PT89064B - Processo para a preparacao de compostos piperidinil-1,4-dissubstituidos com accao analgesica e miorrelaxante - Google Patents

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Thaddeus R Nieduzak
Francis P Miller
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Description

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS PIPERIDINIL-1,4-DISSUBS TITUlDOS COM ACÇÃO ANALGÉSICA E MIORRELAXANTE
A presente invenção refere-se a compostos piperidinil-1,4-dissubstituídos utilizáveis como analgésicos e relaxantes musculares. Ura outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para alivio da dor e ainda um outro refere-se a métodos para alívio dos espasmos musculares. Um grande número de compos. tos com actividade terapêutica analgésica são correntemente comercializados. Infelizmente, a maior parte dos analgésicos potentes são narcóticos. Os narcóticos são potencialmente viciantes e por tanto propensos ao seu abuso por indivíduos susceptíveis.
Portanto, existe um grande número de compostos comercializados que são capazes de aliviar os espasmos musculares. A maior parte destes compostos possui o efeito secundário indesejá vel gue é a sedação do doente e diminuição da sua actividade motora. Assim, será uma contribuição valiosa o desenvolvimento de analgésicos potentes que não tenham actividade narcótica e que, portanto, evitem o potencial abuso. Também poderá ser uma contri. buição valiosa o desenvolvimento de relaxantes musculares que
não provoquem sedação no doente ou diminuam a sua capacidade motora. fi um objectivo da presente invenção desenvolver compostos que possuem actividade terapêutica como analgésicos e como relaxantes musculares, que exibem as vantagens descritas antes. É ainda um objectivo da presente invenção desenvolver métodos para o alívio da dor que também evitem o abuso potencial destes, Ê ainda um objectivo da presente invenção desenvolver métodos para alívio do espasmo muscular sem causar sedação do doente nem dimi nuir a sua capacidade motora.
Outros aspectos e objectivos da presente invenção tornar-se-3o evidentes subsequentemente. De acordo com a presente inven ção, a Requerente descobriu uma nova classe de compostos que são utilizáveis como analgésicos e como relaxantes musculares, Bstes compostos podem ser representados pela fórmula geral
R’OCH2
N-CH2-X—(( )/
Fórmula I na qual
R‘ representa um átomo de hidrogénio ou ura grupo alcanoilc inferior com 2 a 4 átomos de carbono ou um grupo benzilo eventualmente substituído nas posições 2-6 do núclec ύ
s-3 fenilico por pelo menos um átomo de halogéneo;
X representa um grupo hidroximetileno ou carbonilo;
R representa pelo menos um átomo ou grupo escolhido entre um átomo de halogéneo, grupos alquilo inferior, ou alcoxi inferior, com a condição de gue o núcleo fenilico adjacente ao grupo substituinte representado por X seja sempre: a) substituido por pelo menos um átomo de flúor ou b) dissubstituido nas posições 2 e 4 por um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior;
ou os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Tal como se utiliza nesta memória descritiva:
a) a designação “grupo hidroximetileno refere-se à estrutura -CKOH-;
b) a designação grupo carbonilo refere-se à estrul tura -C-;
c) a designação “halogéneo refere-se a um átomo de flúor, cloro ou bromo;
d) a designação grupo alquilo inferior refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo, n-propilo,
.. ~3
-4isopropilo, n-butilo e isobutilo;
e) a designação grupo alcoxi inferior refere-se a um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada 1 a 4 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi e isobutoxi;
f) as designações acilo e alcanoilo referem-se à estrutura seguinte:
H, v
-C(CH2)nCH3 na qual n representa um numero inteiro de zero a 2;
g) A designação benziio refere-se à estrutura
-CH
A expressão sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico aplica-se a qualquer sal de adição de ácido orgânico ou inorgânico não tóxico dos compostos básicos representados pela fórmula geral I. Ácidos inorgânicos representativos que podem formar sais apropriados incluem o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e sais de ácido e metal tais como o mono-hidrogeno ortofosfato de sódio e o hidrogeno-sulfato de potássio.
Ácidos orgânicos representativos que podem formar sais apropriados incluem os ácido mono-, di- e tricarboxílicos. São representativos os ácidos tais como o ácido acético, ácido gli-Ί eólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succinico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido malei co, ácido hidroximaleico, ácido benzóico, ácido hidroxibenzóico, ácido fenilacético, ácido cinâmico, ácido salicílico, ácido 2-fenoxibenzóico e ácidos sulfónicos tais como o ácido metano-sulfónico e o ácido 2-hidroxietano-sulfónico e o ácido £-tolueno-sulfónico.
Alguns dos compostos da presente invenção apresentam actividade óptica. Considera-se que qualquer referência nesta memória descritiva aos compostos da presente invenção abrange quer um estereoisómero específico, quer uma mistura de estereoisómeros.
Para que os compostos da presente invenção exibam as propriedades terapêuticas úteis descritas antes é necessário que o núcleo fenílico adjacente ao substituinte representado por o símbolo X seja sempre: a) substituído por pelo menos um átomo de flúor, ou b) dissubstituído nas posiçóes 2 e 4 por um substituinte escolhido entre um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Exemplos de analgésicos não narcóticos apropriados e de compostos relaxantes musculares não sedantes representados pela fórmula geral I são os compostos escolhidos entre:
1) o<-(4-fluorofeni1)-4-(hidroximetil)-l-piperidinoetanol;
2) 0C-(2,4-dimetilfenil)-4-(hidroximetil)-1-pxperidinoetanol
3) l-(4-fluorofenil)-2-/4-(hidroximetil)-l-piperidínil7~ etanona;
4) l-(2,4-diraetilfenil)-2-/4-(hidroximetil)-l-piperidinil7etanona;
5) 1-(4-fluorofeni1)-2-/41-oxopropoxi)me til7-l-pipe rid inil/-etanona;
6) 1-(2,4 -dime ti 1 feni 1) -2 -/4 -/(1 -oxopr opoxi) me ti 17—1 -piper i dini17-etanona;
7) l-(4-f luorofenil) -2 -/l-(benziloximetil) -l-piperxdlnil7etanona;
8) <X-( 4-f luorofenil) -4-(benziloxiraetil)-l-piperidinoetanol;
9) l-(4-fluorofenil)-2-/4-(4-fluorobenziloximetil)-1-piperi dinil/-etanona, e;
10) oí—(4 —fluorofeni1)-4-(4-fluorobenziloximetil)-1-piperidino-etanol.
Os compostos correntemente preferidos da presente invenção são aqueles em que o núcleo fenílico adjacente ao subs_ tituinte representado pelo símbolo X é monossubstituído por
-7um átomo de flúor. Os compostos mais preferidos da presente invenção são aqueles em que o átomo de flúor está localizado na posição 4 do núcleo fenílico adjacente ao substituinte represen tado por x.
Exemplos representativos dos compostos mais preferidos de acordo com a presente invenção são os compostos escolhidos entre a-(4-fluorofenil)-4-(h.idroximetil) -1-piperidinoetanol,
1—(4-fluorofenil)-2-/4-(hidroximetil)-l-piperidinil_7-etanona e
1- (4-fluorofenil)-2-/4-/T1-oxopropoxi) -metil/-l-piperic1inil7-etanona.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados por técnicas conhecidas dos especialistas na matéria. A seguir descreve-se uma nova forma de preparação, normalmente preferida, destes compostos.
Se o composto desejado for uma etanona 1,2-dissubstituída, (isto é, em que X representa um grupo carbonilo como se definiu para a fórmula geral I), então é preferida a síntese seguinte.
Os compostos iniciais são a piperidina 4-substituída, como se descreveu para a fórmula geral II na qual R' tem o si& nifiçado definido para a fórmula geral IJ e uma acetofenona
2- halogeno-substituida como se descreveu para a fórmula geral III na qual R tem o significado definido para a fórmula geral I e Y representa um átomo de halogéneo, de preferência cloro.
,*ΐ>
-8R'OCH2
Ν-Η
C-CH2-Y
Ο (II) (III)
Α piperidina 4-substituída deverá corresponder sob o pon to de vista estrutural aos seus correlativos na etanona 1,2-dissubstituída desejada, uma vez que todos os seus substituintes se rão mântidos no produto final. De um mesmo modo, a acetofenona 2-halogeno-substituída deve corresponder estruturalmente aos seus correlativos na etanona 1,2-dissubstituída desejada, uma vez que todos os seus substituintes, com excepção do átomo de halogêneo na posição representada pelo símbolo Y serão mantidos no produto final.
Por exemplo, se se pretende o composto l-(4-fluorofenil)-2-/4-(hidroximetil)-l-piperidinil/-etanona, então o composto inicial preferido será a) 4-hidroximetilpiperidina e b) 2-cloro-4‘-fluoroacetofenona.
Se o composto inicial preferido de fórmula geral II não existir, (isto é, uma piperidina 4-substituída na qual R‘ corresponde estruturalraente ao seu correlativo na etanona 1,2-dissubsti
-9tuida desejada) então R’ pode ser adicionado à estrutura apôs a formação da etanona 1,2-dissubstituida. Isto pode ser realizado por técnicas convencionais.
Correntemente, prefere-se que as concentrações equimolareí aproximadas de piperidina 4-substituida e acetofenona 2-balogeno-substituida sejam utilizadas na síntese. Um ligeiro excesso de qualquer dos reagentes não é prejudicial à síntese.
Também se prefere que a reacção se realize na presença de uma base orgânica ou inorgânica. Correntemente, é preferida a tri_ etilamina. A base deverá de preferência estar presente num excessc molar relativamente à piperidina 4-substituída.
Também se prefere que a reacção se realize na presença de um iodeto de metal alcalino como catalisador. 0 iodeto de sódio é normalmente preferido. O catalisador de iodeto de metal alcalino está presente, de preferência em uma quantidade compreendida entre 0,1 e 1 mole por cento da quantidade de piperidina 4-substituida presente na zona reaccional.
A piperidina 4-substituida e a acetofenona 2-hslogeno-substituída são agitadas conjuntamente, de preferência, durante um período compreendido entre 1 e 30 horas. Prefere-se que a reacção seja conduzida a uma temperatura compreendida entre 25° e 115°C. Também se prefere que a reacção se realize no seio de um dissolvente orgânico. Exemplos representativos de dissolventes
-10ζapropriados incluem o diclorometano, metanol, tetra-hidrofurano, tolueno, clorofórmio e similares.
A etanona 1,2-dissubstituída obtida antes pode ser recolhida do meio reaccional por técnicas conhecidas. Uma técnica apropriada é a extracção do meio reaccional com um dissolvente or gânico, após a adição de água a esse meio. A etanona 1,2-dissubstituida desejada será detectada na fase orgânica.
A etanona 1,2-dissubstituida pode em seguida ser purifica da por técnicas conhecidas. Uma dessas técnicas apropriadas é a recristalização com o sistema de dissolventes adequado.
Exemplos representativos de sistemas de dissolventes adequados que correntemente são utilizados incluem um sistema metanol/2-butanona, metanol/acetato de etilo, clorofórmio/benzeno e acetato de etilo/hexanos se o composto pretendido está presente sob a forma de um sal de adição de ácido» Sistemas de clorofórmio, /benzeno, metanol/água e acetato de etilo/hexanos são sistemas re presentativos que servem como exemplo de sistemas de dissolventes apropriados frequenteraente utilizados se o composto desejado está presente sob a forma de base livre. Outros sistemas de dissolventes apropriados são conhecidos pelos especialistas na matéria e também podem ser utilizados.
Se o composto pretendido for o etanol 1,2-dissubstituído (isto é, na fórmula geral I, X representa ura grupo hidroximetilenc β
// //
-11então é preferida a síntese seguinte.
Uma etanona 1,2-dissubstituída que corresponde estrutural, mente ao etanol 1,2-dissubstituido desejado deve ser preparada pela forma previamente descrita. 0 grupo carbonilo localizado no carbono 1- da etanona-1,2-dissubstituída pode ser reduzida a álcool, que em seguida produz o etanol lr2-dissubstituido desejado.
Por exemplo, a redução da etanona 1,2-dissubstituída, l-(4-fluorofenil)-2-/4-(hidroximetil)-l-piperidinil7“®tanona ori gina o o<-(4-fluorofenil)-4-(hidroximetil)-l-piperino;etanol.
A redução da etanona-1,2-dissubstituida pode ser realiza da com uma variedade de agentes de redução conhecidos da técnica. São exemplos representativos o hidreto de alumínio e lítio e o boro-hidreto de sódio como agentes de redução apropriados. Normal, mente, utiliza-se o hidreto de alumínio e lítio.
No meio reaccional é preferível uma presença do agente de redução em um excesso molar relativamente à quantidade de etanona 1,2-dissubstituída presente e ainda de maior preferência ele estará presente em uma proporção molar compreendida entre 2 e 4 moles de agente de redução para cada molécula de etanona 1,2-dissubí tituida utilizada.
Correntemente, prefere-se que a reacção de redução se realize a uma temperatura compreendida entre 0° e 25°C durante ura período compreendido entre 1 e 24 horas. Também é normalmente preferido que a reacção seja realizada no seio de um dissolvente orgânj co. Exemplos representativos de dissolventes apropriados incluem c
-12tetra-hidrofurano ou o éter. 0 metanol é apropriado para se utili zar com o boro-hidreto de sódio.
Após a redução estar completa prefere-se que a reacção seja interrompida mediante adição de água.
O etanol 1,2-dissubstituído pode em seguida ser recolhido do meio reaccional mediante aplicação de numerosas técnicas conhe cidas. 0 etanol 1,2-dissubstituído pode ser recuperado por extracç com um dissolvente orgânico após adição de água ao meio reaccional De um modo alternativo, o etanol 1,2-dissubstituído pode ser recolhido por filtração.
etanol 1,2-dissubstituído pode ser purificado mediante aplicação de diversas técnicas conhecidas tais como a recristalizs ção por meio de um sistema de dissolventes apropriado. Exemplo representativos de sistemas de dissolventes apropriados que são correntemente utilizados incluem os sistemas de raetanol/2—butanona, metanol/acetato de etilo, clorofórmio/benzeno e acetato de etilo/ /hexanos, se o composto que se pretende estiver presente sob a foi ma de um sal de adição de ácido. Os sistemas de clorofôrmio/benzeno, metanol/água e acetato de etilo/hexano são representativos de exemplos apropriados de sistemas de dissolventes correntemente uti lizados se o composto que se deseja estiver presente sob a forma de base livre. Podem utilizar-se também outros sistemas de dissolventes apropriados conhecidos pelos especialistas na matéria.
Como se referiu antes, os compostos representados pela fórmula geral X podem ser utilizados como agentes analgésicos. Os compostos possuem um nível de potência suficiente para inibir a sensação de dor a níveis graves que está correntemente associada com condições tais como as metástases dos carcinomas, enfarte do miocárdio ou traumatismos.
Apesar do elevado nivel de potência, os compostos não exibem actividade narcótica. Isto significa que estes são isentos de um abuso potencial que acompanha a maior parte dos analgésicos.
Uma maneira de demonstrar a utilidade analgésica destes compostos é realizar o seguinte protocolo de ensaio.
Deve administrar-se a entre 5 e 10 murganhos uma dose compreendida entre 0,1 e 200 mg/kg do composto por via subcutânea ou intragástrica. Trinta minutos apôs a administração do composto em ensaio, o murganho deve ser injectado por via intraperitoneal com 0,4 ml de uma solução a 0,25% v/v de ácido acético.
Cinco minutos após a administração do ácido acético, o murganho deve ser observado para se detectarem sinais de mau estai e contorções indicativas de dor.
Um composto é considerado como possuindo uma actividade analgésica significativa se o murganho a que se administrou o referido composto não exibe sinais de dor durante o ensaio (isto é, mau estar e contorções).
-14 —
Uma maneira de demonstrar as propriedades não narcóticas destes compostos é o protocolo de ensaio seguinte:
São administrados a 3 murganhos até 800 mg/kg do composto em ensaio por via subcutânea. Trinta minutos depois, o murganho deve ser colocado sobre uma placa quente que foi aquecida à temperatura de 55°C, O composto é considerado como isento de acção narcótica se o murganho salta nos primeiros 20 segundos após ser colocado inicialmente sobre a placa quente.
Uma maneira de demonstrar a utilidade dos presentes compostos como relaxantes musculares consiste na sua capacidade para antagonizar a contracção constante do músculo sacrococcigeo dorsa; no murganho causada tipicamente pela administração da morfina (Ensaio da Cauda de Straub). Este facto pode ser demonstrado da forma seguinte:
Administraram-se entre 0,1 e 200 mg/kg do composto a grupos de 5 a 10 murganhos. Cinco minutos depois são administrados 60 mg/kg de morfina por via subcutânea. Os murganhos são observados 30 minutos após a administração da morfina para se determinar se o composto em ensaio bloqueou a capacidade da morfina para pro vocar a contracção constante do músculo dorsal sacrococcigeo do murganho. A contracção deste músculo provoca a elevação da caude do murganho para um ângulo de pelo menos 90°. Assim, se um composto possui actividade de relaxanbe muscular a cauda do murganho nã< se eleva.
Uma forma de demonstrar que os compostos da presente invenção não diminuem a actividade motora ou provocam sedação é através do protocolo de ensaio seguinte:
Os murganhos são inicialmente escolhidos para serem utili. zados no ensaio colocando-os sobre um veio horizontal que roda coi uma velocidade de 15 rpm. Os animais que caiem durante o interval» de 120 segundos são excluídos do ensaio subsequente.
Os murganhos que satisfazem ao ensaio descrito antes são em seguida administrados por via subcutânea ou por via intragástr: ca com 800 mg/kg do composto era ensaio.
Após 30 minutos, os murganhos são colocados novamente na veio horizontal rotativo e observados durante 90 segundos.
A fim de se determinar se o composto não possui acçâo sedj tiva e não diminui a capacidade motora é necessário interpretar oi resultados deste ensaio à luz da DS50 obtida através do ensaio da Cauda de Straub referido antes. Um composto é considerado como nã» possuindo acçâo sedativa nem diminuidora da capacidade motora se a proporção entre a dose com que aproximadamente metade dos murga· nhos caiem do veio rotativo e a dose com que aproximadamente meta· de dos murganhos não apresenta a contracção dos músculos sacrococcígeos dorsais induzida pela morfina é cerca de 2:1 ou superio:
Os compostos da presente invenção podem ser administrados por diversas vias. São eficazes quando administrados por via oral,
16Os compostos também podem ser administrados por via parentêrica, isto é, subcutânea, endovenosa, intramuscular ou intraperitoneal.
£ normalmente preferido que os compostos sejam administra, dos por via parentêrica. A quantidade de compostos variará dependendo do doente, do modo de administração e da gravidade da condição a ser tratada. Administrações diárias reiteradas dos compos. tos podem ser desejadas e poderão variar com o estado do doente e a forma de administração.
Ainda que a dose requerida varie de doente para doente, geralmente prefere-se que os compostos da presente invenção sejam administrados com uma dose compreendida entre 0,1 e 200 mg/kg de peso corporal por dia, quando administrados por via oral ou paren térica. Esta escala de doses é aplicável se os compostos forem utilizados como agentes analgésicos ou relaxantes musculares.
Tal como se utiliza neste pedido de patente de invenção, o termo “doente” refere-se a um animal de sangue quente. Assim, oí compostos são eficazes para alívio da dor e do espasmo muscular nas aves tais como galinhas e perús; ou em animais mamíferos tais como os seres humanos, primatas, carneiros, cavalos, gado, porcos, cães, gatos, ratos e murganhos, etc.
Para administração por via oral, os compostos podem ser formulados sob a forma de composições líquidas ou sólidas, tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas, produtos fundíveis
17tí {/ pós, suspensões ou emulsões. As formas de dosagem unitária sóli. podem ser cápsulas, usualmente cápsulas de gelatina que contêm, por exemplo, agentes tensioactivos, agentes lubrificantes e cargas inertes tais como lactose, sacarose e amido de milho ou podem ser composições de libertação prolongada.
Num outro aspecto, os compostos de fórmula geral I podem ser apresentados em comprimidos com bases convencionais tais como lactose, sacarose e amido de milho em associação com agentes ligantes tais como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes de desagregação tais como amido de batata ou o ácido algínico e um agente lubrificante tal como ácido esteárico ou estearato de magní sio. As composições líquidas são preparadas mediante dissolução do ingrediente activo em um dissolvente aceitável em farmácia aqu< so ou não aquoso, que pode também conter agentes de suspensão, agentes edulcorantes, agentes apaladantes e agentes conservantes como é conhecido da técnica.
Para administração parentêrica, os compostos podem ser dissolvidos em um veículo farmacêutico aceitável sob o ponto de vista fisiológico e administrados quer em solução quer em suspen são. Veículos farmacêuticos apropriados exemplificativos são a água, a solução de cloreto de sódio, soluções de dextrose, soluções de frutose, etanol ou óleos de origem animal, vegetal ou sintética. Os veículos farmacêuticos também podem conter agentes conservantes, agentes tampão, etc., tal como são conhecidos na técnica.
Os exemplos que se seguem são apresentados a fim de se ilustrar de um modo mais conveniente a presente invenção. Contudo, não foram concebidos para -limitar de qualquer forma o âm bito da presente invenção.
EXEMPLO 1
J
A finalidade deste exemplo é demonstrar uraa forma de pre paração do composto cloridrato de 1—(4-fluorofenil)—2—/4-(hidroximetil) -l-piperidinil7-etanona.
A uma solução de 4,0 g (34,8 mmoles) de 4-hidroximetil-piperidina em 150 ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 9,6 ml (69,6 mmoles) de trietilamina, 6,5 g (38,3 mmoles) de 2-cloro-4'-fluoroacetofenona, e uma quantidade catalítica de iodeto de sódio. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente du rante 24 horas. Após agitação, a mistura reaccional foi vertida sobre uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e em seguida extraída com acetato de etilo, de que resultou uma fase orgânica que se separou.
A fase orgânica foi em seguida seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada num evaporador rotativo. 0 óleo verme, lho espesso resultante foi em seguida diluído cora cloreto de meti leno, fazendo-se depois borbulhar de ácido clorídrico . gasoso na solução. Esta mistura foi depois concentrada num evaporador ro tativo. 0 cloridrato de l-(4-fluorofenil)-2-/4-(hidroximetil)-1-plperidinil/-etanona foi purificado por recristalização com um sistema de dissolventes composto por metanol e 2-butanona. Obti.
veram-se 7,18 g (25 mmoles) do produto desejado com o p.f, 25O°C,
EXEMPLO 2
A finalidade deste exemplo é demonstrar a forma de prepar< ção de um composto da presente invenção em que o substituinte des« jado no núcleo 4-piridinil-substituído, (isto é, R'), não é facilmente obtido como composto inicial. Nesta situação, o substituintí pode ser adicionado após a formação da etanona 1,2-dissubstituída, composto desejado nesta situação é l-(4-fluorofenil)-2-/(4-ΖΪ 1-oxipropoxi)-metil7-l-piperidinil7~etanona. Contudo, a 4-(1-oxopropoxi)-metilpiperidina não é comercializada como composto inicial. Portanto a etanona 1,2-dissubstituída foi preparada d< modo a seguir descrito.
Prepararam-se 2,3 g (8,0 mmoles) de l-(4-fluorofeníl)-2-/í-(hidroximetil)-l-piperidinil7-etanona do modo descrito no exer pio 1.
Este composto foi em seguida dissolvido em 200 ml de tetre -hidrofurano. A esta solução adicionaram-se 1,6 g (12,0 mmoles) d< anidrido propiónieo, 5 g (59 mmoles) de carbonato de hidrogénio e
sódio e uma quantidade catalítica de 4-dimeti1aminopiridina. Esta mistura foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reaccional foi em seguida misturada com água des^ tilada, A solução resultante foi extraída com acetato de etilo.
A fase orgânica obtida antes foi separada e em seguida la vada com uma solução a 10% de ácido clorídrico aquoso, A fase aqu< sa resultante foi separada e neutralizada com carbonato de hidrogénio e sódio sob a forma sólida. Esta solução foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica resultante preservada.
Em seguida, a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e fez-se borbulhar no filtrado resultante ácido clorídrico gasoso.
O cloridrato de l-(4-fluorofenil)—2-/4—/Tl-oxipropoxi)-metil7-l-piperidinil/-etanona foi recuperado por recristalização a partir do sistema de dissolventes composto por clorofórmio e ben-
Obteve-se 1,1 g (3,2 mmoles) de cloridrato de l-(4-fluorofenil)-2-/4-/(ΐ-οχίρΓοροχί)-metil/”lPlp®ridinil7-etanona que apr« sentou um p.f, de 170°-174°C,
EXEMPLO 3
A finalidade deste exemplo é demonstrar a forma de prepare ção dos compostos etanol 1,2-dissubstituídos de acordo com a pre53 sente invenção. Isto realizou-se do seguinte modo:
Primeiramente, preparou-se a etanona 1,2-dissubstituída, cloridrato de l-(4-fluorofenil)—2—/â—(carbometoxi)-1-piperidi— nil/-etanona da seguinte forma:
A uma suspensão de 20g(112 mmoles) de cloridrato de 4-carbometoxipiperidina em 300 ml de cloreto de metileno, adicionaram-se 30 g (357 mmoles) de carbonato de hidrogénio e sódio e em seguida 21,1 g (123 mmoles) de 2-cloro-4‘-fluoroacetofenona.
Esta mistura foi submetida a refluxo durante 24 horas, à temperatura de 40°C. Após o refluxo, a mistura reaccional foi ver tida sobre água destilada e extraída com cloreto de metileno, A fase orgânica separada foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada num evaporador rotativo.
concentrado resultante foi adicionado a uma solução de ácido cloridrico raetanólica.
Purificou-se a etanona 1,2-dissubstituída, cloridrato de l-(4-fluorofenil)—2—/4-(carbometoxi)-l-piperidinil/-etanona por recristalização com um sistema de dissolventes constituído por me tanol/2-butanona. Obtiveram-se 23,2 g (73,6 mmoles) do produto desejado.
P.f. 170°C /?
ί —
Em seguida, reduziram-se 10 g deste composto a fim de se obter o etanol 1,2-dissubstituído desejado, oC-(4-f luorofenil)-4-(hidroxiraetil)-1-piperidenoetanol. Esta redução realizou-se da seguinte forma:
Misturaram-se 10,0 g (31,7 mmoles) da etanona 1,2-dissubs. tituída, cloridrato de l-(4-fluorofenil)-2-/4-(carbometoxi)-1-piperidinil7-etanona com 500 ml àe tetra-hidrofurano. A suspensão foi arrefecida à temperatura de 0°C e adicionada com 4,8 g (127 mmoles) de hidreto de alumínio e lítio durante aproximadamente 15 minutos. A solução foi agitada durante 15 horas à temperatura ambiente e em seguida arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatu ra de 0°C e tratou-se com 30 ml de água. Esta mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e a seguir filtrada. Após filtração, foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada num evaporador rotativo. 0 produto concentrado obtido deste modo foi a seguir colocado num sistema de dissolventes comp< to por metanol e água e submetido a recristalização.
Obtiveram-se 7,0 g (27,7 mmoles) de o£-(4-fluofofenil)-4-(hidroximetil)-1-piperidenoetanol.
P.f. 113°c.
EXEMPLO 4
A finalidade deste exemplo é demonstrar um método para a preparação de um composto de fórmula geral I, de acordo com a pre
sente invenção, na qual R’ representa um grupo benziio substituí, do.
A uma solução de 20,0 g (150 mmoles) de ácido isonipecótico em 200 ml de água, adicionaram-se 20 g (190 mmoles) de carbonato de sódio e 37,2 g (170 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo. A suspensão foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente e extraída com êter. Acidificou-se a camada aquosa para um pH de cerca de 4 com solução aquosa a 10% de ácido clorídrico e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada para fornecer 31,4 g do éster t-butílico do ácido 4-carboxi-piperidina-l-carboxílico sob a for ma de um produto sólido branco.
P.f. 146°—15O°C.
A uma solução, à temperatura de 0°C, de 15,0 g (65,5 mmol< do éster t^-butílico do ácido 4-carboxi-piperidina-l-carboxílico obtido antes, em 200 ml de tetra-hidrofurano anidro, sob atmosfera de azoto, adicionaram-se 98,2 ml (98,2 mmoles) de borano 1,0 M em tetra-hidrofurano durante 10 minutos. A mistura reaccional foi agitada durante mais 4 horas à temperatura ambiente e diluída com 500 ml de solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e só dio e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada para fornecer 14,1 g do éster t-butílico do ácido 4-hidroximetil-piperidina-1-carboxilico sob a forma de um sólido branco.
P.f. 75°-76°C
-24A uma solução constituída por 5,0 g (23,2 mmoles) de éstex t-butílico do ácido 4-hidroximetil-piperidina-l-carboxílico obtidc antes em 100 ml de dimetilformamida, adicionaram-se 1,2 g (25,6 mmoles) de hidreto de sódio a 50% disperso em óleo. Após agitação durante 30 minutos, adicionaram-se 5,0 g (34,9 mmoles) de cloreto de 4-fluorobenzilo, seguido da adição de uma quantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamónio. A suspensão foi agitada durante mais 24 horas e diluída com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraída com éter, A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. 0 óleo resultante foi tratado com ácido clorídrico metanólico durante 4 horas. Obteve-se um sólido branco, que após concentração foi filtrado e lavado com hexano. Obtiveram-se 5,1 g de cloridrato de 4-(4-flúor-benziloximetil)-piperidina com p.f. 142°-145°C.
A uma solução de 1,4 g (6,3 mmoles) de 4-(4-fluorobenzilo metil)-piperidina, obtida deste modo, em 125 ml de metanol, adicic naram-se 1,3 g (12,6 mmoles) de trietilamina e 1,4 g (9,4 mmoles) de 2-cloro-4-fluoroacetofenona. Após 24 horas à temperatura ambier te, a mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada c carbonato de hidrogénio e sódio e extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada, 0 resíduc foi cromatografado sobre gel de sílica, utilizando-se como eluente acetato de etilo em hexano a 30%. O óleo resultante foi isolado sob a forma de cloridrato, que se recristalizou com acetato de eti lo para se obter 0,90 g de cloridrato de l-(4-fluorofenil)-2-/4-(4-fluorobenziloximetil)-l-piperidinil/-etanona sob a for ma de um sólido branco.

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    R'OCH2
    N-CH2-X •R
    Fórmula I na qual
    R' representa um átomo de hidrogénio ou ura grupo alcanoilo inferior comportando 2 a 4 átomos de carbono ou um grup< benzilo eventualmente substituído por pelo menos um átomo de halogéneo nas posiçóes 2-6 do núcleo fenilo;
    X representa um grupo hidroximetileno ou carbonilo;
    R representa pelo menos um radical escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior ou alcoxi inferior com a condição de o núcleo fenílico adjacente ao substituinte representado pelo símbolo X comportar sempre: a) como substituinte pelo menos um átomo de flúor ou b) doif substituintes nas posiçSes 2 e 4 escolhidos entre grupos alquilo inferior ou alcoxi inferior;
    e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico caracterizado pelo facto:
    a) de se fazer reagir uma piperidina-4-substituída de fórmula geral
    R'OCH2
    N-H
    II na qual R1 tem o significado definido antes;
    b) com uma acetofenona 2-halogeno-substituída de fórmula geral
    C-CH2-Y
    II o
    III na qual Y representa um átomo de halogéneo, de preferência cloro, e R tem o significado como definido antes; «
    c) de se reduzir um composto de fórmula geral I obtido antes
    R'OCH2 n-ch2-choh na qual R e R' têm os significados definidos antes sob condições de redução com um agente de redução apropriado.
  2. 2. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
    R’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoilo inferior com 2 a 4 átomos de carbono ou um grupo benzilo comportando eventualmente, como substituinte, pelo menos um átomo de halogéneo nas posi ções de 2-6 do núcleo fenílico?
    R representa pelo menos um radical escolhido entre áto mos de halogéneo ou grupos alquilo inferior ou alcoxi inferior, cora a condição de o núcleo fenílico adjacen te ao grupo carbonilo comportar sempre: a) pelo menos como substituinte um átomo de flúor ou b) dois substjL tuintes nas posições 2 e 4 escolhidos entre grupos al. quilo inferior ou alcoxi inferior;
    caracterizado pelo facto:
    a) de se fazer reagir uma piperidina-4-substituída de fór mula geral
    R'OCH2
    N-H
    II na qual R* tem o significado definido antes;
    b) com uma acetofenona 2-halogeno-substituída de fórmula geral
    V, c
    C-CH2-Y
    II ο
    Η
    III na qual Y representa um átomo de halogéneo, de preferênci cloro, e R tem o significado como definido antes.
  3. 3, Processo para preparação de compostos de fórmula geral >
    na qual
    R* representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior comportando 2 a 4 átomos de carbono ou um grupo benzilo comportando eventualmente, como substituinte, pelo menos um átomo de halogéneo nas posições de 2-6 do núcleo fenilico;
    -3 ΙΕ representa pelo menos um radical escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior ou alcoxi inferior, com a condição de o núcleo fenílico adjacente ao grupo carbinol comportar sempre: a) pelo menos como sub: tituinte um átomo de flúor, ou b) dois substituintes na£ posições 2 e 4 escolhidos entre grupos alquilo inferior ou alcoxi inferior?
    e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vistí farmacêutico, caracterizado pelo facto de se reduzir um composto de fórmula geral
    R na qual R e R* têm os significados definidos antes, sob condições de redução com um agente de redução apropriado,
  4. 4, Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa pelo menos um átomo de flúor, caracterizado pelo facto de se utJL lizarem compostos iniciais correspondenteraente substituídos,
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de oí—(4—f luorof enil)-4-(hidroximetil)-1-piperidinoetanol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de &-(2,4-dimetilfenil)-4-(hidroximetil)-1-piperidinoetanol caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciai: correspondentemente substituidos·
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de l-(4-fluorofenil)-2-/4-/( 1-oxopropoxi)-metil/-l-piperidi nil/-etanona, caracterizado pelo facto de se utilizarem com· postos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 1-(2,4-dimetilfenil)-2-/4-/(1-oxopropoxi)-meti -1-p iper; dinil/-etanona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de l-(4-fluorofenil)-2-/4-(hidroximetil)-1-piperidinil/-etanona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  10. 10.
    10.
  11. 11.
    >
  12. 12.
    11.
    >
    12.
  13. 13.
    13.
    >
  14. 14.
    14.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçã» de 1-Í2,4-dimetilfenil)-2-/4-(hidroximetil)-1-piperidinil/· -etanona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçã< de l-(4-fluorofenil)-2-/4-(benziloximetil)-l-piperidinil7-etanona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçã< de ct-(4-f luorof enil) -4-(.benziloximetil)-1-piperidinoetanol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos inicia: correspondentemente substituídos·
    Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçãc de l-(4-fluoro:feni'l )-2-/4-(4-fluorobenziloxi-metil) -1-piperidd nil7-etanona, caracterizado pelo facto de se utilizarem con postos iniciais correspondentemente substituídos.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçãc de c<-(4-fluorofenil)—4-t4-fluorobenziloxiraetil)—1—piperidinoetanol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituidos.
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