JP2835730B2 - １，４−ジ置換ピペジニル化合物類 - Google Patents

１，４−ジ置換ピペジニル化合物類

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JP2835730B2 JP63292544A JP29254488A JP2835730B2 JP 2835730 B2 JP2835730 B2 JP 2835730B2 JP 63292544 A JP63292544 A JP 63292544A JP 29254488 A JP29254488 A JP 29254488A JP 2835730 B2 JP2835730 B2 JP 2835730B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、鎮痛薬及び筋肉弛緩剤として有用な1,4−
ジ置換ピペリジニル化合物類に関する。本発明のもう一
つの面は、痛みを軽減する方法に関する。本発明の更に
一つの面は筋肉けいれんを軽減する方法に関する。
［従来の技術と発明が解決しようとする課題］ 鎮痛薬としての治療活性をもつ多数の化合物類が、現
在入手できる。遺憾ながら、高応力のより強い鎮痛薬の
殆どは麻薬である。麻薬は潜在的に常習性があるため、
感受性のある人々は乱用する傾向がある。
筋肉けいれんを軽減する化合物類も、多数入手でき
る。これらの化合物の殆どは、患者を鎮静させ、運動能
力を損うという望ましくない副作用をもっている。
従って、非麻酔性で乱用の可能性がない有効な鎮痛薬
を開発することは、この技術に価値ある貢献となろう。
また、患者を鎮静させず、運動能力を損わないような
筋肉弛緩剤を開発することも、この技術に価値ある貢献
となろう。
上記の利点をもった鎮痛薬及び筋肉弛緩剤としての治
療活性をもつ化合物類を開発することは、本発明の一つ
の目的である。
乱用の可能性のない苦痛軽減法を開発することは、本
発明の更に一つの目的である。
患者を鎮静させず、運動能力も損わないような、筋肉
けいれんの軽減法を開発することも、本発明の一つの目
的である。
本発明のその他の面と目的は、以下から明らかになろ
う。
［課題を解決する手段］ 本発明に従って、出願人らは鎮痛薬及び筋肉弛緩剤と
して有用な新しい部類の化合物類を開発した。これらの
化合物類は 式 ［式中Ｒ′は水素、２−４個の炭素原子をもつ低級アル
カノイル及び、フェニル環の２−６位置が任意付加的に
少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよい
ベンジル基からなる群から選ばれ、Ｘはヒドロキシメチ
レン基又はカルボニル基を表わし、Ｒはハロゲン、低級
アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれ
る少なくとも一つの基であるが、但しＸ置換基に隣接す
るフェニル環が常に、ａ）少なくとも一つのフッ素原子
で置換されているか、又はｂ）２と４の位置が低級アル
キル基と低級アルコキシ基からなる群から選ばれる置換
基でジ置換されていることを条件としている。］で表わ
される化合物又は製薬学的に受け入れられるその酸付加
塩である。
本出願で使用される用語は以下のように定義される。
ａ）用語ヒドロキシメチレン基とは、次の構造−CHOH−
のことである。
ｂ）用語カルボニル基とは、−Ｃ＝Ｏに対応する構造の
ことである。
ｃ）用語ハロゲンとは、フッ素、塩素、又は臭素原子の
ことである。
ｄ）用語低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びイソブチルのよう
な、１−４個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖アル
キル基のことである。
ｅ）用語低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ及びイ
ソブトキシのような、１−４個の炭素原子を含有する直
鎖又は分枝鎖アルコキシ基のことである。
ｆ）用語アシル及び低級アルカノイルとは、次の構造、
すなわち のことであり、ここでｎは０−２の整数である。
ｇ）用語ベンジルとは、 に対応する構造のことである。
「製薬学的に受け入れられる酸付加塩」という表現
は、式Ｉで表わされる塩基化合物類の任意の無毒性の有
機又は無機酸付加塩に用いる。適当な塩類を形成する例
示的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸、並
びにオルト燐酸一水素ナトリウムと硫酸水素カリウムの
ような酸金属塩を包含する。適当な塩類を形成する例示
的な有機酸類は、モノ−、ジ−、及びトリカルボン酸類
を包含する。このような酸類の例は、例えば酢酸、グリ
コール酸、乳酸、ビルビン酸、マロン酸、こはく酸、グ
ルタル酸、フマール酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、
アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、
安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮
酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、及びメタン
スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、及びｐ
−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸類を包含す
る。本発明化合物類の幾つかは光学活性を示す。本発明
出願で本発明化合物類への任意の参照は、特定的立体異
性体又は立体異性体混合物を包括する意図がある。
本発明化合物類が上記の治療的有用性を示すために
は、Ｘ置換基に隣接するフェニル環が常に、 ａ）少なくとも１個のフッ素原子で置換されているか、
又はｂ）２及び４位置が低級アルキル基と低級アルコキ
シ基からなる群から選ばれる置換基でジ置換されている
必要がある。
式Ｉで表わされる適当な非麻薬性鎮痛薬及び非鎮静性
筋肉弛緩剤の例は、以下からなる群から選ばれるもので
ある。
１）α−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ
メチル）−１−ピペリジンエタノール、 ２）α−（2,4−ジメチルフェニル）−４−（ヒドロキ
シメチル）−１−ピペリジンエタノール、 ３）１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（ヒド
ロキシメチル）−１−ピペリジニル］エタノン、 ４）１−（2,4−ジメチルフェニル）−２−［４−（ヒ
ドロキシメチル）−１−ピペリジニル］エタノン、 ５）１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−［（１
−オキソプロポキシ）メチル］−１−ピペリジニル］エ
タノン、 ６）１−（2,4−ジメチルフェニル）−２−［４−
［（１−オキソプロポキシ）メチル］−１−ピペリジニ
ル］エタノン、 ７）１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（ベン
ゾロキシメチル）−１−ピペリジニル］エタノン、 ８）α−（４−フルオロフェニル）−４−（ベンジロキ
シメチル）−１−ピペリジンエタノール、 ９）１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（４−
フルオロベンジロキシメチル）−１−ピペリジニル］エ
タノン、 及び 10）α−（４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオ
ロベンジロキシメチル）−１−ピペリジンエタノール。
本発明の目下好ましい化合物類は、Ｘ置換基に隣接す
るフェニル環がフッ素原子でモノ置換された化合物類で
ある。本発明の最も好ましい化合物類は、モノ置換フッ
素原子が、Ｘ置換基に隣接するフェニル環の４位置にあ
る化合物類である。
本発明の最も好ましい化合物類の代表的な例は、α−
（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）
−１−ピペリジンエタノール、１−（４−フルオロフェ
ニル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリ
ジニル］エタノン、及び１−（４−フルオロフェニル）
−２−［４−［（１−オキソプロポキシ）メチル］−１
−ピペリジニル］エタノンからなる群から選ばれる化合
物類である。
本発明化合物類は、当業者に知られた手法によってつ
くることができる。これらの化合物類の目下好ましい新
規な方法を下に述べる。
所望の化合物が1,2−ジ置換エタノンの場合（すなわ
ちＸが式Ｉで定義されたカルボニル基である場合は）、
以下の合成が好ましい。
出発材料は、Ｒ′が式Ｉで定義されたとおりである場
合の式IIに記述された４−置換ピペリジン、及びＲが式
Ｉで定義されたとおりで、Ｙがハロゲン、好ましくは塩
素の場合の式IIIに記述された２−ハロ−置換アセトフ
ェノンである。
式II 式III ４−置換ピペリジンは、その置換基全部が最終生成物
中に保持されるため、所望の1,2−ジ置換エタノン中の
その相応部分に構造的に対応すべきである。同じく２−
ハロ−置換アセトフェノンは、Ｙ位置でのハロゲン原子
を除き、その置換基が最終生成物中に保持されるため、
所望の1,2−ジ置換エタノン中のその相応部分に構造的
に対応すべきである。
例えば、所望の化合物が１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジ
ニル］エタノンの場合、好ましい出発材料は、（ａ）４
−ヒドロキシメチルピペリジンと（ｂ）２−クロロ−
４′−フルオロアセトフェノンである。
式IIの好ましい出発材料（すなわちＲ′が所望の1,2
−ジ置換エタノン中のその相応部分に構造的に対応する
場合の４−置換ピペリジン）が入手できない場合、1,2
−ジ置換エタノンが形成されてから、Ｒ′を構造に付加
できる。これは、この技術に知られた手法によって達成
できる。
ほぼ等モル濃度の４−置換ピペリジンと２−ハロ−置
換アセトフェノンを合成に使用するのが一般的に好まし
い。反応体の一方がやや過剰であっても、合成に有害で
はない。
反応を有機又は無機塩基の存在下に実施するのも好ま
しい。トリエチルアミンが現在好ましい。塩基は４−置
換ピペリジンに対してモル過剰量で存在するのが好まし
い。
また、反応をアルカリヨード触媒の存在下に実施する
のも好ましい。ヨウ化ナトリウムが現在好ましい。アル
カリヨード触媒は、反応帯域に存在する４−置換ピペリ
ジンの量に基づいて、0.1ないし１モル％の量で存在す
るのが好ましい。
４−置換ピペリジンと２−ハロ−置換アセトフェノン
を１−30時間にわたって一緒にかきまぜるのが好まし
い。反応を25−115℃の温度範囲で行なうのが好まし
い。また、反応を有機溶媒中で行なうのも好ましい。適
当な溶媒の代表的な例はジクロロメタン、メタノール、
テトラヒドロフラン、トルエン、又はクロロホルム等を
包含する。
上でつくられる1,2−ジ置換エタノンは、この技術で
知られた手法によって反応帯域から回収できる。一つの
適当な手法は、反応に水を添加してから、有機溶媒で反
応帯域を抽出することである。所望の1,2−ジ置換エタ
ノンは有機相中に見出されるであろう。
次に1,2−ジ置換エタノンをこの技術で知られた手法
によって精製できる。一つのこのような適当な手法は、
適当な溶媒系からの再結晶である。所望の化合物が酸付
加塩として存在する場合は、目下利用されている適当な
溶媒系の代表的な例は、メタノール/2−ブタノン、メタ
ノール／酢酸エチル、クロロホルム／ベンゼン、及び酢
酸エチル／ヘキサンを包含する。所望の化合物が遊離塩
基として存在する場合は、クロロホルム／ベンゼン、メ
タノール／水及び酢酸エチル／ヘキサン類が、目下のと
ころ利用される適当な溶媒系の代表的な例である。当業
者に知られた他の適当な溶媒系も利用できる。
所望の化合物が1,2−ジ置換エタノール（すなわち式
ＩのＸがヒドロキシメチレン基）の場合は、次の合成が
好ましい。
所望の1,2−ジ置換エタノールに構造的に対応する1,2
−ジ置換エタノンを、既に明らかにされた方法で調製す
べきである。1,2−ジ置換エタノンの１−炭素に置かれ
るカルボニル基をアルコールに還元でき、次にこれが所
望の1,2−ジ置換エタノールを生ずる。
例えば、1,2−ジ置換エタノン、即ち１−（４−フル
オロフェニル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１
−ピペリジニル］エタノンの還元は、α−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリ
ジンエタノールを生ずる。
1,2−ジ置換エタノンの還元は、当業者に知られた種
々の還元剤で実施できる。水素化アルミニウムリチウム
とホウ水素化ナトリウムが適当な還元剤の代表的な例で
ある。水素化アルミニウムリチウムが現在使用されてい
る。
還元剤は、存在する1,2−ジ置換エタノンの量に対し
てモル過剰量で反応帯域に存在するのが好ましく、使用
される1,2−ジ置換エタノンのモル当たり還元剤２−４
モルのモル比で存在するのが、いっそう好ましい。
０−25℃の温度範囲で１−24時間にわたって還元を行
なうのが現在好ましい。反応を有機溶媒中で実施するの
も現在好ましい。適当な溶媒の代表的な例はテトラヒド
ロフラン又はエーテルを包含する。メタノールがホウ水
素化ナトリウムと共に使用するのに適している。
還元が終了したら、水を添加して反応を停止させるの
が好ましい。
次に1,2−ジ置換エタノールは、当業者に知られた多
くの手法によって、反応帯域から回収できる。1,2−ジ
置換エタノールは、反応帯域に水を添加した後で、有機
溶媒での抽出によって回収できる。その代りに、1,2−
ジ置換エタノールを濾過によって回収できる。
1,2−ジ置換エタノールは、当業者に知られた多くの
手法によって精製できる。一つのこのような手法は、適
当な溶媒系からの再結晶である。目下のところ使用され
る適当な溶媒系の代表的な例は、所望の化合物が酸付加
塩として存在する場合は、メタノール/2−ブタン、メタ
ノール／酢酸エチル、クロロホルム／ベンゼン及び酢酸
エチル／ヘキサンを包含する。所望化合物が遊離塩基と
して存在する場合は、クロロホルム／ベンゼン、メタノ
ール／水及び酢酸エチル／ヘキサンが、目下のところ利
用される適当な溶媒系の代表的な例である。当業者に知
られたその他の適当な溶媒系も利用できる。
上に述べたように、式Ｉで記述される化合物類は、鎮
痛薬として利用される。化合物類は、転移ガン、心筋梗
塞、又は外傷のような症状と一般的に関連する重度の痛
みの感覚を抑制するのに十分な水準の効力をもってい
る。
この高水準の効力にもかかわらず、化合物類は非麻酔
性である。これは、化合物類がほとんどの鎮痛薬に付随
している乱用の可能性をもたないことを意味している。
これらの化合物の鎮痛有用性を実証する一つの方法
は、以下の試験手順を行なうことである。
５−10匹のハツカネズミに化合物0.1−200mg/kgを皮
下又は胃内に投与する。試験化合物投与の30分後、ハツ
カネズミの腹膜内に0.25％（v/v）酢酸溶液0.4mlを投与
する。
酢酸投与の５分後、苦痛の兆候であるもがき、のたう
ちのしるしがハツカネズミにあるかどうかを観察する。
化合物を投与されたハツカネズミが、試験期間中に苦
痛のしるし（もがき、のたうち）を示さないならば、化
合物は有意の鎮痛活性をもつと考えられる。
これらの化合物の非麻酔性を実証する一つの方法は、
以下の試験手順である。
３匹のハツカネズミに800mg/kgまでの所望化合物を皮
下投与する。30分後、ハツカネズミを55℃の温度に加熱
したホットプレート上に置く。
ハツカネズミをホットプレート上に置いて、最初の20
秒以内にハツカネズミが飛び上がるならば、化合物は非
麻酔性と考えられる。
筋肉弛緩剤としてのこれらの化合物の有用性を実証す
る一つの方法は、典型的にはモルヒネ投与で起こるハツ
カネズミの仙尾骨背側筋肉の持続的収縮に対抗する能力
によってである（ストラウブ・テール試験）。これは次
の方法で実証できる。
５−10匹のハツカネズミに化合物0.1−200kg/kgを投
与する。30分後、モルヒネ60mg/kgを皮下投与する。
ハツカネズミの仙尾骨背側筋肉の持続的収縮を起こす
モルヒネの能力を試験化合物が阻止したかどうかを決定
するため、モルヒネ投与後30分間ハツカネズミを観察す
る。この筋肉の収縮で、ハツカネズミの尾が少なくとも
90゜の角度で持ち上がる。従って化合物が振肉弛緩剤で
あるならば、ハツカネズミの尾は持ち上がらない。
本発明化合物類が運動能力を損わず、鎮静作用を起こ
さないことを実証する一つの方法は、次の試験手順であ
る。
初めに、15rpmで回転する水平の棒上にハツカネズミ
を置いて、試験に使用するハツカネズミを選別する。12
0秒間に棒から落ちたものは、その後の試験から除外さ
れる。
上記の基準を満たしたハツカネズミに、800mg/kgまで
の化合物を皮下又は胃内投与する。
30分後、回転する水平棒にハツカネズミを戻して、90
秒間観察する。
化合物に鎮静作用がなく、運動能力を損わないかどう
かを決定するためには、この試験の結果を前掲のストラ
ウブ・テール試験で得られたED50に照して解釈する必要
がある。ハツカネズミの約半数が回転棒から落下する投
与量と、ハツカネズミの約半数がモルヒネで誘発される
仙尾骨背側筋肉の収縮を経験しない投与量との間の比が
約2:1以上の場合は、化合物は鎮静作用がなく、運動能
力を損わないものと考えられる。
本発明化合物類は種々の経路で投与できる。これらは
経口投与されると有効である。また、化合物類を非経口
的（すなわち皮下、静脈内、筋肉内、又は腹膜内）に投
与できる。
化合物を非経口的に投与するのが一般的に好ましい。
化合物の投与量は患者、投与方式、及び処置される症状
の程度によって変わる。化合物の反復一日量が望まし
く、患者の症状と投与方式によって変わる。
必要な適量は患者によって変わるが、本発明化合物類
を経口ないし非経口投与するにしても、一日当たり患者
体重kg当たり0.1−200mgの適量範囲内で投与するのが一
般的に好ましい。この適量範囲は、化合物が鎮痛薬とし
て、又は筋肉弛緩剤として利用されるかどうかによらず
適用できる。
本出願で使用される用語の患者とは、温血動物のこと
である。このため、化合物類はニワトリや七面鳥のよう
な鳥類；又はヒト、霊長類、羊、馬、牛、豚、犬、猫、
ラット、及びハツカネズミ等のような哺乳類で苦痛と筋
肉けいれんの軽減に有効である。
経口投与には、化合物類はカプセル、丸薬、錠剤、ト
ローチ、溶融剤、散剤、懸濁液又は乳濁液のような固体
又は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式は、表面
活性剤、潤滑剤、及び乳糖や蔗糖、コーンスターチのよ
うな不活性充填剤を含有する通常のゼラチン型のカプセ
ルであるか、又はこれらは持続的放出製剤でありうる。
別の態様では、式Ｉ化合物類は、アラビアゴム、コーン
スターチ、又はゼラチンのような結合剤、ポテトスター
チやアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸やス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせた
乳糖、蔗糖及びコーンスターチのような慣用の錠剤基剤
とともに錠剤化できる。液体製剤は、薬学的に受け入れ
られる水性又は非水性の溶媒中に活性成分を溶解するこ
とによって調製される。溶媒は、この技術で知られてい
るように、懸濁剤、甘み料、風味料、及び防腐剤をも含
有できる。
非経口投与には、化合物類を生理学的に受け入れられ
る薬学担体中に溶解し、溶液又は懸濁液として投与でき
る。適当な薬学担体の例は、水、食塩水、デキストロー
ス溶液、果糖溶液、エタノール、又は動植物及び合成起
源の油である。薬学担体はこの技術で知られているとお
り、防腐剤、緩衝剤等を含有できる。
［実施例］ 以下の実施例は、本発明を更に例示するために提示さ
れたものである。しかし、いかなる形でも本発明の範囲
を限定するものと考えられてはならない。
実施例１ 本実施例の目的は、化合物１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジ
ニル］−エタノン塩酸塩の一つの製法を実証するにあ
る。
テトラヒドロフラン150ml中の４−ヒドロキシメチル
ピペリジン4.0g（34.8ミリモル）の溶液に、トリエチル
アミン9.6ml（69.6ミリモル）、２−クロロ−４′−フ
ルオロアセトフェノン6.5g（38.3ミリモル）、及び触媒
量のヨウ化ナトリウムを添加した。反応混合物を室温で
24時間かきまぜた。かきまぜ後、反応混合物を重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液中に注いだ。次に溶液を酢酸エチル
で抽出し、生ずる有機相を分離した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、回転蒸
発器で濃縮した。生ずる濃い赤色の油を塩化メチレンで
希釈し、気体塩化水素を溶液に吹込んだ、この混合物を
回転蒸発器で濃縮した。１−（４−フルオロフェニル）
−２−［（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］エ
タノン塩酸塩を、メタノール及び２−ブタノンを含有す
る溶媒系から再結晶させて精製した。融点250℃の所望
生成物7.18g（25ミリモル）が得られた。
実施例２ 本実施例の目的は、４−置換ピペリジニル環上の所望
の置換基（すなわちＲ′）が出発材料として容易に入手
できない場合の本発明化合物の製法を実証することであ
る。このような状況では、1,2−ジ置換エタノンが形成
されてから、置換基を添加できる。
この状況下の所望化合物は１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−［４−［（１−オキシプロポキシ）メチル］
−１−ピペリジニル］エタノンである。しかし、４−
（１−オキソプロポキシ）メチルピペリジンは出発材料
として入手できなかった。従って、所望の1,2−ジ置換
エタノンを次の方法でつくった。
実施例１に明らかにした方法で、１−（４−フルオロ
フェニル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピ
ペリジニル］エタノン2.3g（8.0ミリモル）をつくっ
た。
次にこの材料をテトラヒドロフラン200mlに溶解し
た。この溶液に無水プロピオン酸1.6g（12.0ミリモ
ル）、重炭酸ナトリウム5g（59ミリモル）、及び触媒量
の４−ジメチルアミノピリジンを添加した。この混合物
を室温で24時間かきまぜた。
反応混合物を蒸留水と混合した。生ずる溶液を酢酸エ
チルで抽出した。
上で得られる有機層を分離し、10％（w/w）塩酸水溶
液で洗った。生ずる水層を分離し、固体重炭酸ナトリウ
ムで中和した。この溶液を酢酸エチルで抽出し、生ずる
有機層を蓄えた。
有機層を次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、生
ずる濾液に気体塩化水素を吹き込んだ。
生成物１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−
［（１−オキシプロポキシ）メチル］−１−ピペリジニ
ル］エタノン塩酸塩は、クロロホルムとベンゼンを含有
する溶媒系からの再結晶によって回収された。
融点170−174℃をもつ１−（４−フルオロフェニル）
−２−［４−［（１−オキシプロポキシ）メチル］−１
−ピペリジニル］エタノン塩酸塩1.1g（3.2ミリモル）
が得られた。
実施例３ 本実施例の目的は、本発明による1,2−ジ置換エタノ
ール化合物の製法を実証することである。これは、次の
方法で達成された。
まず、1,2−ジ置換エタノン、即ち１−（４−フルオ
ロフェニル）−２−［４−（カルボメトキシ）−１−ピ
ペリジニル］エタノン塩酸塩をつくった。これは次の方
法で達成された。
塩化メチレン300ml中に懸濁された４−カルボメトキ
シピペリジン塩酸塩20g（112ミリモル）の懸濁液に、重
炭酸ナトリウム30g（357ミリモル）に続いて２−クロロ
−４′−フルオロアセトフェノン21.1g（123ミリモル）
を添加した。
この混合物を40℃で24時間還流した。還流後、反応混
合物を蒸留水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。
次に有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、回転蒸発器で濃縮した。
生ずる濃縮液をメタノール性塩化水素溶液に添加し
た。
1,2−ジ置換エタノン、即ち１−（４−フルオロフェ
ニル）−２−［４−（カルボメトキシ）−１−ピペリジ
ニル］エタノン塩酸塩をメタノール/2−ブタノン溶媒系
からの再結晶によって精製した。融点170℃の所望生成
物23.2g（73.6ミリモル）が得られた。
所望の1,2−ジ置換エタノール、即ちα−（４−フル
オロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペ
リジンエタノールをつくるために、この生成物10gを還
元した。この還元は、次の方法で達成された。
1,2−ジ置換エタノン、即ち１−（４−フルオロフェ
ニル）−２−［４−（カルボメトキシ）−１−ピペリジ
ニル］エタノン塩酸塩10.0g（31.7ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン500mlと混合した。懸濁液を０℃に冷却
し、水素化アルミニウムリチウム4.8g（127ミリモル）
を固体として約15分にわたって添加した。溶液を室温で
15時間かきまぜてから、反応混合物を０℃に冷却し、水
30mlで処理した。
この混合物を室温で30分かきまぜてから濾過した。濾
過後、これを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、回転
蒸発器で濃縮した。
上で得られる濃縮液をメタノールと水からなる溶媒計
に入れ、再結晶にかけた。
融点113℃をもつα−（４−フルオロフェニル）−４
−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンエタノール7.
0g（27.7ミリモル）が得られた。
実施例４ 本実施例の目的は、Ｒ′が置換ベンジル基で表わされ
る場合の式Ｉ化合物の製法を実証することである。
水200ml中のイソニペコチン酸20.0g（150ミリモル）
の溶液に、炭酸ナトリウム20.0g（190ミリモル）とジ第
三ブチルジカーボネート37.2g（170ミリモル）を添加し
た。懸濁液を室温で24時間かきまぜ、エーテルで抽出し
た。水層を10％塩酸水溶液でpH4に酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮
すると、４−カルボキシ−ピペリジン−１−カルボン酸
第三ブチルエステル31.4gを融点146−150℃の白色固体
として生じた。
上でつくられる４−カルボキシ−ピペリジン−１−カ
ルボン酸第三ブチルエステル15.0g（65.5ミリモル）
の、乾燥テトラヒドロフラン200ml中における０℃の溶
液に、窒素ガス下に、テトラヒドロフラン中の1.0Mボラ
ン98.2ml（98.2ミリモル）を10分間かけて添加した。反
応混合物を室温で更に４時間かきまぜ、重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液500mlで停止させ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮すると、融
点75−76℃の白色固体として４−ヒドロキシメチル−ピ
ペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル14.1gを
生じた。
上でつくられる４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−
１−カルボン酸第三ブチルエステル5.0g（23.2ミリモ
ル）の、ジメチルホルムアミド100mlの溶液に、50％水
素化ナトリウム油分散液1.2g（25.6ミリモル）を添加し
た。0.5時間かきまぜた後、塩化４−フルオロベンジル
5.0g（34.9ミリモル）を加え、続いて触媒量のヨウ化テ
トラブチルアンモニウムを添加した。懸濁液を更に24時
間かきまぜ、塩化ナトリウム飽和水溶液で停止させ、エ
ーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。生ずる油をメタノール性塩酸で４時間処
理した。濃縮すると白色固体が得られ、これを濾過して
ヘキサンで洗った。融点142−145℃の４−（４−フルオ
ロ−ベンシロキシメチル）ピペリジン塩酸塩5.1gが得ら
れた。
上でつくられる４−（４−フルオロ−ベンシロキシメ
チル）ピペリジン1.4g（6.3ミリモル）のメタノール125
ml中の溶液に、トリエチルアミン1.3g（12.6ミリモル）
と２−クロロ−４−フルオロアセトフェノン1.4g（9.4
ミリモル）を添加した。室温で24時間後、反応混合物を
重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、クロロホルムで
抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。溶離剤として30％酢酸エチル／ヘキサン類を使用し
て、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ
た。生ずる油をその塩酸塩として単離し、これを酢酸エ
チルから再結晶させると、融点155−158℃の白色固体と
して１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（４−
フルオロベンジロキシメチル）−１−ピペリジニル］エ
タノン塩酸塩0.90gが得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サデウス アール．ニードゥザック アメリカ合衆国 45213 オハイオ州 シンシナチ ジンスル アベニュー 3517 (72)発明者 ステファン エム．ソレンセン アメリカ合衆国 45220 オハイオ州 シンシナチ モリソン アベニユー 3305 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 211/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中Ｒ′は水素、２−４個の炭素原子をもつ低級アル
    カノイル及び、フェニル環の２−６位置が任意付加的に
    少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよい
    ベンジル基からなる群から選ばれ、Ｘはヒドロキシメチ
    レン基又はカルボニル基を表わし、R1、R2、R3、R4、R5
    は独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル基及び低級ア
    ルコキシ基からなる群から選ばれる基であるが、但し、
    少なくともR1〜R5の何れか一つは水素でないことを条件
    とし、かつ、Ｘ置換基に隣接するフェニル環が常に、
    ａ）少なくとも１個のフッ素原子で置換されているか、
    又はｂ）２と４の位置が低級アルキル基と低級アルコキ
    シ基からなる群から選ばれる置換基でジ置換されている
    ことを条件としている。］の化合物又は製薬学的に受け
    入れられるその酸付加塩。
  2. 【請求項２】Ｒが少なくとも１個のフッ素原子を表わす
    特許請求の範囲第１項による化合物。
  3. 【請求項３】化合物がα−（４−フルオロフェニル）−
    ４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンエタノール
    である、特許請求の範囲第１項による化合物。
  4. 【請求項４】化合物がα−（2,4−ジメチルフェニル）
    −４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンエタノー
    ルである、特許請求の範囲第１項による化合物。
  5. 【請求項５】化合物が１−（４−フルオロフェニル）−
    ２−［４−［（１−オキソプロポキシ）メチル］−１−
    ピペリジニル］−エタノンである、特許請求の範囲第１
    項による化合物。
  6. 【請求項６】化合物が１−（2,4−ジメチルフェニル）
    −２−［４−［（１−オキソプロポキシ）メチル］−１
    −ピペリジニル］−エタノンである、特許請求の範囲第
    １項による化合物。
  7. 【請求項７】化合物が１−（４−フルオロフェニル）−
    ２−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］
    −エタノンである、特許請求の範囲第１項による化合
    物。
  8. 【請求項８】化合物が１−（2,4−ジメチルフェニル）
    −２−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニ
    ル］−エタノンである、特許請求の範囲第１項による化
    合物。
  9. 【請求項９】化合物が１−（４−フルオロフェニル）−
    ２−［４−（ベンジロキシメチル）−１−ピペリジニ
    ル］−エタノンである、特許請求の範囲第１項による化
    合物。
  10. 【請求項１０】化合物がα−（４−フルオロフェニル）
    −４−（ベンジロキシメチル）−１−ピペリジンエタノ
    ールである、特許請求の範囲第１項による化合物。
  11. 【請求項１１】化合物が１−（４−フルオロフェニル）
    −２−［４−（４−フルオロペンジロキシメチル）−１
    −ピペリジニル］エタノンである、特許請求の範囲第１
    項による化合物。
  12. 【請求項１２】化合物がα−（４−フルオロフェニル）
    −４−（４−フルオロベンジロキシメチル）−１−ピペ
    リジンエタノールである、特許請求の範囲第１項による
    化合物。
  13. 【請求項１３】ａ）４−置換ピペリジン ［式中Ｒ′は水素、２−４個の炭素原子をもつ低級アル
    カノイル及び、フェニル環の２−６位置が任意付加的に
    少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよい
    ベンジル基からなる群から選ばれる］と； ｂ）２−ハロ−置換アセトフェノン ［式中Ｙはハロゲン原子、好ましくは塩素であり、R1、
    R2、R3、R4、R5は独立に、ハロゲン、低級アルキル基及
    び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる少なくとも
    一つの基であるが、但しカルボニル置換基に隣接するフ
    ェニル環が常に、ａ）少なくとも１個のフッ素原子で置
    換されているか、又はｂ）２と４の位置が低級アルキル
    基と低級アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基で
    ジ置換されていることを条件としている。］とを反応さ
    せることからなる、 式 ［式中Ｒ′とＲは上に定義されたとおり］の化合物の製
    法。
  14. 【請求項１４】ａ）式 ［式中Ｒ′は水素、２−４個の炭素原子をもつ低級アル
    カノイル及び、フェニル環の２−６位置が任意付加的に
    少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよいベン
    ジル基からなる群から選ばれ、R1、R2、R3、R4、R5は水
    素、ハロゲン、低級アルキル基及び低級アルコキシ基か
    らなる群から選ばれる少なくとも一つの基であるが、但
    し、少なくともR1〜R5の何れか一つは水素でないことを
    条件とし、かつ、カルボニル置換基に隣接するフェニル
    環が常に、ａ）少なくとも１個のフッ素原子で置換され
    ているか、又はｂ）２と４の位置が低級アルキル基と低
    級アルコキシ基からる群から選ばれる置換基でジ置換さ
    れていることを条件としている。］の化合物を適当な還
    元条件下に適当な還元剤で還元することからなる、 式 ［式中Ｒ′とＲは上に定義されたとおり］の化合物又は
    製薬学的に受け入れられるその酸付加塩の製法。
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