CN100532353C - (z)-3＇-氨基-3,4,4＇,5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，包括下述步骤：以对甲氧基苯乙酸为原料，经过硝化得到3-硝基-4-甲氧基苯乙酸，再与3，4，5-三甲氧基苯甲醛发生Perkin缩合得到(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸，再经硝基还原得到(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸，然后直接脱羧得到目标产物；也可以将(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸(1)先经氨基乙酰化保护后再脱羧，最后去保护基得到目标产物。与Wittig反应方法相比，本发明所采用的Perkin缩合反应成本低、操作简便、顺式产物选择性较高，原子经济性好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，特别涉及一种抗肿瘤药物(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法。
背景技术
(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯(结构见式1)，由日本Ajinomoto公司Ohsumi K等人首次合成(EP0641767A1；J.Med.Chem.1998，41，3022-3032)，然后联合Sanofi-Aventis公司在全世界范围内进行推广，研发代号为AVE-8063。研究证实该化合物能与微管蛋白β亚基结合、干扰微管及纺锤体形成、阻断有丝分裂过程，且主要作用于肿瘤血管内皮细胞，导致其变形、膨胀、从基底膜上脱落、使肿瘤血管堵塞、关闭，最终导致肿瘤细胞因缺乏氧气和养分而继发性死亡。所以这种化合物具有很强的抗肿瘤活性，被誉为血管阻断剂(Vascular disrupting agents)。该化合物的微管蛋白聚合抑制活性IC50为4nmol/L，与CA4相当；对小鼠结肠癌Colon 26细胞的IC50为5.1nmol/L，优于CA4(IC50＝18nmol/L)；动物肿瘤模型实验表明AVE-8063的氨基盐酸盐有显著的抗肿瘤活性而CA4则无活性。以AVE-8063为先导化合物而设计合成的水溶性前体药物AVE-8062(结构见式9)被认为是血管阻断剂中具有领先水平的化合物，已进入临床II期研究，而从化学合成角度看，AVE-8063是制备AVE-8062的关键化合物。
式(1)AVE-8063 式(9)AVE-8062
目前，文献报道AVE-8063的二苯乙烯骨架构建方法主要是采用Wittig反应(Koji Ohsumi，Ryusuke Nakagawa，Yumiko Fukuda etal.J.Med.Chem.1998，41，3022-3032；Pinney KG.，Mejia M P，Villalobos VM，etal.Bioorganic & Medicinal Chemistry.2000，8，2417-2425.)，尚未有采用Perkin反应构建二苯乙烯骨架从而成功合成AVE-8063的报道。而Wittig反应方法的原子经济性较差、毒性大、成本高、操作过程繁琐，特别是其顺反构型选择性较差。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种原子经济性好、顺式选择性高、操作简单易行、原料廉价易得的(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，包括下述步骤：
(1)在冰乙酸和浓硫酸催化作用下，对甲氧基苯乙酸(结构见式2)与硝酸发生硝化反应，反应结束后分离纯化，得到3-硝基-4-甲氧基苯乙酸(结构见式3)；
式(2) 式(3)
(2)在三乙胺催化作用下，将所述3-硝基-4-甲氧基苯乙酸与3，4，5-三甲氧基苯甲醛(结构见式4)在乙酸酐中加热到120～140℃，反应结束后加酸酸化，然后分离纯化，得到(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸(结构见式5)，此步骤的反应即为Perkin缩合反应；
式(4) 式(5)
(3)在六水三氯化铁和活性炭催化作用下，将所述(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸在惰性溶剂中加热至回流，然后在惰性气体保护下缓慢滴加水合肼，反应结束后分离纯化，得到(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸(结构见式6)；
式(6)
(4)在喹啉和铜催化作用下，所述(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸在150～240℃温度下进行脱羧反应，反应结束后分离纯化，得到(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯(结构见式1)。
步骤4中，也可先将所述(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸的氨基进行乙酰化保护，然后进行脱羧反应，再去氨基保护，最后得到产物；即在乙酸酐和水存在条件下，(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸在20～100℃下进行反应，反应结束后分离纯化，得到(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3′-乙酰氨基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸(结构见式7)；然后在喹啉和铜催化作用下，所述(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3′-乙酰氨基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸在150～240℃温度下进行脱羧反应，反应结束后分离纯化，得到(Z)-3′-乙酰氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯(结构见式8)；最后，在碱性条件下，所述(Z)-3′-乙酰氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯于50～100℃温度下进行反应以脱去保护基，反应结束后分离纯化，得到最后产物(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯。
式(7) 式(8)
步骤1中，对甲氧基苯乙酸与硝酸的摩尔比为1：1～1.5，浓硫酸与硝酸的体积比为2～6：1。硝化反应温度为0～15℃，优选2～7℃。硝化反应时间1～5小时。所述浓硫酸的浓度为95～98％；所述硝酸的浓度为65～68％。所述分离纯化是采用过滤并浓缩滤液得到滤饼，然后用水洗涤滤饼后，再干燥得到3-硝基-4-甲氧基苯乙酸。为提高3-硝基-4-甲氧基苯乙酸的纯度，还可将其进行多次的溶解和再重结晶。
步骤2中，所述酸化是采用盐酸进行酸化。所述分离纯化是先将反应产物置于冰水混合物中降温以析出固体物，然后用碱液如NaOH或KOH将固体物溶解，再用乙酸乙酯萃取溶解液以去除杂质，然后酸化水层得到淡黄色固体，再用乙醇重结晶淡黄色固体，得到(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸。
步骤3中，水合肼浓度为30％～95％；水合肼与(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸的摩尔比为2.0～6.0：1；反应时间为5～10小时；所述惰性气体优选氩气或氮气，惰性溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、或二氯乙烷。所述分离纯化是采用过滤并浓缩滤液得到滤饼，然后用水洗涤滤饼去除杂质后，再进行结晶得到(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸。所述结晶采用的溶剂优选乙醇/水、甲醇/水、或乙酸乙酯/石油醚混合液。
步骤4中，所述反应时间为1～6小时。所述分离纯化可采用先过滤反应产物得到滤液和固体物，然后用有机溶剂洗涤固体物得到洗液，再合并滤液和洗液，然后先常压蒸馏去除有机溶剂，再采用水蒸气蒸馏或减压蒸馏去除喹啉，蒸馏残液用有机溶剂萃取、干燥、浓缩，最后用柱层析分离洗脱得到(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯。所述有机溶剂优选乙酸乙酯、乙醚、氯仿、二氯甲烷、或二氯乙烷；所述干燥剂可选用无水硫酸钠或无水硫酸镁；所述柱层析分离采用的洗脱剂是体积比为1：6～10的乙酸乙酯/石油醚混合液。
步骤4中，所述先乙酰化保护再脱羧再去保护过程中，所述乙酰化保护的反应时间为1～8小时。所述乙酰化保护过程中的分离纯化，是将反应产物置于冰水混合物中，待冰融解后过滤，再重结晶，得到(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3′-乙酰氨基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸。
步骤4中，所述先乙酰化保护再脱羧再去保护过程中，所述脱羧反应时间为1～6小时。所述脱羧反应中的分离纯化，是先将反应产物降温至室温，过滤反应产物得到滤液和滤饼，然后用有机溶剂洗涤滤饼得到洗液，再合并滤液和洗液，然后依次用1～6mol/L盐酸、水萃取洗涤，合并所得到的有机层，干燥、浓缩后，用以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂的柱层析分离洗脱，得到(Z)-3′-乙酰氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯。所述有机溶剂优选乙酸乙酯、乙醚、氯仿、二氯甲烷、或二氯乙烷；所述干燥剂优选无水硫酸钠或无水硫酸镁；所述洗脱剂乙酸乙酯/石油醚的体积比为1：6～10。
步骤4中，所述先乙酰化保护再脱羧再去保护过程中，所述去氨基保护的碱性条件可采用的反应体系优选NaOH水溶液、KOH水溶液、NaOH水溶液-乙醇、或KOH水溶液-乙醇。所述去氨基保护过程中的分离纯化，如果反应体系中有乙醇，可采用蒸馏法去除乙醇，然后调PH值至中性。所述去氨基保护过程中的分离纯化，是采用惰性溶剂萃取反应产物的水层，干燥后减压蒸去惰性溶剂，得到最后产物(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯。所述惰性溶剂优选氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、乙醚、或乙酸乙酯。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
(1)与Wittig反应方法相比，本发明所采用的Perkin缩合反应成本低、操作简便、顺式产物选择性较高，原子经济性好，适合工业化生产。
(2)原料易得，均属国内工业化生产的原料。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：
(1)3-硝基-4-甲氧基苯乙酸的合成：取对甲氧基苯乙酸10.0g(0.06mol)于三口烧瓶中，另加20mL冰乙酸溶解，然后缓慢加浓硫酸17.2mL，并采取冰水浴降温，当反应体系温度降至5℃以下时，缓慢滴加4.3mL的硝酸(0.06mol)，控制反应温度不超过7℃并于1小时内滴加完，再在冰浴下搅拌1小时，有大量土黄色固体析出，过滤，干燥，得到产物9.0g，收率为70.8％，用水重结晶得到黄色针状晶体，收率65.0％，Ms(m/z)：211(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：3.627(s，2H，CH2)，3.894(s，3H，OMe)，7.288～7.309(d，1H，J＝8Hz)，7.526～7.553(dd，1H，J＝8Hz，J＝2Hz)，7.776～7.781(d，1H，J＝2Hz)。因此证实产物是3-硝基-4-甲氧基苯乙酸。
(2)(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸的合成：称取上述制得的3-硝基-4-甲氧基苯乙酸4.2g(0.02mol)，另称取3，4，5-三甲氧基苯甲醛3.9g(0.02mol)加入反应瓶中，再加入20mL乙酸酐、2.0mL的三乙胺，加热至140℃，反应12小时。用浓盐酸酸化处理后倒入冰水中析出固体，所得固体用NaOH溶液洗涤，酸化水层后得淡黄色固体，干燥称重得5.5g，收率为70.7％；用乙醇重结晶得5.0g黄色晶体，收率为64.3％。Ms(m/z)：389(M+)。1H-NMR(CDCl3)：3.591(s，6H，2×OMe)，3.816(s，3H，OMe)，3.959(s，3H，OMe)，6.345(s，2H)，7.102-7.123(d，1H，J＝8.4Hz)，7.417-7.444(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，7.788-7.794(d，1H，J＝2.4Hz)，7.904(s，1H，＝CH)。证实产物是(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸。
(3)(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸的合成：将上述制得的(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸3.0g(7.7mmol)，0.42g(1.54mmol)六水三氯化铁，2.0g(169.4mmol)活性炭加入装有冷凝管的两口烧瓶中，加入15mL无水乙醇，在氮气保护下，搅拌并加热至回流，缓慢滴加30％水合肼5.1g(30.8mmol)，30分钟滴加完，反应8小时，反应结束后过滤，滤液蒸馏浓缩，蒸馏残液冷却后析出黄色晶体，重1.8g，收率65.1％。Ms(m/z)：359(M+)。1HNMR(CDCl3)：3.581(s，6H，2×OMe)，3.800(s，3H，OMe)，3.839(s，3H，OMe)，6.412(s，2H)，6.615-6.632(s，2H)，6.807-6.828(d，1H，J＝8.4Hz)，7.742(s，1H，＝CH)。证实产物是(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸。
(4)(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的合成：将上述制得的(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸1.0g(2.79mmol)，Cu粉1.0g(16.7mmol)，喹啉6.6mL(55.8mmol)，混合后在180℃下搅拌反应2小时。待反应产物冷却后过滤，并用30mL乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液和洗液，先蒸除乙酸乙酯再进行水蒸气蒸馏除去喹啉，蒸馏残液用乙酸乙酯3×20mL萃取、用无水硫酸镁干燥、浓缩，用体积比为1:9的乙酸乙酯-石油醚为洗脱剂的柱层析分离洗脱，最后得到红色稠状物0.4g，收率为45.6％，Ms(m/z)：315(M+)。1H-NMR(CDCl3)：3.685(s，6H，2×OMe)，3.810(s，3H，OMe)，3.819(s，3H，OMe)，6.338-6.368(d，1H，J＝12.0Hz)，6.420-6.450(d，1H，J＝12.0Hz)，6.531(s，2H)，6.669(s，2H)，6.697(s，1H)。因此证实最后得到的产物是(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯。
实施例2：
(1)3-硝基-4-甲氧基-苯乙酸的合成：取对甲氧基苯乙酸10.0g(0.06mol)于三口烧瓶中，另加30mL冰乙酸溶解，然后缓慢加浓硫酸30.6mL，并采取冰水浴降温，当反应液温度降至5℃以下时，缓慢滴加5.1mL的硝酸(0.072mol)，控制反应温度不超过7℃，1小时滴加完，再在冰浴下搅拌4小时，有大量土黄色固体析出，过滤，干燥，制得重量为9.6g的3-硝基-4-甲氧基-苯乙酸，收率为75.5％，用水重结晶得到黄色针状晶体，收率70％。
(2)(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸的合成：同实施例1中的步骤(2)。
(3)(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸的合成：将上述制得的(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸3.0g(7.7mmol)，2.1g(7.7mmol)的六水三氯化铁，3.0g(254.1mmol)的活性炭加入装有冷凝管的两口烧瓶中，加入45mL无水乙醇，在氮气保护下，搅拌并加热至回流后缓慢滴加80％水合肼1.2g(19.25mmol)，30分钟滴加完，反应5小时，反应结束后过滤，滤液蒸馏浓缩，蒸馏残液放冷后析出重量为1.9g的(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸，收率68.7％。
(4)(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的合成：将上述制制的(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸1.0g(2.79mmol)，Cu粉1.3g(22.3mmol)，喹啉9.9mL(83.7mmol)，混合后在240℃下搅拌反应2小时。待反应产物冷却后过滤，并用30mL乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液和洗液，先蒸除乙酸乙酯再进行减压蒸馏除去喹啉，蒸馏残液用体积比为1:9的乙酸乙酯-石油醚为洗脱剂的柱层析分离洗脱，得0.45g的最后产物(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯，收率为51.3％。
实施例3：
(1)3-硝基-4-甲氧基-苯乙酸的合成：同实施例1的步骤(1)。
(2)(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸的合成：同实施例1的步骤(2)。
(3)(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸的合成：同实施例1的步骤(3)。
(4)(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸的合成：将上述制得的(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸1.0g(2.79mmol)溶于8mL乙酸酐中，并加入1.0mL水，加热至70℃反应4小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中析出白色混浊物，放置得到粉末状固体，过滤并收集固体后用乙醇重结晶，得1.0g白色针状晶体，收率为89.5％。Ms(m/z)：401(M+)。1HNMR(CDCl3)：2.163(s，3H，COMe)，3.554(s，6H，2×OMe)，3.788(s，3H，OMe)，3.874(s，3H，OMe)，6.385(s，2H)，6.892(s，2H)，7.723(s，1H)，7.791(s，1H，＝CH)，8.320(s，1H)。证实产物是(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸。
(5)(Z)-3′-乙酰氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的合成：将上述制得的(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸1.0g(2.49mmol)，Cu粉1.0g(16.7mmol)，喹啉10mL(84.5mmol)，混合后在200℃下搅拌反应2小时。待反应液冷却后过滤，并用30mL乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液和洗液，用1mol/L盐酸洗涤滤液多次直至水层接近无色，合并的水层再用少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用1mol/L盐酸、饱和NaCl溶液、水洗涤、无水MgSO4干燥、浓缩，用体积比为1:9的乙酸乙酯-石油醚为洗脱剂的柱层析分离洗脱，得0.6g红色稠状物，收率为67.4％。Ms(m/z)：357(M+)。1HNMR(CDCl3)：2.161(s，3H，COMe)，3.660(s，6H，2×OMe)，3.810(s，3H，OMe)，3.825(s，3H，OMe)，6.396-6.427(d，1H，J＝12.4，＝CH)，6.481(s，2H)，6.481-6.513(d，1H，J＝12.8，＝CH)，6.667-6.688(d，1H，J＝8.4)，6.951-6.976(dd，1H，J＝1.6，8.4)，7.663(s，1H，NH)，8.284-8.287(d，1H，J＝1.2)。证实产物是(Z)-3′-乙酰氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯。
(6)(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的合成：将上述制得的(Z)-3′-乙酰氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯0.5g(1.40mmol)，溶于10mL乙醇中，加入20mL的0.2mol/L的氢氧化钠溶液于反应瓶中，加热至60℃下反应。反应过程中保持反应液为碱性，反应至无原料为止，约30小时。减压蒸馏去除反应液中的乙醇，放冷后出现混浊，加1mol/L盐酸中和至中性，用乙酸乙酯3×30mL萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥、浓缩，最后得到0.3g的红色油状物即最后产物(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯，收率为68.0％。
实施例4：
(1)3-硝基-4-甲氧基-苯乙酸的合成：取对甲氧基苯乙酸20.0g(0.12mol)于三口烧瓶中，另加40mL冰乙酸溶解，然后缓慢加浓硫酸40mL，并采取冰水浴降温，当反应液温度降至5℃以下时，缓慢滴加9.0mL的硝酸(0.126mol)，控制反应温度不超过7℃，1小时滴加完，再在冰浴下搅拌1小时，有大量土黄色固体析出，过滤，干燥，制得18.5g的3-硝基-4-甲氧基-苯乙酸，收率为72.8％，用水重结晶得到黄色针状晶体，收率68.0％。
(2)(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸的合成：称取上述制得的3-硝基-4-甲氧基苯乙酸8.4g(0.04mol)，另称取3，4，5-三甲氧基苯甲醛7.8g(0.04mol)加入反应瓶中，再加入40mL乙酸酐、4.0mL的三乙胺，加热至140℃，反应12小时。用浓盐酸酸化处理后倒入冰水中析出固体，所得固体用NaOH溶液洗涤，酸化水层后得淡黄色固体，干燥后得到11.0g的(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸，收率为70.7％；用乙醇重结晶得10.0g黄色晶体，收率为64.3％。
(3)(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸的合成：将上述制得的(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸6.0g(15.4mmol)，0.5g(1.83mmol)的六水三氯化铁，3.0g(254.1mmol)的活性炭加入装有冷凝管的两口烧瓶中，加入55mL无水乙醇，在氮气保护下，搅拌并加热至回流后，缓慢滴加80％水合肼3.0g(47.9mmol)，60min滴完，反应8小时，反应结束后过滤，滤液蒸馏浓缩，蒸馏残液放冷后析出重量为4.0g的黄色晶体即(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸，收率72.3％。
(4)(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸的合成：将上述制得的(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸2.0g(5.57mmol)溶于8mL乙酸酐中，并加入.1.0mL水，加热至60℃反应4小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中析出白色混浊，放置得到粉末状固体，滤集固体乙醇重结晶，得到重量为2.1g的白色针状晶体即(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸，收率为94.0％。
(5)(Z)-3′-乙酰氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的合成：将上述制得的(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸2.0g(4.98mmol)，Cu粉1.5g(25.1mmol)，喹啉15mL(126.8mmol)，混合后在220℃下搅拌反应3小时。待反应液冷却后过滤，并用30mL乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液和洗液，用1mol/L盐酸洗涤滤液多次直至水层接近无色，合并的水层再用少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用1mol/L盐酸、饱和NaCl溶液、水洗涤、无水MgSO4干燥、浓缩，用体积比为1:9的乙酸乙酯-石油醚为洗脱剂的柱层析分离洗脱，得重量为1.1g的红色稠状物即(Z)-3′-乙酰氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯，收率为61.8％。
(6)(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的合成：将上述制得的(Z)-3′-乙酰氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯1.0g(2.80mmol)，溶于10mL乙醇中，加入30mL的0.2mol/L的氢氧化钠溶液于反应瓶中，加热至70℃下反应。反应过程中保持反应液为碱性，反应至无原料为止，约30小时。减压下蒸去反应液中乙醇，放冷后出现混浊，加1mol/L盐酸中和至中性，用乙酸乙酯3×30mL萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥、浓缩得到重量为0.7g的红色油状物即最后产物1(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯，收率为79.3％。
Claims (10)
1、一种(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)在冰乙酸和浓硫酸催化作用下，对甲氧基苯乙酸与硝酸发生硝化反应，反应结束后分离纯化，得到3-硝基-4-甲氧基苯乙酸；
(2)在三乙胺催化作用下，将所述3-硝基-4-甲氧基苯乙酸与3，4，5-三甲氧基苯甲醛在乙酸酐中加热到120～140℃，反应结束后加酸酸化，然后分离纯化，得到(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸；
(3)在六水三氯化铁和活性炭催化作用下，将所述(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸在惰性溶剂中加热至回流，然后在惰性气体保护下缓慢滴加水合肼，反应结束后分离纯化，得到(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸；
(4)在喹啉和铜催化作用下，所述(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸在150～240℃温度下进行脱羧反应，反应结束后分离纯化，得到(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯。
2、一种(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)在冰乙酸和浓硫酸催化作用下，对甲氧基苯乙酸与硝酸发生硝化反应，反应结束后分离纯化，得到3-硝基-4-甲氧基苯乙酸；
(2)在三乙胺催化作用下，将所述3-硝基-4-甲氧基苯乙酸与3，4，5-三甲氧基苯甲醛在乙酸酐中加热到120～140℃，反应结束后加酸酸化，然后分离纯化，得到(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸；
(3)在六水三氯化铁和活性炭催化作用下，将所述(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸在惰性溶剂中加热至回流，然后在惰性气体保护下缓慢滴加水合肼，反应结束后分离纯化，得到(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸；
(4)先进行乙酰化保护，即在乙酸酐和水存在条件下，(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸在20～100℃下进行反应，反应结束后分离纯化，得到(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3′-乙酰氨基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸；然后进行脱羧反应，即在喹啉和铜催化作用下，所述(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3′-乙酰氨基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸在150～240℃温度下进行脱羧反应，反应结束后分离纯化，得到(Z)-3′-乙酰氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯；再进行去氨基保护，即在碱性条件下，所述(Z)-3′-乙酰氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯于50～100℃温度下进行反应以脱去保护基，反应结束后分离纯化，得到最后产物(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯。
3、根据权利要求1或2所述的(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤1中，硝化反应温度为0～15℃；对甲氧基苯乙酸与硝酸的摩尔比为1：1～1.5，浓硫酸与硝酸的体积比为2～6：1；所述浓硫酸的浓度为95～98％；所述硝酸的浓度为65～68％。
4、根据权利要求1或2所述的(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤3中，水合肼浓度为30％～95％；水合肼与(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸的摩尔比为2.0～6.0：1；所述惰性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、或二氯乙烷。
5、根据权利要求1或2所述的(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述分离纯化是采用过滤并浓缩滤液得到滤饼，然后用水洗涤滤饼去除杂质后，再进行结晶得到(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸。
6、根据权利要求1所述的(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤4中，所述分离纯化是先过滤反应产物得到滤液和固体物，然后用有机溶剂洗涤固体物得到洗液，再合并滤液和洗液，然后先常压蒸馏去除有机溶剂，再采用水蒸气蒸馏或减压蒸馏去除喹啉，蒸馏残液用有机溶剂萃取，然后用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥、浓缩，最后用体积比为1：6～10的乙酸乙酯/石油醚混合液柱层析分离洗脱，得到(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯；所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、氯仿、二氯甲烷、或二氯乙烷。
7、根据权利要求2所述的(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤4中，所述乙酰化保护过程中的分离纯化，是将反应产物置于冰水混合物中，待冰融解后过滤，再重结晶，得到(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3′-乙酰氨基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸。
8、根据权利要求2所述的(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤4中，所述脱羧反应中的分离纯化，是先将反应产物降温至室温，过滤反应产物得到滤液和滤饼，然后用有机溶剂洗涤滤饼得到洗液，再合并滤液和洗液，然后依次用1～6mol/L盐酸、水萃取洗涤，合并所得到的有机层，用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥、浓缩后，用体积比为1：6～10的乙酸乙酯/石油醚混合液柱层析分离洗脱，得到(Z)-3′-乙酰氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯；所述有机溶剂是乙酸乙酯、乙醚、氯仿、二氯甲烷、或二氯乙烷。
9、根据权利要求2所述的(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤4中，所述去氨基保护的碱性条件采用的反应体系是NaOH水溶液、KOH水溶液、NaOH水溶液-乙醇、或KOH水溶液-乙醇。
10、根据权利要求2所述的(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤4中，所述去氨基保护过程中的分离纯化，是采用惰性溶剂萃取反应产物的水层，干燥后减压蒸去惰性溶剂，得到最后产物(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯；所述惰性溶剂是乙酸乙酯、乙醚、氯仿、二氯甲烷、或二氯乙烷。
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| EP0641767A1 (en) * | 1993-09-08 | 1995-03-08 | Ajinomoto Co., Inc. | Cytotoxic stilbene derivatives and pharmaceutical composition containing them |
| CN1616388A (zh) * | 2004-09-17 | 2005-05-18 | 中国科学院广州化学研究所 | （z）－3＇－羟基－3，4，4＇，5－四甲氧基二苯乙烯的制备方法 |
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