KR102660615B1 - 이프라글리플로진의 신규 공결정 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 SGLT-2 저해제로서 당뇨병 치료제로 사용되는 이프라글리플로진의 새로운 공결정(cocrystal) 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 SGLT-2 저해제로서 당뇨병 치료제로 사용되는 이프라글리플로진의 새로운 공결정(cocrystal) 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
공결정은 하이드록시기, 아민기와 같은 수소결합을 이룰 수 있는 작용기가 풍부한 공동분자와 수소결합을 통해 규칙적 비율로 결합하여 새로운 결정구조를 가지며 기존 결정과 상이한 물리화학적 성질을 갖는 결정을 말한다.
이러한 공결정은 공동분자와의 새로운 수소결합을 통해 결정구조를 이루기 때문에, 약물의 용해도 및 용해 속도와 같은 물리화학적 성질을 변화시킬 수 있으며 이를 통해 인체 내의 약물의 흡수율을 변화시킬 수 있다.
이러한 공결정의 형성에 사용되는 방법은 슬러리법, 반용매법, 용매증발법, 고체상태 분쇄법 등이 있다.
다만, 위와 같은 방법을 사용하여도 공동분자와 약물의 수소결합과 같은 상호작용을 할 수 있는 능력에 차이가 나기 때문에 공결정을 이루는 공동분자와 비슷한 구조의 다른 공동분자를 사용하여 공결정을 제조하여도 공결정의 형성이 되지 않을 수 있다.
위와 같은 일 예시로 대한민국 등록특허공보 제 10-1243039호에서는 이프라글리플로진/L-프롤린 공결정을 개시하고 있으며 위 연구의 연구진들은 공결정을 형성하기 위해서, 이프라글리플로진과 글리신, L-아스파라긴, L-아스파라긴산, L-글루타민, L-글루탐산, L-리신, L-아르기닌, L-히스티딘, L-세린, L-트레오닌, L-시스테인, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-티로신, L-트립토판, L-알라닌, L-발린, L-류신, L-이소류신, D-아스파라긴, D-아스파라긴산, D-글루타민, D-글루탐산, D-아르기닌, D-세린, D-트레오닌, D-메티오닌, D-페닐알라닌, D-알라닌, D-발린, D-류신, D-이소류신 또는 D-프롤린을 사용하여 공결정을 수득하고자 하였으나 L-프롤린 외의 다른 아미노산과는 공결정을 수득하지 않는 것을 확인한 바 있다.
하기 화학식[1]로 표시되는 이프라글리플로진(Ipragliflozin)은 화학명 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨로 표시되며, Na+-글루코스 공수송체(SGLT-2) 저해제로서, 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병)과 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 등의 당뇨병의 치료 이외에도 인슐린 저항성 질환 및 비만의 치료 및 예방에 유용한 화합물로 보고되어 있으며, 슈글렛정이라는 상품명으로 당뇨병 치료제로서 시판되고 있다.
[화학식 1]
국제공개공보 제 2004/080990호 및 대한민국 등록특허공보 제 10-1243039호에서는 이프라글리플로진의 결정과 이프라글리플로진 및 L-프롤린 1:1 몰비의 공결정을 개시하고 있으며, 현재 시판되고 있는 슈글렛정의 원료로서 이프라글리플로진 L-프롤린 공결정이 사용된다.
현재 보고된 국제공개공보 제 2004/080990호 및 대한민국 등록특허공보 제 10-1243039호의 이프라글리플로진 결정은 포접 수화물을 형성하고, 온습도 환경에 의해 무수물로부터 비화학량론적인 수화물로 가역적으로 변화는 성질을 나타낸 것으로 밝혀졌다.
따라서 이를 개선하여 대한민국 등록특허공보 제 10-1243039호에서는 이프라글리플로진 L-프롤린 공결정을 개발하였다고 보고 되어있다.
하지만 대한민국 등록특허공보 제 10-1243039호의 이프라글리플로진 L-프롤린 공결정 또한 대한민국 등록특허공보 제 10-2097250의 발명자들이 안정성 및 수분 흡습성을 비교 실험하고 문헌의 보고를 확인한 결과 안정성이 떨어지고 수분 흡습성이 높은 문제점을 갖고 있음이 보고되었다.
본 발명의 목적은 이프라글리플로진에 관하여, 포접 수화물을 형성하지 않으며, 안정성이 향상되고 수분 흡습성이 감소한 이프라글리플로진 공결정을 제공하고, 이에 적합한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않는다. 본 발명의 목적은 이하의 설명으로 보다 분명해 질 것이며, 특허청구범위에 기재된 수단 및 그 조합으로 실현될 것이다.
본 발명의 일측면은 이프라글리플로진-피페콜산의 공결정으로서, 시차주사 열량계 (DSC)로 측정한 흡열 개시 온도 209.76± 3℃ 및 흡열온도 213.58± 3℃의 흡열피크를 보이는, 이프라글리플로진-피페콜산의 공결정을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, X-선 분말 회절 분석하여 상대강도가 15% 이상인 2θ 회절각 (2θ±0.2°)이 4.177±0.2, 8.717±0.2, 16.801±0.2, 17.412±0.2, 18.683±0.2, 20.537±0.2 및 22.737±0.2인 것을 특징으로 하는, 이프라글리플로진-피페콜산의 공결정을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 본 발명의 일측면에 따른 이프라글리플로진-피페콜산의 공결정의 제조 방법에 있어서, (a) 이프라글리플로진과 유기산을 유기용매에 용해시키는 단계; (b) 상기 (a) 단계의 용액을 승온시키고 환류 교반하는 단계; (c) 상기 (b)의 결과물을 냉각하는 단계; 및 (d) 상기 (c)의 냉각물을 감암여과하여 결정을 수득하는 단계;를 포함하며, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 및 아세톤 중 어느 하나 이상이며, 상기 유기산은 이프라글리프로진에 대하여 1 : 0.8 내지 1.5 당량의 몰비로 첨가되는, 이프라글리플로진-피페콜산의 공결정의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 본 발며의 일측면의 이프라글리플로진-피페콜산의 공결정이 활성성분으로 포함되어 있는, SGLT-2에 의해 매개되는 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
일 구현예에 있어서, 상기 SGLT-2에 의해 매개되는 질환은 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병), 인슐린 저항성 질환 및 비만이다.
일 구현예에 있어서, 상기 질환은 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병) 또는 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 인, 약학 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 이프라글리플로진-피콜린산의 공결정으로서, X-선 분말 회절 분석하여 상대강도가 15% 이상인 2θ 회절각 (2θ±0.2°)이 8.875±0.2, 10.338±0.2, 16.657±0.2, 18.506±0.2, 19.754±0.2 및 33.677±0.2인 것을 특징으로 하는, 이프라글리플로진-피콜린산의 공결정을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면의 이프라글리플로진-피콜린산의 공결정의 제조 방법에 있어서, (a) 이프라글리플로진과 유기산을 유기용매에 용해시키는 단계; (b) 상기 (a) 단계의 용액을 승온시키고 환류 교반하는 단계; (c) 상기 (b)의 결과물을 냉각하는 단계; 및 (d) 상기 (c)의 냉각물을 감압여과하여 결정을 수득하는 단계;를 포함하며, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 및 아세톤 중 어느 하나 이상이며, 상기 유기산은 이프라글리프로진에 대하여 1 : 0.8 내지 1.5 당량의 몰비로 첨가되는, 이프라글리플로진-피콜린산의 공결정의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 다른 측면은 상기 이프라글리플로진-피콜린산의 공결정이 활성성분으로 포함되어 있는, SGLT-2에 의해 매개되는 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
일 구현예에 있어서, 상기 SGLT-2에 의해 매개되는 질환은 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병), 인슐린 저항성 질환 및 비만이다.
일 구현예에 있어서, 상기 질환은 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병) 또는 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 인, 약학 조성물이다.
본 발명은 한 분자의 이프라글리플로진과 한 분자의 유기산이 결합된 이프라글리플로진/피페콜산 공결정, 이프라글리플로진/피콜린산 공결정과 이의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 이프라글리플로진/피페콜산 공결정, 이프라글리플로진/피콜린산 공결정은 그 제조에 있어 용매와 반용매의 종류 및 비율, 용매의 증발 온도 및 시간을 조절함으로써 신규한 이프라글리플로진의 공결정을 우수한 순도 및 수율로 수득 할 수 있다.
선행발명에서 참고할 수 있듯이 이프라글리플로진의 공결정 형성이 어렵고 여러 종류의 아미노산 및 유기산과의 공결정을 시도하였으나 L-프롤린을 제외한 공결정 공동분자와는 공결정을 형성하지 않음을 고려하였을 때 이프라글리플로진의 안정성과 수분 흡습성 개선을 위한 공결정 제조에 있어 새로운 해결수단을 제공한다.
본 발명자들은 실험최적화 과정을 통해 재현성 있는 제조방법을 확립하였다. 또한, 이러한 공결정이 보존안정성이 우수한 것으로 보이며, 수분 흡습성이 감소하여 의약품 제조에 사용되는 개량신약으로 활용될 수 있음이 예상된다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과로 한정되지 않는다. 본 발명의 효과는 이하의 설명에서 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 이프라글리플로진/피페콜산 공결정의 분말 X선 회절 분석도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 사용된 피페콜산의 분말 X선 회절(XRD) 분석도이다.
도 3은 대한민국 등록특허공보 제 10-1243039호의 참고예를 통해 제조된 이프라글리플로진의 분말 X선 회절(XRD) 분석도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 이프라글리플로진/피페콜산 공결정의 시차주사열량계(DSC) 분석도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 사용된 피페콜산의 시차주사열량계(DSC) 분석도이다.
도 6은 대한민국 등록특허공보 제 10-1243039호의 참고예를 통해 제조된 이프라글리플로진의 시차주사열량계(DSC) 분석도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 이프라글리플로진/피콜린산 공결정의 분말 X선 회절 분석도이다.
도 8는 본 발명의 일 실시예에 사용된 피콜린산의 분말 X선 회절(XRD) 분석도이다.
도 9 는 이프라글리플로진/피페콜산 공결정의 XRD 피크 위치 및 강도를 나타낸다.
도 10은 이프라글리플로진/피콜린산 공결정의 XRD 피크 위치 및 강도를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 사용된 피페콜산의 분말 X선 회절(XRD) 분석도이다.
도 3은 대한민국 등록특허공보 제 10-1243039호의 참고예를 통해 제조된 이프라글리플로진의 분말 X선 회절(XRD) 분석도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 이프라글리플로진/피페콜산 공결정의 시차주사열량계(DSC) 분석도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 사용된 피페콜산의 시차주사열량계(DSC) 분석도이다.
도 6은 대한민국 등록특허공보 제 10-1243039호의 참고예를 통해 제조된 이프라글리플로진의 시차주사열량계(DSC) 분석도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 이프라글리플로진/피콜린산 공결정의 분말 X선 회절 분석도이다.
도 8는 본 발명의 일 실시예에 사용된 피콜린산의 분말 X선 회절(XRD) 분석도이다.
도 9 는 이프라글리플로진/피페콜산 공결정의 XRD 피크 위치 및 강도를 나타낸다.
도 10은 이프라글리플로진/피콜린산 공결정의 XRD 피크 위치 및 강도를 나타낸다.
이상의 본 발명의 목적들, 다른 목적들, 특징들 및 이점들은 첨부된 도면과 관련된 이하의 바람직한 실시예들을 통해서 쉽게 이해될 것이다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 실시예들은 개시된 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 통상의 기술자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다.
본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 폴리머 조성물 및 배합물의 양을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.
본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 일측면은 본 발명자들은 이프라글리플로진에 관하여, 포접 수화물을 형성하지 않으며, 안정성이 향상되고 수분 흡습성이 감소한 이프라글리플로진 공결정을 개발하기위해 공결정 후보물질로 여러 아미노산류와 유기산류에 대하여 검토하였다.
보다 구체적으로, 본 발명에서는 피페콜산, 피콜린산을 이프라글리플로진 신규결정형 개발에 적용하였다.
본 발명은 다음 단계를 포함하는 이프라글리플로진 공결정 제조방법을 제공한다.
(a) 이프라글리플로진과 유기산을 유기용매에 용해시키는 단계, (b) 상기(a)의 용액을 승온시키고 환류 교반하는 단계, (c) 상기 (b)의 결과물을 냉각하는 단계, (d) 생성물을 감압여과하여 결정을 수득하는 단계, (e) 상기 (d)의 결과물을 건조하는 단계.
(a) 이프라글리플로진과 유기산을 유기용매에 용해시키는 단계
우선, 본 발명의 방법은 고체 분말의 이프라글리플로진 및 유기산 유기용매를 혼합하고 이에 유기산을 각각 첨가하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 이프라글리플로진은 유기용매의 부피에 대하여 1-25 (w/v)%로 첨가되고, 보다 바람직하게는 5-20 (w/v)%이며, 보다 더 바람직하게는 10-15 (w/v)%이다.
상기 이프라글리플로진 공결정의 제조 시 높은 수율로 이프라글리플로진 공결정을 생성시키고, 과량으로 사용된 유기산의 제거에도 효과적인 용매로 검증된 유기용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 아세토나이트릴로 구성된 유기용매로부터 최소 1종 이상 선택되고, 즉 단일 용매 또는 이의 혼합 용매가 선택되고, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 또는 아세톤이며, 가장 바람직하게는 에탄올이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 유기산은 이프라글리플로진에 대하여 1 내지 1.3 당량의 몰 비로 첨가되는 것이 바람직하다.
(b) 상기 결과물의 승온 및 환류 교반
그 다음, 본 발명의 방법은 상기 단계 (a)의 결과물을 승온시키고 환류 교반하는 단계를 거친다.
상기 단계 (a)의 결과물의 승온 시간은 환류 온도에 도달하기까지 1시간 이상의 시간이 소요되도록 온도의 조절이 필요하며, 환류 온도에서의 교반시간은 한 시간이 넘지 않도록 하여야 한다. 이는 급격한 승온이 이루어질 경우 공결정이 형성되면서 용매를 흡수하여 교반이 되지 않는 현상을 방지하기 위함이다.
(c) 상기 결과물의 냉각 및 교반
그 다음, 본 발명의 방법은 상기 단계 (b)의 결과물, 즉 환류한 반응액을 냉각하고 교반하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면 냉각 온도는 10-30℃에서 실시하며 냉각온도까지 떨어지는 시간은 1-3시간으로 조절이 필요하다.
(d) 상기 결과물을 감압여과
그 다음 본 발명의 방법은 상기 단계 (c)의 결과물, 즉 냉각된 반응액을 감압하여 여과하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 (c)의 결과물을 감압 여과 후 용매로 세척하는 단계를 추가적으로 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (d)의 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 구성된 용매로부터 최소 1종 이상 선택되고, 즉 단일 용매 또는 이의 혼합 용매가 선택되고, 보다 바람직하게는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 또는 아세톤이며, 가장 바람직하게는 에탄올이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (c-1)의 유기용매는 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 1-30 (v/v)%로 첨가되고, 보다 바람직하게는 1-10 (v/v)%, 보다 더 바람직하게는 2-5 (v/v)%이다.
(e) 상기 결과물의 진공건조 이프라글리플로진 공결정의 수득
마지막으로, 본 발명의 방법은 상기 단계 (e)의 결과물을 진공 건조하고 이프라글리플로진 공결정을 수득 하는 단계를 거친다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (e)의 진공 건조는 온도 30-60℃에서 6시간 내지 12시간 동안 실시한다.
보다 바람직하게는 상기 진공 건조는 온도 40-50℃에서 실시하고, 보다 더 바람직하게는 온도 45-50℃에서 실시한다.
이러한 방법으로 이프라글리플로진 1당량에 1당량의 유기산이 결합된 이프라글리플로진의 공결정을 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시예인 이프라글리플로진/피페콜산의 공결정은 [화학식 2]로 표현되는 화합물이다.
[화학식 2]
화학식 2의 이프라글리플로진/피페콜산 공결정은 수소결합에 의해 이프라글리플로진과 피페콜산이 일정한 비율로 공결정을 형성한다.
본 발명의 일 실시예인 이프라글리플로진/피페콜산 공결정은 X선 회절(XRD)분석결과 4.177±0.2, 8.717±0.2, 16.801±0.2, 17.412±0.2, 18.683±0.2, 20.537±0.2, 22.737±0.2의 2θ 회절각을 갖는 것을 특징으로 한다. 이는 어디에도 보고된 바 없는 신규한 공결정 형태이다.
본 발명 실시예에 따른 이프라글리플로진/피페콜산 공결정의 분말 X선 회절의 강도 및 피크 위치는 하기 도 9와 같을 수 있다. 도 9 는 이프라글리플로진/피페콜산 공결정의 XRD 피크 위치 및 강도를 나타낸다.
또한 본 발명은 밀폐 팬을 사용한 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 209.76± 3℃ 및 흡열온도 213.58± 3℃의 흡열피크를 보이는 새로운 이프라글리플로진 공결정을 제공한다.
DSC 온도 기록도에 관련하여 보고된 값은 ± 3℃의 차이를 나타낼 수 있는데, 이는 DSC를 통해 관찰된 온도는 승온 속도, 샘플 제조방법 및 사용한 기기의 종류에 따라 ± 3℃범위의 편차를 가질 수 있기 때문이다.
본 발명의 일 실시예인 이프라글리플로진/피콜린산의 공결정은 [화학식 3]로 표현되는 화합물이다.
[화학식 3]
화학식 3의 이프라글리플로진/피콜린산 공결정은 수소결합에 의해 이프라글리플로진과 피콜린산이 일정한 비율로 공결정을 형성한다.
본 발명의 일 실시예인 이프라글리플로진/피콜린산 공결정은 X선 회절(XRD)분석결과 8.875±0.2, 10.338±0.2, 16.657±0.2, 18.506±0.2, 19.754±0.2, 33.677±0.2의 2θ 회절각을 갖는 것을 특징으로 한다. 이는 어디에도 보고된 바 없는 신규한 공결정 형태이다.
본 발명 실시예에 따른 이프라글리플로진/피콜린산 공결정의 분말 X선 회절의 강도 및 피크 위치는 하기 도 10과 같을 수 있다. 도 10은 이프라글리플로진/피콜린산 공결정의 XRD 피크 위치 및 강도를 나타낸다.
이하, 본 발명의 다양한 측면은 하기와 같다.
본 발명의 일측면은 이프라글리플로진-피페콜산의 공결정으로서, 시차주사 열량계 (DSC)로 측정한 흡열 개시 온도 209.76± 3℃ 및 흡열온도 213.58± 3 ℃의 흡열피크를 보이는, 이프라글리플로진-피페콜산의 공결정을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, X-선 분말 회절 분석하여 상대강도가 15% 이상인 2θ 회절각 (2θ±0.2°)이 4.177±0.2, 8.717±0.2, 16.801±0.2, 17.412±0.2, 18.683±0.2, 20.537±0.2 및 22.737±0.2인 것을 특징으로 하는, 이프라글리플로진-피페콜산의 공결정을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 본 발명의 일측면에 따른 이프라글리플로진-피페콜산의 공결정의 제조 방법에 있어서, (a) 이프라글리플로진과 유기산을 유기용매에 용해시키는 단계; (b) 상기 (a) 단계의 용액을 승온시키고 환류 교반하는 단계; (c) 상기 (b)의 결과물을 냉각하는 단계; 및 (d) 상기 (c)의 냉각물을 감암여과하여 결정을 수득하는 단계;를 포함하며, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 및 아세톤 중 어느 하나 이상이며, 상기 유기산은 이프라글리프로진에 대하여 1 : 0.8 내지 1.5 당량의 몰비로 첨가되는, 이프라글리플로진-피페콜산의 공결정의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 본 발며의 일측면의 이프라글리플로진-피페콜산의 공결정이 활성성분으로 포함되어 있는, SGLT-2에 의해 매개되는 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
일 구현예에 있어서, 상기 SGLT-2에 의해 매개되는 질환은 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병), 인슐린 저항성 질환 및 비만이다.
일 구현예에 있어서, 상기 질환은 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병) 또는 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 인, 약학 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 이프라글리플로진-피콜린산의 공결정으로서, X-선 분말 회절 분석하여 상대강도가 15% 이상인 2θ 회절각 (2θ±0.2°)이 8.875±0.2, 10.338±0.2, 16.657±0.2, 18.506±0.2, 19.754±0.2 및 33.677±0.2인 것을 특징으로 하는, 이프라글리플로진-피콜린산의 공결정을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면의 이프라글리플로진-피콜린산의 공결정의 제조 방법에 있어서, (a) 이프라글리플로진과 유기산을 유기용매에 용해시키는 단계; (b) 상기 (a) 단계의 용액을 승온시키고 환류 교반하는 단계; (c) 상기 (b)의 결과물을 냉각하는 단계; 및 (d) 상기 (c)의 냉각물을 감압여과하여 결정을 수득하는 단계;를 포함하며, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 및 아세톤 중 어느 하나 이상이며, 상기 유기산은 이프라글리프로진에 대하여 1 : 0.8 내지 1.5 당량의 몰비로 첨가되는, 이프라글리플로진-피콜린산의 공결정의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 다른 측면은 상기 이프라글리플로진-피콜린산의 공결정이 활성성분으로 포함되어 있는, SGLT-2에 의해 매개되는 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
일 구현예에 있어서, 상기 SGLT-2에 의해 매개되는 질환은 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병), 인슐린 저항성 질환 및 비만이다.
일 구현예에 있어서, 상기 질환은 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병) 또는 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 인, 약학 조성물이다.
상기 활성성분의 함량은 환자의 나이, 몸무게 등을 고려하여 산정될 수 있는데, 일반적으로 약학 조성물 총 충량을 기준으로 0.01 내지 10 중량% 범위로 함유될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 유효성분의 효과를 헤치지 않는 범위 내에서 담체, 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 산화방지제, 용해보조제 등의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물을 제형화하는데 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 예로는 미정질 셀룰로즈, 자일리톨, 에리스리톨, 메틸 셀룰오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 아카시아, 알지네이트, 젤라틴, 락토즈, 덱스트로오스, 수크오스, 프로필히드록시벤, 조에이트, 셀룰로오스, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트 탈크, 솔비톨, 만니톨, 말티톨, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 또는 광물유 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 통상의 제제화 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 좌제, 점안제(Eye drop) 및 주사제로 이루어진 군에서 선택된 제형 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명은 상기 제형 형태에 특별한 제한을 두지 않는다.
이하, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[참고예 1]
대한민국 등록특허공보 제 10-1243039호를 통하여 보고된 이프라글리플로진 결정형을 제조하였다.
아르곤 기류하, -78℃로 냉각시킨 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]- 2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루시톨(2.5g)의 디클로로메탄(50mL) 용액에, 펜타메틸벤젠(4.85g), 3염화붕소의 1.0M n-헵탄 용액(16.3mL)을 가하여 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료후, 메탄올(100mL)을 가하여 과잉의 시약을 분해하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여, 수득된 잔사를 에탄올과 물의 혼합 용매에 현탁시켜 가열 환류함으로써 용해시킨 후에 서서히 실온까지 냉각시킴으로써 재결정화를 실시하였다. 수득된 결정을 여과하여 취하고 가열 조건하 감압 건조시켜 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨(공지 화합물 A)(1.1g)을 백색 결정으로서 수득하였다.
[참고예 2]
대한민국 등록특허공보 제 10-1243039호를 통하여 보고된 이프라글리플로진 결정형을 제조하였다.
(1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 (2.0g)의 에탄올 (25mL) 현탁액에 L-프롤린(570mg)을 가하고, 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 서서히 실온까지 냉각 시킨 후, 석출된 고체를 여과하여 취하고, 에탄올로 세정하였다. 수득된 고체를 가열 조건하 감압 건조시킨 후, 에탄올과 물의 혼합 용매에 현탁시켜 가열 환류함으로써 용해시킨 후에 서서히 냉각시켜 빙냉하에서 1시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 수집하고, 에탄올로 세정한 후, 가열 조건하 감압 건조시켜 (1S)- 1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린과의 공결정(1.7g)을 수득하였다. 도 6은 제 10-1243039호의 참고예를 통해 제조된 이프라글리플로진의 시차주사열량계(DSC) 분석도이다.
[실시예 1]
이프라글리플로진 2g과 0.65g의 피페콜산을 25ml 에탄올에 넣은 후 상온에서 5분간 교반한다. 이후 용액을 30분간 환류교반하였다. 이후 상온까지 서서히 냉각하여 결정을 석출시키고 이를 감압여과하여 결정을 수득하였다. 이를 에탄올 5 ml로 세척하고 50℃에서 12시간동안 건조하여 신규한 이프라글리플로진/피페콜산 공결정을 83% 수율로 수득하였다.
상기 공결정의 분말 X선 회절 분석도는 도 1과 같았다. 공결정을 형성하지 않은 피피콜산의 분말 X선 회절(XRD) 분석도인 도 2와 비교하면 차이가 있음을 확인할 수 있다.
또한, 상기 공결정의 시차주사열량계(DSC) 분석도는 도 4와 같으며, 도 5의 피페콜산의 DSC와 차이가 있음을 확인할 수 있다.
[실시예 2]
이프라글리플로진 2g과 0.61g의 피콜린산을 25ml 에탄올에 넣은 후 상온에서 5분간 교반한다. 이후 용액을 30분간 환류교반하였다. 이후 상온까지 서서히 냉각하고, 상온에서 증류슈 10ml를 첨가하여 결정을 석출시키고 이를 감압여과하여 결정을 수득하였다. 이를 에탄올 5 ml로 세척하고 50℃에서 12시간동안 건조하여 신규한 이프라글리플로진/피콜린산 공결정을 62% 수율로 수득하였다.
상기 공결정의 분말 X선 회절 분석도는 도 7과 같았다. 공결정을 형성하지 않은 피콜리산의 분말 X선 회절(XRD) 분석도인 도 8와 비교하면 차이가 있음을 확인할 수 있다.
실험예 1 : 수용해도
현재 시판되고 있는 대한민국 등록특허공보 제 10-1243039호의 이프라글리플로진-L-프롤린 공결정과 실시예에서 제조한 이프라글리플로진-피페콜산의 수용해도를 측정하여 비교하였다.
10ml의 증류수에 포화될 때까지 이프라글리플로진-피페콜산 공결정과 이프라글리플로진 L-프롤린 공결정을 투입하였다. 그 후 1시간 교반 한 후 한시간 정치하였다. 정치된 용액의 상등액 1ml를 샘플링 한 후 메탄올을 이용하여 10배 희석한 후 희석된 용매를 HPLC로 분석한 후 이프라글리플로진 피크의 넓이를 이용하여 용해도를 측정하였다. 그 결과를 아래 표 1에 정리하였다.
| 수용해도 | |
| 이프라글리플로진-피페콜산 공결정 | 0.573 mg/ml |
| 이프라글리플로진-L-프롤린 공결정 | 0.562 mg/ml |
상기 표 1에서 보는 것과 같이 본 발명의 이프라글리플로진-피페콜산 공결정은 이프라글리플로진 L-프롤린 공결정과 수용해도가 동등한 결과를 나타내었다. 이는 보고된 이프라글리플로진의 수용해도 0.1mg/ml에 비해 5배 이상 증가한 수치이다.
실험예 2 : 수분 흡습도
현재 시판되고 있는 대한민국 등록특허공보 제 10-1243039호의 이프라글리플로진-L-프롤린 공결정과 본 발명의 이프라글리플로진-피페콜산 공결정을 상대습도 40%에서 개봉된 상태로 두어 흡습 시킨 후 수분 칼피셔 분석을 시도하였다. 그 결과를 아래 표 2에 정리하였다.
| 초기 | 3일 경과 | 7일 경과 | |
| 이프라글리플로진-피페콜산 공결정 | 0.24% | 0.37% | 0.47% |
| 이프라글리플로진-L-프롤린 공결정 | 0.33% | 0.76% | 0.84% |
상기 표 2에서 보는 것과 같이 본 발명의 이프라글리플로진-피페콜산 공결정은 이프라글리플로진 L-프롤린에 비해 약 2배 정도 수분 흡습성이 감소하였다. 수분에 의해 이프라글리플로진이 포접 수화물을 형성하며 이로 인해 의약품의 물리화학적 성질이 변화한다는 점에서 본 발명은 진보적인 효과가 있다.
실험예 3 : 약물 안정성
의약품의 안정성은 약물의 제품화에 있어 대단히 중요한 요소 중 하나이다. 따라서 본 발명의 새로운 이프라글리플로진 공결정의 제품화 가능성을 확인하기 위해 이프라글리플로진-L-프롤린 공결정을 대조군으로 하여 가혹조건에서의 안정성을 실험하기 위해 40±2℃, RH 75% 조건에서 이프라글리플로진-피페콜산 공결정과 이프라글리플로진-L-프롤린 공결정을 개봉된 상태로 7일간 두어 실험하였고 그 결과를 표 3에 나타내었다.
또한 의약품의 장기보관에 대한 안정성을 실험하기 위해 포장재(PE bag)에서 밀봉된 상태로 실온에서 9개월 보관하였고 이에 대한 결과를 표 4에 개시하였다.
| 초기 | 3일 경과 | 7일 경과 | |
| 이프라글리플로진-피페콜산 공결정 | 99.79% | 99.71% | 99.40% |
| 이프라글리플로진-L-프롤린 공결정 | 99.78% | 99.71% | 99.36% |
| 초기 | 9개월 경과 | |
| 이프라글리플로진-피페콜산 공결정 | 99.85% | 99.43% |
| 이프라글리플로진-L-프롤린 공결정 | 99.81% | 99.27% |
표 3와 표 4에서 나타난 것 같이 이프라글리플로진-피페콜산 공결정은 대한민국 등록특허공보 제 10-1243039호의 이프라글리플로진-L-프롤린 공결정과 동일한 안정성을 보이는 것을 확인할 수 있다.
이상, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (6)
- 이프라글리플로진-피페콜산의 공결정으로서,
시차주사 열량계 (DSC)로 측정한 흡열 개시 온도 209.76℃ ± 3℃ 및 흡열온도 213.58℃± 3℃의 흡열피크를 보이고,
X-선 분말 회절 분석하여 상대강도가 15% 이상인 2θ 회절각 (2θ±0.2°)이 4.177±0.2, 8.717±0.2, 16.801±0.2, 17.412±0.2, 18.683±0.2, 20.537±0.2 및 22.737±0.2인 것을 특징으로 하는, 이프라글리플로진-피페콜산의 공결정.
- 삭제
- 제 1 항의 이프라글리플로진-피페콜산의 공결정의 제조 방법에 있어서,
(a) 이프라글리플로진과 유기산을 유기용매에 용해시키는 단계;
(b) 상기 (a) 단계의 용액을 승온시키고 환류 교반하는 단계;
(c) 상기 (b)의 결과물을 냉각하는 단계; 및
(d) 상기 (c)의 냉각물을 감압여과하여 결정을 수득하는 단계;를 포함하며,
상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 및 아세톤 중 어느 하나 이상이며,
상기 유기산은 이프라글리프로진에 대하여 1 : 0.8 내지 1.5 당량의 몰비로 첨가되고,
상기 이프라글리플로진-피페콜산의 공결정은 X-선 분말 회절 분석하여 상대강도가 15% 이상인 2θ 회절각 (2θ±0.2°)이 4.177±0.2, 8.717±0.2, 16.801±0.2, 17.412±0.2, 18.683±0.2, 20.537±0.2 및 22.737±0.2인 것을 특징으로 하는, 이프라글리플로진-피페콜산의 공결정의 제조 방법.
- 제 1 항의 이프라글리플로진-피페콜산의 공결정이 활성성분으로 포함되는,
상기 이프라글리플로진-피페콜산의 공결정은 X-선 분말 회절 분석하여 상대강도가 15% 이상인 2θ 회절각 (2θ±0.2°)이 4.177±0.2, 8.717±0.2, 16.801±0.2, 17.412±0.2, 18.683±0.2, 20.537±0.2 및 22.737±0.2인 것을 특징으로 하는,
SGLT-2에 의해 매개되는 질환인 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병), 인슐린 저항성 질환 및 비만의 예방, 경감 또는 치료용 약학조성물.
- 삭제
- 제 4항에 있어서,
상기 질환은 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병) 또는 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 인, 약학 조성물.
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