JPH0310621B2

JPH0310621B2 -

Info

Publication number: JPH0310621B2
Application number: JP57102592A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Enomoto; Chukei Nomura; Yoshiaki Aoyanagi; Shoichi Jokai; Masao Fujita; Tatsuhiko Kono; Masao Murase; Yoshiro Inoe; Masahiro Adachi
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1982-06-14
Filing date: 1982-06-14
Publication date: 1991-02-14
Also published as: ES8600246A1; ES8503333A1; ES8504722A1; EP0104959A1; ES8601897A1; US4711898A; ES530014A0; DE3369316D1; ES8504721A1; ES530015A0; ES530012A0; CA1244436A; EP0104959B1; JPS58219166A; KR840005100A; ES530013A0; KR900006118B1; ES523190A0

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は次の一般式〔〕で表わされる４−キノロン誘導体、及びその塩に
関する。式中R¹，R²は同一若しくは異なつて、水素、
炭素数１〜８の低級アルキル、又は炭素数２〜４
の低級アルケニルを示し、R³は水素、炭素数１
〜４の低級アルキル、又は、アルキル部分の炭素
数１〜３のアラルキルを示す。Ｚは、単数若しく
は複数の置換基を有するか若しくは有しないフエ
ニル基（ここに置換基は水素、ハロゲン、炭素数
１〜８の低級アルキル、炭素数１〜３のハロゲン
化低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキ
シ、又はCOOR⁴（R⁴は水素、又は炭素数１〜４の
低級アルキルを示す。）である。）、又は、ヘテロ
原子として窒素、酸素若しくは硫黄を有する５員
若しくは６員の不飽和ヘテロ環基を示す。本発明の化合物は、抗アレルギー作用、去痰作
用、血小板凝集抑制作用等を有し、ヒトを含む動
物用の抗アレルギー剤、鎮咳虚痰剤、抗血栓剤、
喘息治療剤等の医薬品として有用である。この化合物はこれまでの類似の化合物に比べて
経口投与が可能でありしかも長い薬効持続時間を
有する等、優れた特徴を有している。近年開発されたクロモグリク酸ナトリウムは、
コツクスらによりアレルギー性喘息に有効である
と報告されている（Adv.in rug Res.，５，
115（1970））。この化合物は肥満細胞からのケミカルメデイエ
ーターの放出を抑制するものと考えられている。
しかし、この化合物は経口投与では薬効を示さ
ず、薬効作用持続時間が短いという欠点を有して
いた。ところが、近年、ケミカルメデイエーターの一
つであるSlow reacting substance of
anaphylaxis（SFS−Ａ）が喘息発作時に主たる
役割を演じることが明らかにされるに伴つてSRS
−Ａの作用に拮抗しまた生合成阻害作用を有する
特異的な薬物の開発が望まれてきた。上記に鑑み、本発明者らはSRS−Ａ拮抗作用及
び合成阻害作用を有する薬物を探し出すべく鋭意
研究の結果、ついに本発明に想到したものであ
る。本明細書において低級アルキルとしては、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ルなどが挙げられ、低級アルコキシとしては、例
えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシなどを含
む。アルケニルとしては、例えば、ビニル、アリル
などが挙げられ、アラルキルとしては、例えば、
ベンジル、フエネチルなどを含む。ハロゲンは、弗素、塩素、臭素、沃素を表わ
す。Ｚで表わされる置換基としては、フエニルの他
に、例えば、２−フルオロフエニル、２−クロル
フエニル、３−クロルフエニル、4.クロルフエニ
ル、２−ブロモフエニル、２−ヨードフエニル、
２，４−ジクロルフエニル、３，４−ジクロルフ
エニル、２，５−ジクロルフエニル、ｏ−トリ
ル、ｐ−トリル、２−エチルフエニル、４−イソ
プロピルフエニル、４−ｎ−ペンチルフエニル、
２，４−ジメチルフエニル、３−トリフルオロメ
チルフエニル、２−メトキシフエニル、４−メト
キシフエニル、２−エトキシフエニル、２−イソ
プロポキシフエニル、２，４−ジメトキシフエニ
ル、３，４−ジメトキシフエニル、４−カルボキ
シフエニル、４−メトキシカルボニルフエニルな
どが挙げられ、更に、例えば、ピロリル、ピロリ
ニル、ピリジル、フリル、チエニルなどが挙げら
れる。化合物〔〕は、便宜的に４−キレロン体とし
て表現したが、R′が水素の場合、下記の互変異
性体を含むものである。本発明の４−キノロン誘導体は、一般式〔〕〔式中R²，R³，Ｚは前記と同じ。R⁵は低級ア
ルキル（例えばメチル、エチル、プロピルなど）
を示す。〕で表わされる化合物を閉環反応に付す
ことにより得られる。反応は適当な溶媒（ジクロルベンゼン、テトラ
リン、ジフエニルエーテル、ジエチレングリコー
ルジメチルエーテルなどの高沸点溶媒）中で30分
から10時間加熱することにより行われる。一般式〔〕の化合物中R¹が低級アルキル、
アルケニルの場合は、上記の方法で得られた４−
キノロン誘導体に適当な塩基ないし脱酸剤の存在
下、ハロゲン化低級アルキル、ジアルキル硫酸、
又はハロゲン化アルケニルを作用させることによ
り得られる。このアルキル化に用いるハロゲン化
アルキルとしては、沃化メチル、沃化エチル、臭
化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチ
ルなどが挙げられる。又、用いるジアルキル硫酸
としては、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸などが挙
げられる。又、アルケニル化に用いるハロゲン化
アルケニルとしては、臭化ビニル、臭化アリルな
どが挙げられる。又、用いる塩基ないし脱酸剤と
しては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムア
ルコキシド、水素化ナトリウム、などが挙げられ
る。反応は適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドなど）中で50〜120
℃で30分ないし10時間加熱することにより行われ
る。一般式〔〕で表わされる化合物は、一般式
〔〕〔式中Ｚ，R²，R⁵は前記と同じ。）と、一般式
〔〕〔式中R³は前記と同じ。〕で表わされるアミノ
安息香酸エステルを縮合することにより得られ
る。反応は適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、ク
ロロホルムなど）中で触媒量の酸（ｐ−トルエン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、塩酸な
ど）の存在下、１日〜３日間加熱し、デイーンス
タークの装置を用いて脱水するか、エタノール
中、活性無水硫酸カルシウム存在下、、１日〜３
日間加熱還流することにより得られる。一般式（）においてR²が低級アルキル、ア
ルケニルの場合は一般式〔〕 ZCOCH₂COOR⁵ 〔〕〔式中Ｚ，R⁵は前記と同じ。〕と押基存在下ハ
ロゲン化アルキル又はハロゲン化アルケニルを反
応させることにより得られる。反応は適当な溶媒
（ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、メ
タノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリルなど）中で、塩基としては、例え
ば、水素化ナトリウム、ナトリウムアコキシドな
どを用いてハロゲン化アルキル（例えば、沃化メ
チル、沃化エチル、臭化メチル、臭化エチル、臭
化プロピル、臭化ブチルなど）、又はハロゲン化
アルケニル（例えば臭化ビニル、臭化アリルな
ど）を作用させ、−５〜80℃で30分から５時間撹
拌することにより行われる。前記反応において出発原料として用いるベンゾ
イル（複素環カルボニル）酢酸エステル誘導体
〔〕は一部公知化合物であり、一部新規化合物
である。一般式〔〕で表わされる化合物は、一
般式〔〕 ZCOCH₃ 〔〕〔式中Ｚは前記と同じ。〕で示されるアセチル
化合物に炭酸ジアルキルエステル例えば、炭酸ジ
メチル、炭酸ジエチルなどを塩基例えば、水素化
ナトリウム、ナトリウムアミドなどの存在下、適
当な溶媒例えばエーテル、テトラヒドロフランな
ど中で反応させることにより合成するか、又は、
酢酸エステルにシクロヘキシルイソプロピルアミ
ン存在下ｎ−ブチルリチウムを反応させ、次いで
一般式〔〕 ZCOCl 〔〕〔式中Ｚは前記と同じ。〕で示される酸クロリ
ドを適当な溶媒例えばエーテル、テトラヒドロフ
ラン中で反応させることによつても合成される。上記のようにして得られる４−キノロン誘導体
は常法により例えば再結晶、クロマトグラフイー
などを行なうことにより容易に単離精製すること
ができる。かくして製造される本発明化合物のうち、R³
が水素の化合物は、通常の医薬的に許容され得る
塩基化合物と容易に塩を形成させることができ
る。該塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸カリウムアルミニ
ウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、などの無機塩基性化合物、モルホリン、ピペ
ラジン、チオモルホリン、トリエチルアミンなど
の有機塩基化合物を含む。一方、可能な場合には、鉱酸、有機酸との塩が
含まれる（例えば２−（２−クロルフエニル）−４
−ヒドロキシキノリン−８−カルボン酸エチル塩
酸塩）。その他、一般式〔〕で示される化合物は次の
方法によつても合成できる。（X′は、前述のフエニル基の置換基を表す。）本発明化合物の抗喘息薬としての効力はラツト
における受動的皮膚過敏症試験（PCA）及びモ
ルモツトの回腸を用いて抗SPS−Ａ作用を測定す
ることにより評価した。試験法１（PCA） (i) 同種細胞固着性抗体（homocytotropic
antibody）を豊富に含む抗血清を多田および
奥村が行なつたと同様の方法で調製した。〔J.
Immunol.106巻（1971年）、1002頁参照〕すな
わち体重180〜200ｇのウイスター系ラツトに
StrejanおよびCampbell〔J.Immunol.98巻
（1967年）、893頁〕ならびにEisen〔J.Am.chem.
Soc.75巻（1953年）、4593頁〕らの方法により
調製したDNP−As（２，４−dinitrophenyl‐
coupled ascaris extract）のImg（蛋白量とし
て）と百日咳ワクチン１×10¹⁰個を足〓に４分
して投与した。５日後再びDNP−As0.5mgを単
独で背部筋肉内に投与した。初回免疫より８日
目にエーテル麻酔下に下行大動脈より採血し、
えられた血清を−80℃に貯蔵し、使用時にとか
して用いた。 (ii) 被検化合物の効果は次のようにして調べた。 (i)の方法でえられた抗血清を生理食塩水に
て、倍々希釈し、それぞれの希釈液0.05mlを体
重140−160ｇのウイスター系ラツトの背部皮内
に投与した。72時間後蛋白量として２mgの
DNP−Asとエバンスブルー（Evans blue）
2.5mgを生理食塩水１mlに溶解したものを静脈
内に５ml／Kgの割合で投与した。抗原液投与後
30分にて動物を屠殺し、抗血清を投与した個所
に生じた青色スポツトの直径を測定した。スポ
ツトが常に10mm以上を示す抗血清の希釈液を用
いて前記に準じた方法でPCA試験を行ない、
被検化合物の効果を判定した。すなわち抗血清
希釈液を背部２ケ所に投与した。被検化合物は
抗原液投与の１時間前に10mg／Kg経口投与し
た。屠殺した動物の反応部の皮膚より、Beack
およびSteinetzの方法〔J.Pharmacol exp、
Ther 131巻（1961年）400頁〕に準じて漏出色
素を抽出して色素量を測定した。抑制率は次式
に従い算出した。抑制率＝（１−A′／Ａ）×100 ただしA′は被検化合物処理群の色素量、Ａは対
照群の色素量を表わす。試験法２抗SRS−Ａ（Slow Reacting Substance of
Anaphylaxis）作用体重300ｇ〜350ｇのHartley
系雄性モルモツトを屠殺後直ちに回盲部より1.0
cm〜1.5cmの回腸を摘出し、atropine10^-7ｇ／ml
およびpyrilamine10^-6ｇ／mlを含む10ml
Tyrode液（95％O₂，５％ CO₂飽和）中に懸垂
した。感作したモルモツト肺を用いて作製した
SRS−Ａ（histamine 5ngと等収縮を示すSRS−
Ａ量を1unitとした）20unitを作用させて惹起す
る収縮に対して５分前に処理した被検化合物の拮
抗作用をisotonic transducerを介して記録測定
した。被検化合物の抑収率（％）＝（１−A′／Ａ）×
100 ただしA′は被検化合物＋SRS−Ａの収縮高、Ａ
はSRS−Ａの収縮高で算出した

【表】シル

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式〔〕〔式中R¹，R²は同一若しくは異なつて、水素、
炭素数１〜８の低級アルキル、又は炭素数２〜４
の低級アルケニルを示し、R³は水素、炭素数１
〜４の低級アルキル、又は、アルキル部分の炭素
数１〜３のアラルキルを示す。Ｚは、単数若しく
は複数の置換基を有するか若しくは有しないフエ
ニル基（ここに置換基は水素、ハロゲン、炭素数
１〜８の低級アルキル、炭素数１〜３のハロゲン
化低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキ
シ、又はCOOR⁴（R⁴は水素、又は炭素数１〜４の
低級アルキルを示す。）である。）、又は、ヘテロ
原子として窒素、酸素若しくは硫黄を有する５員
若しくは６員の不飽和ヘテロ環基を示す。〕で表わされる４−キノロン誘導体、及びその塩。