KR100308463B1 - 스틸벤유도체및이를함유하는제암제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 일반식(1)의 스틸벤 유도체 및 이를 함유하는 제암제에 관한 것이다:
상기식에서, R1, R2및 R3는 각각 탄소수 1 내지 3의 알킬옥시 그룹이고; X는 수소 원자 또는 니트릴 그룹이며; Y는 탄소수 1 내지 3의 알킬옥시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 할로겐 원자이다.
본 발명의 화합물은 독성이 낮으며 치유효과가 높은 제암제로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
스틸벤 유도체 및 이를 함유하는 제암제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규한 시스-스틸벤 유도체 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 제암제(carcinostatics)에 관한 것이다.
기본 골격으로서 시스-스틸벤을 지닌 콤브레타스타틴(combretastatin)은 강력한 세포독성을 지닌 것으로 공지되어 있다. 그러나, 수중에서 난용성이므로, 이것은 실제적으로 의약으로서 사용되지 않았다. 따라서, 이의 유도체를 개발하기 7위한 다양한 연구가 이루어져 왔으나[참조: Molecular Pharmacology 34, 200-206(1988); J. Med. Chem., 34. 2579-2588 (1991); WO 92/16486; J. Med. Chem., 35, 2293-2306 (1992); WO 93-23357; J. Med. Chem., 36, 2817-2821 (1993); Bioorg. Med. Chem. Let., 4, 699-704 (1994)], 생체내에서 효과적인 화합물은 아직 알려져 있지 않다.
본 발명은 용이하게 합성할 수 있고, 독성이 낮으며 약제학적 효과가 높은 콤브레타스타틴 유도체를 발견하여 이를 함유하는 제암제를 제공한다.
본 발명자들은 다양한 스틸벤 유도체를 합성하고 이로부터 제암성 화합물을 열심히 선별한 결과, 하기 일반식(1)의 화합물이 생체내에서 현저한 제암 효과를 지님을 발견하였다. 이러한 발견을 기초로 하여, 본 발명자들은 본 발명을 완성하였다. 시스-스틸벤의 벤젠 환의 3-위치에 아미노 그룹을 지닌 당해 화합물은 신규한 콤브레타스타틴 유도체이다:
상기식에서, R1, R2및 R3는 각각 탄소수 1 내지 3의 알킬옥시 그룹이고; X는 수소 원자 또는 니트릴 그룹이며; Y는 탄소수 1 내지 3의 알킬옥시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 할로겐 원자이다.
일반식(1)에서, 용어 "탄소수 1 내지 3의 알킬옥시 그룹"은 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 의미하며; 용어 '탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 펜틸 및 헥실을 의미하고; 용어 "할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 의미한다.
이와같은 화합물은 예를 들면, 다음 화합물을 포함한다:
(Z)-1-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에텐,
(Z)-1-(3-아미노-4-클로로페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에텐,
(Z)-1-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에텐,
(E)-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-프로프-2-엔-니트릴,
(E)-3-(3-아미노-4-클로로페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-프로프-2-엔-니트릴,
(E)-3-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-프로프-2-엔-니트릴,
본 발명의 일반식(1)의 화합물은 예를 들면, 후술된 반응 경로에 따라 제조할 수 있다.
상기식에서, R1, R2,R3및 Y는 상술한 의미와 같다.
상기식에서, R1, R2,R3및 Y는 상술한 의미와 같다.
상세하게는, 본 발명에 따른 화합물에 속하는 일반식(5)의 화합물은 예를 들면, 나트륨 에톡사이드의 존재하 알콜 또는 벤젠 중 실온에서 2 내지 4시간동안 일반식(2)의 트리페닐포스핀 브로마이드 유도체 및 일반식(3)의 알데하이드를 반응시킨 후 반응 생성물을 크로마토그래프 등에 적용시켜 목적한 시스-화합물을 수득함으로써 수득할 수 있다. 시스-화합물은 아연-아세트산 등으로 환원시켜 일반식(5)의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물에 속하는 일반식(10)의 화합물은 예를 들면, 수산화나트륨 존재하에 디클로로메탄중 페닐아세토니트릴 유도체(6) 및 알데하이드 유도체(7)를 2 내지 4시간 동안 반응시킨 후, 수득될 시스-화합물(9)는 임의로 아연-아세트산과 같은 환원제로 이성체화시켜 제조할 수 있다.
상술한 방법에 따라 제조된 본 발명의 스틸벤 유도체는 일반적인 분리 및 정제 수단, 예를 들면 용매를 사용한 추출, 크로마토그래피, 결정화 등으로 반응 혼합물로부터 용이하게 분리 및 정제할 수 있다.
상술한 스틸벤 유도체가 제암제로서 사용되는 경우, 이것을 환자에게 경구적 또는 비경구적(예를 들면, 근육내 주사, 피하 주사 또는 정맥내 주사 또는 좌제등)으로 투여한다. 이 용량은 환자의 증상에 따라 가변적이다. 일반적으로, 이 양은 1 내지 9000mg/성인/일 일 수 있으며 각각 1 내지 3000mg으로 나누어서 환자에게 1일에 수회로 투여할 수 있다.
본 발명의 스틸벤 유도체를 경구용 제제로 제형화하는 경우, 비히클 및 임의로 기타 성분(예; 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 풍미제 등)을 가하여 수득되는 혼합물을 통상의 방법에 의해 정제, 제피 정제, 입제, 캅셀제 등으로 제형화된다. 비히클로서는, 예를 들면, 락토즈, 옥수수 전분, 백설탕. 글루코즈, 솔비톨, 결정성 셀룰로즈 등이 유용하다. 결합제로서는 예를 들면, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 에틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 아라빅 검, 트라가칸트, 젤라틴, 셸락, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 전분, 폴리비닐 피롤리돈 등이 유용하다. 붕해제로서 예를 들면, 전분, 아가. 젤라틴 분말, 결정성 셀룰로즈, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산 칼슘, 덱스트란, 펙틴 등이 유용하다. 윤활제로서는 예를 들면, 마그테슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카, 경화된 야채 오일 등이 유용하다. 착색제로서는 예를 들면, 의학 분야에 적용가능한 것들로서 허용되어온 착색제가 유용하다. 풍미제로서는 예를 들면, 코코아 분말, 멘톨, 방향족 산, 페퍼미트 오일, 보르네올, 신남산 분말 등이 유용하다. 경우에 따라, 이들 정제 및 입제는 임의로 예를 들면, 당 제피, 젤라틴 제피 등으로 제피시킬 수 있다.
본 발명의 스틸벤 유도체를 주사제로 제형화하는 경우, pH 조절제, 완충제, 안정화제, 방부제 등을 임의로 여기에 가하고 통상의 방법으로 피하주사제, 근육내 주사제 또는 정맥내 주사제로 제형화할 수 있다.
본 발명의 스틸벤 유도체는 임의로 염산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 옥살산, 푸마르산, 말레산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 글루탐산 등과 같은 유기산과의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 제형화할 수 있다.
[실시예]
본 발명을 하기 실시예로써 상세히 설명하나, 본 발명의 영역을 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 1]
(Z)-1-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에텐의 제조
[단계 1]
(Z)-1-(3-니트로-4-메톡시페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에텐의 제조
3-니트로-4-메톡시벤즈알데하이드 1.54g 및 3,4,5-트리메톡시벤질트리페닐포스핀 브로마이드 4.45g을 벤젠 40ml중에 용해하고, 이에 분산된 수소화나트륨 408mg을 함유하는 벤젠 용액을 가하여 실온에서 15시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물은 아세트산으로 중화시키고, 포화된 염수용액을 가하며, 수득되는 액체는 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조, 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 헥산 = 1:2)로 정제하여 목적한 화합물 1.27g을 수득한다. 생성물의 수율은 43%이다.
1H-NMR (CDCl3): 7.79 (1H, d , J=2.1), 7.42 (1H, dd, J=2.1, 18.7), 6.93(1H, d, J=8.7), 6.58 (1H, d, J=12.9), 6.47(2H, s), 6.44 (1H, d, J=12.9), 3.93 (3H, s), 13.85(3HH, s), 3.71 (6H, s); 질량 스펙트럼(m/z): 345(M+)
[단계 2]
(Z)-1-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에텐의 제조
(Z)-1-(3-니트로-4-메톡시페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에텐 700mg을 아세트산 35ml중에 용해하고, 여기에 아연 7g을 가하여 1시간 동안 교반한다. 반응액을 여과, 농축 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:헥산 = 2:1)로 정제하여 목적한 화합물 314mg을 수득한다. 이의 수율은 49.3%이다.
1H-NMR (CDCl3): 6.69 (1H, s), 6.67 (2H, s), 6.55(2H, s), 6.45 (1H, d, J=12.0), 6.36(1H, d, J=12.0), 3.84 (3H, s), 3.82(3HH, s), 3.69 (6H, s); 질량 스펙트럼(m/z): 315(M+)
[실시예 2]
(Z)-1-(3-아미노-4-클로로페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에텐의 제조
[단계 1]
(Z)-1-(3-니트로-4-클로로페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에텐의 제조
3-니트로-4-클로로벤즈알데하이드 1.0g 및 3,4,5-트리메톡시벤질트리페닐포스핀 브로마이드 2.8g을 벤젠 50ml중에 용해하고, 여기에 수소화나트륨 260mg을 함유하는 벤젠 용액을 가하여 실온에서 15시간 동안 반응시킨다. 이 반응액을 아세트산으로 중화시키고, 포화된 염수용액을 가하며, 수득되는 액체는 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조, 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에테르:헥산=1:2)로 정제하여 목적한 화합물 0.95g을 수득한다. 생성물의 수율은 50.4%이다.
1H-NMR (CDCl3): 7.79 (1H, s), 7.39 (2H, s), 6.70 (1H, d, J=12.0), 6.47 (1H, d, J=12.0), 6.44(2H, s), 3.86 (3H, s), 3.72(H6H, s); 질량 스펙트럼 (m/z): 349(M+)
[단계 2]
(Z)-1-(3-아미노-4-클로로페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에텐의 제조
(Z)-1-(3-니트로-4-클로로페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에텐 85mg을 아세트산 4ml 및 디클로로메탄 4ml중에 용해하고, 여기에 아연 400mg을 가하여 1시간동안 교반한다. 반응액을 여과, 농축 및 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄:헥산 = 2:1)로 정제하여 목적한 화합물 52mg을 수득한다. 이의 수율은 66.8%이다.
1H-NMR (CDCl3): 7.12 (1H, d , J=7.8), 6.71 (1H, dd, J=1.8), 6.62(1H, d, J=1.8, 7.8), 6.49 (2H, s), 6.45(2H, s), 3.84 (3H, s)H, 3.69 (6H, s); 질량 스펙트럼(m/z): 319(M+)
[실시예 3]
(Z)-1-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에텐의 제조
[단계 1]
(Z)-1-(3-니트로-4-메틸페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에텐의 제조
3-니트로-4-메틸벤즈알데히드 1.0g 및 3,4,5-트리메톡시벤질트리페닐포스핀브로마이드 3.3g을 벤젠 50ml중에 용해하고, 여기에 수소화나트륨 302mg을 함유하는 벤젠 용액을 가하여 실온에서 15시간 동안 반응시킨다. 이 반응액을 아세트산으로 중화시키고, 포화된 염수 용액을 여기에 가한 다음, 수득되는 액체는 디클로 로메탄으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에티르:헥산 = 1:2)로 정제하여 목적한 화합물 0.99g을 수득한다. 생성물의 수율은 47.8%이다.
1H-NMR (CDCl3): 7.89 (1H, d , J=1.8), 7.40 (1H, dd, J=1.8, 7.8), 7.19(1H, d, J=7.8), 6.63 (1H, d, J=12.3), 6.50(1H, d, J=12.3), 6.46 (2H, s), 3.85(3HH, s), 3.69 (6H, s), 2.55(3H, s); 질량 스펙트럼(m/z): 329(M+)
[단계 2]
(Z)-1-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에텐의 제조
(Z)-1-(3-니트로-4-메틸페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에텐 65mg을 아세트산 4ml 및 디클로로메탄 4ml중에 용해하고, 아연 300mg을 여기에 가하며 1시간 동안 교반한다. 반응액을 여과, 농축 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 헥산 = 2:1)로 정제하여 목적한 화합물 29mg을 수득한다. 수율은 46.5%이다.
1H-NMR (CDCl3): 6.93 (1H, d , J=7.5), 6.65 (1H, dd, J=1.8, 7.5), 6.63(1H, d, J=1.8), 6.53 (2H, s), 6.49(1H, d, J=12.3), 6.40 (1H, d, J=12.3), 3.83(3HH, s), 3.68 (6H, s), 2.13(3H, s); 질량 스펙트럼(m/z): 299(M+)
[실시예 4]
(E)-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-니트릴의 제조
[단계 1]
(Z)-3-(3-니트로-4-메톡시페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-니트릴의 제조
3-니트로-4-메톡시벤즈알데하이드 3.0g, 3,4,5-트리메톡시페닐아세토니트릴3.4g, 수산화나트륨 800mg 및 옥틸메틸암모늄 클로라이드 100mg을 물 15ml 및 디클로로메탄 15ml중에 용해하고 실온에서 4시간 동안 반응시킨다. 빙수를 반응액에 가한 후, 이를 디클로로메탄으로 각가 3회 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축시킨다. 농축된 액체를 결정화(에틸 아세테이트)로 정제하여 목적한 화합물 4.4g을 수득한다. 이의 수율은 72%이다.
1H-NMR (CDCl3): 8.30 (1H, dd , J=2.4, J=9.0), 8.21 (1H, d, J=2.4), 7.38 (1H, s), 7.21(1H, d, J=9.0), 6.86 (2H, s), 4.05(3HH, s), 3.94 (6H, s), 3.89(3H, s); 질량 스펙트럼(m/z): 370(M+); 융점 191 내지 192℃
[단계 2]
(E)-3-(3-니트로-4-메톡시페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-니트릴의 제조
(Z)-3-(3-니트로-4-메톡시페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-니트릴 2.0g을 아세토니트릴 500ml중에 용해하고 60분 동안 가시광선에 노출시킨다. 이 반응액을 농축시키고 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 목적한 화합물 996mg을 수득한다. 이의 수율은 49%이다.
1H-NMR (CDCl3): 7.74 (1H, d , J=2.1), 7.35 (1H, dd, J=2.4, 9.0), 7.19 (1H, s), 6.94(1H, d, J=9.0), 6.58 (2H, s), 3.95(3HH, s), 3.89 (3H, s), 3.78(6H, s); 질량 스펙트럼(m/z): 370(M+); 융점 158 내지 159℃
[단계 3]
(E)-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-니트릴의 제조
(E)-3-(3-니트로-4-메톡시페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-니트릴 500mg을 아세트산 25ml중에 용해하고, 여기에 아연 5g을 가하여 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액을 여과한 후 농축시킨다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세티이트:헥산 = 1:2)로 정제하여 목적한 화합물 457mg을 수득한다. 이의 수율은 99%이다.
1H-NMR (CDCl3): 7.26 (1H, s), 7.16 (1H, s), 6.65 (2H, s), 6.64(1H, s), 6.56 (1H, s), 3.88(3HH, s), 3.84 (3H, s), 3.77(6H, s); 질량 스펙트럼(m/z): 340(M+); 융점 144 내지 145℃
[실시예 5]
(E)-3-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-니트릴의 제조
[단계 1]
(Z)-3-(3-니트로-4-메틸페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-니트릴의 합성
3-니트로-4-메틸벤즈알데히드 5.0g, 3,4,5-트리메톡시페닐아세토니트릴 6.27g, 수산화나트륨 1.44g 및 트리옥틸메틸 암모늄 클로라이드 500mg을 물 25ml 및 디클로로메탄 500ml중에 용해한다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 격렬하게 교반한다. 다음 빙수를 혼합물에 가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하여 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨다. 유기층을 농축시키고 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄)로 정제하여 목적한 화합물 1.5g을 수득한다. 이의 수율은 14.1%이다.
1H-NMR (CDCl3): 8.35 (1H, J=1.5), 8.18 (1H, dd, J=1.5, 8.1), 7.47 (1H, d, J=8.1), 7.44(1H, s), 6.88 (2H, s), 3.95(3HH, s), 3.90 (3H, s), 2.67(3H, s); 질량 스펙트럼(m/z): 354(M+); 융점 162 내지 163℃
[단계 2]
(E)-3-(3-니트로-4-메틸페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-니트릴의 합성
(Z)-3-(3-니트로-4-메틸페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-니트릴 1.38g을 아세톤 500ml중에 용해하고 혼합물을 광화학적 장치(가시 광)내에서 1시간 동안 반응시킨다. 이 반응 혼합물을 농축시키고 이의 1/4을 실리카겔 플레이트로 정제하여 목적한 화합물 100mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 7.84 (1H, d, J=1.8), 7.29 (1H, dd, J=1.8, 8.1), 7.26 (1H, s), 7.22(1H, d, J=8.1), 6.56 (2H, s), 3.89(3HH, s), 3.75 (3H, s), 2.57(3H, s); 질량 스펙트럼(m/z): 354(M+); 융점 169 내지 170℃
[단계 3]
(E)-3-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-니트릴의 합성
(E)-3-(3-니트로-4-메틸페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-니트릴 84mg을 아세트산 8ml중에 용해한 후 아연을 혼합물에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반한 후 여과하여 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 플레이트(디클로로메탄)로 정제하여 목적한 화합물 60mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 7.20 (1H, s), 6.92 (1H, d, J=7.5), 6.62 (2H, s), 6.56(1H, dd, J=0.9, 7.5), 6.51 (1H, s), 3.87(3HH, s), 3.75 (6H, s), 2.13(3H, s); 질량 스펙트럼(m/z): 324(M+); 융점 161 내지 162℃
[실시예 6]
(E)-3-(3-아미노-4-클로로페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-니트릴의 합성
[단계 1]
(Z)-3-(3-니트로-4-클로로페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-니트릴의 합성
3-니트로-4-클로로벤즈알데히드 5.0g, 3,4,5-트리메톡시페닐아세니트릴 5.6g, 수산화나트륨 1.3g 및 트리옥틸메틸 암모늄 클로라이드 500mg을 물 10ml 및 디클로로메탄 50ml중에 용해한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 격렬하게 교반한다. 다음 빙수를 이 혼합물에 가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하여 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨다. 오렌지색 층을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 목적한 화합물 4.9g을 수득한다. 이의 수율은 48.5%이다.
1H-NMR (CDCl3): 8.23 (1H, J=2.1), 8.15 (1H, dd, J=2.1, 8.4), 7.67 (1H, d, J=8.4), 7.41(1H, s), 6.88 (2H, s), 3.94(H6H, s), 3.91 (3H, s),; 질량 스펙트럼(m/z): 374(M+); 융점 198 내지 199℃
[단계 2]
(E)-3-(3-니트로-4-클로로페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-니트릴의 합성
(Z)-3-(3-니트로-4-클로로페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-니트릴 1.5g을 아세톤 500ml중에 용해하고 이 용액을 광화학적 장치(가시 광)내에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 이의 1/2을 실리카겔 플레이트로 정제하여 목적한 화합물 400mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 7.74 (1H, d, J=2.1), 7.44 (1H, d, J=8.7), 7.32 (1H, dd, J=2.1,8.7), 7.23(1H, s), 6.55 (2H, s), 3.89(H3H, s), 3.77 (6H, s),; 질량 스펙트럼(m/z): 374(M+)
[단계 3]
(E)-3-(3-아미노-4-클로로페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-니트릴의 합성
(E)-3-(3-니트로-4-클로로페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-니트릴 330mg을 아세트산 8ml중에 용해한 다음 아연을 이 혼합물에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반한 후 여과 및 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 플레이트(디클로로메탄)로 정제하여 목적한 생성물 102mg(수율 33%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 7.17 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=8.1), 6.61 (1H, d, J=1.8), 6.59(2H, s), 6.53 (1H, dd, J=1.8, 8.1), 3.88 (3HH, s), 3.75 (6H, s); 질량 스펙트럼(m/z): 344(M+); 융점 150 내지 151℃
[실시예 7]
세포독성 시험
마우스 P388 백혈병 세포를 시험용 암 세포로서 사용한다. 이 암 세포를 5μM2-머캅토에탄올 및 10% 태 송아지 혈청을 함유하는 RPMI-1640 배지중에서 배양한다. 상세하게는, 암 세포를 1x104세포/50㎕/웰의 양으로 96-웰 미세플레이트내에 접종하고 25㎕/웰의 후술하는 시험 화합물 수용액(4㎍/ml)을 각 웰에 가하여, 이 세포를 37℃에서 2일간 배양한다. 배양후, 살아있는 세포의 수를 MTT 방법으로 계수하고 계수된 데이타로부터 용량-반응 곡선을 만든다. 이 곡선을 기준으로 하여, 시험 화합물의 50% 성장-억제 농도(IC50)를 계산한다. 각 화합물의 IC50값은 표 1에 나타낸다. 비교 화합물로서, 콤브레타스타틴 A-4를 사용한다. 표1에서 알수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물 각각의 IC50값은 콤브레타스타틴 A-4의 값보다 우월하다.
[실시예 8]
종양억제 활성의 평가
결장 26을 CD2F1 마우스내에 피하 접종한다. 1주일 후, 종양의 크기를 측정하고 종양의 부피를 계산한다. 종양의 부피에 따라 마우스를 선택하여 약물 투여를 개시한다. 투여일로부터 21일후, 종양의 크기를 측정하고 종양의 부피를 계산한다. I.R.(종양성장의 억제비)을 하기와 같이 계산한다.
I.R(%)={1-처리된 마우스의 평균 종양 부피)/(대조군 마우스의 평균 종양 부피)}×100
[실시예 9]
용해도
각각의 샘플 과량을 인산염 완충액(pH 7.0) 0.1ml중에 용해한다. 이 혼합물을 초음파처리하여 원심분리한다. 상충액을 HPLC에 적용시켜 용해도를 측정한다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 스틸벤 유도체는 제암 활성이 우수하므로 제암제로서 매우 유용하다.

Claims (2)

  1. 일반식(1)의 스틸벤 유도체.
    상기식에서, R1, R2및 R3는 각각 탄소수 1 내지 3의 알킬옥시 그룹이고; X는 수소 원자 또는 니트릴 그룹이며; Y는 탄소수 1 내지 3의 알킬옥시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 할로겐 원자이다.
  2. 제1항에 따른 스틸벤 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 제암제.
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