PT89272B - Processo para a preparacao de novos derivados de fenilalquilamina utilizados no tratamento de peturbacoes mentais e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
AKTIZBCLAGsT ASTRA
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS
DE FENILALQUILAMINA UTILIZADOS NO TRATAMENTO
DE PERTURBAÇÕES MENTAIS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
Campo da Invenção objectivo da presente invenção é fornecer compostos novos e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico capazes de potenciar respostas colinérgicas.
A presente invenção também diz respeito à preparação dos novos compostos bem como à sua utilização farmacológica e às composições farmacêuticas que os contêm.
Informações anteriores à invenção
A patente de invenção norte-americana Ns 4.237.311 diz respeito a alguns ésteres aralquílicos de aminoácidos como, por exemplo, o alaproclato que exibe uma potencial acção antldepres siva com frequência reduzida de acções secundárias.
C alaproclato tem a seguinte fórmula estrutural
Os compostos descritos na patente de invenção norte-ame ricana citada antes exercem a sua acção mediante blcqueamento no sistema nervoso central da libertação da 5-hidrcxltriptamlna
(5-HT) nos neurónios. Lindberg U. H. et al. descreveram no
European Journal of Medicinal Chemistry 16, ^+95-501 (1981) al guns análogos ceto do alaproclato. Todos os compostos descri tos no jornal citado antes e comportando um grupo amino prlmá rio terminal exibiam alguma capacidade para inibir im vivo a libertação nos neurónios de
5-HT.
patente de invenção norte-americana N<> ^+.^+69.707 informa-nos ainda que certos compostos, incluindo o alaproclato, descritos na patente de invenção norte-americana Nc ^-.237-311 além de
Inibirem a libertação da
5-HT são também capazes de po tenciar respostas colinérglcas
Esquema da Invenção
De acordo com a presente invenção observou-se que os compostos novos de fórmula geral
ch2 ?H3 c - : / % na qual n representa zero ou o número inteiro 1;
Z representa um grupo CO ou CO(OH);
R^ e R2, iguais ou diferentes, representam, quando são iguais um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo ou propilo e, quando são diferentes, R^ representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo metilo, etilo, propilo ou isopropilo;
X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de
halogéneo ou um grupo CF^, CN ou alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 3 átomos de car bono na posição orto, meta ou para com a condição de
Y não representar um átomo de hidrogénio quando X se situa em posição orto e não representa um átomo de hidrogénio e de X não representar um átomo de hidrogénio quando X se situa em posição orto e não representa um átomo de hidrogénio; e
R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramlfi^ cada comportando 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente saturado, cicloalqullo com 3 a 6 átcmos de carbono, fenilo comportando, eventualmente, um substituinte representado pelo símbolo X^ que representa, de preferência, um átomo de hidrogénio ou R representa hidrogénio, na fe-rma-racémica ou opticamente activa e quando Z representa um grupo CH (OH) também as misturas de diastereoisómeros ou diastereoisómeros puros, com a condição de nào se considerar o racemato de um composto em que
representam um átomo de cloro em posição para, Y representa um átomo de hidrogénio, Z representa um grupo CO, n representa zero e R representa um grupo metilo ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, exibem importantes propriedades farmacológicas. Na generalidade R^ e/ou R^ representam um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, de preferência um átomo de hidrogénio.
Quando R representa um grupo cicloalqullo este comporta,
Quando R representa um grupo alquilo este comporta, de preferência, uma cadeia linear ou ramificada saturada comportando 1 a 3 átomos de carbono.
de preferência, 5 a 6 átomos de carbono no núcleo.
X, Y e X^ situam-se, de preferência, nas posições meta e/ou para.
Quando X, Y e X^ representam um átomo de halogéneo este é, de preferência, um átomo de bromo, cloro ou flúor na posição meta e/ou para e em especial na posição para, quando se trata de um só substituinte. Entre todos os substitulntes prefe re-se um átomo de flúor em posição para.
Quando X e/ou Y representam um grupo CF este situa-se, de preferência, na posição meta quando se trata de um único subs tltuinte e em particular quando R representa um grupo alquilo saturado de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 3 átomos de carbono.
Quando X e/ou Y representam um grupo CN, este situa-se, de preferência, na posição para, quando se trata de um único substituinte e em particular quando R representa um grupo alqui lo saturado de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 3 átomos de carbono.
Quando X e/ou Y representam um grupo alquilo este é, de preferência, um grupo metilo na posição para, quando se trata de um único substituinte, particularmente quando R representa um grupo alquilo saturado de cadela linear ou ramificada comportando 1 a 3 átomos de carbono.
Sob um ponto de vista limitado a presente invenção diz respeito a compostos novos de fórmula geral,
Ia
Z - CH2 - CH - NH2
R
X
na qual
Z representa um grupo CO ou CH(OH),
X representa um átomo de halogéneo, e
R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramicomportando 1 a 5 átomos de carbono.
na forma racémica ou opticamente activa e quando Z representa um grupo CH(OH também as misturas de diastereoisómeros ou os diastereoisómeros puros, com a condição de não se considerar o racemato do composto em que X representa um átomo de cloro, Z representa um grupo CO e R representa um grupo metilo; ou aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Nos compostos de fórmula geral Ia, um átomo de halogéneo representa, de preferência, um átomo de cloro ou de flúor e R representa, de preferência, um grupo etilo ou isopropilo.
'Enfre os compostos de fórmula geral I o mais preferido é o de fórmula
sob a forma de racemato ou sob a forma (+) e (-) pura
Entre os compostos de fórmula geral I preferem-se ainda os seguintes:
Exemplo 7 F-<O
Exemplo 12
(Exemplo 25)
(Exemplo 22) (Exemplo 21) (Exemplo 27) (Exemplo 29) (Exemplo 24)
Os compostos de acordo com a presente invenção potenciam respostas transmissoras, provavelmente mediante a modulação dos canais dos iões em associação com diversos receptores neuro transmissores. Estes efeitos tornam possível a utilização destes compostos no tratamento de perturbações mentais como, por exem pio, a psicose, a esquizofrenia, situações esquizo-afectivas, a ansiedade, a depressão unlpolar e bipolar bem como no tratamento da diminuição mínima da memória (MMI) e da demência senil
do tipo Alzhelmer (SDAT).
Certos compostos potenciam, especialmente, respostas colinérglcas centrais. Esta potenciação é, provavelmente, mediada por acção sobre os canais iónlcos, mais provavelmente sobre os de potássio. Pensa-se que as duas últimas perturbações, a MMI e a SDAT estão associadas a uma disfunção colinérgica.
Preparação
Os compostos de fórmula geral
na qual
Z, X, Y, R, R^, Rj e n têm o significado definido antes, preparam-se (A) fazendo reagir um composto de fórmula geral
Z, X, Y, R e n têm o significado definido antes, com uma solução de amoníaco, um sal de amónio ou um derivado de amlna apropriado na presença dé um agente redutor apropriado por fases ou directamente, ou (Β) reduzindo ο derivado correspondente de fórmula geral
III na qual
X, Y, R e n têm o significado definido antes até à obtenção de um composto de fórmula geral I na qual Z, X, Y, R e n têm o significado definido antes e R^ e Rp representam, cada um, um átomo de hidrogénio, mediante a utilização de um processo de redução apropriado, ou insaturada de fórmula geral (C) convertendo uma cetona
II
C - CH = CH-(CH_) - R n
IV na qual
X, Y, R e n têm o significado definido antes, num composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo
CO e X,Y,R,R , Rp e n têm o significado definido antes mediante a adição de um composto de fórmula geral
HNR^p, na qual
R^ e Rp têm o significado definido antes ou (D) convertendo os derivados de fórmula geral,
V
CHΗ ι 3:
CH2 - C - Ζ - CH2C(CH2)nR ch3Y
X, Y, Ζ, n e R têm o significado definido antes,
Y representa um grupo que se pode transformar num grupo de fórmula geral NR^Rg na qual R^ e R^ têm o significado definido antes , mediante uma reacção apropriada de hidrólise, de redução, eléctroquímica ou de alquilação ou outro processo convencional, ou (E) convertendo o composto correspondente de fórmula geral,
C«2 CH ι 3
VI
X, Y, Z, n, R^ e Rg têm o significado definido antes, e R^ representa um grupo que se pode transformar num grupo alquilo representado pelo símbolo R definido an tes, mediante uma reacção apfropriada de redução, hidrólise ou outro processo conhecido, ou (F) reduzindo o composto correspondente de fórmula geral,
(CH 2)nR
VII
NR-LR2
X
na qual
X, Y, Z, R, Rp R£ e n têm o significado definido antes., mediante a utilização de um processo conhecido, ou ( G) fazendo reagir uma cetona de fórmula geral,
VIII na qual
X e Y têm o significado definido antes, com um aldeído apropriado de fórmula geral ,CH0(CH2)nR na qual n e R têm o significado definido antes e com um composto de fórmula geral
NHRxR2 na qual
R^ e R2 têm o significado definido antes, ou (H) separando um racemato de fórmula geral I, ou (J) convertendo os derivados correspondentes de fórmula geral .11
IX na qual
X, Y, n, R, R^ e Rg têm o significado definido antes, e CHYg representa um grupo que se pode transformar num outro representado pelo símbolo Z definido antes, mediante uma reacção de hidrólise , oxidação ou redução ou por outro processo conhecido como, por exemplo, oxidação de um álcool até à obtenção de uma cetona mediante redução da cetona até à obtenção de um álcool ou por cisão dos grupos protectores apro priados da função cetona ou álcool, ou (L) convertendo um composto de fórmula geral
na qpal)
X, Y, R, n, Y^ e Yg têm o significado definido antes e
Y_L e Yg também se podem incluir em um núcleo num composto de fórmula geral I mediante associação dos métodos D e J citados antes.
De acordo com o processo (A) utiliza-se, de preferência, agente redutor cianoborohidreto de sódio, hidreto de boro é só-
dlo ou hidrogénio na presença de paládio sobre carvão, platina ου níquel de Raney como catalisador. Esta reacção realiza-se, de preferência, no seio do metanol utilizando o cianoborohidreto de sódio como agente redutor.
De acordo com o processo (B) o agente redutor é um reagente apropriado escolhido, de preferência, entre sódio no seio de uma solução de amoníaco, ou lítio no selo de uma solução de uma amina na presença de um álcool ou hidrogénio na pre sença de um catalisador ou hidreto de alumínio e lítio ou hidreto de boro e sódio na presença de um ácido de Lewls. Entre todos prefere-se o sódio no seio de uma solução de amoníaco na presença de butanol terc. para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo CO e o hidreto de alumínio e lítio para a preparação de compostos de fórmula geíSi' 1 ’ liãqual Z representa um grupo CH (OH) .
De acordo com o processo (D) os grupos representados pelo símbolo Y^ no composto de fórmula geral V podem escolher-se entre amidas eventualmente quirálicas, carbamatos, iminas, aminas benzilicas ou entre outros grupos protectores, apropria dos e facilmente elimináveis, do radical amina. Exemplos destes grupos são a trifluoroacetamida, a formamida, o carbamato de butilo terc. y a N-benzilamina, (S)- ou (R)-fenetilamina ou as bases de Schiff quirálicas como, porexemplo, as (+) ou (-)-2-hldroxipiranil-3-indenoaminas. Adicionalmente o símbolo Y^ po de representar um grupo nitro, azido, óxlma, hidrazona ou imina que se podem transformar num grupo NH2 mediante a utilização de processos redutores conhecidos. Alternatlvamente o símbolo Y^ pode representar um grupo de fórmula geral NR^Rg quando e/ou
R^ representam um átomo de hidrogénio que se pode alquilar em diversas fases ou de um modo directo utilizando processos con vencionais.
Os compostos de fórmula geral II podem isolar-se como tal e converter-se depois em compostos de fórmula geral I ou podem prepar-se in situ e converterem-se depois com compospos de fórmula geral I sem prévia separação.
De acordo com o processo (E) o grupo representado pelo símbolo R pode ser um grupo alquilo insaturado ou alcino apropriado protegido .
Quando so compostos de fórmula geral I são ricos no enan tiómero isto consegue-se mediante uma síntese que fornece direç tamente um composto de fórmula geral I opticamente activo ou um composto intermédio apropriado ou mediante separação do compo_s to ròèámícÓTde fónpula .geral I ou de um composto intermédio apropriado mediante processos convencionais incluindo métodos cromatográficos eventualmentie com derivação ou mediante cristã lização fraccionada.
Quando os compostos de fórmula geral I são ricos no dlastereoisómero isto consegue-se por síntese directa ou por separações cristalográficas ou cromatográficas dos compostos ou dos derivados apropriados ou dos compostos intermédios.
Composições Farmacêuticas
De acordo com a presente invenção os compostos de fórmula geral I administrar-se-ão, normalmente por via oral, rectal ou parentérica, sob a forma de composições farmacêuticas contendo o ingrediente activo sob adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico como, por exemplo,
clorldrato, bromidrato, lactato, acetato, fosfato, sulfato, sulfamato, citrato, tartarato, oxalato ou outro similar em as sociação com uma forma de dosagem aceitável em farmácia.
A forma de dosagem pode ser uma composição sólida, seml-sólida ou líquida. Na generalidade o ingrediente activo constitui 0,1 a 99 % em peso, da composição, mais especificamente 0,5 a 20 em peso, das composições que se pretende injectar e 0,2 a 50 em peso, das composições apropriadas para administrar por via oral.
Para preparar composições farmacêuticas contendo um composto de fórmula geral I sob a forma de doses unitárias pa ra administrar por via oral mistura-se, eventualmente, o composto escolhido com um excipiente sólido como, por exemplo, a lactose, a sacarose, o sorbitol, o manltol, amidos como, por ex'èmpio7~ãmido de batata, amido de milho ou amllopectina, derivados da celulose, um agente aglutinante tal como a gelatina ou a polivinilpirrolidona e um lubrificante tal como o estearato de magnésio, o estearato de cálcio, o polietilenoglicol, ceras, a parafina ou outros similares e depois comprime-se a mistura resultante. Se se pretende preparar comprimidos revestidos, pode revestir-se núcleos, preparados de acordo com a técnica citada antes, com uma solução concentrada de açúcar, por exemplo, goma arábica, gelatina, talco, dióxido de titânio ou outros produtos similares. Alternativamente pode revestir-se os comprimidos utilizando um polímero convencional dissolvido num dissolvente orgânico muito volátil ou numa mis tura de dissolventes orgânicos ou em água.' A estes revesti mentos pode adicionar-se corantes alimentares para distingúíT
facilmente os comprimidos contendo diferentes substâncias activas ou diferentes concentrações dos compostos activos.
Para a preparação de cápsulas de gelatina mole pode misturar-se a substância activa com, por exemplo, um óleo vege tal ou um polietllenoglicol. As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos da substância activa utilizando quer os ex cipientes citados antes para os comprimidos como, por exemplo, a lactose, a sacarose, o sorbitol, o manitol, amidos como, por exemplo, o amido de batata, o amido de milho ou a amilopectina, derivados da celulose ou a gelatina. Nas cápsulas de gelatina dura também se pode acondicionar líquidos ou compostos semi-sólidos.
As doses unitárias para aplicação rectal podem aprsentar-se sob a forma de soluções ou podem preparar-se sob a forma dfe’'sú^dsitórios contendo o ingrediente activo misturado com uma base gorda neutra ou sob a forma de cápsulas de gelatina rectal contendo a substância activa misturada com um óleo vegetal ou com a parafina.
As composições líquidas para administrar por via oral podem apresentar-se sob a forma de xaropes ou suspensões, como por exemplo, soluções contendo entre cerca de 0,2 e cerca de 20 em peso, de uma substância activa de acordo com a presen te invenção sendo o excipiente constituído por açácar e uma mistura de etanol, água, glicerol e propilenoglicol. Eventual mente estas composições líquidas podem conter agentes corantes, agentes aromatlzantes, sacarina e carboximetilcelulose como agente espessante ou outros excipientes convencionais.
As soluções para administrar por via parentérica podem
preparar-se dissolvendo em água um sal solúvel e aceitável sob o ponto de vista farmacêutico da substância activa de preferên cia numa concentração compreendida entre cerca de 0,5 % e cerca de 10 % em peso. Estas soluções também podem conter agentes de estabilização e/ou tampões e podem, eventualmente, acondicionar-sè em ampolas para se dispensarem em diversas doses unitárias.
As doses diárias apropriadas dos compostos de acordo com a presente invenção no tratamento terapêutico do homem estão compreendidas entre 100 e 500 mg para administrar por via oral e 20 a 100 mg para administrar por via parentérica.
Exemplos
Exemplo 1/Método A)
Oxalato de 5-amino-2,2-dimetil-l-(*+-fluorofenil)-3-heptanona
A uma solução de 3»θ2 (12 mmoles) de 2,2-dlmetil-l-( M--fluorofenil)-355-heptanodlona, 7/ g (96 mmoles) de acetato de amónio e 1,13 g (18 mmoles) de cianoborohidreto de sódio e peneiros moleculares em 150 ml de metanol anidro adicionaram-se alguns ml de ácido acético para ajustar o pH até 6,5. Agitou-se durante 3θ horas à temperatura ambiente depois do que se interrompeu a reacção mediante a adição de ácido até pH 2. Filtrou-se e evaporou-se o dissolvente depois do que se dissolveu o resíduo em água, se lavou com éter e se alcalinizou. Extraiu-se com éter e depois secou-se e eliminou-se o dissolvente obtendo-se 0,33 g de um óleo bruto que precipitou
sob a forma de oxalato e se recristalizou no 2-propanol obten do-se 0,15 g do composto em título.
P. F. 126 - 127°C.
Exemplo 2 (Método B)
5-Amino-2,2-dlmetí1-1-(4-fluorofeni1)-3-heptanona
Durante 15 minutos adiclonaram-se lentamente 0,2 g (9 mmoles) de sódio a uma solução de 0,*+ g (1,6 mmoles) de
3-e ti 1-5-/1( 4-fluorofenil)-2-metíl-2-propil_7-isoxazol e 0,5 g (6,7 mmoles) de 2-metil-2-propanol em 5 ml de tetrahidrofurano e 30 ml de uma solução de amoníaco à temperatura -i+0oC. Adlcip nou-se 0,5 g de cloreto de amónio e evaporou-se o amoníaco. Tratou-se o resíduo com 10 ml de éter e lavou-se com água. Secóu-se^ã^fase orgânica e evaporou-se o dissolvente até à obtenção de 0,15 g do composto do títuolo sobre a forma de um óleo.
Exemplo 3 (Método C)
Oxalato de 5-amlno-2,2-dimetil-l-(4-fluorofenil)-3-heptanona
A um excesso de amoníaco (gramas) em 10 ml de metanol adicionou-se 0,22 g (1 mmole) de 22-dimetil-l-l(luorofenil)-hept-4-en-3-ona e agitou-se à temperatura ambiente durante 2Ú horas. Evaporou-se o dissolvente e tratou-se o resíduo com água e éter etílico. Ajustou-se o pH até 1,5 com ácido clorídrico 2N e separaram-se as fases. Alcalinlzou-se a fase (pH 9) θ extraiu-se com éter. Secou-se a fase orgânica sobre
sulfato de sódio e evaporou-se o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo em 3 ml de éter diisopropílico e precipitou-se e precipitou-se o composto em título com 0,08 g (0,6 mmoles) de ácido oxálico. Recristalizou-se o composto obtido.
P. F. 12? - 127°C.
Exemplo 4 (Método D)
5-Amino-2,2-dimetil-l-f luorof eni l)-3~hept anona
À temperatura ambiente agitou-se durante 4- horas uma solução de 50 mg (0,14- mmole) de 5-Z* (' trifluoroacetil)amino7-2,2-dimetil-l-(4fluorofenil)-3-heptanona e 135 mg (0,4-3 mmoles) de hidróxido de bário octa-hidratado em 3 ml de uma mistura de metano1/água (2:1). Adicionou-se água e extraiu-se a mistura com éter. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se obtendo-se 28 mg do composto em título.
Exemplos 5 e 6 (Método H)
Separou-se o racemato da 5-amino-2,2-dimetil-l-(4—fluo rofenil)-3-heptanona nos seus enantiómeros por recristalização fraccionada no etanol dos tartaratos (+) e (-). Determinou-se a pureza do enantiómero por cromatografia gasosa relativamente à amida do ácido (S)-0-metilmandélico.
Os dados seguintes dizem respeito ao enantiómero (+) com uma potência superior a 96 (Exemplo 5).
P. F. [ tartarato-(-) 3 122 - 122,5°C . Z %7^ = +52° (base, C = 2,7, CHC^) .
Os dados seguintes pertencem ao enantiómero-(-) cuja
pureza é superior a 96 % (Exemplo 6).
P. F. f tartarato-(+) J 120 - 121°C /<£ 7^5 = (base, = C = 3,1, CHCl^.
Exemplo 7 (Método A)
Oxalato de 5-amlno-2,2-dimetil-l-(4-fluorofenil)-3-heptanol
A uma solução de 37,0 g (150 mmoles) de 6,6-dimetil-7-(4-fluorofenil)-5-hldroxi-3-heptanona em 300 ml de metanol adicionaram-se 64 g (800 mmoles) de acetato de amoníaco, 10,0 g (150 mmoles) de cianoborohldreto de sódio e 1,0 g de peneiros moleculares (3A). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente. Tratou-se o resíduo com éter etílico e ácido clorídrico 2M. Ajustou*se'· 0'·~ρΗ— até 9 mediante a adição de hidróxido de sódio 2M, e separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em 250 ml de éter isopropílico e adlclonaram-se 18,9 g (150 mmoles) de ácido oxálico dlhidratado dissolvido em 60 ml de etanol para se obter a precipitação de 16,3 g do composto em título. P. F. 152 - 154°C.
Utilizando uma técnica similar prepararam-se os compos tos seguintes:
Exemplo 8
ExemOxalato- de'5-amino-1-(4-fiuorofeni1)-2,2,6-1rime111-3-heptanol. P. F. 158 - 160°C.
Exemplo 9
Oxalato de 5-amino-2,2-dimetil-l-( 4-fluorofenil)~3~ -decanol. P. E. 130 - 132°C.
Exemplo 10 (Método D)
Oxalato de 5-amino-2,2-dimetil-l-(4-fluorofenil)-3-heptanol
à temperatura ambiente e durante mais de 5 minutos adicionou-se uma solução de 0,79 g (2,9 mmoles) de 6,6-dimetil-7~ -(4-fluorofenil)-5-hidroxl-3-heptanona-óxima em 6 ml de tetrahidrofurano a uma suspensão de 0,28 g (7,5 mmoles) de hldreto de alumínio e lítio em 50 ml de tetrahidrofurano. Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 2 horas e arrefeceu-se.~depoie—até à temperatura de 0°C. Adicionaram-se lentamente 20 ml de éter etílico e 10 ml de uma solução saturada de sulfato de sódio e separou-se o precipitado branco formado por filtração. Secou-se o filtrado e evaporou-se o dissolvente. Dlssolveu-se o resíduo em 3 ml de éter isopropílico e adicionou-se uma solução de 0,3 g (2,4 mmoles) de uma solução de ácido oxáli co dihidratado em 1 ml de etanol obtendo-se 0,34 g do composto em título. P. E. 152 - 154°C.
Exemplo 11 (Método J)
Oxalato de 5-amino-2,2-dimetll-l-( 4-fluorofenil)-3-heptanona
À temperatura ambiente adiclonou-se durante mais de 15 minutos uma solução de 10,3 g (30 mmoles) de oxalato de 5-ami
ηο-2,2-dimetil-1-( *+-fluorofenil)-3-heptanol em 100 ml de piridina a uma suspensão de 9,0 g (90 mmoles) de óxido de crómio . (VI) em 150 ml de piridina. Agitou-se a mistura durante 2,5 ho ras e verteu-se depois sobre 600 ml de água e 500 ml de éter etílico. Ajustou-se o pH até 9,5 e separou-se a fase etérea de pois do que se tratou com carvão, se seeou e se evaporou. DissoJ veu-se o resíduo em 50 ml de éter lsopropílico e adiclonou-se uma solução de 2,2 g (17 mmoles) de ácido oxálico dihidratado em 5 ml de etanol. Separou-se o precipitado e recristalizou-se em ^+5 ml de uma mistura de éter isopropílico/etanol (2:1), obtendo-se 2,0 g do composto em título. P. F. 126 - 127°C.
Utilizando uma técnica similar preparou-se o composto seguinte:
Exemplo 12
Oxalato de 5-amino-l-(4-fluorofenil)-2,2,6- trimetil-3-heptanona. P. F. l*+8 - 1^+9°C.
Os compostos de acordo com a presente invenção caracte-rizam-se por técnicas espectroscópicas convencionais, como por exemplo, a RMN e RMN C13· Nos Quadros 1 e 2 apresentam-se dados Todos estes dados, excepto os resultantes do Exemplo 9 dizem respeito h base respectiva. No Exemplo 9 utilizou-se o sal.
Qua22
Dissolvente
Desvio químico £ (ppm)
Quadro 1 RMN Ηχ
Composto de acordo com o exemplo N5
1, 2, 3, S 5, 6, 11 CDC13
CDCl^
| 7,1 | (m, | 2H) , | 6,9 (t, 2H) , 3,1 |
| (m, | 1H), | 2,8 | (AB, 2H), 2,4 |
| (AB, | 2H) | , i,: | } (m, 2H), 1,11 |
| ( s, | 6h) , | 0,9 | (t, 3H) |
| 7,1 | (m, | 2H) , | 6,9 (t, 2H), 3,05 |
| (m, | LH), | 2,8 | (AB, 2H), 2,5 |
| AB, | 2H), | 1,6 | (m, 1H), 1,5 ( s |
| largo, | 2H) , | 1,13 (s, 6h), | |
| 0,9C | » (d, | 3H) . | , 0,88 (d, 3H) |
Quadro 2 RMN
I—' ------Composto de acordo com o exemplo N2 7, 10
Dissolvente cdci3
Desvio químico <£ (ppm)
16i,5(d), 135,i(d), 132,5 (d), 114,3(d), 78,6, ?4,3, 5^,9, 51Λ, ^3,7, ^3,65, 38Λ, 35,9, 3“+,7, 3^,0, 28,8, 23,3, 22,25, 11,0, 10QL
CDC13 l,61,5(d), 135,1(d) , 132,3 (d), 114,3(d), 78,8, 7^,5.
| 58,6, | 55Λ, | **3,8, | **3,7, | 38 >6 |
| 38Λ, | 3?,?, | 33,5, | 33,3, | 32,5 |
| 23,2, | 22,3, | 22,1, | 19,5, | 19,0, |
| 18,9, | 17,o. |
Ã3
163,1( d), 136,1( d), 133,5( d)
115,5(d), 78,5, 75,1, 53,5, 51,5, ^,2, 4o,0, 3^,5, 3^,1, 32,9, 26,4,
26,0, 23,64, 23,59, 23,5, 23,0, 22,8
14,5.
Exemplo. 13 (Método D) (+) e (-)-5-amino-2,2-dlmetil-l-(4-fluorofenil)-3-heptanona
A uma solução de 5,6 g (43 mmoles) de (S)-1-feniletilamlna em 50 ml de etanol adicionou-se à temperatura de 0°C 10 g (43 mmole) de 2,2-dimetil-l-(fluorofenil)hept-4-en-3-ona. Conservou-se a mistura em agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. A evaporação do dissolvente forneceu 15 g de uma mistU*r'add^'produtos reaacionais que se separaram sobre dióxido de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de clorof órmio/metano1/solução concentrada de amoníaco (750:3*0,5).
Hecclheram-ee as duas fracções que forneceram 3,2 g e 3,9 g dos produtos secundários A e B, isto é, das duas (S)-l-feniletilaminas.
A: 7,4 (s, 5H), 7,2-6,8 (m, 4-H), 3,65 (m, 1H), 2,9 (m, 1H),
2.7 (s, 2H) , 2,4 (dd, 2H), 1,9 (s largo, 1H) , 1,7-1,2 (m, 2H),
1,3 (d, 3H), 1,05 (s, 6H), 0,8 (t, 3H).
B: 7,4 (s, 5H), 7,3-6,8 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 2,9 (m, 1H),
2.8 (s, 2H), 2,55 (dd, 2H), 1,8-1,2 (m, 2H), 1,6 (s largo, 1H) , 1,35 (d, 3H), 1,15 (s, 6H), 0,8 (t, 3H) *
Sob atmosfera de hidrogénio e à temperatura ambiente agi-
tou-se durante toda a noite 3&2 mg (1 mmole) do enantiómero puro 5-(N-/' 1((S)-metilbenzil _7-amino)-2,2-dimetil-l-( k-f luo.rofenil)-3-heptanona (fracção B) numa mistura de metanol/água/áci do acético em ml (3»5:3:6O) e 120 mg de hidróxido de paládio a 10 sobre carvão. Depois da filtração concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo e partilhou-se o resíduo entre éter etílico e uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio. Secou-se a fase etérea sobre sulfato de sódio e evaporou-se até à secura obtendo-se 159 mg de 5-amino-2,2-dimetll-l-(4-fluorofenil)-3-heptanona, sob a forma de um óleo. A pureza enantiómérica do produto foi superior a 95 determinada por cromato grafia gasosa relativamente a amida do ácido (S)-0-metilmandélico. A (+)-5-amino-2,2-dimetil-l-(4-fluorofenil)-3-heptanona resultante demonstrou ser similar ao composto preparado no Exem plo'^·;'· 'Utilizando uma técnica similar converteu-se a fracção A no isómero (-).
Exemplo 14 (Método J)
Utilizando a técnica descrita no Exemple 11 preparou-se o oxalato de 5-amino-2,2-dimetil-l-(3-trifluorofenil)-3-heptanona. P. F. 98 - 101°C.
Exemplo 15 (Método A)
Utilizando a técnica descrita no Exemple 7 preparou-se o oxalato de 5-amino-l-(4-tolll)-2,2,7-trimetil-3-octanol.
P. F. 173 -176°C.
Exem-
Exemplo 16 (Método J)
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 11 preparou-se o oxalato de 5-aniino-l-(4-tolil)-2,2,7-trimetll-3-octanona. P. F. 148 - 150°C
Exemplo 17 (Método C)
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 preparou-se o oxalato de ?-amino-l-(4-bromofenll)-2,2-dlmetil-3-hexanona. P. F. 104 - 108°C.
Exemplo 18
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 preparou-se o oxalato de 5-amino-l-(2,4-diclorofenil)-2,2-dimetll-3-octano ηβ.'^'Ρ'; '?T'98 - 101°C.
Exemplo 19
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 preparou-se o oxalato de 5-amino-2,2-dlmetil-l-fenll-3-heptanona.
P. F. 142 - 144°C.
Exemplo 20
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 preparou-se o oxalato de 5-amlno-l-fenil-2,2-trimetil-3-octanona.
P. F. 147 - 149°C.
Exemplo 21
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 preparou-se / .
o oxalato de 5-amlno-l-( ó^-diclorofenll)-^ ,2-dimetil-3-hexanona. P. F. 182 - 181+°C.
Exemplo 22
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 preparcu-se o oxalato de 5-amlno-2,2-dlmetil-l-(h-fluorofenll)-6-fenll-3-hexanona. P. F. 165 - 168°C.
Exemplo 23
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 preparou-se o oxalato de 5-amlno-l,5-bis(M— fluorofenil)-2,2-dimetil-3-pentanona. P. F. 157 - 161°C.
Exemplo 2h ' Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 preparou-se o oxalato de 5-amino-5-ciclohexil-2,2-dimetil-l-(h-fluorofenll)-3-pentanona. P. F. 150 - 152°C.
Exemplo 25
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 preparou-se o oxalato de 5-amino-l-(l+-clanofenil)-2,2-dlmetll-3-heptanona. P. F. 152 - 156°C.
Exemplo 26
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 preparou-se o oxalato de 5-amlno-2,2-dlmetil-l-( 1+-fluorofenil)-3-pentanona,
P. F. 122 - 125°C.
Exem2Ζ
Exemplo 27 (Método G)
Oxalato de 2,2-dimetil-5-dimetilamino-1-( 4-fluorofenil)-3-pentanona
Durante 16 horas aqueceu-se à temperatura de refluxo uma mistura de 1,94 g (10 mmoles) de 3,3-dlmetil-4-(4-fiuorofenil)-2-butanona, 1,06 g ( 13 mmoles) de cloridrato de dimetilamina, 0 ,4o g (4,4 mmoles) paraformaldeído e 0,12 ml de ácido clorídrico 2N em 2 ml de etanol, depois do que se verteu sobre 20 ml de acetona quente. Separou-se o precipitado por filtração e recristalizou-se na mistura acetona/álcool (10:1), obtendo-se 1,3 g do composto em título. P. F. 152 - 153°C.
Exemplo 28 (Método J)
Oxalato de 5-amino-l-( 3>5-^icl°ro:('enil)_2,2-dimetil-3-hexanol
A uma solução de 1,01 g (3?5 mmoles) de 5-amino-l-( 3,5-diclorofenil)-2,2-dimetil-3-hexanona em 20 ml de etanol adicionaram-se, à temperatura de 5°C, 132 mg (3,5 mmoles) de boro e sódio. Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de 5°C depois do que se verteu sobre uma mistura de ácido clorídrico diluído e frio e éter. Alcalinizou-se a fase aquosa e extraiu-se com éter. Secou-se a fase etérea e evaporou-se o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo em 15 ml de éter isoprop^ lico e adicionaram-se 353 mg (2,8 mmoles) de ácido oxálico dihidratado dissolvidos em 1 ml de etanol para se obterem 720 mg do composto em título sob a forma de um precipitado.
P. F. 170 - 173°C.
Exemplo 29
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 preparou-se o oxalato de 2,2-dimetil-l-(4-fluorofenil)-5-(N-metilamino)-3-heptanona. P. F. 118 - 120°C .
Exemplo 3°
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 preparou-se o oxalato de 2,2-dimetil-5-(N,N-dimetilamino)-l-(4-fluorofenil)-3-heptanona. P. F. 147 - 149°C.
Exemplo 31 (Método E)
5-Amino-2,2-dimetil-l-(4-fluorofenil)-hept-6-in-3-ona
A uma solução de 64,5 mg (0,2 mmole) de 5-amino-2,2-dimetil-l-(4-fluorofenil)-7-trimetilsililhept-6-in-3-ona em 1 ml de tetrahidrofurano adicionou-se flureto de tetrabutllamónio trihidratado em excesso e conservou-se a mistura reaccional durante toda a noite à temperatura ambiente. A reacção prosseguiu obtendo-se 37 mg do composto em título sob a forma de um óleo. RMN (CDCl^) £ 6,90-7,10(m, 4H) , 4,08(dt, J=8Hz e 2Hz, 1H), 2,81-2,70 (m, 4H) , 2,28(d, J=2Hz, 1H) , l,75(s largo, 2H), l,12(s, 6H) . Dissolve-se o óleo em etanol e tratou-se com uma solução de
18,5 mg (0,15 mmoles) de ácido oxálico no mesmo dissolvente. Separou-se o precipitado obtendo-se 2,2 mg de oxalato de 5-ami no-2,2-dimetil-l-(4-fluorofenil)-6-heptin-3-ona.
P. F. 120 - 126°C.
Exemplo 32 (Mátodo D)
2,2-Dimetll-l-( 1+-fluorofenil)-5-N-(metllamino)-3-beptanona
A uma solução de 140 mg (0,56 mmole)· de 5-amino-2,2-dl metil-l-(4-fluorofenil)-3-heptanona em 3 ml de etabol, adicionaram-se, à temperatura ambiente, 79 mg (0,56 mmole) de iodeto de metilo e 56 mg (0,56 mmole) de trietilamina. Agitou-se a mistura à temperatura de 40°C durante 2 horas e eliminou-se o dissolvente. Tratou-se o resíduo no éter e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se o dissolvente obtendo-se 95 mg do composto em título sob a forma de um óleo que exi blu as características espectroscópicas esperadas.
Composições Farmacêuticas
Os exemplos seguintes Ilustram a preparação de composições farmacêuticas utilizáveis no método de acordo com a presente invenção. Para a preparação de comprimidos pode utilizar -se as seguintes composições
Exemplo 33
Composto preparado de acordo com a técnica do
Exemplo,7 50g
Lactose 85g
Amido de batata 9-0g
Pollvinilplrrolidona 5g
Celulose microcristalina 18g
Estearato de magnésio 2g.
Exemplo 3^
Composto preparado de acordo com a técnica do
Exemplo 1 100g
Lactose 90g
Amido de batata 50g
Polivinilpirrolidona 5g
Celulose mlcrocristallna 23g
Estearato de magnésio 2g
A partir da composição citada antes podem preparar-se
1.000 comprimidos contendo 50 mg e 100 mg do princípio activo, respectivamente. Eventualmente podem revestir-se os comprimidos obtidos com uma película utilizando por exemplo, metilcelu lose num dissolvente orgânico ou água.
Exemplo 35
Exemplo de uma solução para administrar por via endove nosa ou intramuscular.
Composto preferido de acordo com o Exemplo 1 6θ g
Água para administração via injecção q.b.p. 1.000 ml
Dissolve-se o princípio activo em água até um volume final de 1.000 ml e filtra-se a solução através de um filtro estéril de 0,22 pm e acondiciona-se assepticamente em ampolas estereis de 1 ml que se fecham.
Método Farmacológico
Potenciação de respostas colinérglcas
Utilizaram-se ratos Sprague Bawley (Alab Laboratori,etjânst AB, Sollentuna, S.weden) do sexo masculino pesando entre 150 e 180 g e com 35 a 40 dias de idade. Ate ao inicio das experiências os animais tiveram livre acesso aos alimentos (R3, Ewos AB, Sodertãlje, Sweden) e consumiram água ate ao inicio das experiências. Os compostos em ensaio foram injectados por via intraperitoneal 30 minutos antes da injecção no pescoço por via subcutânea do agonista da muscarina, a oxotremorina (OTMN). Avaliou-se a intensidade dos termores por simples observação durante o período de 60 minutos depois da administração de OTMN em cada um dos três ratos acondicionados numa gaiola Macrolon (25 x 25 x 30 cm). A dose inicial de OTMN capaz de provocar termores no rato e de cerca de 200^ig/kg.
C]assificou-se a intensidade dos Tremores utilizando a seguinte escala: 0 = ausência de tremor; 1 = tremor ligeiro, (tremor descontínuo, moderado); 2 = tremor intenso (tremor con tinuo intenso percorrendo todo o organismo). Classificou-se a inuensidade dos tremores nos ratos, 5, 10, 15, 30 e 60 minutos depois da injecção de OTMN. A intensidade do tremor classificou-se durante um período de 3θ segundos.
Somaram-se os valores de observação durante o período total de observação (5 a 60 minutos) e calculou-se o valor médio para cada grupo (classificação média total). Para determi nar as diferenças entre o grupo de controlo tratado com OTMN e os grupos de teste que recebem os compostos + OTMN utilizou-se o teste U de Mann-Whitney (two-tailed). Esta determinação deve realizar-se simultaneamente com o ensaio de cada composto .
A dose mais baixa capaz de provocar uma potenciação
significativa (p^0,05) da resposta provocada pela OTMN determinou-se a partir das curvas resposta log-dose.
No Quadro 3 podem observar-se os dados respeitantes à potenciação do tremor induzido pela oxotremorina no rato pelo composto conhecido alaproclato de fórmula,
Quadro 3
Composto de acordo com o exemplo NQ ou ref. X
Potenciação do tremoí* induzido f
Z R pela OTMN no raAlaproclate
1, 2, 3, 11F
5(-) F
6(+) F
12F
7, 10F
8F
9F
| to | mg/kg | |
| CO | C2H5 | 5,0 O\Ó3 |
| co | 0,63 | |
| co | C2H5 | 2,5 |
| co | CHCCH )2 | 2,5 |
| CH(0H) | C2H5 ch(ch3)2 | 2,5 |
| CH(0H | 10,0 | |
| CH(0H) | CH2)1+CH3 | 5,0 |
Os compostos de fórmula geral I potenclam inerglcamente o efeito indutor do tremor pela oxotremorina o que indl ca uma facílltação das resposta colinérglcas centrais.
Claims (2)
1-9. - Processo de acordo com a reivindicação 17, para a preparação de compostos de fórmula geral Ia na qual Z representa um grupo CO, X representa um átomo de flúor e R representa um grupo etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20. - Processo de acordo com a reivindicação 17, para a preparação de compostos de fórmula geral Ia na qual Z representa um grupo CO, X representa um átomo de flúor e R representa um grupo isopropilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
21. - Processo de acordo com a reivindicação 17, para a preparação de compostos de fórmula geral Ia na qual Z representa um grupo -CH(OH), X representa um átomo de flúor e R represen-47- ta um grupo etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se preparar o enantiómero (+).
23. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se preparar o enantiómero (-).
· '_j* - 2¾. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de perturbações mentais, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e que apresenta capacidade para aumentar as respostas colinérgicas centrais, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um veículo aceitável em farmácia.
-48R e sumo
Processo para a preparação de compostos novos utilizados no tratamento de perturbações mentais e de composições farmacêuticas que os contêm
Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral na forma racêmica ou opticamente activa e quando Z representa um grupo CH(OH) também de misturas de diastereoisómeros ou de diastereoisómeros puros, com a condição de não se considerar o racemato de um composto em que Rj e R2 representam um átomo de hidrogénio, X representa um-átomo de cloro em posição para, Y representa um átomo de hidrogénio, Z representa um grupo CO, n representa zero e R. representa um grupo metilo ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste (A) em fazer reagir um composto de fórmula geral com uma solução de amoníaco, um sal de amónio ou um derivado amínico apropriado na presença de um agente redutor apropriado, por fases ou directamente, ou (B) em reduzir o derivado correspondente de fórmula geral
III até ã obtenção de um composto de fórmula geral I, mediante a utilização de um processo de redução apropriado, ou (C) em converter uma cetona insaturada de fórmula geral
X em um composto de fórmula geral I, mediante a adição de um composto de fórmula geral hnr1r2 ou (D) em transformar o grupo representado pelo símbolo nos derivados correspondentes de fórmula geral mediante uma reacção apropriada de hidrólise, redução, electroquímica ou de alquilação ou outro processo convencional, em um grupo de fórmula geral -NRjR2 .
ou (E) em transformar o grupo representado pelo símbolo no composto correspondente de fórmula geral mediante uma reacção apropriada de redução, hidrólise ou outro processo conhecido, em um grupo alquilo representado pelo símbolo R.
ou (F) em reduzir o composto correspondente de fórmula geral mediante a utilização de um processo convencional, ou (G) em de fórmula geral
CHj
- C - C - CH3
CH3 0 com um aldeído apropriado de fórmula geral
CHO(CH0) R
1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual n representa zero ou o numero 1 ;
z representa um grupo CO ou -CH(OH);
lo, etilo ou propilo e quando são diferentes,
FÇ represene P2 ' iguais ou diferentes, representam, cada um, quando são iguais, um átomo de hidrogénio ou um grupo meti-35ta um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo metilo, etilo, propilo ou isopropilo;
X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CF^, CN ou alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 3 átomos de carbono na posição orto, meta ou para, com a condição de Y não representar um átomo de hidrogénio quando X se situa em posição orto e não representa um átomo de hidrogénio e de X não representar um átomo de hidrogénio quando Y se situa em posição orto e não representa um átomo de '*·' . ji— hidrogénio; e
R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo eventualmente saturado de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo comportando, eventualmente, um substituinte representado pelo símbolo X^ que representa, de preferência, um átomo de halogéneo, na forma racémica ou opticamente activa e quando Z representa um grupo -CH(OH) também de misturas de diastereoisómeros ou de diastereoisómeros puros, com a condição de não se considerar o racemato de um composto em que Rj e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de cloro em posição para, Y representa um átomo de hidrogénio, Z representa um
-36grupo CO, u representa zero e K representa um grupo metilo, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (A) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual
Ζ, X, Y, R e n têm o significado definido artes,com uita solução de amoníaco, um sal de amónio ou um derivado amínico apropriado na presença de um agente redutor apropriado, por fases ou directamente, ou (B) de se reduzir o derivado correspondente de fórmula geral na qual
X, Y, R e n têm o significado definido antes,
-37até ã obtenção de um composto de fórmula geral I na qual Z, X,
Y, R e n têm o significado definido antes e Rj e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, mediante a utilização de um processo de redução apropriado, ou se converter uma cetona insaturada de fórmula geral na qual
X, Y, R e n têm o significado definido antes, em um composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo
CO e X, Y, R, R-p
R2 e n têm o significado definido antes, mediante a adição de um composto de fórmula geral
HNR1R2 na qual
Rj e R2 têm o significado definido antes, ou (D) de se converter os derivados correspondentes de fórmula geral na qual
X, Y, Z, n e R têm o significado definido antes, e
Yg representa'um grupo que se pode transformar em um grupo de fórmula geral -NRgRg , na qual Rg e Rg têm o significado definido antes, mediante uma reacção apropriada de hidrólise, de redução, electroquímica ou de alquilaçâo ou outro processo convencional, ou (E) de se converter o composto correspondente de fórmula geral
VI na qual
X, Y, Z, n, Rg e Rg têm o significado definido antes, e Rg representa um grupo que se pode transformar num grupo alquilo representado pelo símbolo R definido antes, mediante una reacção apropriada de redução, hidrólise ou outro processo conhecido, ou (F) de se reduzir o composto correspondente do fórmula geral na qual
X, Y, Z, R, , Rg e n têm o significado definido antes, mediante a utilização de processos conhecidos, ou (G) dé se fazer reagir uma cetona de formula geral
CH0
- c - c - ch3 ch3 o na qual
X e Y têm o significado definido antes, com um aldeído apropriado de fórmula geral
CHO(CH?)n R na qual n e R têm o significado definido antes, e com um composto de fórmula geral
-40nhr1r2 na qual
Rj e R2 têm o significado definido antes, ou (H) de se separar um racemato de fórmula geral I ou (J) de se converter os derivados correspondentes de fórmula geral na qual
X, Y, n, R, Rj e R2 têm o significado definido antes, e CHY2 representa um grupo que se pode transformar em um outro representado pelo símbolo Z definido antes, mediante a realização de uma reacção de hidrólise, oxidação, redução ou outro processo conhecido, ou (L) de se converter um composto de fórmula geral na qual
X, Y, R, n, Yj e Y2 têm o significado definido antes e e Y2 também se podem incluir em um núcleo, em um composto de fórmula geral I, mediante associação dos métodos D e J citados antes e de se converter, eventualmente, uma base resultante em um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de se converter um sal resultante em uma base.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R·^ e/ou R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, carac terizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
ó.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo alquilo saturado, de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 3 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo cicloalquilo comportando 5 a 6 átomos de carbono no núcleo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X , Y e X^ se situam nas posições meta e/ou para, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual X, Y e representam, cada um, um átomo de bromo, cloro ou flúor em posição meta e/ou para, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual X, Y e Xg representam, cada um, um átomo de flúor em posição para, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X e/ou Y representam, cada um, um grupo CFg em posição meta quando existe apenas um substituinte, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X e/ou Y representam, cada um, um grupo CN em posição para quando existe apenas um substituinte, caracterizado pelo facto.de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11, - Processo de acordo· com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual X e/ou Y representam, cada uma, um grupo metilo em posição para quando existe apenas um substituinte, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
9, 10 ou 11, para a preparação ce compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo alquilo saturado de cadeia linear cu ramificada comportando 1 a 3 átomos de carbor.o, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação .de compostos de fórmula geral I na qual n repres.er.ta zero, Z tem o significado definido antes, e representam ambos um átomo de hidrogénio, X representa um átomo de cloro em posição para ou de flúor em posição para e R representa um grupo etilo ou isopropilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de compostos da fcrmv.la r.eral I r.é. qual Z representa um grupo CO, X representa um átoiú··.· de flúor “ R representa um grupo etilc, caracterizado '-«Ιο facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente subr.tituíòoí·:.
15.- Przces.MO <le. ac.ordo cori a reivindicação preparação de compostos de fórmula gsra?. I nc qu.'il L rêprcsenta um grupo CO, X representa um átomo de flúor e k. representa um ^rupc iscpropilc, caracterizado pelo facto de se utilizar composéos iniciais ccrrespondenterier.te substituídos.
16.- Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z repr£ senta um grupo -CH (OH), -.χ reoresenta um átomo de flúor e R renresenta um crruno etilo,caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral
CH3 (
ch3 r na qual
Z representa um grupo CO ou -CH(OH),
X representa um átomo de halogéneo, e
R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, na forma racémica ou opticamente activa e quando Z representa um grupo -CH(OH) também de misturas de diastereoisómeros ou de diastereoisómeros puros, com a condição de nao se considerar o racemato de um composto em que X representa um átomo de cloro, Z representa um grupo CO e R representa um grupo metilo, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracte-46- rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18,- Processo de acordo com a reivindicação 17, para a preparação de compostos de fórmula geral Ia na qual Z tem o significado definido antes, X representa um átomo de cloro ou de flúor e R representa um grupo etilo ou isopropilo, caracterizado pelo-.dracto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
2 n e com um composto de fórmula geral nhr1r2 ou (H) em separar um racemato de fórmula geral I ou
CHY2 nos derivados correspondentes de fórmula geral (J) em transformar o grupo representado pela fórmula geral mediante a realizaçao de uma reacção de hidrólise, oxidação, redução ou outro processo conhecido, em um outro grupo representado pelo símbolo Z, ou (L) em converter um composto de fórmula geral em um composto de fórmula geral I mediante associação dos métodos D e J citados antes e em converter, eventualmente, uma base resultante em um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou em converter um sal resultante em uma base. Estes compostos, que apresentam capacidade para aumentar as respostas colinérgicas centrais, utilizam-se no tratamento de perturbações mentais.
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