NO882030L - Fremgangsmaate til fremstilling av hydrazinderivater til anvendelse som antihypertensive midler. - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av hydrazinderivater til anvendelse som antihypertensive midler.

Info

Publication number
NO882030L
NO882030L NO882030A NO882030A NO882030L NO 882030 L NO882030 L NO 882030L NO 882030 A NO882030 A NO 882030A NO 882030 A NO882030 A NO 882030A NO 882030 L NO882030 L NO 882030L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
exch
hydrazine
arom
Prior art date
Application number
NO882030A
Other languages
English (en)
Other versions
NO882030D0 (no
Inventor
Marcel Miocque
Pierre Binet
Herve Galons
Original Assignee
Meram Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meram Lab filed Critical Meram Lab
Publication of NO882030D0 publication Critical patent/NO882030D0/no
Publication of NO882030L publication Critical patent/NO882030L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/16—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of hydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye hydrazinderivater som særlig har vist seg anvendbare som antihypertensive midler. Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte til fremstilling av derivatene.
Hydrazinderivater som har farmakologiske egenskaper er kjente. Eksempler på disse derivater er de substituerte karbasin-syreestere som er beskrevet i US-patentskrift 3.867.425 og som har formelen:
hvor R og R~særlig er hydrogen, R^og R2f.eks. er hydrogen eller klor og R^er hydrogen eller en alkylgruppe. Disse forbindelser er anvendbare til behandling av nesevirussykdommer.
US-patentskrifter 3.746.703, 3.836.580 og 3.859.281 hvor 2,6-diklorbenzylidenhydrasider beskrives, kan også nevnes. Disse forbindelser har en antidepressiv aktivitet og i de fleste til-feller også en antihypertensiv aktivitet. De har formelen:
hvor R f.eks. er en alkyl-, en hydroksylalkyl-, en alkenyl-, en alkynyl- eller en heterocyklisk gruppe.
Disse forbindelser synes å ligge i forskningsområdet som er knyttet til "clonidine", hvor de to kloratomer i 2- og 6-stil-lingene synes å spille en avgjørende rolle for aktiviteten.
Det er også beskrevet ytterligere hydrazinderivater som har farmakologiske egenskaper. Disse har formelen:
hvor
X er en halogengruppe, såsom klor eller brom,
R<1>er særlig en alkylgruppe som er substituert med en ter-tiær aminogruppe, en heterocyklisk gruppe, en di- eller trisub-stituert fenylgruppe eller en aminogruppe.
Når det gjelder disse forbindelser henvises det til føl-gende arbeider: Journal of Medicinal Chemistry, Vol 14, nr. 10, 1971, p. 1017-1020,
Il Farmaco Ed. Sc, Vol 36, fase. 4, 1981, p. 269-273,
Il Farmaco Ed. Sc, Vol 33, fase 12, 1978, p. 963-971,
Journal of Medicinal Chemistry, Vol 20, nr. 11, 1977, p. 1520-1521.
Det er ifølge.den foreliggende oppfinnelse frembrakt en ny familie hydrazinderivater som har antihypertensive egenskaper og som er mindre toksiske enn de tidligere beskrevne forbindelser.
Hydrazinderivatene ifølge den foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at de har formelen:
hvor
X er en C-^-C^-alkyl- eller trifluormetylgruppe eller et halogenatom i form av klor (i o- eller m-stilling), fluor eller brom,
R^er en C^-C^-alkylgruppe og
R2er hydrogen, en forgrenet C^-C^-alkylgruppe,
en C^-C^-alkoksygruppe, fortrinnsvis etoksy,
en gruppe med formelen -CR^R^R^, hvor
R^er en OR^-, SRg- eller NR^Rg-gruppe, hvor
Rg er hydrogen eller en C^-C4-alkylgruppe, og
<R>^og Rg er hydrogen, en C-^-C^-alkylgruppe, en C2~C^-acyl-gruppe eller en benzoylgruppe, eller R^ og Rg kan sammen med nitrogenatomet som det er bundet til danne en 5-leddet eller 6-leddet heterocyklisk gruppe,
R 4 og R^er like og er hydrogen eller en C-^-C^-alkylgruppe, eller R^er hydrogen og R^ er enten en C^-C^-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe eller en fenylgruppe, eller
R^, R^og R^danner sammen med karbonatomet som det er bundet til en amidogruppe, en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe, eller en 5-leddet eller 6-leddet heterocyklisk gruppe.
Som eksempler på egnete heterocykliske grupper kan følgende grupper angis: morfolinyl, piperidyl, pyridyl eller pyrrolidonyl.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formelen VI når disse eksisterer. Disse salter fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter som omfatter omdannelse til salt med farmasøytisk akseptable syrer. Hydrokloridet er det særlig foretrukne salt.
Forbindelsen vedrører også E- og Z-isomerene C=N-bindingen.
Det skal bemerkes at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved følgende punkter: substitusjonen av benzylidenkarbonet med en C^-C^-alkylgruppe (1^),
monosubstitusjon av fenylgruppen,
stillingen til heteroatomet i R_-radikalet når dette fore-ligger (R^ er 0Rg, SRg eller NR^R 8 ) på o karbonet i CO-gruppen.
En spesiell klasse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er de forbindelser med formelen IV hvor R2er en gruppe med den ovenfor angitte formel CHR^R^<g>t særlig de forbindelser med formelen IV hvor R2 er gruppen -CHR^R^g, X er halogen og R^er metyl.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av hydrazinderivatene med formelen IV kjennetegnes ved
a) at det i et første trinn fremstilles et acylhydrazin med formelen (1):
hvor R2er som angitt ovenfor,
ved at et hydrazinderivat omsettes med en ester med formelen R2-COOR (2),
hvor R2er som angitt ovenfor og R er en alkylgruppe, og
b) at forbindelsen med formelen (1) omsettes med et aryl-alkylketon med formelen (3):
hvor R^og X er som angitt ovenfor.
De to trinn i fremgangsmåten utføres fortrinnsvis ved koking med tilbakeløp i et alkoholisk medium, f.eks. i etanol eller i en etanol/vannblanding. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen uvinnes deretter fra reaksjonsmediet på konvensjonell måte. De oppnås i fast form og er dessuten stabile.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har lav toksisitet i for-hold til de verdifulle farmakologiske aktiviteter som de opp-viser. Disse aktiviteter har hovedsakelig antihypertensive egenskaper kombinert med sedative, analgetiske og antiinflammatoriske egenskaper.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor anvendes i den terapi, særlig til behandling av for høyt blodtrykk.
Farmasøytiske preparater inneholder hydrazinderivatet med formelen (IV) som aktiv bestanddel, og en farmasøytisk akseptabel vehikkel.
Preparatene kan være i form av orale preparater (f.eks.
tabletter eller gelatinkapsler) eller i form av injiserbare preparater .
Til behandling av for høyt blodtrykk har doser på fra 5 til 25 mg per dag generelt vist seg å være passende.
Oppfinnelsen vil bli nærmere belyst i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av l-(2-hydroksyisobutyroyl)-2-(l-o-klorfenyl-1-etyliden)hydrazin, heretter benevnt forbindelse MP 440:
a) 100 ml etanol, 2 g (0,04 mol) hydrazinhydrat og 5 g (0,038 mol) etyl-2-hydroksyisobutyrat ble etter tur innført i en
konisk flaske utstyrt med et magnetrørsystem og en kjøler oventil. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjølingen ble løsningen behandlet på en rotasjonsfordamper, hvorved det ble oppnådd et fast stoff som ble filtrert og vasket med kald etanol og deretter med eter.
Utbytte: 90%, smp.: 98°C.
b) 100 ml etanol, 3,8 g (0,03 2 mol) (2-hydroksyisobutyroyl)hydrazin og 5 g (0,03 2 mol) o-kloracetofenon ble etter tur
innført i en konisk flaske utstyrt med et magnetrørsystem og en kjøler oventil. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble løsningen konsentrert på en rotasjonsfordamper og deretter filtrert. Filterkaken ble rekrystallisert fra etanol.
Utbytte: 70%, smp.: 128°C.
<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 1,4 (s, 6H, 2CH3); 2,25 (s, 3H, CH3~C=N);
5,8 (exch. D20, 1H, OH); 7,5 (m, 4H, arom.); 10,1 (exch. D20, 1H, NH).
E- og Z- isomerer av forbindelsen MP 440
Råforbindelsen MP 440 ble analysert ved hjelp av kromatografi på en plate av Merck 60 F 254 silika med butanon som frem-kallingsløsningsmiddel. Iakttagelse under UV ved 254 nm viste at det forelå to isomerer, heretter benevnt MP 440E og MP 440Z.
Rf for MP 440E: 0,8, og Rf for MP 440Z: 0,7.
De geometriske isomerer ble atskilt i to trinn. I et første trinn ga rekrystallisasjon fra etanol eller butanonen krystaller av MP 440E. Konsentrering av morlutene muliggjorde oppsamling av et ytterligere bunnfall av Z- + E-isomerene.
Morlutene som således inneholdt en blanding av E- og Z-isomerer (ca. 40:60), ble behandlet ved kromatografi i en søyle av Merck Silikagel 60 med 50:50 toluen/butanon som elueringsmiddel. MP 440E ble utvinnet før Z-isomeren.
Isomerene avviker fra hverandre ved følgende:
1) ved deres smeltepunkter: smp. = 14 6°C før Z-isomeren og 160°C for E-isomeren.
2) ved deres IR-spektra (KBr):
MP 440E: 1685 cm"<1>; 3100 cm"<1>(bred); 3365 cm"<1>(skarp);
3440 cm<-1>(bred).
NO 440Z: 1680 cm"<1>; 3260 cm"<1>(bred); 3340 cm"<1>(skarp);
3430 cm"<1>(bred).
3) ved deres<1>H NMR-spektra (CDC13, TMS):
4) ved deres<13>C NMR-spektra (CDC13, TMS) :
Forbindelsene 2-38 i tabell I nedenfor ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 eller ved de nedenfor angitte fremgangsmåter og varianter. NMR-spektra for disse forbindelser er angitt nedenfor sammen med utgangsforbindelsene som ble benyttet ved fremstillingen av dem.
Eksempel 2
1-(2,2,2-trimetylacetyl)-2-(1-o-klorfenyl-l-etyliden)-hydrazin ble fremstilt utfra 2,2,2-trimetylacetylhydrazin og 2'-kloracetofenon.
<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 1,2 (s, 9H, 3CH3); 2,25 (s, 3H, CH3-C=N);
7,5 (m, 4H, arom.); 10,2 (exch. D20, 1H,
NH) .
Eksempel 3
1-(2-hydroksypropanoyl)-2-(1-o-klorfenyl-l-etyliden)hydrazin ble fremstilt ved en variant av fremgangsmåten i eksempel 1, som besto i at i det andre trinn ble hydrazidet løst i 50 ml etanol/vann = 50:50 før blanding med 2 *-kloracetofenon. ;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 1,3 (d, 3H, CH3); 2,25 (s, 3H, CH3~C=N); ;4,2 (m, 1H, CH-OH); 5,6 (exch. D20, 1H, OH); 7,5 (m, 4H, arom.); 10,0 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 4 ;1-(2-hydroksyacetyl)-2-(1-o-klorfenyl-l-etyliden)hydrazin ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 utfra 2-hydroksy-acetylhydrazin og 2'-kloracetofenon. ;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 2,25 (s, 3H, CH3~C=N); 4,2 (s, 2H, CH2); ;5,4 (exch. D20, 1H, OH); 7,5 (m, 4H, arom.); 10,4 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 5;Fremstillling av l-(2-hydroksy-2-fenylacetyl)-2-(l-o-klor-fenyl-l-etyliden)hydrazin ;5.1. 30 ml absolutt etanol, 0,1 mol etyl-2-hydroksy-2-fenylacetat og deretter ble 0,105 mol hydrazin innført i en konisk flaske utstyrt med et magnetrørsystem og en kjøler. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i etanol i 3 timer og deretter avkjølt til 0°C.Det utfelte hydrazid ble avfiltrert og deretter vasket med kald etanol og med eter. ;5.2. 2-hydroksy-2-fenylacetylhydrazidet ble deretter omsatt med 2<1->kloracetofenon slik som beskrevet i eksempel 1. ;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 2,25 (s, 3H, CH3-C=N); 5,05 (s, 1H, ; ; ; 7,40 (m, 9H, arom.); ;7,8 (exch. D20, 1H, OH); 10,8 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 6 ;1-(2-metoksyacetyl)-2-(1-o-klorfenyl-l-etyliden)-hydrazin ble fremstilt ut fra 2-metoksyacetylhydrazid og 2<1->kloracetofenon slik som beskrevet i eksempel 5. ;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 2,25 (s, 3H, CH3~C=N); 3,5 (s, 3H, ;CH3-0-); 4,4 (s, 2H, CH2); 7,4 (m, 4H, arom.); 9,8 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 7;Fremstilling av 1-(2-aminoacetyl)-2-(1-o-klorfenyl-l-etyliden )hydraz in ;En blanding av 0,10 mol etylglycinat (hydroklorid) og 0,10 mol hydrazinhydrat ble oppvarmet i 1 time ved 9 0°C. Etter av-kjøling ble 100 ml eter tilsatt, og blandingen ble deretter filtrert etter behandling. ;7.2. 0,05 mol av det i det ovenfor fremstilte hydrazid løst i etanol/vann = 50:50 ble omsatt med 2<1->kloracetofenon slik som beskrevet i eksempel 1. ;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 2,25 (s, 3H, CH3~C=N); 3,8 (s, 2H, CH2); ;7,5 (m, 4H, arom.); 8,8 (exch. D20, 3H, NH3+); 10,8 (exch. D20, 1H, NH). ;Forbindelsen, som ble oppnådd som hydroklorid, ble omdannet til basen på følgende måte: 0,02 mol av aminoacetylhydrazidon-hydrokloridet ble suspendert i 200 ml metylenklorid. En strøm av ammoniakk ble boblet inn i suspensjonen i 5 timer ved romtemperatur under omrøring. Blandingen ble filtrert, og aminoacetylhydra-zidonet ble oppsamlet ved inndampning av filtratet. ;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 2,25 (s, 3Hf CH3~C=N); 3,6 (s, 2H, CH2); ;4,5 (exch. D20, 2H, NH2); 7,45 (m, 4H, arom.); 10,8 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 8 ;1-(2-metyltioacetyl)-2-(1-o-klorfenyl-l-etyliden)hydrazin ble fremstilt ut fra metyltioacetylhydrazid og 2'-kloracetofenon slik som beskrevet i eksempel 7. ;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 2,15 (s, 3H, CH3~S-); 2,25 (s, 3H, ;CH3-C=N); 3,4 (s, 2H, CH2); 7,4 5 (m, 4H, arom.); 10,5 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 9;Fremstilling av l-oksamoyl-2-(1-o-klorfenyl-l-etyliden)-hydrazin ;9.1. 25 ml etyleter og 0,1 mol etyloksamat ble innført i en konisk flaske som var utstyrt med en magnetisk rører og en kjøler. 0,105 mol hydrazinhydrat ble tilsatt dråpevis under om-røring til blandingen som ble holdt på 0°C. Blandingen ble deretter omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Bunnfallet av hydrazid ble avfiltrert og vasket med kald etanol og deretter med eter. ;9.2. 0,05 mol av det oppnådde hydrazid ble deretter løst i 50 ml etanol/vann = 50:50 og omsatt med 2'-kloracetofenon slik som beskrevet i eks. 1. ;Utbytte: 82%, smp. (etanol): 175°C.;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 2,25 (s, 3H, CH3-S); 7,5 (m, 4H, arom.); ;7,8 (exch. D20, 2H, NH2); 10,6 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 10;Fremstilling av 1-(2-oksopyrrolidin-5-yl)-2-(1-o-klor-fenyl)-1-etyliden)hydrazin ;10.1. (2-oksopyrrolidin-5-yl)hydrazid ble fremstilt ut fra etyl-2-oksopyrrolidin-5-yl-karboksylat ved reaksjon med hydrazinhydrat ifølge eksempel 5.1. ;10.2. Det oppnådde hydrazid ble omsatt med 2'-kloraceto- ;fenon ifølge eks. 1.;Utbytte: 65%, smp. (etanol/vann) (basemonomhydrat): 119°C. ;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 2,05 (m, 2H, ; ; 2,25 (s, 3H, CH--C=N); 3,30 (m, 2H, -CH2-CH); 4,5 (m, 1H, ; 7,45 (m, 4H, arom.); 7,8 (exch. D20, 1H, ; ; 10,4 (exch. D20, 1H, ;NH-N=).;Eksempel 11;l-nikotinoyl-2-(1-o-klorfenyl)-1-etyliden)hydrazin ble fremstilt ut fra nikotinoylhydrazid og 2•-kloracetofenon ifølge eks. 5. ;Utbytte: 62%, smp. (etanol): 154°C.;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 2,25 (s, 3H, CH3~C=N); 7,50 (m, 5H, arom.); ;8,20 (m, 1H, arom.); 8,70 (m, 1H, arom.); ;9,0 (m, 1H, arom.); 10,4 (exch. D20, 1H, ;NH) .;Eksempel 12;l-formyl-2-(1-o-klorfenyl-l-etyliden)hydrazin ble fremstilt ut fra formylhydrazid og 2<1->kloracetofenon ifølge eks. 1. ;Utbytte: 79%, smp.: 138°C (etanol.;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 2,25 (s, 3H, CH3-C=N); 7,45 (m, 4H, arom.); ;8,8 (s, 1H, ; ; 10,2 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 13 ;1-(2-aminoacetyl)-2-(1-p-fluorfenyl-l-etyliden)hydrazin ble fremstilt ut fra glycinoylhydrazid (hydroklorid) og 4'-fluoracetofenon ifølge eks. 7. ;Utbytte: 72%, smp. (hydroklorid) (metanol):>260°C.;smp. (base (etanol): 139°C.;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: Hydroklorid: 2,25 (s, 3H, CH3~C=N); 3,8 (s, ;2H, CH2); 7,3 (m, 2H, arom.); ;7,9 (m, 2H, arom.); 8,8 (exch. D20, 2H, NH2); 10,4 (exch. D20, 1H, NH). ;Base: 2,25 (s, 3H, CH3~C=N); 3,6 (s, 2H, ;CH2); 4,6 (exch. D20, 2H, NH2); 7,3 (m, 2H, arom.); 7,9 (m, 2H, arom.); ;10,3 (exch. D20, 1H, NH).;Eksempel 14 ;1-(2-hydroksyisobutyroyl)-2-(1-m-trifluormetylfenyl-l-etyliden) hydrazin ble fremstilt ut fra 1-(2-hydroksyisobutyroyl)-hydrazid og m-trifluoracetofenon på den måte som er beskrevet i eks. 1. ;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 1,54 (s, 6H, 2CH3); 2,24 (s, 3H, CH3"C=N); ;3,73 (exch. D20, 1H, OH); 7,40 (m, 4H, arom.); 8,0 0 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 15 ;1-morfolinoacetyl-2-(1-o-klorfenyl-l-etyliden)hydrazin ble fremstilt ut fra morfolinoacetylhydrazid og 2'-kloracetofenon på den måte som er beskrevet i eks. 5. ;^■H NMR, DMSO-dg, ppm: 2,42 (s, 3H, CH3) ; 2,40 (t, 4H, 2 NCH2); ;3,08 (s, 2H, CH2-C=0); 3,43 (t, 4H, OCH2); ;3,75 (exch. D20, 1H, OH); 7,40 (m, 4H, arom.); 7,75 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 16 ;1-(2-hydroksyisobutyroyl)-2-(1-o-klorfenyl-l-propyliden)-hydrazin ble fremstilt ut fra 1-(2-hydroksyisobutyroyl)hydrazid og o-klorpropiofenon på den måte som er beskrevet i eks. 1. ;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 1,25 (t, 3H, CH3"CH2); 1,4 (s, 6H, 2CH3); ;2,95 (q, 2H, ; ; ; 5,8 (exch. D20, 1H, ;OH); 7,5 (m, 4H, arom.); 10,2 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 17 ;1-(2-hydroksyacetyl)-2-(1-o-fluorfenyl-l-etyliden)hydrazin ble fremstilt ifølge eks. 1 ut fra 2-hydroksyacetylhydrazid og 2'-fluoracetofenon. ;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 2,2 5 (s, 3H, CH3-C=N); 4,2 (s, 2H, CH2); ;5,4 (exch. D20, 1H, OH); 7,8 (m, 4H, arom.); 10,6 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 18 ;1-(2-hydroksyisobutyroyl)-2-(1-m-klorfenyl-l-propyliden)-hydrazin ble fremstilt ut fra 1-(2-hydroksyisobutyroyl)hydrazid og m-klorpropiofenon på den måte som er beskrevet i eks. 1. ;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 1,25 (t, 3H, CH3-CH2); 1,4 (s, 6H, 2CH3) ; ;2,9 (q, 2H, ; ; ; 5,8 (exch. D20, 1H, ;OH); 7,40 (m, 2H, arom.); 7,80 (m, 2H, arom.); 9,5 (exch. D20, 1H, NH). ;Utbytte: 68%, smp. (etanol): 112°C.;Eksempel 19;Fremstilling av l-N-acetylglycyl-2-(1-o-klorfenyl-1-etylidenhydrazin ;20 ml etanol, 2 ml (0,04 mol) hydrazinhydrat og 5,80 g (0,04 mol) etyl-N-acetylglycinat ble utført etter tur i en konisk flaske utstyrt med et magnetrørsystem og en kjøler oventil. Blandingen ble oppvarmet i 2 timer ved 60°C, og 6,18 g (0,04 mol) o-kloracetofenon ble deretter tilsatt (uten kjøling). Omrøring ble fortsatt i ytterligere 2 timer ved 60°C. Etter avkjøling ble løsningen konsentrert på en rotasjonsfordamper og deretter filtrert. Det oppnådde faststoff ble rekrystallisert fra isopropa-nol. ;Utbytte: 83%, smp.: 188-190°C.;<1>H NMR, CDC13, ppm: 2,32 (s, 3H, CH3~C=N); 2,48 (s, 3H, CH3~C=0); ;4,60 (d, 2H, CH2); 6,50 (s bred, exch. D2<D, 2H, 2 x NH); 7,50 (s, 4H, arom.). ;Eksempel 20 ;1-(2-hydroksyisobutyroyl)-2-(1-o-fluorfenyl-l-etyliden)-hydrazin ble fremstilt ut fra 1-(2-hydroksyisobutyroyl)hydrazid og o-fluoracetofenon på den måte som er beskrevet i eks. 1. ;Utbytte: 71%, smp. (etanol): 142°C.;^"H NMR, DMSO-dg, ppm: 1,4 0 (s, 6H, 2CH3) ; 2,2 5 (s, 3H, CH3~C=N); ;5,8 (exch. D20, 1H, OH); 7,8 (m, 4H, arom.); 10,6 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 21 ;1-(2-hydroksyisobutyroyl)-2-(1-p-fluorfenyl-l-etyliden)-hydrazin ble fremstilt ut fra 1-(2-hydroksyisobutyroyl)hydrazid og p-fluoracetofenon på den måte som er beskrevet i eks. 1. ;Utbytte: 58%, smp. (etanol): 134°C.;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 1,40 (s, 3H, 2CH3); 2,25 (s, 3H, CH3-C=N); ;5,6 (exch. D20, 1H, OH); 7,1 (m, 2H, arom.); 10,8 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 2 2 ;1-(2-hydroksyisobutyroyl)-2-(1-o-bromfenyl-l-etyliden)-hydrazin ble fremstilt ut fra 1-(2-hydroksyisobutyroyl)hydrazid og o-bromacetofenon på den måte som er beskrevet i eks. 1. ;Utbytte: 69%, smp. (etanol): 139°C.;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 1,40 (s, 3H, 2CH3); 2,25 (s, 3H, CH3~C=N); ;5,8 (exch. D20, 1H, OH); 7,6 (m, 4H, arom.); 10,6 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 23 ;1-(2-hydroksypropanoyl)-2-(1-o-bromfenyl-l-etyliden)-hydrazin ble fremstilt ut fra 1-(2-hydroksypropanoyl)hydrazid og 2•-bromacetofenon på den måte som er beskrevet i eks. 3. ;Utbytte: 62%, smp. (etanol): 115°C.;<X>H NMR, DMSO-dg, ppm: 1,3 (d, 3H, CH3); 2,25 (s, 3H, CH3"C=N); ;4,2 (m, 1H, CH-OH); 5,6 (exch. D20, 1H, OH); 7,6 (m, 4H, arom.); 10,1 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 24 ;1-(2-hydroksyacetyl)-2-(1-o-bromfenyl-l-etyliden)hydrazin ble fremstilt ut fra 2-hydroksyacetylhydrazid og 2<1->bromacetofenon på den måte som er beskrevet i eks. 1. ;Utbytte: 70%, smp. (etanol): 160°C.;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 2,25 (s, 3H, CH3~C=N); 4,2 (s, 2H, CH2); ;5,4 (exch. D20, 1H, OH); 7,6 (m, 4H, arom.); 10,4 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 25 ;1-(2-hydroksyisobutyroyl)-2-(1-p-trifluormetylfenyl-l-etyliden) hydrazin ble fremstilt ut fra 1-(2-hydroksyisobu-tyroyl ) hydrazid og m-trifluoracetofenon på den måte som er beskrevet i eks. 1. ;Utbytte: 69%, smp. (etylacetat): 160°C.;<1>H NMR, CDC13, ppm: 1,57 (s, 6H, H3C-C-OH); 2,32 (s, 3H, ;H3C-C=0); 3,05 (exch. D20, 1H, OH); 7,30 (exch. D20, 1H, NH); 7,65 (d, 2H,J=10Hz, arom.); 7,95 (d, 2H, J=10 Hz, arom.). ;Eksempel 26 ;1-(2-hydroksyisobutyroyl)-2- [1-(2-klorfenyl)-1-pentyliden] hydrazin ble fremstilt ut fra 1-(2-klorfenyl)pentan-l-on. l-(2-klorfenyl)pentan-l-on ble fremstilt ut fra 2-klorbenzaldehyd: i første trinn ble en løsning av 0,5 mol 2-klorbenzaldehyd i 100 ml vannfri eter tilsatt til en suspensjon av n-butylmagnesiumbromid i vannfri eter (fremstilt ved omsetning av 0,5 mol butylbromid med 13 g magnesium). Etter hydrolyse av reaksjonsmediet med 300 ml 1 N saltsyre ble alkoholen isolert ved konsentrering av den organiske fase og deretter destillasjon. ;Utbytte: 78%, kokepunkt ved 0,1 mm Hg: 114-118°C.;I andre trinn ble alkoholen oksidert til 1-(2-klorfenyl)-pentan-l-on med kromsyre: en løsning av en blanding av 0,5 mol 1-(2-klorfenyl)-pentan-l-ol og 80 g natriumbikromat i 100 ml aceton ble avkjølt til 10°C. En løsning av 50 ml konsentrert svovelsyre i 100 ml vann ble tilsatt til blandingen uten at reaksjonstem-peraturen steg til over 20°C. Blandingen ble deretter omrørt i 12 timer ved romtemperatur, hvoretter den ble tynnet i 100 ml vann og ekstrahert med eter. Den organiske løsning ble vasket med en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat inntil vaskevæskene var nøytrale, og deretter med vann. Etter konsentrering av eterfasen ble 1-(2-klorfenyl)pentan-l-on destillert. ;Utbytte: 91%, kokepunkt ved 0,5 mm Hg: 114-117°C. ;1-(2-hydroksyisobutyroyl)-2-[1-(2-klorfenyl)-1-pentyliden]-hydrazin ble fremstilt ved omsetning av 1-(2-klorfenyl)pentan-l-on med l-(2-hydroksyisobutyroyl)hydrazin ifølge eks. 1. ;Utbytte: 78%, smp. (etylacetat): 199°C.;<1>H NMR, CDC13, ppm: 0,95 (m, 3H, H3C-CH2); 1,46 (s, 6H, 2CH3); ;1,65 (m, 4H, CH2-CH2-CH3); 2,37 (exch. D20, s, 1H, OH); 2,65 (t, 2H, CH2C=0); 7,10-7,30 (m, 4H, arom.); 8,20 (s, 1H, NH). ;Eksempel 27 ;1-(2-hydroksypropanoyl)-2-(1-o-fluorfenyl-l-etyliden)-hydrazin ble fremstilt ut fra 2-hydroksypropanoylhydrazin og 2'-fluoracetofenon ved fremgangsmåten i eks. 3. ;Utbytte: 52%, smp. (etanol): 109°C.;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 1,3 (d, 3H, CH3); 2,25 (s, 3H, CH3~C=N); ;4,2 (m, 1H, CH-OH); 5,6 (exch. D20, 1H, OH); 7,8 (m, 4H, arom.); 10,8 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 28 ;1-(2-hydroksyisobutyroyl)-2-(1-m-klorfenyl-l-etyliden)-hydrazin ble fremstilt ut fra 2-hydroksyisobutyroylhydrazin og m-kloracetofenon ved fremgangsmåten i eks. 1. ;Utbytte: 68%, smp. (etanol): 136°C.;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 1,4 (s, 6H, 2CH3); 2,2 5 (s, 3H, CH3~C=N); ;5,9 (exch. D20, 1H, OH); 7,4 (m, 2H, arom.); 10,5 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 29 ;1-(2-hydroksypropanoyl)-2-(1-m-klorfenyl-l-etyliden)hydrazin ble fremstilt ut fra 2-hydroksypropanoylhydrazin og m-kloracetofenon ved fremgangsmåten i eks. 3. ;Utbytte: 61%, smp. (etanol): 114°C.;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 1,3 (d, 3H, CH3); 2,2 5 (s, 3H, CH3-C=N); ;4,2 (m, 1H, CH-OH); 5,8 (exch. D20, 1H, OH); 7,7 (m, 2H, arom.); 11,2 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 3 0 ;1-(2-hydroksyisobutyroyl)-2-(1-o-metylfenyl-l-etyliden)-hydrazin ble fremstilt ut fra 2-hydroksyisobutyroylhydrazin og o-metylacetofenon ved fremgangsmåten i eks. 1. ;Utbytte: 65%, smp. (etanol): 103°C.;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 1,4 (s, 6H, 2CH3); 2,25 (s, 3H, CH3"C=N); ;4,61 (s, 3H, arom. CH3); 5,8 (exch. D20, 1H, OH); 7,6 til 8,3 (m, 4H, arom.); 11,2 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 31;Fremstilling av S-l-(3-hydroksy-2-aminopropanoyl)-2-[l-(2-klorfenyl)-1-etyliden]hydrazin omfattet følgende trinn: 0,4 mol trietylamin ble tilsatt til en suspensjon av 0,3 mol av hydrokloridet av etylesteren av L-serin i 100 ml etylacetat. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur og deretter filtrert. Bunnfallet av trietylaminhydroklorid ble vasket to ganger med 10 ml etylacetat. Den organiske løsning ble inndampet i vakuum, hvorved etylesteren av L-serin ble oppnådd i form av en olje. Denne olje ble løst i 50 ml metanol, og deretter ble 0,35 mol hydrazinhydrat tilsatt. Blandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur og deretter konsentrert i vakuum. Hydrazidet av serin krystalliserte. Det ble vasket med 5 ml absolutt etanol og to ganger med 10 ml eter. ;Utbytte: 64%. ;1-(3-hydroksy-2-aminopropanoyl)-2-[1-(2-klorfenyl)-1-etyliden]hydrazin ble oppnådd ved omsetning av hydrazidet av L-serin med 2<1->kloracetofenon ifølge eks. 1. ;Utbytte: 71%, smp. (etylacetat): 120-123°C.;<1>H NMR, CDC13, ppm: 2,35 (s, 3H, CH3); 3,80 (m, 3H, CHCH2); 4,20 ;(exch. D20, s, 4H, NH + NH2+ OH); 7,25 (s, 4H, arom.). ;Eksempel 32;Hydrokloridet av l-aminoacetyl-2-(1-p-metylfenyl-1-etyliden)hydrazin ble fremstilt ut fra hydrokloridet av amino-acetylhydrazin og p-metylacetofenon ved fremgangsmåten ifølge eks. 7. ;Utbytte: 58%, smp. (etanol): >260°C.;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 2,25 (s, 3H, CH3-C=N) ; 2,5 (s, 3H, arom. ;CH3); 3,8 (s, 2H, CH2; 7,1 (m, 2H, arom.); ;7.7 (m, 2H, arom.); 8,8 (exch. D„z0, 3H, NH3 ); 10,8 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 3 3;l-salicoyloksy-2-(1-o-klorfenyl-l-etyliden)hydrazin ble fremstilt ut fra salicoylhydrazin og o-kloracetofenon ved fremgangsmåten ifølge eks. 1. ;Utbytte: 71%, smp. (etanol): 216°C.;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 2,25 (s, 3H, CH3-C=N); 7,1 (m, 5H, arom.); ;7.8 (m, 4H, arom.); 8,4 (exch. D20, 1H, OH); 10,8 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 34 ;1-(2-hydroksyisobutyroyl)-2-(1-m-metylfenyl-l-etyliden)-hydrazin ble fremstilt ut fra 2-hydroksyisobutyroylhydrazin og m-metylacetofenon ved fremgangsmåten i eks. 1. ;Utbytte: 59%, smp. (etanol): 126°C.;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 1,4 (s, 6H, 2CH3); 2,25 (s, 3H, CH3~C=N); ;3,6 (s, 3H, CH3); 5,9 (exch. D20, 1H, OH); ;6,9 til 7,8 (m, 4H, arom.); 10,8 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 35 ;1-(piperidinoglyoksyl)-2-(1-o-klorfenyl-l-etyliden)hydrazin ble fremstilt ut fra piperidinoglyoksylhydrazin og o-kloracetofenon ved fremgangsmåten i eks. 1. ;Utbytte: 73%, smp. (etanol): 141°C.;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 1,65 (m, 6H, 3CH3); 2,25 (s, 3H, CH3-C=N); ;3,4 (m, 4H, 2CH2); 7,5 (m, 5H, arom.); 10,8 (exch. D20, 1H, NH). ;Eksempel 3 6;Fremstilling av S-l-(N-benzoylseryl)-2-[1-(2-klorfenyl)-1-etyliden]hydrazin ;Etylesteren av N-benzoylserin ble fremstilt av hydrokloridet av etylesteren av L-serin: hydrokloridet (0,4 mol suspendert i 10 0 ml etylacetat) ble behandlet med 1 mol trietylamin. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og en løsning av 0,4 mol benzoyl-klorid i 100 ml etylacetat ble deretter tilsatt. Etter at tilset-ningen var fullført ble blandingen oppvarmet ved 40°C i 15 minutter. Den ble filtrert, og bunnfallet ble vasket to ganger med 50 ml etylacetat. Filtratet ble inndampet i vakuum, hvorved etylesteren av N-benzoylserin ble tilbake i form av en olje, som ble løst i 60 ml metanol og behandlet med 45 mol hydrazinhydrat. Etter omrøring i 12 timer ved romtemperatur ble blandingen konsentrert i vakuum. Hydrazidet som hadde krystallisert ble vasket med 10 ml metanol og deretter to ganger med 10 ml etyleter. ;Utbytte: 84%.;Hydrazidet av N-benzoylserin ble omsatt med l-(2-klor-fenyl)etanon på den måte som er beskrevet i eks. 1. ;Utbytte: 88%, smp. (etanol): 183-187°C.;<1>H NMR, DMSO-dg, ppm: 2,37 (s, 3H, CH3); 3,92 (m, 3H, CH-CHj-OH); ;5,25 (exch. D20, m, 2H, OH + NHCO); ;7,25-8,15 (m, 9H, arom.); 8,75 (exch.;D20, s, 1H, N-NH).;Et toksikofarmakologisk studium av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ga følgende resultater for 1-(2-hydroksyisobutyr-oyl)-2-(l-o-klorfenyl-l-etyliden)hydrazin (MP 440): ; Toksisitet for to analoge diklorerte forbindelser var følgende: ; LD^g intraperitonealt = 71 mg/kg LD5q intraperitonealt = 105 mg/kg LD^q oralt = 114 mg/kg LD5q oralt = 138 mg/kg ;Den antihypertensive aktivitet for disse to forbindelser;ble funnet ved følgende respektive doser:;6,25 mg/kg per os og 1,56 mg/kg per os;(dvs. 1/18 av LD5Q) (1/88 av LD5Q;Den antihypertensive aktivitet for den ovenfor angitte forbindelse ifølge oppfinnelsen var på den annen side 2 mg/kg per os, dvs. 1/485 av LE>5q. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er følgelig mindre mye mindre toksiske enn de analoge diklorerte forbindelser. ;Farmakologi;a) I mus ;1-(2-hydroksyisobutyroyl)-2-(1-o-klorfenyl-l-etyliden)-hydrazinmolekylet: senker den spontane bevegelighet hos mus ED^ = 10 mg/kg intraperitonealt, ;motvirker hyperbevegelighet forårsaket av amfetamin fra 12,5 mg/kg intraperitonealt, ;senker den eksplorative aktivitet (ED^q = 27 mg/kg intraperitonealt) , ;forårsaker motorisk inkoordinasjon og hypotermi bare i sterke doser (50 mg/kg intraperitonealt), ;har en analgetisk aktivitet som er svak i PBQ-testen og mer utpreget med den varme plate (ED,-q = 6 mg/kg intraperitonealt), samt ;forsterker søvnen forårsaket av barbiturat fra en dose på 12,5 mg/kg intraperitonealt. ;Forbindelsene er inaktive i yohimbin- og apomorfin-testene og forandrer ikke oksotremorintesten vesentlig i en høy dose. ;b) I rotter ;1-(2-hydroksyisobutyroyl)-2-(1-o-klorfenyl-l-etyliden)-hydrazin viste å være antiinflammatorisk i karrageenin-testen (ED^q = 38 mg/kg intraperitonealt). ;Fra kardiovaksulært synspunkt virker molekylet følgende: betydelig økning av hjerterytmen hos normomotensive rotter uten forandring av arterieblodtrykket i dose på 50 mg/kg intraperitonealt, og ;vesentlig minskning av arterieblodtrykket hos spontant hypertensive rotter (SHR) ved én eneste administrering i doser som er mye mindre enn de sedative og toksiske doser (ED5g = 1,9 mg/kg intraperitonealt). ;Tester hvor det benyttes oral administrering bekrefter for-bindelsens antihypertensive virkning: ;i én eneste administrering (ED^-q = 2 mg/kg), og;ved gjentatt administreringer over 5 dager i en dose på 1,5 mg/kg. ;Dyrets hjertevirksomhet forandret seg ikke vesentlig under de angitte forsøksbetingelser. ;Den farmakologiske profil for 1-(2-hydroksyisobutyroyl)-2-(1-o-klorfenyl-l-etyliden)hydrazin er som for en antihypertensiv substans som også har sedative, analgetiske og antiinflammatoriske egenskaper, men i høyere doser enn de som er nødvendige for den antihypertensive aktivitet. ;Den antihypertensive aktivitet (SHR) av andre forbindelser ifølge oppfinnelsen ble også bestemt og sammenlignet med aktiviteten til kjente forbindelser (R^ = H) eller alkylerte forbindelser (R^= alkyl) som avviker fra forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved sin struktur (X og R2^*1 tabell II nedenfor er forbindelsene ifølge oppfinnelsen angitt med eksempelnummer og de tilsvarende sammenligningseksempler har samme nummer med en in-deks a, b, c, etc.
De oppnådde resultater i tabell II viser at bare forbindelsene ifølge oppfinnelsen har antihypertensiv aktivitet.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av hydrazinderivater som formelen:
hvor X er en C^-C^ -alkyl- eller trifluormetylgruppe eller et halogenatom i form av klor (i o- eller m-stilling), fluor ell brom, er en C-^-C^-alkylgruppe og R2 er hydrogen, en forgrenet C^ -C^ -alkylgruppe, en C^ -C4~ alkoksygruppe, fortrinnsvis etoksy, en gruppe med formelen -CR^R^R^, hvor R^ er en ORg-, SRg- eller NR^ Rg-gruppe, hvor Rg er hydrogen eller en C-^ -C^ -alkylgruppe, og R^ og Rg er hydrogen, en C-^ -C^ -alkylgruppe, en C^ -C^ -ac gruppe eller en benzoylgruppe, eller R^ og Rg kan sammen med nitrogenatomet som det er bundet til danne en 5-leddet eller leddet heterocyklisk gruppe, R^ og R^ er enten like og er hydrogen eller en C^ -C^ -al gruppe, eller R4 er hydrogen og R^ er enten en C-^ -C^-alkylgru som eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe eller en fenylgruppe, eller R^ , R^ og R^ danner sammen med karbonatomet som det er bundet til en amidogruppe, en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe, eller en 5-leddet eller 6-leddet heterocyklisk gruppe, karakterisert ved at a) at det i et første trinn fremstilles et acylhydrazir formelen (1):
hvor R2 er som angitt ovenfor, ved at et hydrazinderivat omsettes med en ester med formelen R2 -COOR (2), hvor R2 er som angitt ovenfor, ogb) at forbindelsen med formelen (1) omsettes med et aryl-alkylketon med formelen (3):
hvor R^ og X er som angitt ovenfor, til dannelse av hydrazinderivatet med formelen (II).
2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at de to trinn utføres ved koking med tilbake-løp i et alkoholisk medium.
3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at det alkoholiske medium'er etanol eller en etanol/vannblanding.
4. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 1-3, karakterisert ved at det anvendes et acylhydrazin med formelen (1) hvor R2 er den i krav 1 angitte formel -CR^R^jR^.
5. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 1-4, karakterisert ved at i arylalkylketonet med formelen (3) er X et halogenatom i form av klor (i o- m-stilling), brom eller fluor, og R^ er som angitt i krav 1.
6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 5, karakterisert ved at i arylalkylketonet med formelen (3) er X et halogenatom som angitt i krav 1 og en metylgruppe.
7. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 1-6, karakterisert ved at i acylhydrazinet med formelen (1) R~ gruppen
og arylalkylketonet med formelen (3) er R^ CH^ og X o-klor.
NO882030A 1987-05-14 1988-05-10 Fremgangsmaate til fremstilling av hydrazinderivater til anvendelse som antihypertensive midler. NO882030L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8706801A FR2615188B1 (fr) 1987-05-14 1987-05-14 Derives d'hydrazine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO882030D0 NO882030D0 (no) 1988-05-10
NO882030L true NO882030L (no) 1988-11-15

Family

ID=9351109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO882030A NO882030L (no) 1987-05-14 1988-05-10 Fremgangsmaate til fremstilling av hydrazinderivater til anvendelse som antihypertensive midler.

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0294258A1 (no)
JP (1) JPS6463561A (no)
KR (1) KR880013881A (no)
CN (1) CN88102858A (no)
AU (1) AU1613488A (no)
DK (1) DK265788A (no)
FI (1) FI882267A (no)
FR (1) FR2615188B1 (no)
MA (1) MA21273A1 (no)
NO (1) NO882030L (no)
NZ (1) NZ224617A (no)
OA (1) OA08734A (no)
SU (1) SU1672929A3 (no)
TN (1) TNSN88045A1 (no)
ZA (1) ZA883301B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5623072A (en) * 1994-10-11 1997-04-22 Monsanto Company 3-phenylpyridazines, herbicidal compositions and uses thereof
KR100736838B1 (ko) * 2001-05-03 2007-07-10 씨제이 주식회사 신규한 카테콜 ｎ-메틸히드라지드 유도체 및 그의 제조방법
KR100866285B1 (ko) * 2002-09-06 2008-10-31 씨제이제일제당 (주) 신규한 카테콜 히드라지드 유도체 및 그의 제조방법
DE10346913A1 (de) 2003-10-09 2005-05-04 Merck Patent Gmbh Acylhydrazonderivate
CN100355748C (zh) * 2004-09-20 2007-12-19 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 芳酰肼类化合物及其用于制备免疫抑制剂的用途
AU2008214338A1 (en) 2007-02-02 2008-08-14 Redpoint Bio Corporation Use of a TRPM5 inhibitor to regulate insulin and GLP-1 release
CA2733378C (en) 2008-08-05 2017-04-25 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3654294A (en) * 1967-07-27 1972-04-04 R & L Molecular Research Ltd Certain isothiazolylacetylenemercaptides
US3708591A (en) * 1970-03-18 1973-01-02 Rohm & Haas Certain formylhydrazones used as aphicides
US3753680A (en) * 1970-05-14 1973-08-21 Stauffer Chemical Co Arylidene semicarbazones and their utility as herbicides
DD107255A1 (no) * 1973-06-14 1974-07-20
US3867425A (en) * 1974-01-09 1975-02-18 American Cyanamid Co Substituted benzyl carbazic acid esters
JPS5459326A (en) * 1977-10-18 1979-05-12 Nissan Chem Ind Ltd Insecticide
FR2457288A2 (fr) * 1978-09-12 1980-12-19 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux derives de l'oxadiazoline-1,3,4-one-5, leur preparation et compositions insecticides les contenant
HU190795B (en) * 1982-05-04 1986-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Process for producing carbazinic derivatives and compositions containing them for increasing weight yield
DE3624349A1 (de) * 1986-07-17 1988-01-28 Schering Ag Substituierte hydrazone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel

Also Published As

Publication number Publication date
SU1672929A3 (ru) 1991-08-23
OA08734A (fr) 1989-03-31
NO882030D0 (no) 1988-05-10
FI882267A0 (fi) 1988-05-13
CN88102858A (zh) 1988-12-14
AU1613488A (en) 1988-11-17
FR2615188A1 (fr) 1988-11-18
NZ224617A (en) 1991-02-26
MA21273A1 (fr) 1988-12-31
KR880013881A (ko) 1988-12-22
JPS6463561A (en) 1989-03-09
EP0294258A1 (fr) 1988-12-07
FI882267A (fi) 1988-11-15
TNSN88045A1 (fr) 1990-07-10
ZA883301B (en) 1988-11-14
DK265788A (da) 1988-11-15
DK265788D0 (da) 1988-05-13
FR2615188B1 (fr) 1989-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100308463B1 (ko) 스틸벤유도체및이를함유하는제암제
SU820659A3 (ru) Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/
US5731353A (en) Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0281459B1 (fr) Enantiomère dextrogyre de l&#39;alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
US20090312548A1 (en) Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom
SU1584750A3 (ru) Способ получени производных 3(2Н)-пиридазинона
NO882030L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av hydrazinderivater til anvendelse som antihypertensive midler.
Atkins et al. Alkylation of N-trimethylsilylated primary amines with arylethylene oxides. An efficient synthesis of 1-phenethanolamines.
FR2647676A1 (fr) Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l&#39;aldose reductase
HU207843B (en) Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
KR0178366B1 (ko) 벤젠 유도체, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약학 조성물
JP2002524439A (ja) Ｐａｒｐ抑制剤としての不飽和ヒドロキシム酸誘導体
EP0002978B1 (fr) Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4156002A (en) Pharmaceutical compositions
US4515950A (en) Process for the isomerization of ergovine derivatives
JPH0578554B2 (no)
FI57586C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 1-(2-(beta-naftyloxi)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5)
HU182436B (en) Process for producing 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-3,5-dion derivatives
US3758546A (en) Methoxy amine derivatives and process for preparing them
US4539402A (en) Quinazolinone derivatives
KR100503518B1 (ko) 2-(4-알킬-1-피페라지닐)-벤즈알데하이드 및 -벤질리데닐화합물의 제조 방법
US5137908A (en) 4-azahexacyclododecane compounds
US4562200A (en) 5(Indolyl) and 5(2,3-dihydroindolyl) substituted aminoethanols and their use as anti-hypertensives
JPS5810387B2 (ja) ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法