CN1802366A - C－糖苷衍生物及其盐 - Google Patents

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Abstract

本发明的下述通式(I)表示的C－糖苷衍生物及其盐，作为Na+－葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，能够用作例如糖尿病等的治疗剂，尤其是能用作除了非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)、胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病)等糖尿病之外，还包括胰岛素抗性疾病和肥胖等各种糖尿病相关疾病的治疗及/或预防剂，其特征在于，B环通过－X－与A环结合，而该A环与葡糖残基直接结合。

Description

C-糖苷衍生物及其盐
技术领域
本发明涉及C-糖苷衍生物及其盐。更具体地，本发明涉及医药，尤其涉及能作为Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂的C-糖苷衍生物及其盐。本发明的C-糖苷衍生物及其盐能够用于例如胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病外，还能用于包括胰岛素抗性疾病和肥胖的各种糖尿病相关疾病的治疗，以及这些疾病的预防。
背景技术
近年来，人们希望有作为使高血糖迅速正常化，同时改善体内能量平衡的抗糖尿病药的，抑制具有Na+-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)的肠道和肾脏中的葡萄糖再吸收作用的药剂(Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂)。人们期待这样的Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，成为胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病，此外也包括胰岛素抗性疾病和肥胖的各种糖尿病相关疾病的优秀治疗剂及预防剂。
以往，被用作Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂的化合物，已知例如WelchC.A.et al.，J.Natr.，1989，119(11)1698中所记载的根皮苷，和Hongu，M.et al.，Chem.Pharm.Bull.1998，46(1)22及日本专利特开平11-21243号公报中所记载的合成O-配糖体。报道揭示了这些化合物通过抑制肾脏(肾小管)中存在的Na+-葡萄糖协同转运蛋白的葡萄糖再吸收作用，将过剩的葡萄糖作为尿糖排出体外，使血糖降低。
然而，这些化合物都是葡萄糖和糖苷配基以O-葡萄糖苷键连接而成的O-配糖体，如果经口服吸收，则存在被小肠中存在的葡萄糖苷酶水解，抑制作用减弱的问题。
此外，对于根皮苷，已知糖苷配基根皮素严重抑制易化扩散型葡萄糖转运体的功能。例如，有报道如果向大鼠静脉注射根皮素，则有脑内葡萄糖浓度下降的不良影响(例如Stroke，1983，14，388)。更进一步，已知根皮素也抑制维生素C转运体的功能(wang，Y et.al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2000，267，488-494)。
于是，将O-配糖体葡萄糖苷键的氧变换成碳的C-配糖体被尝试用作Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂。
例如，日本专利特开2001-288178号公报(专利文献1)中记载了，以下述通式表示的化合物具有对Na+-葡萄糖协同转运蛋白的抑制作用，可用作糖尿病的治疗剂、预防剂和降血糖剂。
(化学式)
(上述式中，R1表示H、OH、低级烷基、-O-低级烷基等，R2表示H、-COO-低级烷基等，R5表示-CH2OH、-CH2OCOO-低级烷基等，A1表示吡啶、呋喃、噻吩、喹啉、吲哚等，n表示0～3的整数，m表示0或1的整数。上述式中的符号具体参照专利文献1。)
此外，国际公开第01/27128号公报(专利文献2)中记载了，可以将下述通式表示的化合物作为Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，用于肥胖和2型糖尿病的治疗。
(化学式)
(上述式中，R1、R2和R2a相互独立，表示氢原子、OH、OR5、烷基、CF3、OCHF2、OCF3等，R3和R4相互独立，表示氢原子、OH、OR5a、-O-芳基、-O-CH2-芳基、烷基、环烷基、CF3等，A表示O、S、NH或者(CH2)n，n表示0～3的整数。上述式中的符号具体参照专利文献2。)
如上所述，上述的C-配糖体具有对Na+-葡萄糖协同转运蛋白的抑制作用，对糖尿病的治疗等发挥一定的效用。然而现状是，在糖尿病作为生活方式疾病以被称为国民病的程度增加的现今，在糖尿病治疗等的实际工作中，对于与以往的化合物化学结构不同，而且更迅速、更显著地发挥对Na+-葡萄糖协同转运蛋白的抑制作用的化合物的需求不断增大。
发明的揭示
本发明者发现以下述通式(I)表示的C-糖苷衍生物具有对Na+-葡萄糖协同转运蛋白的抑制作用，从而完成本发明，所述化合物的特征在于，下述通式(I)中的B环((1)饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的8～10元的双环杂环；(2)饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的5元或6元的单环杂环；(3)饱和或不饱和的8～10元的双环烃环；或者(4)苯环)通过-X-(化学键或者低级亚烷基)，与A环((1)苯环；(2)具有1～4个选自N、S、O的杂原子的5元或6元的单环杂芳香环；(3)饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的8～10元的双环杂环)结合，该A环与糖残基直接结合(其中，在A环、B环和X之间具有如下相互关系：(1)在A环表示苯环的情况下，B环表示非苯环的环；(2)在A环表示苯环，而且B环表示包含苯环的饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的8～10元的双环杂环，或者包含苯环的饱和或不饱和的8～10元的双环烃环的情况下，X与B环结合于B环所含的非苯环的部分)。即，本发明涉及下述通式(I)表示的化合物及其盐(以下亦称“本发明化合物”)。本发明化合物，可以用作以该化合物为有效成分的Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，特别适于用作糖尿病的治疗剂和预防剂。
此外，本发明化合物与专利文献1及专利文献2中记载的化合物，从本发明化合物中A环和B环不同时以苯环构成等方面来看，基本结构是不同的。即，本发明提供具有新的母核的Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂。
具体地，本发明提供以下的C-糖苷衍生物和制药学上允许的其盐、含有这些化合物的医药组合物、这些化合物的制造Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂和糖尿病的治疗剂的用途、以及糖尿病的治疗方法。
〔1〕下述通式(I)表示的C-糖苷衍生物及其盐。
(化学式)
Figure A20048000676100081
(上述式(I)中的符号分别具有以下的含义：
A环：(1)苯环；(2)具有1～4个选自N、S、O的杂原子的5元或6元的单环杂芳香环；(3)饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的8～10元的双环杂环；
B环：(1)饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的8～10元的双环杂环；(2)饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的5元或6元的单环杂环；(3)饱和或不饱和的8～10元的双环烃环；或者(4)苯环；
X：化学键或者低级亚烷基；
(其中，在A环、B环和X之间具有如下相互关系：(1)在A环表示苯环的情况下，B环表示非苯环的环；(2)在A环表示苯环，而且B环表示包含苯环的饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的8～10元的双环杂环，或者包含苯环的饱和或不饱和的8～10元的双环烃环的情况下，X与B环结合于B环所含的非苯环的部分。此外，这样的相互关系，具体地，表示A环和B环不同时以苯环构成之外，还表示在A环由苯环构成，B环由苯并呋喃或茚满构成的情况下，X不是与构成B环一部分的苯环结合，而是与呋喃环或环戊烷环结合。)
R1～R4：相同或不同，氢原子、低级烷基、-C(＝O)-低级烷基、或者-低级亚烷基-芳基；
R5～R11：相同或不同，氢原子、低级烷基、环烷基、卤素原子、卤代低级烷基、-OH、＝O、-NH2、低级烷基磺酰-、卤代低级烷基磺酰-、芳基磺酰-、芳基、饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的5元或6元的单环杂环、-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-O-低级烷基、-低级亚烷基-O-C(＝O)-低级烷基、-低级亚烷基-O-低级亚烷基-COOH、-低级亚烷基-O-低级亚烷基-C(＝O)-O-低级烷基、-低级亚烷基-NH2、-低级亚烷基-NH-低级烷基、-低级亚烷基-N(低级烷基)2、-低级亚烷基-NH-C(＝O)-低级烷基、-COOH、-CN、-C(＝O)-O-低级烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-低级烷基、-C(＝O)-N(低级烷基)2、-O-低级烷基、-O-环烷基、-O-低级亚烷基-OH、-O-低级亚烷基-O-低级烷基、-O-低级亚烷基-COOH、-O-低级亚烷基-C(＝O)-O-低级烷基、-O-低级亚烷基-C(＝O)-NH2、-O-低级亚烷基-C(＝O)-NH-低级烷基、-O-低级亚烷基-C(＝O)-N(低级烷基)2、-O-低级亚烷基-CH(OH)-CH2(OH)、-O-低级亚烷基-NH2、-O-低级亚烷基-NH-低级烷基、-O-低级亚烷基-N(低级烷基)2、-O-低级亚烷基-NH-C(＝O)-低级烷基、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-NH-SO2-低级烷基、-NH-SO2-卤代低级烷基、-NH-低级亚烷基-OH、-NH-C(＝O)-低级烷基、-NH-C(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)-NH-低级烷基、-NH-C(＝O)-N(低级烷基)2、-NH-C(＝O)-O-低级烷基；
(其中，R5～R11中，-N(低级烷基)2除了由同一种低级烷基构成的情况外，也包括由不同低级烷基构成的情况。例如，-N(低级烷基)2也包括甲基乙胺基。))
〔2〕如前述〔1〕中所述的C-糖苷衍生物及其盐，前述式(I)中的A环为(1)苯环或者(2)具有1～4个选自N、S、O的杂原子的5元或6元的单环杂芳香环。
〔3〕如前述〔2〕中所述的C-糖苷衍生物及其盐，前述式(I)中的B环为(1)饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的8～10元的双环杂环或者(2)饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的5元或6元的单环杂环。
〔4〕如前述〔3〕中所述的C-糖苷衍生物及其盐，前述式(I)中的A环为苯环，B环为饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的8～10元的双环杂环。
〔5〕如前述〔4〕中所述的C-糖苷衍生物及其盐，前述式(I)中的X为亚甲基。
〔6〕如前述〔5〕中所述的C-糖苷衍生物及其盐，前述式(I)中的R1～R4为氢原子。
〔7〕如前述〔1〕中所述的C-糖苷衍生物及其盐，前述式(I)所示的C-糖苷衍生物为以下至少一种化合物：(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-羟基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-甲氧基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2-羟基乙氧基)苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(甲氨基)苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-{5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-[(2-羟基乙氧基)氨基]苯基}-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-甲氧基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氯苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2，4-二甲氧基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氯-2-甲氧基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氯-2-羟基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氟-2-羟基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氟-2-甲氧基苯基]-D-葡糖醇。
〔8〕医药组合物，含有如前述〔1〕～〔7〕中的任一项所述的C-糖苷衍生物或其盐。
〔9〕如前述〔8〕所述的医药组合物，它作为Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂。
〔10〕如前述〔8〕所述的医药组合物，它作为糖尿病的治疗剂。
〔11〕前述〔1〕～〔7〕中的任一项所述的C-糖苷衍生物及其盐在制备Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂和糖尿病的治疗剂中的应用。
〔12〕糖尿病的治疗方法，包括向患者施与治疗有效量的前述〔1〕～〔7〕中的任一项所述的C-糖苷衍生物或其盐。
实施发明的最佳形式
下面，对实施本发明的最佳形式详细地进行说明。
本发明中的“具有1～4个选自N、S、O的杂原子的5元或6元的单环杂芳香环”，可例举例如吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩、吡咯、呋喃、噻唑、噁唑、咪唑、三唑、四唑等。尤其，以吡啶、噻吩、呋喃、四唑为佳。
“饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的8～10元的双环杂环”，可例举例如苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、四氢异喹啉等。尤其，以苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑为佳。
“饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的5元或6元的单环杂芳香环”，可例举例如吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩、吡咯、呋喃、噻唑、噁唑、咪唑、三唑、四唑、吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪等。尤其，以吡啶、噻吩、呋喃、四唑、吗啉、哌啶、吡咯烷为佳。
“饱和或不饱和的8～10元的双环烃环”，可例举例如茚满、茚、四氢萘等。尤其，以茚为佳。
本说明书中通式的定义里“低级”一词，只要没有特别限定，是指碳原子数1～6的直链或有支链的碳链。所以，“低级烷基”，可例举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基等直链或有支链的C1～6的烷基。尤其，以碳原子数1～3的为佳，甲基、乙基更好。
“低级亚烷基”，可例举例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等之外，也可以是有支链的低级亚烷基。尤其，以亚甲基、亚乙基为佳。
“环烷基”，可例举例如环元数3～8的环烷基。尤其，以环丙基、环丁基、环戊基、环己基为佳。
“卤素原子”，可例举例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。尤其，以氟原子、氯原子、溴原子为佳。
“卤代低级烷基”、“卤代低级亚烷基”，可例举由上述卤素原子取代的上述低级烷基、上述低级亚烷基。尤其，以氟原子取代为佳。
“芳基”是指碳原子数在6～14的1～3个环的芳香族烃环基。可例举例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。尤其，以苯基、萘基为佳。
“-低级亚烷基-芳基”，可例举苄基、苯乙基。
“酰基”，可例举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基等。尤其，以乙酰基为佳。
R5～R11中＝O是指氧代基，在A环或B环是例如吡啶环等的情况下，是指其N-氧化物的氧代吡啶环。
此外，本发明化合物中也包括互变异构体、光学异构体等各种立体异构体的混合物或分离体。
前述式(I)表示的化合物有形成酸加成盐的情况。此外，也有根据取代基的不同与碱形成盐的情况。这样的盐，具体地可例举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、反式丁烯二酸、顺式丁烯二酸、丙醇酸、羟基丁二酸、二羟基丁二酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸，与天门冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等的无机碱，甲胺、乙胺、乙醇胺等有机碱，赖氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐；铵盐等。
更进一步，本发明化合物中还包括水合物、制药学上允许的各种溶剂合物和多晶形物等。
理所当然地，本发明化合物并不局限于后述实施例所记载的化合物，而是包括全部上述式(I)表示的化合物(C-糖苷衍生物)及其制药学上允许的盐。
此外，本发明化合物也包括所有在机体内代谢后变换成前述式(I)表示的化合物的化合物，或者变换成其盐的化合物，即所谓潜药。形成本发明化合物的潜药的基团，可例举Prog.Med.5：2157-2161(1985)中所记载的基团和广川书店1990年刊《医药品的开发》第7卷分子设计163～198页中所记载的基团。
本发明化合物(前述式(I)表示的化合物及其制药学上允许的盐)，可以利用其基于基本骨架或取代基种类的特征，适用各种公知的合成法制造。这时，根据官能团的不同，将该官能团在原料或中间体的阶段事先加上适当的保护基，即用可以方便地转化为该官能团的基团置换，在制造技术上会有好的效果。然后，根据需要可以除去保护基，得到期望的化合物。这样的官能团，可例举例如羟基、羧基等；这些官能团的保护基，可例举例如格林(Greene)和沃兹(Wuts)著的《有机合成中的保护基》(”Protective Groups in Organic Synthesis”)第3版所记载的保护基，可根据反应条件适当使用它们。
具体实施方式
(制造例)
以下，对本发明化合物典型的制造方法的例子进行说明。
(制造方法1)
制造方法1是如下述反应式所示的方法，卤化物(1)和醛衍生物(2)进行加成反应后，再还原，接着与内酯衍生物(4)进行加成反应，还原得到化合物(I)之后，通过脱保护得到化合物(I)’。
(反应式)
(上述反应式中，A环、B环、X和R1～R11的意义与前述相同。)
卤化物(1)和醛衍生物(2)的加成反应，于n-丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等烷基锂试剂存在的条件下，在适当的溶剂中进行。溶剂的具体例子，可例举二乙醚、四氢呋喃、二甘醇二甲醚等醚类，并根据反应基质的种类、反应条件等适当选择。反应温度根据原料化合物的种类、反应条件等而不同，但通常较好为约-100℃～约180℃，约-80℃～约30℃更好。
而后的还原反应在适当的还原剂和酸催化剂存在的条件下，在适当的溶剂中进行。还原剂的具体例子，可例举三乙基硅烷、三异丙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷等；酸催化剂，可例举三氟化硼-二乙醚配位化合物、三氟乙酸、三甲基甲硅烷醇三氟甲磺酸酯等。溶剂的具体例子，可例举三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等氯化烷烃类，二乙醚、四氢呋喃、二甘醇二甲醚等醚类，乙腈，以及这些化合物的混合溶剂，并根据反应基质的种类、反应条件等适当选择。反应温度根据原料化合物的种类、反应条件等而不同，但通常较好为约-100℃～约180℃，约-40℃～约20℃更好。
接着的内酯衍生物(4)的加成反应，于n-丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等烷基锂试剂存在的条件下，在适当的溶剂中进行。溶剂的具体例子，可例举二乙醚、四氢呋喃、二甘醇二甲醚等醚类，并根据反应基质的种类、反应条件等适当选择。反应温度根据原料化合物的种类、反应条件等而不同，但通常较好为约-100℃～约180℃，约-80℃～约30℃更好。
然后的还原反应以与上述还原反应相同的方法进行。
脱保护在钯/碳；氢氧化钯、铂/碳等金属催化剂的存在下于适当的溶剂中在氢气氛围下进行，或者在适当的路易斯酸存在的条件下于适当的溶剂中进行。路易斯酸的具体例子可例举三氯化硼、三溴化硼、三氯化铝等，溶剂的具体例子可例举四氢呋喃、二噁烷等醚类，乙酸乙酯等酯类，甲醇、乙醇等醇类，乙腈及这些化合物的混合溶剂，并根据反应基质的种类、反应条件等适当选择。反应温度根据原料化合物的种类、反应条件等而不同，但通常较好为约-100℃～约180℃，约-40℃～约20℃更好。
(制造方法2)
制造方法2是如下述反应式所示的方法，醛衍生物(5)和卤化物(6)进行加成反应后，再还原，接着与内酯衍生物(4)进行加成反应，还原得到化合物(I)之后，通过脱保护得到化合物(I)’。
(反应式)
Figure A20048000676100141
(上述反应式中，A环、B环、X和R1～R11的意义与前述相同。)
醛衍生物(5)和卤化物(6)的加成反应以与制造方法1中所述的卤化物(1)和醛衍生物(2)的加成反应相同的方法进行。
此外，该加成反应可以使用由化合物(6)与镁等金属试剂配制成的格利雅(Grignard)试剂，与化合物(5)在适当的溶剂中进行反应。溶剂的具体例子，可例举二乙醚、四氢呋喃、二甘醇二甲醚等醚类，并根据反应基质的种类、反应条件等适当选择。反应温度根据原料化合物的种类、反应条件等而不同，但通常较好为约0℃～约180℃，约20℃～约80℃更好。
然后的还原反应以与制造方法1所述的还原反应相同的方法进行。
接着的内酯衍生物(4)的加成反应以与制造方法1所述的内酯衍生物(4)的加成反应相同的方法进行。
然后的还原反应以与制造方法1所述的还原反应相同的方法进行。
脱保护以与制造方法1所述的脱保护相同的方法进行。
(制造方法3)
制造方法3的方法是，化合物(8)与化合物(9)在适当的溶剂中进行取代反应，接着通过用卤化物(11)进行的烷基化得到化合物(I)之后，通过脱保护得到化合物(I)’。
(反应式)
(上述反应式中，A环、B环、X和R1～R11的意义与前述相同，Y表示离去基团。离去基团可例举卤素、乙酸基、三氟乙酸基、三氟甲磺酸基等。)
取代反应在适当的格利雅试剂存在的条件下在适当的溶剂中进行。格利雅试剂的具体例子可例举甲基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基氯化镁等。溶剂的具体例子，可例举二乙醚、四氢呋喃、二甘醇二甲醚等醚类，苯，或者这些化合物的混合溶剂，并根据反应基质的种类、反应条件等适当选择。反应温度根据原料化合物的种类、反应条件等而不同，但通常较好为约0℃～约180℃，约20℃～约80℃更好。
烷基化在适当的碱存在的条件下在适当的溶剂中进行。碱的具体例子可例举氢氧化钾，氢氧化钠，甲基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基氯化镁等格利雅试剂。溶剂的具体例子，可例举二乙醚、四氢呋喃、二甘醇二甲醚等醚类，苯，或者这些化合物的混合溶剂，并根据反应基质的种类、反应条件等适当选择。反应温度根据原料化合物的种类、反应条件等而不同，但通常较好为约0℃～约180℃，约20℃～约80℃更好。
脱保护以与制造方法1所述的脱保护相同的方法进行。
(制造方法4)
制造方法4的方法是，保护醇类化合物(12)后，进行内酯衍生物(4)的加成反应，将还原并脱保护得到的化合物(13)氧化，与化合物(15)加成，还原得到化合物(I)之后，通过脱保护得到化合物(I)’。
(反应式)
Figure A20048000676100161
(上述反应式中，A环、B环、X和R1～R11的意义与前述相同，Y和Z表示卤素或氢原子。)
醇类化合物(14)按照常用方法以适当的保护基，例如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、四氢吡喃基等，进行保护。然后，内酯衍生物(4)的加成反应，于n-丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等烷基锂试剂存在的条件下，在适当的溶剂中进行。溶剂的具体例子，可例举二乙醚、四氢呋喃、二甘醇二甲醚等醚类，并根据反应基质的种类、反应条件等适当选择。反应温度根据原料化合物的种类、反应条件等而不同，但通常较好为约-100℃～约180℃，约-80℃～约30℃更好。
然后的还原反应以与制造方法1所述的还原反应相同的方法进行。
接着的脱保护在适当催化剂的存在下在适当的溶剂中进行。催化剂的具体例子可例举氟化四丁铵、三氟化硼乙醚配位体、氟化氢、乙酸、p-甲苯磺酸等。溶剂的具体例子可例举四氢呋喃、二噁烷等醚类，甲醇、乙醇等醇类，水及这些化合物的混合溶剂，并根据反应基质的种类、反应条件等适当选择。反应温度根据原料化合物的种类、反应条件等而不同，但通常较好为约-100℃～约180℃，约20℃～约80℃更好。
接着的氧化在适当氧化剂的存在下在适当的溶剂中进行。氧化剂的具体例子可例举二氧化锰、过氧化氢、吡啶鎓氯铬酸盐等。溶剂的具体例子可例举四氢呋喃、二噁烷等醚类，三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤代烷烃类及这些化合物的混合溶剂，并根据反应基质的种类、反应条件等适当选择。反应温度根据原料化合物的种类、反应条件等而不同，但通常较好为约-100℃～约180℃，约20℃～约80℃更好。
接着的加成反应以与制造方法1中所述的卤化物(1)和醛衍生物(2)的加成反应相同的方法进行。
然后的还原反应以与制造方法1所述的还原反应相同的方法进行。
脱保护以与制造方法1所述的脱保护相同的方法进行。
(制造方法5)
制造方法5的方法是，让化合物(16)单独或者化合物(16)与金属在适当的溶剂中反应而配制的金属试剂，在钯催化剂以及需要的情况下选用的适当的膦的存在下，与化合物(17)反应得到化合物(I)之后，通过脱保护得到化合物(I)’。
(反应式)
Figure A20048000676100181
(上述反应式中，A环、B环、X和R1～R11的意义与前述相同，Y表示离去基团。离去基团可例举卤素、乙酸基、三氟乙酸基、三氟甲磺酸基等。Z表示氢原子、MeS-、Ra 3Sn-、(RaO)2B-。Ra表示低级烷基。)
化合物(16)和化合物(17)的反应所用金属的具体例子，可例举铜、锌、铁、镁等；钯催化剂的具体例子，可例举四(三苯膦)钯(O)、乙酸钯(II)、二氯二(三苯膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)等。膦的具体例子可例举三苯膦、三呋喃基膦、二苯膦基二茂铁、二苯膦基乙烷、二环己基膦基联苯、三叔丁基膦等。溶剂的具体例子，可例举二乙醚、四氢呋喃、二甘醇二甲醚等醚类，并根据反应基质的种类、反应条件等适当选择。反应温度根据原料化合物的种类、反应条件等而不同，但通常较好为约20℃～约180℃，约40℃～约100℃更好。
脱保护以与制造方法1所述的脱保护相同的方法进行。
(制造方法6)
制造方法6的方法是，对腈类化合物(18)进行环化反应，烷基化得到化合物(I)之后，通过脱保护得到化合物(I)’。
(反应式)
(上述反应式中，A环、B环、X和R1～R11的意义与前述相同，Y表示离去基团。离去基团可例举卤素、乙酸基、三氟乙酸基、三氟甲磺酸基等。)
环化反应在适当的叠氮衍生物和胺的盐酸盐存在的条件下在适当的溶剂中进行。叠氮衍生物可例举叠氮化钠、叠氮化三甲基硅烷等；胺可例举三乙胺、三异丙胺、二异丙基乙胺等。溶剂的具体例子，可例举N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮及这些化合物的混合溶剂，并根据反应基质的种类、反应条件等适当选择。反应温度根据原料化合物的种类、反应条件等而不同，但通常较好为约-100℃～约180℃，约20℃～约80℃更好。
烷基化在卤化物(13)和适当的胺的存在下在适当的溶剂中进行。胺可例举三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等；溶剂的具体例子可例举四氢呋喃、二噁烷等醚类，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈及这些化合物的混合溶剂，并根据反应基质的种类、反应条件等适当选择。反应温度根据原料化合物的种类、反应条件等而不同，但通常较好为约-100℃～约180℃，约20℃～约80℃更好。
脱保护在适当的碱的存在下在适当的溶剂中进行。碱的具体例子可例举氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠等。溶剂的具体例子可例举甲醇、乙醇等醇类，水及这些化合物的混合溶剂，并根据反应基质的种类、反应条件等适当选择。反应温度根据原料化合物的种类、反应条件等而不同，但通常较好为约-100℃～约180℃，约20℃～约80℃更好。
实施例
以下，对本发明化合物通过实施例进一步进行详细说明。因为本发明化合物的原料化合物中包括新的化合物，所以将这些化合物的制造方法作为参考例记载。
(参考例1)
将碳酸钾(2.08g)加入5-溴-2，4-二羟基苯甲醛(1.09g)的丙酮(20mL)溶液中，在室温下搅拌30分钟。反应混合物中加入氯甲基甲基醚(1.01g)在室温下搅拌一夜。反应混合物中加入水和甲苯，将甲苯层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压条件下将溶剂蒸发除去，将得到的固体用二异丙醚洗涤，干燥，得到5-溴-2，4-二(甲氧基甲氧基)苯甲醛(0.91g)。
(参考例2)
将N-溴丁二酰亚胺(7.35g)和过氧化苯甲酰(196mg)加入4-溴-2-甲基联苯(5.0g)的四氯化碳(150mL)溶液中，在加热回流的条件下搅拌一夜。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，以三氯甲烷抽提，将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压条件下将溶剂蒸发除去。将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4-溴-2-(二溴甲基)联苯(7.9g)。在其乙酸(240mL)溶液中加入乙酸钠(9.6g)，在加热回流的条件下搅拌2天。冷却至室温后，加入4M的盐酸溶液(50mL)，在加热回流的条件下搅拌2小时。冷却至室温后，在减压条件下蒸发除去溶剂，加乙酸乙酯，依次用1M盐酸溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压条件下将溶剂蒸发除去，干燥，得到4-溴联苯-2-甲醛(5.05g)。
(参考例3)
将咪唑(3.3g)、叔丁基二苯基氯硅烷(10.0g)加入到(3-溴-5-氟苯基)甲醇(5.0g)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，室温下搅拌一夜。将反应液倒入水中，以乙酸乙酯抽提。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压条件下将溶剂蒸发除去。将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到〔(3-溴-5-氟苄基)氧〕(叔丁基)二苯基硅烷(9.5g)。
参考例4、5、6以与参考例3同样的方法得到。
(参考例7)
将10％钯/碳(500mg)加入到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-〔3-(〔〔叔丁基(二苯基)硅烷基〕氧〕甲基)苯基〕-D-葡糖醇(5.93g)的四氢呋喃(45mL)溶液中，在氢气氛围下，于室温搅拌20小时。将反应混合物用硅藻土过滤后，将减压蒸发除去溶剂得到的残渣(3.47g)溶解于吡啶(40mL)，加入乙酐(2.68mL)、4-二甲氨基吡啶(催化量)，在室温下搅拌16小时。将甲醇(50mL)滴入反应溶液后，减压条件下蒸发除去溶剂，进一步与甲苯共沸。将得到的残渣溶解于乙酸乙酯-甲苯(3∶2)，水洗，接着用硫酸镁干燥后，减压条件下蒸发除去溶剂，将得到的残渣(4.48g)溶解于四氢呋喃(100mL)，向溶液滴入氟化四丁铵的1M四氢呋喃溶液(8.12mL)，在室温下搅拌2小时。将反应溶液浓缩后，用硅胶柱层析法纯化，得到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-〔3-(羟甲基)苯基〕-D-葡糖醇(1.30g)。
(参考例8)
在冰浴冷却下，将三苯膦(926m)、四溴化碳(1.17g)加入到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-〔3-(羟甲基)苯基〕-D-葡糖醇(1.29g)的二氯甲烷(40mL)溶液中，在室温下搅拌20分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液(60mL)，分液得到有机层后，用硫酸镁干燥，减压条件下蒸发除去溶剂。将得到残渣用硅胶柱层析法纯化，得到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-〔3-(溴甲基)苯基〕-D-葡糖醇(1.04g)。
(参考例9)
在氩气氛围下，于-78℃下，将n-丁基锂的1.56M n-己烷(50mL)溶液滴入到1-(苄氧基)-2-溴-4-甲苯(20g)的四氢呋喃(250mL)溶液中，在同一温度下搅拌1小时。在-78℃下，将2，3，4，6-四-O-苄基-D-(+)-葡糖酸-1，5-内酯(35.0g)的四氢呋喃(200mL)溶液滴入到反应混合物中，并在同一温度下搅拌1.5小时。向反应液中加入1M盐酸溶液(10mL)升温至室温后，加入无水硫酸镁(50g)，在室温下搅拌1小时。过滤后，将浓缩滤液得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-〔2-(苄氧基)-5-甲苯基〕-D-吡喃葡萄糖(37g)。在氩气氛围下，冰浴冷却下，在其二氯甲烷-乙腈(1∶3)(400mL)溶液中加入三异丙基硅烷(31mL)、三氟化硼二乙醚配位体(12.6mL)，在同一温度下搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用三氯甲烷抽提。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压条件下蒸发除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-〔2-(苄氧基)-5-甲苯基〕-D-葡糖醇(16.9g)。
(参考例10)
在氩气氛围下，于-78℃下，将n-丁基锂的1.56M n-己烷溶液(14.5mL)滴入到〔(3-溴-5-氟苄基)氧〕(叔丁基)二苯基硅烷(10g)的四氢呋喃(100mL)溶液中，在同一温度下搅拌0.5小时。在-78℃下，向反应混合物中滴入2，3，4，6-四-O-苄基-D-(+)-葡糖酸-1，5-内酯(12.2g)的四氢呋喃(100mL)溶液，并在同一温度下搅拌2小时。向反应液中，加入1M盐酸溶液(10mL)升温至室温后，加入无水硫酸镁(50g)，在室温下搅拌1小时。过滤后，将浓缩滤液得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-〔3-({〔叔丁基(二苯基)硅烷基〕氧}甲基)-5-氟苯基〕-D-吡喃葡萄糖(6g)。在氩气氛围下，冰浴冷却下，在其二氯甲烷-乙腈溶液(1∶1)(120mL)中加入三乙基硅烷(1.3mL)、三氟化硼二乙醚配位体(0.9mL)，在同一温度下搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用三氯甲烷抽提。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压条件下蒸发除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-〔3-({(叔丁基(二苯基)硅烷基〕氧}甲基)-5-氟苯基〕-D-葡糖醇(4.2g)。向其四氢呋喃(90mL)溶液中加入氟化四丁铵的1M四氢呋喃溶液(9.5mL)，在室温下搅拌1小时。反应液直接浓缩，将残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-〔3-氟-5-(羟甲基)苯基〕-D-葡糖醇(0.5g)。
参考例11、12、13以与参考例10同样的方法得到。
(参考例14)
将甲醇(75mL)加入到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-〔2-(苄氧基)-5-甲苯基〕-D-葡糖醇(16.8g)的乙酸乙酯(150mL)溶液中，加入氢氧化钯(168mg)，在氢气氛围下，搅拌一夜。用硅藻土过滤后，浓缩滤液，将得到的固体用乙酸乙酯重结晶。将乙酐(15mL)加入到得到的白色结晶(6.6g)的吡啶(30mL)溶液中，在室温下搅拌一夜。向反应液中加入甲醇，减压条件下蒸发除去溶剂，与甲苯共沸。将得到的固体用乙醇重结晶，得到(1S)-1-〔2-(乙酸基)-5-甲苯基〕-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-D-葡糖醇(9.1g)。
(参考例15)
将N-溴丁二酰亚胺、(α，α’-偶氮异丁)腈加入到(1S)-1-〔2-(乙酸基)-5-甲苯基〕-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-D-葡糖醇(9.0g)的四氯化碳(180mL)溶液中，在加热回流条件下搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，将其倒入水中，以三氯甲烷抽提。将有机层用水、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压条件下将溶剂蒸发除去。将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1-〔2-(乙酸基)-5-(溴甲基)苯基〕-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-D-葡糖醇(7.8g)。
参考例16以与参考例9同样的方法得到。
(参考例17)
将3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氟苯甲腈(1.20g)溶解于吗啉(10mL)中，在110℃下搅拌24小时。冷却至室温后，减压条件下蒸发除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-吗啉代苯甲腈(0.93g)。
(参考例18)
在氩气气氛下，将氢化二异丁基铝的1.01M甲苯溶液(2.1mL)滴入冷却至-78℃的3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-吗啉代苯甲腈(700mg)的甲苯(10mL)溶液中，搅拌1.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液，用三氯甲烷抽提。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压条件下将溶剂蒸发除去。将残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-吗啉代苯甲醛(517mg)。
(参考例19)
将二氧化锰(740mg)加入到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-〔3-氟-5-(羟甲基)苯基〕-D-葡糖醇(0.5g)的三氯甲烷(10mL)溶液中，在室温下搅拌24小时。将反应液用硅藻土过滤，以三氯甲烷洗涤后，浓缩滤液。干燥得到的残渣，得到3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-氟苯甲醛(0.4g)。
参考例20～22以与参考例19同样的方法得到。
(参考例23)
在-78℃下，将n-丁基锂的1.6M n-己烷溶液(4.6mL)滴入到1-溴-3-(二甲氧基甲基)苯(1.7g)的四氢呋喃(20mL)溶液中，搅拌30分钟。接着向反应液中滴入2，3，4，6-四-O-苄基-D-(+)-葡糖酸-1，5-内酯(4.0g)的四氢呋喃(20mL)溶液，搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯抽提，将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压条件下将溶剂蒸发除去，将残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-〔3-(二甲氧基甲基)苯基〕-D-吡喃葡萄糖(1.83g)。向其丙酮-水溶液(2∶1)(30mL)中加入氨基磺酸(0.51g)和亚氯酸钠(0.6g)，在室温下搅拌8小时。向反应液中加入10％盐酸溶液，pH达到2后用三氯甲烷抽提。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压条件下将溶剂蒸发除去，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到3-(2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖-1-C)基苯甲酸(1.3g)。向其二氯甲烷(15mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.63mL)和三氟乙酸(0.15mL)，在室温下搅拌16小时。向反应液中加入10％氢氧化钠溶液，用三氯甲烷抽提，将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压条件下将溶剂蒸发除去，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯甲酸(0.85g)。向其二氯甲烷(10mL)溶液中加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.14g)、三乙胺(0.2mL)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(0.28g)，在室温下搅拌4小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯抽提。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压条件下将溶剂蒸发除去，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-N-甲基-N-甲氧基苯甲酰胺(0.42g)。
参考例24以与实施例47同样的方法得到。
(参考例25)
将二异丙胺(2.34g)溶解于四氢呋喃(60mL)，在-78℃下向其滴入n-丁基锂的1.58M n-己烷溶液(13.3mL)，在0℃搅拌30分钟。接着，在-78℃下向其加入2，6-二氯吡嗪(2.98g)，在-78℃下搅拌10分钟。接着，向反应液中加入2，3，4，6-四-O-苄基-D-(+)-葡糖酸-1，5-内酯(10.8g)的四氢呋喃(100mL)溶液，在-78℃下搅拌3小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液洗涤，用二乙醚抽提水层。将有机层用硫酸钠干燥，减压条件下将溶剂蒸发除去，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-(3，5-二氯吡嗪-2-基)-D-吡喃葡萄糖(9.07g)。将得到的2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-(3，5-二氯吡嗪-2-基)-D-吡喃葡萄糖(7.93g)溶解于二氯甲烷(90mL)，并加入三乙基硅烷(36.8mL)和三氟乙酸(17.7mL)，在室温下搅拌19天。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用三氯甲烷抽提水层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压条件下将溶剂蒸发除去，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-(3，5-二氯吡嗪-2-基)-D-吡喃葡萄糖(2.15g)。
(参考例26)
在0℃下，向5-乙基噻吩-2-甲醛(5.0g)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入1，3-二溴苯(25g)和金属镁制备的格利雅试剂的乙醚(50mL)溶液，搅拌1小时。将反应液倒入冰水中，以乙酸乙酯抽提。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压条件下将溶剂蒸发除去，将残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(3-溴苯基)(5-乙基-2-噻嗯基)甲醇(5.57g)。在-40℃下，向其乙腈(20mL)溶液中加入三氟化硼二乙醚配位体(1.57mL)和三乙基硅烷(3.83mL)，搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸钾溶液，以乙酸乙酯抽提。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压条件下将溶剂蒸发除去，将残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2-(3-溴苄基)-5-甲基噻吩(3.77g)。
参考例27、28以与参考例26同样的方法得到。
(参考例29)
在氩气气氛下，于-78℃，将n-丁基锂的1.56M己烷溶液(23.7mL)滴入3-甲基-1-苯并噻吩(5.0g)的四氢呋喃(50mL)溶液中，在同一温度下搅拌30分钟后，再滴入3-溴苯甲醛(6.05g)的四氢呋喃(6mL)溶液，在同一温度下搅拌30分钟。向反应液中加入水后，用乙酸乙酯抽提，将有机层用饱和氯化铵溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压条件下将溶剂蒸发除去。将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物的形式得到(3-溴苯基)(3-甲基-1-苯并噻嗯-2-基)甲醇(10.0g)。在-30℃下，向其二氯甲烷(100mL)溶液中加入三氟化硼二乙醚配位体(4.42mL)和三乙基硅烷(9.58mL)，搅拌30分钟。将反应液升温至-10℃搅拌10分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯抽提。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压条件下蒸发除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2-(3-溴苄基)-3-甲基-1-苯并噻吩(6.68g)。
参考例30～36以与参考例29同样的方法得到。
(参考例37)
将苯并[b]噻吩(1.12g)溶解于四氢呋喃(50mL)中。将该溶液冷却至-78℃，滴加n-丁基锂的1.58M n-己烷溶液(10.5mL)。在-78℃下搅拌15分钟后，向反应液中滴入溶解于四氢呋喃(50mL)中的5-氯-2-溴苯甲醛(3.15g)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入饱和氯化铵溶液后，减压蒸发除去溶剂。得到的残渣中加入乙酸乙酯、水，用乙酸乙酯抽提。用硫酸镁干燥有机层，减压蒸发除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1-苯并噻嗯-2-基(5-溴-2-氯苯基)甲醇(4.75g)。向其二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入咪唑(1.08g)、叔丁基二甲基氯硅烷(2.99g)，在70℃下搅拌3小时。向反应混合物中加水，用二乙醚抽提。用硫酸镁干燥有机层，减压蒸发除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到〔1-苯并噻嗯-2-基(5-溴-2-氯苯基)甲氧基〕(叔丁基)二甲基硅烷(3.34g)。
参考例38、39、40以与参考例37同样的方法得到。
(参考例41)
在0℃下，将氯化铝(8.9g)、4-乙基苯甲酰氯(5.96)加入2-溴噻吩(3.2mL)的二氯甲烷(50mL)溶液中，在室温下搅拌4小时。加入10％盐酸溶液，用乙酸乙酯抽提。将有机层依次以水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压条件下蒸发除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(5-溴-2-噻嗯基)(4-乙基苯基)甲酮(8.97g)。在-40℃下，向其乙腈(20mL)溶液中加入三氟化硼二乙醚配位体(1.57mL)和三乙基硅烷(3.83mL)，搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸钾溶液，用乙酸乙酯抽提。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压条件下蒸发除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2-溴-(4-乙基苄基)噻吩(6.78g)。
(参考例42)
向吡咯(0.2g)滴入乙基溴化镁的1M四氢呋喃溶液(2.98mL)，搅拌30分钟。减压条件下蒸发除去溶剂，向得到的残渣的苯(5.0mL)溶液中加入4-乙基苄基溴(663mg)，在60℃下搅拌5小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯抽提，将有机层以饱和氯化钠溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压条件下蒸发除去溶剂，用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2-(4-乙基苄基)-1H-吡咯(0.12g)。
(参考例43)
在氩气氛围下，于-78℃下，将n-丁基锂的1.5M n-己烷溶液(21mL)加入6，7-二甲基-苯并呋喃(4.1g)的四氢呋喃(100mL)溶液中，搅拌30分钟。接着加入氯三n-丁基锡(8.4mL)，再搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯抽提，将有机层以饱和氯化钠溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，将残渣用硅胶柱层析法(n-己烷)纯化，得到三-n-丁基(6，7-二甲基-苯并呋喃-2-基)锡(10.8g)。
参考例44～49以与参考例43同样的方法得到。
(参考例50)
在0℃下，向6-甲基-茚满-1-酮(5.0g)的甲醇(50mL)溶液中，加入硼氢化钠(1.3g)，在室温下搅拌1小时。将反应液加入冰水中，用乙酸乙酯抽提，将有机层以饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，得到6-甲基茚满-1-醇(5.5g)。向其甲苯(50mL)溶液中加入p-甲苯磺酸1水合物(0.2g)，加热回流20分钟。将反应液温度降回室温，依次以水、5％碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，得到5-甲基-1H-茚(5.5g)。
参考例51以与参考例50同样的方法得到。
(参考例52)
5-甲基-1H-茚(4.4g)的二甲基亚砜(50mL)溶液中加入水(0.6mL)和N-溴丁二酰亚胺(6.1g)，在室温下搅拌40分钟。将反应液倒入冰水中，用乙醚抽提，将有机层依次以水、5％碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，用己烷洗涤结晶，滤取得到2-溴-6-甲基茚满-1-醇(4.4g)。向其甲苯(50mL)溶液中加入p-甲苯磺酸1水合物(0.1g)，加热回流20分钟。将反应液温度降回室温，依次以水、5％碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，将残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2-溴-5-甲基-1H-茚(1.7g)。
参考例53以与参考例52同样的方法得到。
(参考例54)
在0℃下，将由2-溴-1H-茚(3.0g)和金属镁配制的格利雅试剂的四氢呋喃(20mL)溶液，加入到3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-N-甲基-N-甲氧基苯甲酰胺(6.99g)的四氢呋喃(20mL)溶液中，搅拌2小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯抽提。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压条件下蒸发除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1H-茚-2-基)〔3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯基〕甲酮(0.84g)。
(参考例55)
将五甲基苯(3.62g)溶解于4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯甲酸甲酯(1.31g)的二氯甲烷(150mL)溶液，在-78℃下再滴入三氯化硼的1M n-庚烷溶液(6.83mL)，在同一温度下搅拌2小时。在-78℃下，向反应混合物中滴入甲醇(40mL)升温至室温后，减压条件下蒸发除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析法纯化，得到(2R，3S，4S，4aR，10bS)-7-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-3，4-二羟基-2-(羟甲基)-3，4，4a，10b-四氢吡喃并[3，2-c][2]氧杂萘-6(2H)-酮((2R，3S，4S，4aR，10bS)-7-(1-benzothiene-2-ylmethyl)-3，4-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-3，4，4a，10b-tetrahydropyrano[3，2-c]isocumene-6(2H)-one)(420mg)。
(实施例1)
在氩气气氛下，于-78℃，向苯并[b]噻吩(504mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴入n-丁基锂的1.58M己烷溶液(2.4mL)，在同一温度下搅拌2小时后，再滴入3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯甲醛(1.57g)的四氢呋喃(45mL)溶液，在同一温度下搅拌5小时。向反应液中加水(60mL)后，用乙酸乙酯抽提。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸发除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化。在纯化得到的残渣(1.6g)的二氯甲烷(25mL)溶液中，在冰浴冷却下，滴入三乙基硅烷(0.67mL)及三氟化硼二乙醚配位体(447mg)的二氯甲烷(15mL)溶液，在同一温度下搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液(60mL)，分液得到有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压条件下蒸发除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-〔3-〔(1-苯并噻嗯-2-基)甲基〕苯基〕-D-葡糖醇(1.56g)。
实施例2～16以与实施例1同样的方法得到。
(实施例17)
在-78℃下，向3-(4-甲氧基苄基)噻吩(0.38g)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴入n-丁基锂的1.58M己烷溶液(1.18mL)，搅拌1小时。向反应液中接着滴入2，3，4，6-四-O-苄基-D-(+)-葡糖酸-1，5-内酯(1.0g)的四氢呋喃(10mL)溶液，搅拌1小时。向反应液中加入1M盐酸溶液，用乙酸乙酯抽提，用饱和氯化钠溶液洗涤后，以无水硫酸钠干燥。过滤后减压条件下蒸发除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-三氯甲烷-丙酮)纯化。在冰浴冷却下，向纯化得到残渣(0.94g)的三氯甲烷(1.0mL)和乙腈(5.0mL)的溶液中，加入三异丙基硅烷(0.78mL)、三氟化硼二乙醚配位体(0.32mL)，搅拌30分钟。向反应液中加入三乙胺(1.0mL)，减压条件下蒸发除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1，4：5，9-二脱水-6，7，8，10-四-O-苄基-2，3-二脱氧-2-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-D-甘油-D-古洛糖-癸-1，3-二烯糖醇(1，4：5，9-dianhydro-6，7，8，10-tetra-O-benzyl-2，3-dideoxy-2-(4-methoxybenzyl)-1-thio-D-glycero-D-glo-deca-1，3-dienitol)(0.72g)。
实施例18～24以与实施例17同样的方法得到。
(实施例25)
将2-〔3-溴-4-(甲氧基甲氧基)苄基〕-1-苯并噻吩(17.4g)溶解于四氢呋喃(200mL)中，在-78℃下滴入n-丁基锂的1.58M n-己烷溶液(30.4mL)，在-78℃下搅拌1小时。接着，向反应液中加入2，3，4，6-四-O-苄基-D-(+)-葡糖酸-1，5-内酯(21.6g)的四氢呋喃(150mL)溶液，在-78℃下搅拌3小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液洗涤后，用乙酸乙酯抽提出水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，将得到的固体重结晶(己烷-乙酸乙酯)，得到1-C-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基〕-2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖(25.3g)。将该化合物溶解于二氯甲烷(500mL)中，在-40℃下，加入三乙基硅烷(14.7mL)和三氟化硼二乙醚配位体(4.1mL)，在-20℃下搅拌4小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，将水层用三氯甲烷抽提。将合并的有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基〕-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡糖醇(21.8g)。
实施例26～29以与实施例25同样的方法得到。
(实施例30)
将(1S)-1，5-脱水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基〕-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡糖醇(21.7g)溶解于乙酸乙酯(135mL)，加入4M盐酸-乙酸乙酯溶液(135mL)，在室温下搅拌14小时。将反应混合物浓缩后，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-羟基苯基〕-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡糖醇(18.6g)。
实施例31、32以与实施例30同样的方法得到。
(实施例33)
将(1S)-1，5-脱水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-羟基苯基〕-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡糖醇(763mg)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸钾(207mg)和碘甲烷(0.095mL)，在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-甲氧基苯基〕-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡糖醇(736mg)。
实施例34～40以与实施例33同样的方法得到。
(实施例41)
将〔2-(4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯氧基)乙基〕氨基甲酸叔丁酯(910mg)溶解于四氢呋喃(20mL)中，加入氢化铝锂(76mg)，加热回流条件下搅拌7小时。向反应混合物中加入氢氧化钠溶液，生成的沉淀物用硅藻土过滤除去。浓缩滤液，将得到的残渣用三氯甲烷稀释，用硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析法(三氯甲烷-甲醇)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-1-{5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-〔2-(甲氨基)乙氧基〕苯基}-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡糖醇(612mg)。
(实施例42)
将〔2-(4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯氧基)乙基〕氨基甲酸叔丁酯(906mg)溶解于乙腈(10mL)中，加入甲醇(0.08mL)、碘化钠(300mg)和乙酰氯(0.28mL)，在室温下搅拌1小时。接着，加入二异丙基乙胺(0.70mL)，在室温下搅拌1.5小时。再加入乙酰氯(0.14mL)和二异丙基乙胺(0.35mL)，在室温下搅拌14小时。将反应混合物用1M盐酸溶液稀释，用二乙醚抽提。将有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到N-〔2-(4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯氧基)乙基〕乙酰胺(387mg)。
(实施例43)
将(1S)-1，5-脱水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-羟基苯基〕-D-葡糖醇(1.33g)溶解于乙酐-吡啶(1∶2，30mL)，在室温下搅拌25小时。浓缩反应混合物，将得到的固体用乙醇洗涤，得到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-〔2-乙酸基苯基-5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)〕-D-葡糖醇(1.93g)。
实施例44以与实施例43同样的方法得到。
(实施例45)
将(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-〔2-乙酸基苯基-5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)〕-D-葡糖醇(1.93g)溶解于乙腈(30mL)，加入1，1，3，3-四甲基胍(1.6mL)，在50℃下搅拌2.5小时。把反应混合物浓缩后，将得到的残渣用饱和氯化铵溶液稀释，用乙酸乙酯抽提。将有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-羟基苯基〕-D-葡糖醇(1.85g)。
实施例46以与实施例45同样的方法得到。
(实施例47)
将(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-羟基苯基〕-D-葡糖醇(570mg)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(0.69g)、溴环戊烷(0.54mL)和碘化钾(83mg)，在50℃下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(环戊基氧基)苯基〕-D-葡糖醇(393mg)。
实施例48以与实施例47同样的方法得到。
(实施例49)
将(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-羟基苯基〕-D-葡糖醇(570mg)溶解于四氢呋喃(10mL)中，加入2-丙醇(0.38mL)、偶氮二羧酸二乙酯(0.63mL)和三苯膦(1.05g)，在室温下搅拌2天。再加入2-丙醇(0.23mL)、偶氮二羧酸二乙酯(0.31mL)和三苯膦(0.52g)，在室温下搅拌4天。把反应混合物浓缩后，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(异丙基氧基)苯基〕-D-葡糖醇(544mg)。
(实施例50)
将氢化钠(60％)(40mg)悬浮于二甲基亚砜(3mL)中，在60℃下搅拌30分钟。接着，加入(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-羟基苯基〕-D-葡糖醇(571mg)的二甲基亚砜(2mL)溶液，在室温下搅拌1小时。接着，加入(S)-(-基)-4-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(0.21mL)在80℃下搅拌7小时。将反应混合物用水稀释，用二氯甲烷抽提。将有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-(5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-{〔(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基}苯基)-D-葡糖醇(77mg)。
(实施例51)
在氩气气氛下，向冷却至-20℃的(1S)-1，5-脱水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-羟基苯基〕-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡糖醇(13.1g)的二氯甲烷(150mL)中加入2，6-二甲基吡啶(3.98mL)和三氟甲磺酸酐(3.45mL)搅拌3小时，再加入2，6-二甲基吡啶(2.00mL)和三氟甲磺酸酐(1.73mL)搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，用三氯甲烷抽提3次。将有机层用水、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将固体过滤除去，减压蒸发除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1， 5-脱水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-三氟甲磺酰苯基〕-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡糖醇(13.9g)。
(实施例52)
将(1S)-1，5-脱水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-三氟甲磺酰苯基〕-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡糖醇(5.67g)溶解于二甲基亚砜(30mL)和甲醇(25mL)的混合溶剂中，加入乙酸钯(II)(285mg)、1，3-双(二苯膦)丙烷(524mg)和三乙胺(1.94mL)，在一氧化碳的气氛下，于55℃搅拌2天。冷却至室温后，用乙酸乙酯抽提3次。将有机层用水洗涤2次，用饱和氯化钠溶液洗涤1次，用无水硫酸镁干燥。将固体过滤除去，减压蒸发除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯甲酸甲酯(2.74g)。
(实施例53)
将4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯甲酸甲酯(5.26g)溶解于四氢呋喃(5mL)中，加入甲醇(10mL)、10M氢氧化钠溶液(10mL)，在60℃下搅拌21小时。冷却至室温后，加入6M盐酸溶液至溶液呈弱酸性，用三氯甲烷抽提3次。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将固体过滤除去，减压蒸发除去溶剂。将残渣真空干燥，得到4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯甲酸(5.13g)。
实施例54以与实施例53同样的方法得到。
(实施例55)
在冰浴冷却下，向〔4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯氧基〕乙酸(770mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入乙二酰氯(0.16mL)、1滴二甲基甲酰胺，在室温下搅拌2小时。将反应溶液在减压条件下蒸发至干，将得到的残渣溶解于二氯甲烷(15mL)，加入28％氨水(10mL)，在室温下搅拌1小时。分液得到有机层，用硫酸镁干燥，减压条件下蒸发除去溶剂，得到〔4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯氧基〕乙酰胺(740mg)。
实施例56以与实施例55同样的方法得到。
(实施例57)
将4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯甲酸(2.23g)溶解于甲苯(20mL)中，加入三乙胺(0.590mL)冷却至0℃。将二苯基磷酰叠氮(0.67mL)缓缓滴入所述混合物，在室温下搅拌2.5小时。加入甲苯稀释后，用1％碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将固体过滤除去，减压蒸发除去溶剂。将残渣溶解于甲苯(20mL)，在130℃下搅拌3小时。再加入2-丙醇(30mL)，在110℃下搅拌16小时。冷却至室温后，加水，用三氯甲烷抽提3次。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将固体过滤除去，减压蒸发除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.50g)。
(实施例58)
将叔丁基4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯基氨基甲酸酯(1.11g)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，在冰浴冷却下，加入4M盐酸乙酸乙酯溶液(3mL)，升至室温搅拌3小时。加入1M氢氧化钠溶液，用三氯甲烷抽提3次。将有机层用1M氢氧化钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将固体过滤除去，减压蒸发除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(n-三氯甲烷-甲醇-氨水)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-1-〔2-氨基-5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)苯基〕-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡糖醇(576mg)。
(实施例59)
在氩气气氛下，将氢化铝锂(68mg)加入无水四氢呋喃(15mL)中，再缓缓滴入4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.27g)的无水四氢呋喃(15mL)溶液。将反应混合液在75℃下搅拌2小时。反应结束后，冷却至室温，依次加入水(1.0mL)、15％氢氧化钠溶液(1.0mL)、水(3.0mL)，在室温下搅拌。通过硅藻土过滤除去固体，减压蒸发除去溶剂。加入三氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将固体过滤除去，减压蒸发除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，以无色粘性物的形式得到(1S)-1，5-脱水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(甲氨基)苯基〕-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡糖醇(737mg)。
实施例60、61、62以与实施例59同样的方法得到。
(实施例63)
向(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2-羟基乙氧基)苯基]-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡糖醇(1.35g)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(294mg)、三苯膦(525mg)、偶氮二羧酸二乙酯(0.32mL)，在室温下搅拌6小时。向反应溶液中加入硅胶(3g)，在减压条件下蒸发干燥后，直接用柱层析法纯化，将得到的残渣溶解于四氢呋喃(15mL)和乙醇(15mL)中，滴入肼水合物(0.54mL)，在室温下搅拌24小时。滤去不溶物后，向浓缩得到的残渣中加入三氯甲烷，再滤去不溶物。以水洗滤液，用硫酸镁干燥后，将浓缩得到的残渣用硅胶柱层析法纯化，得到960mg(1S)-1，5-脱水-1-[2-(氨基乙氧基)-5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡糖醇。
(实施例64)
将(1S)-1，5-脱水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(甲氨基)苯基〕-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡糖醇(179mg)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入35％甲醛溶液(0.008mL)、乙酸(0.02mL)，在室温下搅拌。加入三乙酸基硼氢化钠(74mg)再搅拌11小时。向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠溶液，分解多余的试剂后，用三氯甲烷抽提3次。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将固体过滤除去，减压蒸发除去溶剂。用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-1-〔5-(苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(二甲基氨基)苯基〕-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡糖醇(124mg)。
(实施例65)
在氩气气氛下，向冷却至-78℃的〔1-苯并噻嗯-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲氧基〕(叔丁基)二甲基硅烷(1.50g)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中滴入n-丁基锂的1.58M n-己烷溶液(2.2mL)，搅拌30分钟。向反应混合液中加入2，3，4，6-四-O-苄基葡糖酸内酯(1.90g)的无水四氢呋喃(20mL)溶液，从-78℃缓缓升温至0℃同时搅拌1.5小时。加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯抽提3次。将有机层用饱和氯化铵溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将固体过滤除去，减压蒸发除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(三氯甲烷-n-己烷-丙酮)纯化，将纯化得到的残渣(1.52g)溶解于脱水四氢呋喃(15mL)，加入氟化四n-丁基铵的1.0M四氢呋喃溶液(2.0mL)，在室温下搅拌65分钟。减压蒸发除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化。再向得到的残渣(500mg)的乙腈(5mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.239mL)、三氟化硼二乙醚配位体(0.175mL)，搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠溶液分解多余试剂后，用三氯甲烷抽提3次。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将固体过滤除去，减压蒸发除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，以淡黄色粘性物的形式得到1，5-脱水-1-〔3-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氟苯基〕-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡糖醇(150mg)。
实施例66、67、68以与实施例65同样的方法得到。
(实施例69)
在氩气气氛下，向四氢呋喃(10mL)中，加入镁(屑状；131mg)、1，2-二溴乙烷(1滴)。向混合液中缓缓滴入2-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-溴苯基甲基醚(1.5g)的四氢呋喃(15mL)溶液(15mL)，从室温升温至60℃，制成格利雅试剂。冷却至室温后，加入2，3，4，6-四-O-苄基-D-(+)-葡糖酸-1，5-内酯(2.91g)的四氢呋喃(20mL)溶液，再搅拌3小时。加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯抽提3次。将有机层用饱和氯化铵溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将固体过滤除去，减压蒸发除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，在-20℃下，向纯化得到残渣(600mg)的乙腈(6mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.146mL)、三氟化硼二乙醚配位体(0.105mL)，搅拌3小时。再加入三乙基硅烷(0.073mL)、三氟化硼二乙醚配位体(0.048mL)，升温至-10℃，搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液分解多余试剂后，用三氯甲烷抽提3次。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将固体过滤除去，减压蒸发除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-1-〔3-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-甲氧基苯基〕-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡糖醇(394mg)。
实施例70以与实施例69同样的方法得到。
(实施例71)
在氩气气氛下，于-78℃，向n-丁基锂的1.59M己烷溶液(1.36mL)的四氢呋喃(5ml)溶液中滴入2-溴吡啶(342mg)的四氢呋喃(13mL)溶液，在同一温度下搅拌1小时后，滴入3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯甲醛(1.13g)的四氢呋喃(35mL)溶液，在同一温度下搅拌2.5小时。向反应溶液中加入水(40mL)，用乙酸乙酯抽提。用无水硫酸镁干燥，过滤后减压条件下蒸发除去溶剂，得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-〔3-〔羟基(吡啶-2-基)甲基〕苯基〕-D-葡糖醇(0.99g)。在室温下，向得到的(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-〔3-〔羟基(吡啶基-2-基)甲基〕苯基〕-D-葡糖醇(1.78g)四氢呋喃(12mL)溶液中加入氢化钠(60％)(202mg)，搅拌30分钟后，在冰浴冷却下，滴入二硫化碳(1.15mL)，在同一温度下搅拌2小时，再在室温下搅拌2小时。冰冷下向反应溶液中滴加碘甲烷(0.28ml)，在同一温度下搅拌2.5小时。向反应溶液中加水，用乙酸乙酯抽提，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压条件下蒸发除去溶剂，将得到的残渣溶解于甲苯(20mL)中，加入氢化三丁基锡(3.28mL)、偶氮异丁腈(82mg)，加热回流64小时。减压条件下蒸发除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-〔3-〔(吡啶-2-基)甲基〕苯基〕-D-葡糖醇(1.51g)。
实施例72以与实施例71同样的方法得到。
(实施例73)
将(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-〔3-(羟基甲基)苯基〕-D-葡糖醇(631mg)和邻苯二甲酰亚胺(154mg)溶解于四氢呋喃(10mL)中，在冰浴冷却下，加入偶氮二羧酸二乙酯(0.18mL)和三苯膦(303mg)，在室温下搅拌20小时。浓缩反应混合物后，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-{3-〔(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基〕苯基}-D-葡糖醇(784mg)。
(实施例74)
在氩气氛围下，向锌粉末(86mg)的四氢呋喃(2.0mL)溶液中加入1，2-二溴乙烷(1滴)，回流5分钟后，返回到室温，加入氯三甲基硅烷(1滴)，搅拌15分钟。接着，加入(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-(3-溴甲基-6-甲氧基)苯基-D-葡糖醇(700mg)，回流1小时，再加入2-溴-1H-茚(128mg)和四三苯膦钯(76mg)，加热回流5小时。将反应液降至室温，加入饱和氯化铵溶液，滤除不溶物后，将滤液用乙酸乙酯抽提，将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压条件下蒸发除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析法(三氯甲烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-〔3-〔(1H-茚-2-基)甲基-6-甲氧基〕苯基〕-D-葡糖醇(190mg)。
实施例75～79以与实施例74同样的方法得到。
(实施例80)
将活性锌(131mg)悬浮于四氢呋喃(2mL)中，加入1，2-二溴乙烷(0.07mL)，在60℃下搅拌5分钟。接着，加入氯三甲基硅烷(0.10mL)，在室温下搅拌10分钟。接着，加入(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-〔3-(溴甲基)苯基〕-D-葡糖醇(694mg)的四氢呋喃(3mL)溶液，在60℃下搅拌1小时。接着，加入2-(甲硫基)苯并噻唑(181mg)和四膦钯(231mg)，在60℃下搅拌15小时。滤除沉淀物后，浓缩滤液，将得到的残渣用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-〔3-(1，3-苯并噻唑基-2-甲基)苯基〕-D-葡糖醇(355mg)。
(实施例81)
将(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-〔3-(溴甲基)苯基〕-D-葡糖醇(501mg)、1-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-1H-吲哚(546mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(92mg)、2-(二环己基膦基)联苯(88mg)、氟化钾(174mg)、碳酸铯(652mg)的1，4-二噁烷(10mL)悬浮液，在60℃下搅拌18小时。滤去不溶物，将溶剂蒸发除去，将得到的残渣用硅胶柱层析法纯化，得到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-{3-〔(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基〕苯基}-D-葡糖醇(280mg)。
实施例82～91以与实施例81同样的方法得到。
(实施例92)
在室温下，向1-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(三氟甲磺酰)苯(280mg)的甲苯(10mL)溶液中，加入四(三苯膦)钯(O)(43mg)和1-苯并噻嗯-3-基硼酸二甲酯(132mg)，再加入饱和碳酸氢钠溶液(4mL)后，在90℃下搅拌4小时。向反应液中加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液，将不溶物用硅藻土过滤后，抽提有机层。将得到的有机层用水、饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-1-〔3-(1-苯并噻嗯-2-基)苯基〕-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡糖醇(170mg)。
(实施例93)
向1，4∶5，9-二脱水-6，7，8，10-四-O-苄基-2，3-二脱氧-2-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-D-甘油-D-古洛糖-癸-1，3-二烯糖醇(0.72g)的四氢呋喃(5.0mL)和盐酸的2％甲醇溶液(10mL)的悬浮液中加入20％氢氧化钯/碳(800mg)，在氢气氛围(1大气压)下搅拌18小时。将反应液用硅藻土过滤，在浓缩滤液后得到的残渣中加入吡啶(3.0mL)、乙酐(1.5mL)，在室温下搅拌一夜。减压条件下蒸发除去溶剂，与甲苯共沸后，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到6，7，8，10-四-O-乙酰基-1，4：5，9-二脱水-2，3-二脱氧-2-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-D-甘油-D-古洛糖-癸-1，3-二烯糖醇(0.13g)。
(实施例94)
向2-(4-乙基苄基)-1H-吡咯(4.14g)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴入溴化异丙基镁的0.76M四氢呋喃溶液(27.6mL)，在室温下搅拌2小时，接着加入2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖基氟(3.80g)，搅拌5小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液后，用乙酸乙酯抽提。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压条件下蒸发除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-〔5-(4-乙基苄基)-1H-吡咯-2-基〕-D-葡糖醇(1.89g)。
(实施例95)
向(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-〔5-(4-乙基苄基)-IH-吡咯-2-基〕-D-葡糖醇(210mg)的二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液加入氢氧化钠(60％)(15mg)，在室温下搅拌15分钟，接着加入甲基碘(0.185mL)，搅拌30分钟。向反应液中加入水，用二乙醚抽提。将有机层用水、饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压条件下蒸发除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-〔5-(4-乙基苄基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基〕-D-葡糖醇(143mg)。
(实施例96)
向溴化四丁铵(42.2mg)和氢氧化钾(150mg)的苯(5.0mL)悬浮液中加入(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-(1H-吡咯-2-基)-D-葡糖醇(773mg)，接着加入4-乙基苄基溴(331mg)，在室温下搅拌2小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯抽提，将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压条件下蒸发除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-〔1-(4-乙基苄基)-1H-吡咯-2-基〕-D-葡糖醇(695mg)。
(实施例97)
向(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-(1H-四唑-5-基)-D-葡糖醇(0.85g)的四氢呋喃(10.0ml)溶液中加入三乙胺(0.6mL)，接着加入4-乙基苄基溴(0.50g)，在室温下搅拌17小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯抽提，将有机层用水、饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压条件下蒸发除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-〔2-(4-乙基苄基)-1H-四唑-5-基〕-D-葡糖醇(0.22g)。
(实施例98)
将2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-(3，5-二氯吡嗪-2-基)-D-吡喃葡萄糖(7.93g)溶解于二氯甲烷(90mL)中，加入三乙基硅烷(36.8mL)和三氟乙酸(17.7mL)，在室温下搅拌19天。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，将水相用三氯甲烷抽提。用硫酸钠干燥合并的有机层，减压蒸发除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-(3，5-二氯吡嗪-2-基)-D-葡糖醇(2.15g)。
(实施例99)
将n-丁基锂的1.58M n-己烷溶液(2.15mL)稀释于四氢呋喃(20mL)，在-78℃下，滴加2，2，6，6-四甲基哌啶(0.64mL)，在0℃下搅拌1小时。接着在-78℃下，加入(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-(3，5-二氯吡嗪-2-基)-D-葡糖醇(2.09g)的四氢呋喃(20mL)溶液，在-78℃下搅拌1小时。接着加入4-乙基苯甲醛(1.28mL)，在-78℃下搅拌1.5小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液洗涤后，将水相用二乙醚抽提。用硫酸钠干燥合并的有机层，减压蒸发除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析法(n-己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-{3，5-二氯-6-〔(4-乙基苯基)(羟基)甲基〕吡嗪-2-基}-D-葡糖醇(842mg)。
(实施例100)
在氩气气氛下，向冷却至-78℃的(1S)-1，5-脱水-1-〔3-〔(5-甲基-1-苯并噻嗯-2-基)甲基〕苯基〕-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡糖醇(538mg)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入五甲基苯(1.57g)、三氯化硼的1.0Mn-庚烷溶液(2.97mL)，搅拌1小时。反应终止后，加入甲醇(5mL)分解剩余的试剂，减压蒸发除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(三氯甲烷-甲醇)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-1-〔3-〔(5-甲基-1-苯并噻嗯-2-基)甲基〕苯基〕-D-葡糖醇(274mg)。
实施例101～153以与实施例100同样的方法得到。
(实施例154)
在氩气气氛下，于-78℃，向(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-〔3-〔(苯并噻吩-2-基)甲基〕苯基〕-D-葡糖醇(0.77g)和五甲基苯(2.3g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，滴入三溴化硼的1M n-己烷溶液(4.54mL)，在同一温度下搅拌90分钟。在-78℃下，向反应混合物中滴入甲醇(20mL)后，搅拌至达到室温。减压条件下蒸发除去溶剂，再加入甲醇(20mL)，浓缩至干后，进一步加入甲苯，浓缩至干。将得到的残渣用硅胶柱层析法(三氯甲烷-甲醇)纯化，得到黄色无定形物(390mg)。将其进一步用反相柱层析法纯化，得到(1S)-1，5-脱水-1-〔3-〔(1-苯并噻嗯-2-基)甲基〕苯基〕-D-葡糖醇(270mg)。
实施例155以与实施例154同样的方法得到。
(实施例156)
将(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(环戊基氧基)苯基〕-D-葡糖醇(381mg)溶解于甲醇(10mL)，加入甲醇钠(32mg)，在室温下搅拌3小时。将反应混合物用酸性离子交换树脂中和，滤除树脂，浓缩滤液。将得到的残渣用硅胶柱层析法(三氯甲烷-甲醇)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(环戊基氧基)苯基〕-D-葡糖醇(215mg)。
实施例157～178以与实施例156同样的方法得到。
(实施例179)
将(1S)-1，5-脱水-1-{5-〔1-苯并噻嗯-2-基甲基〕-2-〔(2-二甲氨基)乙氧基〕苯基}-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡糖醇(520mg)溶解于二氯甲烷(25mL)中。向该液中加入五甲基苯(1.39g)后冷却至-78℃。加入三氯化硼的1.0M n-庚烷溶液(3.4mL)，在-78℃下搅拌4小时。向反应液中加入甲醇后，减压蒸发除去溶剂。加入甲苯-二乙醚(1∶1)混合溶液，用饱和碳酸氢钠溶液抽提。将水减压蒸发除去，将得到的残渣用反相柱层析法(甲醇-水)纯化。最后将得到的固体用二乙醚洗涤，得到(1S)-1，5-脱水-1-{5-〔1-苯并噻嗯-2-基甲基〕-2-〔(2-二甲氨基)乙氧基〕苯基}-D-葡糖醇(104mg)。
(实施例180)
向(2R，3S，4S，4aR，10bS)-7-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-3，4-二羟基-2-(羟甲基)-3，4，4a，10b-四氢吡喃并[3，2-c][2]氧杂萘-6(2H)-酮(80mg)加入1M氢氧化钠溶液(1.5mL)，在50℃下搅拌2小时后，加入1M盐酸溶液(1.5mL)中和反应液。将浓缩反应液得到的残渣用反相柱层析法(水-甲醇)纯化，得到4-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(β-D-吡喃葡萄糖基)苯甲酸(67mg)。
(实施例181)
在-5℃下，向(2R，3S，4S，4aR，10bS)-7-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-3，4-二羟基-2-(羟甲基)-3，4，4a，10b-四氢吡喃[3，2-c][2]氧杂萘-6(2H)-酮(280mg)的四氢呋喃(14mL)溶液中，加入N-甲基吗啉(412mg)和氯代三甲基硅烷(295mg)，在40℃下搅拌12小时。向反应液中加入甲苯和水，抽提有机层，将得到的有机层用水、饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥后浓缩，将得到的残渣(384mg)溶解于四氢呋喃(15mL)，在-10℃下加入氢化铝锂(56mg)。在冰浴冷却下搅拌3小时后，加入硫酸钠10水合物，用硅藻土过滤后，将反应液浓缩得到的残渣用反相柱层析法(水-甲醇)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-1-〔5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(羟甲基)苯基〕-D-葡糖醇(90mg)。
(实施例182)
向(1H-茚-2-基)〔3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯基〕甲酮(0.84g)的甲醇(10mL)溶液中，加入20％盐酸-甲醇(3滴)和5％钯-碳(0.1g)，在氢气氛围下搅拌18小时。反应液过滤后，将滤液减压条件下蒸发除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析法(三氯甲烷-甲醇)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-1-〔3-〔(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基〕苯基〕-D-葡糖醇(16mg)。
实施例183、184以与实施例182同样的方法得到。
(实施例185)
在冰浴冷却下，向吡咯(64mg)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氢化钠(42mg)，在室温下搅拌30分钟。冷却至-30℃后，滴入(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-〔3-(溴甲基)苯基〕-D-葡糖醇(80mg)的四氢呋喃(2mL)溶液，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入甲醇(10mL)和甲醇钠(44mg)，在同一温度下搅拌1小时。反应终止后，将反应液浓缩得到的残渣用反相柱层析法(水-甲醇)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-1-〔3-(1H-吡咯-1-基甲基)苯基〕-D-葡糖醇(18mg)。
(实施例186)
向(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-〔5-(4-乙基苄基)-1H-吡咯-2-基〕-D-葡糖醇(400mg)的乙酸乙酯-乙酸(10∶1)(11mL)悬浮液中加入20％氢氧化钯/碳(130mg)，在氢气氛围下(1大气压)搅拌71小时。将反应液用硅藻土过滤后，浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱层析法(三氯甲烷-甲醇)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-1-〔5-(4-乙基苄基)-1H-吡咯-2-基〕-D-葡糖醇(25mg)。
实施例187以与实施例186同样的方法得到。
(实施例188)
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-〔1-(4-乙基苄基)-1H-吡咯-2-基〕-D-葡糖醇(587mg)的乙酸乙酯-甲醇-乙酸(10∶2∶1)(39mL)溶液中加入10％钯/碳(450mg)，在氢气氛围下搅拌22小时。将反应液用硅藻土过滤后，将浓缩滤液得到的残渣用硅胶柱层析法(三氯甲烷-甲醇)纯化，得到(1S)-1，5-脱水-1-〔1-(4-乙基苄基)-1H-吡咯-2-基〕-D-葡糖醇(59mg)。
上述参考例化合物的结构式和物理化学性质于表1～表6，同时实施例化合物的结构式和物理化学性质于表7～表36，在说明书的最后集中记载。
表中的符号具有如下含义。
Rf.：参考例编号；Ex.：实施例编号；Structure：结构式；Me：甲基；Et：乙基；Bn：苄基；Bu：丁基；TBDMS：叔丁基二甲基硅烷基；TBDPS：叔丁基二苯基硅烷基；Ac：乙酰基；Tf：三氟甲磺酰基；Data：物性数据；NMR：核磁共振谱(TMS内部标准)；MS；质谱值
此外，表37～表39所记载的化合物，可以容易地通过上述实施例或制造方法所记载的方法相同的方法，或者适用它们的从业者所知的一些变化方法制造。表37～表39在说明书的最后，在表1～表36后集中记载。
产业上的可应用性
本发明的C-糖苷衍生物及其盐(本发明化合物)由于具有对Na+-葡萄糖协同转运蛋白的抑制作用和降血糖的作用，可用于医药，尤其是作为Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，能够用于例如胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病外，还能用于包括胰岛素抗性疾病和肥胖的治疗，以及这些疾病的预防。
本发明化合物的显著的对Na+-葡萄糖协同转运蛋白的抑制作用和降血糖的作用，通过如下所示的〔药理试验〕(试验例1和试验例2)可以得到验证。
(试验例1)
〔人Na+-葡萄糖协同转运蛋白(人SGLT2)活性抑制作用验证试验〕
1)人SGLT2表达载体的制作
首先，使用Superscript II(Gibco公司制)和六碱基随机引物，从人肾脏的全RNA(BD Biosciences Clontech制)中逆转录单链cDNA。接着，将其作为模板，通过使用Pyrobest DNA聚合酶(Takara Bio Inc.制)的PCR反应，扩增编码人SGLT2(Wells R.G.et al.，Am.J.Physiol.，1992，263(3)F459)的DNA片断(使用在该DNA片断的5’端和3’端分别引入一个Hind III位点和一个EcoR I位点的引物)。
使用Topo TA Cloning Kit(Invitrogen Corporation制)将扩增的片断克隆到pCR2.1-Topo载体中，并将其转染到大肠杆菌JM109菌株的感受态细胞中，在含有氨苄青霉素(100mg/L)的LB培养基中培养表现氨苄青霉素抗性的克隆。由培养的大肠杆菌通过Hanahan的方法(参见Maniatis等的《分子克隆》(Molecular Cloning))纯化质粒，将对该质粒进行Hind III和EcoR I消化得到的编码人SGLT2的片断，使用T4DNA连接酶(Roche Diagnostics制)连接并克隆到表达载体pcDNA3.1(Invitrogen Corporation制)的相同位点。将连接了的克隆转染到与上述相同的大肠杆菌JM109菌株的感受态细胞中，使其在含有氨苄青霉素的LB培养基中增殖，通过Hanahan的方法获得人SGLT2表达载体。
2)人SGLT2稳定表达细胞的制作
将人SGLT2表达载体用Lipofectamine2000(Gibco公司制)转染到CHO-K1细胞中。引入基因后，将细胞在含有青霉素(50IU/mL，DainipponPharmaceutical Co.，Ltd.制)、链霉素(50μg/mL，Dainippon PharmaceuticalCo.，Ltd.制)、Genet icin((40μg/mL，Gibco公司制)和10％牛胎血清的Ham’s F12培养基(Nissui Pharmaceutical Co.，Ltd.制)中，37℃和5％CO2的条件下培养两周左右，得到Geneticin抗性的克隆。从这些克隆中，以相对一般水平的钠存在下的糖摄取的比活性为指标，筛选得到人SGLT2稳定表达的细胞(糖摄取的详细测定方法参照以下各段)。
3)摄取甲基-α-D-吡喃葡萄糖抑制活性的测定
除去稳定表达人SGLT2的CHO细胞的培养基，每一孔加入100μL预处理用缓冲液(缓冲液含有140mM氯化胆碱、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、10mM2-〔4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基〕乙磺酸、5mM三(羟甲基)氨基甲烷，pH值7.4)，在37℃下放置20分钟。
向每1000μL含有试验化合物的摄取用缓冲液(缓冲液含有140mM氯化钠、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、50μM甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷、10mM2-〔4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基〕乙磺酸、5mM三(羟甲基)氨基甲烷，pH值7.4)加入11μL甲基-α-D-(U-14C)吡喃葡萄糖苷(Amersham PharmaciaBiotech制)混合，作为摄取用缓冲液。对于对照组配制不含试验化合物的摄取用缓冲液。此外，用于不存在试验化合物和钠时的基础摄取测定，代替氯化钠同样配制含有140mM氯化胆碱的基础摄取用缓冲液。
除去预处理用缓冲液，每-孔加入25μL摄取用缓冲液，在37℃下静置2小时。除去摄取用缓冲液，每一孔加入200μL洗涤用缓冲液(缓冲液含有140mM氯化胆碱、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、10mM甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷、10mM 2-〔4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基〕乙磺酸、5mM三(羟甲基)氨基甲烷，pH值7.4)，并立即除去。再重复一次该洗涤操作，每一孔加入25μL 0.5％月桂基硫酸钠，将细胞溶解。此时，加入75μL Microscint 40(Packard公司制)，用微闪烁计数器(microscintillation counter)TopCount(Packard公司制)测量放射活性。将对照组的摄取量减去基础摄取量得到的差作为100％，通过浓度-抑制曲线用最小二乘法计算摄取量的50％抑制浓度(IC50值)。结果，本发明化合物表现出显著的对Na+-葡萄糖协同转运蛋白活性的抑制作用。本发明中代表性化合物的IC50值如表40所示。
(表40)
  化合物   IC50值(nM)   化合物   IC50值(nM)
  实施例117   13   实施例142   21
  实施例134   14   实施例150   6.5
  实施例141   3.8   实施例174   6.6
(试验例2)
〔降血糖作用验证试验〕
选取喂养的KK-Ay小鼠(雄性，CLEA Japan，Inc.提供)作为实验动物。将试验化合物悬于0.5％甲基纤维素溶液中，浓度为1mg/10mL。测定小鼠的体重，将试验化合物悬浮液以10mL/kg的用量强制给药，对照组只施与0.5％甲基纤维素溶液。每一组6只。采血在给药前和给药后1、2、4及8小时从尾静脉进行，用葡萄糖C II Test Wako(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制)测定血糖值。降血糖作用强度，通过各试验化合物给药组的从0到8小时的经时血糖值用梯形法(trapezoidal method)计算血糖值-时间曲线下的面积(AUC)，以与对照组相比的下降比例(％)表示。
结果，本发明化合物表现出强的降血糖作用。本发明中代表性化合物的降血糖作用如表41所示。
(表41)
 化合物   降血糖作用(％)
 实施例134   39
 实施例141   34
从试验例1和试验例2的结果，本发明化合物表现出了显著的对Na+-葡萄糖协同转运蛋白活性的抑制作用，同时表现出强的降血糖作用，因此希望它能够成为具有与现有的糖尿病治疗剂同样效果或更有效的糖尿病治疗剂。
含有本发明化合物或其制药学上允许的盐的1种或2种以上作为有效组分的医药组合物，使用通常使用的制剂用载体和赋形剂、其它的添加剂，制成片剂、散剂、粒剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、液剂、注射剂、栓剂、软膏、贴剂等，口服或非口服给药。
本发明化合物对人的临床给药量考虑适用的患者的症状、体重、年龄和性别等适当决定，通常成人每天口服的0.1～500mg，非口服的0.01～100mg，一次或分多次给药。给药量根据各种条件而不同，有时比上述给药量更少的用量也足够了。
本发明化合物的口服给药的固体组合物可用片剂、散剂、颗粒剂等。这样的固体组合物中，一种或一种以上的活性物质与至少一种无活性的稀释剂，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁混合。组合物，按照通常的方法，可以含有除无活性的稀释剂外的添加剂，例如如硬脂酸镁等润滑剂；如纤维素乙醇酸钙等崩解剂；如乳糖等稳定剂；如谷氨酸、天冬氨酸等增溶剂；助溶剂等。片剂和丸剂根据需要，可以包以蔗糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐等的糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜。
口服的液体组合物，包括药剂所允许的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，含有一般使用的无活性的稀释剂例如精制水、乙醇。这些组合物除了无活性的稀释剂外，还可含有如增溶剂、助溶剂、湿润剂、悬浮剂等助剂；甜味剂；调味剂；芳香剂；防腐剂。
非口服的注射剂，包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂、乳剂。水性的溶液剂、悬浮剂的稀释剂，包括例如注射用蒸馏水和生理盐水。非水性的溶液剂、悬浮剂的稀释剂，有例如丙二醇、聚乙二醇、如橄榄油等植物油；如乙醇等醇类；Polysolvate 80(商品名)等。
这样的组合物，可以进一步含有如等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如乳糖)、增溶剂、助溶剂等添加剂。这些药剂通过例如用除菌滤膜过滤、加入杀菌剂或辐射进行无菌处理。这些药剂还可以制造无菌的固体组合物，使用前用无菌水或无菌的注射用溶剂溶解使用。
(表1)
Figure A20048000676100501
(表2)
Figure A20048000676100511
(表3)
Figure A20048000676100521
(表4)
(表5)
Figure A20048000676100541
(表6)
Figure A20048000676100551
(表7)
(表8)
(表9)
Figure A20048000676100581
(表10)
(表11)
(表12)
(表13)
(表14)
(表15)
(表16)
Figure A20048000676100651
(表17)
(表18)
Figure A20048000676100671
(表19)
(表20)
(表21)
(表22)
Figure A20048000676100711
(表23)
Figure A20048000676100721
(表24)
Figure A20048000676100731
(表25)
Figure A20048000676100741
(表26)
Figure A20048000676100751
(表27)
(表28)
Figure A20048000676100771
(表29)
Figure A20048000676100781
(表30)
(表31)
Figure A20048000676100801
(表32)
Figure A20048000676100811
(表33)
(表34)
Figure A20048000676100831
(表35)
Figure A20048000676100841
(表36)
Figure A20048000676100851
(表37)
Figure A20048000676100861
(表38)
Figure A20048000676100871
(表39)
Figure A20048000676100881

Claims (12)

1.下述通式(I)表示的C-糖苷衍生物及其盐。
(化学式)
上述式(I)中的符号分别具有以下的含义：
A环：(1)苯环；(2)具有1～4个选自N、S、O的杂原子的5元或6元的单环杂芳香环；或者(3)饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的8～10元的双环杂环；
B环：(1)饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的8～10元的双环杂环；(2)饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的5元或6元的单环杂环；(3)饱和或不饱和的8～10元的双环烃环；或者(4)苯环；
X：化学键或者低级亚烷基；
其中，在A环、B环和X之间具有如下相互关系：(1)在A环表示苯环的情况下，B环表示非苯环的环；(2)在A环表示苯环，而且B环表示包含苯环的饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的8～10元的双环杂环，或者包含苯环的饱和或不饱和的8～10元的双环烃环的情况下，X与B环结合于B环所含的非苯环的部分；
R1～R4：相同或不同，氢原子、低级烷基、-C(＝O)-低级烷基或者-低级亚烷基-芳基；
R5～R11：相同或不同，氢原子、低级烷基、环烷基、卤素原子、卤代低级烷基、-OH、＝O、-NH2、低级烷基磺酰-、卤代低级烷基磺酰-、芳基磺酰-、芳基、饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的5元或6元的单环杂环、-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-O-低级烷基、-低级亚烷基-O-C(＝O)-低级烷基、-低级亚烷基-O-低级亚烷基-COOH、-低级亚烷基-O-低级亚烷基-C(＝O)-O-低级烷基、-低级亚烷基-NH2、-低级亚烷基-NH-低级烷基、-低级亚烷基-N(低级烷基)2、-低级亚烷基-NH-C(＝O)-低级烷基、-COOH、-CN、-C(＝O)-O-低级烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-低级烷基、-C(＝O)、-N(低级烷基)2、-O-低级烷基、-O-环烷基、-O-低级亚烷基-OH、-O-低级亚烷基-O-低级烷基、-O-低级亚烷基-COOH、-O-低级亚烷基-C(＝O)-O-低级烷基、-O-低级亚烷基-C(＝O)-NH2、-O-低级亚烷基-C(＝O)-NH-低级烷基、-O-低级亚烷基-C(＝O)-N(低级烷基)2、-O-低级亚烷基-CH(OH)-CH2(OH)、-O-低级亚烷基-NH2、-O-低级亚烷基-NH-低级烷基、-O-低级亚烷基-N(低级烷基)2、-O-低级亚烷基-NH-C(＝O)-低级烷基、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-NH-SO2-低级烷基、-NH-SO2-卤代低级烷基、-NH-低级亚烷基-OH、-NH-C(＝O)-低级烷基、-NH-C(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)-NH-低级烷基、-NH-C(＝O)-N(低级烷基)2或-NH-C(＝O)-O-低级烷基
2.如权利要求1所述的C-糖苷衍生物及其盐，其特征在于，所述式(I)中的A环为(1)苯环或者(2)具有1～4个选自N、S、O的杂原子的5元或6元的单环杂芳香环。
3.如权利要求2中所述的C-糖苷衍生物及其盐，其特征在于，所述式(I)中的B环为(1)饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的8～10元的双环杂环或者(2)饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的5元或6元的单环杂环。
4.如权利要求3中所述的C-糖苷衍生物及其盐，其特征在于，所述式(I)中的A环为苯环，B环为饱和或不饱和的具有1～4个选自N、S、O的杂原子的8～10元的双环杂环。
5.如权利要求4中所述的C-糖苷衍生物及其盐，其特征在于，所述式(I)中的X为亚甲基。
6.如权利要求5中所述的C-糖苷衍生物及其盐，其特征在于，所述式(I)中的R1～R4为氢原子。
7.如权利要求1中所述的C-糖苷衍生物及其盐，其特征在于，所述式(I)所示的C-糖苷衍生物为以下的至少一种化合物：(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-羟基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-甲氧基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(2-羟基乙氧基)苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-(甲氨基)苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-{5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2-[(2-羟基乙氧基)氨基]苯基}-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-甲氧基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氯苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-2，4-二甲氧基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氯-2-甲氧基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氯-2-羟基苯基]-D-葡糖醇、(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氟-2-羟基苯基]-D-葡糖醇及(1S)-1，5-脱水-1-[5-(1-苯并噻嗯-2-基甲基)-4-氟-2-甲氧基苯基]-D-葡糖醇。
8.医药组合物，其特征在于，含有权利要求1～7中的任一项所述的C-糖苷衍生物或其盐。
9.如权利要求8所述的医药组合物，其特征在于，所述组合物作为Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂。
10.如权利要求8所述的医药组合物，其特征在于，所述组合物作为糖尿病的治疗剂。
11.权利要求1～7中的任一项所述的C-糖苷衍生物及其盐在制备Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂和糖尿病的治疗剂中的应用。
12.糖尿病的治疗方法，其特征在于，向患者施与治疗有效量的权利要求1～7中的任一项所述的C-糖苷衍生物或其盐。
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