CN102516215A

CN102516215A - 含饱和环己烷结构的c-葡萄糖苷的制备方法

Info

Publication number: CN102516215A
Application number: CN2011104126236A
Authority: CN
Inventors: 赵桂龙; 汤立达; 邵华; 魏群超; 王玉丽; 徐为人; 邹美香; 吴疆
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2011-12-12
Filing date: 2011-12-12
Publication date: 2012-06-27
Anticipated expiration: 2031-12-12
Also published as: CN102516215B

Abstract

本发明含饱和环己烷结构的C-葡萄糖苷的制备方法,涉及制备具有通式I的SGLT2抑制剂的方法。其中，R＝H、Me、Et和n-Pr。

Description

含饱和环己烷结构的C-葡萄糖苷的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含饱和环己烷结构的C-葡萄糖苷的制备方法。

背景技术

全球糖尿病患者目前大约有1.7亿左右，其中约绝大多数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有二甲双胍类、磺酰脲类、胰岛素类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂类和二肽基肽酶-IV抑制剂类药物，这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在安全性问题，如：肝毒性，部分药物尚有体重增加等诸多问题。

2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2主要分布在肾脏近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能够降低血液中葡萄糖浓度，这个方法从以往不同的途径降低了血糖水平。当SGLT2功能受阻时，尿液中将分泌更多的葡萄糖，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。

专利CN201010533301.2和PCT/CN2011/000147公开了如下一类含有饱和六元环的C-糖苷类SGLT2抑制剂，

其中，R¹、R²独立选自H，F，Cl，Br，I，OR³，SR⁴，OCF₃，CF₃，CHF₂，CH₂F，C₁-C₃的烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R³和R⁴独立选自C₁-C₃的烷基，上述烷基或者环烷基均可以被一个或多个F、Cl原子取代；X和Y的定义选自如下几种情况：(1)X＝Y＝碳原子；(2)X＝Y＝氮原子；(3)X＝氮原子，Y＝氧原子；(4)X＝氮原子，Y＝碳原子。

而且，上述专利还公开了如下一类化合物I的制备方法(实施例4和11-13)，

其中，R＝H、Me、Et和n-Pr。

发明内容

上述制备SGLT2抑制剂I的路线还是存在不少缺点：由P3转化为P4的产率较低，导致最终制备I的总路线产率较低，而且该条路线的重现性不好，产率在批次间的波动性比较大。

因此，SGLT2抑制剂I的制备期待产率较高和重现性较好的方法。本发明的目的就在于提供一条该类化合物的制备方法。

为解决上述技术问题，经过深入研究，本发明的发明人提出了通式结构为I的SGLT2抑制剂的制备方法，其中，R＝H、Me、Et和n-Pr。本发明采用了苄基保护苯环上的OH并省略了偶合后酸催化甲基糖苷化以及采用温和的乙酰化试剂等改进措施，克服了专利CN201010533301.2和PCT/CN2011/000147所使用的合成方法总产率较低而且重现性不好的缺点，得到了一条制备具有通式I结构的SGLT2抑制剂的良好的工艺。

本发明所包含的制备过程如下：

[1]下述通式I的化合物(其中R＝H、Me、Et和n-Pr)，

可以通过下列通式II的化合物在碱性条件下水解脱乙酰基制备，其中R＝H、Me、Et和n-Pr。所用的碱性条件包括但是不限于MeONa的MeOH溶液、NaOH的EtOH水溶液、KOH的EtOH水溶液和K₂CO₃的甲醇或者乙醇溶液，温度为室温到回流。

[2]上述通式II化合物可以通过下述通式III化合物甲基化制备，其中R＝H、Me、Et和n-Pr。甲基化试剂包括但不限于MeI、Me₂SO₄和Me₃PO₄，溶剂包括但不限于DMF、DMSO、MeOH等，温度为室温到回流。

[3]上述通式III的化合物还可以通过下述通式IV的化合物脱苄基制备，其中R＝H、Me、Et和n-Pr。脱苄基的条件包括但是不限于使用Pd/C、Pd(OH)₂/C等的催化氢化和DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)氧化。

[4]上述通式I的化合物还可以通过下述通式V的化合物选择性甲基化制备，其中R＝H、Me、Et和n-Pr。甲基化试剂包括但不限于MeI、Me₂SO₄和Me₃PO₄，溶剂包括但不限于DMF、DMSO、MeOH等，温度为室温到回流。

[5]上述通式V的化合物可以通过下述通式VI的化合物脱苄基制备，其中R＝H、Me、Et和n-Pr。脱苄基的条件包括但是不限于使用Pd/C、Pd(OH)₂/C等的催化氢化和DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)氧化。

[6]上述通式VI的化合物可以通过下述通式IV的化合物在碱的存在下脱乙酰基制备，其中R＝H、Me、Et和n-Pr。所用的碱性条件包括但是不限于MeONa的MeOH溶液、NaOH的EtOH水溶液、KOH的EtOH水溶液和K₂CO₃的甲醇或者乙醇溶液，温度为室温到回流。

[7]上述通式V的化合物可以通过下述通式III的化合物在碱存在下脱乙酰基制备，其中R＝H、Me、Et和n-Pr。所用的碱性条件包括但是不限于MeONa的MeOH溶液、NaOH的EtOH水溶液、KOH的EtOH水溶液和K₂CO₃的甲醇或者乙醇溶液，温度为室温到回流。

[8]上述通式IV的化合物可以通过下述通式VII的化合物重结晶纯化或者/和柱层析纯化制得。其中R＝H、Me、Et和n-Pr。

[9]上述通式VII的化合物可以通过下述通式VIII的化合物乙酰化制得。其中R＝H、Me、Et和n-Pr。乙酰化的试剂包括但不限于乙酸酐和乙酰氯，使用的碱包括但不限于吡啶、三乙胺、2，6-二甲基吡啶、二异丙基乙基胺，溶剂包括但不限于上述碱本身和二氯甲烷以及THF等非质子溶剂，温度为-50℃到回流。

[10]上述通式VIII的化合物可以通过下述通式IX的化合物还原得到，其中R＝H、Me、Et和n-Pr。还原的试剂包括但不限于Et₃SiH/BF₃·Et₂O，溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙腈、乙醚和THF等，温度为-50℃到回流。

[11]上述通式IX的化合物可以通过下述通式XII的化合物用烷基锂处理后得到X，X再与通式XI的化合物反应后酸化制得。其中R＝H、Me、Et和n-Pr。所述烷基锂包括但不限于n-BuLi、s-BuLi和t-BuLi等，所述酸包括但不限于各种无机酸和有机酸。

[12]上述通式XII的化合物可以通过下述通式XIII的化合物还原制得，其中R＝H、Me、Et和n-Pr。还原的试剂包括但不限于Et₃SiH/BF₃·Et₂O和NaBH₃/AlCl₃，溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙腈、乙醚和THF等，温度为-50℃到回流。

[13]上述通式XIII的化合物可以通过下述通式XIV的化合物苄基化制得，其中R＝H、Me、Et和n-Pr。苄基化试剂包括但不限于BnCl、BnBr和BnOC(＝NH)CCl₃，溶剂包括但不限于DMF、DMSO、MeOH、EtOH和CH₂Cl₂等，温度为-50℃到回流。

上述路线汇总如下所示：

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。

实施例1

在干燥的500mL的圆底烧瓶中加入32.52g(0.1mol)化合物XIV-1、20.52g(0.12mol)溴化苄、27.64g(0.2mol)固体K₂CO₃、5.00g固体KI和200mL干燥的DMF，所得混合物在室温下搅拌过夜，TLC显示反应完成。

反应混合物用500mL CH₂Cl₂稀释，搅拌1分钟，抽滤除去固体。滤液用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到一无色油状物，柱层析纯化，得到XIII-1的纯品，37.80g，产率91％。无色晶体，熔点63-65℃，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)，δ7.67(dd，1H，J＝2.4Hzand 8.8Hz)，7.53(d，1H，J＝2.8Hz)，7.35-7.49(m，5H)，7.25(d，1H，J＝8.8Hz)，5.19(s，2H)，3.01-3.08(m，1H)，1.71-1.74(m，2H)，1.59-1.63(m，2H)，1.02-1.27(m，7H)，0.83(t，3H，J＝7.4Hz)，0.58-0.68(m，2H)。

在500mL的干燥圆底烧瓶中加入37.38g(0.09mol)化合物XIII-1、34.88g(0.3mol)Et₃SiH和200mL的干燥CH₂Cl₂，所得混合物在冰水浴冷却下搅拌，往其中慢慢滴加21.29g(0.15mol)BF₃·Et₂O。滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌过夜。

反应混合物在冰水浴冷却下搅拌，慢慢加入200mL饱和Na₂CO₃溶液，搅拌半小时后倾倒到500mL冰水中。用浓盐酸小心调节pH＝3-4，用100mL×3CH₂Cl₂萃取。合并萃取相，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到一无色油状物，柱层析纯化，得到XII-1的纯品，32.51g，产率90％。无色油状物，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)，δ7.29-7.44(m，6H)，7.25(d，1H，J＝2.4Hz)，6.99(d，1H，J＝8.4Hz)，5.11(s，2H)，2.46(d，2H，J＝6.8Hz)，1.65-1.68(m，2H)，1.56-1.60(m，2H)，1.46-1.51(m，1H)，1.21-1.40(m，2H)，1.07-1.18(m，3H)，0.89-0.98(m，2H)，0.83(t，3H，J＝7.2Hz)，0.72-0.78(m，2H)。

在干燥的500mL的圆底烧瓶中加入32.11g(0.08mol)的化合物XII-1、一枚干燥的磁子和200mL干燥的THF，氮气吹扫后用橡皮软塞封口。烧瓶置于盛有-78℃的液氮-乙醇的杜瓦瓶中冷却，开动搅拌，用注射器往烧瓶中慢慢滴加56.3mL(0.09mol)的1.6M的n-BuLi的正己烷溶液，滴加完毕后，反应混合物在-78℃下继续搅拌1小时，而后再用注射器慢慢滴加46.69g(0.1mol)2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸内酯溶解到50mL干燥的甲苯中制成的溶液。滴加完毕后，撤走冷浴，反应混合物在室温下慢慢自动升温，继续搅拌3小时。

反应混合物在搅拌下小心倾倒到1000mL冷却的饱和食盐水中，用浓盐酸小心调节pH＝3-4，继续搅拌半小时，用150mL×3CH₂Cl₂萃取，合并萃取相，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到一浅黄色固体，即为IX-1的粗品，该粗品不用进一步纯化即可进行下一步反应。ESI-MS，m/z＝501([M+H]⁺)。

将步骤[3]制得的IX-1粗品置于干燥的500mL的圆底烧瓶中，用200mL干燥的CH₂Cl₂溶解，加入13.95g(0.12mol)Et₃SiH，冷却到-30℃，搅拌下从恒压滴液漏斗逐滴加入8.52g(0.06mol)BF₃·Et₂O。滴加完毕后，反应混合物在室温下继续搅拌3小时。

反应混合物在冰水浴冷却下搅拌，慢慢加入100mL饱和NaHCO₃溶液，搅拌半小时后倾倒到500mL冰水中。用浓盐酸小心调节pH＝3-4，用100mL×3CH₂Cl₂萃取。合并萃取相，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到一浅黄色固体，即为VIII-1的粗品，该粗品不用进一步纯化即可进行下一步反应。ESI-MS，m/z＝485([M+H]⁺)。

在500mL的圆底烧瓶中加入步骤[4]制备的VIII-1和200mL干燥的吡啶，冰水浴冷却下搅拌，慢慢滴加80mL醋酸酐，滴加完毕后再加入2g 4-二甲氨基吡啶，而后室温下搅拌过夜。

反应混合物搅拌下慢慢倾倒到1000mL冰水中，加入300mL CH₂Cl₂，搅拌，用浓盐酸调节水相的pH＝4-5，分出有机相。水相用100mL CH₂Cl₂返萃一次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到一黄色固体，即为VII-1的粗品，该粗品经过柱层析纯化分离出IV-1。白色固体，45.43g，产率87％(从XII-1计算)，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)，δ7.37-7.44(m，4H)，7.30-7.33(m，1H)，7.14(dd，1H，J＝1.8Hz and 8.6Hz)，7.02(d，1H，J＝2.0Hz)，7.00(dd，1H，J＝8.8Hz)，5.33(t，1H，J＝9.6Hz)，5.10(s，2H)，4.98-5.08(m，2H)，4.58(d，1H，J＝10.0Hz)，4.03-4.14(m，3H)，2.44-2.47(m，2H)，2.02(s，3H)，2.00(s，3H)，1.93(s，3H)，1.72(s，3H)，1.64-1.67(m，2H)，1.54-1.58(m，2H)，1.46-1.48(m，1H)，1.23-1.29(m，2H)，1.07-1.12(m，3H)，0.87-0.96(m，2H)，0.83(t，3H，J＝7.4Hz)，0.77-0.78(m，2H)。

在500mL的圆底烧瓶中加入39.17g(0.06mol)的化合物IV-1、1.0g Pd(OH)₂(含水50％)和200mL THF，用氮气置换烧瓶中的空气三次后再用氢气置换烧瓶中的氮气三次，而后反应混合物在室温2个大气压下氢化反应24小时。TLC显示反应完成。

以氮气置换烧瓶中的氢气后，反应混合物抽滤，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到一类白色固体，为化合物III-1的粗品，该粗品用100mL石油醚和3mL乙酸乙酯室温下搅拌1小时，抽滤收集固体，室温下真空干燥即得到产物III-1的纯品。白色固体，32.74g，产率97％。ESI-MS，m/z＝563([M+H]⁺)。

在干燥的500mL的圆底烧瓶中加入28.13g(0.05mol)化合物III-1、8.52g(0.06mol)碘甲烷、13.8g(0.1mol)固体K₂CO₃和120mL干燥的DMF，所得混合物在室温下搅拌过夜，TLC显示反应完成。

反应混合物用400mL CH₂Cl₂稀释，搅拌1分钟，抽滤除去固体。滤液用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到一无色油状物，柱层析纯化，得到II-1的纯品，27.10g，产率94％。白色固体。ESI-MS，m/z＝577([M+H]⁺)。

在500mL的干燥圆底烧瓶中加入150mL干燥的甲醇和0.46g(0.02mol)金属钠，室温下搅拌，直到金属钠消失。再加入23.07g(0.04mol)化合物II-1，室温下搅拌3小时，此时TLC显示II-1消失。

往烧瓶中加入20g干燥的732型强酸性阳离子交换树脂(H⁺形式)和150mL甲醇，室温下搅拌过夜，此时反应混合物pH＝7。抽滤，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物在真空泵上室温下干燥，得到产物I-1。白色泡沫状固体，16.18g，产率99％。ESI-MS，m/z＝409([M+H]⁺)。

在500mL的干燥圆底烧瓶中加入150mL干燥的甲醇和0.46g(0.02mol)金属钠，室温下搅拌，直到金属钠消失。再加入26.11g(0.04mol)化合物IV-1，室温下搅拌3小时，此时TLC显示IV-1消失。

往烧瓶中加入20g干燥的732型强酸性阳离子交换树脂(H⁺形式)和150mL甲醇，室温下搅拌过夜，此时反应混合物pH＝7。抽滤，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物在真空泵上室温下干燥，得到产物IV-1。白色泡沫状固体，19.38g，产率100％。ESI-MS，m/z＝485([M+H]⁺)。

在500mL的圆底烧瓶中加入19.38g(0.04mol)的化合物VI-1、1.0g Pd(OH)₂(含水50％)和150mL THF，用氮气置换烧瓶中的空气三次后再用氢气置换烧瓶中的氮气三次，而后反应混合物在室温下2个大气压下氢化反应24小时。TLC显示反应完成。

以氮气置换烧瓶中的氢气后，反应混合物在抽滤，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到一类白色固体，为化合物V-1，室温下真空干燥即得到产物V-1的纯品。白色固体，15.15g，产率96％。ESI-MS，m/z＝395([M+H]⁺)。

在干燥的500mL的圆底烧瓶中加入15.78g(0.04mol)化合物V-1、8.52g(0.06mol)碘甲烷、13.8g(0.1mol)固体K₂CO₃和120mL干燥的DMF，所得混合物在室温下搅拌过夜，TLC显示反应完成。

反应混合物用400mL CH₂Cl₂稀释，搅拌1分钟，抽滤除去固体。滤液用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到一无色油状物，柱层析纯化，得到I-1的纯品，15.20g，产率93％。白色固体。ESI-MS，m/z＝409([M+H]⁺)。

在干燥的500mL的圆底烧瓶中加入28.13g(0.05mol)化合物III-1和300mL乙醇，室温下搅拌，小心加入30mL 40％的NaOH溶液，所得混合物在氮气气氛中回流半小时，TLC显示反应完成。

反应混合物冷却后倾倒到500mL水中，用浓盐酸调节pH＝2-3，用100mL×3CH₂Cl₂萃取。合并萃取相，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到V-1的纯品，18.54g，产率94％。白色固体。ESI-MS，m/z＝395([M+H]⁺)。