノアス
テレオマ−は、単一の立体配置を示し、比旋光度は〔α
〕９＝＋５６’（ｃ＝ｏ、ｓ　５、エタノール）であっ
た。

実施例１３ 実施例１に記載した方法と同様にして、無水ヅメチルホ
ルムアミド１５０ゴに溶解させた１、４−ジヒドロ−２
，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリノ
ン−３，５−ジカルがン酸−ａ−（１−ベンゾトリアゾ
リル）−エステル−５−メチルエステル１８ｖ１グリシ
ンメチルエステル塩酸塩４．７ｆ及びＮ−エチルそルホ
リン４．７−の混合物の溶液から、無定形ラセミの１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３−メトキシカルが
ニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリノン−５−カ
ルボン酸−Ｎ−（メトキシカルボニル−メチル）−アミ
ドを得た。２５０　Ｍｌ（ｚ　ＦＴ−１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ４）：２．３２，２．３５（２ｓ、６Ｈ，ソヒドロ
ピリソル−ＣＨ，）：３．６７　、３．７３　（２ｇ、
６Ｈ−ＣＯＯＣＨｓ）　：４．００　（ｄ、２Ｈ，−Ｎ
−ＣＨＩ）：４．９６（ｓ、ＩＨ，４−ヅヒドロビリヅ
ルーＨ）；５．７５（８，ＩＨ，１−ヅヒドロビリジル
ーＨ）：５．９０　（ｔ、ＩＨ。

−ＣＯＮＨ）　ニア、４−８．１８　（ｍ、　４Ｈ，７
ｚ　ニル−Ｈ）。

実施例１４ 実施例１に記載した方法と同様にして、無水ジメチルホ
ルムアミド１０〇−中に溶解させた１、４−ジヒドロ−
２，６−ノメチルー４−（３−ニトロフェニル）−ビリ
ノン−３，５−ソカルボン酸−３−（１−ベンゾトリア
ゾリル）−エステル−５−メチルエステル１５１、α−
アミノイソ酪酸エチｆｉｖニスｆルｍｍ塩５．２　ｆ　
及ｒｆＮ−エチルモルホリン３．６ｍｊの混合物から、
ラセミの１，４−ジヒドロ−２，６−ツメチル−３−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル＞−に！
’）ジン−５−カルボン酸−Ｎ−（１−エトキシカルボ
ニル−ニーメチル−１−エチル）−アミドを得た。この
ものは、酢酸エチルとノアチルエーテルとの混合物から
再結晶させた後、１６０〜１６１℃で融解した。

実施例１５ 実施例１に記載した方法と同様にして、無水ツメチルホ
ルムアミド１００−中に溶解させた１、４−ジヒドロ−
２，６−ノメチルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ノン−３，５−ゾカルボンｍ−３−（１−ベンゾトリア
ゾリル）−エステル−５−メチルエステル１８．！ＩＭ
、Ｌ−アラニンエチルエエチル塩ｍ塩６ｆ及びＮ−エチ
ルモルホリン４．６−の混合物から、（４ｉｔ　）−及
び（４旦）　−１，４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー
３−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）
−ヒリツノー５−カルゼン酸−Ｎ−［（１８）−１−エ
トキシカルボニル−１−エチルツーアミドの１：１ジア
ステレオマ一混合物を得た。このものは、酢酸エチルと
ヅイソデロピルエーテルとの混合物から再結晶させた後
、１３４″〜１３５℃で融解した。

実施例１６ 実施例１に記載した方法と同様にして、無水ツメチルホ
ルムアミド１００ｍｔ中にＷｊ　１５させた１、４−シ
ヒドロー２．６−ノメチルー４−（３−ニトロフェニル
）−ピリノン−３，５−ヅカルーぐン酸−３−（１−ベ
ンゾトリアゾリル）−エステル−５−メチルエステル２
１．７　ｆ及びＬ−チロシンメチルエステル８．２ｆの
混合物から、無定形の（４Ｒ）−及び（４Ｓ　）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ヅメチルー３−メトキシ−カル
ビニル−４−（３−ニトロフェニル）−ビリジン−５−
カルボン［−Ｎ　−Ｃ（ＩＳ）−メトキシカルボニル−
２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−エチルツーアミ
ドの１＝１ノアステレオマー混合物を得た。２５０　Ｍ
Ｅ（ＺＦＴ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４）　＋　２．１８
　、２．２１　、２．３０　、２．３２（４ｓ、６Ｉ（
、ヅヒドＤビ’）　”’　−ＣＨ５）　；　２．８０　
３．１０（ｍ、２Ｈ，フェニル−ＣＨ２）　３．６５　
、３．７５　（２ｇ　、　６Ｈ。

−Ｃ０ＯＣＨｓ）　４．７４　４．９４　（ｍ、　ＩＨ
，−ＣＯＮ−ＣＨ−）　：４．８３（１１１１Ｈ，４−
ヅヒドロピリヅに−Ｈ）　、　５．５−５．８　（ｍ、
　３Ｈ。

−ＮＨと−ＯＨ）　：６．５２−６．７８　（ｍ、４Ｈ
，ヒト０７　ｚ　二、Ｑ／−Ｈ）　ニア、３０−８．０
６　（ｒｎ、４Ｈ，二）　ｏフェニル−Ｈ）。

実施例１７ 実施例ＩＫ記載された方法と同様にして、無水ツメチル
ポルムアミド９ｏ７！中に溶解させた１、４−ジヒドロ
−２，６−ソメチルー４−（３−ニトロフェニル）−ヒ
ｌＪソノー３．５−ソヵルボン酸−３−（１−ヘンジチ
アゾリル）−エステル−５−メチルエステル２ｏり、Ｄ
、Ｌ−α−フェニルーグリシンペンヅルエステル塩酸塩
１１．５ｒ及びＮ−エチルモリホリン５．２ｍｇの混合
物から、無定形のラセミの１．４−ジヒドロ−２，６−
ヅメチルー３−メトキシ力ルヂニル−４−（３−ニトロ
フェニル）　−ヒＩＪ　シン−５−カルボン酸−Ｎ−（
１＝ペンツ〃−オキシカルビニル−１−ベンジル）−ア
ミドの１：１ノアステレオマ−混合物を得た。２５０　
ＭＥ（ｚ　ＦＴ−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４）２．２３　
、２．２６　、２．３２　、２．３３　（４ｓ。

６Ｈ，ヅヒドロビリヅル−Ｈ）　：　３．６３　、２．
６７　（２ｓ　、３Ｈ２−ＣＯＯＣＨ３）　：　４．９
６　、５．０９　（２ｓ　、　２Ｈ，−ＣＯＯＣＨ２）
　：５．１５　、５．１６　（２ｓ　、ＩＨ，４−ジヒ
ドロビリヅルーＨ）；５．５５　（ｍ、ＩＨ，−Ｈ−Ｃ
Ｈ−）　：５．６　、５．６５　（２ｓ、ＩＨ，１−ヅ
ヒドロビリノルーＨ）：６．３２．６．４０　、（２ｄ
、ＩＨ。

−ＣＯＮＨ−）ニア、０４−８．１２（ｍ、１４Ｈ，フ
ェニル−Ｈ）。

実施例１８ 実施例１に記載された方法と同様にして、無水ツメチル
ホルムアミド１５〇−中に溶解させた４−（２−ヅフル
オロメトキシフェニル）　−１，４−ジヒドロ−２，６
−シメチルビリジンー３，５−ジカルボン酸−３−（１
−ベンゾトリアゾリル）−エステル−５−メチルエステ
ル２０ｒ％Ｌ−バリンエチルエステル塩酸塩７ｆ及びＮ
−エチルモルホリン４．９−の混合物から、（４Ｒ）−
及び（４Ｓ）−４−（２−ノフルオロメトキシフェニル
）　−１゜４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー３−メト
キシカルボニルビリノン− −１−エトキシカルボニル−２−メチル−１−プロピル
〕アミドの１：１ノアステレオマ−混合物を得た。この
ものｉ７ｊ　％　ヅエチルエーテルとジイソプロピルエ
ーテルとの混合物から再結晶させた後、９ｆｔ〜９９℃
で融解した。

出発物質は次のように調製する。実施例１に記載した方
法に従って、無水ヅメチルホルムアミド１５〇−中に溶
解させた４−（２−ノフルオロメトキシフェニル）　−
１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルビリソノー；Ｘ．
５ーノヵルボン酸−モツメチルエステル〔ヨーロッパ特
許＠１　１，７　０　６　Ｍ　’Ｉｃ従って製造した：
融点１５０゛〜１５２℃〕１７７、１−ヒドロキシペン
ゾトリアゾール８２及びＮ，Ｎ−ソシクロへキシルカル
ｚｌ’ヅイミド１１２の混合物から、無定形の４−（２
−ノフルオロメトキシフェニル）　−　１．４−ジヒド
ロ−２，６−ノメヂルービリゾンー３．５−ジカルボン
酸−３−（１−ベンゾトリアゾリル）−エステル−５−
メチルエステルをａｔ生成物として得、岐に精製”ｋ　
要せずに次の反応に使用した。

実施例１９ 実施例１に記載した方法と同様にして、無水ヅメチルホ
ルムアミド１　５　０　ｍ７！中に溶）７Ｗｆさせた、
１。

４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフ
ェニル）−ビリジン−３．５ーソカルボン酸−３＝　（
１−ベンゾトリアゾリル）−エステル−５−メチルエス
テル２０Ｆ，Ｌ−α−フェニルグリシンエチルエステル
塩酸塩８．９ｒ及びＮ−エチルモルホリン５．２ｍｇの
混合物から、（４Ｒ）−及び（　４　Ｓ　）−　１．４
−ジヒドロ−２，６ーヅメチルー３ーメトキシカルビニ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−ビリジン−５−カル
ゴン酸−Ｎ−　（（ＩＳ）−１−エトキシカルｇニルー
１ーペンヅル〕−アミドの１＝１ノアステレオマ−混合
物ｅ、８１脂状粗生成物としてイりた。

ノアステレオマ−を分離するために、この粗生成物を、
酢酸エチルとジイソプロピルエーテルとの混合物と反応
させ、１時間かけて０〜５℃で撹拌し、第１ノアステレ
オマ−を結晶化させた、このノアステレオマーは、単一
の立体配置を示し、融点は１９３〜１９４℃、比旋光度
は〔α〕２０＝−３６ ６６°（ｃ＝０．７、エタノール）でをりった。

第２ヅアステレオマーを分離するために、減圧下に母液
をｊｌｓ＞　Ｑし、残＆を、約１００倍のシリヵク゛ル
を用いて、クロマトグラフィーにょシ精製した（溶離液
、ヘキサンと酢酸エチルとの１：１混合液）。溶出液を
減圧下にａハし、酢酸エチルとヘキサンどの混合液から
残ｄｉを再結晶させた。得られた第２ノアステレオマ−
（７）融点Ｕ　１３９〜１４０℃、比旋光度は〔α〕Ｄ
＝＝＋４６°（Ｃ＝　Ｏ，Ｓ、エタノール）であった。

この結晶には、”　Ｈ−Ｎ？１４Ｒ−スペクトラムによ
れば、なおも約２０％の第１ノアステレオマ−が含有さ
れ−Ｃいた。

実施例２０ 実施例１に記載された方法と同様にして、無水ヅメチル
ホルムアミド１５０　ｍｌ！に溶解させた、１゜４−ジ
ヒｉ゛ロー２．６−ヅメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリジン−３，５−ジカルがンＬ俊−３−（１−
ベンゾトリアゾリル）−エステル−５−メチルエステル
２０ｆ、Ｄ−α−フェニルグリシンエチルエステル塩酸
塩８．９ｆ及びＮ−エチルモルホリン５．２−の混合物
から、（４Ｒ）−及び（４Ｓ）−１，４−ジヒドロ−２
，６−シメチルー３−メトキシカルボニル−４−（３−
ニトロフェニル）−ビリノン−５−カルボンｐ＞−Ｎ−
〔（ＪＲ）−１−エトキシカルボニル−１−ベンツルツ
ーアミドの１：１シアステレオマ−混合物を、高粘性粗
生成物としてイ）た。

ノアステレオマ−を分離するために、粗生ルー物を、酢
酸エチルとツインプロピルエーテルとの混合物と反応さ
せ、１６時間０〜５℃に放ｉ近し、その間に第１ジアス
テレオマーを結晶化させた。結晶を吸引枦遇し、エチル
アルコールから再結晶させた。得られた第１ノアステレ
オマ−は、単一の立体配７．７ｆを示し、１．−に点は
１９６〜１９７℃、比旋光度は〔α）＝十、６１°（ｃ
＝０．３４、エタノール）損 であった。

第２ヅアステレオ々−を単離するために、減圧下に母液
を濃縮し、残渣を約１００倍量のシリカｒルヲ用いて、
クロマトグラフィーによって精製した（溶＋１３液、ヘ
キサンと酢酸エチルとの１＝１混合物）。溶出液を減圧
下に濃縮し、酢酸エチルとヅエチルエーテルとの混合物
から残留物を２回再結晶させた。

イ１ｊられだｔイ２ジアステレメ゛マー（７）　ｉｎｋ
　点ｉＪ：　、　１３４〜１３５℃、比旋光度は〔α）
Ｄ＝−４５°（ｃ＝０．７、エタノール）であった。こ
の結晶形は、’Ｈ−ＮＭＲスペクトラム傾よれば、なお
１５％の第１ヅアステレオマーを含有していた。

実施例２１ 無水ヅメチルホルムアミド９０　ｍｌ！中に溶拵Ｆさせ
た、１．・１−ジヒドロ−２，６−ヅメチル−４−（３
−ニトロフェニル”）−ヒ＋）シン−３，５−ツカルボ
ンｉ’、ｒ’、　−３−（１−ベンゾトリアゾリル）−
エステル−５−イン１０−ルエステル５．９９％Ｌ−フ
ェニルアラニルーＬ−フェニルアラニン−Ｑ−（２−）
　ＩＪメチルシリルエチル）−エステル塩酸ｊＬ５．３
４　Ｆ及びＮ−エチルモルホリン１．５ｆｎｔの混合い
て８０℃で撹拌した。反応混合物を氷水で冷却しつつ水
２００−と反応さぜた。結晶を沖取し、水で洗浄し、減
圧下に乾燥させた。この粗生成物を、約１００倍量のシ
リカガル上でクロマトグラフィーによシ精製した（溶離
液、クロロホルムとメタノールとの１；１混合液）。得
られた無定形の生成物は、Ｎ　−（１，４−ジヒドロ−
２，６−シメチルー３−イソプロポキシカルボニル−４
−（３−ニトロフェニル）−５−ピリドイル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−フェ；、ルアラニンー０−（２−
）リメチルシリルエチル）−エステルの１：１ジアステ
レオマ一混合物であった。トルエンとアセトン１：１溶
離剤によるＮ層りロマトグラフィーのＲｆ値は０．６５
でちった。

２−トリメチルシリルエチルエステルを分離するために
、フッ化テトラエチルアンモニウム０．７モルのヅメチ
ルスルホキシド溶液３４　ｍｌ中に混合させた前記エス
テル３．６２を２０分間２０℃で撹拌した。明澄な反応
溶液を水浴中で冷却し、ＩＮ炉去し、ｐ過残液を水で洗
浄し、水酸化カリウムで減圧下に乾燥させた。粗生成物
を酢酸エチルに吸収させ、い消し、ｐ液を減圧下にサシ
縮した。粘稠な残渣をツインプロピルエーテルと共にす
υつぶすことによシ、無定形のＮ−（１，４−ヅヒドロ
ー２．６−シメチルー３−イソデロポキシカルゲニル−
４−（３−ニトロフェニル）−５−１１１’イル）−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−フエニ）Ｌｔ　７　ラニンを
、ノアステレオマ−混合物として得た。アセトニトリル
と水の３：１溶離液を用いた薄層クロマトグラフィーの
Ｉｆ値は０．７０であった。

出発物質は次のようにして調製した。無水ジクロロメタ
ン１２５−中に溶解させたＮ−ペンノルオキ７カルゴニ
ルーＬ−フェニルアラニン８．２　ＰｌｌびＬ−フェニ
ルアラニン−（２−）！ｊメチルシリルエチル）−エス
テル塩酸ｊ７８．３ｆの混合物を、Ｎ−エチルモルホリ
ン３．５〇−及びＮ、Ｎ　−ジシクロへキシルカルデジ
イミド６．７２と、０℃で反応させた。反応生成物を１
時間Ｏ℃で、次に更に１５時間室温で撹拌した。反応混
合物をｐ過し、ｐ液をジクロロメタン８０ゴにて希釈し
た。

ジクロロメタン溶液をＩＮ＜えん酸、ＩＮ重炭酸す）　
ＩＪウム及び水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過し、ｐ液を減圧下に濃縮した。酢酸エチ
ルと石油エーテルとの混合物から残流を結晶化させた。

得られたＮ−ペンヅルオキシカルボニルーＬ−フェニル
アラニルーＬ−フェニルアラニン−０−（２−１７メチ
ルンリルエチル）−エステルの融点は、８９〜９０℃で
あった。

この中間体１．８０　ｔを１１０％パラジウム担持炭素
１８０２の存在下に、メタノール２〇−中において水素
添加分解に付し、その間反応混合物のＰＨ値を、ＩＮ塩
酸によって、一定値４．ＯＫ保持した。反応終了後に触
媒を沖去し％Ｆｆｆｉ、を減圧下に濃縮し、この際に、
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニン−０−（
２−）！Ｊメチルシリルエチル）−エステル−塩酸塩を
白色の泡状物として得た。クロロホルムとメタノールの
８：２溶離液を用いたこの生成物の薄層クロマトグラフ
ィーのＲｆ値は０．７５であった。

ダ（楕例２２ （→−（４Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ー３−メ）＃シカルビニル−４（３−ニトロフェニル）
−ビリノン−５−カル？ン酸−Ｎ　−（（Ｉｓ）＝１−
エトキシカルｄ？ニルー２−メチル−１−プロピル〕ア
ミド１０１を、メタノール３００−と０、ＩＮ苛性ソー
ダ３００−との混合液中において、１５１Ｆ１１１＋１
室温で撹拌した。次に明澄な黄色の溶液を減圧下に蒸発
乾固した。固体の黄色の残置′１ｉｌ−ＩＮ苛性ソーダ
１６〇−中において、室温で撹拌し、活性炭で処理し、
渥過し、ｐ液をＩＮ＠酸２００ｍ１で酸性化した。生ｈ
’ｊ、された酸はＦ去し、数回水で洗浄し、１２時間５
０℃で高真空中において乾熱させた。（ハ）−（４Ｒ）
−’１．４−ソヒドロー２，６−ノメチルー３−メトキ
シカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ビリシン
−５−カルボン酸−Ｎ−Ｃ（Ｉｓ）−１−カルボキシ−
２−メチル−１−プロピル〕−アミド°は、２１７〜２
１９６Ｃでｆ４解し、〔α）Ｄ−−ｓ、ｉｏ（ｃ＝０．
８７、エタノール）であった。

実施例２３ ←）−（４Ｓ　）　−１，４−ジヒドロ−２，６−ゾメ
チルー　３−　メ）　キシカルボニル−４−（３−二ト
ロフェニル）−ビリジン−５−カル日？ンｐ−Ｎ−［（
ＩＳ）−１−エトキシカル−Ｐ票ルー２−メチｋ　−１
−テｔｙ　ヒルツーアミドを出発物質としたことを除い
ては、実施例２２と全く同様にして、（ト）−（４Ｓ）
−ジヒドロ−２，６−ノメチルー３−メトキシカルボニ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−ビリジン−５−カル
ボン酸−Ｎ−１ｍ（ＩＳ）−１−力ルビキシ−２−メチ
ル−１−プロピル〕−アミドを得た。このものは、１９
８”＝２０２℃で分解下に融解し、比旋光度は〔α）２
０−＋８４．１゜（ｃ＝１．０、エタノール）であった
。

実施例２４ ←）−（４基）　−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチ
ルー３−メ）＃シカルデニルー４−（３−二）。

フェニル＞−ピＶジンー５−カル？ン酸−Ｎ−（（ＩＳ
）−１−カルブキシ−２−メチル−１−グロビル〕−ア
ミド４７２を５Ｏ−ｎ−ブチル−Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘ
キシルイソ尿素（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、９９１４７９（１
９６６）に従って調製した）　３０．５２と共に、酢酸
エチル４００　ｍｅ中で１５時間かけて、窒素雰囲気の
下に、８０’Ｑに加熱した。最初の懸濁体は明澄であり
、１時間後に、　Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素が沈
殿し始めた。尿素を戸先し、酢酸エチルで洗浄し、ヂ液
を濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを１，０５０り
のフラッシュ塔において、酢酸エチルとへキサンの３ニ
ア混合液を溶離剤として用いて行なった。この鞘製物（
５１１）を無水エーテル６ｏばから再結晶させ、エーテ
ルとヘキサン９５：５混合液で洗浄した。得られた（−
１（４Ｉｔ　）　−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチ
ルー３−メトキシカルビニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ヒｌｊジンー５−カルはン酸−Ｎ−（（ＩＳ）−
１−（ｎ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−グ
ロビル〕−アミドの融点は、６９°−７０°Ｃ１比旋光
度は（１）Ｂ８＝’２２°（ｃ＝０．６、エタノール）
であった。

実施例２５ （ト）−（４ミ）　−１，４−ジヒドロ−２，６−シメ
チルー３−メ）キクカルビニル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−ピリジン−５−カルボン酸−Ｎ−〔（１旦）−
１−カルブキシ−２−メチル−１−プロピル〕−アミド
を出発物質として使用したことを除いては実施例２４と
全く同様にして、融点１４４゜−１４５°Ｑ　、　（Ｃ
ｔ）ｊ’＝　＋　６６°（ｃ＝１．０、エタノール）の
←）−（４旦）　−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチ
ルー３−メトキシカルビニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ビリジン−５−カル？ン１ｌ−Ｎ−〔（１旦）−
１−（ｎ−ブトキシカルビニル）−２−メチル−１−７
’ロビル〕−アミドを得た。

実施例２６ 対応するＯ−置換Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルーイソ尿
素（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、９９．１４７９（１９６６）及
びＬｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍｉｅ　５　’、す
、　２３５（１９５６）に従って１ｉ１４＃した〕を出
発物質として用いたことを除いては、実施例２４と全く
同様にしで、単一の立体配置をもった以下の化合物を得
た。

ａ）（−）−（４Ｂ）−１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー３−メトキシカル〆二；−４−（３−二トロフ
ェニル）−ピリジン−５−カルボン酸−Ｎ−〔（１≦）
−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルビニル）−２−メチル
−１−グロビル〕−アミド、Ｃｔｘ）晶０＝　−１５，
７±３．２°（ｃ　＝　０．３１、エタノ−”）ａ ｂ）　（→−（４Ｒ）−１＄４−ジヒドＣ１−２，６−
ジ　−メチルー３−メトキシカルビニル−４−（３−二
トロフェニル）−ピリジン−５−カルボン酸−Ｎ−（（
Ｉｓ）−１−（−ｅｙジルオキシカカルニル）−２−メ
チル−１−グロビル〕−アミド、回〕Ｌ０＝−１５，５
°（ｃ　＝　０．９％エタノール）。

ｃ）　（→−（４μ）　−１，４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー３−メトキシカルビニル−４−（３−ニトロ
フェニル）−ピリジン−５−カルボン酸−【（１旦）−
１−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−グ
ロポキシ〕−カルビニルー２−メチル−１−グロピルＪ
−アミド、（ｃｔ）、ｊ’　＝　−１０，０゜（ｃ＝０
．９３．エタノール）。

ｄ）←Ｊ−（４Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメ
チルー３−メトキシカル７げニル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−ピリジン−５−カル＋１？ン酸−Ｎ−（（１
旦）−１−（３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）
−１−プロポキシゴーカルビニル−２−メチル−１−プ
ロピル）−アミＨ’、（ｃｆ）Ｂｏ＝−１２，７°（ｃ
＝０．６．エタノール）。

実施例２７ （４μ）−及び（４旦）　−１，４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー３−メトキシカルビニル−４−（３−ニト
ロフェニル）−ヒＩＪジンー５−カルボン酸−Ｎ−（（
１旦）−１−カル？キシー２−メチルーＬ−グロビル〕
−アミド並びに対応のＯ−ｆ換Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキ
シルとイン尿素の１：１ジアステレオマ一混合物を出発
物質として用いたことを除いては、実施例２４と全く同
様にして３、下記の化合物を、無定形のｌ：１ジアステ
レオマ一混合物として得た。

ａ）（４旦）−及び（４多）　−１，４−ジヒドロ−２
，６−シメチルー３−メトキシカルぜニル−４−（３−
ニトロフェニル）−ピリジン−５−カルラトン酸−Ｎ−
（（１旦）−１−（２−ジメチルアミン−１−エトキシ
）−カルボニル−２−メチル−１−ｆロビル〕〜アミド
。

２５０　ＭＨｚ　ＦＴ−１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）
　：　０．７５（ｍ　、６Ｈ、−ＣＨ５）；２．１　（
ｍｌ　ＩＨ，−ＣＨ）；２．３（ｍ、１２Ｈ，ジヒドロ
ビリジ＃−ＣＨ，；−Ｎ−ＣＨｓ　）：　２．５５　、
４．２０　（２ｍ、　４Ｈ，−０−ＣＨｔ−ＣＨ２−Ｎ
）　：　３．６５　（２ｓ、３Ｈ、Ｃ００ＣＨａ）４．
５５　（ｍ　、　ＩＨ、−ＣＯＮ−ＣＨ）　；５．０　
（２ｓ　。

ＬＨ，４−ジヒドロピリジルーＨ）　：　５．６５　（
２ｓ　。

Ｉ　Ｈ、１−ジヒドロピリジル−Ｈ）　；　５．８５（
２ｄ。

ＩＨ、−Ｃ０ＮＨ）　；　７．４−８．２　（ｍ　、　
４　Ｈ、フェニル−Ｈ）。

ｂ）（４旦）−及び（４旦）−１，４−ジヒドロ−（３
−＝ｈロフェニル）’　−ヒ＋７　＆ノー５−／フルポ
ン酸−Ｎ−（（１旦）−１−（３−ジメチルアミノ−１
−グロポキシ）−カル列？ニルー２−メチルー１−プロ
ピル〕−アミド。

２５０　ＭＨｚ　ＦＴ−”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）
　：　０．７　Ｆｉ（ｍ、６Ｈ，−ＣＨ，）；　１．８
　（ｍｌ　２Ｈ，−ＣＨ２）　；　２．１　（ｍ　、　
ＩＨ、−ＣＨ−）；　２．２−２．４（ｍ　、　１５　
Ｈ’　、　シヒｌ’　口ｅ　’）　シ／’　−ＣＨ３＋
　−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨａ）；３．６５　（２ｓ　、６Ｈ
，Ｃ００ＣＨａ）；４．１５　（ｍ　、　２Ｈ、Ｃ００
ＣＨ，）；４．５　（ｍ　、　ＩＨ。

−ＣＯＮ−ＣＨ）；　５．０（２ｓ、ＩＨ，４−ジヒド
ロピリジルーＨ）；５．６（２ｓ　、ＬＨ，１−ジヒド
ロピリジルーＨ）　ｉ　５．８　（２ｄ　、　ＩＨ，−
ＣＯＮＨ）；７．４−８．２　（ｍ　、　４　Ｈ、フェ
ニル−Ｈ）。

ｃ）（４Ｒ）−及び（４Ｓ）−１，４−ジヒドロ−２，
６−ノメチルー３−メトキシカルビニル−４−（３−二
トロフェニル）−ピリジン−５−カルボン酸−Ｎ−（（
１旦）−１−［：２−（４−モルホリノ）−１−エトキ
シツーカルボニル−２−メチル−１−ｆロビル）−アミ
ド。

２５０Ｍ１Ｉｚ　Ｆ’Ｉ’−１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ
）　”０．７５（ｍ、６Ｈ，−ＣＨ，）；２．１（ｍ、
ＩＨ。

−ＣＨ−）　；　２−３　（ｍ　ｒ　６　Ｈ、ジヒドロ
ピリジルーＣＨＢ）：２．４−２．６５（ｍ、６Ｈ，−
Ｎ−ＣＨｔ）；３．７　（ｍ、７Ｈ，−ＣＯＯＣＨ３；
−０−ＣＨＩ−）：４．０５−４．４　（ｍ　、　２Ｈ
，Ｃ００ＣＨｔ）　：　４．５５（ｍ、ＩＨ，Ｃ０Ｎ−
ＣＨ−）；５．０（２ｓ、ＩＨ，４−ジヒドロピリジル
ーＨ）、５．６２（２ｓ。

Ｉ　Ｈ、１−ジヒドロピリジルーＨ）；５．８（２ｄ。

ＩＩＩ、−ＣＯＮＨ）　；７．４−８．２（ｍ、４Ｈ，
フェニル−Ｈ）。

ｄ）（４Ｒ）−及び（４Ｓ）−１，４−ジヒドロ−２，
６−シメチルー３−メトキシカルビニル−４−（３−＝
）ロフェニル）−ヒｌＪジンー５−カル？ン酸−Ｎ−（
（Ｉｓ）−１−（２−メトキシ−１−エトキシ）−カル
ダニルー２−メチル−１−グロピル）−アミド。

２５０　ＭＨｚ　ＦＴ−１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｉｇ　）
　：　０．７５（ｍ＋６Ｈ，−ＣＨ，）；２．１（ｍ、
ＩＨ，−ＣＨ−）；２．２−２．３６（４１１，６Ｈ，
ジヒドロピリジル−〇Ｈ３）　；３．３６　（２ｓ　、
　３Ｈ、−０ＣＨｓ）；３．５５（ｍ、２Ｈ，−０ＣＨ
２−）；　３．６２（２ｓ　。

３Ｈ、−Ｃ００ＣＨｓ）：　４．２５　（ｍ　、２Ｈ，
−ＣＯＯＣＨｚ−）：　４．６０　（ｍ、ＩＨ，−ＣＯ
Ｎ−ＣＨ−）；４．９８（２ｓ　＋　Ｉ　Ｈ＋　４−ジ
ヒドロピリジル−Ｈ）；５．６　（２ｓ　、ＩＨ，１−
ジヒドロピリジル−Ｈ）；５．８（２ｄ　、ＩＨ，−Ｃ
ＯＮＫ−）；７．４−８．２（ｍ。

４Ｈ，フェニル−Ｈ）。

実施例２８ 実施例１に記載した方法と同様にして、無水ジメチルホ
ルムアミド３００ｍ／中に溶解させた１、１−ジヒドロ
−２，６−シメチルー４−（３−二トロフェニル）−ピ
リジン−３，５−ソカルボン酸−３−（１−ペンソトリ
アソリル）−エステル−５−メチルエステル５４．５　
ｒ、　Ｄ、Ｌ−フェニルグリシンカルバモイルメチルエ
ステル塩酸塩（Ｔｈｅ　ｔ　ｒａ　ｂｙ　−ｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔ、２４．５２１９（１９８３）　と同様にして
調製した〕３１１及びＮ−エチルモルホリン１６．２ｍ
の混合物から、ラセミの１，４−ジヒｔ’　ｅ’　−２
，６−−）メチル−３−メトキシカルビニル−４−（３
−二トロフェニル）−ピリジン−５−カルデン酸−Ｎ−
（ｘ−（カルバモイル−メトキシカルビニル）−１−フ
ェニルメチル〕−アミドのｌ二１ジアステレオマー混合
物を、樹脂状中間体として得た。

この中間体１６１を、ｔ）、５　Ｎ苛性ンーグ６７ｔｘ
ｌとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ　ド５ｏ−との混合物
中で２時間室温で攪拌した。次に暗色の反応溶液を減圧
下に蒸発乾固した。暗色の残渣を、０．０２Ｎ苛性ソー
ダ１００　ｍｌに溶解させ、酢酸エチルで数回洗浄し、
活性炭で補助的に処理し、濾過し、ｐ液を２Ｎ塩酸で酸
性化した。生成した酸をヂ去し、沖過残渣を水で数回洗
浄し、１２時間５００Ｑで高真空中において乾固した。

得られたラセミの１．４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ー３−メトキシカルビニル−４−（３−ニトロフェニル
）−ビリジン−５−カルボン酸−Ｎ−（１−カルブキシ
−１−ツエニルメチル）−アミドの１＝１ジアステレオ
マ一混合物は、１２６−１２８℃で融解した。

実施例２９ ａ）　１．４−ジヒドロ−２，６〜ジメチル−３−メト
キシカルビニル−４−（３−ニトロフェニル）−ビリジ
ンー５−カルボン酸−Ｎ−（１−カル？キー／−１−フ
ェニル−メチル）−アミｒ（ラセミの１：１ジアステレ
オマ一混合物）４２と、〇−（２−ツメチルアミノエチ
ル）　−Ｎ、Ｈ’−シフクロヘキシルイン尿素（Ｌｉｅ
ｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、　５９７　。

２３５（１９５６）に従って調製した）　２．６　Ｆと
を、酢酸エチル６０−と共に１５時間かけて窒素ろメ囲
気中８０℃に加熱した。生成した尿素を炉去し、炉液を
減圧下に濃縮した。残渣を約１００倍量のシリカゲルを
用いて（塩化メチレンとメタノールの９：１混合液を溶
離液として用いて）クロマトグラフィーによシ精製した
。得られた粗塩基に、１．７Ｎ塩酸アルコール溶液１当
量を添加し、減圧下に溶液ｆ：濃縮した。樹脂状の残渣
を、自［酸エチル２０ｍ１及びジエチルエーテル５０ｍ
／と混合し、水浴中で攪拌し、その際に、１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ノメチルー３−メトキシカルビニル−４
−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−５−カルボン酸
−Ｎ〜（１’−（２−ジメチルアミノ−１−エトキシ）
−カルボニル−１−フェニルメチル〕−アミド塩酸塩が
結晶化された。この１：１ジアステレオマ一混合物は１
００−１１２℃で分解下に融ブＩＩＩｆシた。

ｂ）Ｏ−（２−モルホリノ−エチル）　−Ｎ、Ｎ’−ジ
シクロへキシル−イン尿素（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｈｎ。

Ｃｈｅｒ＋ｓ　エエｉ、２３５（１９５６）と同様に調
製−した〕を出発物質として使用したことを除いては。

前項ａ）と全く同様にして、融点１２７−１２９℃の１
，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−メトキシカル
ぎニル−４−（３−ニトロフェニル）−ビリノン−５−
カルｙｌｅ　７酸−Ｎ−［ｔ−Ｃ２−（４−モルホリノ
）−１−エトキシ］−カルビニルー１−フェニル−メチ
ル）−アミド塩酸塩を、１：１ジアステレオマ一混合物
として得た。

実施例３０ ａ）実施例１に記載した方法と同様にして、無水ジメチ
ルホルムアミド３００−中に溶解させた１、４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ペン：、
’　）　ＩＪ　７　ソＩＪル）−エステル−５−メチル
エステル５０ｆ、Ｌ−インロイチン−エチルエステルｊ
ＪＩ　酸塩、、　２０．４５’及びＮ−エチルモルホリ
ン１２．２ｄの混合物から、（→−（４ミ）−１，４−
ジヒドロ−２，６−シメチルー３−メトキシカルビニル
−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−５−カルボ
ン酸−Ｎ−（（１景、２旦）−１−エトキシカルがニル
−２−メｆルー１−ブチル〕アミドを得た。このものは
、酢酸メチルとジインプロピルエーテルとの混合物から
再結晶させた後、１７０−１７１°Ｃで融解した。この
α−ジアステレオマーは、単一の立体配置を示し、比旋
光度は（ｃｚ）、％’　＝　＋　９３°（ｃ　＝　０．
４４、ｘｐ／−ル）であった。

実施例１に記載した方法と同様にして、母液から、（４
Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−メト
キシカルビニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジ
ン−５−カルボン酸−Ｎ−〔（１旦、２旦）−１−エト
キシカルビニル−２＝メチル−１−ブチルシーアミドを
単離した。無定形の粗生成物をジエチルエーテルと共に
すシつぶすことによシ、こ９β−ジアステレオマーを結
晶化させた。このものは、酢酸エチルとｎ−ヘキサンと
の混合物から更に再結晶させた拶、１１７−１１８℃で
融解した。比旋光度に）２０　＝＝　＋　５°（Ｃ＝　
０．９１、エタノール）。　Ｈ−ＮＭＲスペクトラムに
よれば、このβ−ジアステレオマーは、前述のυ−ノア
ステレオマーをなおも２５％含有していた。

ｂ）　Ｌ−インロイチンメチルエステル塩酸塩を出発物
質として用いたことを除いて、前項ａ）と全く同様にし
て、融点１３９−１４０°Ｃの（４Ｂ）−及び（４旦）
　−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−エトキ
シカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン
−５−カルボン１−Ｎ−（（１≦、２旦）−１−エトキ
シカルボニル−２−メチル−１−グチル〕−アミドの１
＝１ノアステレオマ−混合物を得た。

実施例３１ 実施例２に記載された方法と同様にして、エタノール７
〇−中に溶解させたＮ−アセトアセチル−α−アミノシ
クロへキシルカルボン酸エチルエステル（Ｐｈａｒｍ、
　Ａｃｔａ　ＨｅＪｖ、　３ＪＬ　、　６１６　（１９
６３）と同様にして製造した）９．４Ｆ、３−アミノク
ロトン酸メチルエステル４．１を及び３−ニトロベンズ
アルデヒド５．５１の混合物から、無定形の１．４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー３−メトキシカルビニル−
４−（３−ニトロフェニル）　−ヒＩＪ　シン−５−カ
ルぎンｍ−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−シクロ
ヘキシル）−アミドを得た。このものは、ジエチルエー
テルと共に攪拌することにより結晶化した。融点１６６
−１６８℃。

実施例３２ 実施例２と同様にして、エタノール４５−中に溶解させ
たＮ−アセトアセチル−α、α−ジフェニルグリシン−
エチルエステル（Ｐｈａｒｍ、　ＡｃｔａＨｅｌｖ、　
３８　、６１６　（１９６３）に従って製造した１８．
１ｆ、３−アミノクロトン酸−メチルエステル２．８　
ｙ　及ヒ３−ニトロベンズアルデヒド３．６２の混合物
から、無定形の１．４−ジヒドロ−２，６−ジメテルー
３−メトキシカルビニル−４−（３−ニトロフェニル）
−ピリジン−５−カルボン酸−Ｎ−（１−エトキシカル
ぎニル−１，１−ジフェニル−メチル）−アミドを得た
。

２５０　ＭＨｚ　ＦＴ−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）
　：　１．１５　（ｔ　。

３　Ｈ、−ｃｏｏ−ｃ　−ＣＨｓ　）　；　２Ａ　８．
２−３０　（２ｇ　＋６Ｉ１．ジヒドロピリジルーＨ）
　；３．６１（ｓ、３Ｈ。

−Ｃ００ＣＩＩｓ）　：　４．１９　（ｑ１２Ｈ、−Ｃ
ｏｏ−ＣＨ２−）；５．０５（８，ＩＨ，４−ジヒドロ
ピリジル−）Ｌ）；５．７２（ｓ　ｌ　ＬＨ，１−ソヒ
ドロビリジルーｆｌ）；６．９６（ｓ、ｉｆ（、−ＣＯ
ＮＨ−）；７．１−８．１８（ｍ、１４Ｈ，フェニル−
Ｈ）。

実施例３３ 実施例１に記載された方法と同様にして、熱水ツメチル
ホルムアミド３０　ｄ中に溶解させた１、４−ジヒドロ
−２，６−ノメチルー４−（３−ニトロフェニル）−ピ
リジン−３，５−シカルア＋？ン酸−３−（１−ベンゾ
トリアゾリル）−エステル−５−メチルエステル７．９
を及びり、Ｌ−α−（２−（Ｎ−第３ブトキシカル？ニ
ル−アミノ）−４−チアソリル〕−グリシンエチルエス
テル５ｖの溶液から、ラセミの１，４−ジヒドロ−２，
６−シメチルー３−メトキシカルビニル−４−（３−二
トロフェニル）−ピリジン−５−カルボン酸−Ｎ−［１
−（２−（Ｎ−Ｍ３ブトキシカルがニル−アミノ）−４
−チアゾリル］−１−エトキシカルぎニル−メチル）−
アミドを樹脂状の中間体として得た。

このものを、塩酸飽和させたＯ′Ｃの氷錯酸４０ｗｒｌ
に溶解させ、１６５時間０　’Ｏで攪拌した。次に、こ
の冷たい反応浴液を、２Ｎ苛性ソーダで中和し、粗生成
物を匪酸エチルに抽出した。合併した有機抽出相を減圧
下に蒸発し、この際に、１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー３−メトキシカルビニル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−ピリジン−５−カルボン酸−Ｎ−（１−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−１−エトキシカルビニル
メチル〕−アミドが無定形の１：１−ジアステレオマー
混合物として残留した。

２５０　ＭＨｚ　Ｆ’ｒ−１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｉｓ　
）　：１．２　（２ｔ、３Ｈ，−ＣＯＯ−Ｃ−ＣＨｍ　
）；２．３２（２ｄ、６Ｉｆ　、ジヒドロビリジルーＣ
Ｈｍ）　；　２．６５　（ｊ２　ｓ　ｒ３Ｈ，−ＣＯＯ
ＣＨｓ）ｊ　４．１　５　（２ｍ　、２Ｈ，−ＣＯＯ−
ＣＨｔ−）　；５．０　（２ｓ　、　ＩＨ，４−ソヒド
ロピリジ／’　−Ｈ）　＋　５．０６　（８＊　Ｉ　Ｍ
　、−ＮＨ＊　）　＋５．４０（２ｓ、ＩＨ，−Ｎ−Ｃ
Ｈ−）；５．６０（２ｓ　＊　Ｉ　Ｈ＊　、　１　−　
、ジヒ　ドロビリジルーＨ）；Ｇ、４２（２ｓ、ＩＩ（
、チアゾリル−Ｈ）；６．５０゜６、（５５（２ｄ　、
　ＩＨ，−ＣＯＮＨ）　ｉ　７．３５−８．２０（ｍ、
４）ｔ、フェニル−Ｈ）。

実施例３４ ａ）無水ジメチルホルムアミド１００　ｄ中に溶解させ
た１、４−ジヒドロ−２，６−ツメチル−３−メチルス
ルホニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−５
−カルｙトン酸〔ヨーロッノや特許出願ａｔｘ、７ｏ６
号に従って製造した；融点２２８−２２９°Ｃ〕７り、
１−ヒドロキシペンシトリアゾｋ　３．４　Ｖ　及Ｕ　
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルｄ？ジイミド４．６ｆ
の溶液を、０−５°Ｃで窒素雰囲気中に１６時間放置し
た。晶出したＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素をい去し
た。黄色のＦ液を、Ｌ＝バリン−エチルエステルｊｌｌ
酸ｔＬ４ｆ及びＮ−エチルモルホリン２．８　ｄと反応
させ、窒素雰囲気の下に８０℃で１６時間攪拌した。黄
色の反応混合物に水冷下に氷水２５０　ｍｌを加え、０
゛−５℃で更に１時間撹拌し、この際に粗生成物を結晶
化させた。

粗生成物を炉去し、ｐ過残渣を水１ｅで洗浄し、真空中
で乾燥した。得られた（４Ｂ）−及び（４≦）−１，４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−メチルスルホニル
−４−（３−ニトロフェニル）−ヒｌＪジンー５−カル
デン酸−Ｎ−（：（Ｉｓ）−１−エトキシカルボニル−
２−メチル−１−プロピル〕−アミドの１＝１ジアステ
レオマ一混合物は、酢酸エチルから再結晶後に、１９１
’−１９２℃で融解した。

ｂ）　Ｄ−バリン−エチルエステル−塩酸塩を出発物質
として用いたほかは、前項ａ）と全く同様にして、融点
１８８−ｉ９１℃の（４Ｂ）−及び（４旦）　−１，４
−ジヒドロ−２，６−ツメチル−３−メチルスルホニル
−４−（３−二トロフェニル）−ピリジン−５−カルボ
ン酸−Ｎ−（（１旦）−１−エトキシカルビニル−２−
メチル−１−グロビル〕−アミドの１：ｌノアステレオ
マー混合物を得た。

良１に±１ エタノール３５〇−中に溶解させた■−Ｎ−（３−ニト
ロベンジリデンアセトアセチル）−α−アミノ−イン酪
酸−エチルエステル４４．６　Ｆ及び３−アミノクロト
ン酸−メチルエステル１４．１２の混合物を、窒素雰囲
気の下に、１６時間８０℃で攪拌した。黄色の反応混合
物を減圧下に濃縮し約１００倍量のシリカゲル上でクロ
マトグラフィーを行なって、（溶離液、ｎ−ヘキサンと
酢酸エチルとの７：３混合液）残渣を精製した。得られ
た樹脂状の粗生成物は、（４Ｂ）−及び（４旦）−１，
４−ジヒドロ−２，６〜ツメチル−３−メチルスルホニ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリノン−５−カル
フ２ン酸−Ｎ−（（１旦）−１＝エトキシカルボごルー
２−メチル−１−ｆロビル〕−アミドであった。

ノアステレオマ−は、実施例１に記載し！ζよう忙して
分離した。

出発物質は次のようにして調製゛した。無水トル！７１
４０ｍｊ中ＫＩ解させた３−ニトロベンズアルデヒド２
１．６　ｆ　、！：（Ｓ）−Ｎ−アセトアセチル−α〜
ルアミノ−イン酸−エチルエステル（Ｐｈａｒｍ。

ＡｃｔａＨｅｌｖ、３８，６１６（１９６３）に従って
調製した）３２．８７との溶液に、　５’−１５℃で、
２時間かけて、　ＨＣｅガスを導いた。更に２時間室温
で攪拌し、減圧下に反応混合物を濃縮した。残渣を４時
間８０℃で水流真空下に攪拌し、この際に塩酸が分離さ
れた。得られた粗（Ｓ）−Ｎ−（３−ニトロベンジリデ
ンアセトアセチル）−α−アミノイン酪酸エチルエステ
ルは、テトジヒドロフラン２４　ｍｌとジエチルエーテ
ル１８０４との混合物から再結晶させた後、１１４−１
１６℃で融解した。

実施例３６ ２−ニトロベンズアルデヒドを出発物質として用いたこ
とを除いては、実施例３５と全く同様にして、中間体と
して、ひとまず■）−Ｎ−（２−ニー トロベンジリデンアセトアセチル）−α−アミノイン醋
酸エチルエステル〔融点１０　”６−１０７°０〕を得
た。次にこのものを３−アミノ−クロトン酸−メチルエ
ステルと縮合させて、（４Ｒ）−及び（４旦）　−１，
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−メトキシカルビ
ニル−４−（２−ニトロフェニル）−ピリジン−５−カ
ルボン酸−Ｎ−（（１旦）−１−エトキシカルビニル−
２−メチル−１−７’口ビル〕−アミドの樹脂状ジアス
テレオマー混合物を得た。

実施例１のようにして、ジアステレオマーを分離した。

この際に、酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結晶
させた後、比旋光度回）’７＝−３６ａ、５±６．４°
（ｃ＝０．１５、エタノール）、融点１７９−１８０℃
の、単一の立体配置のα−ジアステレオマーを得た。母
液から、無定形のβ−ジアステレオマーが単離され、こ
のものには、’Ｈ−ＮＭＲ−スペクト２Ａによると、な
おも約１５％の前記αジアステレオマーが含有されてい
た。

β−ジアステレオマーの２５０　ＭＨｚ　ＦＴ−’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）−スペクトラＡ　：　０．５２　
、０．６（２ｄ−６Ｈ，−ＣＨ５）　：　１．３　（ｔ
　、　３Ｈ，−０−ＣＬ　−）　；　１．９８　（ｍ　
＋　Ｉ　Ｈ＋　−ＣＨ−）　；　２−２８　。

２．４８　（２ｓ　、　６　Ｈ、ジヒドロビリジｈ−Ｃ
Ｈｓ）：３．５５　（８，３Ｈ，−ＣＯＯＣＨ８）　；
４．１２（ｍ。

２　Ｈ、−ＣＯＯＣＨｔ−）；４．６　（ｍ　、　Ｌ　
Ｈ、−ＣＯＮ−ＣＨ−）；　５．７　、５．８３　（２
ｓ　、　２Ｈ、１−又は４−ジヒドロピリジル−Ｈ）　
；７．２５−７−８　（ｍ　＋４Ｈ，フェニル−Ｈ）。

実施例３７ 実施例１に記載された方法と同様にして、無水ツメチル
ホルムアミド１００ｒＬｔ中に溶解させた１、４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−（３−二トロフェニル＞
−ビＶジンー３，５−ジカルボン酸−３−（１−ヘア：
／’ト＋）７ソ＋）ル）−エステル−５−メチルエステ
ル１８．７ｆと、Ｌ−バリンアミド６．７２との溶液か
ら、（４旦）−及び（４旦）−１，４−ジヒドロ−２，
６−シメチルー３−メトキシカルビニル−４−（３−ニ
トロフェニル）−ビリノン−５−カルボン酸−Ｎ−（Ｃ
ｘ旦）−ｌ−カルバモイル−２−メチル−１−７’ロビ
ル）−７ミドの１＝１ジアステレオマ一混合物を得た。

このものは、アセトンとジエチルエーテルとの混合物か
ら再結晶させた後、１９０−１９１°０で融解した。

実施例３８ ａ）無水テトラヒドロ７ラン５０ｄ中に溶解させた１、
４−ノビドロー２，６−シメチルー３−メトキシカルボ
ニル−４−（、３−ニトロフェニル）−ピリジン−５−
カルボン酸−Ｎ−（１−カルブキシ−２−メチル−１−
グロビル）−アミド（ラセミの１＝１ジアステレオマ一
混合物）　８．（３ｆとＮ−エチルモルホリン２．５−
との混合物に、温度が−ｉｓ”Ｃを越えないように冷却
下に、クロロ蟻酸イングチルエステル１．９ｍ＃を１０
分間以内に滴下した。次に−２０〜−１５℃の温度で更
に１０分間攪拌し、温度が一１０″０を越えないように
、冷却下に％　２−（２−アミ、′エチル）−ピリジン
２．８ｔｅｌを滴下した。添加終了後に反応混合物を室
温まで加温し、更に３時間撹拌した後、減圧下に鍛縮し
た。約１００倍量のシリカゲルを用いて、クロマト／”
−ｙフィー（溶離液、塩化メチレンとメタノールとの９
５：５混合液）によって樹脂状残渣を！Ｉｆ製した。得
られた樹脂状の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
３−メトキシカルビニル−４−（３−ニトロフェニル）
−ピリジン−５−カルボン酸−Ｎ−（１−（２−（２−
ピリジル）−１−エチルアミノコ−力ル？ニルー２−メ
チル−１−ｆｏビル）−アミドを、塩化メチレンとジエ
チルエーテルとの混合液から、融点１５８’−１６０’
０のｌ；４−ジアステレオマー混合物として結晶化させ
た。

ｂ）　Ｎ−メチル−ベンジルアミンを出発物質として用
いたことを除いては、前項ａ）と全く同様にして、融点
９４’−９５℃の、１．４−ジヒドロ＝２．６−　ジメ
チル−３−メトキシカルビニル−４−（３−ニトロフェ
ニル）　−ビリジン−５−カルボ７Ｍ−Ｎ−（１−（Ｎ
−ベンジルメチルアミン）−カルボニル−２−メチル−
１−グロピル〕アミドの１：４−ノアステレオマ−混合
物を得た。

ｃ）　Ｎ−ベンジル−ピペラジン′と出発物質として用
いたことを除いては、前Ｍａ）と全く同様にして、ｌＩ
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−メトキシカルボ
ニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−５−カ
ルボン酸−Ｎ−（１−（４−ベンジル−１−ヒーｔ’ラ
ジニル）−カルボニル−２−メチル−１−７’口ビル〕
−アミドの無定形の３ニアジアステレオマ一混合物を得
た。

２５０ＭＨｚ　ＦＴ−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ０１３）：　
０．６−０．８５　（ｍ　、　６Ｈ、−ＣＨ，）；　１
．８５　（ｍ　、　ＩＩ（ｌ−ＣＨ−）、２．２−２．
３５（４ｓ、６Ｈ，ジヒドロビリジルーＣＨ５）　＋　
２−４　（ｍ　ｒ　４　ＨＴ　−Ｎ　−ＣＨｚ）　；３
．４４−３．６６　（ｍ　、　９Ｈ，Ｎ−ＣＨｔ、−Ｃ
ＯＯＣＩ（ｓ）　；　４．８５　（ｍ　、　ＩＨ、−Ｃ
ＯＮ−Ｃｆ（−）　：５．０（２ｓ、ＩＨ，４−ジヒド
ロビリジルー■）；５．５５　、５．６　（２ｓ　、　
ＬＨ，１−ジヒドロビリジルーＨ）　：　６．１５　、
６．３０　（２ｄ　、　ＩＨ、−ＣＯＮＨ）；７．２５
−８．１８（ｍ、９Ｈ，フェニル−Ｈ）。

ｄ）　Ｎ−ジフェニルメチル−ピペラジンを出発物質と
して用いたことを除いては、前項ａ）と全く同ｍにして
、１１４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−メトキシ
カルブニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−
５−カルボン酸−Ｎ−［１−（４−ジフェニルメチル−
１−ビイ２ジニル）−カル？ニルー２−’ｆルー１−グ
ロビル）−７ミドの無定形の３＝７ジアステレオマ一混
合物を得た。

２５０　ＭＨｚ　ＦＴ　−Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）　
：　０．５５−０．９　（ｍ、　６Ｈ，−ＣＨ５）　；
　１．８　（ｍ　ｌ　ＩＨＩ−−ｃＨ−）；２．１５−
２．４５（４ｓ、ＩＯＨ，ジヒドロビリジルーＣＨｓ　
、−Ｎ　−ＣＨ２−）　：　３．４−１ ３．６　（ｍ　、　４　Ｈ、−Ｃ−Ｎ−ＣＨｔ）：　３
．５５　、３．６５（２ｇ　、３Ｈ，−ＣＯＯＣＨｓ）
；　４．２（２ｓ　、ＩＨ。

−ＣＨＰｈ２）　；　４．８　（ｒｎ　、　Ｉ　Ｈ、−
ＣＯＮ−ＣＨ）　；４．９８（２ｓ、ＬＨ，４−ジヒド
ロビリジルーＨ）；５．４５　、５．５５　Ｃ２ｓ、　
ＩＨ，１−ジヒドロビリジルーＨ）　；　６．１　、６
．２８　（２ｄ　、　１）Ｉ、−ＣＯＮＨ−）；７．１
５−８．１５（ｍ　、１４Ｈ，７エ＝ルーＨ）。

ｅ）　ｎ−ブチルアミンを出発物質として用いたことを
除いては、前項ａ）と全く同様にして、１，４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー３−メトキシカル＆＝＃−４−
（３−ニトロフェニル）−ビリシン−５−カルビン酸−
Ｎ−（１−（ｎ−ブチルアミノカルボニル）−２−メチ
ル−１−プロピル〕−アミドの無定形１：２−ジアステ
レオマー混合物を得た。

２５０　ＭＨｚ　ＦＴ−’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　
）　：　０．６５−０．９８　（ｍ　、９Ｈ＋　−ＣＨ
５）　：　１．２５−１−５５（ｍ　１４　Ｈ、−ＣＨ
ｌ−ＣＨ２−）　＋　１．９５　（ｍ　＋　１　）（Ｈ
−Ｃ１１ｉ：　２．１Ｂ−２，３８Ｃ４ｓ、６Ｈ，ジヒ
ドロピリジに−ＣＨ，）　；　３．２２　（ｍ　、　２
Ｈ、−ＣＯＮ−ＣＩＩ□−）　；３．Ｇ５　（２ｓ　、
　３　Ｈ、−ＣＯＯＣＨｓ）　：４．１５　（ｍ　、　
ＩＨ、−ＣＯＮ−ＣＨ−）；　４．９８　（２ｓ、ＩＨ
，４−ジヒドロビリジルー）Ｉ）；５．５５゜５．６５
（２ｓ、ＩＨ，１−ジヒドロビリジルーＨ）：５−８．
６．０５（２ｒｎ　ｒ　２　Ｈ、−ＣＯＮＨ）　：　’
１．４−８．１５　（ｒｎ　、　４Ｈ，フェニル−Ｈ）
。

ｆ）Ｎ−ｎ−へジチル−メチルアミンを出発物質として
用いたことを除いては、前項ａ）と全く同様にして、１
，４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー３−メトキシカル
ボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−５−
カルボン酸−Ｎ−（１−（Ｎ−メチル−１１−へブチル
アミノカルボニル）−２−メチル−１−グロビル〕−ア
ミドの無定形１：１−ジアステレオマー混合物を得た。

２５０ＭＨｚＦＴ−Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：　０．
６３−０．９８　（ｍ　、　９Ｈ，−ＣＨ５）　：　１
．２−１．６　（ｍ。

１０Ｈ、−ＣＨ，−）；１．９　（ｍ　ｌ　ＬＨ、−Ｃ
Ｈ−）　；２．１５　、２．３５　（２ｄ　、　６　Ｈ
、ジヒドロビリジルー　ＣＨｓ）　；　２−８９　＋　
３．０２　（２ｄ　、３　Ｈ、Ｎ−ＣＨｓ）　：３．１
−３．５５（ｍ　、　２Ｈ、Ｎ−ＣＨ，）　；３．６　
、３．６５（２ｇ　、３Ｈ，Ｃ００ＣＨｓ）；　４．８
　（ｍ＋　ＩＨ，−ＣＯＮ−ＣＨ−）　；５．０　（２
ｓ　、　Ｉ　Ｈ、４−ジヒドロビリジルーＨ）；５．５
２，５．６２（２ｓ、ＩＨ。

１−ジヒドロビリジルーＨ）；６．０８−６．３０（ｍ
、ＩＨ，−ＣＯＮＨ）：　７．３８−８．１８　（ｍ。

４Ｈ，フェニル−■）。

栗ｍｌ肌１」− ｅ−）　−（４旦）　−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチＡ・−３−メトキシカルボニルー４−（３−ニトロ
フェニル）−ピリジン−５−カルがンｏ−Ｎ−（（ＩＲ
）−１−エトキシカルビニル−２−メチル−１−プロピ
ル〕−アミドを出発物質として用いたことを除いては、
実施例２２と全く同様にして、　（＋）−（４Ｓ）　−
１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−５
−カルビン酸−Ｎ−（（ＩＲ）−１−カルボキシ−２−
メチル−１−グロビル〕−アミドを得た。このものの融
点は。

２１６−２１８°Ｃ１比旋光度は（ｃｔ）、ｊ’　＝　
＋　ｓ、ｏｏ（Ｃ＝ｉ、ｏ、エタノール）であった。

実施例４０ １−）−（４Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチ
ルー３−メトキシカルボニル−４−（３−二トロフェニ
ル）−ピリジン−５−カルボン酸−Ｎ−（（ＩＩζ）−
１−エトキシカルビニル−２−メチル−１−ゾロビル〕
−アミドな出発物質として用いたことを除いては、実施
例２２と全く同様にして、（→−（４Ｒ）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ノメチルー３−メ）キシカル？ニル−
４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−５−カルぜン
酸−Ｎ−（（ＩＲ）−１−カルブキシ−２−メチル−１
−グロビル〕−アミドを得た。このものは１２１−１２
２℃で分解下に融解し、比旋光度は回〕６°＝−７７，
０゜（ｃ＝１．０．エタノール）であった。

実施例４１ （ト）−（４８）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチ
ルー３−メ）キシカルはニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ビリジソー５−カルピン酸−Ｎ−（（ＩＲ）−１
−カルブキシ−２−メチル−１−グロビル〕−アミドを
出発物質として用いたことを除いては、実施例２４と全
く同様にして、融点６７’−６８°Ｃ１比旋光度〔］］
６°＝−２１°ｃ＝１．０、エタノール）の、（ト）−
（４Ｓ）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−
メトキシカルブニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピ
リジン−５−カルピン酸−Ｎ−［（ＩＲ）−１−（ｎ−
プトキシカルデニル）−２−メチル−１−ｆｏビル）−
７ミドを得た。

実施例４２ （→−（４Ｒ）−４，４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ー３−メ）キシカルブニル−４−（３−ニトロフェニル
）−ピリジン−５−カルピン酸−Ｎ−（（ＩＲ）−１−
カルブキシ−２−メチル−１−グロビル〕−アミドを出
発物質として用いたことを除いては、実施例２４と全く
同様にして、融点１４３−１４４℃、比旋光度回〕る’
＝−０５°（ｃ＝１．０．エタノール）の、（→−（４
Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−メト
キシカルぎニル−４−（３−ニトロフェニル）−ビ＋７
ジンー５−カルビン酸−Ｎ−（（ＩＲ）−１−（ｎ−メ
トキシカルボニル）−２−メチル−１−ｆロビル〕−ア
ミドを得た。

実施例４３ ３−アミノクロトン酸−エチルエステルヲ出発物質とし
て用いたことを除いては、実施例３５と全く同様にして
、約１＝１のジアステレオマー混合物を、樹脂状粗生成
物として得た。酢酸エチルとジイングロビルエーテルと
の２：１混合物から結晶化させることによシ、単一の立
体配置を有する結晶状の（→−（４Ｒ）−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ノメチルー３−エトキシカルビニル−４
−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−５−カルピン酸
−Ｎ−（（Ｉｓ）−１−エトキシカシメニル−２−メチ
ル−１−グロビル〕−アミドを得た。このも・のは１６
９−１７０℃で融解し、比旋光度は回〕る’＝−４６．
６°（ｃ　＝０．４７６、エタノール）であった。母液
から結晶状の（イ）−（４ｆｉ）−１，４−ジヒドロ−
２，６−シメチルー３−エトキシカルビニル−４−（３
−ニトロフェニル）−ヒｌＪジンー５−カル？ン酸−Ｎ
−（（１景）−１−エトキシカルビニル−２−メチル−
１−グロビル〕アミドを単離した。融点１３５°−１３
６℃、比旋光度〔］る’＝　＋　４０．６°（ｃ＝０．
９４．エタノール）。

実施例４４ ３−７ミノクロトン酸−ｎ−グロビルエステルを出発物
質として使用したことを除いては、実施例３５と全く同
様にして、約ｌ：１のジアステレオマー混合物を、樹脂
状の粗生成物として得た。

酢酸エチルとジイングロビルエーテルとの２：１混合物
から再結晶させることによシ、単一の立体配置を有する
結晶状の（→−（４Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー３−（ｎ−グロビロキシ力ルデニル）−４−
（３−ニトロフェニル）−ピリジン−５−カルゲン酸−
Ｎ−（（ＩＳ）−１−エトキシカルビニル−２−メチル
−１−グロビル〕−アミドを得た。このものは１４８−
１４９℃で融解し、比旋光度はヒ）、ｊ’　＝　−１９
，９°（ｃ＝０．５５、エタノール）であった。母液か
ら、結晶状の（ト）−（４Ｓ）−１，４−ジヒドロ−２
，６−シメチルー３−（ｎ−グロビロキシカルデニル）
−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−５−カル＆
／に＆−Ｎ−（（ＩＳ）−１−エトキシカルビニル−２
−メチル−１−ｆロビルＪ−アミドを単離した。融点１
１９’−１２１℃比旋光度回〕晶’＝＋７０．９°（ｃ
＝０．０７．エタノール）。

実施例４５ （Ｓ）　−Ｎ　−（３−ニトロベンジリデンアセトアセ
チル）−α−アミノイン酪酸ゾチルエステル２．４１と
アミジノ酢酸メチルエステル塩酸塩（Ａｎｎ。

Ｃｈｅｍ、　１９７７　、１８９５参照］　０．９２　
Ｆとを、無水メタノール６−中に溶解させ、ナトリウム
１４０■と無水メタノール６−とから製造されたメ１１
シトナトリウム溶液を還流下にＭｉ下し、更に１時間瀘
流下に加熱した。沈澱した塩化ナトリウムをｐ去し、炉
液を減圧下に謎縮し、中圧塔においてヘキサンと酢酸エ
チルとのｌ：１混合′吻中で残渣のクロマトグラフィー
を行なった。生成した無定形の２−アミノ−１，４−ジ
ヒドロ−６−メチル−３−ｊ　）　キＶカルボニル−４
−（３−ニトロフェニル）−ヒｌＪジンー５−カルｙＮ
／酸−Ｎ−〔（１ジ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニル
）−２−メチル−１−グロビル〕−アミドは、ｓ。

４Ｒ：Ｓ、４Ｓジアステレオマ一混合物であり、次のＮ
ＭＩζ−データを示した。

２５０　ＭＨｚ　Ｆ　Ｔ−”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）
　：　０．８０（２ｍ、６Ｈ，インプロピ／’　−ＣＨ
ｓ　）　：　０．９５（２ｔ　、　３　Ｈ、−ＣＯＯ−
Ｃ−Ｃ−Ｃ−ＣＨＩ　）；１．３４　。

１．６０　（２ｍ　、　４　Ｈ、−ＣＯＯ−Ｃ−ＣＨｔ
−ＣＨｔ　−Ｃ）　；２．０６（ｍ、ＩＨ，−ＣＨＣ＊
）；２．１０，２．１８（２ｓ　ｒ　６　Ｈｔゾヒドロ
ピリジルーＣＨｓ　）　；　２．６２（２ｇ　、６１１
．−ＣＯＯＣＨｓ）；４．１　（ｍ　、２Ｈ。

−ＣＯＯＣＨｔ−Ｃ−）；　４−４６　（ｍ　、Ｉ　Ｈ
、−００Ｃ−と）ｉ−Ｎ−ＣＯ−）；　４．８０　、４
．８６　（２ｓ　、　ＩＨ。

４−ジヒドｏピリジル−Ｉ（）　；　５．８４　、５．
９８（２ｄ、ＩＨ，−ＮＨｉ　：　６．３５（１ｇ　、
２Ｈ。

−Ｎ）Ｉｔ）；６．７６．６．９０　（２ｄ　、１）１
．−ＣＯ−ＮＩｔ−→；　７．４０　、　７．６４　、
　８．２０　、８．ｋ　４　（ｍ　。

ｔ、ｄ、ｍ、４Ｈ，フェニル−Ｈ）。

出発物質は次のようにして製造する。実施例３５に示し
た方法と同様にして、トルエン５Ｑ＋＊／中に溶解させ
た（Ｓ）−Ｎ−アセトアセチル−α−アミノ・イン酪酸
ブチルエステル（Ｐｈａｒｍ、　Ａｃｔａ　Ｈｅ１ｖ、
　３８　。

６１６（１９６３）と同様にして製造した〕１４２及び
３−ニトロベンズアルデヒド８．２１の混合物から、（
Ｓ）−Ｎ−（３−ニトロベンジリデンアセトアセチル）
−σ−アミノイン醋酸ブチルエステルを（；Ｊだ。

実施例４６ ３−エトキシ力ルゼニルー２−ジェトキシメチル−１，
４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−二トロフェニル
）−ヒｌＪジンー５−カルゼン酸−Ｎ−（（Ｉｓ）−１
−エトキシカルビニル−２−メチル−１−７６０ピル〕
−アミド２６．５　ｒをアセトン１６０　ｒｚｌ中に溶
解させ、６Ｎ塩′ｒ＊２　Ｇ、５　ｒｚｌを添加した。

１時間室温で攪拌し、反応溶液を減圧下に濃縮し、フラ
ッシュ塔内においてへキサンと酢酸エチルとの８：２混
合液によシ残渣のクロマトグラフィーを行なった。得ら
れた無定形の３−エトキシカル前ニルー１，４−ジヒド
ロ−２−ホルミル−６−メチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−ピリジン−５−カルビン酸−Ｎ−（（Ｉｓ）−
１−エトキシカルビニル−２−メチル−１−グロビル〕
−アミドは、Ｓ、４Ｒ：Ｓ、４Ｓジアステレオマ一混合
物であシ、次のＮＭＲデータを示した。

２５０　ＭＨｚ　ＦＴ−”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ０１ｇ）　
：　０．８０（２ｍ　、　６Ｈ，−Ｃ（ＣＨｍ）２）ｉ
　１．２６　（２ｍ　、　６Ｈ＋　−Ｃ００−Ｃ−ＣＨ
ｓ　）　；　２−０６　（ｍ　ｒ　Ｉ　Ｈ、−ＣＨＣＪ
　；２．２８，２．３６（２ｇ、３Ｈ，ジヒドロビリジ
ルーＣＩ１ｍ）：４．１８　（ｍ　、４　Ｈ、−ＣＯＯ
−ＣＨｔ−Ｃ）ｉ４．５３　（ｍ　、Ｉ　ＩＩ　、−０
０Ｃ−ＣＨ−Ｎ−ＣＯ−）；５．００゜５．１６（２ｓ
、ＩｎＩ３−ジヒドロビリジルー１（）：５．７２，５
．８８＜２ｄ、ＩＨ，−ＮＨ−）：６．８３゜６．９０
（２ｓ　、ＬＨ，−Ｃｏ−ＮＨ−）；７．４７゜７．７
０，８．１０，８．１８（ｔ、ｍ、ｍ、ｍ、４Ｈ。

フェニル−Ｈ）。

出発物質は次のようにして調製した。（Ｓ）　−Ｎ　−
（３−ニトロベンジリデンアセトアセチル）−α−アミ
ノイン醋酸エチルエステル（実施例３５参照）２９．０
？、３−アミノ−４，４−ジェトキシクロトン酸エチル
エステル１７．４Ｐ、モレキュラーシーズ（ユニオン・
カーバイド、３Ａ）５０ｒ及び無水アルコール１６０＋
ｍｊの混合物を、４０時間還流下に加熱した。モレキュ
ラーシーズを枦去し、ろ液を減圧下に濃縮し、フラッシ
ュ塔内においてヘキサンと酢酸エチルとの１：ｌ混合物
を用いて残渣のクロマドグシフイーを行なった。得られ
た３−エトキシ力ルデニル−２−ジェトキシメチル−１
，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−ピリジン−５−カルボン９−Ｎ〜（（Ｉｓ）−１
−エトキシカルセニル−２−メチル−１−プロピル〕−
アミドは、直ちに次の反応にかけられた。

実施例４７ ３−エトキ７力ルぎニル−１，４−ジヒドロ−２−ホル
ミル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−５−カルボン酸−Ｎ−（Ｉｓ）−１−エトキシ力
ルデニルー２−メチル−１−プロピル〕−アミド６．５
１を、アルコールｌｏｏｍｇ中に溶解させ、０°Ｃで攪
拌しつつ５分かけて水素化ホウ素ナトリウム０．６５７
を添加し、室温で反応が完了するまで３０分間攪拌した
。次に２Ｎ塩酸で酸性化し、減圧下に蒸発乾固した。残
渣を水と師酸エチルとの間に分配し、有機相を乾燥、濃
縮し、ヘキサンと酢醗エテルとの１＝１混合液を用いて
中圧塔内において、残渣のクロマドグシフイーを行なっ
た。得られた無定形の３−エトキシカルダニルー１．４
−ジヒドロ−２−ヒドロキシメ５−ルー、Ｇ−メーｆ−
ルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリノン−５−カル
アｊ２ン酸−Ｎ−（（ＩＳ）−１−ｊ−）＃ジカルボニ
ルー２−　メチル−１−グロビル〕−アミドは、Ｓ、４
Ｒ：Ｓ、４Ｓジアステレオマ一混合物であシ、次のＮ　
Ｍ　Ｒデータを示した。

２５０ＭＨｚ　ＦＴ−１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：０
．７４（２ｍ　、６Ｈ，−Ｃ（ＣＨｓ）ｔ）：　１．２
８　（２ｍ　、６）（、−Ｃｏｏ−Ｃ−ＣＨｓ）　；２
．０６　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ，−ＣＨＣｔ）；２．２Ｇ、
２．３２（２８，３Ｈ，ジヒドロビリジルーＣＨｓ）　
；２．７６　、２．９６　（２ｍ　、　ＩＨ、−０Ｈ）
：４Ａ　（ｍ　ｒ　４　Ｈ、−ＣＯＯ−ＣＨｓ　−Ｃ−
）　；　４．５０（ｍ　、Ｉ　Ｈ、−０００−ＣＩ−Ｎ
−Ｃｏ−）；　４．６８　。

４．８４　（２ｍ　、　２　ＩＩ、　−ＣＨｓ−０）　
；４．９８．５．０２゜（２ｓ、ＬＨ，４−ジヒドロビ
リジルーＨ）；５．７２．５．９８　（２ｄ　、ＩＨ，
−ＮＨ−）；　６．９６゜７．１２　（２ｓ　、ＩＨ，
−Ｃｏ−ＮＨ−）；　７．４６，７．６７゜８．０５，
８．１６（ｔ、ｔ、ｌｎ、ｍ、４Ｈ，フェニル−Ｉ（）
。

害ＪＬ仮±１ ３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２−ホル
ミル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−５−カルボン酸−Ｎ−（（ＩＳ）−１−エトキシ
カルブニル−２−メチル−１−グロビル〕−アミド１２
．Ｏｒ、ヒドロキシルアミン塩酸塩２．Ｏｆ、炭酸ナト
リウム１．６２及び無水アルコール１５０づの混合物を
２．５時間室温でｔ′見拌した。次に減圧下に濃縮し、
残渣を水とａμ酸エチルとの間に分配した。有（４相を
乾燥し、ａ縮した。得られたオキシムは直ちに次の反応
にかけられた。

３−工ｌ・キシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２−ヒ
ドロキシイミノメチル−６−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）　−＠　ＩＪレジン５−カルボン酸−Ｎ−（
（１旦）−１−エトキシカルセニル−２−メチル−１−
′ｆロピル〕−アミド１２．５　ｒ、Ｎ、Ｎ−ジシクロ
へキシルカルボジイミド１２．９　？及び無水ピリジン
５０＋ｘｌの混合液を、５時間還流下に加、渚した。次
に（ｍｇ、を減圧下に濃縮し、残渣をＩＮ塩酸と酢酸エ
チルとの間に分配し、沈殿した尿素を戸先した。有機相
を水と塩水とで洗浄し、乾燥、濃縮した。中圧塔内にお
いてヘキサンと酢酸エチルとの混合液を用いて残渣のク
ロマトグラフィーを行なった。得られた無定形の３−エ
トキシカルＨ−二ルー２−シアノ−１，４−ジヒドロ−
６−、Ｉｆシル−−（３−ニトロフェニル）　−ピリジ
ン−５−カルｄぐン酸−Ｎ−［（Ｉｓ）−１−エトキシ
カルボニル−２−，７’チル−１−グロビル）−アミド
は、Ｓ、４Ｒ：Ｓ、４Ｓジアステレオマ一混合物であシ
、次のＮＭＲデータを示した。

２５０ＭＨｚＦＴ−”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）：　０，
７４（２ｍ、６Ｈ，−Ｃ（ＣＨｓ）ｔ）；１．２６　（
ｍ、６Ｈ。

−ｃｏ　Ｏ−Ｃ−ＣＨａ）　：　２．０５　（ｍ　＋　
Ｌ　Ｈ＋　−ＣｕＯ２）　’２．２４，２．３２（２ｓ
、３Ｈ，ジヒドロビリジルー　（−Ｈｓ　）　：４−２
　（ｍ　、４　Ｈ＋　−ＣＯＯ−ＣＨｔ　−Ｃ−）　：
４．５０　（ｍ　、ＩＨ、−００Ｃ−ＣＨ−Ｎ−Ｃｏ−
）；５．０６，５．１０（２ｓ、ＩＨ，４−ジヒドロビ
リジルーＨ）；５．７４，５．８６（２ｄ、ＩＨ，−Ｎ
Ｈ−）；６．２６，６．３８（２ｓ、ＩＨ，−Ｃｏ−Ｎ
Ｈ−）　；　７．５０　、７．７０　、８．１４　（ｔ
　、　ｍ　、　ｍ　、　４Ｈ，フェニル−Ｈ）。

実施例４９ 実施例２６に記載した方法と全く同様にして得られた立
体配置が単一の化合物は次のとおりである。

ａ）　Ｈ−（４Ｒ）　−１，４−ジヒド０−２．６−シ
メチルー３−エトキシカルボニル−４−（３−二トロフ
ェニル）−ピリジン−５−カルがンｉ浚−Ｎ−（（Ｉｓ
）−１−（２−フリルメトキシカルボニル）−２−メチ
ル−１−ｆロビル〕−アミド。

比旋光度上貼’＝−３８，４°（ｃ＝０．９１．エタノ
ール）、融点７６−７８°Ｃ ｂ）　（−）−（４訪）−１，４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー３−エトキシカルボニル−４−（３−ニトロ
フェニル）−ヒ’＋）ジン−５−カルボン酸−Ｎ−（（
ＩＳ）−１−イングロビルオキシカル？ニル−２−メチ
ル−１−グロビル〕−アミド。比旋光Ｉｆ（”）ｇ’　
＝　−１８，５°（ｃ＝０．５６、工ｐ　／　−ル）　
。

融点１６６−１６７’“Ｃ ｃ）　（４Ｒ）　−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
＃−３−メ）＊ジカルボニルー４−（３−二トロフェニ
ル）−ピリジン−５−カルｙｆン８２−　Ｎ　−（（Ｉ
Ｓ）−１−（第３−プチルオキシカルゴニル）−２−メ
チル−１−グロピルｊ−アミド。融点１６３−１６４“
″０ 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号２７７：
ＤＯ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（Ｉ）： Ｒ。 〔式中ｎは１．２又は３を表し、＾ｒは炭素同素環式又
   はヘテロ環式アリール基を表し、八〇は酸のアシル基を
   表し、Ｚは基−ＯＲ，又は−ＮＲ８Ｒ９を表し、Ｒ１は
   水素、非置換苦しくば置換低級アルキル基、炭素同素環
   式若しくはヘテロ環式アリール基又は遊離、エーテル化
   若しくはエステル化ヒドロキシ基を表し、Ｒ２及びＲ３
   はそれぞれ独立に水素、非置換若しくは置換低級アルキ
   ル基、ホルミル基又は官能基で変性されたホルミル基、
   カルボキシ基又は官能基で変性されたカルボキシ基、炭
   素同素環式若しくはヘテロ環式アリール基又は非置換、
   モノ置換若しくはジ置換アミノ基を表し、Ｒ４は水素又
   は低級アルキル基を表し、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立
   に水素、非置換若しくは置換低級アルキル基又は炭素間
   素環式若しくはヘテロ環式アリール基を表し、Ｒ７、Ｒ
   Ｂ及びＲ９はそれぞれ独立に水素、非置換若しくは置換
   アルキル基又は炭素間素環式若しくはヘテロ環式アリー
   ル基を表し、Ｒ１とＲ２が一緒に或いはＲ１とＲ３が一
   緒に、炭素原子が場合によりヘテロ原子で置き換えられ
   ている非置換又は置換低級アルキレン基を表してもよく
   、Ｒ４とＲ５が一緒に、同様にＲ５とＲＧが一緒に及び
   ／又はＲ８とＲ９が一緒に、それぞれ独立に非置換又は
   置換低級アルキレン基を表すことができ、その際炭素原
   子かへテロ原子で置き換えられていてもよい〕の化合物
   、一般式（Ｉ）の化合物の光学異性体、これらの光学異
   性体の混合物及び塩形成基を有する前記化合物の塩。 （２）ｎが１．２又は３を表し、計が炭素同素、環式又
   はヘテロ環式アリール基を表し、胱が酸のアシル基を表
   し、Ｚが基−ＯＲ，を表し、Ｒ＋及びＲ７が水素又は非
   置換若しくは置換低級アルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３
   が低級アルキル基を表し、Ｒ４が水素又は低級アルキル
   基を表し、Ｒｌｉが水素、非置換若しくは置換低級アル
   キル基、非置換若しくは置換フェニル基又はへテロ環式
   アリール基を表し、Ｒ６が水素、低級アルキル基、場合
   によりフェニル環が置換されているフェニル低級アルキ
   ル基、非置換若しくば置換フェニル基又はへテロ環式ア
   リール基を表し、Ｒ４とＲ５が一緒に非置換若しくは置
   換低級アルキレン基、オキザ低級アルキレン基又はチア
   低級アルキレン基を表すことができ、Ｒ９とＲ６が一緒
   に非置換若しくは置換低級アルキレン基を表すことがで
   き、その際炭素原子かへテロ原子で置き換えられていて
   よい特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｈの化合物及
   び塩形成基を有する前記化合物の塩。 （３）ｎが１．２又は３を表し、Ａｒが単環式若しくは
   双環式の炭素同素環式アリール基又は５員若しくは６員
   の１〜４個の環窒素原子、１個の環酸素原子若しくは環
   硫黄原子又はＮ１１ｉｌの環酸素或いは環硫黄原ネと一
   緒に１個若しくは２個の環窒素原子を環成員として含む
   単、環式ヘテロアリール基を表し、このアリール基が場
   合により縮合ヘンゼン環を含み、特に、フェニル基、ナ
   フチル基、ピリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、
   トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チェニル
   基、イソキサゾリル基、オキザゾリル基、オキサジアゾ
   リル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾ
   リル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基
   、ピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソ
   インドリル基、ヘンズオキザジアゾリル基、ヘンズチア
   ジアゾリル基、ヘンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル
   基、ヘンゾチェニル基、キノリニル基又はイソキノリニ
   ル基を表し、その際これらの基中の環炭素原子が場合に
   より低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
   ル基、低級アルキレン基、シクロアルキル基、フェニル
   基、フェニル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ
   基及び／又はフェニル低級アルキルチオ基（低級アルキ
   ル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、フェニル
   低級アルコキシ基及び／又はフェニル低級アルキルチオ
   基は場合によりヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロ
   ゲン低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級
   アルキニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基、低級
   アルカノイルオキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、低級
   アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級ア
   ルキルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−９４１１級アルキルカ
   ルバモイル基及び／又はシアノ基を置換基として含んで
   いてよく、環式基は更に、前記のように置換されていて
   よい低級アルキル基を置換基として含んでいてよい）で
   、及び／又はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲ
   ン低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシＪ＆、低級
   アルキニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基、低級
   アルカノイルオキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基
   、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ
   −低級アルキル−Ｎ−フェニル低級アルキルアミノ基、
   低級アルキレンアミノ基、オキザ低級アルキレンアミノ
   基、チア低級アルキレンアミノ基及び／又はアザ低級ア
   ルキレンアミノ基（アザ窒素原子は低級アルキル基、フ
   ェニル基又はフェニル低級アルキル基で置換されていて
   よ（、これらの置換基はヒドロキシ基、低級アルコキシ
   基、ハロゲン低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ
   基、低級アルキニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ
   基、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン、カルボキシ
   基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ
   −低級アルキルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキ
   ルカルバモイル基及び／又はシアノ基を置換法として含
   んでいてよい）、及び／又は低級アルカノイルアミノ基
   、アジド基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
   基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基
   、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、シアノ基、
   スルホ基、アミノスルホニル基、低級アルキルチオ基、
   低級アル４　ＪＬ／　ス）Ｌ、　フィニル基及ヒ／又ハ
   低級アルキルスルホニル基で置換されていてよく、及び
   ／又は環窒素原子が場合により低級アルコキシカルボニ
   ル基又は低級アルキル基（置換基として場合によりヒド
   ロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン低級アルコキシ
   基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基
   、低級アルキレンジオキシ基、低級アルカノイルオキシ
   基、ハロゲン、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
   ル基、カルバモイル基、Ｎ−（ｆｆｉＭアルキルカルバ
   モイルＭ、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基又は
   シアノ基を含んでいてよい）で又はヒドロキシ基又はオ
   キシド基で置換されていてよく、基Ａｃが低級アルカノ
   イル基、非置換又は低級アルキル基、低級アルコキシ基
   、ニドロバ及び／又はハロゲンで置換されタヘンソイル
   基、低級アルキルスルホニル基、非置換又は低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、ニトロ基及び／又はハロゲン
   で置換されたフェニルスルホニル基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、ヒドロキシ低級アルコキシカルボニル基、
   低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、アミノ低
   級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノ低級ア
   ルコキシカルボニル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ
   低級アルコキシカルボニル基、Ｎ−（Ｉｊ級アルキル−
   Ｎ−フェニル低級アルキル−アミノ低級アルコキシカル
   ボニル基、Ｎ、　Ｎ−低に＆”ｉ’ルキレンアミノ低級
   アルコキシカルボニル基、モルホリノ低級アルコキシカ
   ルボニル基、チオモルホリノ低級アルコキシカルボニル
   基、ピペラジノ低級アルコキシカルボニル基、４〜低級
   アルキルーピペラジノー低級アルコキシカルボニル基、
   非置換又は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ
   基及び／又はハロゲンで置換されたフェニル−、チェニ
   ル−、フリル−、ピリルー又はピリジル−低級アルコキ
   シカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基又
   は低級アルキニルオキシカルボニル基、カルバモイル基
   、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ〜ジ低級ア
   ルキルカルバモイルｌ、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル基
   、Ｎ、　Ｎ−低級アルキレンカルハモイル基、モルホリ
   ノカルボニル基、チオモルホリノカルボニル基、ピペラ
   ジノカルボニル基、４−低級アルキルピペラジノカルボ
   ニル基、５−テトラゾリル基、非置換又は低級アルキル
   基若しくはフェニル基で置換された４、５−ジヒドロ−
   ２−オキサシリル基又は５゜６−シヒドロー４８−１．
   ３−オキサジン−２−イル基を表し、Ｚが基−０ＲＢ又
   は−ＮＲ８Ｒ９を表し、Ｒ１が水素；場合により低級ア
   ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキ
   レンアミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペ
   ラジノ基（窒素原子に場合により置換基として低級アル
   キル基又は低級アルカノイル基を有する）、カルボキシ
   基、官能基で変性されたカルボキシ基、低級アルコキシ
   基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基又はフェニル基
   （場合により低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
   ゲン及ヒ／又はニトロ基を置換基として含む）、又はＮ
   −ピロリル基、Ｎ−イミダゾリル茫、Ｎ−ピラゾリル、
   ！、９．Ｎ−インドリル基又はＮ−イソインドリール基
   で置換されている低級アルキル基；場合によりフェニル
   −低級アルキル基Ｒ１と同様に置換されているフェニル
   基；ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はフェニル低級
   アルコキシ基を表し、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に水
   素、低級アルキル基（場合によりヒドロキシ基、場合に
   より置換基としてアミン基、低級アルキルアミノ基、ジ
   低級アルキルアミノ基若しくはアシルアミノ基を含む低
   級アルコキシ基、アシルオキシ基又はフェニル基で置換
   されている低級アルキル基、ホルミル基、ジ低級アルキ
   ルアセクール基若しくは一ジチオアセタール基、低級ア
   ルキレンアセタール基若しくは−ジチオアセクール基、
   官能基で変性されたカルボキシ基；場合により低級アル
   キル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキ
   レンジオキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、低級
   アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アル
   カノイルアミノ基、カルボキシ基、官能基で変性された
   カルボキシ基及び／又は低級アルキルチオ基を置換基と
   して含むフェニル基：ピリル基、フリル基、チェニル基
   又はピリジル基（これらの基は場合によりフェニル基Ｒ
   ２又はＲ３と同様に置換されている）；アミノ基、低級
   アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を表し、
   Ｒ４が水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ５が水素、非
   置換又は遊離若しくはエーテル化ヒドロキシ基、遊離若
   しくはエーテル化メルカプト基（場合により酸化されて
   いてよい）、カルボキシ基、官能基で変性されたカルボ
   キシ基、場合により置換基として低級アル：′−１し基
   、カルボキシ基、官能基で変性されたカル、４−キシ基
   又はアシル基を含むアミノ基、＾ｒに関する前記の定義
   による単環式若しくは双環式の炭素同素環式アリール基
   又は５員若しくは６員のへテロアリール基によって置換
   された低級アルキル基、非置換又は遊離若しくはエーテ
   ル化ヒドロキシ基、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ
   基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
   低級アルカノイルアミノ基及び／又はハロゲンで置換さ
   れたフェニル基又は場合により同様に置換された、計に
   関する前記の定義による単環式の５員若しくは６員ヘテ
   ロアリール基を表し、Ｒ６が水素、低級アルキル基、非
   置換又は遊離若しくはエーテル化しドロキシ基、低級ア
   ルキル基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基
   、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基
   及び／又はハロゲンで置換されたフェニル低級アルキル
   基、非置換又はフェニル低級アルキル基Ｒ６と同様に置
   換されたフェニル基又は場合により同様に置換された単
   環式の５員若しくは６員ヘテロアリール基を表し、Ｒ，
   、Ｒｅ及びＲ９がそれぞれ独立に水素；場合によりアミ
   ノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基
   、低級アルキレンアミノ基、オキサ−、チア−又はアザ
   低級アルキレンアミノ基（アザ−窒素は場合により置換
   基として低級アルキル基又は低級アルカノイル基を有す
   る）、アシルアミノ基、遊離若しくはエーテル化ヒドロ
   キシ基又は基Ａｒに関して定義したような炭素同素環式
   アリール基又はヘテロアリール基で置換されたアルキル
   基；又は基静に関して定義したような炭素同素環式アリ
   ール基又はヘテロアリール基を表し、Ｒ７とＲ２が一緒
   に又はＲ８とＲ３が一緒に炭素原子数３〜５個の低級ア
   ルキレン基を表すことができ、その際１゜４−ジヒドロ
   ピリジン環の２位又は６位の炭素原子と直接結合する炭
   素原子は、場合により酸素原子、硫黄原子又は窒素原子
   で置き換えられ、これらの原子は水素又は低級アルキル
   基で置換されており、Ｒ４とＲ５が一緒に非置換又は遊
   離若しくはエーテル化ヒドロキシ基、アミノ基、低級ア
   ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基及び／又はハ
   ロゲンで、また、アザ−窒素原子が低級アルキル基で置
   換された低級アルキレン基、オキサ−、チア−又はアザ
   低級アルキレン基を表すことができ、Ｒ５とＲ６が一緒
   に低級アルキレン基、アザ−、オキサ−又はチア低級ア
   ルキレン基を表すことができ、その際これらの基は場合
   により炭素原子のところで遊離若しくはエーテル化ヒド
   ロキシ基、アミン基、低級アルキルアミノ基、ジ低級ア
   ルキルアミノ基、ハロゲン、カルボキシ基及び／又は官
   能基で変性されたカルボキシ基で置換され、アザ−窒素
   のところで場合により低級アルキル基で置換されており
   、Ｒ８とＲ９が一緒に低級アルキレン基、アザ−、オキ
   サ−又はチア低級アルキレン基を表すことができ、その
   際これらの基は場合により炭素原子のところで遊離若し
   くはエーテル化ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキル
   アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ハロゲン、カルボ
   キシ基、官能基で変性されたカルボキシ基又は５員又は
   ６員のモノアザ−、ジアザ−又はトリアザ−ヘテロアリ
   ール基〔場合により全部又は一部飽和されており、場合
   により炭素原子のところでオキソ基で置換され、アザ窒
   素原子のところで場合により低級アルキル基又はフェニ
   ル基（置換基として低級アルキル基、ハロゲン、低級ア
   ルコキシ基及び／又はニトロ基を含んでいてよい）で置
   換されている〕　；及びアザ窒素のところで場合により
   低級アルキル基（場合により置換基として基計の定義と
   同様な炭素同素環式アリール基又はヘテロアリール基及
   び／又は遊１ｉ１１１若しくはエーテル化ヒドロキシ基
   、アシルオキシ基、アミン基、低級アルキルアミノ基及
   び／又はジ低級アルキルアミノ基を含む）；アシル基又
   はフェニル基（置換基として、低級アルキル基、ハロゲ
   ン、低級アルコキシ基及び／又はニトロ基を含んでいて
   よい）で置換されている特許請求の範囲第１項記載の一
   般式（１）の化合物、一般式（１）の化合物の光学異性
   体、これらの光学異性体の混合物及び塩形成基を有する
   前記化合物の塩。 （４）ｎが１．２又は３を表し、計は場合により低級ア
   ルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、フェ
   ニル低級アルコキシ基及び／又はフェニル低級アルキル
   チオ基（このような基は置換基としてヒドロキシ基、低
   級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン
   、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基及び／又
   はシアノ基を含んでいてよく、環式基は更に低級アルキ
   ル基を含んでいてよい）、及び／又はヒドロキシ基、低
   級アルコキシ基、ハロゲン−低級アルコキシ基、低級ア
   ルキレンジオキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、
   低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級
   アルカノイルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシ
   カルボニル基、カルバモイル基、シアン基、スルホ基、
   アミノスルホニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキ
   ルスルフィニル基及び／又は低級アルキルスルホモル基
   で置換されているフェニル基、又はピリル基、フリル基
   、チェニル基、ピリジル基、ベンズオキサジアゾリル基
   又はベンズチアジアゾリル基（これらの基は場合により
   フェニル基計と同様に置換されており、特に低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン及び／又は場合によ
   り低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン及び／
   又はニトロ基で置換されたフェニル基を置換基として含
   んでいる）を表し、基膜が低級アルカノイル基、低級ア
   ルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒ
   ドロキシ−低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキ
   シ低級アルコキシカルボニル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキ
   ルアミノ−低級アルコキシカルボニル基、Ｎ−低級アル
   キル−Ｎ−フェニル低級アルキルアミノ−低級アルコキ
   シカルボニル基、Ｎ、Ｎ−低級アルキレンアミノー低級
   アルコキシカルボニル基、（４−モルホリノ）−低級ア
   ルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニ
   ル基若しくは低級アルキニルオキシカルボニル基、カル
   バモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ
   −ジ低級アルキルカｎｔバモイｎｔ基、Ｎ、Ｎ−低級ア
   ルキレンカルバモイル基、４−モルホリノカルボニル基
   又は４−低級アルキルー１−ピペラジノカルボニル基を
   表し、Ｚが基−ＯＲ，又は−ＮＲ８Ｒ９を表し、Ｒ１が
   水素、低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ低級アル
   キル基、低級アルキレンアミノ低級アルキル基、（４−
   モルホリノ）−低級アルキル基、カルボキシ−低級アル
   キル基、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル基又
   は低級アルコキシ低級アルコキシ−低級アルキル基（ジ
   低級アルキルアミノ基、低級アルキレンアミノ基又は４
   −モルホリノ基は少なくとも２個の炭素原子によって環
   窒素原子から隔てられている）、又はフェニル低級アル
   キル基、フェニル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ
   基を表し、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に、場合により
   ヒドロキシ基、低級アルコキシ基（場合により、アミノ
   基、低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基
   を置換基として含む）、低級アルカノイルオキシ基又は
   フェニル基で置換された低級アルキル基、ホルミル基、
   ジ低級アルキルアセクール基又は−ジチオアセクール基
   、低級アルキレンアセタール基又は−ジチオアセクール
   基、シアノ基、フェニル基、チェニル基又はアミノ基を
   表し、Ｒ４が水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ５が水
   素、非置換又はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、メル
   カプト基、低級アルキルチオ基、カルボキシ基、カルバ
   モイル基、アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、カル
   バモイルアミノ基、グアニジノ基、フェニル基（ヒドロ
   キシ基及び／又はハロゲンで置換されていてよい）、イ
   ミダゾリル基若しくはインドリル基で置換された低級ア
   ルキル基、非置換又はヒドロキシ基、低級アルコキシ基
   、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル
   アミノ基、ジ低級゛１ルキルアミノ基及び／又はハロゲ
   ンで置換されたフェニル基又は非置換又はフェニルＲ５
   について記載したのと同様に置換されたピリル基、ピラ
   ゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾ
   リル基、フリル基、チェニル基、イソキサゾリル基、オ
   キサシリル基、オキサジアゾリル基、イ・ノチアゾリル
   基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピ
   リダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はトリ
   アジニル基を表し、Ｒもが水素、低級アルキル基、フェ
   ニル低級アルキル基、非置換又はヒドロキシ基、低級ア
   ルコキシ基、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基、低
   級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基及び／又
   番まハロゲンで置換されたフェニル低級アルキル基又は
   非置換又はフェニル低級アルキル基Ｒｅにつｌ、ｚで記
   載したのと同様に置換されたフェニル基、ピリル基、ピ
   ラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラ
   ゾリル基、フリル基、チェニル基、イソキサゾリル基、
   オキサシリル基、ｊ′キーＩＪ−ジアゾリル法、インチ
   アゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジ
   ル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基
   及びトリアジニル基から選ばれる基を表し、Ｒｑ，Ｒｅ
   及びＲ９がそれぞれ独立に水素、低級アルキル基又番よ
   アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
   ノ基、低級アルキレンアミノ基、オキサ−、チア−若し
   くはアザ低級アルキレンアミノ基（アザ窒素は場合によ
   り低級アルキル基で置換されてしする）、低級アルカノ
   イルアミノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はフ
   ェニル基（非置換又番よアミノ基、低級アルキルアミノ
   基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキレンアミノ基
   、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン及び／又
   はニトロ基で置換されていてよい）又はピリル基、フリ
   ル栽、チェニル基又はピリジル基（これらの基はフェニ
   ル基と同様に置換されていてよい）で置換された低級ア
   ルキル基又はフェニル基、ピリル基、フリル基、チェニ
   ル基又はピリジル基（これらの八番まフェニル−低級ア
   ルキル基Ｒ７、Ｒ９又はＲ９と同様に置換されていてよ
   い）を表し、Ｒ１とＲ２が一緒に、又はＲ１とＲ３が一
   緒に炭素原子数３〜５個の低級アルキレン基を表すこと
   ができ、その際１．４ージヒドロピリジン環の２位又は
   ６位の炭素原子と直接結合した炭素原子が場合により酸
   素原子、硫黄原子又は窒素原子（水素又は低級アルキル
   基で置換されている）で置き換えられており、Ｒ４とＲ
   ５が一緒に非置換又はヒドロキシ基で置換された炭素原
   子数３〜５個の低級アルキレン基、炭素原子数２〜４個
   のオキサ低級アルキレン基又は炭素原子数２〜４個のデ
   ア低級アルキレイ基を表すことができ、Ｒ５とＲ６が一
   緒に２〜５　１１＆＋の連鎖炭素原子を有する低級アル
   キレン基又は３〜４個の連鎖炭素原子を有するアザ低級
   アルキレン基を表すことができ、その際これらの基が非
   置換又はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、
   低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基で置
   換されていてよく、Ｒ８とＲ９が一緒に炭素原子数２〜
   ７個の低級アルキレン基、炭素原子数３〜４個のアザ低
   級アルキレン基、炭素原子数３〜４個のオキサ低級アル
   キレン基又は炭素原子数３〜４個のチア低級アルキレン
   基を表すことができ、その際これらの基は場合により炭
   素原子のところでヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ア
   ミノ基、低級チルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
   基又は５員若しくは６員のモノアザ−又はジアザヘテロ
   サイクリル基（場合により炭素原子のところでオキソ基
   で置換され、アザ窒素原子のところで場合により低級ア
   ルキル基又はフェニル基で置換され、フェニル基自体は
   低級アルキル基、ハロゲン、低級アルコキシ基及び／又
   Ｇまニトロ基を置換基として含んでいてよい）で？ｆｉ
   ｆｌｌＪされ；アザ窒素が場合により、フェニル基、ピ
   リル基、フリル基、チェニル基及び／又はピリジル基（
   これらの基自体が場合により置換基として低級アルキル
   基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン及び／
   又はニトロ基を含む）、及び／又はヒドロキシ基、低級
   アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、
   低級アルキルアミノ基及び／又はジ低級アルキルアミノ
   基で置換されていてよい低級アルキル基；ベンゾイル基
   、低級アルカノイル基、フラニルカルボニル基、チェニ
   ルカルボニル基、ピリルカルボニル基、ピリジニルカル
   ボニル基又はフェニル基（低級アルキル基、ハロゲン、
   低級アルコキシ基及び／又はニトロ基を置換基として含
   んでいてよい）で置換されている特許請求の範囲第１項
   記載の一般式（１）の化合物、一般式（１）の化合物の
   光学異性体、これらの光学異性体の混合物及び塩形成基
   を有する前記化合物の塩。 （５）ｎが１．２又は３を表し、Ａｒが場合により低級
   アルキル基、フェニル基及び／又はフェニル低級アルキ
   ル基（このような基は置換基としてヒドロキシ基、低級
   アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン、
   カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基及び／又は
   シアノ基を含んでいてよく、環式基は更に低級アルキル
   基を置換基として含んでいてよい）及び／又はヒドロキ
   シ基、低級アルコキシ基、ハロゲン−低級アルコキシ基
   、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ア
   ミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ、Ｎ−ジ低級ア
   ルキルアミノ基、低級アルカノイル１ミノ基、カルボキ
   シ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、
   シアノ基、スルホ基、アミノスルホニル基、低級アルキ
   ルチオ基、低級アルキルスルフィニル基及び／又は低級
   アルキルスルホニル基で置換されていてよいフェニル基
   、又はピリル基、フリル基、チェニル基又はピリジル基
   （これらの基は場合によりフェニル基計と同様に置換さ
   れていてよく、特に低級アルキル基、低級アルコキシ基
   、ハロゲン及び／又は、場合により低級アルキル基、低
   級アルコキシ基、ハロゲン及び／又はニトロ基で置換さ
   れたフェニル基を置換基として含む）を表し、基＾Ｃが
   低級アルカノイル基、低級アルキルスルボニル基、低級
   アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ低級アルコキシカ
   ルボニル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル
   基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシカル
   ボニル基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル低級アルキ
   ルアミノ−低級アルコキシカルボニル基、Ｎ、Ｎ−低級
   アルキレンアミノ低級アルコキシカルボニル基、（４−
   モルホリノ）−低級アルコキシカルボニル基、カルバモ
   イル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ、　Ｎ−
   ジ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−低級アルキレ
   ンカルバモイル基、４１１１ｍ１１１ｍアルキル−ピペ
   ラジノカルボニル−モルホリノカルボニル基を表し、Ｚ
   が基−ＯＲりを表し、Ｒ＋が水素、低級アルキル基、ジ
   低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルキレンア
   ミノ低級アルキル基、（４−モルホリノ）−低級アルキ
   ル基、カルボキシ−低級アルキル基又は低級アルコキシ
   低級アルコキシ−低級アルキル基を表し、その際ジ低級
   アルキルアミノ基、低級アルキレンアミノ基又は４−モ
   ルホリノ基が少なくとも２個の炭素原子によって環窒素
   原子から隔てられており、Ｒ２及びＲ３が低級アルキル
   基を表し、Ｒ４が水素又は低級”フルキル基を表し、Ｒ
   ５が水素、非置換又はヒドロキシ基、低級アルコキシ基
   、メルカプト基、低級アルキルチオ基、カルボキシ基、
   カルバモイルＷ、アミノ基、低級アルカノイルアミノ基
   、カルバモイルアミノ基、グアニジノ基、フェニル基（
   ヒドロキシ基及び／又はハロゲンで置換されていてよい
   ）、イミダゾリル基若しくはインドリル基で置換された
   低級アルキル基、非置換又はヒドロキシ基、低級アルコ
   キシ基、アミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基若しくは
   Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノで置換されたフェニル基
   又は非置換又はフェニルについて記載したのと同様に置
   換されたピリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ト
   リアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チェニル基
   、イソチアゾリル基、オキサシリル基、オキサジアゾリ
   ル晶、イソチアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリ
   ル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、
   ピラジニル基又はトリアジニル基を表し、Ｒ６が水素、
   低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、非置換又は
   ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、Ｎ−低級
   アルキルアミノ基若しくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルアミ
   ノ基で置換されたフェニル基又は非置換又はフェニル基
   について記載したのと同様に置換されたピリル基、ピラ
   ゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾ
   リル基、フリル基、チェニル基、イソキサゾリル基、オ
   キサシリル基、オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基
   、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリ
   ダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はトリア
   ジニル基を表し、Ｒ７が水素又は非置換又はアミノ基、
   Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルア
   ミノ基、低級アルキレンアミノ基、オキサ−、チア−若
   しくは場合によりアザ置換されたアザ低級アルキレンア
   ミノ基、アシルアミノ基若しくはフェニル基（非置換又
   は非置換アミノ基、モノ−若しくはジ置換アミノ基、ヒ
   ドロキシ基、低級アルコキシ基又はハロゲンで置換され
   ていてよい）で置換された低級アルキル基を表し、Ｒ４
   とＲ５が一緒に非置換又はヒドロキシ置換低級アルキレ
   ン基、オキサ−又はチア低級アルキレン基を表すことが
   でき、Ｒ５とＲεが一緒に低級アルキレン基又はアザ低
   級アルキレン基を表すことができ、これらの基は非置換
   又はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、Ｎ−
   低級アルキルアミノ基又はＮ、Ｎ−ジ低級アルキルアミ
   ノ基で置換されていてよく、その際低級アルキル基、低
   級アルコキシ基及び低級アルカノイル基が４個以下の炭
   素原子を含み、低級アルキレン基が３．４又は５個の連
   鎖炭素原子を含む特許請求の範囲第１項記載の一般式（
   １）の化合物及び塩形成基を有する前記化合物の塩。 （６）ｎが１又は２を表し、Ａｒがフェニル基、チェニ
   ル基又はフリル基を表し、この基は場合により低級アル
   キル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン−
   低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲ
   ン、トリフルオロメチル基、ニトロ基、低級アルカノイ
   ルアミノ基及び／又はシアノ基でモノ−、ジー又はトリ
   置換されていてよく、基Ａｃが低級アルカノイル基、低
   級アルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基
   、２−低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、ジ
   低級アルキルアミノ−低級アルコキシカルボニル基、Ｎ
   −低級アルキル−Ｎ−フェニル低級アルキルアミノ−低
   級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級
   アルキルカルバモイル基、Ｎ、　Ｎ−ジ低級アルキルカ
   ルバモイル基、Ｎ。 Ｎ−低級アルキレンアミノカルボニル基又は４−モルホ
   リノカルボニル基を表し、Ｚが基−ＯＲｑを表し、Ｒ１
   が水素、低級アルキル基、２−（ジ低級アルキルアミノ
   ）−低級アルキル基、２−（低級アルキレンアミノ）−
   低級アルキル基、２−（モルホリノ）−低級アルキル基
   、カルボキシ低級アルキル基又は低級アルコキシ低級ア
   ルコキシ低級アルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３が低級ア
   ルキル基を表し、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５が水素、非置
   換又はヒドロキシ基、メルカプト基、低ｌｔ＆アルキル
   チオ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、カ
   ルバモイルアミノ基、グアニジノ基、フェニル基（ヒド
   ロキシ基で置換されていてよい）、イミダゾール−４−
   イル基又はインドール−３−イル基で置換された低級ア
   ルキル基又は非置換又はヒドロキシ基、低級アルコキシ
   基若しくはアミノ基で置換されたフェニル基、チアゾリ
   ル基、イミダゾリル基、フリル基、チェニル基、ピリジ
   ル基又はピリミジニル基を表し、Ｒ６が水素、低級アル
   キル基、フェニル低級アルキル基又は非置換又はヒドロ
   キシ基、低級アルコキシ基若しくはアミノ基で置換され
   たフェニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、フリル
   基、チェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基を表し
   、Ｒ７が水素又は非置換又はアミノ基、Ｎ−低級アルキ
   ルアミノ基、Ｎ、−Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基若しく
   はフェニル基（非置換又はアミノ基、ヒドロキシ基、低
   級アルコキシ基又はハロゲンで置換されていてよい）で
   置換された低級アルキル基を表し、Ｒ４とＲ５が一緒に
   低級アルキレン基を表すことができ、Ｒ５とＲ６が一緒
   に低級アルキレン基又はアザ低級アルキレン基を表すこ
   とができ、その際低級アルキル基、低級アルコキシ基及
   び低級アルカノイル基が４個以下の炭素原子を含み、低
   級アルキレン基が３．４又は５個の連鎖炭素原子を含む
   特許請求の範囲第２項記載の一般式（１）の化合物及び
   塩形成基を有する前記化合物の塩。 （７）ｎが１又は２を表し、Ａｒがフェニル基、チェニ
   ル基、フリル基又はベンズオキサジアゾリル基を表し、
   その際これらの基は、場合により低級アルキル基、低級
   アルコキシ基、ハロゲン低級アルコキシ基、フェニル低
   級アルコキシ基、フェニル（ｌｔｍアルキルチオ基、低
   級アルキレンジオキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチ
   ル基、ニトロ基、低級アルカノイルアミノ基及び／又は
   シアノ基でモノ−、ジー又はトリー置換されており、基
   Ａｃが低級アルカノイル基、低級アルキルスルボニル基
   、低級アルコキシカルボニル基、２−低級アルコキシー
   低級アルコキシカルボニル基、Ｎ、　Ｎ−ジ低級アルキ
   ルアミノ−低級アルコキシカルボニル基、Ｎ−低級アル
   キル−Ｎ−フェニル低級アルキルアミノ−低級アルコキ
   シカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカ
   ルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基
   、Ｎ、Ｎ−低級アルキレンカルバモイル基又は４−モル
   ホリノカルボニル基を表し、Ｚが基−ＯＲ，又は−ＮＲ
   ９Ｒ９を表し、Ｒ＋が水素、低級アルキル基、２−（ジ
   低級アルキルアミノ）−低級アルキル基、ｚ−（低級ア
   ルキレンアミノ）−低級アルキル基、２−（４−モルホ
   リノ）−低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基又
   は低級アルコキシ低級アルコキシ−低級アルキル基を表
   し、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に低級アルキル基、ヒ
   ドロキシ低級アルキル基、シアン基又はアミノ基を表し
   、Ｒ４が水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ５が水素、
   非置換又はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、メルカプ
   ト基、低級アルキルチオ基、カルボキシ基、カルバモイ
   ル基、アミノ基、カルバモイルアミノ基、グアニジノ基
   、フェニル基（ヒドロキシ基で置換されていてよい）、
   又はイミダゾリ−ルー４−イル基又はインドール−３−
   イル基で置換された低級アルキル基又はフェニル基、チ
   アゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、チェニル基、
   ピリジル基又はピリミジニル基を表し、これらの基は、
   場合によりヒドロキシ基、低級アルコキシ基及び／又は
   アミノ基で置換されており、Ｒ６が水素、低級アルキル
   基、フェニル低級アルキル基（非置換又はヒドロキシ基
   、低級アルコキシ基及び／又はアミノ基で置換されてい
   る）、又はフェニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基
   、フリル基、チェニル基、ピリジル基又はピリミジニル
   基を表し、これらの基は、場合によりフェニル低級アル
   キル基Ｒｅと同様に置換されており、Ｒり、Ｒ８及びＲ
   ９がそれぞれ独立に水素又は非置換又はアミノ基、低級
   アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アル
   キレンアミノ基、オキサ−又はアザー低級アルキレンア
   ミノ基（アザ窒素は場合により低級アルキル基で置換さ
   れている）、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、フェニ
   ル基（非置換又はアミノ基、ヒドロキシ基、低級アルコ
   キシ基及び／又はハロゲンで置換されていてよい）、又
   はチェニル基又はピリジル基（これらの基はフェニル基
   と同様に置換されていてよい）で置換された低級アルキ
   ル基を表し、Ｒ４とＲ５が一緒に炭素原子数３〜４個の
   低級アルキレン基を表すことができ、Ｒ５とＲ６が一緒
   に炭素原子数２〜５個の低級アルキレン基又は炭素原子
   数４個のアザ低級アルキレン基を表すことができ、Ｒ８
   とＲｇが一緒に炭素原子数４〜５個の低級アルキレン基
   （場合により、３−位に置換基としてフェニル基又は低
   級アルキル基を含んでいてよい２−イミダゾリジノン−
   １−イル基で置換されている）、炭素原子数４個のオキ
   サ低級アルキレン基又は炭素原子数４個のアザ低級アル
   キレン基を表すことができ、その際アザ−窒素は非置換
   低級アルキル基、フェニル基（置換基として低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン及び／又はニトロ基
   を含んでいてよい）、チェニル基及び／又はピリジル基
   でモノ−又はジー置換されている低級アルキル基、又は
   ベンゾイル基、フラニルカルボニル基、フェニル基又は
   低級アルコキシフェニル基で置換されζいてよい特許請
   求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物、一般式（
   Ｉ）の化合物の光学異性体、これらの光学異性体の混合
   物及び塩形成基を有する前記化合物の医薬に使用しうる
   塩。 （８）ｎが１又は２を表し、Δｒが非置換又は低級アル
   キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン低級アルコキシ基
   、ベンジルオキシ基、ヘンシルチオ基、ハロゲン、トリ
   フルオロメチル基、ニトロ基及び／又はシアノ基でモノ
   −又はジー置換されたフェニル基、２−若しくは３−チ
   ェニル基又は２，１゜３−ヘンズオキザジアゾールー４
   ．−イル基を表し、基膜が低級アルキルスルホニル基又
   は低級アルコキシカルボニル基を表し、Ｚが基−ＯＲ，
   又は−ＮＲＢ　Ｒ９を表し、Ｒ２が水素、更に２−（４
   −モルホリノ）−エチル基を表し、Ｒ２が低級アルキル
   基、ヒドロキシメチル基、シアノ基又はアミノ基を表し
   、Ｒ３が低級アルキル基を表し、Ｒ４が水素又は低級ア
   ルキル基を表し、Ｒ５が水素、非置換又はフェニル基（
   ヒドロキシ基で置換されていてよい）で置換された低級
   アルキル基、フェニル基又は非置換又はアミノ基で置換
   されたデアゾリル基を表し、Ｒ６が水素、低級アルキル
   基又はフェニル基を表し、Ｒ７が水素、低級アルキル基
   又はフェニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ
   低級アルキルアミノ基、４−モルホリノ基、■−ピペラ
   ジノ基（４位の窒素のところで置換基として低級アルキ
   ル基を含んでいてよい）若しくは低級アルコキシ基で置
   換された低級アルキル基を表し、Ｒ８及びＲ９がそれぞ
   れ独立に水素、非置換又は低級アルコキシ基、フェニル
   基若しくはピリジル基で置換された低級アルキル基を表
   し、Ｒ４とＲ５が一緒に１３３−プロピレン基を表すこ
   とができ、Ｒ５とＲ６が一緒に１．５−ペンチレン基を
   表すことができ、Ｒ８とＲ９が一緒に１゜５−ベンチレ
   ン基、３−（３−フェニル−２−イミダゾリジノン−１
   −イル）−１，５−ベンチレン基、３−　（２−イミダ
   ゾリジノン−１−イル）−１，５−ペンチレン基又は３
   −オキサ−若しくは３−アザ−１，５−ペンチレン基を
   表し、その際アザ−窒素は場合により低級アルキル基、
   ベンジル基、ジフェニルメチル基（ベンジル基又はジフ
   ェニルメチル基は場合によりハロゲン、低級アルキル基
   及び／又は低級アルコキシ基を置換基とし゛ζ含ム）、
   ヘンジイル基、フラニルカルボニル基、フェニル基又は
   低級アルコキシフェニル基で置換されている特許請求の
   範囲第１項記載の一般式（１）の化合物、一般式（１）
   の化合物の光学異性体、これらの光学異性体の混合物及
   び塩形成基を有する前記化合物の医薬に使用しうる塩。 （９）ｎが１を表し、Ａｒが２−若しくは３−ニトロ−
   フェニル基、２−ＭＬ、＜は３−ジフルオロメトキシ−
   フェニル基、２−若しくは３−メチル−フェニル基、２
   −若しくは３−トリフルオロメチル−フェニル基、２，
   ３−ジメチル−フェニル基、２，３−ジクロロ−フェニ
   ル基、２−若しくは３−ベンジルオキシ−フェニル基又
   は２−若しくは３−ベンジルチオフェニル基を表し、胱
   が低級アルコキシカルボニル暴を表し、Ｚが基−ＯＲ，
   又は−ＮＲ８Ｒ９を表し、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２及び
   Ｒ３がそれぞれ独立に低級アルキル基を表し、Ｒ４が水
   素を表し、Ｒ５が低級アルキル基又はフェニル基を表し
   、Ｒ６が水素を表し、Ｒ７が非置換又は４−モルホリノ
   基、１−ピペラジノ基若しくは４−低級アルキルー１−
   ピペラジノ基で置換された低級アルキル基を表し、Ｒ８
   及びＲ９がそれぞれ独立に水素、非置換又はフェニル基
   若しくはピリジン基で置換された低級アルキル基を表し
   、Ｒ８とＲ９が一緒に、アヂー窒素が場合によりベンジ
   ル基又はジフェニルメチル基で置換されている３−アザ
   −１，５−ベンチレン基を表すことができる特許請求の
   範囲第１項記載の一般式（１）の化合物、一般式（Ｉ）
   の化合物の光学異性体、これらの光学異性体の混合物及
   び塩形成基を有する前記化合物の医薬に使用しうる塩。 （１０）’ｎが１又は２を表し、計が２−若しくは３−
   二トローフェニル基、２−若しくは３−ジフルオロメト
   キシ−フェニル基、２．３−ジメヂルーフェニル基又は
   ２−若しくは３−トリフルオロメチル−フェニル基を表
   し、基Ａｃが低級アルコキシカルボニル法を表し、Ｒ＋
   が水素を表し、Ｒ２及びＲ３がメチル基を表し、Ｒ４が
   水素を表し、Ｒ５が水素、非置換又はヒドロキシ基で置
   換されていてよいフェニル基で置換された低級アルキル
   晶又はフェニル基を表し、Ｒ６が水素又は低級アルキル
   基を表し、Ｒ７が水素、低級アルキル基又はフェニル低
   級アルキル基を表し、Ｒ４とＲ５が一緒に１，３−プロ
   ピレン基を表すことができ、Ｒ５とＲ６が一緒に１，５
   −ペンチレン基を表すことができ、低級アルキル基、低
   級アルコキシ基及び低級アルカノイル基が４個以下の炭
   素原子を含む特許請求の範囲第２項記載の一般式（１）
   の化合物、及び塩形成基を有する前記化合物の塩。 （１１）１．４−ジヒドロピリジン骨格の４位の炭素原
   子のとごろで下記の構造が存在し、ｒ ３位、４位及び５位の炭素原子が紙面内にあり、４ｊｉ
   Ａｒが紙面の前方にあり、水素原子が紙面の後方にある
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１２）　（−）−（４Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２，
   ６−シメチルー３−メトキシカルボニル−４（３−ニト
   ロフェニル）−ピリジン−５−カルボン酸−Ｎ−Ｃ（ｉ
   ｓ）−１−工１−キシカルボニルー２−メチル−１−プ
   ロピルツーアミド及びその医薬に許容しうる塩である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１３）　（−）−（４Ｒ）−１，４−−ジヒドロ−２
   ，６−シメチルー３−イソプロポキシカルボニル−４−
   （３−二トロフェニル）−ピリジン−５−カルボン酸−
   Ｎ−（（ＩＳ’）−１−エトキシカルボニル−２−メチ
   ル−１−プロピルツーアミド及びその医薬に許容しうる
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１４）　（−）−（４Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２，
   ６−シメチルー３−メトキシカルボニル−４−（３−ニ
   トロフェニル）−ピリジン−５−カルボン酸−Ｎ−（（
   ＩＳ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニル）−２−メチル
   −１−プロピルツーアミド及びその医薬に許容しうる塩
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１５）　（４Ｒ，４Ｓ）−１，４−ジヒドロ−２，６
   −シメチルー３−メトキシカルボニル−４−（３−ニト
   ロフェニル）−ピリジン−５−カルボン酸−Ｎ−［（Ｉ
   Ｓ、２Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−メヂルーｌ
   −ブチル〕−アミド及びその医薬に許容しうる塩及び光
   学異性体である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （＋６）　（４Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２，６−グツ
   チル−３−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェ
   ニル）−ピリジン−５〜カルボン酸−Ｎ−（（ＩＳ、２
   Ｓ）−１−１ｍｌ−キシカルボニル−２−メチル−１−
   ブチルツーアミド及びその医薬に許容しうる塩である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１７）　（４Ｓ、４Ｒ）’−１．４−ジヒドロー２．
   ６−シメチルー３−メトキシカルボニル−４−（３−ニ
   トロフェニル）−ピリジン−５−カルボン酸−Ｎ−（（
   Ｉ　Ｓ）　−１−（２−（４−％ルホリノ）−１−エト
   キシシーカルボニル−２−メチル−１−プロピル）−ア
   ミド、その医薬に許容しうる塩及び光学異性体である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１８）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−メ
   トキシカルボニル−４−（３−二１〜ロア　エニル）−
   ピリジン−５−カルボン酸−Ｎ−（１−（４−ベンジル
   −１−ピペラジニル）−カルボニル−２−メチル−１−
   プロピルツーアミド、その医薬に許容しうる塩及び光学
   異性体である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１９）　（−）−（４Ｒ）−１，４−−ジヒドロ−２
   ゜６−シメチルー３−エトキシカルボニル−４−（３−
   二トロフェニル）−ピリジン−５−カルボン酸−Ｎ−（
   （１５）−１−工ｌ−キシカルボニルー２−メチル−１
   −プロピルツーアミド、その医薬に許容しうる塩及び光
   学異性体である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （２０）　（４Ｓ、４Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２，６
   −シメチルー３−メトキシカルボニル−４−（３−ニト
   ロフェニル）−ピリジン−５−カルボン酸−Ｎ−（（ｉ
   ｓ）−１−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
   ）−カルボニル−２−メチル−１−プロピルツーアミド
   、その医薬に許容しうる塩及び光学異性体である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 （２１）一般式（■）： Ｒ。 〔式中ｎは１．２又は３を表し、＾ｒは炭素同素環式又
   はへテロ環式アリール基を表し、＾Ｃは酸のアシル基を
   表し、２は基−ＯＲり又は−ＮＲａ　Ｒｓを表し、Ｒ１
   は水素、非置換若しくは置換低級アルキル基、炭素同素
   環式若しくはヘテロ環式アリール基又は遊離、エーテル
   化若しくはエステル化ヒドロキシ基を表し、Ｒ２及ヒＲ
   ３はそれぞれ独立に水素、非置換若しくは置換低級アル
   キル基、ホルミル基又は官能基で変性されたホルミル基
   、カルボキシ基又は官能基で変性されたカルボキシ基、
   炭素同素環式若しくはヘテロ環式アリール基又は非置換
   、モノ置換若しくはジ置換アミノ基を表し、Ｒ４は水素
   又は低級アルキル基を表し、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独
   立に水素、非置換若しくは置換低級アルキル基又は炭素
   同素環式若しくはヘテロ環式アリール基を表し、Ｒ７、
   Ｒ８及びＲ９はそれぞ、れ独立に水素、非置換若しくは
   置換アルキル基又は炭素同素環式若しくはヘテロ環式子
   り−ル基を表し、Ｒ１とＲ２が一緒に或いはＲ１とＲ３
   が一緒に、炭素原子が場合によリヘテロ原子で置き換え
   られている非置換又は置換低級アルキレン基を表しても
   よく、Ｒ４とＲ５が一緒に、同様にＲ９とＲ６が一緒に
   及び／又はＲ８とＲ９が一緒に、それぞれ独立に非置換
   又は置換低級アルキレン基を表すことができ、その際炭
   素原子かへテロ原子で置き換えられていてもよい〕の化
   合物、又はその医薬に許容しうる塩を含む医薬製剤。 （２２）動物又はヒトの身体の予防及び／又は治療処置
   方法に使用する特許請求の範囲第１項記載の一般式（１
   ）の化合物及びその医薬に許容しうる塩。 （２３）血圧降下作用及び冠状血管拡張作用化合物とし
   ての特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合物
   及びその医薬に許容しうる塩。 （２４）医薬製剤を製造するための特許請求の範囲第１
   項記載の一般式（１）の化合物及びその医薬に許容しう
   る塩の用途。 （２５）一般式（Ｉ）： １ 〔式中ｎは１．２又は３を表し、計は炭素同素環式又は
   ヘテロ環式アリール基を表し、＾Ｃは酸のアシル基を表
   し、Ｚは基−ＯＲり又は−ＮＲ８Ｒ９を表し、Ｒ，は水
   素、非置換若しくは置換低級アルキル基、炭素同素環式
   若しくはヘテロ環式アリール基又は遊離、エーテル化若
   しくはエステル化しドロキシ基を表し、Ｒ２及びＲａは
   それぞれ独立に水素、非置換若しくは置換低級アルキル
   基、ポルミル基又は官能基で変性されたホルミル基、カ
   ルボキシ基又は官能基で変性されたカルボキシ基、炭素
   同素環式若しくはヘテロ環式アリール基又は非置換、モ
   ノ置換若しくはジ置換アミノ基を表し、Ｒ４は水素又は
   低級アルキル基を表し、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に
   水素、非置換若しくは置換低級アルキル基又は炭素同素
   −環式若しくはヘテロ環式アリール基を表し、Ｒ７、Ｒ
   ８及びＲ９ばそれぞれ独立に水素、非置換若しくは置換
   アルキル基又は炭素同素環式若しくはヘテロ環式アリー
   ル基を表し、Ｒ２とＲ２が一緒に或いはＲ１とＲ３が一
   緒に、炭素原子が場合によりヘテロ原子で置き換えられ
   ている非置換又は置換低級アルキレン基を表してもよく
   、Ｒ４とＲ５が一緒に、同様にＲ９とＲ６が一緒に及び
   ／又はＲ８とＲ９が一緒に、それぞれ独立に非置換又は
   置換低級アルキレン基を表すことができ、その際炭素原
   子がへテロ原子で置き換えられていてもよい〕の化合物
   、又は塩形成基を有する前記化合物の塩を製造するため
   、 ａ）一般式（■）： Ｒ。 〔式中ｎ′は０、ｌ又は２を表し、Ｒｂは場合により活
   性化されたカルボキシ基を表すが、ｎ′が１又は２を表
   す場合には、Ｒｂは基Ｃ＜＝Ｏ＞−Ｚとは異なる〕の化
   合物を一般式（■）：〔式中ｎＩＴは１．２又は３を表
   し、Ｒ４、Ｒ；及びＲｔはＲ４、Ｒ５及びＲ６について
   一般式（１）の下に記載した定義を有するが、一般式（
   ＩＩ）の基Ｒ４、Ｒ５又はＲ６とは異なっていてよいが
   、ｎ’及びｎ　”の和は３より大きくない〕と反応させ
   るか、又は− ａ′）一般式（Ｉｌａ）： ■ Ｒ。 〔式中ｎ“は１．２又は３を表し、Ｒｃは茫Ｃ（＝Ｏ）
   −Ｚに移行しうる基を表す〕の化合物においてＲｃを基
   Ｃ（＝Ｏ）　−Ｚに代えるか、又は ｂ）一般式（ＩＶ）の化合物、又はその反応性誘導体を
   一般式（Ｖ）の化合物又はその互変異性体及び一般式（
   Ｖｌ）の化合物と反応させ、（ＩＶ） １ 或いは ｂ’）方法ｂ）と全く同様にして一般式（Ｖａ）の化合
   物を一般式（Ｖｌ）の化合物と反応させ、Ｃ）一般式（
   ■）： 〔式中基Ｘ及びＹのうち一方は式−ＮＨＲ＋の基を表し
   、他方はヒドロキシ基を表すが、又は両者が式−Ｎ　Ｈ
   −Ｒ、の基を表す〕の化合物又はその互変異性体又は対
   応する互変異性体混合物を閉環させるが、又は ｄ　）　式Ａｒ　−ＣＨＯ（ＩＶ）の化合物又はその反
   応性官能性誘導体を一般式（■）： Ｒ。 の化合物又はその互変異性体又は対応する互変異性体混
   合物と反応させるが、又は ｅ）一般式（■）： Ｒ。 〔式中Ａｃｏは基Ａｃに変換しうる基を表す〕中のその
   八〇〇を基へＣに変え、 その際一般式（Ｉ［、）〜（ＩＸ）、（Ｉ［ａ　）及び
   （Ｖａ）の出発原料において、これらが塩形成性を有す
   る限り、これらを塩の形で使用することもでき、記号ｎ
   、Ａｒ、Ａｃ、　Ｒ＋　％　Ｒ２，Ｒ３％　Ｒ４％　Ｒ
   ｓ。 Ｒ６及びＺは一般式（１）の下に記載した定義を有し、
   必要に応じて、一般式（１）の得られた化合物を一般式
   （Ｉ）の他の化合物に変え、及び／又は、必要に応じて
   、得られた塩を遊離化合物又は他の塩に変え、及び／又
   は、必要に応じて、塩形成性を有する一般式（Ｉ）の得
   られた遊離化合物を塩に変え、及び／又は、必要に応じ
   て、得られた異性体又はラセミ体の混合物を個々の異性
   体又はラセミ体に分離し、及び／又は必要に応じて、得
   られたラセミ体を光学対掌体に分割することを特徴とす
   る新規アミド化合物の製造方法。 （２、特許請求の範囲第２５項記載の方法によって得ら
   れる化合物。