JPS58219166A - ４−キノロン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式（１） であられされる４−キノロン誘導体、及びその塩に関す
る。

式中Ｒ１，Ｒ２は同−若しくは異なって、水素、鎖長１
〜８の低級アルキル、又は鎖長ｌ〜４の低級アルケニル
を示し　Ｒ１は水素、鎖長１〜４の低級アルキル、又は
鎖長１〜３のアラルキルを示す。Ｚは、単数若しくは複
数の置換基を有するか若しくは有しないフェニル基（こ
こに置換基は水素、ハロゲン、鎖長１〜８の低級アルキ
ル、鎖長ｌ〜３の低級ハロゲン化アルキル、鎖長ｌ〜４
の低級アルコキシ、又はＧ　ＯＯＲ”　（Ｒ”は水素、
又は鎖長ｌ〜４の低級アルキルを示す、）である。

）、又は、ヘテロ原子として窒素、酸素若しくは硫黄を
有する５員若しくは６員の不飽和へテロ環基を示す。

本発明の化合物は、抗アレルギー作用、虚痰作用、血小
板凝集抑制作用等を有し、ヒトを含む動物用の抗アレル
ギー剤、鎮咳虚痰剤、抗血栓剤、喘息治療剤等の医薬品
として有用である。

この化合物はこれまでの類似の化合物に比べて経口投与
が可能でありしかも長い薬効持続時間を有する等、優れ
た特、徴を有している。

近年開発されたクロモグリク酸ナトリウムは、コックス
らによりアレルギー性喘息に有効であると報告されてい
る（＾ｄｖ、ｉｎ　Ｄｒｕｇ　１ｉｅｓ、、　５．　１
１５　　（１９７０）　）。

この化合物は肥満細胞からのケミカルメディエータ−の
放出を抑制するものと考えられても、）る。しかし、こ
の化合物は経口投与では薬効を示さず、薬効作用持続時
間が短いという欠点を有していた。

ところが、近年、ケミカルメディエータ−の一つである
Ｓｌｏｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏ
ｆ　ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ　（ＳＲ５−Ａ　）が喘息
発作時に主たる役割を演じることが明らかにされるに伴
って５Ｒ５−＾の作用に拮抗しまた生合成阻害作用を有
する特異的な薬物の開発が望まれてきた。

上記に鑑み２本発明者らは５ＩＩＳ−Ａ拮抗作用及び合
成阻害作用を有する薬物を探し出すべく鋭意研究の結果
、ついに本発明に想到したものである。

本明細書において低級アルキルとしては１例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられ、低
級アルコキシとしては９例えば、メ１−キシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、　ｔｅｒｔ
−ブトキシなどを含む。

アルケニルとしては３例えば、ビニル、アリルなどが挙
げられ、アラルキルとしては３例えば、ベンジル、フェ
ネチルなどを含む。

ハロゲンは、弗素、塩素、臭素、沃素を表わす。

Ｚで表わされる化合物としては、フェニルの他に３例え
ば１２−フルオロフェニル、２−クロルフェニル、３−
クロルフェニル、４−クロルフェニル、２１ブロモフエ
ニル、２−ヨードフェニル、２．４−ジクロルフェニル
、３．４−ジクロルフェニル、２．５−ジクロルフェニ
ル、ｏ−トリル、ｐ−トリル、２−エチルフェニル、４
−イソプロピルフェニル、４−ｎ−ペンチルフェニル、
２．４−ジメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフ
ェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル
、２−エトキシフェニル、２−イソプロポキシフェニル
、２．４−ジメトキシフェニル、３．４−ジメトキシフ
ェニル、４−カルボキシフェニル、４〜メトキシカルボ
ニルフエニルなどが挙げられ、更に１例えば、ピロリル
。

ピロリニル、ピリジル、フリル、チェニルなどが挙げら
れる。

化合物〔′１〕は１便宜的に４−キノロン体として表現
したが、下記の互変異性体を含むものである。

（１）　　　　　　　　　　　　　（＋’）本発明の４
−キノロン誘導体は、一般式（ＩＴ）〔式中Ｒ２，ｒ？
’、　　Ｚは前記と同じ。Ｒ５は低級アルキル（例えば
メチル、エチル、プロピルなど）を示す。〕で表わされ
る化合物を閉環反応に付すことにより得られる。

反応は適当な溶媒（ジクロルベンゼン、テトラリン、ジ
フェニルエーテル、ジエチレングリコール、ジメチルエ
ステルなどの高沸点溶媒）中で３０分から１０時間加熱
することにより行われる。

一般式（１）の化合物中Ｒ１が低級アルキル、アルケニ
ルの場合は、上記の方法で得られた４−キノロン誘導体
に適当な塩基ないし脱酸剤の存在下、低級ハロゲン化ア
ルキル、ジアルキル硫酸、及びハロゲン化アルケニルを
作用させることにより得られる。このアルキル化に用い
るハロゲン化アルキルとしては、沃化メチル、沃化エチ
ル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチ
ルなどが挙げられる。又、用いるジアルキル硫酸として
は、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸などが挙げられる。又
、アルケニル化に用いるハロゲン化アルケニルとしＣは
、臭化ビニル、臭化アリルなどが挙げられる。

又、用いる塩基ないし脱酸剤としては１例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナト
リウムアルコキシド、水素化ナトリウム、などが挙げら
れる。

反応は適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、
トルエン５、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなど）中で５０〜ζ２０℃で３０分ない
し１０時間加熱することにより行われる。

一般式（ｎ）で表わされる化合物は、一般式（ＩＩＩ）
ゝ　　　　（Ｉｌｌ） 井 〔式中Ｚ、　　Ｒ”、　Ｒ’は前記と同じ。〕と、一般
式（ｒＶ）〔式中Ｒ１は前９記と同し。〕で表わされる
アミノ安息香酸エステルを縮合するごとにより得られる
。反応は適当な溶媒（ベンセン、トルエン、クロロホル
ムなど）中でＭ　媒しのＭ（ｐ−トルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、硫酸、塩酸など）の存在下、　１
日〜３日間加熱し、ディーンスタークの装置を用いて脱
水するか、エタノール中、活性無水硫酸カリウム存在下
、　１日〜３日間加熱還流することにより得られる。

一般式（ｌ［ｌ）においてＲが低級アルキル、アルケニ
ルの場合は一般式（Ｖ） Ｚ　ＣＯＣＨ２ＣＯＯＲ’　　　　（Ｖ　）〔式中Ｚ、
　Ｒゞは前記と同じ。〕と塩基存在下ハロゲン化アルキ
ル又はハロゲン化アルケニルを反応させることにより得
られる。反応は適当な溶媒（ヘンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジメチルホ
ルム、アミド、アセトニトリルなど）中で、塩基とし°
ζは２例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキ
シドなどを用いてノ＼ロゲン化アルキル（例えば、沃化
メチル、沃化エチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プ
ロピル、臭化ブチルなど）、又はノ１０ゲン化アルケニ
ル（例えば臭化ビニル、臭化アリルなど）を作用させ、
−５〜８０℃で３０分から５時間攪拌するこにより行わ
れる。

一般式（Ｖｒ） ＺＣＯＣ１１３（Ｖｌ） 〔式中Ｚは前記と同じ。〕で示されるアセチル化合物に
炭酸ジアルキルエステル例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジ
エチルなどを塩基例えば、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムアミドなどの存在下、適当な溶媒例えばエーテル、テ
トラヒドロフランなど中で反応させることにより合成す
るか、又は、酢酸エステルにシクロヘキシルイソプロピ
ルアミン存在下ｎ−ブチルリチウムを反応させ１次いで
一般式〔■〕ＺＣＯＣＩ　　　　　（■〕 〔式中Ｚは前記と同じ。〕で示される酸クロリドを適当
な溶媒例えばエーテル、テトラヒ「ロワラン中で反応さ
せることによっても合成される。

上記のようにして得られる４−キノロン誘導体は常法に
より例えば再結晶、クロマトグラフィーなどを行なうこ
とにより容易に単離精製することができる。

かくして製造される本発明化合物のうら　Ｒ′が水素の
化合物は２通常の医薬的に許容され得る塩基化合物と容
易に塩を形成させることができる。

該塩基性化合物としては１例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸カリウムアルミニウム、水酸化カ
ルシつム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム。

炭酸水素カリウム、などの無機塩基性化合物、チルホリ
ン。

ピペラジン、チオモルホリン、トリエチルアミンなどの
有機塩基化合物を含む。

一方、可能な場合には、鉱酸、有機酸との塩が含まれる
（例えば２−（２−クロルフェニル）−４−ヒドロキシ
キノリン−８−カルボン酸エチル塩酸塩）。

（以下余白） 合成ルートの−・例 その他、一般式白〕で示される化合物は次の方法心こよ
つ°ζも合成できる。

本発明化合物の抗喘息薬とし′このすｊ力はラットにお
ける受動的皮膚過敏症試験（ＰＣＡ）及びモルモットの
回腸を用いて抗５Ｒ３−Ａ作用を測定することにより評
価した。

試験法１　（ＰＣＡ） （ｉ）同種細胞固着性抗体（ｈｏｍｏｃｙｔｏｔｒｏｐ
ｉｃ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　）を豊富に含む抗血清を多用
および奥付が行なったと同様の方法で調製した。　（Ｊ
、Ｉｍｍｕｎｏｌ、　１０６Ｓ　（１９７１年）　、　
１００２頁参照〕ずなわち体ｆｆ　１８０〜２００ｇの
ウィスター系う・ノドに５ｔｒｅｊａｎおよびＣａｍｐ
ｂｅｌｌ　（Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、９Ｂ！’　（１９７
１年）３８９３頁〕ならびに旧ｓｅｎ　　（Ｊ、Ａｎ＋
、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　７５−ｆ’　（１９５３年）
　、　４５９３１）ラノ方法により［ＪしたＤＮＰ−Ａ
ｓ　（２，４−ｄｉｎｉｔｒ、ｏｐｈｅｎｙｌ−ｃｏｕ
ｐｌｅｄ　ａｓｃａｒｉｓ　ｅχｔｒａｃｔ　）の１ｍ
ｇ　（蛋白址として）と百日咳ワクチン１ｘ１０１固を
足跡に４分し“（投与した。５日後再びＤＮＰ−＾ｓ　
０．５＋ｎｇを単独で背部筋肉内に投与した。初回免疫
より８日日にエーテル麻酔下に下行大動脈より採血し、
えられた血清を一８０℃に貯蔵し、使用時にとかして用
いた。

（１１）被検化学物の効果は次のようにして調べた。

（１）の方法でえられた抗血清を生理食塩水に゛乙倍々
希釈し、それぞれの希釈？＆０．０５ｍ１を体＠　１４
０−１６０ｇのウィスター系ラットの背部皮肉に投与し
た。７２時間後蛋白口として２ｍｇのＤＮＰ−Ａｓとエ
バンスブルー（Ｅｖａｎｓ　ｂｌｕｅ）２．５ｎ＋ｇを
生理食塩水１ｎ＋１に熔解したものを静脈内に５ｍｌ／
Ｋｇの割合で投与した。抗原ｌ１ｌｋ投与後３０分にて
動物を層殺し、抗［１１１清を投与した個所に生じた青
色スポットの直径を測定した。スポットが常に１０ｍｍ
以上を示す抗血清の希釈液を用いて前記に準じた方法で
ＰＣＡ試塾を行ない。

被検化合物の効果を判定した。すなわち抗血清希釈液を
背部２ケ所に投与した。被検化学物は抗原液投与の１時
間前に１０ｍｇ／Ｋｇ経口投与した。層殺した動物の反
応部の皮膚より、　Ｂｅａｃｋおよび５ｔｅｉｎｅＬｚ
の方法（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｅｘｐ　Ｔｈｅｒ　１
３１巻（１９６１年）４００頁）に準じて漏出色素を抽
出して色素量を測定した。抑制率は次式に従い算出した
。

抑制率−（１−Ａ’／Ａ）　Ｘ　　１００ただしｌは被
検薬物処理群の色素量、Ａは対照群の色素量を表わす。

試験法２ 抗５Ｒ５−Ａ　　（Ｓｌｏｗ　Ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕ
ｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　Ａｍａｐｈｙｌａｘｉｓ）作用
体！　３００ｇ〜３５０ｇの１ｌａｒｔｌｅｙ系雄性モ
ルモットを屠殺後直ちに回盲部より　１．０ｃｏ＋−１
！５ｃｍの回腸を摘出し、　Ｂｊｒｏｐｉｎｅ１０ｇ／
ｍｌおよびｐｙｒｉｌａ＋ｎ１ｎｅ　　１０　ｇ　／　
ｍｌを含む１０ｍ１　Ｔｙｒｏｄｅ液（９５％０□、５
％Ｃ０２飽和）中に懸垂した。感作したモルモット肺を
用いて作製した５ＲＳ−Ａ　（ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　５
ｍｇと等収縮を示す５ＲＳ−Ａ量を１　ｕｎｉｔとした
）　２０ｕｎｉｔを作用させて惹起する収縮に対して５
分前に処理した被検薬物の拮抗作用を１ｓｏｔｏｎｉｃ
　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒを介して記録測定した働被検薬
の抑制率（％＞　＝　（１−Ａ’／Ａ）　Ｘ　　１００
ただしＡ′は被検薬＋５ＩＩＳ−Ａの収縮高、＾は５Ｒ
５−への収縮高で算出した （以下余白） 第１表 ＰＣ＾　１／　１０００ｄ　５Ｒ５−ＡＨＨＨ２２，５
２３，９ ＨＨＮａ塩　　　　　２７．９　　　　８５．０ＨＨメ
チル　　　２５．４　　　　７７．０夏Ｉ　　　　　Ｈ
エチル　　　２５．７　　　　２７．５ＨＨイソプロピ
ル　２６．２’　　　　３６．７ＨＩ（フェネチル　　
２４．３　　　　２２．８ＩＩ　　　　メチル　　　　
Ｈ２２，４２１，０＋（メチル　　　メチル　　　２６
．８　　　　５４．８Ｈアリル　　　Ｈ１７，５２２，
３ Ｈアリル　　　メチル　　　２０．１　　　　３７．５
メチル　　　ＩＩ　　　　　　ＩＩ　　　　　＋６．２
　　　　２２．０メチル　　　Ｈメチル　　　２１．３
　　　１００ＰＣＡ　　　　Ｉ／１０００ｎ＋Ｍ　５Ｒ
５−＾Ｒ’　　　　　Ｒ’　　　　　　Ｒ’　　　　抑
制率％　　抑制率％エチル　　　ＩＩ　　　　　　ＩＩ
　　　　　１６．４　　　　２８．９エチル　　　１１
　　　　　メチル　　　１８．９　　　　２５．４ｎ−
プロピル　　ＩＩ　　　　　　Ｈ２３，４１９，７ｎ−
プロピル　　１１　　　　　メチル　　　１９．７．　
　　６５．３アリル　　　ＩＩ　　　　　１１　　　２
６．５２４．３アリル　　　Ｈメチル　　　２０．４　
　　　２２．７ｎ−”、キシル　　ＨＨ２６，４８３，
９０−ヘキシル　　１１　　　　　メチル　　　２７　
　　　　２７．５（以下余白） Ｚが置換フェニルの場合−１ ２−クロル　　　　メチル　　　７．８　　　　　４８
．３２−クロル　　　　　Ｈ３５，８２６，４２−クロ
ル　　　　Ｎ　ａ　ＰＡｌＢ、７　　　　　２４．９２
−ブロム　　　　メチル　　　２３．４　　　　　５５
．８２−ブロム　　　　　　１１　　　　１７．２　　
　　　２５．７２−フルオロ　　　メチル　　　２０．
６　　　　　３Ｂ、５２−フルオロ　　　　　１１　　
　　　２５．６　　　　　２３．４２−ヨード　　　　
メチル　　　１９．６　　　　　５５．６３−クロル　
　　　メチル　　　２１．２　　　　　３３．３３−ク
ロル　　　　　Ｈ，４３，０２４，５３−クロル　　　
　Ｎａ塩　　　２４．４　　　　　２５．５４−クロル
　　　　メチル　　　２４．４　　　　　２０．６ＰＣ
Ａ　　　　　　Ｉ／１０００ｍＭ　　５Ｒ５−Ａ４−ク
ロル　　　　　Ｈ２２，３２２，５２，４−ジクロル　
　　メチル　　　１７．４　　　　　１９．８２．４−
ジクロル　　　　１１　　　　３９．４　　　　　２５
．６２．４−ジクロル　　　Ｎａ塩　　　２０．４　　
　　　１４．５３．４−ジクロル　　　メチル　　　１
７．１　　　　　２４．３３．４−ジクロル　　　　Ｈ
、２０，４２０，５２，５−ジクロル　　　メチル　　
　２４．８　　　　　６６．０２．５−ジクロル　　　
　Ｉ（’２５．４　　　　　２７．５２−メチル　　　
　メチル　　　２９．５　　　　　２９．１２−メチル
　　　　　Ｈ４３，２１７，４２−メチル　　　　Ｎａ
塩　　　２４．８　　　　　１７．３２−エチル　　　
　メチル　　　１Ｂ、０　　　　　４１．８２−エチル
　　　　　ＩＩ　　　　　２４．２　　　　　２５．４
４−メチル　　　　メチル　　　２７．３　　　　　１
９．８４−メチル　　　　　ＩＩ　　　　　１７．３　
　　　　１８．９４−イソプロピル　　　メチル　　　
２６．４　　　　　２４．２４−イソプロピル　　　　
＋１　　　　２５．２　　　　　１８．８４−ｎ−ペン
チル　　　メチル　　　１！］、４　　　　　３６．０
ＰＣＡ　　　　　　Ｉ’／１０００ｍＭ　　５Ｒ５−Ａ
４−ｎ−ペンチル　　　　ＩＩ　　　　　　２２．７　
　　　　６１．４３−トリフルオロメチル　メチル　　
　２５．０　　　　　２１．３３−トリフルオロメチル
　　Ｈ２２，４３０，０２，４−ジメチル　　　メチル
　　　１Ｂ、９　　　　　２２．４２．４−ジメチル　
　　　　Ｈ１６，８１７，５２−メトキシ　　　メチル
　　　２２．３　　　　　３６．２２−メトキシ　　　
　　Ｈ２０，４２７，７屹−エトキシ　　　メチル　　
　２３．１　　　　　６３．０２−エトキシ　　　　１
１　　　　１５．８　　　　　２４．６２−イソプロポ
キシ　　メチル　　　２１．２　　　　　５８．８２−
イソプロポキシ　　　Ｈ２０，１３１，８４−メトキシ
　　　メチル　　　１９．０　　　　　２７．４４−メ
トキシ　　　　　Ｈ１Ｂ、４　　　　　　２３．０２．
４−ジメトキシ　　メチル　　　１７．７　　　　　４
Ｂ、２２．４−ジメトキシ　　　　Ｈ２６，９２７，３
３，４−ジメトキシ　　イチル　　　２５．４　　　　
　２５．７３．４−ジメトキシ　　　　ＩＩ　　　　　
　１７．４　　　　　　２５．０４−メトキシカルボニ
ル　メチル　　　１９．８　　　　　３６．８Ｚか複素
環の場合 ４−ピリジン　　メチル　　　　２２．３　　　　　２
１．４４−ピリジン　　　１１　　　　　　２５．６　
　　　　２５．０３−ピリジン　　メチル　　　　１７
．８　　　　　２２．０３−ピリジン　　　１１　　　
　　　２０．４　　　　　２３．８２−ピリジン　　メ
チル　　　　２３．１　　　　　２５．０２−ピリジン
　　　Ｈ２０，４２８，９２−フリル　　　メチル　　
　　２１．３　　　　　２５．６２−フリル　　　　Ｈ
１７，４２１，０２−チェニル　　メチル　　　　２６
．７　　　　　２３．３−−一士±王丘λ−，−Ｈ１９
，８−一一↓トし一−Ｚが置換フェニルの場合−２ ＾ ＨＨ３５，３２６，４ ）Ｉ　　　　Ｎａ塩　　　１０．０　　　　２７．３Ｈ
エチル　　　　２０．９　　　　　５２．４２−クロル
　　　エチル　　　　２８．５　　　　　７５．９２−
クロル　　　　Ｈ１７，０２７，９３−クロル　　　エ
チル　　　　２０．１　　　　　６２．５３−クロル　
　　　Ｈ１９，３２０，７２，４−ジクロル　　エチル
　　　　２６．２　　　　　５５．６２３４ジクロル　
　　Ｈ２３，４５３，６２，４−ジクロル　　メチル　
　　　１７．５　　　　　４５．５ＰＣ＾　　　　　１
／１０００ｍＭ　５Ｒ３−Ａフェニルの置携基　　Ｒ３
抑呵率メ　　　迎制率％３．４−ジクロル　　　Ｈ２２
，７２４，２４−メチル　　　エチル　　　　２２．４
　　　　　３０．３４−メチル　　　　Ｈ２３，５２６
，７２，４−ジメチル　　エチル　　　　２５’、７　
　　　　７８．６２．４−ジメチル　　　Ｈ２４，２、
２２，８４−ｎ−オクチル　　エチル　　　　２１．５
　　　　　２３．８４−ｎ−オクチル　　　Ｈ２２，０
３３，７３，４−ジメトキシ　　エチル　　　　１６．
４　　　　　２０．４３．４−ジメトキシ　　　　Ｈ、
１３，２２１，７急性毒性は雄性マウに４０００ｍｇ／
　Ｋｇ経口投与して２週間観察した。一群４匹を用い（
与母）この間の死亡数を分子として表わした。急性毒性
はいずれも弱い。代表例を第２表に掲げた。

第２表 ２Ｏｎ−Ｃ１Ｈ＋３　　Ｈ（６位）ＨＨ１／４２８　　
　　　ＨＨ（６位）ＣＨ３２’Ｉ　　　Ｏ／４４２　　
　　　ＨＨ（６位）Ｈ２’−ＣＨ，Ｏ／４５６ＨＨ（６
位）ＣＭ、　　２’−ＯＣＨ，１／４８３　　　　　Ｈ
Ｈ（８位）　Ｃ，Ｈ，２’−ＣＩ　　　Ｏ／４８４　　
　　　ＨＨ（８位）Ｎａ　　　２’−Ｃ１Ｏ／４８５　
　　　　ＨＨ（８位）　Ｈ２’−ＣＩ　　　Ｏ／４８９
　　　　　ＨＨ（８位）Ｃよｒ＋、　　２’；４’−（
Ｃ１，ｌえ　０／４９４ＨＨ（８位）ＣユＨ，２’；４
′−（ｃＨ３）Ｊ１／４１００　　　８　　　Ｈ（８位
）　ＣａＨｙ　　　２’−Ｃ１Ｏ／　４他の化合物は２
０００ｍｇ／　Ｋｇで何れもＯ／４であった。このよう
に何れも安全な化合物である。

本発明化合物の投与方法としては１通寓、経口投与の場
合には、１回１〜１０００ｍｇを１日　１〜３回投与、
直腸内投与の場合は、　１回１〜５００ｍｇを１日　１
〜３回投与、吸入の場合には１回０．１〜１００ｍｇを
１日　２〜３回気管支に投与１静脈内注射の場合には０
．１〜５０ｍｇを１日　３〜４回投与、鼻腔内投与の場
合には１回０．１＝　１００ｍｇを１日　２〜３回投与
１点眼剤としては１回０．１〜５０ｍｇを　１日　３〜
４回投与、軟膏剤としては　１回　１〜１００ｍｇを　
１日　２〜３回投与するとよい。

本発明化合物は以下に述べる方法で製剤組成物に適用す
ることができる。このような製剤組成物は任意所要の製
薬用担体あるいは賦形剤により慣用の方法で使用に供す
ることができる。この組成物は胃腸管からの吸収に好適
な形態で提供されるのが望ましいが、これに限定されず
非経口的に投与してもよい。錠剤、散剤、細粒剤、丸剤
１Ｍ粒剤及びカプセル剤が単位量投与形態の例であり、
結合剤１例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、トラガン１−１またはポリビニルピロリドン
、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース。

メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム等、賦形剤１例えば、乳糖、砂糖、とうもろこし澱
粉、りん酸カルシウム、ソルビ・ノドまたは結晶セル−
ロー３等、滑沢斉１、例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルり、ボＩＪエチレングリコールまたはシリカ等
、崩壊剤１例え屹馬鈴薯澱粉、（Ｅｊ置換［１ヒドロキ
シプロピルセルロース、微結晶セルロース等、あるいは
許容し得る湿潤剤１例えば、ラウリル硫酸ナトリウムの
ような慣用の賦形剤を含有してもよし）。錠剤−周知の
方法でコーティングしてもよい。

液体製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シロ・ノブ、
工ＩＪキシル剤、その他、であってもよく、あるいは、
使用する前に水または他の適当なビヒクルで再溶解させ
る乾燥生成物であってもよい。このような液体製剤は普
通に用し１られる添加剤１例えば、９！、濁化剤１例え
ば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ヒドロキシプロピルセルロ−ス ピロリトル、ポリビニルアルコール、アカシア、トラカ
゛ント、ゼラチン、アルギン酸ソーダ等，乳化剤，例え
番よ．レシチン、ソルビタン、脂肪酸エステル類，また
はアラビアゴム。

トラガツト等，ｉｉｉｍ剤，例えば、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪
酸エステル。

水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレン誘導体、非水性
ビヒクル、例えば、ゴマ曲、ダイズ油等の植物油、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはエチ
ルアルコール、防腐剤１例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソル
ビン酸、甘味剤として化シロップ、蔗糖、ソルビット、
マンニットを含有してもよい。

直腸投与用の基剤としてはカカオ脂、トリグリセライド
（ウイデプゾル〔登録商標〕）等の油脂性基剤又はポリ
エチレングリコール等の水溶性基剤が用いられる。また
植物油に懸濁してゼラチンカプセルとしたいわゆるレフ
タルカプセルも用いられる。

これらの製剤は通常用いられる方法、形態で持効性の製
剤とすることもでき、マイクロカプセルとすることもで
きる。

本発明の有効成分の−又は二辺上は一般に製剤中に全組
成物の約０．１〜９９％１通常０．５〜９０％含有させ
るのがよい。次に本発明化合物を主成分とする製剤例を
挙げて説明する。

型側１１ （１）鼾−（陀久−四ｌ王そ沙］二←ま込旦ｚ−１８−
カルボン嵯エチル（実施例８３の化合物）を主成分とす
るカプセル剤以下に示す組成で実施例８３の化合物と賦
形剤とを均一に混合し、硬ゼラチンカプセルに充填する
ごとにより調製する。

実施例８３の化合物　　　　５０ｍｇ 乳ｔ１　　　　　　　　１０４ｍｇ 馬鈴薯澱！５）４０　ｍ　ｇ タルク　　　　　　　　　　　５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　ｆｍｇ−ｍ−総重量　　　
　２００ｗ＋ｇ　／カプセル粉末化した実施例５０の化
合物１００ｍｇ、乳糖１００ｍｇ、結晶セルロース７５
ＩＩｇおよび馬鈴薯澱粉４０ＩＩＩｇを混合し、ポリビ
ニル゛１ルコール１０＋＋＋ｇより調製した結合剤液を
加えて練合し、１６メソシユの篩を通し１粒状化した後
、乾燥し、さらに１６メソシユの篩で整粒する。次いで
この顆粒をステアリン酸マグネシウム３Ｂ及びタルク　
１ｍｇと共に混合し、打錠して錠剤とする。得られた錠
剤は必要に応じ一ζ１例えば通常用いられる被膜基剤あ
るいは白糖等でコーティングしてもよい。

次に本発明化合物の製造法を参考例、実施例をあげて説
明する。

参考例１ ター、久Ｐルヘンス４ＪＬｔ％奥王４Ｊり憂運た火８．
７ｇの水素化ナトリウムと　２１．４ｇの炭酸ジエチル
を　１００ｍｇのテトラ上１゛ロフランに懸濁し、内部
’ｔＡ度を４０〜５０℃に保ちなから０−クロルアセト
フェノン１４ｇを徐々に滴下す。その後少量のエタノー
ルを加え４時間加熱還流す。冷却後２０−１のエタノー
ルを加えた後氷水中に投入してエーテルにて抽出す。エ
ーテル抽出液を合し、水洗後無水硫Ｍマグネシウムで乾
燥後、エーテルを留去ず。得られた油状物を減圧蒸留に
°ζ梢製ず。ｂ、ｐ、　１２０〜ｂ 参考例２ ＰＩソブロビルベンゾイル酢酸エチルエステル水素化ナ
トリウム２．４ｇと炭酸ジメチル４．５ｇを１５０ｍ１
のエーテルに！！！！濁し、加熱還流下ｐ−イソプロピ
ルアセトフェノン８．１ｇを徐々に滴下す。その後少量
のエタノールを加え１時間加熱還流し、冷後２０１のＥ
ｔｏｌｌを加えて反応を中止す。氷水中に投入しエーテ
ルで抽出す。エーテル抽出液を合し、水洗後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後エーテルを留去す。得られた油
状物を減圧蒸留に゛ζ精製す。ｈ、ｐ、８０℃１５ｍｍ
１１ｇの無色油状物６．５ｇを得た。

参考例３ ２−フロイル酢酸エチルエステル 水素化ナトリウム４．４ｇと炭酸ジエチル１０．７ｇを
６０１１＋のテトラヒドロフランに懸濁し、内部温度を
４０〜５０℃に保ちながら、２−アセチルフラン１０ｇ
を徐々に加える。少量のエタノールを加えた後３時間加
熱還流す。２０ｍ　ｌのエタノールを加えて反応を中止
す。氷水中に投入してエーテルで抽出し、エーテル抽出
液を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥後エーテルを留
去す。得られた油状物を減圧蒸留にて精製ず。ｂ、ｐ、
９０°Ｃ／軸ｍ１１ｇの淡黄色油状物１０ｇを得た。

参考例４ ｍ−トリフ′ルオロメチルベンゾイル酢酸エチルエステ
ルシクロへキシルイソプロピルアミン１６．４ｇをテト
ラヒドロフラン１００ｍ１にとかし一７８℃に冷却す。

窒素気流下ｎ−ブチルリチウムの約１５％ｎ−ヘキサン
溶液４０ｍ１を加える。その後３０分かけζ　−４０℃
まで昇温す。次に再び　−７８℃ま、で冷却し酢酸エチ
ル４．５ｇを５分間かかって加える。加え終って１０分
後に謡−トリフルオロメチル安息香酸クロリド１２．１
ｇのテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下す。　　−
７８℃で１時間攪拌し、その後０°Ｃまで２時間かけて
昇温す。２０％塩酸水溶液２０ｍ　ｌを加えた後氷水中
へ投入しエーテルで抽出す。飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す。

エーテルを留去し、ｉＨられた油状物を減圧蒸留により
精製す。ｂ、０．１２５〜１３０℃１５ｍｍ１１ｇの淡
黄色油状物１０．７ｇを得た。

参考例５ ０−ヨードヘンシイ臀飲酸エチルエステルシクロヘキシ
ルイソブロビルアミン１０．６ｇをテトラヒドロフラン
８０ｍ　ｌにとかし、−７８℃に冷却す。窒素気流下ｎ
−ブチルリチウムの約１５％ｎ−ヘキサン溶液２６ｍ１
を加え３０分かかって一４０℃まで昇温する。次に再び
一７８℃まで冷却し酢酸エチル３．３ｇをゆっくり加え
、加え終っ°（１０分後に０−ヨード安息香酸クロリＦ
ｌｏｇのテトラ上１゛ロフランメ容液をゆっくり滴下す
。　−７８℃で１時間攪拌し、その後２〜３時間かけて
０℃までゆっくり昇温す。２０％塩酸水溶／＆２０１を
加えた後氷水中に投入し°ζエーテルで抽出す。飽和炭
酸水素す］・リウムの水溶液で洗浄後水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥す。エーテルを留去し得られた油状
物を減圧蒸留により精製ず。’　ｂ、ｐ、１４２℃／　
３　ｌ１ｍ１１ｇの淡黄色油状物８．５ｇ４ｒ−得た。

参考例６ α−アリルベンゾイル酢酸エチルエステルベンゾイル酢
酸エチルエステル６ｇを４０ｍ１のジメチルホルムアミ
ドにとかし、水冷攪拌した水素化ナトリウム１．５ｇを
加える。１０分後に臭化アリル４ｇ　　を加え、その後
室温で１時間攪拌す。水に投入し酢酸で中和した後エー
テル抽出す。エーテル抽出液を水洗後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥す。エーテルを留去し得られた油状物を減圧
蒸留により精製す。無色油状物を８．１ｇ得た。

実施例１ ２−フェニル−４−キノロン−６−カルボン酸メチルｐ
−アミノ宏息香酸メチル３．０８とヘンジイル酢酸エチ
ル４．１ｇをクロロホルム１０抛ｌにとかし、ｐ−トル
エンスルホン酸０．５ｇを加え゛ζ２日間共沸脱水す。

クロロホルムを留去後残渣にｎ−ヘキサンを加えて抽出
す。ｎ−ヘキサンを留去後ジフェニルエーテル３０ａｌ
ｌを加え２５５℃で２０分間加熱す。冷却後析出した結
晶を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄後乾燥す。融点３００
℃以上の無色針状晶として２−フェニル−４−キノロン
−６−カルボン酸メチル４．４ｇを得た。

元素分析値：　Ｃ，ｑｌｌ、３Ｎ　Ｏ，とし°Ｃ計算値
（％）　　Ｃ７３，１１Ｈ４，６９Ｎ　５．０２分析値
（％）　　Ｃ７３，３３Ｈ４，４５Ｎ　５．０５実施例
２ ２−フェニル−４−キノロン−６−カルボン酸実施例１
で得られた２−フェニル−４−キノロン−６−カルボン
酸メチルエステル３．８ｇをメタノール１００ｍ１．水
酸化ナトリウム３ｇ。

水１５ｍ１中で３時間加熱還流する。減圧乾固抜水１０
０ｍ１を加え濾過ｌ＆１０％Ｉｎ酸水／８？＆、で酸性
とし析出した結晶を濾取す。ジメチルホルムアミドより
［坏結晶し、融点３００℃以上の無色粉末とし’（２−
フェニル−４−キノロン−６−カルボン酸２．８ｇヲ得
た。

元素分析値二〇、≦１１．．Ｎ　Ｏｊとして計算値（％
）　　Ｃ７２，４，４ＩＩ　４．１８　　　Ｎ　５．２
８分析値（％’）　　Ｃ７２，４４Ｉｆ　３．８９　　
　Ｎ　５．２２実施例３ ２ダニニル−４−キノロン−６−カルボン酸ナトリウム
塩実施例２で得られた２−フェニル−４−キノロン−６
−カルボン酸２．５ｇを水酸化ナトリウム０．８ｇと水
５０ｍ１に熱時溶解させ、濃縮後エタノールで希釈し°
ζ析出した結晶を濾取す。加熱乾燥し゛ζ融点３００℃
以上の無色粉末として２−フェニル−４−キノロン−６
−カル４Ｓン酸ナトリウム塩２．２ｇを得た。

元素分析値：　Ｃ１４１１１ＯＮ　０３Ｎ　ａとして６
ト算値（％）　　Ｃ６６，８９１１３，５２Ｎ　４．８
８分析値（％）Ｃ６６，６７Ｈ３，７４Ｎ　４．７７実
施例４ ２−フェニル−４−キノロン−６−カルボン酸エチル実
施例２で得られた２−フェニル−４−キノロン−６−カ
ルボン酸１．３ｇ、エタノール８０ｎ＋１　濃硫酸０．
５ｍｌの溶液を８０℃で３日間攪拌し、水を加え析出し
た結晶を濾取し、水洗後乾燥した。融点３００℃以上の
無水粉末として　２−フェニル−４−キノロン−６−カ
ルボン酸エチルエステル１．４ｇヲｌＩり。

元素分析値：　ＣｔｔＨＩ！ＪＳＪ　０３として計算値
（％”）　　Ｃ，７３，７０Ｈ５，１５Ｎ　４．７８分
析値（％）　　Ｃ７３，５２Ｈ５，３０Ｎ　４．７６実
施例５ ２−フェニル−４−キノロン−６−カルボン酸イソプロ
ピル無水イソプロピルアルコール４０ｍ　ｌに金属ナト
リウム０．３３ｇをとかし、実施例２で得られた２−フ
ェニル−４−キノロン−６−カルボンＭ２ｇを加えて１
時間加熱還流する。放冷後氷水を加え希釈し酢酸で酸性
にして析出した結晶を濾取し、水洗後メタノールで洗浄
す。乾燥した後融点３００℃以上の無色粉末として２−
フェニル−４−キノロン−６−カルボン酸イソプロピル
エステル０．６ｇを得た。

元素分析値：　Ｃ，、ｌ砺Ｎｏ、として計算値（％）　
　Ｃ７４，２５Ｈ５，５８Ｎ　４．５６分析値（％）　
　　Ｃ７３，９９ＩＩ　５．４６　　　Ｎ　４．３１実
施例６ ２−フェニル−４−キノロン−６−カルボン酸フェネチ
ル実施例２で得られた２−フェニル−４−キノロン−６
−カルボン酸１．５ｇとフェネチルアルコール５０ｍ　
ｌに１硫Ｍ１ｍｌを加え、１１０℃で１５時間攪拌する
。放冷後エーテル１．５１を加え氷冷し、析出した油状
物を分取ｌ＆５ｍｌのメタノールにとかず。次に水３ｍ
ｌを加え析出した結晶を濾取し、　５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄後水洗し、メタノールで洗浄す。

乾燥後融点２８２−２８４℃の無色粉末として２−フェ
ニル−４−キノロン−６−カルボン酸フェネチルエステ
ル０．９ｇヲ得た。

元素分析値：０星１．、Ｎ　Ｏ３として計算値（％）　
　Ｃ７８，０３Ｉｆ　５．１８　　　Ｎ　３．７９分析
値（％）　　Ｃ７７，８０ＩＩ　５．２７　　　Ｎ　３
．６４実施例７ １−メチル−２−フェニル−４−キノロン−６−カルボ
ン酸メチル実施例１で得られた２−フェニル−４−キノ
ロン−６−カルボン酸メチルエステル２ｇ、ヨウ化メチ
ル１６ｍ１．炭酸カリウム２ｇをジメチルホルムアミド
’　５０ｍ１中で６０℃４時間攪拌する。放冷汲水に注
入し酢酸エチルにて抽出す。酢酸エチルを留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、融点１７４−
１７６℃の無色粉末とし”Ｃ１−メチル−２−フェニル
−４−キノロン−６−カルボン酸メチルエステルを１．
８ｇ’Ｊｌた。

元素分析値：　ＣＩＲＨ，ｓＮ　Ｃ３として計算値（％
）Ｃ７３，７０ｉｔ　５．１５　　　Ｎ　４．７８分析
値（％）Ｃ７３，８４Ｈ４，９６Ｎ　４．７１実施例８ １−メチル−２−フェニル−４−キノロン−６−カルボ
ン酸実施例７で得られた１−メチル−２−フェニル−４
−キノロン−６−カルボン酸メチルエステル０．９ｇに
水酸化ナトリウム０．５ｇを水４０川１を加え６０℃で
２時間攪拌した。酢酸で酸性とし析出した結晶を濾取し
た。乾燥して融点３００　”（二辺」ニの無色粉末とし
“ＣＩ−メチル−２−フェニル−４−キノロン−６−カ
ルボン酸０．５ｇを得元素分析値：　Ｃ，、Ｈ１〜０３
として計算値（％）　　Ｃ７３，１１Ｈ４，６９Ｎ　５
．０２分析値（％）　　Ｃ７３，１８Ｈ４，４４Ｎ’　
４．８５実施例９ Ｌス］ツレ−２−フーモ玉」竺４−キノ６ンー６−カル
ボンＭ／ｌｂα−メチルヘンジイル酢酸エチル５ｇとＰ
−）ルエンスルホン酸０．７ｇの存在下クロロホルム　
１００ｎｌ中で３日間加熱脱水す。

Ｐ−）ルエンスルホン酸を除去し、濾液を濃縮後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物を得た
。得られた油１尺物をジフェニルエーテル７０ｍ１中加
熱還流し冷後析出した結晶を濾取す。ジメチルホルムア
ミド−水より再結晶し融点３００　’Ｃ以上の無色結晶
として３−メチル−２−フェニル−４−キノロン−６−
カルボン酸メチルエステル２ｇを得た。

元素分析値：　Ｃ１ｘＨｔ５ＮＯａとして計算値（％）
　’　　Ｃ７３，７０Ｈ５，１５Ｎ　４．７８分析値（
％）　　　Ｃ７３，８４Ｈ５，０４Ｎ　４．８６実施例
１〜実施例９の方法を用いて実施例１０〜実施例７９ま
での化合物を合成した。それらを以下の一覧表Ｇこ示し
た。

（以下余白） Ｚがフェニルの場合 Ｚが置換フェニルの場合 Ｚが複素環の場合 実施例８０ ２−フェニル−４−キノロン−８−カルボン酸エチルベ
ンゾイル酢酸エチル７ｇ、アントラニル酸エチル６ｇ、
　ｐ−）ルエンスルホン＠０．５ｇをベンゼン３００Ｉ
Ｉｌｌ中で３日間加＃！！）脱水反応に付す。ヘンゼン
を留去し、得られた油状物をジフェニルエーテル２０曽
１中で２５０℃〜２８０℃で０．５時間加熱す。冷後ｎ
−ヘキサン２５０ｍ１を加え析出した結晶を序数し、メ
タノールから再結晶し融点２１８℃−２１９℃の淡褐色
針状結晶として２−７エニルー４−キノロン−８−カル
ボン酸エチル４．２ｇヲｌｌた。

元素分析値　：　　Ｃ１７Ｈ１３ＮＯＢとして計算値（
％）　　；　　Ｃ７３，１１，Ｈ４，６９，Ｎ　５．０
２分析値（％）　　：　　Ｃ７３，０４，Ｈ４，８５，
Ｎ　４．８１実施例８１〜実施例９８までの化合物を以
下の一覧表に示したＺが置換フェニル基の１各 −５′ 実施例　１００ ｇをメタノール５０ｍｇにとかし４０％エタノール塩酸
１０ｍ１を加え０．５時間室温で攪拌後溶媒を留去す。

残渣をエタノールより再結晶した。

元素分析値：　Ｃ，、Ｈ，、ＣＩ２Ｎ　Ｏ，として計算
値（％）　　：　Ｃ５９，３６Ｈ４，１５Ｎ　３．８５
分析値（％’）　　：　Ｃ５９，３４Ｈ４，０８Ｎ　３
．８７出願人　　日本新薬株式会社 代理人　　弁理士　片間　宏 １頁の続き ０発　明　者　村瀬正雄 京都市南区吉祥院西ノ庄門ロ町 １４番地日本新薬株式会社内 ０発　明　者　井上吉部 京都市南区吉祥院西ノ庄門ロ町 １４番地日本新薬株式会社内 ０発　明　者　足立政弘 京都市南区吉祥院西ノ庄門ロ町 １４番地日本新薬株式会社内 ０発　明　者　河野辰彦 京都市南区吉祥院西ノ崖門ロ町 １４番地日本新薬株式会社内 手続争甫正書（自発） ２３発明の名称 ４−キノロン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 住所　　〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門口町１４番
地名称　　（４１５）日本新薬株４式会社取締役社長　
森下　　弘 ４、代理人 居所　　〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門口町１４番
地明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第２頁、第３行以下に掲げる化学構造式。

Ｒ。

」 を。

［ Ｎ” 」 に訂正する。

（２）明細書第２頁下から３行目及び最下行に、「虚痰
」とあるのを、′「去痰」に訂正する。

（３）明細書第６頁第２行に「ジエチレングリコール。

ジメチルエステル」とあるのを、「ジエチレングリコー
ルジメチルエーテル」に訂正する。

（４）明細書第８頁第４行に「カリウム」とあるのを。

「カルシウム」に訂正する。

（５）明細書第８頁第６行にｒＲＪとあるのを、ｒＲ”
Ｊに訂正する。

（６）明細書第８頁最下行「一般式〔■〕」の前に、以
下の文を挿入する。

「前記反応において出発原料として用いるベンゾイル（
複素環カルボニル）酢酸エステル誘導体〔■〕は一部公
知化合物であり、一部新規化合物である。一般式（’Ｖ
　）で表わされる化合物は、」 （７）明細書第１３頁第９行に、　　ｒ１９７１年」と
あるのを、　　ｒ１９６７年」に訂正する。

（８）明細書第１３頁第１３行に、　　ｒ　ｌＸｌ０　
１ｉｌＪとあるのを、　　ｒ　ｌＸｌ０”個」に訂正す
る。

（９）明細書第１３頁第１８行に、「化学物」とあるの
を、「化合物」に訂正する。

（１０）明細書第１４頁第９行に、「化学物」とあるの
を、「化合物」に訂正する。

（１１）明細書第１４頁第１４行に、「薬物」とあるの
を、「化合物」に訂正する。

（１２）明細書第１５頁第２行に、　　ｒｌＯｇ／ｍｌ
およびｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ　　１０　ｇ／ｍｌＪとあ
るのを、　　ｒｌＯｇ／ａ＋１および　ｐｙｒｉｌａｍ
ｉｎｓ　　１０　ｇ／　ｍｌＪに訂正する。

（１３）明細書第１５頁第４行に、ｒ　５ＢＪとあるの
を、［５ｎｇＪに訂正する。

（１４）明細書第１５頁第６行に、「薬物」とあるのを
、「化合物」に訂正する。

（１５）明細書第１５頁第８行及び第９行に、「薬」と
あるのを、ともに「化合物」に訂正する。

（１６）明細書第２１頁に掲げる表中第１行に「４−ピ
リジン」とあり、第２行に「４−ピリジン」とあり、第
３行に「３−ピリジン」とあり、第４行に「３−ピリジ
ン」とあり、第５行に「２−ピリジン」とあり、第６行
に「２−ピリジン」とあるのを、それぞれ９「４−ピリ
ジル」、「４−ピリジル」、「３−ピリジル」ｌ「３−
ピリジル」、「２−ピリジル」、及び「２−ピリジル」
に訂正する。

（１７）明細書第３２頁第８行に「得られた油状物を減
圧蒸留により精製す。」とあるのを、「、」に訂正する
。

（１８）明細書第３７頁第６行の「α−メチルベンゾイ
ル酢酸エチル５ｇと」のあとに、［ｐ−アミノ安息香酸
メチル３．６７ｇを」を挿入する。

（１９）明細書第３８頁に掲げる表中、第３欄実施例１
１ｋＬ１２のＲ３の欄に、ｒＭｅｊとあるのを、「Ｈ」
に訂正する。

（２０）明細書第３９頁に掲げる表中、下から３欄目の
ｒ元素分析」の欄に。

［計算値（％）　　Ｃ７４，７４Ｈ５，５８Ｎ　　４．
５６分析値（％）　　Ｃ７４，２２Ｈ５，６２Ｎ　　４
．２４　　Ｊとあるのを。

［計算値（％）　　Ｃ７４，７４Ｈ５，９６Ｎ　　４．
３６分析値（％）　　Ｃ７４，２２Ｈ５，９３Ｎ　　４
．２４　　Ｊに訂正する。

（２１）明細書第４１頁に掲げる表中、第１欄のｒ融点
ｊの欄にｒ　２２１−２１３°Ｃ」とあるのを、　　ｒ
　２１１−２１３℃」に訂正し、更に第１欄の「元素分
析１の欄に。

［計算値（％）　　Ｃ７４，７４Ｈ５，９５Ｎ　　４．
５９Ｊとあるのを。

［計算値（％）　　Ｃ７４，７４Ｈ４，９５Ｎ　　４．
５９Ｊに訂正する。

（２２）明細書第４４頁に掲げる表中、実施例嵐３４，
３５，３６゜３７、及び３８の各欄のｒフェニルの置換
基１の欄に「Ｃ１」とあるのを、ずべてｒ（ＣＩＪ、Ｊ
に訂正する。

（２３）明細書第４５頁に掲げる表中、第２欄に。

ｒ　　　　　　　ＣｌＧ　Ｈｔｓ　ＣＩ　Ｎ　０３　　
として計算値（％）　　Ｃ６４，１２ｔｌ　　３．３６
　　Ｎ　　４．６７分析値（％’）　　Ｃ６３，９６Ｈ
３，９１Ｎ　　４．６７　　Ｊとあるのを。

［Ｃ１ｅ　ＨＩＯＣＩ　Ｎ　０３　　として計算値（％
）　　Ｃ６４，１２Ｈ３，３６Ｎ　　４．６７分析値（
％）　　Ｃ６３，９６Ｈ３−１９Ｎ　　４．６７　　Ｊ
に訂正する。

（２４）明細書第４５頁に掲げる表中、下がら４欄目に
。

ｒ　　　　　　　Ｃ１６Ｈ２Ｏ１２ＮＯ３として計算値
（％）　　Ｃ５７，５，Ｈ２，７１Ｎ　　４．１９分析
値（％）　　Ｃ５７，６８Ｈ２，４７Ｎ　　３．９８　
　Ｊとあるのを。

ｒ　　　　　　　ＣＩｓ　Ｈｑ　Ｃ１２Ｎ　０３　　と
して計算値（％）　　Ｃ５７，５ＬＨ２，７１Ｎ　　４
．１９分析値（％）Ｃ５７，６８Ｈ２，４７Ｎ　　３．
９８　　Ｊに訂正する。

（２５）明細書第４６頁に掲げる表中、実施例Ｎａ３９
及び４０（第１ｍ及び第２欄）のｒフェニルの置換基ｊ
の欄に。

ｒｃＩＪとあるのを、ともにｌｌＣｌ入Ｊに訂正する。

（２６）明細書第５１頁に掲げる表中、下から３欄目に
。

ｒ　　　　、　　　Ｃｏｇ　Ｈ＋７　Ｎ　Ｏ５として計
算値（％）　　Ｃ６７，２５Ｈ５，０５Ｎ　　４．１３
分析値（％）　　Ｃ６７，３４Ｈ４，５５Ｎ　　４．０
４　　Ｊとあるのを。

［Ｃｏｇ　Ｈ＋７　Ｎ　Ｏｘとして 計算値（％）　　Ｃ６７，２５Ｈ５，０５Ｎ　　４．１
３分析値（％）′Ｃ６７，３４Ｈ５，０１Ｎ　　４．０
４　　Ｊに訂正する。

（２７）明細書第５１頁に掲げる表中、最下欄に。

［Ｃｌ１ｌＨ１ｓＮＯ５として 計算値（％）　　Ｃ６７，６５Ｈ４，４８Ｎ　　４．５
３分析値（％）　　Ｃ６７，９４Ｈ３，６０Ｎ　　３．
８６　　Ｊとあるのを。

ｒ　　　　　　　Ｃｏｇ　Ｈｔｓ　Ｎ　Ｏｓ−として計
算値（％）　　Ｃ６７，６５Ｈ４，４８Ｎ　　４．５３
分析値（％）　　Ｃ６７，９４Ｈ４，２３Ｎ　　３．８
６　　Ｊに訂正する。

（２８）明細書第５４頁に掲げる表中、最下欄の’ＺＪ
の欄に「２−チェニル」とあるのを、「２−フリル」に
訂正する。

（２９）明細書第６２頁に掲げる表中、下から２欄目に
。

「Ｃｌ６　ＨＢ（Ｎ　０３　として 計算値（％）　　Ｃ７７，００Ｈ７，７１Ｎ　　３．７
１分析値ｃ％）　　Ｃ７７，０７７Ｈ７，６９Ｎ　　３
．６２　　Ｊとあるのを。

「　　　　　　ｄ筋Ｈ３ＩＮ０３として計算値（％）　
　Ｃ７？、００　　Ｈ７，７１Ｎ　　３．４５分析値（
％）Ｃ７７，０７Ｈ７，６９Ｎ　　３．６２　　ｊに訂
正する。

以上 手続補正書印釦 １．事件の表示 昭和５７年特許願第１０２５９２号 ２、発明の名称 ４−キノロン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 住所　　〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門口町１４番
地名称　（４１５）日本新薬株式会社 取締役社長　森下　　弘 ４、代理人 居所　　〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門口町１４番
地明細書の発明の詳細な説明の欄 （鴨１；、・ ６、補正の内容 （１）明細書第５１頁に掲げる表中、最下欄に。

ｒ　　　　　　Ｃ１９Ｈ＋５　Ｎ　Ｏｙとして計算値（
％）Ｃ６７，６５ＩＩ　　４．４８　　Ｎ　　４．５３
分析値（％）　　Ｃ６７，９４１１３，６０Ｎ　　３．
８６４とあり、昭和５７年７月５日付手続補正書（自発
）で。

ｒ　　　　　　Ｃ，９１１，、Ｎｏ、ｓ−とじて計算値
（％）　　Ｃ６７，６５Ｈ４，４８Ｎ　　４．５３分析
値（％）　　Ｃ６７，９４１１４，２３Ｎ　　３．８６
Ｊに訂正したものを、更に。

ｒ、　　　　　　Ｃ，、Ｈ、、Ｎ　Ｏｓとして計算値（
％）　　Ｃ６７，６５Ｈ４，４８Ｎ　　４．１５分析値
（％）　　Ｃ６７，９４Ｈ４，２３Ｎ　−３，８６Ｊに
訂正する。

以上 １１１１ 手続補正書（自発） １、事件の表示 昭＄１１５７年特許願第１０２５９２号２、発明の名称 ４−キノロン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 住所　〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門口町１４番地
名称（４１５）日本新薬株式会社 取締役社長　森　下　　　弘 ４、代理人 居所　〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門口町１４番地
明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第４頁第９行に「化合物」とあるのを。

「置換基」に訂正する。

（２）明細書第６頁第８行に「及び」とあるのを。

「又は」に訂正する。

（３）明細書第１３頁下から３行目に「化学物」とある
のを、「化合物」に訂正する。

（４）明細書第１４頁第９行に「化学物」とあるのを、
「化合物」に訂正する。

（５）明細書第１４頁下から２行目に［＾ｍａｐｈｙｌ
ａｘｉｓ　Ｊとあるのを、［＾１ａｐｈｙｌａｘｉｓ　
Ｊに訂正する。

（６）明細書第１７頁に掲げる表中　Ｒ１の欄の４行目
に「ｎ−プロピル」とあるのを、　　Ｉｎ−プロピル」
に訂正する。

（７）明細書第１６頁、第１７頁、第１８頁、第１９頁
、第２０頁、第２１頁、第２２頁及び第２３頁に掲げる
表の最右欄の最上段に共通して。

１　／　１０００ｍＭ　５ＲＳ−Ａ 抑制率％ 」 とあるのを、すべて １０’　　ｍＭ　　５Ｒ３−＾ 抑制率％ 」 に訂正する。

（８）明細書第１９頁に掲げる表中下から２行目に「４
−イソプロピル」とあるのを、「４−イソプロピル」に
訂正する。

（９）明細書第２４頁第１行に「雄性マウ」とあるのを
、「雄性マウス」に訂正する。

（１０）明細書第２６頁下から４行目に「ピロリトル」
°とあるのを、「ピロリドン」に訂正する。

（１１）明細書第２８頁第１１行の［実施例５０の化合
物１１００ｊｅ　Ｊあとに、「（組成比。以下同様）」
を挿入する。

（１２）明細書第２９頁第５行に、「炭酸ジエチルを１
００１１ｇの」とあるのを、「炭酸ジエチルを１０抛ｌ
の」に訂正する。

（１３）明細書第３２頁第４行に「水冷攪拌した」とあ
るのを、「水冷攪拌下」に訂正する。

（１４）明細書第３６頁下から５行目に「水酸化ナトリ
ウム０．５ｇを」とあるのを、［水酸化ナトリウム０．
５ｇと」に訂正する。

（１５）明細書第３８頁に掲げる表中、実施例１３の段
の外観の欄に「無色結晶」とあるのを、「無色粉末」に
訂正する。

（１６）明細書第３９頁に掲げる表中、第５段に。

とあるのを１分析値のＮの値のみを変えてに訂正する。

（１７）明細書第３９頁に掲げる表中、第６段に。

口 とあるのを。

に訂正する。

（１８）明細書第４４頁に掲げる表中、実施例隘３３の
段の外観の欄に「無色粉末品」とあるのを。

「無色粉末」に訂正する。

（１９）明細書第４７頁に掲げる表中、第７段に。

とあるのを２分析値のＣの値のみを変えて。

に訂正する。

（２０）明細書第５０頁に掲げる表中、実施例隊５９の
段の外観の欄に「無色プリズム」とあるのを。

「無色プリズム」に訂正する。

（２１）明細書第６０頁に掲げる表中、最下段に。

とあるのを、計算値のＣの値のみを変えて。

に訂正する。

（２２）明細書第６５頁第５行に［メタノール５０ｏ＋
ｇＪとあるのを、「メタノール５０ｍ１ｌＪに訂正する
。

（２３）明細書第６５頁第７行に「無色プリズムシ晶」
とあるのを、「無色プリズム晶」に訂正する。

以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の一般式（１） 〔式中Ｒ１：　Ｒ２は同−若しくは異なって、水素、鎖
   ｍｌ〜８の低級アルキル、又は！ｎＪＬｌ〜４の低級ア
   ルう一ニルを示し　Ｒ１は水素、鎖長１〜４の低級アル
   キル、又は鎖長ｌ〜３のアラルキルを示す。Ｚは、単数
   若しくは複数の置換基を有するか若しくは有しないフェ
   ニル基（ここに置換基は水素、〕＼ロゲン、鎖！１〜８
   の低級アルキル、鎖長１〜３の低級ノーロゲン化アルキ
   ル、鎖長１〜４の低級アルコキシ、又はＣ０ＯＲ（Ｒ１
   は水素、又は！Ｊｌ長１〜４の低級アルキルを示す。）
   である。）、又は、ヘテロ原子として窒素、酸素若しく
   は硫黄を有する５員若しくは６員の不飽和へテロ環基を
   示す。〕で表わされる４−キノロン誘導体、及びその塩
   。